CH615433A5

CH615433A5 - Process for the preparation of 2H-pyrane-2,6(3H)-dione derivatives and salts thereof

Info

Publication number: CH615433A5
Application number: CH982875A
Authority: CH
Inventors: Lawrence William Chakrin; Kenneth Means Snader; Chester Rhodes Willis
Original assignee: Smithkline Corp
Priority date: 1974-07-29
Filing date: 1975-07-28
Publication date: 1980-01-31
Also published as: ATA584475A; NO752638L; DE2533843A1; FI59406B; NL7509032A; DE2533843C2; JPS5136458A; FI752139A; DK134552B; ES439664A1; FR2280367B1; IE41709L; GB1521712A; IE41709B1; HU174067B; FR2280367A1; DK134552C; NO142668C; DD118626A5; LU73066A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2H-Pyran-2,6(3H)-dionderivaten der allgemeinen Formel I The invention relates to a process for the preparation of 2H-pyran-2,6 (3H) -dione derivatives of the general formula I.

Aufgrund dieser Überlegungen wird in der Erstanmel-45 dung ausgeführt, es sei nicht auszuschliessen, dass die 5-sub-stituierten Carbamyldehydroessigsäuren eine isomere Struktur, wie sie bei Kiang et al. beschrieben ist, aufweisen. On the basis of these considerations, it is stated in the first application that it cannot be ruled out that the 5-substituted carbamyldehydroacetic acids have an isomeric structure, as described in Kiang et al. is described.

Anschliessende Untersuchungen, einschliesslich NMR-Spektroskopie mit l:'C-Isotopen und Röntgenstrukturanalysen, so führten inzwischen zu folgenden Ergebnissen: Die Umsetzung von Acetondicarbonsäure mit Essigsäureanhydrid gibt eine Verbindung folgender tautomerer Strukturen: Subsequent investigations, including NMR spectroscopy with 1: 'C isotopes and X-ray structure analyzes, have since led to the following results: The reaction of acetone dicarboxylic acid with acetic anhydride gives a connection of the following tautomeric structures:

NHR NHR

(i) (i)

55 55

sowie ihrer Tautomeren, in der R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und ihrer Mono- und Dialkalimetali- 60 salze, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 3,5-Diacetyl--4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on mit einem Amin der allgemeinen Formel II and their tautomers, in which R has the meaning given in claim 1 and its mono- and dialkalimetali salts, which is characterized in that 3,5-diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2- on with an amine of the general formula II

R-NH„ (II) R-NH "(II)

65 65

in der R die vorstehende Bedeutung hat, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls mit einem Alkalimetallalkoho'at in ihre Mono- oder Dialkalimetallsalze überführt. in which R has the meaning given above, is reacted and, if appropriate, converted into its mono- or dialkali metal salts using an alkali metal alcoholate.

3 3rd

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Gleichung A Equation A

crNj^ crNj ^

,0x^OH , 0x ^ OH

Diese Verbindung wird im folgenden als 3,5-Diacetyl--4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on in Übereinstimmung mit der von Kiang et al. aufgestellten Struktur I bezeichnet. Das durch die Gleichung A wiedergegebene Tautomeriegleich-gewicht wird unter anderem vom verwendeten Lösungsmittel beeinflusst. Entsprechend ergibt die Umsetzung dieser Verbindung mit einem Amin der allgemeinen Formel RNH2 in der R die vorstehende Bedeutung hat, eine Verbindung folgender tautomerer Strukturen: This compound is hereinafter referred to as 3,5-diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-one in accordance with that of Kiang et al. structure I referred to. The tautomeric equilibrium represented by equation A is influenced, among other things, by the solvent used. Correspondingly, the reaction of this compound with an amine of the general formula RNH2 in which R has the above meaning results in a compound of the following tautomeric structures:

Gleichung B Equation B

15 15

20 20th

Die Strukturen der Gleichung B stehen in Übereinstimmung mit der von Kiang et al. aufgestellten Struktur II. The structures of equation B are in agreement with that of Kiang et al. established structure II.

Durch die NMR-Spektroskopie mit markiertem 13C-Atom konnte das in Lösung vorliegende Tautomere der Gleichung B nicht identifiziert werden, jedoch zeigt die Röntgenstruktur-analyse an der festen Verbindung, in der R eine p-Hydroxy-phenylgruppe bedeutet, dass die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen durch das ganze Molekül hybridisiert sind und daher die Bindungslänge etwa zwischen den Werten für eine Doppelbindung und eine Einfachbindung liegen. Der Einfachheit halber wird die Verbindung durch die Enaminpyran--2,6-dion-Struktur der allgemeinen Formel I wiedergegeben. The tautomer of the equation B in solution could not be identified by NMR spectroscopy with labeled 13C atom, but the X-ray structure analysis shows on the solid compound in which R means a p-hydroxyphenyl group that means the carbon-carbon Bonds are hybridized by the whole molecule and therefore the bond length lies approximately between the values for a double bond and a single bond. For the sake of simplicity, the compound is represented by the enamine pyran-2,6-dione structure of the general formula I.

Wie vorstehend angegeben, kann die durch die Gleichung A wiedergegebene Ausgangsverbindung durch Umsetzung von Acetondicarbonsäure und Essigsäureanhydrid in Schwefelsäure bei erhöhter Temperatur erhalten werden. Anschliessend wird die durch die Gleichung A wiedergegebene Verbindung mit dem Amin RNH.. im allgemeinen durch 2-bis 12stündiges Erhitzen unter Rückfluss in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Methanol, zur Umsetzung gebracht. Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I kann mit dem entsprechenden Al-kalimetallalkoholat, wie einem Methylat, in einem Alkanol, wie Methanol, als Lösungsmittel in ihr Mono- und Dialkali-metallsalz, beispielsweise das Mono- und Dinatrium- oder Kaliumsalz überführt werden. As indicated above, the starting compound represented by Equation A can be obtained by reacting acetone dicarboxylic acid and acetic anhydride in sulfuric acid at an elevated temperature. The compound represented by equation A is then reacted with the amine RNH .. generally by heating for 2 to 12 hours under reflux in an inert organic solvent, such as benzene, toluene or methanol. The compound of general formula I thus obtained can be converted into its mono- and dialkali metal salt, for example the mono- and disodium or potassium salt, with the corresponding Al-potassium metal alcoholate, such as a methylate, in an alkanol, such as methanol, as a solvent.

