CN102229538A - 一种达泊西汀的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种达泊西汀的合成方法：在75～85℃条件下，以乙醇为溶剂，加入苯甲醛，丙二酸，乙酸胺，冷凝回流，反应完成后，冷却至室温，过滤，干燥，得白色固体3-氨基-3-苯基丙酸；将其溶解在无水四氢呋喃中，在2～2℃下，加入四氢铝锂，反应完成后，加NaOH溶液萃灭反应，萃取，蒸馏，提纯，得淡黄色固体3-氨基-3-苯基丙醇；将其溶解在甲酸溶液中，慢慢加入甲醛，回流温度95～102℃，反应完成后，萃取，蒸馏，得到淡黄色液体3-(N，N-二甲基胺)-3苯基丙醇；将其溶解在无水四氢呋喃中，在0℃，氮气保护下，加入1-萘酚和三苯基磷，小心加入偶氮二甲酸二乙酯，反应完成后，蒸馏，提纯，得淡黄色液体N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺；再用公知的方法用L-(+)-酒石酸处理，最后用盐酸处理即得。
Description
技术领域：
本发明属于药物化学技术领域。具体涉及达泊西汀的改进合成方法。
背景技术：
达泊西汀是一种选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂，结构上类似于氟西汀并同样具有抗抑郁作用，临床研究用其盐酸盐。在早期临床试验中，达泊西汀作为一种抗抑郁药并没有得到人们的一致认可，但研究者们发现了这种药物的新用途，它可以有效控制年轻男性的早泄症状。达泊西汀先后经过了美国礼来制药公司，PPD制药公司和强生公司分别对其进行了临床试验。最终，2005年5月，强生公司在100届全美泌尿协会科学会议期间公布了达泊西汀有关治疗早泄的3期临床试验数据，同时也公布了其药物为治疗早泄药物，其半衰期短，不良反应小，效果显著。分析家预测，达泊西汀的销售额可以达到5亿美元。达泊西汀化学名为(+)-S-(N，N-二甲氨基)-3-(萘基-1-氧基)-1-苯基丙烷，结构式
关于达泊西汀的制备，已有方法报道如下：
1.W.J and P.D.B文摘
合成路线：
2.美国专利：5292962
合成路线：
3.中国专利CN88102018A
合成路线：
4.中国专利CN1821212A
合成路线
在上述方法中制备的起始原料虽然各不相同，但存在反应条件苛刻，原料不易采购，反应步骤繁琐。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计更为有利工业化生产的达泊西汀制备方法。
本发明提供了一种达泊西汀新的改进合成方法，该方法选用苯甲醛、丙二酸和乙酸铵为原料，从起始原料到成品共需5步反应，经醇化，胺甲基化，醚化反应，再参阅CN88102018A消旋的方法，转化为酒石酸盐，最后用盐酸转化为达泊西汀。
本发明技术方案是：包括以下步骤：
在75～85℃(优选80℃)条件下，以乙醇为溶剂，加入苯甲醛，丙二酸，乙酸胺，冷凝回流，反应完成后，冷却至室温，过滤，干燥，得到白色固体3-氨基-3-苯基丙酸；
将3-氨基-3-苯基丙酸溶解在无水四氢呋喃中，在-2～2℃(优选0℃)条件下，小心加入四氢铝锂，反应完成后，加NaOH萃灭反应，萃取，蒸馏，提纯，得到淡黄色固体3-氨基-3-苯基丙醇；
将3-氨基-3-苯基丙醇溶解在甲酸溶液中，慢慢加入甲醛，回流温度95～102℃(优选100℃)，反应完成后，萃取，蒸馏，得到淡黄色液体3-(N，N-二甲基胺)-3苯基丙醇；
将3-(N，N-二甲基胺)-3苯基丙醇溶解在无水四氢呋喃中，在-2～2℃(优选0℃)条件下，氮气保护下，加入1-萘酚和三苯基磷，小心加入偶氮二甲酸二乙酯，反应完成后，蒸馏，提纯，得到淡黄色液体N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺；
N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺溶于乙醇中，将L+酒石酸水液，室温下慢慢滴加到乙醇溶液中，反应液透明，继续搅拌，有小量白色固体析出，此时停止搅拌，冷藏12～20小时，有大量白色固体析出，过滤得到酒石酸盐白色固体，干燥，将得到的酒石酸盐溶于水中，再用1MNaOH中和至无白色沉淀为止，然后用乙酸乙酯萃取，过滤，蒸馏，然后加入残余物无水乙醚，溶解后，滴加氯化氢的乙醚溶液至不再产生白色沉淀为止，减压蒸馏，残余物中加入异丙醇，热溶后再冷藏12～20小时，无结晶析出后，加入无水乙醚振摇后放置，析出白色固体，过滤，干燥得到产物达泊西汀。
