DE1093364B

DE1093364B - Verfahren zur Herstellung von Derivaten von Amino-piperidin-2,6-dionen

Info

Publication number: DE1093364B
Application number: DEC13181A
Authority: DE
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 1956-06-11
Filing date: 1956-06-11
Publication date: 1960-11-24

Description

Verfahren zur Herstellung von Derivaten von Amino-piperidin-2,6-dionen Gegenstand des Hauptpatentes 1074 584 ist ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten von Amino-piperidin-2,6-dionen der allgemeinen Formel worin R ein Wasserstoffatom oder einen 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Rest, mindestens ein X den über das Imidstickstoffatom gebundenen Rest eines Dicarbonsäureimides und die anderen Symbole X Wasserstoffatome oder Alkylreste bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) eine Dicarbonsäure der allgemeinen Formel worin mindestens ein X den über das Imidstickstoffatom gebundenen Rest eines Dicarbonsäureimides und die anderen Symbole X Wasserstoffatome oder Alkylreste bedeuten, oder ein funktionelles Derivat einer solchen Säure mit einem einen aliphatischen Rest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen enthaltenden primären Amin zum Dicarbonsäureimid umsetzt oder b) eine solche Dicarbonsäure der unter a) angeführten Formel, in der mindestens ein X einen in den Rest eines Dicarbonsäureimides umwandelbaren Substituenten wie ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe bedeutet, mit einem Amin der unter a) genannten Zusammensetzung zum entsprechenden Dicarbonsäureimid umsetzt und in diesem den erwähnten Substituenten in den Rest eines Dicarbonsäureimids überführt oder c) ein entsprechendes Amid einer Dicarbonsäure der unter a) angeführten allgemeinen Formel in Gegenwart eines Kondensationsmittels einer zum Ringschluß führenden Reaktion unterwirft.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Abänderung des durch Patent 1074 584 geschützten Verfahrens. Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel worin. mindestens ein X den über das Imidstickstoffatom gebundenen Rest eines Dicarbonsäureimides und die anderen Symbole X Wasserstoffatome oder Alkylreste bedeuten, sich in technisch besonders geeigneter, an sich bekannter Weise dadurch herstellen lassen, daß man eine Dicarbonsäure der allgemeinen Formel worin mindestens ein X den über das Imidstickstoffatom gebundenen Rest eines Dicarbonsäureimides und die anderen Symbole X Wasserstoffatome oder Alkylreste bedeuten, oder das Anhydrid einer solchen Dicarbonsäure mit Harnstoff unter Druck und bei erhöhter Temperatur umsetzt.
Vorteilhafterweise läßt man auf 1 Mol einer Dicarbonsäure oder eines Dicarbonsäureanhydrids der genannten Zusammensetzung 0,5 bis 0,6 Mol Harnstoff bei 180 bis 225°C und 15 bis 35 atü einwirken. Bevorzugt wird als Dicarbonsäure oder Dicarbonsäureanhydrid N-Phthalylglutaminsäure bzw. deren Anhydrid verwendet. Das bei Verwendung dieser Dicarbonsäure bzw. deren Anhydrids erhaltene 3-Phthalimido-piperidin-2,6-dion läßt sich besonders gut durch Umkristallisieren aus Dimethylformamid und bzw. oder Äthylenglykolmonoäthyläther reinigen.
Die nach dem Verfahren erhaltenen Produkte besitzen stark ausgeprägte sedative Eigenschaften bei sehr geringer Toxizität. Es sind bereits Derivate des Piperidin-2,6-dions beschrieben worden, die sedative Wirkungen besitzen. Beispielsweise ist aus der österreichischen Patentschrift 174 909 und aus »Chemisches Zentralblatt«, 1955, S. 10314-10315, die schlafmachende Wirkung des a-Phenyl-a-äthyl-glutarsäureimids bekannt. Vergleichsversuche zwischen dieser Substanz (I) und dem 3-Phthalimido-piperidin-2,6-dion (II) hatten folgendes Ergebnis: Die kleinste schlafmachende Dosis beträgt für die Verbindung I an der weißen Maus 75 mg/kg, für die