Einige Reaktionsprodukte der «5-Carboxydehydroessig-säure», von der bekannt ist, dass sie die in Gleichung A wiedergegebene Struktur hat, mit Aminen sind bei Wiley et al. und ebenso bei Kiang et al. als Anile bezeichnet. Jedoch ist für diese Verbindungen keine biologische Wirksamkeit beschrieben. Some reaction products of “5-carboxydehydroacetic acid”, which are known to have the structure shown in equation A, with amines are described in Wiley et al. and also in Kiang et al. referred to as Anile. However, no biological activity has been described for these compounds.

Die Verbindungen, in denen R eine Alkanoyloxyphenyl-gruppe bedeutet, können aus den entsprechenden Hydroxy-phenylderivaten durch Umsetzen mit dem entsprechenden Alkanoylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthylamin, und in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, hergestellt werden. The compounds in which R represents an alkanoyloxyphenyl group can be prepared from the corresponding hydroxyphenyl derivatives by reaction with the corresponding alkanoyl chloride, preferably in the presence of an organic base such as triethylamine and in an inert solvent such as tetrahydrofuran.

Die Verbindungen der Formel I unterdrücken die Anti-gen-Antikörper-Reaktion u. sind daher wertvolle Arzneistoffe. Sie unterdrücken die Freisetzung und/oder Bildung von pharmakologisch aktiven Mediatoren aus Nervenendorganen, 35 die durch die Wechselwirkung von Antigen und einem spezifischen, an die Zelloberfläche fixierten Antikörper ausgelöst werden. Somit sind die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wertvolle Arzneistoffe bei der Behandlung allergischer Krankheiten, wie Asthma, Rhinitis und Urticaria. 40 Die hemmende Wirkung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen auf die Freisetzung von Mediatoren in sensibilisiertem Gewebe wird gemessen an der Fähigkeit, mit der der Arzneistoff die passive kutane Anaphylaxie (PCA) bei Ratten hemmt. Dabei wird ein titriertes und entsprechend 45 verdünntes Serum von Ratten, die vorher durch intraperitoneale Injektion von Ovalbumin-Aluminiumhydroxid oder Ovalbumin-i.m.-Bordatella pertussis U.S.P. i.p. und N-Brasi-liensis i.p. immunisiert worden sind, und das somit Antikörper gegen Ovalbumin enthält, intradermal an vier Stellen des so rasierten Rückens von erwachsenen männlichen Ratten injiziert. Nach 48 Stunden werden die Tiere intravenös mit 0,5 ml einer isotonischen Kochsalzlösung mit 5 mg Ovalbu-minantigen und 5 mg Evans Blau behandelt. Durch lokale Cellularanaphylaxie an den sensibilisierten Stellen werden 55 chemische Mediatoren, wie Histamin und Serotonin, freigesetzt, die eine Zunahme der Kapillarpermeabilität und damit den Durchtritt von Plasma und Quaddelbildung verursachen. Die Quaddeln werden durch den an das Plasmaprotein gebundenen Evans Blau-Farbstoff sichtbar gemacht. Un-60 ter den Versuchsbedingungen weist die durchschnittliche Quaddel eine Grösse von annähernd 12X12 mm auf. 30 Minuten nach erfolgter Antigenexposition werden die Tiere getötet, die dorsale Haut umgeschlagen und der Durchmesser der Quaddeln registriert. In einem entsprechenden Versuch 65 wird eine erfindungsgemäss hergestellte Verbindung 30 Sekunden vor der Antigenexposition intravenös verabreicht. Die Differenz des durchschnittlichen Quaddeldurchmessers zwischen der behandelten Tiergruppe und der nicht behan The compounds of formula I suppress the anti-gene antibody response and. are therefore valuable medicinal substances. They suppress the release and / or formation of pharmacologically active mediators from nerve end organs, 35 which are triggered by the interaction of antigen and a specific antibody fixed to the cell surface. The compounds produced according to the invention are thus valuable medicinal substances in the treatment of allergic diseases, such as asthma, rhinitis and urticaria. The inhibitory effect of the compounds prepared according to the invention on the release of mediators in sensitized tissue is measured by the ability with which the drug inhibits passive cutaneous anaphylaxis (PCA) in rats. A titrated and appropriately diluted serum from rats, which had previously been injected intraperitoneally with ovalbumin-aluminum hydroxide or ovalbumin-i.m.-Bordatella pertussis U.S.P. i.p. and N-Brasi-liensis i.p. have been immunized, and thus contains antibodies against ovalbumin, injected intradermally at four locations on the shaved back of adult male rats. After 48 hours, the animals are treated intravenously with 0.5 ml of an isotonic saline solution with 5 mg ovalbu-minantigen and 5 mg Evans blue. Local cellular anaphylaxis at the sensitized sites releases 55 chemical mediators, such as histamine and serotonin, which cause an increase in capillary permeability and thus the passage of plasma and wheal formation. The wheals are made visible by the Evans blue dye bound to the plasma protein. Under the test conditions, the average wheal has a size of approximately 12X12 mm. 30 minutes after exposure to the antigen, the animals are sacrificed, the dorsal skin is turned over and the diameter of the wheals is recorded. In a corresponding experiment 65, a compound produced according to the invention is administered intravenously 30 seconds before the antigen exposure. The difference in the average wheal diameter between the treated group of animals and the unaffected

