DE2544131C2 - 3-Cinnamoyl-2H-pyran-2,6(3H)-dion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Aufgrund von NMR-Spektren unter Verwendung von ¹³C wurde jedoch festgestellt, daß die Umsetzung von Acetondicarbonsäure mit Essigsäureanhydrid eine Verbindung ergibt, die die folgenden tautomeren Strukturen aufweist:

HO

Diese Verbindung wird nachstehend als 3,5-Diacetyl-4,6-di-hydroxy-2 H-pyran-2-on bezeichnet, was mit der von Kiang und Mitarb, angegebenen Struktur (vgl. Formel 111) übereinstimmt. Die Tauiomerisierungsgeschwindigkeit der vorstehend unter (A) genannten Verbindung wird u. a. durch das in der '^-Spektralanalyse verwendete Lösungsmittel beeinflußt. Demgemäß erhält man durch Umsetzung dieser Verbindung mit

·»■> einem Benzaldehyd der allgemeinen Formel RC₆H₄CHO

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methoxy-, w Hydroxyl-, Methyl-, Carboxymethylenoxy-, Acetamido- oder eine 3-Acetamido-4-hydroxygruppe bedeutet, eine Verbindung der nachstehenden tautomeren Strukturen

in der R die vorstehend genannte Bedeutung hat. Wie aus der Formel I ersichtlich, wurde aus praktischen Gründen die Pyran-2,6-dion-Form zur Bezeichnung des

S Umsetzungsproduktes aus einer Verbindung gemäß der

allgemeinen Formel (A) und einem Benzaldehyd der allgemeinen Formel RC₆H₄CHO gewählt.

P Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind solche

CHO Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R eine Hydroxyl-, Carboxy-methylenoxy- oder eine Acetamidogruppe bedeutet

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:

in dem R die vorstehend angegebene Bedeutung hat. Dementsprechend wird das S.S-Diacetyl-'MJ-dihydroxy-2 H-p> ran-2-on mit dem Benzaldehyd im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, und in Gegenwart von Piperidin 4 bis 36 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das verfahrensgemäß eingesetzte Pyran wird durch Umsetzung von Acetondicarbonsäure mit Essigsäureanhydrid in Schwefelsäure bei erhöhter Temperatur hergestellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Freisetzung und/oder Bildung von pharmakologisch wirksamen Mediatoren aus Mastzellen, die durch die Reaktion eines Antigens mit einem bestimmten, an der Zelloberfläche fixierten Antikörper ausgelöst wird. Sie sind daher wertvoll zur Behandlung von Allergosen, wie Asthma, Rhinitis und Uiticaria.

Diese, die Freisetzung von Mediatoren in sensibilisiertem Gewebe hemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird daran gemessen, wie stark der Wirkstoff die passive cutane Anaphylaxie (PCA) bei Ratten hemmt. Bei diesem Test wird titriertes und entsprechend verdünntes Rattensenjm von Tieren, die vorher durch Injektion von Ovalbuminaluminiumhydroxid, i.p. oder Ovalbumin Lm., Bordatella pertussis U.S.P i.p. und N. Brasiliensis i.p. immunisiert worden waren, und das gegen Ovalbumin gerichtete Antikörper vom Typ IgE (Reagine) enthält, normalen ausgewachsenen männlichen Ratten intradermal an vier Stellen des Rückens injiziert, die vorher rasiert worden waren. 48 Stunden später wird den Tieren intravenös 0,5 ml isotone Kochsalzlösung injiziert, die 5 mg des Ovp.lbumin-Antigens und 5 mg Evans-Blau enthält. Als Folge einer lokalen Zellenanaphylaxie werden an den sensibilisierten Stellen chemische Mediatoren, wie Histamin und Serotonin, freigesetzt und bewirken eine erhöhte Durchlässigkeit der Kapillaren, Austritt von Plasma und Bildung einer Quaddel. Durch die Bildung des Evans-Blau an das Plasmaprotein wird die Quaddel sichtbar. 30 Minuten nach der Antigeninjektion werden die Tiere getötet, die Rückenhaut wird abgezogen und der Durchmesser der Quaddeln gemessen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zunächst 0,5 Minuten vor der Antigeninjektion intravenös injiziert, die Vorbehandlung kann jedoch auch früher erfolgen, und es können andere Verabreichungsformen gewählt werden, d.h. die Verbindung kann oral oder intraperitoneal verabreicht werden. Der Prozentsatz der Hemmung wird aus der Differenz zwischen dem durchschnittlichen Durchmesser der Quaddeln der mit der erfindungsgemäßen Verbindung behandelten Gruppe und dem durchschnittlichen Quaddeldurchmesser von mit Kochsalzlösung oder mit entsprechenden

Verdünnungen der erfindungsgemäßen Verbindung behandelten Kontrollgruppen errechnet. Bei der mit der Kochsalzlösung behandelten Kontrollgruppe beträgt ι die Fläche der Quaddel im Durchschnitt 12 mm².

