DE1248039B

DE1248039B - Verfahren zur Herstellung von spasmolytisch wirksamen quaternaeren Ammoniumverbindungen der alpha-Cyclohexylbuttersaeureaminoaethylester

Info

Publication number: DE1248039B
Application number: DEH52013A
Authority: DE
Inventors: Dr Marianne Koenigstein; Dr Josef Schlaeger
Original assignee: HEILMITTELWERKE WIEN GES MIT B
Current assignee: HEILMITTELWERKE WIEN GES MIT B
Priority date: 1963-03-18
Filing date: 1964-03-11
Publication date: 1967-08-24
Also published as: AT238158B

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

EUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C 07 c 93

Deutsche Kl.: 12 ο-25

Nummer: 1 248 039

Aktenzeichen: H 52013 IV b/12 ο

Anmeldetag: 11. März 1964

Auslegetag: 24. August 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen quaternären Ammoniumverbindungen der allgemeinen Formel I

Ri

CH-COO-CH₂-CH₂-N-R₂

CH₃ - CH;

R₃

(I)

in der die Reste Ri und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, die gegebenenfalls untereinander auch zu einem heterocyclischen Ring, ζ. Β. einem gegebenenfalls substituierten Morpholin- oder Piperidinring, verknüpft sein können, der Rest Rs für eine Alkylgruppe und X für Brom oder Jod steht, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II Verfahren zur Herstellung von spasmolytisch
wirksamen quaternären Ammoniumverbindungen der a-Cyclohexylbuttersäureaminoäthylester

Anmelder:

Heilmittelwerke Wien

Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Wien

Vertreter:

Dr. W. Germershausen, Patentanwalt,

Frankfurt/M., Gärtnerweg 28

Als Erfinder benannt:
Dr. Marianne Königstein,
Dr. Josef Schläger, Wien

Beanspruchte Priorität:

Österreich vom 18. März 1963 (A 2121/63)

-CH*-n

R₂

in der Ri und R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit einem Alkylbromid oder -jodid, vorteilhaft in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, umsetzt.

Vorzugsweise arbeitet man in Äthanol oder Benzol.

Zur überführung der Verbindungen der obigen allgemeinen Formel II in die quaternären Verbindungen der allgemeinen Formel I werden die entsprechenden Alkylbromide und -jodide eingesetzt, wobei die Anzahl an Kohlenstoffatomen des Alkylrestes beliebig gewählt werden kann. Im allgemeinen aber werden aus Gründen der leichteren Zugänglichkeit Alkylhalogenide mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere bis zu 5 Kohlenstoffatomen, bevorzugt.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren neuen Verbindungen vom Typ quaternärer Ammoniumverbindungen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und sollen unter anderem als Spasmolytika, insbesondere zur Behandlung von Magen-, Darm- und Gallenkoliken sowie bei Spasmen des Urogenaltraktes und der Gefäße, Verwendung finden.

Die beim vorliegenden Verfahren als Ausgangsmaterial dienende Verbindung der allgemeinen Formel II kann nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, wbei sich folgende Verfahrensführung, die in der österreichischen Patentschrift 579 erläutert ist, als zweckmäßig erwies:
Man geht von dem als Nebenprodukt bei der Synthese der Cyclohexenyläthylbarbitursäure anfallenden «-(/l'-CyclohexenyO-butyronitril aus, das man zur a-^-CyclohexenyO-buttersäure verseift. Ein Alkalisalz der genannten Buttersäure bringt man hierauf mit einem entsprechenden N-substituierten Äthylchlorid der allgemeinen Formel

-Ri

Cl — CH₂ — CH₂ — N(

in der Ri und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, zur Reaktion, wobei ein Ester der allgemeinen Formel

CH-COO-CH₂-CH₂-N:

Ri
R₂

in der Ri und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, entsteht, dessen Doppelbindung im Cyclohexenylring anschließend in eine Einfachbindung übergeführt wird.

709 638/575

Das erfindungsgemaße Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele naher erläutert

Beispiel 1

Zu 110 g a-Cyclohexylbuttersaurediathylaminoathylester in 110 ml Äthanol werden 135 g Äthylbromid in 135 g Äthanol unter Ruhren langsam zugetropft Das Reaktionsgemisch wird wahrend der ganzen Zeit zum Sieden erhitzt (Reaktionszeit etwa 12 Stunden) Anschließend wird das Losungsmittel und das überschüssige Äthylbromid unter vermindertem Druck abdestilhert und der Ruckstand mit Äther versetzt Die gebildete quaternare Ammoniumverbindung fallt als hellgelbgefarbtes kristallines Pulver aus, wird abgesaugt und aus Alkohol—Äther umkristalhsiert Das erhaltene a-Cyclohexylbuttersaurediathylaminoathylester-bromathylat der Formel