步骤(1)中所述苯甲醛、丙二酸和乙酸胺摩尔用量比例为1∶11～1.3∶11～1.3。
步骤(2)中四氢铝锂与3-氨基-3-苯基丙酸摩尔用量比例为0.5～1∶1。
步骤(3)中甲酸、甲醛和3-氨基-3-苯基丙醇摩尔用量比例为1.5～1.7∶1.3～1.5∶1。
步骤(4)3-(N，N-二甲基胺)-3苯基丙醇、1-萘酚、三苯基磷、偶氮二甲酸二乙酯摩尔用量比例为1∶1.5～2∶1.5～2∶1.5～2。
步骤(5)中L+酒石酸与N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺的摩尔用量比为1∶1.5。
本发明具体步骤包括：
(1)以乙醇为溶剂，加入苯甲醛，丙二酸，乙酸胺，苯甲醛∶丙二酸∶乙酸胺摩尔比为1∶11～1.3∶11～1.3，控制温度为80℃，冷凝回流，反应完成后，冷却至室温，过滤，乙醇和乙醚洗涤，得到白色固体3-氨基-3-苯基丙酸；
(2)将3-氨基-3-苯基丙酸固体，溶入THF(无水)中，在0℃下，分批小心加入LiAlH4，反应物反应完后，用恒压滴液漏斗慢慢滴加0.5mol/L的NaOH以破坏LiAlH4的结构，直到没有气泡产生为止，再加10ml的水稀释。混合物用乙酸乙酯萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，除掉溶剂乙酸乙酯，得到淡黄色粗产品3-氨基-3-苯基丙醇；
(3)加入3-氨基-3-苯基丙醇，90％的甲酸，30％的甲醛反应，3-氨基-3-苯基丙醇∶甲酸∶甲醛的摩尔比为1∶1.5～1.7∶1.3～1.5，反应回流8h，回流温度100℃，反应完成后，冰浴下用NaOH调节PH＝13，恢复室温搅拌4h，再加10ml的水稀释，混合物用乙醚萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，除掉溶剂乙醚，得到淡黄色粗产品3-(N，N-二甲基胺)-3苯基丙醇；
(4)在氮气保护下加入无水四氢呋喃，3-(N，N-二甲基胺)-3苯基丙醇，萘酚，然后冷却0℃，加入三苯基磷，再慢慢加入偶氮二甲酸二乙酯，3-(N，N-二甲基胺)-3苯基丙醇∶萘酚∶三苯基磷∶偶氮二甲酸二乙酯的摩尔比为1∶1.5～2∶1.5～2∶1.5～2，升高反应温度至室温，反应15h，反应完成后，减压蒸馏，粗产品提纯，得到N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺；
(5)用N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺溶于乙醇中；将L+酒石酸溶于水，N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺∶L+酒石酸的摩尔比为1∶1.5，室温下慢慢滴加到乙醇溶液中，反应液透明，继续搅拌，有小量白色固体析出，此时停止搅拌，(放入冰箱中)冷藏过夜，有大量白色固体析出，过滤得到白色固体，干燥，将得到的酒石酸盐溶于水中，再用1MNaOH中和至无白色沉淀为止，然后用乙酸乙酯萃取，过滤，蒸馏，然后把残余物加入无水乙醚，溶解后，滴加氯化氢的乙醚溶液至不再产生白色沉淀为止，减压蒸馏，把残余物加入异丙醇中，热溶后置冰箱放置过夜，无结晶析出后，加入无水乙醚振摇后放置，析出白色固体，过滤，干燥得到产物达泊西汀。
右旋酒石酸盐∶乙醇∶水∶乙酸乙酯∶乙醚∶氯化氢∶异丙醇为1∶1～5∶1～2.5∶0.5～1∶0.8～1.2∶1～1.6∶0.5～1。
本发明的反应式为：
以下，通过实例说明本发明的实际工艺，需说明的是：如下所述实例只是其中一部分实验，并不包含本发明的全部实验。
本发明的优点：
(1)本发明采用便宜易得的苯甲醛和丙二酸为原料，大大降低了成本，而本发明在中国发明CN88102018A的基础上，简化反应步骤，把3-苯基-3-氨基丙酸直接采用LiAlH4或用NaBH4-I2体系还原为3-苯基-3-氨基丙醇，但LiAlH4比NaBH4-I2体系还原性能高，进一步降底反应成本，从工业角度考虑建议使用NaBH4-I2体系。
(2)本发明采用Knoevenagel缩合反应，直接接上氨基，从而避免使用手性物作原料或使用易爆和剧毒物品，从而大大提高的合成过程的可行性和安全性。
