DE1078578B - Verfahren zur Herstellung von Theophyllinderivaten - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Theoptiyllinderivaten Zusatz zum Patent 1011888 Gegenstand des Hauptpatentes 1 011 888 ist ein Verfahren zur Herstellung von Theophyllin-(7)-carbonsäurediäthyloamiden. Diese Verbindungen zeichnen sich nicht nur durch geringe Toxizität, sondern auch durch verbesserte Wasserlöslichkeit und einen erweiterten Indikationsbereich aus.
• Gegenstand der Zusatzerfindung ist ein Verfahren zur Herstellung weiterer Theophyllinderivate, die diese ausgezeichneten physikalischen und pharmakologischen Eigenschaften in teilweise gleichem und teilweise erhöhtem Maße besitzen.
• Es entstehen dabei Verbindungen der allgemeinen Formel in der R einen in 7-Stellung substituierten Theophyllinrest, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R2 einen geradlinigen oder kettenverzweigten Polyoxyalkylrest und X eine unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe mit höchstens 8, insbesondere 1 bis 4 C-Atomen in gerader Kette bedeuten.
• Zum Zwecke der Herstellung dieser neuen Theophyllinderivate setzt man die entsprechenden Theophyllincarbonsäuren - z.B. Theophyllin-7-essigsäure - der allgemeinen Formel wobei Y einen gegen eine Aminogruppe austauschbaren Rest darstellt und R und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem primären oder sekundären Polyoxyalkylamin ohne oder mit einem Lösungsmittel, wie Alkohol oder Dioxan, in der Wärme, gegebenenfalls unter Druck, um. Man kann aber auch Theophyllin oder dessen Alkali- oder -Silbersalz in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B.
• Xylol, mit einem entsprechenden Halogencarbonsäurepolyoxyalkylamid kondensieren.
• Als Polyoxyalkylamine kommen z.B. in Frage: Trimethylolaminomethan, 1 - (N-Athylamino) -propandiol-2,3, Glucamin und dessen N-mono-Alkylderivate, 2-Amino-2- methyl-1,3-propandiol, 2 -Amino - 2 - äthyl-1,3-propandiol.
• Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Theophyllinderivate zeichnen sich gegenüber dem bekannten Theophyllin-7-essigsäurediäthylamid durch eine wesentlich erhöhte Wasserlöslichkeit und geringere Toxizität aus. Diese vorteilhaften Eigenschaften wurden bereits bei den Produkten nach dem Hauptpatent festgestellt und treten erwartungsgemäß auch bei den Produkten der Zusatzerfindung auf. Ergebnisse von Vergleichsversuchen zeigt die folgende Tabelle:

  Löslichkeit Toxizität DL50 Coronarwirkung

  in Wasser weiße Maus, Langendorff/Herz Bemerkungen

  bei 200 C 24 Stunden s. c. Dosis 'Wirkung

  Gewichtsprozent (mg/kg) (mg/kg) (%)

  Theophyllin-7-essigsäurediäthylamid

  (bekannt).... 3,5 ......... 3 3000 2,25 50

  Theophyllin-7-essigsäure-N-äthyl-

  N-ß,y-dioxypropylamid (Beispiel 1) . . 28 5 000 1,8 50

  Theophyllin-7-essigsäuretrimethylol-

  methylamid (Beispiel2) . ..... 10 10000 24 50 am isolierten Herzen

  starke Verbesserung

  der mechanischen

  Herzleistung

  Wie aus den Versuchsergebnissen ersichtlich, bleibt die Coronarwirksamkeit bei den neuen Verbindungen erhalten. Sie ist bei dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt etwas besser als bei der bekannten Verbindung. Dabei ist gleichzeitig die Toxizität auf fast die Hälfte vermindert und die Wasserlöslichkeit erheblich verbessert. Das nach Beispiel 2 erhaltene Verfahrensprodukt hat zwar eine geringere Coronarwirksamkeit, dafür aber eine spezifische Wirkung durch bevorzugte Verstärkung der mechanischen Herzarbeit Die Toxizität ist dreimal geringer, die Wasserlöslichkeit besser als bei dem Vergleichsstoff. Durch Veränderung in der Oxyalkyl- bzw. Polyoxyalkylkomponente der Carbonsäureamidgruppe können differenzierte pharmakologische Wirkungen erzielt werden.
• Beispiel 1 0,1 Mol Theophyllinessigsäuremethylester und 0,1 Mol 1-(N-Äthylamino) -propandiol - 2,3 werden in einem Rundkolben im Vakuum 15 Minuten auf 1500 C erhitzt. Die erkaltete Schmelze wird in siedendem Alkohol gelöst und filtriert. Aus dem Filtrat scheiden sich farblose Kristalle ab, die bei 1620 C schmelzen. Ausbeute: 71°/o der Theorie.
• Beispiel 2 7g Theophyllinessigsäureäthylester und 3,2 g Trimethylolamincmethan werden in der zur Lösung notwendigen Menge siedendem Alkohol gelöst und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Gegen Ende der Reaktionszeit scheidet sich aus der alkoholischen Lösung das Theophyllin - 7 - essigsäuretrimethylolmethylamid ab. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 2010 C.
• Beispiel 3 10 g Theophyllinessigsäuremethylester und 4,8 g Trimethylolaminomethan werden in 2 1 Methanol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 2010 c; Ausbeute: etwa 70t/o der Theorie.
• PATENTANSPRVCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Theophyllinderivaten der allgemeinen Formel wobei R einen in 7-Stellung substituierten Theophyllinrest, Rj ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R2 einen geradlinigen oder kettenverzweigten Polyoxyalkylrest und X eine unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe mit höchstens 8, insbesondere 1 bis 4 C-Atomen in gerader Kette bedeuten, nach Patent 1 011 888, dadurd gekennzeichnet, daß man entweder eine entsprechende Theophyllin-7-carbonsäure der allgemeinen Formel in der Y einen gegen eine Aminogruppe austauschbaren Rest darstellt und R und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem primären oder sekundären Polyoxyalkylamin der allgemeinen Formel ohne oder mit Lösungsmittel in der Wärme, gegebenenfails unter Druck umsetzt oder Theo phyllin oder dessen Alkali- oder Silbersalz in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem entsprechenden Halogencarbonsäurepolyoxyalkylamid der allgemeinen Formel worin Hal ein Halogenatom bedeutet, umsetzt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Theophyllinessigsäure oder ein geeignetes Derivat mit Trimethylolaminomethan oder Glucamin bzw. dessen N-mono-Alkylderivat umsetzt.

   In Betracht gezogene Patentschriften: »Archiv der Pharmazie«, Bd. 288 (1955), S. 118; »Journal of the American Chemical Society«, Bd. 75 (1953), S. 1999; »Chemisches Zentralblatt«, 1956, S. 722.