JP3982853B2 - 医薬有効物質としての６− ジメチルアミノメチル− １− フエニル− シクロヘキサン化合物 - Google Patents

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Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、６- ジメチルアミノメチル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物、その製造方法並びにこの化合物を医薬として使用する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
慢性及び非慢性苦痛症状の処置は、医療に於て極めて重要である。現在、アヘン系ではない別の良好に作用する苦痛治療に対して世界的に要求がある。慢性及び非慢性苦痛症状の患者に対応するかつ目的に合せた処置に対する緊急の治療要求──但しこれは患者に対して効果があり、十分な苦痛治療を意味する──が侵害受容（nociception)に対して適用される鎮痛剤の分野又は基礎研究の 分野に最近見られる多数の自然科学の研究で明示されている。
【０００３】
オピオイドは、一連の副作用、たとえば依存性、呼吸抑圧、胃腸阻害作用及び便秘を引き起こすにもかかわらず、これは数年来苦痛治療のために使用される。したがってこれは特別の予防措置、たとえば特別な処方箋下にしか比較的長い期間にわたって又は比較的高い投薬量で投与することができない（グッドマン(Goodman) 、ギルマン(Gilman)、“The Pharmacological Basis of Therapeutics", Pergaman Press, New York (1990)。
【０００４】
トラマドールハイドロクロライド──（１ＲＳ，２ＲＳ)-２- 〔（ジメチルアミノ）メチル〕 -１-(３- メトキシフエニル) シクロヘキサノール、ハイドロクロライド──は、中枢性鎮痛剤の中で特殊な立場をとる。というのはこの有効物質がオピオイドに対する公知の副作用を有せずに著しい苦痛阻止を引き起こすからである。(J. Pharmacol. Exp. Ther. 267, 331(1993)）。トラマドールはラセミ体であり、（＋)-及び（−)-対掌体の同一量からなる。生体内で有効物質は、代謝物、ｏ- デスメチル- トラマドールを生じる。このトラマドールも同様に対掌体混合物として存在する。実験から、トラマドールの対掌体及びトラマドール代謝物の対掌体は鎮痛作用に関与することが明らかである (J.Pharmacol. Exp. Ther. 260, 275(1992)) 。
【０００５】
Chem. Pharm. Bull. 32, 2279(1984) から、式
【０００６】
【化１４】
Figure 0003982853
【０００７】
（式中ＺはＨ又はＯＨを示す。）
の化合物は知られている。この物質はトラマドールに比して明らかに弱い鎮痛作用を有する。
【０００８】
【発明を解決しようとする課題】
本発明による課題は、鎮痛に有効な物質の開発にあり、この物質はオピオイドの典型的な副作用を生じない強い苦痛の治療に適することである。更に開発すべき物質は、トラマドールでの治療の間多くの場合生じる副作用、たとえば悪心及び嘔吐作用有してはならない。
【０００９】
本発明者は、開発すべき物質にある多くの要求が特定の６- ジメチルアミノメチル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物によって満たされることを見い出した。この物質は、トラマドールに比して及び Arzneim. -Forsch.／Drug Res. 28(IA)107(1978) から公知の式
【００１０】
【化１５】
Figure 0003982853
【００１１】
（式中Ｚ1 はＨ、ＯＨ又はＣｌ、Ｚ2 はＣＨ3 又はＣＨ3 であるか又はＺ1 はＯＨ、Ｚ2 はＨである。）
の化合物に比して明らかに強い際立った鎮痛作用の点で優れている。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
したがって本発明の対象は、その塩基の形で又は生理学的に相容な酸の塩の形で式Ｉ
【００１３】
【化１６】
Figure 0003982853
【００１４】
｛式中、
Ｒ1 はＨ、ＯＨ、Ｃｌ又はＦである；
Ｒ2 及びＲ3 は同一か又は相異し、Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、ベンジル、ＣＦ3 、ＯＨ、ＯＣＨ2-Ｃ6 Ｈ5 、Ｏ- Ｃ1-4-アルキル、Ｃｌ又はＦを示し、但し基Ｒ2 又はＲ3 の少なくとも１つはＨを示す；
Ｒ4 はＨ、ＣＨ3 、ＰＯ（ＯＣ1-4-アルキル)2、ＣＯ（ＯＣ1-5-アルキル）、ＣＯ- ＮＨ- Ｃ6 Ｈ4-Ｃ1-3-アルキル、ＣＯ- Ｃ6 Ｈ4-Ｒ5 、ＣＯ- Ｃ1-5-アルキル、ＣＯ- ＣＨＲ6-ＮＨＲ7 又は置換されていない又は置換されたピリジル- 、チエニル- チアゾリル- 又はフエニル基を示す；
Ｒ5 はオルト- 位でＯＣ（Ｏ）Ｃ1-3-アルキル又はメタ- 又はパラ- 位でＣＨ 2-（Ｒ8)2 （式中Ｒ8 はＣ1-4-アルキルであるか又は基Ｒ8 の双方はＮと一緒になっし４- モルホリノ- 残基である。）を示す；
Ｒ6 及びＲ7 は同一か又は相異し、Ｈ又はＣ1-6-アルキルを示し、但し基Ｒ2 及びＲ3 の双方がＨであり、Ｒ1 がＨ、ＯＨ又はＣｌを示す場合Ｒ4 はＣＨ 3 を示さないか又はＲ1 がＯＨを示す場合Ｒ4 はＨを示さない。｝
の６- ジメチルアミノメチル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物である。
【００１５】
Ｒ1 がＨ、ＯＨ又はＦである、式Ｉの６- ジメチルアミノメチル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物が好ましい。
６- ジメチルアミノメチル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物が式Ｉａ
【００１６】
【化１７】
Figure 0003982853
【００１７】
の立体配置（式中フエニル環とジメチルアミノメチル- 基はトランスで相互で位置する。）を有する、そのジアステレオマーの形であるのが特に好ましい。
本発明のもう１つの対象は、式Ｉの６- ジメチルアミノメチル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物（式中Ｒ1 はＯＨである；Ｒ2 及びＲ3 は同一か又は相異し、Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、ベンジル、ＣＦ3 、Ｃｌ又はＦを示し、但しＲ2 又はＲ3 の少なくとも１つはＨを示す；Ｒ4 はＨ、ＣＨ3 又は置換されていない又は置換されたピリジル- 、チエニル- 、チアゾリル- 又はフエニル基を示し、但し基Ｒ2 及びＲ3 の双方はＨを示す場合、Ｒ4 はＣＨ3 でも、Ｈでもない。）の製造に於て、式ＩＩ
【００１８】
【化１８】
Figure 0003982853
【００１９】
のβ- ジメチルアミノケトンと式ＩＩＩ
【００２０】
【化１９】
Figure 0003982853
【００２１】
（式中ＺはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉを示す。）
の金属有機化合物とを反応させて、式Ｉの化合物（式中Ｒ1 はＯＨを示す。）とすることを特徴とする、上記式Ｉの化合物を製造する方法である。
β- ジメチルアミノケトンと式ＩＩＩのグリニヤール化合物との反応又は式ＩＩＩのリチウム有機化合物との反応は、脂肪族エーテル、たとえばジエチルエーテル及び（又は）テトラヒドロフラン中で、−７０℃〜＋６０℃の温度で行うことができる。式ＩＩＩのリチウム有機化合物は、式ＩＩＩの化合物（式中ＺはＣｌ、Ｂｒ又はＩである。）とたとえばｎ- ブチルリチウム／ヘキサン- 溶液との反応によってハロゲン／リチウム交換して得ることができる。式ＩＩのβ- ジメチルアミノケトンと金属有機化合物との反応に際して、式Ｉａの立体配置を有する６- ジメチルアミノメチル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物が得られる。
【００２２】
式ＩＩのβ- ジメチルアミノケトンは、式ＩＶ
【００２３】
【化２０】
Figure 0003982853
【００２４】
のケトンからジメチルアミノハイドロクロライドとホルムアルデヒドを氷酢酸中で又はＣ1-4-アルキルアルコール中で反応させることによってあるいはアセトニトリル中でアセチルクロライド触媒下にジメチルアンモニウムメチルクロライドと反応させることによって得られる(Synthesis 1973, 703; Tietze, “Reaktionen und Synthesen im Organisch- Chemischen Praktikum", Thieme-出版、シュツットガルト 1991, 第 189頁) 。
アミノメチル化反応で生じるジアステレオマーのβ- ジメチルアミノケトンは、カラムクロマトグラフィー分離によっても、有機溶剤、たとえば２- ブタノン及び（又は）アセトンからそのハイドロクロライドの分別結晶によってもジアステレオマー不含で得ることができない。更に、本発明の対象は、式Ｉの６- ジメチルアミノメチル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物（式中Ｒ1 はＯＨを示す；基Ｒ2 又はＲ3 の１つはＨであり、他方はＯＨ、Ｏ- Ｃ1-4-アルキル又はＯＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 を示す；Ｒ4 はＨ、ＣＨ3 又は置換されていない又は置換されたピリジル- 、チエニル- 、チアゾリル- 又はフエニル基を示す。) の製造に於て、式Ｖ
