CH615433A5

CH615433A5 - Process for the preparation of 2H-pyrane-2,6(3H)-dione derivatives and salts thereof

Info

Publication number: CH615433A5
Application number: CH982875A
Authority: CH
Inventors: Lawrence William Chakrin; Kenneth Means Snader; Chester Rhodes Willis
Original assignee: Smithkline Corp
Priority date: 1974-07-29
Filing date: 1975-07-28
Publication date: 1980-01-31
Also published as: DD118626A5; HU174067B; IE41709L; IL47792A0; GB1521712A; NO142668C; DK332675A; DK134552C; DK134552B; FI752139A; FI59406B; NL7509032A; ATA584475A; ES439664A1; AT343657B; DE2533843C2; AU8345075A; LU73066A1; DE2533843A1; IE41709B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2H-Pyran-2,6(3H)-dionderivaten der allgemeinen Formel I

Aufgrund dieser Überlegungen wird in der Erstanmel-45 dung ausgeführt, es sei nicht auszuschliessen, dass die 5-sub-stituierten Carbamyldehydroessigsäuren eine isomere Struktur, wie sie bei Kiang et al. beschrieben ist, aufweisen.

Anschliessende Untersuchungen, einschliesslich NMR-Spektroskopie mit l:'C-Isotopen und Röntgenstrukturanalysen, so führten inzwischen zu folgenden Ergebnissen: Die Umsetzung von Acetondicarbonsäure mit Essigsäureanhydrid gibt eine Verbindung folgender tautomerer Strukturen:

NHR

(i)

55

sowie ihrer Tautomeren, in der R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und ihrer Mono- und Dialkalimetali- 60 salze, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 3,5-Diacetyl--4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on mit einem Amin der allgemeinen Formel II

R-NH„ (II)

65

in der R die vorstehende Bedeutung hat, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls mit einem Alkalimetallalkoho'at in ihre Mono- oder Dialkalimetallsalze überführt.

3

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Gleichung A

crNj^

,0x^OH

Diese Verbindung wird im folgenden als 3,5-Diacetyl--4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on in Übereinstimmung mit der von Kiang et al. aufgestellten Struktur I bezeichnet. Das durch die Gleichung A wiedergegebene Tautomeriegleich-gewicht wird unter anderem vom verwendeten Lösungsmittel beeinflusst. Entsprechend ergibt die Umsetzung dieser Verbindung mit einem Amin der allgemeinen Formel RNH2 in der R die vorstehende Bedeutung hat, eine Verbindung folgender tautomerer Strukturen:

Gleichung B

15

20

Die Strukturen der Gleichung B stehen in Übereinstimmung mit der von Kiang et al. aufgestellten Struktur II.

Durch die NMR-Spektroskopie mit markiertem 13C-Atom konnte das in Lösung vorliegende Tautomere der Gleichung B nicht identifiziert werden, jedoch zeigt die Röntgenstruktur-analyse an der festen Verbindung, in der R eine p-Hydroxy-phenylgruppe bedeutet, dass die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen durch das ganze Molekül hybridisiert sind und daher die Bindungslänge etwa zwischen den Werten für eine Doppelbindung und eine Einfachbindung liegen. Der Einfachheit halber wird die Verbindung durch die Enaminpyran--2,6-dion-Struktur der allgemeinen Formel I wiedergegeben.

Wie vorstehend angegeben, kann die durch die Gleichung A wiedergegebene Ausgangsverbindung durch Umsetzung von Acetondicarbonsäure und Essigsäureanhydrid in Schwefelsäure bei erhöhter Temperatur erhalten werden. Anschliessend wird die durch die Gleichung A wiedergegebene Verbindung mit dem Amin RNH.. im allgemeinen durch 2-bis 12stündiges Erhitzen unter Rückfluss in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Methanol, zur Umsetzung gebracht. Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I kann mit dem entsprechenden Al-kalimetallalkoholat, wie einem Methylat, in einem Alkanol, wie Methanol, als Lösungsmittel in ihr Mono- und Dialkali-metallsalz, beispielsweise das Mono- und Dinatrium- oder Kaliumsalz überführt werden.

Einige Reaktionsprodukte der «5-Carboxydehydroessig-säure», von der bekannt ist, dass sie die in Gleichung A wiedergegebene Struktur hat, mit Aminen sind bei Wiley et al. und ebenso bei Kiang et al. als Anile bezeichnet. Jedoch ist für diese Verbindungen keine biologische Wirksamkeit beschrieben.

