DE1199764B

DE1199764B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phenolaethern

Info

Publication number: DE1199764B
Application number: DEC29547A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Kurt Flick
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 1963-04-02
Filing date: 1963-04-02
Publication date: 1965-09-02
Also published as: NL6403199A; BR6457725D0; FI42320C; GB997399A; SE300615B; FR3618M; AT244325B; NL139662B; CH439273A; BE646062A; FI42320B; FR1543914A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. α.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07c

Deutsche KL: 12 ο-25

1199 764
C29547IVb/12o
2. April 1963
2. September 1965

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

HO

CH₂-N

CH₃ CH₃

worin R für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Benzylrest und « für die Zahlen 1 oder 2 steht deren Estern mit Essigsäure sowie Salzen dieser Verbindungen mit Säuren.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, vor allem diejenigen, in denen η für die Zahl 1 steht, zeichnen sich durch gute analgetische Wirksamkeit bei meist geringer Toxizität aus. Beispielsweise beträgt die EDso (das ist diejenige Menge der Substanz, nach deren Verabreichung 50% der Tiere schmerzunempfindlich geworden sind) nach oraler Verabreichung für das Hydrochlorid des 1-m-Methoxyphenyl - 2 - dimethylamine -methyl - cyclohexanols - (1) (im folgenden kurz als »Verbindung A« bezeichnet) 23,5 mg je Kilogramm Maus, während die DL50 (das ist diejenige Substanzmenge, nach deren Verabreichung 50% der eingesetzten Tiere sterben) für die genannte Substanz bei oraler Verabreichung 395 mg je Kilogramm Maus beträgt. Es sind zwar strukturverwandte Verbindungen, beispielsweise das 1 -p-Methoxyphenyl-2-dimethyIaminomethyl-cyclohexanol-(l) (»Verbindung B«) sowie das 1-m-Methoxyphenyl-2-piperidinomethyl-cyclohexanol-( 1) (»Verbindung C«) bereits bekannt, jedoch beträgt für die analgetische Wirksamkeit die ED50 bei diesen Verbindungen bei oraler Verabreichung mehr als 100 mg je Kilogramm Maus, wobei vor allem bei der letztgenannten «Verbindung C« schon bei einer Dosis von 200 mg je Kilogramm Maus ein toxischer Grenzbereich (es sterben nach Verabreichung dieser Menge zwei von zehn Tieren) erreicht wird.

■ Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen darüber hinaus zum Teil sehr gute antitussive Wirkungen, die, wie sich aus folgenden Angaben ersehen läßt, den bekannten obengenannten Verbindungen B und C nicht oder nur in relativ geringem Maße zukommen. Beispielsweise bewirkt die intravenöse Verabreichung von 2,5 mg Verbin-Verfahren zur Herstellung von basisch
substituierten Phenoläthern

Anmelder:

Chemie Grünenthal G. m. b. H.,

Stolberg (RhId.), Zweifaller Straße

Als Erfinder benannt:

Dipl.-Chem.Dr. Kurt Flick, Stolberg (RhId.)
Der Miterfinder hat beantragt, nicht
genannt zu werden

dung A je Kilogramm Katze eine 75%ige, die Verabreichung von 2,5 mg Verbindung B je Kilogramm Katze keine und die Verabreichung von 2,5 mg Verbindung C je Kilogramm Katze eine 38%ige Hemmung des mechanisch ausgelösten Hustenreflexes bei der narkotisierten Katze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten 2 Kohlenstoffatome mit je vier verschiedenen Substituenten, so daß sich dementsprechend zwei diastereomere Reihen der Verbindungen ergeben. Die oben für die erfindungsgemäß erhaltene Verbindung A angegebenen Werte beziehen sich auf das Diastereomerengemisch. Eine Trennung der Diastereomeren kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden.