【００２５】
【化２１】
Figure 0003982853
【００２６】
のスピロ環状アセタール構造を有するβ- ジメチルアミノケトンと式ＩＩＩ
【００２７】
【化２２】
Figure 0003982853
【００２８】
（式中ＺはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉを示す。）
の金属有機化合物とを反応させて、式ＶＩ
【００２９】
【化２３】
Figure 0003982853
【００３０】
の化合物とし、得られた化合物をプロトン触媒による脱アセタール化によって式ＶＩＩＩ
【００３１】
【化２４】
Figure 0003982853
【００３２】
のケトン誘導体に変え、次いで得られたケトン誘導体を水素化アルカリ金属錯体で還元して、式Ｉの化合物（式中基Ｒ2 又はＲ3 の１つはＯＨを示す。）とし、場合により還元によって得られた式Ｉの化合物をアルカリ塩に変えた後にＣ1-4-アルキル- 又はベンジルハロゲニドと反応させて、式Ｉの化合物（式中Ｒ2 又はＲ3 の１つはＯＣ1-4-アルキル又はＯＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 を示す。）とすることを特徴とする、上記式Ｉの化合物を製造する方法である。
【００３３】
式ＩＩＩの化合物の還元を、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化アルミニウムリチウムで、有機溶剤、たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及び（又は）Ｃ2-4-アルキアルコール中で実施するのが好ましい。本発明による方法に従って、化合物（Ｒ2 又はＲ3 はＯＣ1-4-アルキル又はＯＣＨ2 Ｐｈである。）を得らなければならない場合、還元によって得られた化合物と水素化アルカリ金属、たとえば水素化ナトリウム及び（又は）水素化カリウムで対応するアルカリ塩化合物に変え、次いでＣ1-4-アルキル- 又はベンズハロゲニドと反応させる。
【００３４】
式Ｖのスピロ環状アセタール構造を有するβ- ジメチルアミノケトンは、式ＶＩＩ
【００３５】
【化２５】
Figure 0003982853
【００３６】
の９- ジメチルアミノメチル -３，３- ジメチル -１，５- ジオキサ- スピロ〔５．５〕ウンデカン -８- オン──これはシクロヘキサン -１，３- ジオンの適切なモノアセタール化によって入手できる──からアセトニトリル中でアセチルクロライド触媒下でジメチルアンモニウムメチレンクロライドとの反応によって得られる。(Synthesis 1973, 703 ; Tietze, Eicher, “Reaktionen undSynthesen im Organisch-Chemischen Praktikum", Thieme- 出版、シュツットガルト 1991, 第 189頁) 。
【００３７】
更に本発明の対象は、式Ｉの６- ジメチルアミノメチル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物（式中Ｒ1 はＨである；Ｒ2 及びＲ3 は同一か又は相異し、Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、ベンジル、ＣＦ3 、ＯＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 又はＦを示し、但し基Ｒ2 又はＲ3 の少なくとも１つはＨを示す；Ｒ4 はＨ、ＣＨ3 又は置換されていない又は置換されたピリジル- 、チエニル- 、チアゾリル- 又はフエニル基を示す。）の製造に於て、式Ｉの化合物（式中Ｒ1 はＣｌを示す。）と水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素シアノ亜鉛又は水素化ホウ素シアノ錫とをエーテル中であるいは式Ｉの化合物（式中Ｒ1 はＯＨを示す。）とラネーニッケルとをＣ2-4-アルキルアルコール中で反応させることを特徴とする、上記式Ｉの化合物を製造する方法である。
【００３８】
式Ｉの化合物（式中Ｒ1 はＣｌである。）と水素化ホウ素との反応を、ジエチルエーテル及び（又は）テトラヒドロフラン中で０〜３０℃の温度で実施するのが好ましい。式Ｉの化合物（式中Ｒ1 はＯＨである。）とラネーニッケルとの反応を、Ｃ2-4-アルキルアルコール中で７０〜１００℃の温度で実施するのが好ましい（J. Org. Chem. 59, 6895(1994)及び Angrew. Chem. 95, 568(1983)) 。
【００３９】
式Ｉのシクロヘキサン化合物（式中Ｒ1 はＨであり、基Ｒ2 又はＲ3 の一方はＨであり、もう一方はＣｌであり、Ｒ4 はＨ、ＣＨ3 又は置換されていない又は置換されたピリジル- 、チエニル- 、チエゾリル- 又はフエニル基である。）は、式Ｉの対応するシクロヘキサン化合物（基Ｒ2 又はＲ3 の１つはＨであり、もう１つはＯＨであり、Ｒ1 及びＲ4 は上述の意味を有する。）から公知方法でチオニルクロライド又は塩酸／塩化亜鉛との反応によって得られる（J. Chem.Src. 1943, 636 ; J. Org. Chem. 17, 1116 (1952)) 。
【００４０】
更に本発明の対象は、式Ｉの６- ジメチルアミノメチル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物（式中Ｒ1 はＨであり、Ｒ2 及びＲ3 は同一か又は相異し、Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、ベンジル、ＣＦ3 又はＦを示し、但し基Ｒ2 又はＲ3 の１つはＨであり、Ｒ4 はＣＨ3 を示す。）の製造に於て、式Ｉの化合物（式中Ｒ1 はＣｌである。）をパラジウム触媒の存在下にＣ1-4-アルキルアルコール中で水素化することを特徴とする、上記式Ｉの化合物を製造する方法である。水素化を１〜１００バールの圧力及び２０〜８０℃の温度で実施する。
【００４１】
式Ｉの化合物（式中Ｒ1 はＨであり、Ｒ2 及びＲ3 は同一か又は相異し、Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、ベンジル、ＣＦ3 又はＦを示し、Ｒ4 はＨである。）を、対応するメトキシフエニル- 化合物から濃臭化水素酸との数時間の加熱によって得ることができる（Chem. Rev. 54, 615(1954) ; J. Chem. Soc. 74, 1316(1952))。
式Ｉのシクロヘキサン化合物（式中Ｒ1 はＣｌであり、基Ｒ2 及びＲ3 のどちらもＯＨを示さない。）は、式Ｉの化合物（式中Ｒ1 はＯＨである。）を遊離塩基の形でハイドロクロライドとしてチオニルクロライドと溶剤の不在下に０〜２０℃の温度で反応させて得られる。この処理に際して、塩素置換が立体配置の維持下に進行する。式Ｉの化合物（Ｒ1 はＣｌ、Ｒ2 又はＲ3 はＯＨである。）は、対応する化合物（Ｒ1 はＣｌ、Ｒ2 又はＲ3 はＯＣＨ3 Ｃ6 Ｈ5 である。）から公知の方法で得られる。
【００４２】
更に、式Ｉの６- ジメチルアミノメチル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物（式中Ｒ1 はＦである；Ｒ2 及びＲ3 は同一か又は相異し、Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、ベンジル、ＣＦ3 、ＯＣＨ2-Ｃ6 Ｈ5 、Ｃｌ又はＦを示し、但し基Ｒ2 又はＲ3 の少なくとも１つはＨである；Ｒ4 はＣＨ3 又は置換されていない又は置換されたピリジル- 、チエニル- 、チアゾリル- 又はフエニル基を示す。）の製造に於て、式Ｉの化合物（式中Ｒ1 はＯＨである。）とジメチルアミノ三フッ化イオウとを反応させることを特徴とする、上記式Ｉの化合物を製造する方法である。反応を有機溶剤、たとえばジクロロメタン、１，１，２- トリクロロエタン及び（又は）トルエン中で−５０℃〜＋３０℃の温度で実施するのが好ましい
(Org. Reac. 35, 513(1988))。
【００４３】
式Ｉの化合物（式中Ｒ1 はＦである；Ｒ2 及びＲ3 は同一か又は相異し、Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、ベンジル、ＣＦ3 、ＯＣＨ2-Ｃ6 Ｈ5 、Ｃｌ又はＦを示し、但し基Ｒ2 又はＲ3 の少なくとも１つはＨである；Ｒ4 はＣＨ3 である。）は、式Ｉの化合物（式中Ｒ1 はＯＨであり、Ｒ4 はトリアルキルシリル基である。）とジメチルアミノ三フッ化イオウとを反応させ、次いで水性鉱酸でシリルエーテル分解して得られる。好ましいトリアルキルシリル基は、ジメチル -ｔ.-ブチルシリル基である。
【００４４】
式Ｉの６- ジメチルアミノメチル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物（式中Ｒ1 はＯＨ又はＨ、Ｒ4 はＨ、基Ｒ2 及びＲ3 の双方のどちらもＣｌ、Ｆ又はＣＦ3 を示さない。）を得る別の可能性は、６- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシフエニル)-シクロヘキサン化合物の、水素化アンモニウムジイソブチルによる選択的エーテル分解にある。これは芳香族炭化水素、たとえばトルエン中で６０〜１３０℃の温度で実施される（Synthesis 1975, 617)。
【００４５】