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4 4th

delten Kontrollversuche wird als prozentuale Hemmung bezeichnet. Control trials are referred to as percentage inhibition.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen bei der intravenösen Verabreichung an Ratten in Mengen von 0,5 bis 10 mg/kg eine bemerkenswerte Hemmung der passiven kutanen Anaphylaxie. Eine bevorzugte Verbindung, das 5-Acetyl-4-hydroxy-3- [ 1 -(p-hydroxyphenylamino)-äthyliden] --2H-pyran-2,6(3H)-dion, ruft in einer Menge von 5,0 mg/kg eine 73prozentige Hemmung bei Ratten hervor. Eine andere bevorzugte Verbindung, das 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[l-(p-mer-captophenylamino)-älhyliden]-2H-pyran-2,6(3H)-dion, verursacht in einer Menge von 5,0 mg/kg eine 1 OOprozentige Hemmung. Auch das 5-Acetyl-3-[ l-(p-aminophenylamino)--äthyliden]-4-hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion bewirkt in einer Menge von 0,5 mg/kg eine 58prozentige Hemmung der PCA-Reaktion. The compounds of general formula I show a remarkable inhibition of passive cutaneous anaphylaxis when administered intravenously to rats in amounts of 0.5 to 10 mg / kg. A preferred compound, 5-acetyl-4-hydroxy-3- [1 - (p-hydroxyphenylamino) ethylidene] - 2H-pyran-2,6 (3H) -dione, calls in an amount of 5.0 mg / kg showed a 73 percent inhibition in rats. Another preferred compound, 5-acetyl-4-hydroxy-3- [l- (p-mer-captophenylamino) ethylidene] -2H-pyran-2,6 (3H) -dione, causes in an amount of 5, 0 mg / kg a 100% inhibition. The 5-acetyl-3- [l- (p-aminophenylamino) - ethylidene] -4-hydroxy-2H-pyran-2,6 (3H) -dione also has a 58 percent effect in an amount of 0.5 mg / kg Inhibition of the PCA response.

Bei der Untersuchung des Wirkungsmechanismus wurde gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I Quaddeln ähnlicher Stärke nicht vergleichbar inhibieren, die bei Ratten durch intrakutane Injektion von Histamin und Serotonin hervorgerufen wurde. Hierbei wurde die Testverbindung intravenös in der Dosis und Vorbehandlungszeit injiziert, mit der eine deutliche Hemmung bei Ratten im 48 Stunden PCA-Test festgestellt wurde. When investigating the mechanism of action, it was found that the compounds of the general formula I do not comparable inhibit wheals of similar strength, which were caused in rats by intracutaneous injection of histamine and serotonin. The test compound was injected intravenously in the dose and pretreatment time with which a clear inhibition in rats was found in the 48-hour PCA test.

Bei oraler Verabreichung verursachte das 5-Acetyl-4-hy-droxy-3-[l-(p-hydroxyphenylamino)-äthyliden]-2H-pyran--2,6(3H)-dion in einer Menge von 25 mg/kg und mit einer Vorbehandlungszeit von 15 Minuten eine 58prozentige Hemmung bei Ratten im 48 Stunden PCA-System. Diese Verbindung zeigt sich auch in einer Konzentration von 3,3 X 10-4 Mol bis 3,3 X 10_,i Mol in vitro aktiv zur Hemmung von Antigen, das durch freigesetzte Mediatoren aus Affenlungen und Haut und Rattenlungen induziert wurde. Ähnlich verursacht das 5-Acetyl-3-[l-(p-aminophenylamino)-äthyliden]-4--hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion in einer Menge von 25 mg/ kg bei oraler Verabreichung und einer Vorbehandlungszeit von 5 Minuten eine 32prozentige Hemmung bei Ratten im 48stündigen PCA-System. When administered orally, 5-acetyl-4-hydroxy-3- [l- (p-hydroxyphenylamino) ethylidene] -2H-pyran-2,6 (3H) -dione in an amount of 25 mg / kg caused and with a pretreatment time of 15 minutes, 58 percent inhibition in rats in the 48 hour PCA system. This compound is also shown in a concentration of 3.3 X 10-4 mol to 3.3 X 10 1 mol in vitro to inhibit antigen induced by released mediators from monkey lungs and skin and rat lungs. Similarly, 5-acetyl-3- [l- (p-aminophenylamino) ethylidene] -4 - hydroxy-2H-pyran-2,6 (3H) -dione in an amount of 25 mg / kg when administered orally and a pretreatment time of 5 minutes a 32 percent inhibition in rats in the 48-hour PCA system.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit den üblichen Trägern und Verdünnungsmitteln zu Arzneimitteln verarbeitet werden. Die Zusammensetzung des Arzneimittels richtet sich danach, ob es oral, parenteral oder durch Inhalation verabreicht werden soll. Vorzugsweise enthält das Arzneimittel den Arzneistoff in einer Menge, die ausreicht, um die Antigen-Antikörper-Reaktion zu hemmen; diese Menge liegt bei etwa 0,5 bis 500 mg aktiver Verbindung. Vorzugsweise werden gleiche Dosen 1- bis 4mal täglich mit einer Tagesdosis von etwa 0,5 mg bis etwa 2000 mg verabreicht. The compounds of the general formula I can be processed into medicaments using the customary carriers and diluents. The composition of the drug depends on whether it should be administered orally, parenterally or by inhalation. Preferably, the drug contains the drug in an amount sufficient to inhibit the antigen-antibody response; this amount is about 0.5 to 500 mg of active compound. Preferably, equal doses are administered 1 to 4 times a day with a daily dose of about 0.5 mg to about 2000 mg.