Die Verbindungen, in denen R eine Alkanoyloxyphenyl-gruppe bedeutet, können aus den entsprechenden Hydroxy-phenylderivaten durch Umsetzen mit dem entsprechenden Alkanoylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthylamin, und in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I unterdrücken die Anti-gen-Antikörper-Reaktion u. sind daher wertvolle Arzneistoffe. Sie unterdrücken die Freisetzung und/oder Bildung von pharmakologisch aktiven Mediatoren aus Nervenendorganen, 35 die durch die Wechselwirkung von Antigen und einem spezifischen, an die Zelloberfläche fixierten Antikörper ausgelöst werden. Somit sind die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wertvolle Arzneistoffe bei der Behandlung allergischer Krankheiten, wie Asthma, Rhinitis und Urticaria. 40 Die hemmende Wirkung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen auf die Freisetzung von Mediatoren in sensibilisiertem Gewebe wird gemessen an der Fähigkeit, mit der der Arzneistoff die passive kutane Anaphylaxie (PCA) bei Ratten hemmt. Dabei wird ein titriertes und entsprechend 45 verdünntes Serum von Ratten, die vorher durch intraperitoneale Injektion von Ovalbumin-Aluminiumhydroxid oder Ovalbumin-i.m.-Bordatella pertussis U.S.P. i.p. und N-Brasi-liensis i.p. immunisiert worden sind, und das somit Antikörper gegen Ovalbumin enthält, intradermal an vier Stellen des so rasierten Rückens von erwachsenen männlichen Ratten injiziert. Nach 48 Stunden werden die Tiere intravenös mit 0,5 ml einer isotonischen Kochsalzlösung mit 5 mg Ovalbu-minantigen und 5 mg Evans Blau behandelt. Durch lokale Cellularanaphylaxie an den sensibilisierten Stellen werden 55 chemische Mediatoren, wie Histamin und Serotonin, freigesetzt, die eine Zunahme der Kapillarpermeabilität und damit den Durchtritt von Plasma und Quaddelbildung verursachen. Die Quaddeln werden durch den an das Plasmaprotein gebundenen Evans Blau-Farbstoff sichtbar gemacht. Un-60 ter den Versuchsbedingungen weist die durchschnittliche Quaddel eine Grösse von annähernd 12X12 mm auf. 30 Minuten nach erfolgter Antigenexposition werden die Tiere getötet, die dorsale Haut umgeschlagen und der Durchmesser der Quaddeln registriert. In einem entsprechenden Versuch 65 wird eine erfindungsgemäss hergestellte Verbindung 30 Sekunden vor der Antigenexposition intravenös verabreicht. Die Differenz des durchschnittlichen Quaddeldurchmessers zwischen der behandelten Tiergruppe und der nicht behan

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delten Kontrollversuche wird als prozentuale Hemmung bezeichnet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen bei der intravenösen Verabreichung an Ratten in Mengen von 0,5 bis 10 mg/kg eine bemerkenswerte Hemmung der passiven kutanen Anaphylaxie. Eine bevorzugte Verbindung, das 5-Acetyl-4-hydroxy-3- [ 1 -(p-hydroxyphenylamino)-äthyliden] --2H-pyran-2,6(3H)-dion, ruft in einer Menge von 5,0 mg/kg eine 73prozentige Hemmung bei Ratten hervor. Eine andere bevorzugte Verbindung, das 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[l-(p-mer-captophenylamino)-älhyliden]-2H-pyran-2,6(3H)-dion, verursacht in einer Menge von 5,0 mg/kg eine 1 OOprozentige Hemmung. Auch das 5-Acetyl-3-[ l-(p-aminophenylamino)--äthyliden]-4-hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion bewirkt in einer Menge von 0,5 mg/kg eine 58prozentige Hemmung der PCA-Reaktion.

Bei der Untersuchung des Wirkungsmechanismus wurde gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I Quaddeln ähnlicher Stärke nicht vergleichbar inhibieren, die bei Ratten durch intrakutane Injektion von Histamin und Serotonin hervorgerufen wurde. Hierbei wurde die Testverbindung intravenös in der Dosis und Vorbehandlungszeit injiziert, mit der eine deutliche Hemmung bei Ratten im 48 Stunden PCA-Test festgestellt wurde.

