DE2533843C2

DE2533843C2 - 2H-Pyran-2,6(3H)-dionderivate und deren Verwendung

Info

Publication number: DE2533843C2
Application number: DE2533843A
Authority: DE
Inventors: Lawrence William Haddonfield N.J. Chakrin; Kenneth Means Hatboro Pa. Snader; Chester Rhodes Kingston Willis
Original assignee: SmithKline Corp
Current assignee: GlaxoSmithKline LLC
Priority date: 1974-07-29
Filing date: 1975-07-29
Publication date: 1984-06-14
Also published as: IE41709L; NO142668B; DE2533843A1; AT343657B; DK134552B; ATA584475A; FI59406C; NO142668C; ES439664A1; DK134552C; AU8345075A; FI752139A; NL7509032A; CH615433A5; IE41709B1; DK332675A; IL47792A0; FR2280367A1; CA1064509A; HU174067B

Description

in der R einen C₃- bis Ο,-Alkylrest, eine Hydroxyphenylgruppe, einen C₂- bis CrAlkanoyloxyphenylrest, eine Carbamyloxyphenyl-, N-Methylcarbamyloxyphenyl-, N-Benzylcarbamyloxyphenyl-, Ν,Ν-Dimelhylcarbamyloxyphenyl-, p-Mercaptophenyl-, Aminophenyl- oder Ureidophenylgruppe bedeutet und ihre Mono- oder

Dialkalimetallsalze.

2. 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[l-(hydroxyphenylamino)-äthyliden]-2 H-pyran-2,6(3 H)-dione.

3. 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[l-(p-hydroxyphenylamino)-äthyliden]-2 H-pyran-2,6(3 H)-dion.

4. Verbindung nach Anspruch 3 in Form ihres Dinatriumsalzes.

5. 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[l-(p-aminopheny!amino)-äthyliden]-2 H-pyran-2,6(3 H)-dion.

6. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 bis 5 bei der Behandlung allergischer Krankheilen.

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen der Rest R eine n-Propyl-, p-Mercaptophenyl-, Hydroxyphenyl-, p-Acetoxyphenyl-, p-Pentanoyloxyphenyl-, p-Aminophenyl- oder p-Ureidophenylgruppe darstellt. Vorzugsweise bedeutet der Rest R eine p-Hydroxyphenylgruppe.

In der prioritätsbegründenden US-Erstanmeldung Nr. 4 92 640 sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als 5-substituierte Carbamyldehydroessigsäuren beschrieben. Zugleich wird angegeben, daß A. K. Kiang et al., J. Chem. Soc. (c) (1971), S. 2721 —6, die Struktur in Frage stellen, wie sie von früheren Autoren, beispielsweise von R. H. Wiley et al., J. Org. Chem., Bd. 21 (1956), S. 686-688, dem Reaklionsprodiikt von Acetondicarbonsäure und Essigsäureanhydrid als der 5-Carboxydehydroessigsäure und ihrer Carbamylderivate, zugeschrieben wurde. Kiang et al. berichten in ihrer Arbeit, daß die Umsetzung von Acetondicarbonsäurc mit Essigsäureanhydrid eine Verbindung der Struktur I ergibt, die durch Umsetzung mit Anilin eine Verbindung der Struktur Il bildet:

CH₃

HO

Struktur I

Struktur II

Aufgrund dieser Überlegungen wird in der Erstanmeldung ausgeführt, es sei nicht auszuschließen, daß die so 5-bubstituierten Carbamyldehydroessigsäuren eine isomere Struktur, wie sie bei Kiang et al. beschrieben ist, aufweisen.

