AT216500B - Verfahren zur Herstellung neuer, basisch substituierter β - Phenyl-hydracrylsäure-bzw. O-Acyl-β-phenyl-hydracrylsäureester und deren Salze - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung neuer, basisch substituierter   ss - Phenyl-hydracrylsäure - bzw. O-Acyl-ss-phenyl-hydracrylsäureester    und deren Salze 
Es ist bekannt, dass man basische Ester von Carbonsäuren erhält, wenn man die freien Säuren oder ihre funktionellen Säurederivate mit Aminoalkoholen oder deren Derivaten, die unter Esterbildung mit den Säuren oder Säurederivaten reagieren, umsetzt. 



   Es wurde nun gefunden, dass man therapeutisch wertvolle, insbesondere bei Morbus Parkinson hochwirksame Verbindungen erhält, wenn man als Carbonsäuren ss-substituierte Hydracrylsäuren der allgemeinen Formel (II) oder ihre funktionellen Säurederivate verwendet. 
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   Hierin bedeuten R Wasserstoff oder einen Acylrest und R einen gesättigten oder ungesättigten Rest der   Bicyclo- (2, 2, l)-heptanreihe,   den Nortricyclyl-, den Isopropyl-, den Isopropenyl-oder den tert. Butylrest ; der Phenylkern kann gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkoxy-, Methylendioxyoder Alkylmercaptogruppen substituiert sein. Durch Umsetzung mit   tert.

   Aminoalkoholen   oder deren funktionellen Derivaten entstehen daraus die noch nicht beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin   R und R die   oben angeführte Bedeutung besitzen, X einen Alkylenrest mit gerader oder verzweig- 
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 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom oder   R,   bzw.    R3   mit dem Stickstoffatom und mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe X einen mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden können, der ausserdem als weitere Heteroatome oder heteroatomhaltige Gruppen Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatome bzw. 



  N-Alkylgruppen enthalten kann. 

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   Die Herstellung der genannten basisch substituierten Ester ss-substituierter Hydracrylsäuren erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsverfahren. 



   So können die freien Carbonsäuren oder deren Alkalisalze mit reaktionsfähigen Estern von Aminoalkoholen, zweckmässig in Gegenwart inerter Lösungsmittel, z. B. Isopropanol, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, umgesetzt werden. In manchen Fällen kann es dabei auch vorteilhaft sein, in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, wie Alkalialkoholat, zu arbeiten. 



   Ferner können ss-substituierte Hydracrylsäureester mit Aminoalkoholen umgeestert werden. Die Umsetzung wird dabei zweckmässig so ausgeführt, dass man die ss-substituierten Hydracrylsäureester mit Aminoalkoholen in Gegenwart eines basischen Katalysators, vorzugsweise eines Alkalimetalls, in Anoder Abwesenheit von Lösungsmitteln, z. B. Toluol oder Xylol, bei Temperaturen bis zu   150 C,   gegebenenfalls auch unter vermindertem Druck, umestert. Anschliessend kann die Hydroxylgruppe mit Carbonsäureanhydriden oder Carbonsäurechloriden bei normaler oder erhöhter Temperatur acyliert werden. Die so erhaltenen Verbindungen können in ihre optisch aktiven Komponenten zerlegt werden. 



   Soweit nach den beschriebenen Verfahren ungesättigte Verbindungen entstehen, können sie durch Hydrierung in die entsprechenden gesättigten Verbindungen übergeführt werden. 



   Es sind zwar schon basische   ss-Diphenylhydracrylsäureester   beschrieben (Ann. Rept. Tohuku Coll. 



  Pharm.   Nr. 2 [1955], S. 42 - 49 ; Journ. Am. Chem. Soc.   65 [1943],   S. 1967),   die eine mässige analgetische, lokalanästhetische und mydriatische Wirkung besitzen. Durch die Einführung des Bicyclo-   - (2, 2, 1) -hepte'nyl,   Nortricyclyl-,   Isopropyl- oder tert. Butylrestes an Stelle einer Phenylgruppe werden   nun Verbindungen erhalten, die gegenüber den genannten   ss-Diphenylhydracrylsä. ureeslern   eine andersartige pharmakologische Wirkung entfalten.'
Sie zeigen nämlich im Tierversuch eine starke Antiparkinsonwirkung, die z. B. den bekannten basischen Diphenylhydracrylsäureestern völlig fehlt.

   Gegenüber bekannten, zur Behandlung des Morbus Parkinson verwendeten Mitteln, wie etwa dem   1-Phenylcyclopentan-l-carbonsäurediäthylaminoäthyl-   ester, zeichnen sich die erfindungsgemäss hergestellten Stoffe durch zum Teil erheblich höhere Wirksamkeit bei durchwegs geringer Giftigkeit aus. Diese Überlegenheit der neuen Verbindungen kommt besonders bei einem Vergleich der therapeutischen Indices zum Ausdruck. 



   Die nachstehende Tabelle enthält eine Zusammenfassung der   tierexperimentellen Versuchsergebnisse.   
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1238)ss-Phenyl-ss-tert. butyl-hydracrylsäure, F 114-115 C; Äthylester Kp0,2 100 C; ss-(p-Methoxyphenyl)-ss-isopropyl-hydracrylsäure, F 115 C ; 
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   Beispiel 1 : 40 g ss Phcnyl-ss-(2-bicyclo-[2,2,1]-hepten-(5)-yl)-hydracrylsäureäthlester werden mit 38 g 2-Diäthylaminoäthanol und 0, 5 g Natrium so lange im Ölbad auf 110-120 C erhitzt, bis das bei der Umsetzung freiwerdende Äthanol über eine 20 cm lange Vigreuxkolonne abdestilliert ist. Man destilliert das überschüssige Diäthylaminoäthanol im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in verdünnter Salzsäure auf, wäscht mit Äther und macht mit Pottaschelösung alkalisch. Das ausgeschiedene Öl wird in Äther aufgenommen und nach dem Trocknen über Pottasche der Destillation im Vakuum unterworfen. 