Selbstverständlich können die diastereomeren Razemate jeweils auch noch in ihre optisch aktiven Komponenten aufgespalten werden.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂-N

/CH₃

Vh₃

2)n

worin η die vorstehende Bedeutung hat, in an sich

509 659/482

bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

OR

III

worin R gleichfalls die vorstehende Bedeutung hat und X für die Gruppe —MgHaI, worin Hai ein Halogenatom bedeutet, oder für ein Lithiumatom steht, in Gegenwart eines Äthers, der vorzugsweise der cyclischen Reihe angehört, umsetzt, die erhaltenen Produkte in üblicher Weise hydrolysiert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls mit Säuren nach an sich bekannten Methoden in Salze überführt und/oder gegebenenfalls mit reaktionsfähigen Derivaten der Essigsäure, z. B. deren Halogeniden oder Anhydriden, nach an sich bekannten Methoden behandelt.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III erfolgt zweckmäßig bei Temperaturen zwischen -50 und +100⁰C. Die Hydrolyse der entstandenen Reaktionsprodukte wird vorzugsweise unter Kühlung mit Wasser, dem gegebenenfalls Ammoniumchlorid zugesetzt wurde, oder mit verdünnten Säuren durchgeführt.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Die Schmelz- und Siedepunktsangaben sind durchweg unkorrigiert.

Beispiel 1

5 g Magnesiumspäne werden unter Rühren so mit einer Mischung von 37,4 g m-Bromanisol und 160 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt, daß das Reaktionsgemisch durch die bei der im allgemeinen sofort einsetzenden Reaktion entstehende Wärme im gelinden Sieden bleibt. Dann wird noch unter Rühren und Rückfluß gekocht, bis sich das Magnesium bis auf höchstens unbedeutende Reste gelöst hat. Das Reaktionsgemisch wird auf 0 bis — 10⁰C abgekühlt und dann unter Rühren mit einer Mischung von 23,25 g 2-Dimethylaminomethyl-cyclohexanon und 45 ml absolutem Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Man rührt noch etwa 4 Stunden bei Zimmertemperatur und gießt dann das Reaktionsgemisch unter Rühren langsam in eine Mischung von 25 g Ammoniumchlorid, 50 ml Wasser und 50 g Eis. Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Schicht wird zweimal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit. Der Rückstand wird destilliert, wobei das bei 0,6 mm Hg und 138 bis 140"C siedende l-(m-Methoxyphenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol-(l) in einer Ausbeute von 78,5% der Theorie erhalten wird.

Das aus dem so gewonnenen Produkt z. B. durch Lösen in Äther und Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff erhältliche Hydrochlorid schmilzt bei 168 bis 175 ⁰C. Durch Erhitzen dieses Hydrochloride mit Essigsäureanhydrid erhält man das bei 150 bis 155⁰C schmelzende Hydrochlorid des l-(m-Methoxyphenyl) - 1 - acetoxy - 2 - dimethylaminomethyl - cyclohexane.

Beispiel 2

Man verfährt wie im Beispiel 1, verwendet jedoch 2,5 g Magnesiumspäne, 18,7 g m-Bromanisol, gelöst in 80 ml absolutem Tetrahydrofuran, und 12,7 g 2-DimethylaminomethyI-cycloheptanon, gelöst in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran, und erhält so in einer Ausbeute von 73,8% das bei 0,003 mm Hg und 125°C siedende l-(m-Methoxyphenyl)-2-dimethylaminomethyl-cycloheptanol-(l). Das Hydrochlorid schmilzt bei 177 bis 181⁰C.

Beispiel 3

5 g Magnesiumspäne werden unter Rühren mit einer Lösung von 1 ml Äthylbromid in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt Dann gibt man zu dem warmen Reaktionsgemisch eine Lösung von 39,5 g m-Bromphenylbenzyläther in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran so zu, daß das Gemisch im Sieden bleibt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren und Rückfluß noch I Stunde gekocht und dann auf 0 bis — 10⁰C abgekühlt. Dann wird unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 23,3 g 2-Dimethylaminomethyl-cyclohexanon in 45 ml absolutem Tetrahydrofuran zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch noch 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt wurde, wird es in ein Gemisch aus 25 g Ammoniumchlorid, 50 ml Wasser und 50 g Eis langsam unter gutem Rühren eingetragen. Die Schichten werden getrennt, die wäßrige Schicht wird zweimal mit je 50 ml Äther extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden dann nach Trocknen mit Natriumsulfat von den Lösungsmitteln befreit. Der Rückstand liefert bei der Destillation das bei 0,003 mm Hg und 156 bis 160⁰C siedende l-(m-Benzyloxyphenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol-(l) in einer Ausbeute von 61% der Theorie. Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 141 bis 143°C.