Anschließende Untersuchungen, einschließlich NMR-Spektroskopie mit ^IJC-lsotopen und Röntgenstrukturanalyse^ führten inzwischen zu folgenden Ergebnissen: Die Umsetzung von Acetondicarbonsäure mit Essigsäureanhydrid gibt eine Verbindung folgender tautomerer Strukturen:

Gleichung A

HO

CH₃

OH

Diese Verbindung wird im folgenden als 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2 H-pyran-2-on in Übereinstimmung mit der von Kiang et al. aufgestellten Struktur 1 bezeichnet. Das durch die Gleichung A wiedergegebene Tautome-

rieglcichgewicht wird unter anderem vom verwendeten Lösungsmittel beeinflußt Entsprechend ergibt die Umsetzung dieser Verbindung mit einem Amin der allgemeinen Formel RNH₂, in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, eine Verbindung folgender tautomerer Strukturen:

Gleichung B

CH₃

N—R

HO

O CH₃

I! oh ι

C C

CH₃ T Γ NHR

OX J

N-R

OH

Die Strukturen der Gleichung B stehen in Übereinstimmung mit der von Kiang et al. aufgestellten Struktur II.

Durch die NMR-Spektroskopie mit markiertem ^IJC-Atom konnte das in Lösung vorliegende Tautomere der Gleichung B nicht identifiziert werden, jedoch zeigt die Röntgenstrukturanalyse an der festen Verbindung, in der R eine p-Hydroxyphenylgruppe bedeutet, daß die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen durch das ganze Molekül hybridisiert sind und daher die Bindungslänge etwa zwischen den Werten für eine Doppelbindung und eine Einfachbindung liegen. Der Einfachheit halber wird die Verbindung durch die Enaminpyran-2,6-dion-Struktur der allgemeinen Formel I wiedergegeben.

Wie vorstehend angegeben, wird die durch die Gleichung A wieoergegebene Ausgangsverbindung durch Umsetzung von Acetondicarbonsäure und Essigsäureanhydrid in Schwefelsäure bei erhöhter Temperatur erhalten. Anschließend wird die durch die Gleichung A wiedergegebene Verbindung mit dem Amin RNH₂ im allgemeinen durch 2- bis 12stündiges Erhitzen unter Rückfluß in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol. Toluol oder Methanol, zur Umsetzung gebracht. Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I kann mit dem entsprechenden Alkalimetallalkoholat, wie einem Methylat, in einem Alkanol, wie Methanol, als Lösungsmittel in ihr Mono- und Dialkalimetallsalz, beispielsweise das Mono- und Dinatrium- oder Kaliumsalz überführt werden.

Einige Reaktionsprodukte der »5-Carboxydehydroessigsäure«, von der bekannt ist, daß sie die in Gleichung A wiedergegebene Struktur hat, mit Aminen sind bei Wiley et al. und ebenso bei Kiang et al. als Anile bezeichnet. Jedoch ist für diese Verbindungen keine biologische Wirksamkeit beschrieben.

Die Verbindungen, in denen R eine Alkanoyloxyphenylgruppe bedeutet, können aus den entsprechenden Hydroxyphenylderivaten durch Umsetzen mit dem entsprechenden Alkanoylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthylamin, und in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, hergestellt werden.

Die Verbindungen der Erfinduiig unterdrücken die Antigen-Antikörper-Reaktion und sind daher wertvolle Arzneistoffe. Sie unterdrücken die Freisetzung und/oder Bildung von pharmakologisch aktiven Mediatoren aus Nervenendorganen, die durch die Wechselwirkung von Antigen und einem spezifischen, an die Zelloberflächc fixierten Antikörper ausgelöst werden. Somit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle Arzneistoffe bei der Behandlung allergischer Krankheiten, wie Asthma, Rhinitis und Urticaria.

