DE1420041A1

DE1420041A1 - Verfahren zur Herstellung von basisch alkylierten Acylpheonthiazinen

Info

Publication number: DE1420041A1
Application number: DE19561420041
Authority: DE
Inventors: Risse Dr Klaus-Heinz; Hoerlein Dr Ulrich; Wirth Dr Wolfgang
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1955-09-07
Filing date: 1956-05-05
Publication date: 1968-10-24
Also published as: GB808049A; DE1049865B; CH360060A; BE550647A; DK111683B; FR1223229A; NL108533C; DK111682B; GB808050A

Description

Verfahren zur Herstellung von basisch alkylierten Acylphenonthiazinen (Zusatz zu Patent ... ... (Anmeldung F 18565 IVc/12p)) Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel in der Ac einen Acylrest, X und Y Wasserstoffatome oder einwertige Substituenten, A eine gegebenenfalls verzweigte aliphatische Kohlenstoffkette, R1 und R2 Alkylgruppen oder gegebenenfalls verzweigte Alkylenketten bedeuten, die entweder unter sich oder mit einem Kohlenstoffatom der Kette A zu einem 5 oder 6gliedrigen stickstoffhaltigen Ring, wie Z. B. einem gegebenenfalls substituierten Piperidin-, Pyrrolidin-, Morpholin- oder Piperazinring, verknüpft sind.
Die genannten Verbindungen erwiesen sich, wie bereits im Hauptpatent ... ... (Anmeldung F 18365 IVc/12p) beschrieben, im Tierversuch dem 3-Chlor-10-γ-dimethylaminopropylphenothiazin vor allem in Bezug auf ihre blutdrucksenkenden Eigenschaften deutlich überlegen.
Ihre Herstellung geschieht erfindungsgemäss in der Weise, daß man basische Bcylphenothiazin-lO-carbonsäureester der allgemeinen Formel in der Ac, X, Y, A, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, entweder als Basen oder in Form ihrer Salse mit oder ohne Lösungsmittel und mit oder ohne Vakuum auf höhere Temperaturen von etwa 140 - 2200 erhitzt, wobei unter Abspaltung von CO2 basisch alkylierte Acylphenothiazine in guter Ausbeute gebildet werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten basischen Acylphenothiazin-10-carbonsäureester werden dadurch erhalten, daß jan Acylphenothiazine mit Phosgen behandelt und die auf diese Weise als Zwischenprodukte entstandenen Acylphenothiazin-10-arbonsäurechloride mit basischen Alkoholen der Pormel HO-A-N(R1 R2) in der A, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
Beispiel 1 120 g 3-AcetylPhenothiazin (0,497 Mol) werden in 1,2 Liter Xylol zum Sieden erhitst und 12 Stunden lang ein rascher Strom Phoagen eingeleitet. jnschliessend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit 1 Liter Benzol aufgenommen. Man erhitzt zum Sieden und tropft 112 g y-Dimethylaminopropylalkohol (1,09 Mol) im Laufe einer Viertelstunde zu und lässt noch zwei Stunden kochen. Naoh dem Abkühlen wird vom ausgeschiedenen Hydrochlorid des γ-Dimethylamino-propylalkohols abgesaugt, mit Benzol gewaschen und die vereinten Benzollösungen zur Entfernung des überschüssigen basischen Alkohols mehrmals mit Wasser gewaschen. Es wird mit Pottasche getrocknet und mit ätherischer Salzsäure oder durch Einleiten von Chlorwasserstoff das Hydrochlorid gefällt.
Nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol erhält man 157 g 3-Acetyl-phenothiazin-10-(γ-dimethylaminopropyl )-carbonsäureester = 78 ; der Theorie. Hydrochlorid vom F 212°. Aus dem Hydrochlorid wird die Base zurückgewonnen und bei 180 - 200° im Wasserstrahlvakuum decarboxyliert (Dauer 35 - 40 Minuten). Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt in Äther aufgenommen, mit verdünnter Essigsäure die basischen Anteile extrahiert, die vereinten Essigsäurelösungen mit Äther gewaschen, dann aikalisch gemacht und ausgeäthert, die Ätherlösung getrocknet und nach Abdampfen des Lösungsmittels der Rückstand destilliert. 3-Acetyl-10-(γ-dimethylaminopropyl)-phenothiazin siedet bei KP0,05 230 - 2400 und das Maleinat hat den P. 132 - 1330. (Ausbeute: 98 g = 76,5 s der Theorie).
Beispiel 2 In eine siedende Lösung von 80 g 3-Propionyl-phenothiazin (0,314 Mol) in 400 com Xylol wird 4 Stunden lang ein schneller Phosgenstrom eingeleitet. Es wird wie in Beispiel 1 aufgearbeitet, der Rlokstand mit 400 ccm Benzol auf genommen und mit 71 g γ-Dimethyl-amino-propylalkohol wie oben ungesetzt und aufgearbeitet.
Das Mydrochlorid des 3-Propionyl-phenothiazin-10-( γ-Dimethylaminopropyl)-esters hat den F. 1980, (Ausbeute 100 g = 7595 % der Theorie). 32 g Hydrochlorid (0,076 Mol) werden in die Base zurückverwandelt und bei 180 - 2000 im aasserstrahlvakuum decarboxyliert, anschliessend destilliert: Kp0,05 240 - 2450. Man erhält das 3-Propionyl-10-(γ-dimethylaminopropyl)-phenothiazin in einer Ausbeute von 21 g = 85 % der Theorie. F. des Maleinate 133 1340.

Claims

patentanspruch Verfahren zur Herstellunu von acylierten Phenothiazinderivaten der allgemeinen Formel in der Ac einen Acylrest, X und Y Wasserstoffatome oder einwertige Substituenten, A eine gegebenenfalls verzweigte aliphatische Kohlenstoffkette, R1 und R2 Alkylgruppen oder gegebenenfalls verzweigte Alkylenketten bedeuten, die entweder unter sich oder mit einem gohlenstoffatom der Kette A zu einem 5 oder 6gliedrigen stickstoffhaltigen Ring, wie z. B. einem gegebenenfalls substituinerten Piperidin-, Pyrrolidin-, Morpholin- oder Piperasinring, verknüpft sind, dadurch gekennzeichnet, daß jan basische Acylphenothiazin-10-carbonsäureester der allgeeinen formel in der Ac, X und r, A und R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben, entweder als Basen oder in Form ihrer Salze mit oder ohne Lösungsmittel und mit oder ohne Vakuum auf höhere Temperatur von etwa 140 - 2200 erhitzt.