Zur prophylaktischen Behandlung von Asthma wird der Arzneistoff als Inhalationspräparat konfektioniert. Dabei wird eine Suspension oder Lösung des Arzneistoffs in Wasser zur Verwendung in einem Zerstäuber hergestellt. Diese Suspension oder Lösung kann auch ein verflüssigtes Treibgas, wie Dichlordifluormethan oder Chlortrifluoräthan, für die Verwendung in einer Sprühdose enthalten. Das Arzneimittel kann auch in Form des festen Arzneistoffs, das mit einem festen Stoff, wie Lactose, verdünnt wird, für einen entsprechenden Inhalationsapparat als Pulver Verwendung finden. Im allgemeinen liegt der Arzneistoff in der Suspension oder in Lösung in stark verdünnter Form vor. Ist das Verdünnungsmittel ein fester Stoff, so kann dieser in geringeren, gleichen oder grösseren Mengen als der feste Arzneistoff vorliegen. For the prophylactic treatment of asthma, the drug is packaged as an inhalation preparation. A suspension or solution of the drug in water is made for use in an atomizer. This suspension or solution may also contain a liquefied propellant, such as dichlorodifluoromethane or chlorotrifluoroethane, for use in a spray can. The drug can also be used in the form of the solid drug, which is diluted with a solid such as lactose, for a corresponding inhaler as a powder. In general, the drug is in the suspension or in solution in a highly diluted form. If the diluent is a solid substance, it can be present in smaller, equal or larger amounts than the solid pharmaceutical substance.

Selbstverständlich finden auch andere Verabreichungsformen Verwendung. So kann das Präparat bei Verwendung eines festen Trägerstoffes auch als Tablette, als Hartgelatinekapsel in Form von Pulver oder Kügelchen, oder als Pastille oder Kautablette für die orale Verabreichung zubereitet werden. Die Menge an festem Trägerstoff beträgt vorzugsweise etwa 25 mg bis etwa 1 g. Bei Verwendung flüssiger Trägerstoffe erfolgt die Herstellung des Arzneimittels in Form von Sirup, Emulsionen, weichen Gelatinekapseln, Injektionsflüssigkeiten oder wässrigen oder nicht wässrigen flüssigen Suspensionen. Of course, other forms of administration are also used. When using a solid carrier, the preparation can also be prepared as a tablet, as a hard gelatin capsule in the form of powder or beads, or as a lozenge or chewable tablet for oral administration. The amount of solid carrier is preferably from about 25 mg to about 1 g. If liquid carriers are used, the medicinal product is produced in the form of syrups, emulsions, soft gelatin capsules, injection liquids or aqueous or non-aqueous liquid suspensions.

Beispiele für feste Trägerstoffe sind Lactose, Kaolin, Rohrzucker, Talkum, Gelatine, Agar, Pectin, Gummiarabicum, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Sirup, Erdnussöl, Olivenöl und Wasser. Der Trägerstoff oder das Verdünnungsmittel können auch gleichzeitig Mittel gegebenenfalls in Verbindung mit einem Wachs enthalten, die die Wirkstoffabgabe verzögern, wie Glyceryl-monostearat und Glyceryldistearat. Examples of solid carriers are lactose, kaolin, cane sugar, talc, gelatin, agar, pectin, gum arabic, magnesium stearate and stearic acid. Examples of liquid carriers are syrup, peanut oil, olive oil and water. The carrier or the diluent can also contain agents, if appropriate in conjunction with a wax, which delay the release of the active ingredient, such as glyceryl monostearate and glyceryl distearate.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. The examples illustrate the invention.

Beispiel 1 example 1

Eine siedende Lösung von 4,2 g (0,02 mMol) 3,5-Diace-tyl-4,6-dihvdroxy-2H-pyran-2-on in 150 ml eines Benzol-Methanol-Gemisches wird mit 1,2 g (0,02 mMol) n-Propylamin versetzt und 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser behandelt. Es wird reines 5-Acetyl-4-hydroxy-3-r l-(n-propylamino)-äthyIiden]--2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 145 bis 148°C erhalten. A boiling solution of 4.2 g (0.02 mmol) of 3,5-diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-one in 150 ml of a benzene-methanol mixture is mixed with 1.2 g (0.02 mmol) of n-propylamine were added and the mixture was heated under reflux for 16 hours. The reaction mixture is then evaporated. The resulting solid is filtered off and treated with water. Pure 5-acetyl-4-hydroxy-3-rl- (n-propylamino) -ethylidene] - 2H-pyran-2,6 (3H) -dione of melting point 145 to 148 ° C. is obtained.

In gleicher Weise werden 1,8 g (0,025 mMol) n-Butyl-amin und 5.3 g (0,025 mMol) 3,5-DiacetyI-4,6-dihydroxy--2H-pyran-2-on 16 Stunden unter Rückfluss in 50 ml Benzol erhitzt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert. Es wird das 5-Acetyl-3-[ l-(n-butylamino)-äthyliden]-4-hydroxy-2H-pyran--2,6(3H)-dion vom F. 112 bis 114°C erhalten. In the same way, 1.8 g (0.025 mmol) of n-butylamine and 5.3 g (0.025 mmol) of 3,5-diacetyI-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-one are refluxed in 50 hours for 16 hours ml of benzene heated. The solid obtained is filtered off. The 5-acetyl-3- [l- (n-butylamino) ethylidene] -4-hydroxy-2H-pyran-2,6 (3H) -dione of melting point 112 to 114 ° C. is obtained.