Die hemmende Wirkung der erfindungsgemüßen Verbindungen auf die Freisetzung von Mediatoren in sensibilisieriem Gewebe wird gemessen an der Fähigkeit, mit der der Arzneistoff die passive cutane Anaphylaxie (PCA) bei Ratten hemmt. Dabei wird ein titriertes und entsprechend verdünntes Serum von Ratten, die vorher durch intraperitoneale Injektion von Ovalbumin-Aluminiumhydroxid oder Ovalbumin-i.m.-Bordatella pertussis U.S.P. i.p. und N-Brasilien-sis i.p. immunisiert worden sind, und das somit Antikörper gegen Ovalbumin enthält, intradermal an vier Stellen des rasierten Rückens von erwachsenen männlichen Ratten injiziert. Nach 48 Stunden werden die Tiere intravenös mit 0,5 ml einer isotonischen Kochsalzlösung mit 5 mg Ovalbuminantigen und 5 mg Evans Blau behandelt. Durch lokale Cellularanaphylaxie an den sensibilisierten Stellen werden chemische Mediatoren, wie Histamin und Serotonin, freigesetzt, die eine Zunahme der Kapillarpermeabilität und damit den Durchtritt von Plasma und Quaddelbildung verursachen. Die Quaddeln werden durch den an das Plasmaprotein gebundenen Evans Blau-Farbstoff sichtbar gemacht. Unter den Versuchsbedingungen weist die durchschnittliche Quaddel eine Größe von annähernd 12x12 mm auf. 30 Minuten nach erfolgter Antigenexposition werden die Tiere getötet, die dorsale Haut umgeschlagen und der Durchmesser der Quaddeln registriert. In einem entsprechenden Versuch wird eine erfindungsgeniäße Verbindung 30 Sekunden vor der Antigenexposition intravenös verabreicht. Die Differenz des durchschnittlichen Quaddeldurchmessers zwischen der behandelten Tiergruppe und der nicht behandelten Kontrollversuche wird als prozentuale Hemmung bezeichnet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen bei der intravenösen Verabreichung an Ratten in Mengen von 0,5 bis 10 mg/kg eine bemerkenswerte Hemmung der passiven cutanen Anaphylaxie. Eine bevorzugte Verbindung, das 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[1-(p-hydroxyphenylamino)-äthyliden]-2 H-pyran-2,6(3 H)-dion, ruft in einer Menge von 5,0 mg/kg eine 73prozentige Hemmung bei Ratten hervor. Eine andere bevorzugte Verbindung, das 5-Acelyl-4-hydroxy-3-[l-(p-inercaplophenylamino)-äthyliden]-2 H-pyran-2.6(3 H)-dion, verursacht in einer Menge von 5,0 mg/kg eine lOOprozentige Hemmung. Auch das 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[l-(p-aminophenylamino)-äthyliden]-2 H-pyran-2,6(3 H)-dion bcwirki in einer Menge von 0,5 mg/kg eine 58prozentige Hemmung der PCA-Reaktion.

Bei der Untersuchung des Wirkungsmechanismus wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 Quaddeln ähnlicher Stärke nicht vergleichbar inhibieren, die bei Rallen durch intracutane Inicktion

von Histamin und Serotonin hervorgerufen wurde. Hierbei wurde die Testverbindung intravenös in der Dosis und Vorbehandlungszeit injiziert, mit der eine deutliche Hemmung bei Ratten im 48 Stunden PCA-Test festgestellt wurde.

Bei oraler Verabreichung verursachte das 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[1-(p-hydroxyphenylamino)-äthyliden]-2 H-pyran-2,6(3 H)-dion in einer Menge von 25 mg/kg und mit einer Vorbehandlungszeit von 15 Minuten eine 58prozentige Hemmung bei Retten im 48 Stunden PCA-System. Diese Verbindung zeigt sich auch in einer Konzentration von 3,3 · 10-⁴MoI bis 3,3 - 10~⁶ Mol in vitro aktiv zur Hemmung von Antigen, das durch freigesetzte Mediatoren aus Affenlungen und Haut und Rattenlungen induziert wurde. Ähnlich verursacht das 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[l-(p-aminophenylamino)-äthyliden]-2 H-pyran-2.6(3 H)-dion in einer Menge von 25 mg/ kg bei oraler Verabreichung und einer Vorbehandlungszeit von 5 Minuten eine 32prozentige Hemmung bei Ratteu im 48stündigen PCA-System.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können mit den üblichen Trägern und Verdünnungsmitteln zu Arzneimitteln verarbeitet werden. Die Zusammensetzung des Arzneimittels richtet sich danach, ob es oral, parenteral oder durch Inhalation verabreicht werden soll. Vorzugsweise enthält das Arzneimittel den Arzneistoff in einer Menge, die ausreicht, um die Antigen-Antikörper-Reaklion zu hemmen; diese Menge Hegt bei etwa 0,5 bis 500 mg aktiver Verbindung. Vorzugsweise werden gleiche Dosen 1 - bis 4mal täglich .mit einer Tagesdosis von etwa 0,5 mg bis etwa 2000 mg verabreicht.