更に式Ｉの６- ジメチルアミノメチル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物（式中Ｒ1 はＯＨ、Ｈ又はＦであり、Ｒ4 はＨであり、Ｒ2 及びＲ3 は同一か又は相異し、Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、ベンジル、ＣＦ3 、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ又はＯ- Ｃ1-4-アルキルを示す。）は、対応する６- ジメチルアミノメチル -１-(３- ベンジルオキシフエニル)-シクロヘキサン化合物から還元脱ベンジル化によって得ることができる。脱ベンジル化を担体上に担持された白金又はパラジウムの存在下に、水素の存在下で溶剤、たとえば酢酸及び（又は）Ｃ1-4-アルキルアルコール中で１−１００バールの圧力で２０〜１００℃の温度で実施する。
【００４６】
式Ｉの６- ジメチルアミノメチル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物（式中ＯＲ4 はホスフアート- 、カルボナート- 、カルバマート- 、カルボキシラート- 、アリールオキシ- 又はヘテロアリールオキシ基を示す。）は、そのアルカリ塩の形で対応する６- ジメチルアミノメチル -１-(３- ヒドロキシフエニル)-シクロヘキサン化合物とジアルキルクロロホスフアートのアルカリ塩と、アルキルクロロホルミアートと、アリール又はヘテロアリールイソシアナートと、カルボン酸クロライド又はアリール- 又はヘテロアリールハロゲニドとの反応によって得ることができる。反応を通常溶剤、たとえばトルエン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル及び（又は）テトラヒドロフラン中で−１５℃〜＋１１０℃の温度で実施する（Drugs of the Future 16, 443 (1991) ; J. Med. Chem. 30,2008 (1989) 及び32, 2503 (1989) ; J. Org. Chem. 43, 4797 (1978) ; Tetrahedron Lett. 1977, 1571 ; J. Pharm. Sci. 57, 774 (1968)) 。アリール- 又はヘテロアリールハロゲニドとの反応を、触媒として銅粉末及び（又は）銅 -Ｉ- ハロゲニドの存在下に実施する。
【００４７】
式Ｉの６- ジメチルアミノメチル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物（式中ＯＲ4 はα- アミノ酸である。）は、対応する６- ジメチルアミノメチル -１-(３- ヒドロキシフエニル)-シクロヘキサン化合物と対応する２- ｔ- ブトキシカルボニルアミノ- カルボン酸とをトリエチルアミンとカップリング試剤、たとえばベンゾトリアゾール -１- イル- オキシ- トリピロリジノホスホニウム- ヘキサフルオロホスフアートの使用下に、溶剤、たとえばジクロロメタン中で反応させて得ることができる。
【００４８】
本発明による化合物を生理学的に相容な酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フルール酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸及び（又は）アスパラギン酸を用いて公知方法でその塩に変えることができる。塩形成を溶剤、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸アルキルエステル、アセトン及び（又は）２- ブタノン中で実施するのが好ましい。更に塩酸塩の製造に水性溶液の形でトリメチルクロロシランが適する。
【００４９】
本発明による化合物はすぐれた鎮痛作用を有し、毒物学上危険がない。
したがって更なる本発明の対象は、式Ｉの６- ジメチルアミノメチル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物を有効物質として医薬中に、好ましくは鎮痛剤中で有効物質として使用する方法である。
本発明の薬剤は、少なくとも１個の６- ジメチルアミノメチル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物と共に、賦形剤、増量剤、溶剤、希釈剤、染料及び（又は）結合剤を含有する。助剤の選択及びその使用量は、薬剤が経口、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、鼻腔内又は局所に、たとえば皮膚、粘膜及び眼の感染に投与しなければならないかによる。経口投与に、錠剤、糖衣丸、カプセル、顆粒、滴剤、液剤及びシロップの形の腸管外、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成される乾燥製剤及びスプレーの形の製剤が適する。デポー製剤の形で溶解された形で又は場合により主な浸透を促進する剤の添加下に硬膏剤の形での式Ｉの本発明による化合物は、適する経皮適用製剤である。経口又は経皮適用の製剤形態は、式Ｉの本発明の化合物を徐々に遊離することができる。
【００５０】
患者に投与すべき有効量は、患者の体重、投与の種類、病気の微候及び重さの度合いに従って変化する。一般に少なくとも１種の式Ｉの６- ジメチルアミノメチル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物５０〜５００ｍｇ／ｋｇを投与する。
【００５１】
【実施例】
他に明記しない限り、沸騰範囲５０〜７０℃を有する石油エーテルを使用する。エーテルの記載は、ジエチルエーテルを示す。
カラムクロマトグラフィーの固定相としてイ−．メルク社（ダルムシュタット）のシリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を使用する。
【００５２】
薄層- クロマトグラフィー試験をＨＰＴＬＣ- 既製プレート、シリカゲル６０Ｆ２５４、イー．メルク社（ダルムシュタット）を用いて実施する。
ラセミ体分離をキラセル（Chiracel) ＯＤカラムで実施する。
すべてのクロマトグラフィー試験に対する展開剤の混合割合を容量／容量で記載する。
【００５３】
ＲＴは室温である。ｍｐは融点である。
〔例１〕
（−)-（１Ｓ，２Ｓ)-３-(２- ジメチルアミノメチル -１- フルオロ- シクロヘキシル)-フェノール、ハイドロクロライド（−１）
１．段階：
（−)-（１Ｓ，２Ｓ)-１-(３- ベンジルオキソ- フエニル)-２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（−２）
（−)-（１Ｓ，２Ｓ)-３-(２- ジメチルアミノメチル -１- ヒドロキシ- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライドから炭酸水素ナトリウム水溶液／ジクロロメタンで塩基を遊離し、溶液の乾燥後ジクロロメタンを蒸留除去する。塩基１３５ｇ（５４５モル）を乾燥ジメチルホルムアミド６７５ｍｌ中に溶解し、５０％水素化ナトリウム２９．１ｇを数回に分けて加える。ベンゾイルクロライド６９ｍｌ（５９４ｍｍｏｌ）の添加後、３時間７０℃に加熱する。次いで室温に冷却し、反応混合物を氷水上に注ぐ。３回酢酸エチル１５０ｍｌで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥後、溶剤を蒸留する。残留物（２０４ｇ）を２- ブタノン１０００ｍｌ中に取り、トリメチルクロロシラン（６００ｍｍｏｌ）７６ｍｌ及び水１０．９ｍｌを加える。室温でハイドロクロライド（−２）１９０ｇ（理論値の９３％）、ｍ．ｐ．（融点）２０７〜２１０℃が晶出する。
〔α〕RT D ＝−２７．０o （ｃ＝１．０２；メタノール）
２．段階：
（−)-（１Ｓ，２Ｓ)-〔２-(３- ベンジルオキシ- フエニル)-２- フルオロ- シクロヘキシルメチル〕- ジメチル- アミン（−３）
乾燥ジクロロメタン４５０ｍｌ中にジエチルアミノ三フッ化イオウ８０．６ｇ（５００ｍｍｏｌ）を有する溶液に、−４０℃で乾燥ジクロロメタン１，５００ｍｌ中に溶解された（−２）１４７．７ｇ（４３５ｍｍｏｌ）を滴下する。添加の終了後、１２０分間この温度で攪拌し、次いで室温に加熱する。もう１時間室温で攪拌後、０〜５℃に冷却し、水５００ｍｌで加水分解する。水性相を２回ジクロロメタン２００ｍｌで抽出する。有機相の乾燥後、溶剤を蒸留除去する。得られた粗混合物（１８５ｇ）を４つに分ける。夫々の割合をシリカゲルで充填されたカラム８×５０ｃｍに加え、酢酸エチル／メタノール＝１：１で溶離する。全体で塩基（−３）１０３ｇ（理論値の６９％）が淡黄色粘性油状物として得られる。
３．段階：
（−)-（１Ｓ，２Ｓ)-３-(２- ジメチルアミノメチル -１- フルオロ- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライド（−１）
７．７５ｇ（２２．７ｍｍｏｌ）（−３）を、乾燥メタノール４０ｍｌ中に溶解し、水素化装置中で活性炭上のパラジウム２．０ｇ（１０％Ｐｄ）を加える。室温で３５分間攪拌後、水素４３０ｍｌを消費する。触媒を濾過して、メタノールを蒸留によって除去する。塩基６．３ｇが得られ、これからトリメチルクロロシラン／水で２- ブタン／アセトン（１／１）中でハイドロクロライド（−１）４．９ｇ（理論値の７５％）が得られる。
ｍ．ｐ．：１８８−１９０℃
〔α〕RT D ＝−２９．６o （ｃ＝１．０２；メタノール）
例２
（＋)-（１Ｒ，２Ｒ)-３-(２- ジメチルアミノメチル -１- フルオロ- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライド（＋１）
（＋)-（１Ｒ，２Ｒ)-３-(２- ジメチルアミノメチル -１- ヒドロキシ- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライドから出発して、例１に記載した条件下で対掌体（＋１）が理論値の４８％の収率で得られる。
ｍ．ｐ．：１８８−１９０℃