Bei oraler Verabreichung verursachte das 5-Acetyl-4-hy-droxy-3-[l-(p-hydroxyphenylamino)-äthyliden]-2H-pyran--2,6(3H)-dion in einer Menge von 25 mg/kg und mit einer Vorbehandlungszeit von 15 Minuten eine 58prozentige Hemmung bei Ratten im 48 Stunden PCA-System. Diese Verbindung zeigt sich auch in einer Konzentration von 3,3 X 10-4 Mol bis 3,3 X 10_,i Mol in vitro aktiv zur Hemmung von Antigen, das durch freigesetzte Mediatoren aus Affenlungen und Haut und Rattenlungen induziert wurde. Ähnlich verursacht das 5-Acetyl-3-[l-(p-aminophenylamino)-äthyliden]-4--hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion in einer Menge von 25 mg/ kg bei oraler Verabreichung und einer Vorbehandlungszeit von 5 Minuten eine 32prozentige Hemmung bei Ratten im 48stündigen PCA-System.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit den üblichen Trägern und Verdünnungsmitteln zu Arzneimitteln verarbeitet werden. Die Zusammensetzung des Arzneimittels richtet sich danach, ob es oral, parenteral oder durch Inhalation verabreicht werden soll. Vorzugsweise enthält das Arzneimittel den Arzneistoff in einer Menge, die ausreicht, um die Antigen-Antikörper-Reaktion zu hemmen; diese Menge liegt bei etwa 0,5 bis 500 mg aktiver Verbindung. Vorzugsweise werden gleiche Dosen 1- bis 4mal täglich mit einer Tagesdosis von etwa 0,5 mg bis etwa 2000 mg verabreicht.

Zur prophylaktischen Behandlung von Asthma wird der Arzneistoff als Inhalationspräparat konfektioniert. Dabei wird eine Suspension oder Lösung des Arzneistoffs in Wasser zur Verwendung in einem Zerstäuber hergestellt. Diese Suspension oder Lösung kann auch ein verflüssigtes Treibgas, wie Dichlordifluormethan oder Chlortrifluoräthan, für die Verwendung in einer Sprühdose enthalten. Das Arzneimittel kann auch in Form des festen Arzneistoffs, das mit einem festen Stoff, wie Lactose, verdünnt wird, für einen entsprechenden Inhalationsapparat als Pulver Verwendung finden. Im allgemeinen liegt der Arzneistoff in der Suspension oder in Lösung in stark verdünnter Form vor. Ist das Verdünnungsmittel ein fester Stoff, so kann dieser in geringeren, gleichen oder grösseren Mengen als der feste Arzneistoff vorliegen.

Selbstverständlich finden auch andere Verabreichungsformen Verwendung. So kann das Präparat bei Verwendung eines festen Trägerstoffes auch als Tablette, als Hartgelatinekapsel in Form von Pulver oder Kügelchen, oder als Pastille oder Kautablette für die orale Verabreichung zubereitet werden. Die Menge an festem Trägerstoff beträgt vorzugsweise etwa 25 mg bis etwa 1 g. Bei Verwendung flüssiger Trägerstoffe erfolgt die Herstellung des Arzneimittels in Form von Sirup, Emulsionen, weichen Gelatinekapseln, Injektionsflüssigkeiten oder wässrigen oder nicht wässrigen flüssigen Suspensionen.

Beispiele für feste Trägerstoffe sind Lactose, Kaolin, Rohrzucker, Talkum, Gelatine, Agar, Pectin, Gummiarabicum, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Sirup, Erdnussöl, Olivenöl und Wasser. Der Trägerstoff oder das Verdünnungsmittel können auch gleichzeitig Mittel gegebenenfalls in Verbindung mit einem Wachs enthalten, die die Wirkstoffabgabe verzögern, wie Glyceryl-monostearat und Glyceryldistearat.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine siedende Lösung von 4,2 g (0,02 mMol) 3,5-Diace-tyl-4,6-dihvdroxy-2H-pyran-2-on in 150 ml eines Benzol-Methanol-Gemisches wird mit 1,2 g (0,02 mMol) n-Propylamin versetzt und 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser behandelt. Es wird reines 5-Acetyl-4-hydroxy-3-r l-(n-propylamino)-äthyIiden]--2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 145 bis 148°C erhalten.