Zur propylaktischen Behandlung von Asthma wird der Arzneistoff als Inhalationspräparat konfektioniert.

Dabei wird eine Suspension oder Lösung des Arzneistoffs in Wasser zur Verwendung in einem Zerstäuber hergestellt. Diese Suspension oder Lösung kann auch ein verflüssigtes Treibgas, wie Dichlordifluormethan oder Chlortrifluoräthan, für die Verwendung in einer Sprühdose enthalten. Das Arzneimittel kann auch in Form des festen Arzneistoffs, das mit einem festen Stoff, wie Lactose, verdünnt wird, für einen entsprechenden Inhalalionsapparat als Pulver Verwendung finden. Im allgemeinen liegt der Arzneistoff in der Suspension oder in Lösung in stark verdünnter Form vor. 1st das Verdünnungsmittel ein fester Stoff, so kann dieser in geringeren, gleichen oder größeren Mengen als der feste Arzneistoff vorliegen.

Selbstverständlich finden auch andere Verabreichungsformen Verwendung. So kann das Präparat bei Verwendung eines festen Trägerstoffes auch als Tablette, als Hartgelatinekapsel in Form von Pulver oder Kügelchen, oder als Pastille oder Kautablette für die orale Verabreichung zubereitet werden. Die Menge an festem Trägerstoff beträgt vorzugsweise etwa 25 mg bis etwa 1 g. Bei Verwendung flüssiger Trägerstoffe erfolgt die Herstellung des Arzneimittels in Form von Sirup, Emulsionen, weichen Gelatinekapseln, Injektionsflüssigkeiten oder wäßrigen oder nicht wäßrigen flüssigen Suspensionen.

Beispiele für feste Trägerstoffe sind Lactose, Kaolin, Rohrzucker, Talkum, Gelatine, Agar, Pectin, Gummiara-

bicum, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl und Wasser. Der Trägerstoff oder das Verdünnungsmittel können auch gleichzeitig Mittel gegebenenfalls in Verbindung mit einem Wachs enthalten, die die Wirkstoffabgabe verzögern, wie Glycerylmonostearai und Glyceryldistearat.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine siedende Lösung von 4,2 g (0,02 mMol) 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2 H-pyran-2-on in 150 ml eines; Benzol-Methanol-Gemisches wird mit 1,2 g (0,02 mMol) n-Propylamin versetzt und 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser behandelt. Es wird reines S-Acetyl^-hydroxy-i-fl^n-propylaniinoJ-älhyliden]^ I l-pyran-2,6(3 H)-dion vom F. 145 bis 148^DC erhalten.

In gleicher Weise werden 1,8 g (0,025 mMol) n-Butylamin und 5,3 g (0,025 mMol) 3,5-Diacctyl-4,6-dihydroxy-2 H-pyran-2-on 16 Stunden unter Rückfluß in 50 ml Benzol erhitzt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert. Es wird das 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[1-(n-butylamino)-äthyliden]-2 H-pyran-2,6(3 H)-dion vom F. 112 bis 114"C erhalten.

Beispiel 2

Eine siedende Lösung von 4,2 g (0,02 mMol) 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2 H-pyran-2-on in 150 ml Benzol wird mit 2,0 g (0,02 mMol) n-Hexylamin versetzt und das erhaltene Gemisch konzentriert. Der ölige Rückstand wird mit Petroläther digeriert. Es wird das 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[1-(n-hexylamino)-äthyliden]-2 H-pyran-2,6(3 H)-dion vom F. 80 bis 82°C erhalten.