(3)本发明利用Mitsunobu反应，完成萘酚与醇的醚化反应，得到3-N，N-二甲基铵-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙铵。
附图说明
图13-氨基-3-苯基丙酸的氢谱图；
图23-氨基-3-苯基丙醇的氢谱图；
图33-(N，N-二甲基铵)-3-苯基丙醇的氢谱图；
图43-N，N-二甲基铵-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙铵的氢谱图；
图53-N，N-二甲基铵-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙铵的碳谱图。
具体实施方式
实例1：
在250ml三口瓶中以100ml乙醇为溶剂，加入10g苯甲醛，10g丙二酸，13g乙酸胺，控制温度为80℃，冷凝回流，反应12h，经TLC(乙醚和正己烷比例为1∶5)显示已经无原料，反应完成后，冷却至室温，过滤，乙醇和乙醚洗涤，得到5.2g白色固体3-氨基-3-苯基丙酸。
H NMR(D2O/Na2CO3，300MHz)：7.31-7.40(5H，Ar)4.21(1H，CH)，2.56-2.60(2H，CH2)
在250ml三口瓶内加入5.2g3-氨基-3-苯基丙酸固体，溶入THF(无水)中，然后置入三口瓶中，在0℃下，分匹加入2.5gLiAlH4，反应2h后，经TLC(乙酸乙酯和正己烷比例为10∶1)显示已经无原料，用恒压滴液漏斗慢慢滴加0.5mol/L的NaOH以破坏LiAlH4的结构，直到没有气泡产生为止，再加10ml的水稀释。混合物用乙酸乙酯萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，除掉溶剂乙酸乙酯，得到4.9g淡黄色粗产品3-氨基-3-苯基丙醇。
HNMR(CDCl3，300MHz)：7.19-7.31(5H，Ar)，4.10(1H，CH)，3.74(2H，CH2)，3.22(3H，NH2和OH)，1.78-1.90(2H，CH2)
在250ml三口瓶内加入4.9g3-氨基-3-苯基丙醇，8.2ml90％的甲酸，6.2ml30％的甲醛，反应回流8h，回流温度100℃，经TLC(乙醇和乙酸乙酯比例为1∶2)显示已经无原料，冰浴下用NaOH调节PH＝13，恢复室温搅拌4h，再加10ml的水稀释，混合物用乙醚萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，除掉溶剂乙醚，得到4.9g淡黄色粗产品3-(N，N-二甲基胺)-3苯基丙醇。
H NMR(CDCl3，300MHz)：7.18-7.36(5H，Ar)，3.84-3.87(2H，CH2)，3.77(1H，CH)，2.35-2.47(1H，OH)，2.18(6H，CH3和CH3)，1.64-1.70(2H，CH2)
在氮气保护下250ml三口瓶内加入50ml无水四氢呋喃，2.9g3-(N，N-二甲基胺)-3苯基丙醇，5g萘酚，然后冷却0℃，加入9g三苯基磷，再慢慢加入8g偶氮二甲酸二乙酯，升高反应温度至室温，反应15h，经TLC(乙醇和乙酸乙酯比例为1∶4)显示已经无原料，减压蒸馏，粗产品提纯，得到3.46gN，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺。
H NMR(CDCl3，500MHz)：7.92-7.92(1H，Ar)，7.56-7.54(1H，Ar)，7.43-7.41(2H，Ar)，7.33-6.98(7H，Ar)，6.87-6.67(1H，Ar)，4.29-4.22(1H，CH2)，3.98-3.96(1H，CH2)，3.56-3.54(1H，CH)，2.97-2.96(1H，CH2)，2.79-2.74(1H，CH2)，2.31(6H，CH3)
C NMR(CDCl3，500MHz)：166.60，165.12，147.52，146.52，137.63，136.72，134.54，126.80，121.73，119.77，118.59，111.83，108.46，107.44，105.24，101.39(16C，Ar)，56.05(1C，C3)，53.82(1C，C1)，40.00(2C，C4+C4’)，23.96(1C，C2)