〔α〕RT D ＝＋２８．３o （ｃ＝１．００；メタノール）
例３
（＋)-（１Ｒ，２Ｒ)-〔２- クロロ -２-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキシルメチル〕- ジメチルアミン、ハイドロクロライド（＋４）
（＋)-（１Ｒ，２Ｒ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド１０ｇ（３３．４ｍｍｏｌ）に室温でチオニルクロライドを加える。次いで過剰のチオニルクロライドの除去のために、２時間窒素を反応混合物を介して導入する。チオニルクロライド１０ｍｌを新たに添加した後、２．５時間かけて過剰のチオニルクロライドを窒素流で再度除去する前に、反応混合物を１２時間放置する。乾燥後残留物を氷冷された２- ブタノン５０ｍｌ中に溶解し、攪拌下にジイソプロピルエーテル５０ｍｌを加え、この際ハイドロクロライドが晶出する。完全に終了するために懸濁液を更に２時間氷浴冷却下に攪拌する。（＋４）５．９ｇ（理論値の５５％）が得られる。
ｍ．ｐ．：１２０−１２１℃（分解）
〔α〕RT D ＝＋４．７o （ｃ＝０．９１；メタノール）
例４
（−)-（１Ｓ，２Ｓ)-〔２- クロロ -２-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキシルメチル〕- ジメチルアミン、ハイドロクロライド（−４）
（−)-（１Ｓ，２Ｓ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライドから、例３中に記載された条件下に対掌体（−４）が理論値の５５％の収率で得られる。
ｍ．ｐ．：１２０−１２２℃
〔α〕RT D ＝−５．２o （ｃ＝０．９３；メタノール）
例５
（＋)-（１Ｒ，２Ｒ)-３-(１- クロロ -２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライド（＋５）
（＋)-（１Ｓ，２Ｓ)-３-(２- ジメチルアミノメチル -１- ヒドロキシ- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライド３．６ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）に室温でチオニルクロライド３ｍｌを加える。次いで１時間室温で攪拌する。次いで過剰チオニルクロライドの除去のために、２時間窒素を反応混合物を介して加える。チオニルクロライド４ｍｌの新たな添加の後、２時間かけて過剰のチオニルクロライドを窒素流によって除く前に、２時間室温で攪拌する。残留物を２- ブタノン７０ｍｌ中に溶解し、攪拌下にジイソプロピルエーテル５０ｍｌを加える。晶出したハイドロクロライドを３回２- ブタノン２５ｍｌでデカンテーションで洗滌する。乾燥後、（＋５）１．８ｇ（理論値の４６％）が得られる。ｍ．ｐ．：１４５−１４６℃（分解）
〔α〕RT D ＝＋５．２o （ｃ＝０．９３；メタノール）
例６
（−)-（１Ｓ，２Ｓ)-３-(１- クロロ -２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライド（−５）
（−)-（１Ｓ，２Ｓ)-３-(２- ジメチルアミノメチル -１- ヒドロキシ- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライドを例５中に記載された条件下で対掌体（−５）が理論値の４８％の収率で得られる。
ｍ．ｐ．：１４６−１４７℃（分解）
〔α〕RT D ＝−７．８o （ｃ＝１．０１；メタノール）
例７
（＋)-（１Ｓ，２Ｓ)-〔２-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキシルメチル〕- ジメチルアミン、ハイドロクロライド（＋６）
乾燥塩化亜鉛４６ｇを、乾燥エーテル５８０ｍｌ中に溶解し、次いでエーテル１８００ｍｌ中に水素化ホウ素ナトリウム３１ｇを懸濁するために、滴下する。１２時間の攪拌後、得られた水素化ホウ素亜鉛／塩化ナトリウム- 懸濁液から５００ｍｌをデカンテーションし、乾燥エーテル２００ｍｌ中の（＋４）１０．２ｇ（３２ｍｍｏｌ）に滴加する。反応混合物を、４８時間室温で攪拌し、次いで氷浴冷却下に飽和塩化アンモニウム溶液４０ｍｌを滴加する。相分離後、エーテル相を２回飽和食塩溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥後、溶剤を減圧で蒸留する。アミン- ホウ素- 錯体９．６ｇが得られ、これを遊離塩基の単離のために、乾燥メタノール１００ｍｌ中に溶解する。トリフエニルホスフイン７．５ｇの添加後、１８時間還流加熱する。溶剤の蒸留除去後、残留物を５％塩酸１００ｍｌを加える。次いで塩酸相を更に２回エーテル５０ｍｌで洗滌する。その後塩酸相を濃苛性ソーダ溶液で氷浴冷却下にアルカリ性にし、２回ジクロロメタン５０ｍｌで振出する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥後、溶剤を減圧で蒸発し、残存する残留物（７．８ｇ）を２- ブタノン中に取る。トリメチルクロロシラン／水の添加後、ハイドロクロライド（＋６）６．９ｇ（理論値の７６％）が晶出する。
ｍ．ｐ．：２０３−２０４℃（分解）
〔α〕RT D ＝＋６８．０o （ｃ＝１．００；メタノール）
例８
（−)-（１Ｒ，２Ｒ)-〔２-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキシルメチル〕- ジメチルアミン、ハイドロクロライド（−６）
（−４）１０．２ｇ（３２ｍｍｏｌ）から、例７に記載された条件下で対掌体（−６）を理論値の７５％の収率で得られる。
ｍ．ｐ．：２０１−２０３℃（分解）
〔α〕RT D ＝−６７．１o （ｃ＝１．０；メタノール）
例９
（＋)-（１Ｓ，２Ｓ)-３-(２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライド（＋７）
例７により得られる（＋６）４．３ｇ（１５ｍｍｏｌ）に、濃臭化水素酸１００ｍｌを加える。次いで２時間還流加熱する。室温に冷却後、反応混合物を水流ポンプ減圧で蒸発する。アルカリ性反応になるまで、濃炭酸水素ナトリウムを残留物に添加する。夫々ジクロロメタン５０ｍｌで２回抽出後、一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥する。次いでジクロロメタンを減圧蒸留し、残留物（４ｇ）を２- ブタノン中に取る。トリメチルクロロシラン／水の添加後、ハイドロクロライド（＋７）３．９６ｇ（理論値の９８％）が晶出する。
ｍ．ｐ．：１７７−１７８℃（分解）
〔α〕RT D ＝＋６７．５o （ｃ＝１．０；水）
例１０
（−)-（１Ｒ，２Ｒ )- ３-(２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライド（−７）
例８に従って製造された（−６）から出発して対掌体（−７）が例９に記載された条件下に９５％収率で得られる。
ｍ．ｐ．：１７４−１７６℃（分解）
〔α〕RT D ＝−６６．１o （ｃ＝０．９６；メタノール）
例１１
（−)-（１Ｒ，２Ｒ)-２，２- ジメチル- プロピオン酸 -３-(２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキシル)-フエニルエステル、ハイドロクロライド（−８）
例１０に従って製造された対掌体（−７）から、ジクロロメタン／炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基を遊離し、溶液の乾燥後、蒸留により除去する。得られた塩基１．７ｇ（７．３ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に溶解し、乾燥ジメチルホルムアミド５ｍｌ中に水素化ナトリウム（５０％）４００ｍｇを有する懸濁液に滴下する。次いで更に３０分間５０℃で攪拌する。室温に冷却後、２，２- ジメチル- プロピオニルクロライド１．０３ｍｌ（８．４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を氷／水上に注ぐ前に、更に２時間室温で攪拌する。水性相を３回エーテル５０ｍｌで抽出する。一緒にされた有機相を、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤を蒸発により除去した後、粗混合物２．３ｇが得られ、これをシリカゲルが充填されたカラム４×３０ｃｍに加える。ジイソプロピルエーテル／メタノール＝７／１での溶離は塩基１．７５ｇを生じ、これから２- ブタノン／ジイソプロピルエーテル中でトリメチルクロロシラン／水を用いてハイドロクロライド（−８）１．７５ｇ（理論値の７０％）ｍ．ｐ．２１８−２１９℃が得られる。
〔α〕RT D ＝−３．７o （ｃ＝１．０７；メタノール）
例１２
（−)-（１Ｒ，２Ｒ)-｛２- 〔３-(ｐ- イソプロピル- フエニル- カルバモイル)-オキシ- フエニル〕- シクロヘキシル- メチル｝- ジメチルアミン、ハイドロクロライド（−９）
例１０に従って製造された対掌体（−７）から、ジクロロメタン／炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基を遊離し、溶液の乾燥後ジクロロメタンを蒸留により除去する。得られた塩基２．１ｇ（９．０ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン２０ｍｌ中に溶解し、４- イソプロピルフエニルイソシアナート１．６２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加える。室温で２０時間の撹拌後、トルエンを蒸留により蒸発する。残留物（２．５ｇ）を、シリカゲルで充填された５．５×１５ｃｍカラムに加え、メタノール／酢酸エチル＝１／１で溶離する。塩基１．９４ｇが得られ、これからｎ- プロピルアセタート中でトリメチルクロロシラン／水を用いてハイドロクロライド（−９）１．８ｇ（理論値の４６％）が得られる。