Beispiel 3

Eine siedende Lösung von 4,24 g (0,02 mMol) 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2 H-pyran-2-on in 200 ml Methanol wird mit 2,18 g(0,02 mMol) p-Hydroxyanilin versetzt und 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt und filtriert. Es wird das 5-Acetyl-4-hydioxy-J-fi-(p-hydroxyphenylamino)-äthy1idcn]-2 ll-pyr;in-2,6(3 H)-dion vom F. 223 bis 225"C erhalten. Durch Behandlung des Dions mil Natriumincthylut in Methanol werden die Mono- und Dinalriumsal/e hergestellt.

b^r) In gleicher Weise wird 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2 H-pyran-2-on in Methanol mit äquimolarcn Mengen von m-Hydroxyanilin und o-Hydroxyanilin umgesetzt. Man erhält das 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[l-(m-hydroxyphenylamino)-äthyliden]-2 H-pyian-2,6(3 H)-dion vom F. 213 bis 216"C bzw. das 5-Aceiyl-4-hydroxy-3-[l-(o-hydroxyphenylamino)-äthyliden]-2 H-pyran-2,6(3 H)-dion vom F. 210 bis 212"C.

Beispiel 4

Ein Gemisch von 2,12 g 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2 H-pyran-2-on. 1,25 g p-Aminothiophenol und 75 ml Meihanol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Es wird das 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[1-(pmercaptopheny!amino)-äthyliden]-2 H-pyran-2,6(3 H)-dion vom F. 207 bis 210⁰C erhalten.

Beispiel 5

Eine siedende Lösung von 3,0 g (0,014 mMol) 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2 H-pyran-2-on in 25 ml Benzol wird mit 1,4 g (0.015 mMol) Anilin versetzt, 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Es wird das 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[1-(phenylamino)-äthyliden]-2 H-pyran-2,6(3 H)-dion vom F. 184 bis 186°C erhalten.

Beispiel 6

Eine heiße Lösung von 4.2 g (0,02 mMol) 3.5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2 H-pyran-2-on in Methanol wird mit 2.1 g (0.02 mMol) o-Phenylendiamin versetzt, 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Es wird das 5-Acetyi-4-hydroxy-3-[1-(o-aminophenylamino)-äthyliden]-2 H-pyran-2,6(3 H)-dion vom F. 179 bis 181^CC erhallen.

In gleicher Weise wird mit einer äquimolaren Menge p-Phenyleridiamin umgesetzt. Es wird das 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[1-(p-aminophenylamino)-äthyliden]-2 H-pyran-2,6(3 H)-dion vom F.215 bis 218"C erhalten.

Beispiel 7

Line Lösung von 3,03 g (0,01 mMol) 5-Aeetyl-4-hydroxy-3-[1-(p-hydroxyphenylamino)-äthyliden]-2 H-pyran-2,6(3 H)-dion. 1,0 g (0,01 mMol) Triethylamin in 150 ml Tetrahydrofuran wird mit 0.78 g (0,01 mMol) Acetylchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren wird das 5-Acetyl-4-hydroxy-3-f1-(p-acetoxyphenylamino)-äthyliden]-2 H-pyran-2,6(3 H)-dion vom F. 199 bis 201⁰C erhalten.

In gleicher Weise wird 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[1-(p-hydroxy-phenylamino)-äthyliden]-2 H-pyran-2,6(3 H)-dion mit einer äquivalenten Menge des entsprechenden Aikanoylchlorids umgesetzt. Es werden folgende Alkanoyloxyderivate erhalten:

5-Acety!-4-hydroxy-3-[l (p-propionyloxyphenylamtno)-äthyliden]-2 H-pyran-2,6(3 H)-dion,

F. 168 bis 170°C:
5-Acetyl-4-hydroxy-3-[1 (p-butyryloxyphenylamino)-äthyliden]-2 H-pyran-2,6(3 H)-dion,

F. 158bisl60^rC;
5-Acetyl-4-hydroxy-3-[1-(p-pentanoyloxyphenylamino)-äthyiiden]-2 H-pyran-2,6(3 H)-dion,

F.155bis157^cC;
5-Acetyl-4-hydroxy-3-[1 -(p-hexanoyloxyphenylamino)-äthylidenl-2 H-pyran-2,6(3 H)-dion,

F. 148bisl49^cC:

5-Acetyl-4-hydroxy-3-[l-(p-heptanoyloxyphcnylamino)-äthyliden]-2 H-pyran-2,6(3 H)-dion, F. 147 bis 148° C.