  Man erhält 33 g ss-Phenyl-ss-(2-bicyclo-[2,2,1]-hepten-(5)-yl)-hydracrylsäure-2-diäthylaminoäthyl-   ester vom Kp 180-184 C. Das Citrat wird aus dem Ester durch Zugabe eines Mols Citronensäure in Isopropanollösung hergestellt ; F 86-870C.   
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   (2-nortricyclyl)-hydracrylsmureäthylester und 2-Di-Beispiel 2 : 22, 2 g ss-Phenyl-ss-tert. butyl-hydracrylsäure werden zu einer Lösung von 2, 3 g Natrium in 100 cm3 Isopropanol gefügt, 18 g 2-Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid eingetragen und 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man destilliert anschliessend das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt in verdünnter Salzsäure auf, äthert nicht umgesetztes Ausgangsmaterial aus und macht die salzsaure Phase alkalisch. Das abgeschiedene Öl wird nach der Extraktion mit Äther der Destillation unterworfen. Man 
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Beispiel 3 : 15 g   ss-Phenyl-8-isopropyl-hydracrylsäure   werden mit 13 g 3-Pyrrolidinopropylchlorid in 100 cm3 Isopropanol über Nacht unter Rückfluss erhitzt.

   Nach dem Abfiltrieren der heissen Lösung dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Äther auf und setzt die Base durch Zusatz von Pottasche in Freiheit. Aus der ätherischen Lösung erhält man nach dem Trocknen über Kaliumkarbonat und Abdestillieren des Lösungsmittels den   ss-Phenyl-ss-isopropyl-hydracrylsäure-   -3-pyrrolidinopropylester vom Kpo 158-1620C in einer Menge von 20 g als fast farbloses Öl. Zur   Überführung   in das Citrat wird eine alkoholische Lösung des Esters mit der berechneten Menge   (1   Mol) Citronensäure versetzt, worauf sich beim Abkühlen das Citrat in farblosen Kristallen abscheidet ; F 107 bis 1080C. 



   In der gleichen Arbeitsweise können aus entsprechenden ss-disubstituierten   Hydracrylsäuren und   entsprechenden Aminoalkylhalogeniden folgende Verbindungen erhalten werden : 
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  Das Hydrochlorid schmilzt bei   112-114 C.   



   15 g dieses Hydrochlorids werden in 60 cm3 Essigsäureanhydrid aufgenommen, mit 200 cm3 Acetylchlorid versetzt und die Mischung zwei Stunden auf   300C   erwärmt. Anschliessend wird im Vakuum. bei 40 - 500C (Badtemperatur) eingedampft. Das zurückbleibende   ss-Phenyl-ss-isopropyl-ss-acetoxypropion-   säure-2-diäthylaminoäthylester-hydrochlorid wird aus Essigester umkristallisiert und schmilzt dann bei 165-1660C. 

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 ss-Phenyl-8-Isopropyl-hydracrylsäure-2- (N-methyl-piperidyl-2')-äthylester, Kpo, S 1800C ;ss- (p-Äthoxyphenyl)-ss-isopropyl-hydracrylsäure-2-diäthylaminoäthylester, Kp0,3 180 C, F 89 C. 



   Beispiel 4 : 22, 2 g   B-Phenyl-ss-isopropyl-hydracrylsäure   werden in 100 cm Isopropanol mit 14,7 g 2-Piperidinoäthylchlorid über Nacht unter   Rückfluss   erhitzt. Die Lösung wird heiss abfiltriert, auf 45   cms   eingeengt und mit Äther verrieben. Man erhält 30 g ss-Phenyl-ss-isopropyl-hydracrylsäure-2-piperidinoäthylester-hydrochlorid. F 122-1230C. 



   Nach der gleichen Arbeitsweise erhält man aus   ss-Phenyl-ss-isopropyl-hydracrylsäure   und 2-Morpholinoäthylchlorid das   ss-Phenyl-ss-isopropyl-hydracrylsäure-2-morpholinoäthylester-hydrochlorid.   F 125 bis 126 C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer, basisch substituierter ss-Phenyl-hydracrylsäure- bzw. O-Acyl- -ss-phenyl-hydracrylsäureester der allgemeinen Formel EMI5.2 worin R einen gesättigten oder ungesättigten Bicyclo-[2, 2, 1] -heptylrest, einen Nortricyclyl-, einen Isopropyl-, einen Isopropenyl- oder einen tert.

   Butylrest, Rl Wasserstoff oder einen Acylrest, X einen Alkylenrest mit gerader oder verzweigter Kette oder einen Cycloalkylenrest, und R2 und R Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeuten, wobei R2 und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom oder R2 bzw. R. mit dem Stickstoffatom und mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe X einen mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden können, der ausserdem als weitere Heteroatome oder heteroatomhaltige Gruppen Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatome bzw.

   N-Alkylgruppen enthalten kann, und in der der Phenylkern gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkoxy-, Alkylmerkapto- oder Methylendioxygruppen substituiert sein kann, und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder ss-Phenyl-hydracrylsäuren der allgemeinen Formel EMI5.3 worin R obige Bedeutung hat, oder deren Salze mit reaktionsfähigen Estern entsprechender Aminoalkohole umsetzt oder Alkylester von Säuren der Formel (II) mit den Aminoalkoholen umestert, gegebenenfalls. anschliessend die Hydroxylgruppe acyliert und/oder die erhaltenen Basen der Salzbildung unterwirft.