In gleicher Weise werden 1,8 g (0,025 mMol) n-Butyl-amin und 5.3 g (0,025 mMol) 3,5-DiacetyI-4,6-dihydroxy--2H-pyran-2-on 16 Stunden unter Rückfluss in 50 ml Benzol erhitzt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert. Es wird das 5-Acetyl-3-[ l-(n-butylamino)-äthyliden]-4-hydroxy-2H-pyran--2,6(3H)-dion vom F. 112 bis 114°C erhalten.

Beispiel 2

Eine siedende Lösung von 4,2 g (0,02 mMol) 3,5-Diace-tyI-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on in 150 ml Benzol wird mit 2,0 g (0,02 mMol) n-Hexylamin versetzt und das erhaltene Gemisch konzentriert. Der ölige Rückstand wird mit Petrol-äther digeriert. Es wird das 5-Acetyl-3-[ l-(n-hexylamino)--äthyliden]-4-hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 80 bis 82°C erhalten.

Beispiel 3

5,3 g 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H~pyran-2-on werden in 200 ml siedendem Toluol gelöst und mit einer äquimola-ren Menge von p-Chloranilin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und filtriert. Es wird das 5-Acetyl-3-[ l-(p-chlorphenylamino)-äthy-liden]-4-hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 205 bis 206°C erhalten.

Beispiel 4

4,24 g (0,02 mMol) 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran--2-on in 150 ml Methanol werden mit 2,55 g (0,02 mMol) o-Chloranilin versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt, konzentriert, abgekühlt und filtriert. Es wird das 5-Acetyl-3-[ l-(o-chlorphenyIamino)-äthyliden]-4--hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 143 bis 145°C erhalten.

In gleicher Weise werden äquimolare Mengen von 3,5--Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on und m-Chloranilin in Methanol unter Rückfluss erhitzt und sodann aufgearbeitet. Es wird das 5-Acetyl-3-| l-(m-chlorphenylamino)-äthyli-den]-4-hydroxy-2H-pvran-2,6(3H)-dion vom F. 163 bis 164°C erhalten.

Beispiel 5

Eine siedende Lösung von 4,24 g (0,02 mMol) 3,5-Di-acetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on in 200 ml Methanol wird

5

10

u

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

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mit 2,18 g (0,02 mMol) p-Hydroxyanilin versetzt und 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt und filtriert. Es wird das 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[l-(p-hydroxyphenylamino)-äthyliden]--2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 223 bis 225°C erhalten. Durch Behandlung des Dions mit Natriummethylat in Methanol werden die Mono- und Dinatriumsalze hergestellt.

In gleicher Weise wird 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H--pyran-2-on in Methanol mit äquimolaren Mengen von m-Hydroxyanilin und o-Hydroxyanilin umgesetzt. Man erhält das 5-Acetyl-4-hydroxy-3- [ 1 -(m-hydroxyphenylamino)-äthy-liden]-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 213 bis 216°C bzw. das 5-Acetyl-4-hydroxy-3- [ 1 -(o-hydroxyphenylamino)-äthyli-den]-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 210 bis 212°C.

Beispiel 6

Eine heisse Lösung von 4,24 g (0,02 mMol) 3,5-Diacetyl--4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on in 150 ml Methanol wird mit 2,2 g (0,02 mMol) p-Fluoranilin versetzt, das erhaltene Gemisch 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt und filtriert. Es wird das 5-Acetyl-3-[l-(p-fluorphenylamino)-äthyliden]-4--hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 199 bis 201°C erhalten.

Beispiel 7

Ein Gemisch von 2,12 g 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H--pyran-2-on, 1,25 g p-Aminothiophenol und 75 ml Methanol wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und filtriert. Es wird das 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[l-(p-mercaptophe-nylamino)-äthyliden]-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 207 bis 210°C erhalten.

Beispiel 8

Eine siedende Lösung von 3,0 g (0,014 mMol) 3,5-Di-acetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on in 25 ml Benzol wird mit 1,4 g (0,015 mMol) Anilin versetzt, 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und filtriert. Es wird das 5-Ace-tyl-4-hydroxy-3- [ 1 -(phenylamino)-äthylidenj -2H-pyran-2,6-(3H)-dion vom F. 184 bis 186°C erhalten.