Beispiel 8

Line siedende Lösung von 2,1 g (0.01 mMol) 3.5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2 H-pyran-2-on in 150 ml Methanol wird mit 2,4 g (0.01 mMol) eines p-(N-Benzylcarbamyloxy)-aniiin versetzt, 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes wird das 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[l-(p-N-benzylcarbamyioxyphenylamino)-äthyliden]-2 H-pyran-2,6(3 H)-dion vom F. 195 bis 197°C erhalten.

Beispie! 9

Eine heiße Lösung von 2.2Ί g (0,01 mMol) 3,5-Diacetyl-4,6-di-hydroxy-2 H-pyran-2-on in 150 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1,88 g(0,01 mMol) p-Carbamyloxyanilinhydrochlorid und 1,0 g (0,01 mMol) Triäthylamin in 50 ml Methanol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes wird das S-AcetyM-hydroxy-S-fl-ip-carbamyloxyphenylamino)-äthyIiden]-2 H-pyran-Z6(3 H)-dion vom F. 213 bis 215° C erhalten.

Auf die gleiche Weise erhält man beim Umsetzen mit p-(N-Methylcarbamyloxy)-anilin oder p-(N,N-Dimethylcarbamyloxy)-anilin gemäß Beispiel 8 oder 9 die entsprechenden Verbindungen, nämlich 5-Acetyl~4-hydroxy-3-[1-(p-N-rnethy!carbarnyloxyphenyIarnino)-äthyliden]-2 H-pyran-2,6{3 H)-dion und 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[l-(p-N.N-dimethylcarbamyloxyphenylamino)-äthyliden]-2 H-pyran-2,6(3 H)-dion.

Beispiel 10

Eine Lösung von 2.1 g (0,01 mMol) 3,5-Diacetyl-4-4,6-dihydroxy-2 H-pyran-2-on in 150 ml Methanol wird mit einer Lösung von 13 g (0,01 mMol) p-Ureidoanilin in 50 ml Methanol versetzt wobei sich sofort ein Niederschlag bildet. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt und sodann filtriert Nach dem Umkristallisieren wird das 5-Acetyi-4-hydroxy-3-[1-(p-Ureidophenylamino)-äthyliden]-2 H-pyran-2,6(3 H)-dion

15

20

25

30

35

40 45 50 55 60 65

vom F. 250 bis 253°C erhalten.

Für die Zubereitung eines Arzneimittels wird eine Verbindung, wie 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[1-(n-propylami no)-äthyliden]-2 H-pyran-2,6(3 H)-dion, in Wasser gelöst und als 0,5pro/entiges Aerosolpräparat in einen Zerstäuber gegeben, der so eingestellt wird, daß die gewünschte Menge des Arzneimittels inhaliert wird. 5 Zur oralen Verabreichung können folgende Präparate hergestellt werden:

Beispiel 11

j-

lg Bestandteile mg/Tablette {"■

S-AcetyM-hydroxy^-fi-ip-hydroxyphenylaminoJ-iithyliden] 10 2H-pyran-2,6(3H)-dion

Calciumsulfat-dihydrat 150

15 Rohrzucker 2^r>

Stärke 15

Talkum 5

Stearinsäure i

20 Rohrzucker, Calciumsulfat und die aktive Verbindung werden gründlich gemischt und mit heißer lOprozentiger Gelatinelösung granuliert. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb der lichten Maschenweite 6 direkt auf ein Tablett zum Trocknen gesiebt. Die Körnchen werden bei 49°C getrocknet und durch ein Sieb der lichten Maschenweite 20 gesiebt, mit Stärke, Talkum und Stearinsäure vermischt und zu Tabletten verpreßt.

25 Bei spie I 12

Bestandteile mg/Kapsel

30 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[1-(p-hydroxyphenylamino)-älhyliden]- 50 2H-pyran-2,6(3H)-dion

Magnesiumstearat 5

Lactose 350

35 Die Bestandteile werden durch ein Sieb der lichten Maschenweite 40 gesiebt, gemischt und in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Claims

Patentansprüche:

1.

2 H-Pyran-2,6(3 H)-dionderivate der allgemeinen Formel I O CH₃

Il oh j

C C

/W \

CH₃ T T NHR