Verbindung 1I 100 mg/kg. Bei oraler Verabreichung beträgt die DL., (das ist die Dosis, nach deren Verabreichung 50 % der Versuchstiere sterben) für die Substanz I 600 mg/kg, für die Substanz II >5000 mg/kg. Schon daraus ergibt sich, daß hinsichtlich des therapeutischen Indexes die Substanz II wesentliche Vorteile gegenüber der Substanz I besitzt. Dazu kommt noch, daß der Wirkungseintritt bei Substanz I 30 Minuten nach Applikation erfolgte, während die Wirkung nach Verabreichung von Substanz II bereits nach 5 Minuten begann und nach Verabreichung von Substanz I während der initialen Wirkungsphase eine starke Erregung der Tiere eintrat, wogegen nach Verabreichung von Substanz II eine solche Erregungsphase nicht beobachtet werden konnte. Es sei ferner noch darauf hingewiesen, daß die Substanz I in einer Dosierung von 75 mg/kg eine starke Störung der Bewegungskoordination und der Haltereflexe bei der Maus (Prüfung am langsam rotierenden Holzstab) bewirkte, während die Substanz II das normale Verhalten der Versuchstiere nicht beeinflußte. Beispiel 1 Man erhitzt eine innige Mischung von 300 Teilen N-Phthalyl-glutaminsäureanhydrid und 37 Teilen Harnstoff im Schüttelautoklav auf etwa 190°C. Nach Erreichen dieser Temperatur steigt die Temperatur im Autoklav ohne äußere Wärmezufuhr auf 220 bis 225°C. Sobald die Temperatur wieder zu fallen beginnt (etwa nach 10 bis 15 Minuten), wird das Reaktionsgefäß geöffnet und die zähflüssige Schmelze ausgegossen. Das Reaktionsprodukt wird in 500 Teilen siedenden Dimethylformamids gelöst, die Lösung wird filtriert und sofort mit 2500 Teilen Wasser versetzt. Man läßt abkühlen und saugt dann ab. Der Rückstand wird mit 75 Teilen Aceton gewaschen. Zur weiteren Reinigung kann man das Produkt aus 5000 Teilen siedendem AthylengIykolmonoäthyläther umkristallisieren. Das 3-Phthalimido-piperidin-2,6-dion wird so in glänzenden Kristallblättchen vom Fp. 269 bis 271°C in einer Ausbeute von 200 bis 210 Teilen (67 bis 70,5 °/a der Theorie) erhalten. Beispiel 2 Eine innige Mischung aus 65 g N-Phthalyl-glutaminsäureanhydrid und 8 g Harnstoff wird im Schüttelautoklav innerhalb von 20 bis 30 Minuten auf 160°C erhitzt. Nach Erreichen dieser Temperatur steigt die Temperatur im Autoklav ohne weitere äußere Wärmezufuhr auf 180 bis 185°C. Nachdem die Temperatur wieder zu fallen beginnt, wird das Reaktionsgefäß geöffnet und das zähflüssige Reaktionsgemisch ausgegossen. Nach Erkalten wird das Produkt gepulvert und wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Ausbeute 49 g = 75,5 % der Theorie.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Abänderung des durch Patent 1074 584 geschützten Verfahrens zur Herstellung von Derivaten von Amino-piperidin-2,6-dionen der allgemeinen Formel worin mindestens ein X den über das Imidstickstoffatom gebundenen Rest eines Dicarbonsäureimides und die anderen Symbole X Wasserstoffatome oder Alkylreste bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Dicarbonsäure der allgemeinen Formel worin mindestens ein X den über das Imidstickstoffatom gebundenen Rest eines Dicarbonsäureimides und die anderen Symbole X Wasserstoffatome oder Alkylreste bedeuten, oder das Anhydrid einer solchen Dicarbonsäure mit Harnstoff unter Druck und bei erhöhter Temperatur umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1 Mol einer Dicarbonsäure oder eines Dicarbonsäureanhydrids der genannten Zusammensetzung mit 0,5 bis 0,6 Mol Harnstoff bei 180 bis 225'C und 15 bis 35 atü umgesetzt wird.
3. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Dicarbonsäure oder Dicarbonsäureanhydrid N-Phthalyl-glutaminsäure bzw. deren Anhydrid angewendet wird. In Betracht gezogene Druckschriften: Österreichische Patentschrift Nr. 174 909; Chemisches Zentralblatt, 1952, S. 2320-2321; 1955, S. 10314-10315.