把2gN，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺溶于50ml乙醇中，将2.5gL+酒石酸溶于25ml水中，室温下慢慢滴加到乙醇溶液中，反应液透明，继续搅拌，有小量白色固体析出，此时停止搅拌，放入冰箱中冷藏过夜，有大量白色固体析出，过滤得到4g白色固体，干燥，将得到的酒石酸盐溶于50ml水中，再用1MNaOH中和至无白色沉淀为止，然后用乙酸乙酯萃取，过滤，蒸馏，然后把残余物加入25ml无水乙醚中，溶解后，滴加氯化氢的乙醚溶液至不再产生白色沉淀为止，减压蒸馏，把残余物中入25ml异丙醇，热溶后置冰箱放置过夜，无结晶析出后，加入25ml无水乙醚振摇后放置，析出白色固体，过滤，干燥得到产物0.7g达泊西汀。
实例2：
在250ml三口瓶中以100ml乙醇为溶剂，加入10g苯甲醛，10g丙二酸，13g乙酸胺，控制温度为80℃，冷凝回流，反应12h，经TLC(乙醚和正己烷比例为1∶5)显示已经无原料，反应完成后，冷却至室温，过滤，乙醇和乙醚洗涤，得到5.2g白色固体3-氨基-3-苯基丙酸。
H NMR(D2O/Na2CO3，300MHz)：7.31-7.40(5H，Ar)4.21(1H，CH)，2.56-2.60(2H，CH2)
先把2.3gNaBH4溶于50mlTHF，再加入5.2g3-氨基-3-苯基丙酸固体，然后置入三口瓶中，搅拌10min后，置于在0℃下，用恒压滴液漏斗，慢慢滴加溶于25mlTHF的6gI2，反应过程中放出大量气体，约30min滴毕，气体放出速度减慢后升温50℃至回流反应18h，冷至室温，冰浴下慢慢加入无水甲醇至反应液澄清，室温搅拌30min，减压除溶剂，加入50ml20％NaOH，室温搅拌4h，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，减压蒸馏，剩余物用正己烷重结晶，得到3.9g淡黄色粗产品3-氨基-3-苯基丙醇。
HNMR(CDCl3，300MHz)：7.19-7.31(5H，Ar)，4.10(1H，CH)，3.74(2H，CH2)，3.22(3H，NH2和OH)，1.78-1.90(2H，CH2)
在250ml三口瓶内加入3.9g3-氨基-3-苯基丙醇，6.5ml90％的甲酸，4.9ml30％的甲醛，反应回流8h，回流温度100℃，经TLC(乙醇和乙酸乙酯比例为1∶2)显示已经无原料，冰浴下用NaOH调节PH＝13，恢复室温搅拌4h，再加10ml的水稀释，混合物用乙醚萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，除掉溶剂乙醚，得到3.9g淡黄色粗产品3-(N，N-二甲基胺)-3苯基丙醇。
H NMR(CDCl3，300MHz)：7.18-7.36(5H，Ar)，3.84-3.87(2H，CH2)，3.77(1H，CH)，2.35-2.47(1H，OH)，2.18(6H，CH3和CH3)，1.64-1.70(2H，CH2)
在氮气保护下250ml三口瓶内加入50ml无水四氢呋喃，2.3g3-(N，N-二甲基胺)-3苯基丙醇，4g萘酚，然后冷却0℃，加入4.1g三苯基磷，再慢慢加入6.3g偶氮二甲酸二乙酯，升高反应温度至室温，反应15h，经TLC(乙醇和乙酸乙酯比例为1∶4)显示已经无原料，减压蒸馏，粗产品提纯，得到3.46gN，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺。
H NMR(CDCl3，500MHz)：7.92-7.92(1H，Ar)，7.56-7.54(1H，Ar)，7.43-7.41(2H，Ar)，7.33-6.98(7H，Ar)，6.87-6.67(1H，Ar)，4.29-4.22(1H，CH2)，3.98-3.96(1H，CH2)，3.56-3.54(1H，CH)，2.97-2.96(1H，CH2)，2.79-2.74(1H，CH2)，2.31(6H，CH3)
C NMR(CDCl3，500MHz)：166.60，165.12，147.52，146.52，137.63，136.72，134.54，126.80，121.73，119.77，118.59，111.83，108.46，107.44，105.24，101.39(16C，Ar)，56.05(1C，C3)，53.82(1C，C1)，40.00(2C，C4+C4’)，23.96(1C，C2)