ｍ．ｐ．：１５６℃
〔α〕RT D ＝−１６．３o （ｃ＝１．０９；メタノール）
例１３
（−)-（１Ｒ，２Ｒ)-２- アセトキシ- 安息香酸 -３-(２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキシル)-フエニルエステル、ハイドロクロライド（−１０）
例１０に従って製造された対掌体（−７）から、ジクロロメタン／炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基を遊離し、溶液の乾燥後ジクロロメタンを蒸留により除去する。得られた塩基０．７ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン７ｍｌ中に溶解し、乾燥ジクロロメタン３ｍｌ中に溶解された０．６ｇ（３．２４ｍｍｏｌ）を加える。室温で２０時間の攪拌後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム２０ｍｌを加え、水性相を２回ジクロロメタン１０ｍｌで抽出する。有機相を一緒にして、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤の蒸留による除去後、粗混合物１．１ｇが得られ、シリカゲルで充填された３×８ｃｍカラムに加える。エーテルでの溶離で塩基０．７７ｇが生じ、これからエーテル中でトリメチルクロロシラン／水を用いてハイドロクロライド（−１０）０．７７ｇ（理論値の５４％）が得られる。
ｍ．ｐ．：１７１−１７４℃
〔α〕RT D ＝−２７．６o （ｃ＝１．１５；メタノール）
例１４
（−)-（１Ｒ，２Ｒ)-炭酸- 〔３-(２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキシル)-フェニル〕- エステル- イソブチルエステル、ハイドロクロライド（−１１） 例１０に従って製造された対掌体（−７）から、ジクロロメタン／炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基を遊離し、溶液の乾燥後ジクロロメタンを蒸留により除去する。得られた塩基２．３４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド１１ｍｌ中に溶解し、乾燥ジメチルホルムアミド５ｍｌ中に水素化ナトリウム（５０％）０．５４ｇを有する懸濁液に滴下する。次いで室温で３０分間攪拌する。その後イソブチル- クロロホルミアート１．４４ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物に水４０ｍｌを加える前に、更に２時間室温で攪拌する。水性相を３回エーテル５０ｍｌで抽出する。有機相を一緒にして、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤の蒸留による除去後、粗混合物３．８ｇが得られ、シリカゲルで充填された３×１５ｃｍカラムに加える。エーテルでの溶離で塩基２．１７ｇが生じ、これからエーテル中でトリメチルクロロシラン／水を用いてハイドロクロライド（−１１）１．５ｇ（理論値の４１％）が得られる。
〔α〕RT D ＝−３３．７o （ｃ＝１．１６；メタノール）
例１５
（−)-（１Ｒ，２Ｒ)-４- モルホリン -４- イル- メチル- 安息香酸 -３-(２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキシル)-フエニルエステル、ジハイドロクロライド（−１２）
例１０に従って製造された対掌体（−７）から、ジクロロメタン／炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基を遊離し、溶液の乾燥後ジクロロメタンを蒸留により除去する。得られた塩基１．９ｇ（８．１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン２０ｍｌ中に溶解し、室温で４- モルホリン -４- イル- メチル- ベンゾイルクロライド、ハイドロクロライド（米国特許第４，６２３，４８６号明細書に従って製造される）２．２ｇ（９．２ｍｍｏｌ）を加える。室温で２０時間の攪拌後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム５０ｍｌを加え、水性相を３回ジクロロメタン１０ｍｌで抽出する。有機相を一緒にして、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤の蒸留による除去後、粗混合物２．９ｇが得られ、シリカゲルで充填された４×２０ｃｍカラムに加える。ジイソプロピルエーテル／メタノール＝１／１での溶離は塩基０．７７ｇを生じ、これからエーテル中でトリメチルクロロシラン／水を用いてハイドロクロライド（−１２）０．４１ｇ（理論値の１０％）が得られる。
ｍ．ｐ．：２３４−２３６℃
〔α〕RT D ＝−２６．８o （ｃ＝１．００；メタノール）
例１６
（＋)-（２Ｓ，３Ｓ)-２- アミノ -３- メチル- ペンタン酸-(１Ｒ，２Ｒ)-３-(２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキシル)-フエニル- エステル、ジハイドロクロライド（＋１３）
１．段階：
（−)-（２Ｓ，３Ｓ)-２- ｔ.-ブトキシカルボニルアミオ -３- メチル- ペンタン酸-(１Ｒ，２Ｒ)-３-(２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキシル)-フエニル- エステル（−１４）
例１０に従って製造された対掌体（−７）から、ジクロロメタン／炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基を遊離し、溶液の乾燥後ジクロロメタンを蒸留により除去する。得られた塩基２．７ｇ（９．８ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン７ｍｌ中に溶解し、室温で順次に（−)-（２Ｓ，３Ｓ)-２- ｔ.-ブトキシカルボニル- アミノ -３- メチル- ペンタン酸、水和物２．１９ｇ（９．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．６３ｍｌ（１９ｍｍｏｌ）及びベンゾトリアゾール -１- イル- オキシ- トリピロリジノ- ホスホニウム- ヘキサフルオロホスフアート４．９４ｇ（９．５ｍｍｏｌ）を加える。室温で２時間攪拌後、溶剤を蒸留により蒸発し、残留物（１０．１ｇ）を、シリカゲルで充填された７×４０ｃｍカラムに加える。メタノール／酢酸エチル＝１／１での溶離は、塩基（−１４）２．６６ｇが得られる。
２．段階：
（＋)-（２Ｓ，３Ｓ)-２- アミノ -３- メチル- ペンタン酸-(１Ｒ，２Ｒ)-３-(２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキシル)-フエニル、ジハイドロクロライド（＋１３）
（−１４）２．６６ｇ（５．７ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン６０ｍｌ中に溶解し、水０．２３ｍｌ（１３ｍｍｏｌ）及びトリメチルクロロシラン２．５２ｍｌ（１９．５ｍｍｏｌ）を加える。次いで２０時間室温で攪拌する。エーテル１００ｍｌの添加後、ハイドロクロライド（＋１３）２．１ｇ（理論値の５６％）が晶出する。
ｍ．ｐ．：１５４℃（分解）
〔α〕RT D ＝＋１６．６o （ｃ＝１．０５；メタノール）
例１７
（−)-（１Ｒ，２Ｒ)-ジメチル- ｛２〔３-(６- メチル- ピリジン -２- イルオキシ)-フエニル〕- シクロヘキシル- メチル｝- アミン、ジハイドロクロライド（−１５）
例１０に従って製造された対掌体（−７）から、ジクロロメタン／炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基を遊離し、溶液の乾燥後ジクロロメタンを蒸留により除去する。得られた塩基２．１ｇ（９．０ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド２．０ｍｌ中に溶解し、乾燥ジメチルホルムアミド５ｍｌ中に水素化ナトリウム（５０％）４７５ｍｇを有する懸濁液に滴下する。次いで室温で１０分間６０℃で攪拌する。この温度で２- クロロ -６- メチルピリジン１．５ｍｌ（１３．７ｍｍｏｌ）を滴下する。銅粉末３０ｍｇ及び塩化銅（Ｉ）３０ｍｇの添加後、室温に冷却する前に、７時間／４０℃で攪拌する。反応混合物に水５０ｍｌを加え、水性相を３回エーテル５０ｍｌで抽出する。有機相を一緒にして苛性ソーダ溶液１０ｍｌで、次いで水１０ｍｌで洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤の蒸留による除去後、粗混合物３．２ｇが得られ、これをシリカゲルで充填された５．５×２０ｃｍカラムに加える。エーテル／濃アンモニア溶液＝９９．５／０．５での溶離は塩基１．０ｇを生じ、これから２- ブタノン／酢酸エチル中でトリメチルクロロシラン／水でジハイドロクロライド（−１５）１．８９ｇ（理論値の５３％）が得られる。
ｍ．ｐ．：６０℃（半融）
〔α〕RT D ＝−４４．６o （ｃ＝１．０；メタノール）
例１８
（１ＲＳ，３ＳＲ，６ＲＳ)-６- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサン -１，３- ジオール、ハイドロクロライド（１６）
及び
（１ＲＳ，３ＲＳ，６ＲＳ)-６- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサン -１，３- ジオール、ハイドロクロライド（１７）