Beispiel 2 Example 2

Eine siedende Lösung von 4,2 g (0,02 mMol) 3,5-Diace-tyI-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on in 150 ml Benzol wird mit 2,0 g (0,02 mMol) n-Hexylamin versetzt und das erhaltene Gemisch konzentriert. Der ölige Rückstand wird mit Petrol-äther digeriert. Es wird das 5-Acetyl-3-[ l-(n-hexylamino)--äthyliden]-4-hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 80 bis 82°C erhalten. A boiling solution of 4.2 g (0.02 mmol) of 3,5-diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-one in 150 ml of benzene is mixed with 2.0 g (0.02 mmol ) added n-hexylamine and the resulting mixture concentrated. The oily residue is digested with petroleum ether. The 5-acetyl-3- [l- (n-hexylamino) - ethylidene] -4-hydroxy-2H-pyran-2,6 (3H) -dione of melting point 80 to 82 ° C. is obtained.

Beispiel 3 Example 3

5,3 g 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H~pyran-2-on werden in 200 ml siedendem Toluol gelöst und mit einer äquimola-ren Menge von p-Chloranilin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und filtriert. Es wird das 5-Acetyl-3-[ l-(p-chlorphenylamino)-äthy-liden]-4-hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 205 bis 206°C erhalten. 5.3 g of 3,5-diacetyl-4,6-dihydroxy-2H ~ pyran-2-one are dissolved in 200 ml of boiling toluene and mixed with an equimolar amount of p-chloroaniline. The reaction mixture is heated under reflux for 12 hours, cooled and filtered. The 5-acetyl-3- [l- (p-chlorophenylamino) ethylidene] -4-hydroxy-2H-pyran-2,6 (3H) -dione of mp 205 to 206 ° C. is obtained.

Beispiel 4 Example 4

4,24 g (0,02 mMol) 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran--2-on in 150 ml Methanol werden mit 2,55 g (0,02 mMol) o-Chloranilin versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt, konzentriert, abgekühlt und filtriert. Es wird das 5-Acetyl-3-[ l-(o-chlorphenyIamino)-äthyliden]-4--hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 143 bis 145°C erhalten. 4.24 g (0.02 mmol) of 3,5-diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-one in 150 ml of methanol are mixed with 2.55 g (0.02 mmol) of o-chloroaniline . The mixture is heated under reflux for 16 hours, concentrated, cooled and filtered. The 5-acetyl-3- [l- (o-chlorophenylamino) ethylidene] -4-hydroxy-2H-pyran-2,6 (3H) -dione of melting point 143 to 145 ° C. is obtained.

In gleicher Weise werden äquimolare Mengen von 3,5--Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on und m-Chloranilin in Methanol unter Rückfluss erhitzt und sodann aufgearbeitet. Es wird das 5-Acetyl-3-| l-(m-chlorphenylamino)-äthyli-den]-4-hydroxy-2H-pvran-2,6(3H)-dion vom F. 163 bis 164°C erhalten. In the same way, equimolar amounts of 3,5-diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-one and m-chloroaniline in methanol are heated under reflux and then worked up. It becomes the 5-acetyl-3- | l- (m-chlorophenylamino) -ethyli-den] -4-hydroxy-2H-pvran-2,6 (3H) -dione obtained from mp 163 to 164 ° C.

Beispiel 5 Example 5

Eine siedende Lösung von 4,24 g (0,02 mMol) 3,5-Di-acetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on in 200 ml Methanol wird A boiling solution of 4.24 g (0.02 mmol) of 3,5-di-acetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-one in 200 ml of methanol

5 5

10 10th

u u

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

5 5

615433 615433

mit 2,18 g (0,02 mMol) p-Hydroxyanilin versetzt und 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt und filtriert. Es wird das 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[l-(p-hydroxyphenylamino)-äthyliden]--2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 223 bis 225°C erhalten. Durch Behandlung des Dions mit Natriummethylat in Methanol werden die Mono- und Dinatriumsalze hergestellt. 2.18 g (0.02 mmol) of p-hydroxyaniline were added and the mixture was heated under reflux for 16 hours and filtered. The 5-acetyl-4-hydroxy-3- [l- (p-hydroxyphenylamino) ethylidene] - 2H-pyran-2,6 (3H) -dione of melting point 223 to 225 ° C. is obtained. The mono- and disodium salts are prepared by treating the dione with sodium methylate in methanol.

In gleicher Weise wird 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H--pyran-2-on in Methanol mit äquimolaren Mengen von m-Hydroxyanilin und o-Hydroxyanilin umgesetzt. Man erhält das 5-Acetyl-4-hydroxy-3- [ 1 -(m-hydroxyphenylamino)-äthy-liden]-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 213 bis 216°C bzw. das 5-Acetyl-4-hydroxy-3- [ 1 -(o-hydroxyphenylamino)-äthyli-den]-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 210 bis 212°C. In the same way, 3,5-diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-one is reacted in methanol with equimolar amounts of m-hydroxyaniline and o-hydroxyaniline. The 5-acetyl-4-hydroxy-3- [1 - (m-hydroxyphenylamino) ethylidene] -2H-pyran-2,6 (3H) -dione of mp 213-216 ° C. or that is obtained 5-Acetyl-4-hydroxy-3- [1 - (o-hydroxyphenylamino) ethylidene] -2H-pyran-2,6 (3H) -dione, mp 210-212 ° C.

Beispiel 6 Example 6

Eine heisse Lösung von 4,24 g (0,02 mMol) 3,5-Diacetyl--4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on in 150 ml Methanol wird mit 2,2 g (0,02 mMol) p-Fluoranilin versetzt, das erhaltene Gemisch 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt und filtriert. Es wird das 5-Acetyl-3-[l-(p-fluorphenylamino)-äthyliden]-4--hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 199 bis 201°C erhalten. A hot solution of 4.24 g (0.02 mmol) of 3,5-diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-one in 150 ml of methanol is mixed with 2.2 g (0.02 mmol) p-Fluoroaniline added, the resulting mixture heated under reflux for 16 hours and filtered. The 5-acetyl-3- [l- (p-fluorophenylamino) ethylidene] -4-hydroxy-2H-pyran-2,6 (3H) -dione of mp 199 to 201 ° C. is obtained.