C₂Ho-CH-COO-CH₂-CHj-N(C₂H₁),

Br

gebracht Das rohe hellgelbe Salz wird aus Äthanol— Äther umkristalhsiert und schmilzt sodann bei 154 bis 155 C Das erhaltene a-Cyclohexylbuttersaurediathylaminoathylester - brombutylat besitzt folgende Formel

fallt in Form farbloser Kristalle an, die bei 177 bis 178° C schmelzen

Die Ausbeute betragt 79 g, wobei 35 g «-Cyclohexylbuttersaurediathylaminoathylester zurückgewonnen wurden

Beispiel 2

Zu 50 g a-Cyclohexylbuttersaurediathylaminoathylester in 50 ml Äthanol werden 50 g Butylbromid in 50 ml Äthanol innerhalb von 8 Stunden zugetropft, wobei das Reaktionsgemisch zum Sieden erhitzt wird Das Losungsmittel samt dem überschüssigen Butylbromid wird im Vakuum abgedampft und der Ruckstand mit Äther zur Kristallisation C₄H₉
C₂H₅-CH-COO—CH₂-CH₂-N(C₂H^)₂ Br

Beispiel 3

Zu 75 g a-Cyclohexylbuttersaurediathylaminoathylester in 100 ml Äthanol werden 89 g Äthyljodid langsam unter Ruhren zugetropft Anschließend wird das Gemisch noch 1 Stunde gekocht

Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 angegeben Es wird ein kristallisiertes Produkt vom F =169 bis 17O⁰C in einer Ausbeute von 75% erhalten, das folgende Formel besitzt

C₂H₅-CH-COO-CH₂-CH₂-N(C₂Ho)₃ J

Beispiel 4

Zu 20 g «-Cyclohexylbuttersauremorpholinoathylester in 10 ml Benzol werden 20 g Äthyljodid in 10 ml Benzol langsam unter Sieden zugetropft Das Reaktionsgemisch wird noch weitere 3 Stunden zum Sieden erhitzt Beim Erkalten fallt das gebildete quaternare u-Cyclohexylbuttersauremorphohnoathylester-jodathylat kristallin aus Das rohe hellgelbe hygroskopische Salz wird abgesaugt und aus Äthanol —Äther umgelost und besitzt sodann einen Schmelzpunkt von 118 bis 120 C Es entspricht folgender Formel

CH₂-CH₂

C₂H₃-CH-COO-CH₂-CH₂-N

Ausbeute 55%

Beispiel 5

20 g α - Cyclohexylbuttersaurepipendmoathylester in 10 ml Benzol werden mit 20 g Äthyljodid, wie im Beispiel 4 angegeben, behandelt Das a-Cyclohexylbuttersaurepiperidinoathylester -jodathylat fallt in Form hygroskopischer Kristalle an und besitzt folgende Konstitution

Beispiel 6

13,5 g a-Cyclohexylbuttersaurediathylaminoathylester in 50 ml Benzol werden mit 20 g 1-Jodpentan 5 Tage gekocht Nach dem Abdestilheren des Benzols fallt das Salz kristallin aus Es hat einen Schmelzpunkt von 118 bis 120°C und entspricht folgender Formel

C₂H₅

C₂H₅-CH-COO-CH₂-CH₂-N H

60

65 C₂H,

C₂H₅-CH-COO-CH₂-CH₂-N

C₀H_n

Ausbeute 49% (hygroskopisch)

Ausbeute 40%

Beispiel 7

13,5 g tt-Cyclohexylbuttersaurediathylaminoathylester in 50 ml trockenem Äthanol werden mit 17,5 g 1-Bromhexan 5 Tage erhitzt Der Alkohol wird abdestilhert und der Ruckstand in trockenem Äther aufgenommen Man erhalt eine hygroskopische kristalline Substanz, die folgende Konstitution besitzt

C₂H₀-CH-COO-CH₂-CH₂-Ni

/C₂H₀

^C₂

C₆Hh

Br

Ausbeute 35%

Beispiel 8

13,5 g a-Cyclohexylbuttersaurediathylaminoathylester in 50 ml trockenem Äthanol werden mit 1-Bromoctan 5 Tage gekocht Es wird ein kristallines hygroskopisches Pulver folgender Konstitution enthalten