１．段階：
９- ジメチルアミノメチル -３，３- ジメチル -１，５- ジオキサ- スピロ〔５．５〕ウンデカン -８- オン、ハイドロクロライド（１８）
シクロヘキサン -１，３- ジオンと２，２- ジメチル- プロパン -１，３- ジオールとを溶剤としてトルエン中で触媒としてｐ- トルエンスルホン酸の使用下に共沸アセタール化して得られた３，３- ジメチル -１，５- ジオキサ- スピロ〔５．５〕ウンデカン -８- オン１２５ｇ（６３０ｍｍｏｌ）及びジメチルアンモニウムメチレンクロライド５９ｇ（６３０ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル４００ｍｌ中で室温で攪拌する。アセチルクロライド１ｍｌの添加後、３時間室温で更に攪拌し、その際無色の澄明な溶液が生じる。次いで乾燥エーテル８００ｍｌを反応混合物に滴下し、ハイドロクロライドが晶出する。（１８）１５８ｇ（理論値の９８％）が得られる。
２．段階：
（８ＲＳ，９ＲＳ)-９- ジメチルアミノメチル -８-(３- メトキシ- フエニル)-３，３- ジメチル -１，５- ジオキソ- スピロ〔５．５〕ウンデカン -８- オン（１９）
乾燥テトラヒドロフラン１０ｍｌ中のマグネシウムチップ３．８８ｇ（１６０ｍｍｏｌ）に、反応混合物が穏やかに沸騰するように乾燥テトラヒドロフラン１００ｍｌ中に溶解された１ - ブロム - ３ - メトキシ - ベンゼン２０ｍｌ（１５８ｍｍｏｌ）を滴下する。１- ブロム -３- メトキシ- ベンゼンの添加の終了後、１時間還流加熱し、その後５−１０℃に冷却する。段階１から得られたハイドロクロライド（１８）から、ジクロロメタン／苛性ソーダ溶液で塩基を遊離し、溶液の乾燥後ジクロロメタンを蒸留により除去する。得られた塩基３２．７ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌ中に溶解し、グリニャール溶液に加える。反応混合物を一晩放置し、次いで新たに５−１０℃に冷却する。２０％塩化アンモニウム溶液１４０ｍｌの添加によってグリニャール溶液を分解する。反応混合物をエーテル／テトラヒドロフラン＝１／１ ２００ｍｌで希釈し、有機相を分離し、２回エーテル１００ｍｌで抽出する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤を蒸留により除去した後、残留物（４３．６ｇ）を、シリカゲルで充填された８×５０ｃｍに加え、酢酸エチル／メタノール＝１／１で抽出する。得られた塩基を、シリカゲルで充填された５×１３ｃｍカラムに新たに加え、ジイソプロピルエーテル／メタノール＝１／１で溶離する。塩基２２．１ｇ（理論値の４２％）が淡黄色の、粘性油状物として得られる。３．段階：
（３ＲＳ，４ＲＳ)-４- ジメチルアミノメチル -３- ヒドロキシ -３-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノン（２０）
段階２からの塩基（１９）６１．８ｇ（１７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン８００ｍｌ中に溶解し、０−５℃に冷却する。この温度で、３０分以内で塩酸水溶液（濃塩酸／水＝１／５）８００ｍｌを加える。次いで再度０−５℃に冷却する前に、１時間室温で、攪拌する。この温度で濃苛性ソーダ溶液２００ｍｌを加える。次いで反応混合物を３回エーテル２５０ｍｌで抽出する。一緒にされた有機相を、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤の蒸留による除去後、残留物（５５ｇ）をシリカゲルで充填された８×５０ｃｍカラムに加え、ジイソプロピルエーテル／メタノール＝７／１で、その後酢酸エチル／メタノール＝４／１で溶離する。得られた塩基（２４．７ｇ）を２- ブタノン１，０００ｍｌ中に取り、トリメチルクロロシラン／水を加える。ハイドロクロライド１６．５ｇ（理論値の２４％）、ｍ．ｐ．１６１−１６３℃が晶出する。
４．段階：
（１ＲＳ，３ＳＲ，６ＲＳ)-６- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサン -１，３- ジオール、ハイドロクロライド（１６）
及び
（１ＲＳ，３ＲＳ，６ＲＳ)-６- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサン -１，３- ジオール、ハイドロクロライド（１７）
段階３に従って製造されたハイドロクロライド（２０）から、ジクロロメタン／苛性ソーダ溶液で塩基を遊離し、溶液の乾燥後ジクロロメタンを蒸留により除去する。得られた塩基２７ｇ（９７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール３００ｍｌ中に溶解し、室温で少しづつ水素化ホウ素ナトリウム１．８ｇ（４７．５ｍｍｏｌ）を加える。０−５℃に冷却する前に、１時間室温で攪拌する。この温度で希塩酸（濃塩酸／水＝１／３）６８ｍｌを加える。添加の直後に反応混合物を濃苛性ソーダ溶液でアルカリ性にする。溶剤の蒸留による除去後、残留物（４０ｇ）を水２００ｍｌ中に取り、３回ジクロロメタン５０ｍｌで抽出する。一緒にされた有機相を、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、溶剤を蒸留により除去する。残留物（２９．６ｇ）をシリカゲルで充填された７×４５ｃｍカラムに加え、先ずメタールで、次いでメタノール／濃アンモニア溶液＝９９．５／０．５で溶離する。この方法で化合物（１６）の塩基１１．３ｇ及び化合物（１７）の塩基１３．５ｇが得られる。得られた塩基を、２- ブタノン中に取り、トリメチルクロロシラン／水を加え、ハイドロクロライドが晶出する。
（１６）：収率：９．９ｇ（理論値の３２％）
ｍ．ｐ．：２６３−２６４℃
（１７）：収率：１３．７ｇ（理論値の４５％）
ｍ．ｐ．：１９７−１９８℃
例１９
（１７）の対掌体：
（＋)-（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ)-６- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサン -１，３- ジオール、ハイドロクロライド（＋１７）
及び
（−)-（１Ｓ，３Ｓ，６Ｓ)-５- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサン -１，３- ジオール、ハイドロクロライド（−１７）
（１７）からジクロロメタン／苛性ソーダ溶液を用いて塩基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロロメタンを減圧蒸留する。次いでラセミ体をキラルＨＰＬＣ- カラムで分離する。得られた対掌体から、２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水との反応によってｍ．ｐ．２３２−２３３℃のハイドロクロライドが製造される。
（＋１７）：収率：理論値の４２％
〔α〕RT D ＝＋１４．０o （ｃ＝１．１２；メタノール）
（−１７）：収率：理論値の４４％
〔α〕RT D ＝−１３．５o （ｃ＝０．９９；メタノール）
例２０
（１ＲＳ，３ＲＳ，６ＲＳ)-６- ジメチルアミノメチル -１-(３- ヒドロキシ- フエニル)-シクロヘキサン -１，３- ジオール、ハイドロクロライド（２１）
例１８に従って得られた化合物（１７）から、ジクロロメタン／苛性ソーダ溶液で塩基を遊離し、溶液の乾燥後、ジクロロメタンを蒸留により除去する。塩基８．０６ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン７０ｍｌ中に溶解し、徐々に１．２モルトルエン性水素化アルミニウムジイソブチル溶液に滴下する。添加の終了後、８時間乾留加熱し、次いで室温に冷却する。反応混合物をトルエン５０ｍｌで希釈する。氷浴冷却下でエタノール１３ｍｌ及び次いで水１３ｍｌを滴下する。氷浴冷却下に１時間攪拌した後、反応混合物をアルミニウム塩の濾過によって遊離し、その際残留物を３回夫々酢酸５０ｍｌで洗滌する。その後一緒にされた有機相を乾燥し、溶剤を蒸留により除去する。塩基からアセトン中で塩酸水溶液を用いてハイドロクロライド７．３ｇ弐理論値の８４％）、ｍ．ｐ．２２６−２２８℃が得られる。
例２１
（２１）の対掌体：
（＋)-（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ)-６- ジメチルアミノメチル -１-(３- ヒドロキシ- フエニル)-シクロヘキサン -１，３- ジオール、ハイドロクロライド（＋２１）及び
（−)-（１Ｓ，３Ｓ，６Ｓ)-６- ジメチルアミノメチル -１-(３- ヒドロキシ- フエニル)-シクロヘキサン -１，３- ジオール、ハイドロクロライド（−２１） （２１）からジクロロメタン／炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて塩基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロロメタンを減圧蒸留する。次いでラセミ体をキラルＨＰＬＣ- カラムで分離する。得られた対掌体から、アセトン中で塩酸水溶液を用いてｍ．ｐ．２１７−２１９℃のハイドロクロライドを製造する。
（＋２１）：収率：理論値の４０％
〔α〕RT D ＝＋１１．３o （ｃ＝１．０４；メタノール）
（−２１）：収率：理論値の４０％
〔α〕RT D ＝−１１．１ o （ｃ＝１．０２；メタノール）
例２２
（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＲＳ)-５- ベンジルオキシ -２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（２２）