把1.6gN，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺溶于50ml乙醇中，将2gL+酒石酸溶于25ml水中，室温下慢慢滴加到乙醇溶液中，反应液透明，继续搅拌，有小量白色固体析出，此时停止搅拌，放入冰箱中冷藏过夜，有大量白色固体析出，过滤得到3.2g白色固体，干燥，将得到的酒石酸盐溶于50ml水中，再用1MNaOH中和至无白色沉淀为止，然后用乙酸乙酯萃取，过滤，蒸馏，然后把残余物加入25ml无水乙醚中，溶解后，滴加氯化氢的乙醚溶液至不再产生白色沉淀为止，减压蒸馏，把残余物中入25ml异丙醇，热溶后置冰箱放置过夜，无结晶析出后，加入25ml无水乙醚振摇后放置，析出白色固体，过滤，干燥得到产物0.52g达泊西汀。
实例3
在250ml三口瓶中以100ml乙醇为溶剂，加入10g苯甲醛，10g丙二酸，13g乙酸胺，控制温度为80℃，冷凝回流，反应12h，经TLC(乙醚和正己烷比例为1∶5)显示已经无原料，反应完成后，冷却至室温，过滤，乙醇和乙醚洗涤，得到5.2g白色固体3-氨基-3-苯基丙酸。
H NMR(D2O/Na2CO3，300MHz)：7.31-7.40(5H，Ar)4.21(1H，CH)，2.56-2.60(2H，CH2)
在250ml三口瓶内加入5.2g3-氨基-3-苯基丙酸固体，溶入THF(无水)中，然后置入三口瓶中，在0℃下，分匹加入2.5gLiAlH4，反应2h后，经TLC(乙酸乙酯和正己烷比例为10∶1)显示已经无原料，用恒压滴液漏斗慢慢滴加0.5mol/L的NaOH以破坏LiAlH4的结构，直到没有气泡产生为止，再加10ml的水稀释。混合物用乙酸乙酯萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，除掉溶剂乙酸乙酯，得到4.9g淡黄色粗产品3-氨基-3-苯基丙醇。
HNMR(CDCl3，300MHz)：7.19-7.31(5H，Ar)，4.10(1H，CH)，3.74(2H，CH2)，3.22(3H，NH2和OH)，1.78-1.90(2H，CH2)
在250ml三口瓶内加入4.9g3-氨基-3-苯基丙醇，8.2ml90％的甲酸，6.2ml30％的甲醛，反应回流8h，回流温度100℃，经TLC(乙醇和乙酸乙酯比例为1∶2)显示已经无原料，冰浴下用NaOH调节PH＝13，恢复室温搅拌4h，再加10ml的水稀释，混合物用乙醚萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，除掉溶剂乙醚，得到4.9g淡黄色粗产品3-(N，N-二甲基胺)-3苯基丙醇。
H NMR(CDCl3，300MHz)：7.18-7.36(5H，Ar)，3.84-3.87(2H，CH2)，3.77(1H，CH)，2.35-2.47(1H，OH)，2.18(6H，CH3和CH3)，1.64-1.70(2H，CH2)
在氮气保护下250ml三口瓶内加入50ml无水四氢呋喃，2.9g3-(N，N-二甲基胺)-3苯基丙醇，5g萘酚，然后冷却0℃，加入9g三苯基磷，再慢慢加入7g偶氮二甲酸二乙酯，升高反应温度至室温，反应15h，经TLC(乙醇和乙酸乙酯比例为1∶4)显示已经无原料，减压蒸馏，粗产品提纯，得到3.46gN，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺。
H NMR(CDCl3，500MHz)：7.92-7.92(1H，Ar)，7.56-7.54(1H，Ar)，7.43-7.41(2H，Ar)，7.33-6.98(7H，Ar)，6.87-6.67(1H，Ar)，4.29-4.22(1H，CH2)，3.98-3.96(1H，CH2)，3.56-3.54(1H，CH)，2.97-2.96(1H，CH2)，2.79-2.74(1H，CH2)，2.31(6H，CH3)
C NMR(CDCl3，500MHz)：166.60，165.12，147.52，146.52，137.63，136.72，134.54，126.80，121.73，119.77，118.59，111.83，108.46，107.44，105.24，101.39(16C，Ar)，56.05(1C，C3)，53.82(1C，C1)，40.00(2C，C4+C4’)，23.96(1C，C2)