Beispiel 7 Example 7

Ein Gemisch von 2,12 g 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H--pyran-2-on, 1,25 g p-Aminothiophenol und 75 ml Methanol wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und filtriert. Es wird das 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[l-(p-mercaptophe-nylamino)-äthyliden]-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 207 bis 210°C erhalten. A mixture of 2.12 g of 3,5-diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-one, 1.25 g of p-aminothiophenol and 75 ml of methanol is heated under reflux for 2 hours, cooled and filtered. The 5-acetyl-4-hydroxy-3- [l- (p-mercaptophe-nylamino) ethylidene] -2H-pyran-2,6 (3H) -dione of mp 207 to 210 ° C. is obtained.

Beispiel 8 Example 8

Eine siedende Lösung von 3,0 g (0,014 mMol) 3,5-Di-acetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on in 25 ml Benzol wird mit 1,4 g (0,015 mMol) Anilin versetzt, 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und filtriert. Es wird das 5-Ace-tyl-4-hydroxy-3- [ 1 -(phenylamino)-äthylidenj -2H-pyran-2,6-(3H)-dion vom F. 184 bis 186°C erhalten. A boiling solution of 3.0 g (0.014 mmol) of 3,5-di-acetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-one in 25 ml of benzene is mixed with 1.4 g (0.015 mmol) of aniline. Heated under reflux for 16 hours, cooled and filtered. 5-Acetyl-4-hydroxy-3- [1 - (phenylamino) ethylidene-2H-pyran-2,6- (3H) -dione of mp 184-186 ° C. is obtained.

Auf die gleiche Weise wird 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy--2H-pyran-2-on mit einer äquivalenten Menge p-Methoxy-anilin in Methanol unter Rückfluss erhitzt und sodann aufgearbeitet. Es wird das 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[ l-(p-methoxy-phenylamino)-äthylidenJ-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 212 bis 214°C erhalten. In the same way, 3,5-diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-one is heated with an equivalent amount of p-methoxy-aniline in methanol under reflux and then worked up. The 5-acetyl-4-hydroxy-3- [l- (p-methoxyphenylamino) ethylidene J-2H-pyran-2,6 (3H) -dione of mp 212 to 214 ° C. is obtained.

Beispiel 9 Example 9

Eine heisse Lösung von 4,2 g (0,02 mMol) 3,5-Diacetyl--4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on in Methanol wird mit 2,1 g (0,02 mMol) o-Phenylendiamin versetzt, 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und filtriert. Es wird das 5-Ace-tyl-3-| l-(o-aminophenylamino)-äthylidenl-4-hydroxy-2H--pyran-2,6(3H)-dion vom F. 179 bis 181°C erhalten. A hot solution of 4.2 g (0.02 mmol) of 3,5-diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-one in methanol is mixed with 2.1 g (0.02 mmol) of o- Phenylenediamine added, heated under reflux for 2 hours, cooled and filtered. It becomes the 5-acyl-3- | l- (o-aminophenylamino) ethylidene-4-hydroxy-2H-pyran-2,6 (3H) -dione of mp 179 to 181 ° C.

In gleicher Weise wird mit einer äquimolaren Menge p-Phenylendiamin umgesetzt. Es wird das 5-Acetyl-3-Ll-(p-aminophenyIamino)-äthyIiden]-4-hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)--dion vom F. 215 bis 218°C erhalten. The reaction is carried out in the same way with an equimolar amount of p-phenylenediamine. The 5-acetyl-3-Ll- (p-aminophenyIamino) -ethyIidene] -4-hydroxy-2H-pyran-2,6 (3H) - dione of mp 215 to 218 ° C. is obtained.

Beispiel 10 Example 10

Eine Lösung von 3,03 g (0,01 mMol) 5-Acetyl-4-hydroxy--3-| l-(p-hydroxyphenylamino)-äthylidenJ-2H-pyran-2,6(3H)--dion, 1,0 g (0,01 mMol) Triäthylamin in 150 ml Tetrahydro-furan wird mit 0,78 g (0,01 mMol) Acetylchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren wird das 3-| l-(p-acetoxyphenyIamino)-äthyliden]-5-acetyl-4--hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 199 bis 201°C erhalten. A solution of 3.03 g (0.01 mmol) of 5-acetyl-4-hydroxy - 3- | l- (p-hydroxyphenylamino) ethylidene J-2H-pyran-2,6 (3H) - dione, 1.0 g (0.01 mmol) of triethylamine in 150 ml of tetrahydrofuran is mixed with 0.78 g (0, 01 mmol) acetyl chloride added. The mixture obtained is heated under reflux for 2 hours, cooled and filtered off. After recrystallization, the 3- | l- (p-acetoxyphenylamino) ethylidene] -5-acetyl-4-hydroxy-2H-pyran-2,6 (3H) -dione of mp 199 to 201 ° C.

In gleicher Weise wird 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[l-(p-hy-droxyphenylamino)-äthyliden]-2H-pyran-2,6(3H)-dion mit einer äquivalenten Menge des entsprechenden Alkanoyl-chlorids umgesetzt. Es werden folgende Alkanoyloxyderivate erhalten: In the same way, 5-acetyl-4-hydroxy-3- [l- (p-hydroxyphenylamino) ethylidene] -2H-pyran-2,6 (3H) dione is reacted with an equivalent amount of the corresponding alkanoyl chloride . The following alkanoyloxy derivatives are obtained:

5-Acetvl-4-hydroxy-3- [ 1 -(p-propionyloxyphenylamino)--äthyliden]-2H-pyran-2,6(3H)-dion, F. 168 bis 170°C; 5-acetyl-4-hydroxy-3- [1 - (p-propionyloxyphenylamino) ethylidene] -2H-pyran-2,6 (3H) -dione, mp 168 to 170 ° C;