例１８に従って得られた化合物（１７）から、ジクロロメタン／苛性ソーダ溶液で塩基を遊離し、溶液の乾燥後、ジクロロメタンを蒸留により除去する得られた塩基４．０ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド３０ｍｌ中に溶解し、乾燥ジメチルホルムアミド５ｍｌ中に水素化ナトリウム（５０％）６９０ｍｇを有する懸液に滴下する。次いで２時間室温で攪拌する。５０℃に加熱後、ベンジルクロライド１．８１ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）を滴下し、更に２時間６５℃で、次いで１５時間室温で攪拌する。反応混合物を氷／水上に注ぐ。水性相を３回エーテル５０ｍｌで抽出する。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤の蒸留による除去後、粗混合物（４．６ｇ）が得られ、これをシリカゲルで充填された４×３０ｃｍカラムに加える。酢酸エチル／メタノール＝４／１での溶離は、塩基１．５ｇが生じ、これから２- ブタノン／ジイソプロピルエーテル中でトリメチルクロロシラン／水を用いてハイドロクロライド（２２）１．３８ｇ（理論値の２４％）、ｍ．ｐ．１３８−１３９℃が得られる。
例２３
（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-５- メチル- シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（２３）
１- ブロモ -３- メトキシ- ベンゼン９５ｍｌ（７５０ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン４２５ｍｌ中に溶解し、−７５℃に冷却する。ヘキサン中に１．６モルｎ- ブチルリチウム溶液４６９ｍｌ（７５０ｍｍｏｌ）を加えた後、１時間−７５℃で攪拌する。次いで（２ＲＳ，５ＲＳ)-ジメチルアミノメチル -５- メチル- シクロヘキサノン８２ｇ（４８４ｍｍｏｌ）──これは氷酢酸中で３- メチルシクロヘキサノン、ジメチルアミンハイドロクロライド及びパラホルムアルデヒドから製造され、乾燥テトラヒドロフラン１２０ｍｌ中に溶解されている──を滴下する。２．５時間以内に反応混合物を室温に加熱する。
【００５４】
後処理のために、氷浴冷却下に水２００ｍｌを滴下するが、内部温度は１５℃を越えない。相分離後、水性相を３回酢酸エチル５０ｍｌで抽出する。一緒にされた有機相を、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤の蒸留による除去の後、残留物（１４８．３ｇ）をアセトン７００ｍｌ中に溶解し、トリメチルクロロシラン／水を加える。４−５℃で、ハイドロクロライド（２３）６７ｇ（理論値の４８％）、ｍ．ｐ．１７３−１７５℃が晶出する。
例２４
（２３）の対掌体：
（＋)-（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-５- メチル- シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（＋２３）
及び
（−)-（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ )- ２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-５- メチル- シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（−２３）
対掌体（＋２３）及び（−２３）を例１９に記載した条件下で製造する。
（＋２３）：収率：理論値の４３％
ｍ．ｐ．：１５１−１５２℃
〔α〕RT D ＝＋３６．４o （ｃ＝１．０１；メタノール）
（−２３）：収率：理論値の４４％
ｍ．ｐ．：１５１−１５３℃
〔α〕RT D ＝−３７．７o （ｃ＝１．０１；メタノール）
例２５
（＋)-（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ)-３-(２- ジメチルアミノメチル -１- ヒドロキシ -５- メチル- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライド（＋２４）
例２０に記載した条件下で、対掌体（＋２４）を例２４に従って得られたメトキシ化合物（＋２３）から製造する。
収率：理論値の８７％
ｍ．ｐ．：２２１−２２３℃
〔α〕RTD ＝＋３１．０o （ｃ＝１．０９；メタノール）
例２６
（−)-（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ)-３-(２- ジメチルアミノメチル -１- ヒドロキシ -５- メチル- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライド（−２４）
例２０に記載された条件下で対掌体（−２４）を例２４に従って得られたメトキシ化合物（−２３）から製造する。
収率：理論値の８７％
ｍ．ｐ．：２２０−２２２℃
〔α〕RTD ＝−３０．１ o （ｃ＝１．００；メタノール）
例２７
（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ)-３-(２- ジメチルアミノメチル -１- ヒドロキシ -５- トリフルオロメチル- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライド（２５）
１．段階：
（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ)-１-(３- ベンジルオキシフエニル)-２ - ジメチルアミノメチル - ５ - トリフルオロメチル- シクロヘキサノール（２６）
乾燥テトラヒドロフラン４０ｍｌ中のマグネシウム粉末４．０６ｇ（１．６７ｍｍｏｌ）に、乾燥テトラヒドロフラン２００ｍｌ中に溶解された３- ベンジルオキシ -１- ブロムベンゼン４３．９ｇ（１６７ｍｍｏｌ）を、反応混合物が穏やかに沸騰する様に滴加する。３- ベンジルオキシ -１- ブロムベンゼンの添加が終了した後、一時間還流加熱し、その後５−１０℃に冷却する。この温度で、（２ＲＳ，５ＳＲ)-２- ジメチルアミノメチル -５- トリフルオロメチル- シクロヘキサン３０．８ｇ（１３９ｍｍｏｌ）−−これはアセトニトリル中で３- トリフルオロメチル- シクロヘキサンノンとジメチルアミノメチレンクロライドから製造され、乾燥テトラヒドロフラン８０ｍｌ中に溶解されている−−を加える。反応混合物を一晩放置し、次いで５−１０℃に新たに冷却する。２０％塩化アンモニウム溶液１５０ｍｌの添加によって、グリニャール溶液を加える。反応混合物をエーテル２００ｍｌで希釈し、有機相を分離し、水性相を二回エーテル１００ｍｌで抽出する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤の蒸留による除去の後、残留物（６０．６ｇ）をシリカゲルで充填された８×５０ｃｍカラムに加え、酢酸エチル／メタノールで溶離する。塩基（２６）２７．８ｇ（理論値の５０％）が得られる。
２．段階：
（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ)-３-(２- ジメチルアミノメチル -１- ヒドロキシ -５- トリフルオロメチル- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライド（２５）
段階１から得られた（２６）から、（２５）を例１（段階３）に記載した条件下に６４％収率及びｍ．ｐ．２２８−２３０℃で得られる。
例２８
（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＲＳ)-３-(２- ジメチルアミノメチル -１- ヒドロキシ -５- トリフルオロメチル- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライド（２７）
（２ＲＳ，５ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -５- トリフルオロメチル- シクロヘキサン−−これはアセトニトリル中で３- トリフルオロメチル- シクロヘキサノン及びジメチルアミノメチレンクロライドから製造される−−から出発して、例２７に記載された条件下に化合物（２５）に対する５- エピマ-(２７）が理論値の２７％及びｍ．ｐ．２２１−２２３℃で得られる。
例２９
（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ)-３-(２- ジメチルアミノメチル -１- フルオロ -５- トリフルオロメチル- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライド（２８）
例２７（段階１）に従って得られた塩基（２６）から例１、段階２及び３に記載された条件下でハイドロクロライド（２８）が理論値の２４％及びｍ．ｐ．２０４−２０５℃で得られる。
例３０
（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＲＳ)-３-(２- ジメチルアミノメチル -１- フルオロ -５- トリフルオロメチル- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライド（２９）
例２７（段階１）に従って得られた塩基（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＲＳ)-１-(３- ベンジルオキシ- フエニル)-２- ジメチルアミノメチル -５- トリフルオロメチル- シクロヘキサノールから出発して、例２９に記載された条件下にハイドロクロライド（２９）が理論値の２２％及びｍ．ｐ．２０４℃で得られる。