-C₂Hj

C₂H₅-CH-COO-CH₂-CH₂-Ni

^XC₂H,
C₈H₁₇

Br tritt, die die Verwendung dieser Verbindungen als Heilmittel ausschließt

II Bestimmung der Wirksamkeit

a) Die Untersuchung der ganghenblockierenden Wirkung am Meerschweinchendunndarm (Anordnung von Magnus) zeigt, daß die quateinare Verbindung »S 9 h-J« dem »S 9 h« um ein Vielfaches überlegen ist

Die fur »S 9 h-J« erhaltenen Werte sind in der folgenden Tabelle angeführt

15	»S 9 h-J« »Bnskopan«	Anti- CCC)-* Wirkung pEoo	Anti- nikotin- wirkung pE,»	Anti- histdrmn- wirkung PE*,	Anti-CCC- Antinikotm- wirkung
7,22 6,40	6,98 6,54	4,16	1- 0,24 0,14

Ausbeute 25%

Die überlegenen Eigenschaften der vorliegenden Verfahrensprodukte gegenüber anderen bekannten Verbindungen gehen aus Vergleichsversuchen hervor

I Bestimmung der Toxizitat

Untersuchungen strukturahnhcher Verbindungen, ζ B des Hydrochloride des «-Cyclohexylbuttersaurediathylaminoathylesters (österreichische Patentschrift 219 579), im folgenden »S 9 h« genannt, sowie des M-Cyclohexylbuttersaurediathylaminoathylesterbromathylats bzw -jodathylats gemäß dem vorliegenden Verfahren, im folgenden »S 9 h-Br(J)« genannt, brachten als Ergebnisse

Die LDj₀ peroral des »S 9 h-Br« betragt 633 mg je Kilogramm Maus und hegt damit etwa bei einem Fünftel des Wertes des »S 9 h«

Die LDjo des »S 9 h-Br« bei intravenöser Verabreichung hegt bei 8,3 mg je Kilogramm Maus, wahrend diejenige des »S 9 h« 50 mg je Kilogramm Maus betragt

Die Toxizitat des »S 9 h-Br« ist demnach etwa fünfmal großer als die des »S 9 h«, kann jedoch an sich als gering bezeichnet werden

Die geringe Toxizitat der Verfahrensprodukte ist überraschend, weil bei basischen Estern nach überführung in die entsprechenden quaternaren Verbindungen in der Regel eine über die zulassige Grenze hinausgehende Erhöhung der Toxizitat auf- *) CCC Carbaminoyldiolir uilond

»S 9 h-J« besitzt nicht nur eine etwas stärkere Antinikotinwirkung, sondern auch eine starker ausgeprägte vagolytische Wirkung als die Vergleichssubstanz

b) Die Untersuchung der broncholytischen Aktivität von »S 9 h-Br« im Vergleich mit Papaverin (Anordnung von K ο η ζ e 11 und R ο s s 1 e r) ergibt, daß »S 9 h-Br« hinsichtlich der Intensität der broncholytischen Wirkung etwa hundertmal starker wirksam als Papaverin ist

c) Gegenüber »S 9 h« ist »S 9 h-J« bei Ulcusbeschwerden, spastischen Zustanden des Magen- und Darmtrakts, Dyskinesien der Harn- und Gallenleiter sowie bei dysmenorrhoischen Beschwerden um ein Vielfaches überlegen Die Wirkung von »S 9 h« ist etwa dem Atropin vergleichbar, außerdem besitzt es noch eine analgetische Komponente

Claims

Patentansprüche:

1 Verfahren zur Herstellung von spasmolytisch wirksamen quaternaren Ammoniumverbindungen der «-Cyclohexylbuttersaureaminoathylester der allgemeinen Formel

Ri

CH-COO-CH₂-CH₂-N-R.

CH₃ - CH₂

in der die Reste Ri und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, die gegebenenfalls untereinander auch zu einem heterocyclischen Ring, ζ B einem gegebenenfalls substituierten Morpholin- oder Piperidinnng, verknüpft sein können, der Rest Rt fur eine Alkylgruppe und X fur Brom oder Jod steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH-COO- CH₂ -

CH₃-CH

7 8

in der Ri und R.2 die oben angegebene Bedeutung In Betracht gezogene Druckschriften:

besitzen, in an sich bekannter Weise mit einem Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 034 627;

Alkylbromid oder -jodid, vorteilhaft in Gegen- österreichische Patentschriften Nr.219579,196383

wart eines inerten organischen Lösungsmittels, USA. - Patentschriften Nr. 2 922 795, 2 770 646

umsetzt. 5 2 770 647, 2 538 794;
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge- Arzneimittelforschung, Bd. U, 1961, S. 1119 bi

kennzeichnet, daß man die Umsetzung in Äthanol 1126;

oder Benzol durchführt. Die Pharmazie, Bd. 11, 1956, S. 201 bis 205.

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