5-Acetyl-3- [ 1 -(p-butyryloxyphenylamino)-äthyliden] -4--hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion, F. 158 bis 160°C; 5-acetyl-3- [1 - (p-butyryloxyphenylamino) ethylidene] -4 - hydroxy-2H-pyran-2,6 (3H) -dione, mp 158 to 160 ° C;

5-Acetyl-4-hydroxy-3- [ 1 -(p-pentanoyloxyphenylamino)--äthyliden]-2H-pyran-2,6(3H)-dion, F. 155 bis 157°C; 5-acetyl-4-hydroxy-3- [1 - (p-pentanoyloxyphenylamino) ethylidene] -2H-pyran-2,6 (3H) -dione, mp 155-157 ° C;

5-Acetyl-3- L1 -(p-hexanoyloxyphenylamino)-äthyliden] -4--hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion, F 148 bis 149°C; 5-acetyl-3- L1 - (p-hexanoyloxyphenylamino) ethylidene] -4 - hydroxy-2H-pyran-2,6 (3H) -dione, F 148 to 149 ° C;

5-Acetyl-3- L1 -(p-heptanoyloxyphenylamino)-äthylidenj -4--hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion, F. 147 bis 148°C. 5-Acetyl-3- L1 - (p-heptanoyloxyphenylamino) ethylidenej -4 - hydroxy-2H-pyran-2,6 (3H) -dione, mp 147-148 ° C.

Beispiel 11 Example 11

Eine siedende Lösung von 2,1 g (0,01 mMol) 3,5-Diace-tyl-4,6-dihydroxy-2H-pvran-2-on in 150 ml Methanol wird mit 2,4 g (0,01 mMol) eines p-(N-Benzylcarbamyloxy)-ani-iin versetzt, 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes wird das 5-Acetyl-3-[l-(p-N-benzylcarbamyloxyphenylamino)--äthyliden|-4-hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 195 bis 197°C erhalten. A boiling solution of 2.1 g (0.01 mmol) of 3,5-diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pvran-2-one in 150 ml of methanol is mixed with 2.4 g (0.01 mmol ) a p- (N-Benzylcarbamyloxy) -ani-iin added, heated under reflux for 1 hour, cooled and filtered off. After recrystallization of the residue, the 5-acetyl-3- [l- (pN-benzylcarbamyloxyphenylamino) ethylidene | -4-hydroxy-2H-pyran-2,6 (3H) -dione of mp 195 to 197 ° C. receive.

Beispiel 12 Example 12

Eine heisse Lösung von 2,21 g (0,01 mMol) 3,5-Diacetyl--4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on in 150 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1,88 g (0,01 mMol) p-Carbamyloxyanilin-hydrochlorid und 1,0 g (0,01 mMol) Triäthylamin in 50 ml Methanol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und filtriert. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes wird das 5-Acetyl-3-[l-(p--carbamyloxyphenylamino)-äthylidenj-4-hydroxy-2H-pyran--2,6(3H)-dion vom F. 213 bis 215°C erhalten. A hot solution of 2.21 g (0.01 mmol) of 3,5-diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-one in 150 ml of methanol is mixed with a solution of 1.88 g (0.05 01 mmol) of p-carbamyloxyaniline hydrochloride and 1.0 g (0.01 mmol) of triethylamine in 50 ml of methanol. The resulting mixture is heated under reflux for 2 hours, cooled and filtered. After recrystallization of the residue, the 5-acetyl-3- [l- (p - carbamyloxyphenylamino) ethylidene-4-hydroxy-2H-pyran-2,6 (3H) -dione of mp 213 to 215 ° C. receive.

Auf die gleiche Weise erhält man beim Umsetzen mit p-(N-MethylcarbamyIoxy)-anilin oder p-(N,N-Dimethyl-carbamyloxy)-anilin gemäss Beispiel 11 oder 12 die entsprechenden Verbindungen, nämlich 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[l-(p--N-methy lcarbamy loxyphenylamino)-äthy lidenj -2H-pyran--2,6(3H)-dion und 5-Acetyl-3-L l-(p-N,N-dimethylcarbamyl-oxyphenylamino)-äthylidenJ-4-hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)--dion. In the same way, when reacting with p- (N-methylcarbamyloxy) aniline or p- (N, N-dimethylcarbamyloxy) aniline according to Example 11 or 12, the corresponding compounds, namely 5-acetyl-4-hydroxy- 3- [l- (p - N -methylcarbamyloxyphenylamino) ethylidene -2H-pyran-2,6 (3H) dione and 5-acetyl-3-L1- (pN, N-dimethylcarbamyloxyphenylamino ) ethylidene J-4-hydroxy-2H-pyran-2,6 (3H) - dione.

Beispiel 13 Example 13

Eine Lösung von 2,1 g (0,01 mMol) 3,5-Diacetyl-4-4,6-di-hydroxy-2H-pyran-2-on in 150 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1,5 g (0,01 mMol) p-Ureidoanilin in 50 ml Methanol versetzt, wobei sich sofort ein Niederschlag bildet. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt und sodann filtriert. Nach dem Umkristallisieren wird das 5-Acetyl-4-hydroxy-3-| l-(p-Ureidophenylamino)-äthyliden]--2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 250 bis 253°C erhalten. A solution of 2.1 g (0.01 mmol) of 3,5-diacetyl-4-4,6-di-hydroxy-2H-pyran-2-one in 150 ml of methanol is mixed with a solution of 1.5 g ( 0.01 mmol) of p-ureidoaniline in 50 ml of methanol are added, a precipitate forming immediately. The reaction mixture is heated under reflux for 12 hours and then filtered. After recrystallization, the 5-acetyl-4-hydroxy-3- | l- (p-ureidophenylamino) ethylidene] - 2H-pyran-2,6 (3H) -dione of mp 250 to 253 ° C.