薬理学的試験
マウスのテイル- フリック- テスト(Tail-Flick-Test) に於ける痛覚麻痺検査
本発明による化合物の痛覚麻痺効果をマウスの熱線（Tail-Flick)-テストでD ’Amour 及び Smithの方法 (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74-79(1941)) に従って試べる。これに体重２０〜２４ｇのＮＭＲＩ- マウスを使用する。動物を個々に特別のオリに入れ、尾のつけ根に焦点を定められた電灯の熱線（Rhema Analgesiemeter Typ 3010)をあてる。電灯の強さを、未処理の動物で電灯のスイッチを入れてから尾の突発的なれん縮までの時間（苦痛潜伏期）が３−５秒である様に調整する。本発明の化合物の投与前に、動物を５分以内に２回予備試験し、この測定の平均値を予備試験剤値として計算する。苦痛測定を静脈内投与２０，４０及び６０分後に実施する。苦痛潜伏期の増加と共に最大露光時間を１２秒に減少し、潜伏時間の増加を痛覚麻痺作用として予備試験剤値の＞１５０％に評価する。投薬量依存性の測定のために、本発明の化合物夫々を３−５対数で増加する投薬量−−これは限界- 及び最大有効投薬量夫々を含む−−で投与し、痛覚麻痺された動物の数から Litchfield 及び Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99-113(1949)) の方法に従ってＥＤ50- 値を測定する。ＥＤ50- 計算は静脈内物質投与２０分後に、最大有効で行われる。
【００５５】
使用されるすべての本発明の化合物は、優れた痛覚麻痺作用を示す。その結果を下記表にまとめて示す。
Figure 0003982853

Claims (11)

  1. その塩基の形で又はその生理学的に許容し得る酸の塩の形で式Ｉ
    Figure 0003982853
    ｛式中、
    Ｒ1 はＨ、ＯＨ、Ｃｌ又はＦである；
    Ｒ2 は、ベンジル、ＣＦ3 、ＯＨ、ＯＣＨ2-Ｃ6 Ｈ5 、Ｏ- Ｃ1-4-アルキル、Ｃｌ又はＦを示すか、又はＲ1 及びＲ4 がＨである場合、Ｒ2 はＨであってもよい；
    Ｒ3 はＨを示す；
    Ｒ4 はＨ、ＣＨ3 、ＣＯ（ＯＣ1-5-アルキル）、ＣＯ- ＮＨ- Ｃ6 Ｈ4-Ｃ1-3-アルキル、ＣＯ- Ｃ6 Ｈ4-Ｒ5 、ＣＯ- Ｃ1-5-アルキル、ＣＯ- ＣＨＲ6-ＮＨＲ7 、又はＣ1-3-アルキルによって置換されていてよいピリジル- 又はフエニル基を示す；
    Ｒ5 はオルト- 位でＯＣ（Ｏ）Ｃ1-3-アルキル又はメタ- 又はパラ- 位でＣＨ2-Ｎ（Ｒ8)2 （式中Ｒ8 はＣ1-4-アルキルであるか又は基Ｒ8 の双方はＮと一緒になって４-モルホリノ- 残基を構成する。）を示す；
    Ｒ6 及びＲ7 は同一か又は相異し、Ｈ又はＣ1-6-アルキルを示す。｝
    の６- ジメチルアミノメチル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物。
  2. Ｒ1 がＨ、ＯＨ又はＦである、請求項１記載の式Ｉの６- ジメチルアミノメチル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物。
  3. この化合物が式Ｉａ
    Figure 0003982853
    の立体配置を有する、請求項１又は２記載の６- ジメチルアミノメチル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物。
  4. 式Ｉ
    Figure 0003982853
    （式中、Ｒ1 はＯＨである；
    Ｒ2 は、ベンジル、ＣＦ 3 、Ｃｌ又はＦを示すか、又はＲ 4 がＨである場合、Ｒ 2 はＨであってもよい；
    Ｒ 3 はＨを示す；
    Ｒ4 はＨ、ＣＨ3 、又は置換されていないか又は置換されているピリジル- 、チエニル- 、チアゾリル- 又はフエニル基を示す。）
    の６- ジメチルアミノメチル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物の製造に於て、式ＩＩ
    Figure 0003982853
    のβ- ジメチルアミノケトンと式ＩＩＩ
    Figure 0003982853
    （式中ＺはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉを示す。）
    の金属有機化合物とを反応させて、式Ｉの化合物（式中Ｒ1 はＯＨを示す。）とすることを特徴とする、上記式Ｉの化合物を製造する方法。
  5. 式Ｉ
    Figure 0003982853
    （式中、Ｒ1 はＯＨを示す；
    Ｒ2 は、ＯＨ、Ｏ - Ｃ 1-4 - アルキル又はＯＣＨ 2 - Ｃ 6 Ｈ 5 を示すか、又はＲ 4 がＨである場合、Ｒ 2 はＨであってもよい；
    Ｒ 3 はＨを示す；
    Ｒ4 はＨ、ＣＨ3 、又は置換されていないか又は置換されているピリジル- 、チエニル- 、チアゾリル- 又はフエニル基を示す。）
    の６- ジメチルアミノメチル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物の製造に於て、式Ｖ
    Figure 0003982853
    のスピロ環状アセタール構造を有するβ- ジメチルアミノケトンと式ＩＩＩ
    Figure 0003982853
    （式中、Ｚ又はＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉを示す。）
    の金属有機化合物とを反応させて、式ＶＩ
    Figure 0003982853
    の化合物とし、得られた化合物をプロトン触媒による脱アセタール化によって式ＶＩＩＩ
    Figure 0003982853
    のケトン誘導体に変え、次いで得られたケトン誘導体を水素化アルカリ金属錯体で還元して、式Ｉの化合物（式中、基Ｒ 2 はＯＨを示す。）とし、場合により還元によって得られた式Ｉの化合物をアルカリ塩に変えた後に、Ｃ1-4-アルキル- 又はベンジルハロゲニドと反応させて、式Ｉの化合物（式中、Ｒ 2 はＯＣ 1 -4 - アルキル又はＯＣＨ 2 Ｃ 6 Ｈ 5 を示す。）とすることを特徴とする、上記式Ｉの化合物を製造する方法。
  6. 式Ｉ
    Figure 0003982853
    （式中、Ｒ1 はＨである；
    Ｒ2 はベンジル、ＣＦ 3 、ＯＣＨ 2 Ｃ 6 Ｈ 5 又はＦを示すか、又はＲ 4 がＨである場合、Ｒ 2 はＨであってもよい；
    Ｒ 3 はＨを示す；
    Ｒ4 はＨ、ＣＨ3 、置換されていないか又は置換されているピリジル- 、チエニル- 、チアゾリル- 又はフエニル基を示す。）
    の６- ジメチルアミノメチル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物の製造に於て、式Ｉの化合物（式中Ｒ1 はＣｌを示す。）と水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素シアノ亜鉛又は水素化ホウ素シアノ錫とをエーテル中であるいは式Ｉの化合物（式中Ｒ1 はＯＨを示す。）とラネーニッケルとをＣ2-4-アルキルアルコール中で反応させることを特徴とする、上記式Ｉの化合物を製造する方法。
  7. 式Ｉ
    Figure 0003982853
    （式中、Ｒ1 はＨであり、Ｒ2 はベンジル、ＣＦ 3 又はＦを示し、Ｒ 3 はＨであり、Ｒ4 はＣＨ3 を示す。）
    の６- ジメチルアミノメチル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物の製造に於て、式Ｉの化合物（式中Ｒ1 はＣｌである。）をパラジウム触媒の存在下にＣ1-4-アルキルアルコール中で水素化することを特徴とする、上記式Ｉの化合物を製造する方法。
  8. 式Ｉ
    Figure 0003982853
    （式中、Ｒ1 はＦである；
    Ｒ2 は、ベンジル、ＣＦ 3 、ＯＣＨ 2 - Ｃ 6 Ｈ 5 、Ｃｌ又はＦを示す；
    Ｒ 3 はＨである；
    Ｒ4 はＣＨ3 、又は置換されていないか又は置換されているピリジル- 、チエニル- 、チアゾリル- 又はフエニル基を示す。）
    の６- ジメチルアミノメチル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物の製造に於て、式Ｉの化合物（式中Ｒ1 はＯＨである。）とジメチルアミノ三フッ化イオウとを反応させることを特徴とする、上記式Ｉの化合物を製造する方法。
  9. 有効物質としての、請求項１記載の式Ｉで表わされる６- ジメチルアミノメチル -１- フエニル- シクロヘキサン化合物又はその生理学的に許容し得る酸の塩、及び少なくとも１種の生理学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤を含む、痛みを治療するための医薬。
  10. （１ＲＳ，３ＲＳ，６ＲＳ)-６- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサン -１，３- ジオール又はその生理学的に許容し得る酸の塩。
  11. （１Ｒ，２Ｒ )- ３-(２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキシル)-フエノール又はその生理学的に許容し得る酸の塩。
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