Beispiel 4

Man verfährt wie im Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von 2,5 g Magnesiumspänen, 19,7 g m-Bromphenylbenzyläther, gelöst in 75 ml absolutem Tetrahydrofuran, und 12,7g2-Dimethylaminomethylcycloheptanon, gelöst in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran, und erhält so in einer Ausbeute von 45,3% das l-(m-Benzyloxyphenyl)-2-dimethylaminomethyl-cycloheptanol-(l), das bei 0,004 mm Hg und 167 bis 172° C siedet. Schmelzpunkt des Hydrochloride 140 bis 143 °C.

Beispiel 5

150 ml absoluter Äther werden in einer Stickstoffatmosphäre mit 2,8 g Lithiumschnitzeln und dann unter Rühren bei Raumtemperatur mit einigen Millilitern einer Lösung von 27,5 g Butylbromid in 50 ml absolutem Äther versetzt. Wenn die. Reaktion in Gang gekommen ist, wird das Gemisch auf — 10⁰C gekühlt und der Rest der Butylbromidlöeung langsam zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei 0 bis +10⁰C gerührt. Nach Kühlen auf —40 bis —50⁰C wird unter Rühren im Stickstoffstrom eine Lösung von 39,5 g m-Bromphenylbenzyläther in 60 ml absolutem Äther und 90 ml absolutem Tetrahydrofuran langsam zugefügt, und dann wird eine Lösung von 23,3 g 2-Dimethylaminomethyl-cyclohexanon in 45 ml absolu-

tem Äther zugetropft. Nachdem das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei — 40⁰C gerührt wurde, läßt man die Temperatur langsam auf Raumtemperatur ansteigen. Die weitere Aufarbeitung erfolgt entsprechend dem in den Beispielen 1 und 3 beschriebenen Vorgehen, und man erhält so das gleiche Produkt wie im Beispiel 3 in einer Ausbeute von 49,1% der Theorie.

B ei sp i el 6 _]0

Man verfährt wie im Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 5 g Magnesiumspänen, 40,2 g m-Bromphenetol, gelöst in 160 ml absolutem Tetrahydrofuran, und 23,3 g 2-Dimethylaminomethylcyclohexanon, gelöst in 45 ml absolutem Tetrahydrofuran, und erhält so in einer Ausbeute von 62,6% der Theorie das bei 0,025 mm Hg und 134 bis 135°C siedende l-(m-Äthoxyphenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol-(l). Schmelzpunkt des Hydrochloride 170 bis 175°C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phenoläthern der allgemeinen Formel

CH₂-N

CH₃
CH₃

worin R für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlen-

35 stoffatomen oder für einen Benzylrest steht und η die Zahlen 1 oder 2 bedeutet, deren Estern mit Essigsäure sowie Salzen dieser Verbindungen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂-N

CH₃
CH₃

(CH₂)

worin η die vorstehende Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

OR

worin R die vorstehende Bedeutung hat und X für die Gruppe —MgHaI, worin Hai ein Halogenatom bedeutet, oder für ein Lithiumatom steht, in Gegenwart eines Äthers, der vorzugsweise der cyclischen Reihe angehört, umsetzt, die erhaltenen Produkte in üblicher Weise hydrolysiert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls mit Säuren nach an sich bekannten Methoden in Salze überführt und/oder gegebenenfalls mit reaktionsfähigen Derivaten der Essigsäure nach an sich bekannten Methoden behandelt.

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