Für die Zubereitung eines Arzneimittels wird eine Verbindung, wie 5-Acetyl-4-hydroxy-3-ll-(n-propylamino)-äthy-liden]-2H-pyran-2,6(3H)-dion, in Wasser gelöst und als 0,5prozentiges Aerosolpräparat in einen Zerstäuber gegeben, der so eingestellt wird, dass die gewünschte Menge des Arzneimittels inhaliert wird. For the preparation of a medicament, a compound such as 5-acetyl-4-hydroxy-3-ll- (n-propylamino) -ethylidene] -2H-pyran-2,6 (3H) -dione is dissolved in water and placed as a 0.5% aerosol preparation in an atomizer, which is set so that the desired amount of the drug is inhaled.

Zur oralen Verabreichung können folgende Präparate hergestellt werden: The following preparations can be prepared for oral administration:

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

615433 615433

6 6

Beispiel 14 Example 14

Bestandteile mg/Tablette Ingredients mg / tablet

5-Acetyl-4-hydroxy-3- [ 1 -(p-hy droxy- 5-acetyl-4-hydroxy-3- [1 - (p-hy droxy-

phenylamino)-äthyliden]-2H-pyran- phenylamino) ethylidene] -2H-pyran

-2,6(3H)-dion 10 -2.6 (3H) dione 10

Calciumsulfat-dihydrat 150 Calcium sulfate dihydrate 150

Rohrzucker 25 Cane sugar 25

Stärke 15 Strength 15

Talkum 5 Talc 5

Stearinsäure 3 Stearic acid 3

Rohrzucker, Calciumsulfat und die aktive Verbindung werden gründlich gemischt und mit heisser lOprozentiger Gelatinelösung granuliert. Die feuchte Masse wird durch ein Cane sugar, calcium sulfate and the active compound are mixed thoroughly and granulated with hot 10% gelatin solution. The moist mass is replaced by a

Sieb der lichten Maschenweite 6 direkt auf ein Tablett zum Trocknen gesiebt. Die Körnchen werden bei 49°C getrocknet und durch ein Sieb der lichten Maschenweite 20 gesiebt, mit Stärke, Talkum und Stearinsäure vermischt und zu Tabletten 5 verpresst. Sieve with a mesh size of 6 is sieved directly onto a tray to dry. The granules are dried at 49 ° C. and sieved through a 20 mesh screen, mixed with starch, talc and stearic acid and compressed into tablets 5.

Beispiel 15 Example 15

Bestandteile mg/Kapsel io Components mg / capsule OK

5-Acetyl-4-hydroxy-3-[l-(p-hydroxy- 5-acetyl-4-hydroxy-3- [1- (p-hydroxy-

phenylamino)-äthyliden]-2H-pyran- phenylamino) ethylidene] -2H-pyran

-2,6(3H)-dion 50 -2.6 (3H) dione 50

is Magnesiumstearat 5 is magnesium stearate 5

Lactose 350 Lactose 350

Die Bestandteile werden durch ein Sieb der lichten Ma- The ingredients are passed through a sieve of clear

20 20th

schenweite 40 gesiebt, gemischt und in Hartgelatinekapseln abgefüllt. 40 sieved, mixed and filled into hard gelatin capsules.

v v

Claims

615433

2nd

PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of 2H-pyran-2,6 (3H) -dione derivatives of the general formula I

OH 9H3

(i)

and their tautomers, where R is an alkyl radical with 3 to 6 carbon atoms, a phenyl, monochlorophenyl, p-fluorophenyl or p-methoxyphenyl radical, a hydroxyphenyl group, an alkanoyloxyphenyl radical with 2 to 7 carbon atoms in the alkanoyl radical, a carbamyloxyphenyl, N -Methylcarbamyloxyphenyl-, N-benzylcarbamyloxyphenyl, N, N-dimethylcarbamyloxyphenyl, p-mercaptophenyl, aminophenyl or ureidophenyl group, and their mono- and dialkali metal salts, characterized in that 3,5-diacetyl-4 , 6-dihydroxy-2H-pyran-2-one with an amine of the general formula II

Preferred compounds of the general formula I are those in which the radical R represents an n-propyl, p-mercaptophenyl, hydroxyphenyl, p-acetoxyphenyl, p-pentanoyloxyphenyl, p-aminophenyl or p-ureidophenyl group. The radical R preferably denotes a p-hydroxyphenyl group.

The compounds of formula I are described as 5-substituted carbamyldehydroacetic acids in the first US priority application No. 492,640. At the same time, it is stated that A.K. Kiang et al., J. Chem. Soc. (c) io (1971), pp. 2721-6, question the structure as used by previous authors, for example by RH Wiìey et al., J. Org. Chem., vol. 21 (1956), p. 686-688, the reaction product of acetone dicarboxylic acid and acetic anhydride as the 5-carboxydehydroacetic acid and its carbamyl derivative 15 vate. Kiang et al. report in their work that the reaction of acetone dicarboxylic acid with acetic anhydride results in a compound of structure I, which forms a compound of structure II by reaction with aniline:

20th

? PH

25th

R-NH,

(II)

• X "? Ch3 / ° V ^ V'1S

in which R has the meaning given above, is reacted and, if appropriate, converted into its mono- or dialkali metal salts using an alkali metal alcoholate.

2. The method according to claim 1, characterized in that one uses hydroxyaniline as amine.

3. The method according to claim 2, characterized in that p-hydroxyaniline is used as the amine.

4. The method according to claim 3, characterized in that the compound obtained is converted into its disodium salt.

5. The method according to claim 1, characterized in that p-aminoaniline is used as the amine.

6. The method according to claim 1, characterized in that one carries out the reaction in an inert organic solvent by heating for 2 to 12 hours under reflux.

c

CH,

30th

35

40

HCAo

Structure I

Structure II