Die intravenöse Injektion von 0,5 bis 10 mg/kg Körpergewicht einer erfindungsgemäßen Verbindung führt zu einer starken Hemmung der PCA-Reaktion bei Flatten. Das erfindungsgemäß besonders bevorzugte 5-Acetyl-3-(p-hydroxycinnamoyl)-4-hydroxy-2 H-Pyran-2,6(3 H)-dion bewirkt bei i.v. Gabe von 1,5 mg/kg eine Hemmung von 48% der PCA-Reaktion bei Ratten.

Eine weitere erfindungsgemäß bevorzugte Verbindung, S-Acetyl-S^p-icarboxymethylenoxyJ-cinnamoyl^-hydroxy-2 H-pyran-2,6-(3 H)-dion, bewirkt eine 50prozentige Hemmung der PCA-Reaktion bei Ratten bei einer Dosis von 0,5 mg/kg Lv. Die Untersuchung des Wirkungsmechanismus der erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt, daß diese, bei ansonsten gleichen ι Versuchsbedingungen wie vorstehend geschildert, eine elwa gleich starke PCA-Reaktion, die jedoch durch intracutane Injektion von Histamin und Serotonin ausgelöst wurde, nicht in gleichem Maße hemmen.

Bei oraler Verabreichung von 25 mg/kg 5-Acetyl-3-(m-hydroxy-cinnamoyl)-4-hydroxy-2 H-pyran-2,6(3 H)-dion 15 Minuten vor der Antigeninjektion wird die PCA-Reaktion 48 Stunden nach der Sensibilisierung der Ratten um 29% gehemmt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 8,48 g (0,04 Mol) 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2 H-pyran-2-on und 4,88 g (0,04 Mol) p-Hydroxybenzaldehyd in 100 ml Chloroform und 20 Tropfen Piperidin wird 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und filtriert und das Filtrat zur Wiedergewinnung des nichtumgesetzten Ausgangspyrans eingeengt. Der abfiltrierte Feststoff wird mit einem Gemisch von Aceton und Wasser digeriert. Man erhält 5-Acetyl-3-(p-hydroxycinnamoyl)-4-Ihydroxy-2 H-pyran-2,6(3 H)-dion vom F. 235 bis 237°C.

In ähnlicher Weise werden 8,48 g 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2 H-pyran-2-on, 4,90 g m-Hydroxybenzaldehyd, 35 Tropfen Piperidin und 200 ml Chloroform 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert. Man erhält 5-AcetyI-3-(m-hy-

droxycinnamoy!)-4-hydroxy-2 H-pyran-2,6(3 H)-dion vom F. 194 bis 196° C.

Beispiel 2

Gemäß Beispiel 1 wird ein Gemisch von 8,48 g (0,'M Mol) 3,5-DiacetyW,6-dihydroxy-2 H-pyran-2-on

und 4,8 g (0,04MoI) p-Methylbenzaldehyd in 100 ml Chloroform und 20 Tropfen Piperidin 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt, eingedampft und filtriert Man erhält 5-Acetyl-3-[p-methylcinnamoyl-4-hydroxy-2 H-pyran-2,6-(3 H)-dion vom F. 188 bis 190⁰C

Beispiel 3

Ein Gemisch von 4,24 g S

2 H-pyran-2-on und 2,12 g Benzaldehyd in 75 ml Chloroform und 20 Tropfen Piperidin wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt Das während der Umsetzung freigesetzte Wasser wird mittels eines Wasserabscheiders abgetrennt Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und mit Äthanol digeriert Man erhält 5-Acetyl-3-cinnamoyl-4-hydroxy-2 H-pyran-2,6(3 H)-dion vom F. 154 bis 155° C

Beispiel 4

Gemäß Beispiel 1 werden äquimolare Mengen von 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2 H-pyran-2-on und p-Methoxybenzaldehyd oder m-Methoxybenzaldehyd umgesetzt Man erhält als Produkt 5-Acetyl-3-(p-methoxycinnamoyl^-hydroxy-? H-pyran-2,6(3 H)-dion vom F. 182 bis 184° C, bzw. 5-Acetyl-3-(m-methoxycinnamoyl-4-hydroxy-2 H-pyran-2,6(3 H)-dion vom F. 180 bis 182° C.