把1.6gN，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺溶于50ml乙醇中，将2gL+酒石酸溶于25ml水中，室温下慢慢滴加到乙醇溶液中，反应液透明，继续搅拌，有小量白色固体析出，此时停止搅拌，放入冰箱中冷藏过夜，有大量白色固体析出，过滤得到3.2g白色固体，干燥，将得到的酒石酸盐溶于50ml水中，再用1MNaOH中和至无白色沉淀为止，然后用乙酸乙酯萃取，过滤，蒸馏，然后把残余物加入25ml无水乙醚中，溶解后，滴加氯化氢的乙醚溶液至不再产生白色沉淀为止，减压蒸馏，把残余物中入25ml异丙醇，热溶后置冰箱放置过夜，无结晶析出后，加入25ml无水乙醚振摇后放置，析出白色固体，过滤，干燥得到产物0.52g达泊西汀。
Claims (6)
1.一种达泊西汀的合成方法，包括以下步骤：
(1)在75～85℃条件下，以乙醇为溶剂，加入苯甲醛，丙二酸，乙酸胺，冷凝回流，反应完成后，冷却至室温，过滤，干燥，得到白色固体3-氨基-3-苯基丙酸；
(2)将3-氨基-3-苯基丙酸溶解在无水四氢呋喃中，在-2～2℃条件下，小心加入四氢铝锂，反应完成后，加NaOH萃灭反应，萃取，蒸馏，提纯，得到淡黄色固体3-氨基-3-苯基丙醇；
(3)将3-氨基-3-苯基丙醇溶解在甲酸溶液中，慢慢加入甲醛，回流温度95～102℃，反应完成后，萃取，蒸馏，得到淡黄色液体3-(N，N-二甲基胺)-3苯基丙醇；
(4)将3-(N，N-二甲基胺)-3苯基丙醇溶解在无水四氢呋喃中，在-2～2℃条件下，氮气保护下，加入1-萘酚和三苯基磷，小心加入偶氮二甲酸二乙酯，反应完成后，蒸馏，提纯，得到淡黄色液体N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺；
(5)N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺溶于乙醇中，将L+酒石酸水液，室温下慢慢滴加到乙醇溶液中，反应液透明，继续搅拌，有小量白色固体析出，此时停止搅拌，冷藏12～20小时，有大量白色固体析出，过滤得到酒石酸盐白色固体，干燥，将得到的酒石酸盐溶于水中，再用1MNaOH中和至无白色沉淀为止，然后用乙酸乙酯萃取，过滤，蒸馏，然后加入残余物无水乙醚，溶解后，滴加氯化氢的乙醚溶液至不再产生白色沉淀为止，减压蒸馏，残余物中加入异丙醇，热溶后再冷藏12～20小时，无结晶析出后，加入无水乙醚振摇后放置，析出白色固体，过滤，干燥得到产物达泊西汀。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述苯甲醛、丙二酸和乙酸胺摩尔用量比例为1∶1.1～1.3∶1.1～1.3。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)四氢铝锂与3-氨基-3-苯基丙酸摩尔用量比例为0.5～1∶1。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)甲酸、甲醛和3-氨基-3-苯基丙醇摩尔用量比例为1.5～1.7∶1.3～1.5∶1。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)3-(N，N-二甲基胺)-3苯基丙醇、1-萘酚、三苯基磷、偶氮二甲酸二乙酯摩尔用量比例为1∶1.5～2∶1.5～2∶1.5～2。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(5)L+酒石酸与N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺的摩尔用量比为1∶1.5。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN103373931A (zh) * | 2012-04-27 | 2013-10-30 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种达泊西汀及其中间体的工业化制备方法 |
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