Beispiel 5

Ein Gemisch von 4,2 g (0,02 Mol) 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2 H-pyran-2-on, 3,6 g (0,02 4-Formylphenoxyessigsäure, 200 ml Chloroform und 30 Tropfen Piperidin wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Wasser wird als azeotrop siedendes Gemisch mit Chloroform abdestilliert Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Man erhält S-Acetyl-S-ip-icarboxymethylen-oxyJ-cinnamoylj^-hydroxy-2 H-pyran-2,6(3 H)-dion vom F.218,5bis221°C

Beispiel 6

Ein Gemisch von 2,11 g (0,01 Mol) 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2 H-pyran-2-on und 1,63 g (0,01 Mol) p-Acet- =. amidobenzaldehyd in 200 ml Chloroform wird unter Rühren mit 25 Tropfen Piperidin versetzt Die erhaltene Lösung wird 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt Wasser wird als aezotrop siedendes Gemisch mit Chloroform abdestilliert Das Reaktionsgemisch wird heiß filtriert - ίο Der beim Abkühlen erhaltene Feststoff wird mit verdünnter Salzsäure, Wasser und Äther gewaschen. Man erhält S-Acetyl-S-^p-acetainido-cinnamoyM-hydroxy-2 H-pyran-2,6(3 H)-dion vom F. 230 bis 231°C.

Auf ähnliche Weise werden 4,2 g (0,02 MoI) 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2 H-pyran-2-on, 3,2 g (0,02 Mol) m-Acetamidobenzaldehyd, 200 ml Chloroform und 04 ml Piperidin 4 Stunden umgesetzt Das Reaktionsgemisch wird heiß filtriert Nach dem Abkühlen erhält man S-Acetyl-S-jp-icarboxymethylenoxy^cinnamoylj^-hyran-2,6(3 H)-dion vom F. 222 bis 224°G

Beispiel 7

Ein Gemisch von 2,96 g (0,014 Mol) 3,5-DiacetyI-4,6-dihydroxy-2 H-pyran-2-on, 2,5 g (0,014 Mol) 3-Acetamido-4-h >droxybenzaldehyd (hergestellt durch Umsetzung von 3-Amino-4-hydroxybenzaldehyd mit Essigsäureanhydrid und Natriumacetat), 200 ml Chloroform und 35 Tropfen Piperidin wird 36 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt Wasser wird als azeotrop siedendes Gemisch mit Chloroform abdestilliert Das Reaktionsgemisch wird noch heiß filtriert Nach dem Abkühlen erhält man einen Feststoff, der mit verdünnter Salzsäure und Chloroform gewaschen wird. Der getrocknete Feststoff wird in einen Soxhlet-Apparat gegeben und mehrere Stunden mit Aceton extrahiert Der Acetonextrakt wird eingedampft und der erhaltene Feststoff mit Chloroform gewaschen und hierauf mit Äther digeriert. Man erhält S-Acetyl-S-fß-acetamido^-hydroxyJcinnamoyl]-4-hydroxy-2 H-pyran-2,6(3 H)-dion von F. 237 bis 239° C.

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Claims (3)

Patentansprüche:

1. 3-Cinnamoyl-2 H-pyran-2,6(3 H)-dion-Derivate der allgemeinen Forrr si

OH O

Die i.i friiheren Arbeiten, z. B. von R. H. Wiley und Mitarb, J.Org.Chem, Bd. 21 (1956), S. 686-688, dem Umsetzungsprodukt von Acetondiearbonsäure und Essigsäureanhydrid, der sogenannten »5-Carboxydehydroessigsäure«, zugeschnebene Struktur wird von A. K-Kiang und Mitarb, J.Chem.Soc. (c) (1971), S.2(21-· 2726. angezweifelt. Nach Kiang und Mitarb, iua.O, erhält man als Produkt dieser Umsetzung eine Verbindung der nachstehenden Strukturformel:

OH

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methoxy-, Hydroxyl-, Methyl-, Carboxymethylenoxy-, Acetamido- oder eine 3-Acetamido-4-hydroxygruppe bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2 H-pyran-2-on mit einem Benzaldehyd der allgemeinen Formel

RC₆H₄CHO

in der R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, umsetzt.

3. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bei der Behandlung allergischer Krankheiten.

CH₃CO-YfX-COCH₃ HO ^υ Ο

Wiley und Mitarb., a. a. O., berichten auch über Kondensationsprodukte der »5-Carboxydehydroessigsäure« mit p-Dimethylamino- und 2,3-Dimethoxybenzaldehyd, wonach die erhaltenen Verbindungen die nachstehende allgemeine Formel aufweisen:

OH

HO₂C

CH₃

-COCH = CHAr