Auf die gleiche Weise wird 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy--2H-pyran-2-on mit einer äquivalenten Menge p-Methoxy-anilin in Methanol unter Rückfluss erhitzt und sodann aufgearbeitet. Es wird das 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[ l-(p-methoxy-phenylamino)-äthylidenJ-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 212 bis 214°C erhalten.

Beispiel 9

Eine heisse Lösung von 4,2 g (0,02 mMol) 3,5-Diacetyl--4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on in Methanol wird mit 2,1 g (0,02 mMol) o-Phenylendiamin versetzt, 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und filtriert. Es wird das 5-Ace-tyl-3-| l-(o-aminophenylamino)-äthylidenl-4-hydroxy-2H--pyran-2,6(3H)-dion vom F. 179 bis 181°C erhalten.

In gleicher Weise wird mit einer äquimolaren Menge p-Phenylendiamin umgesetzt. Es wird das 5-Acetyl-3-Ll-(p-aminophenyIamino)-äthyIiden]-4-hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)--dion vom F. 215 bis 218°C erhalten.

Beispiel 10

Eine Lösung von 3,03 g (0,01 mMol) 5-Acetyl-4-hydroxy--3-| l-(p-hydroxyphenylamino)-äthylidenJ-2H-pyran-2,6(3H)--dion, 1,0 g (0,01 mMol) Triäthylamin in 150 ml Tetrahydro-furan wird mit 0,78 g (0,01 mMol) Acetylchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren wird das 3-| l-(p-acetoxyphenyIamino)-äthyliden]-5-acetyl-4--hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 199 bis 201°C erhalten.

In gleicher Weise wird 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[l-(p-hy-droxyphenylamino)-äthyliden]-2H-pyran-2,6(3H)-dion mit einer äquivalenten Menge des entsprechenden Alkanoyl-chlorids umgesetzt. Es werden folgende Alkanoyloxyderivate erhalten:

5-Acetvl-4-hydroxy-3- [ 1 -(p-propionyloxyphenylamino)--äthyliden]-2H-pyran-2,6(3H)-dion, F. 168 bis 170°C;

5-Acetyl-3- [ 1 -(p-butyryloxyphenylamino)-äthyliden] -4--hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion, F. 158 bis 160°C;

5-Acetyl-4-hydroxy-3- [ 1 -(p-pentanoyloxyphenylamino)--äthyliden]-2H-pyran-2,6(3H)-dion, F. 155 bis 157°C;

5-Acetyl-3- L1 -(p-hexanoyloxyphenylamino)-äthyliden] -4--hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion, F 148 bis 149°C;

5-Acetyl-3- L1 -(p-heptanoyloxyphenylamino)-äthylidenj -4--hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion, F. 147 bis 148°C.

Beispiel 11

Eine siedende Lösung von 2,1 g (0,01 mMol) 3,5-Diace-tyl-4,6-dihydroxy-2H-pvran-2-on in 150 ml Methanol wird mit 2,4 g (0,01 mMol) eines p-(N-Benzylcarbamyloxy)-ani-iin versetzt, 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes wird das 5-Acetyl-3-[l-(p-N-benzylcarbamyloxyphenylamino)--äthyliden|-4-hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 195 bis 197°C erhalten.

Beispiel 12

Eine heisse Lösung von 2,21 g (0,01 mMol) 3,5-Diacetyl--4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on in 150 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1,88 g (0,01 mMol) p-Carbamyloxyanilin-hydrochlorid und 1,0 g (0,01 mMol) Triäthylamin in 50 ml Methanol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und filtriert. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes wird das 5-Acetyl-3-[l-(p--carbamyloxyphenylamino)-äthylidenj-4-hydroxy-2H-pyran--2,6(3H)-dion vom F. 213 bis 215°C erhalten.

Auf die gleiche Weise erhält man beim Umsetzen mit p-(N-MethylcarbamyIoxy)-anilin oder p-(N,N-Dimethyl-carbamyloxy)-anilin gemäss Beispiel 11 oder 12 die entsprechenden Verbindungen, nämlich 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[l-(p--N-methy lcarbamy loxyphenylamino)-äthy lidenj -2H-pyran--2,6(3H)-dion und 5-Acetyl-3-L l-(p-N,N-dimethylcarbamyl-oxyphenylamino)-äthylidenJ-4-hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)--dion.

Beispiel 13

Eine Lösung von 2,1 g (0,01 mMol) 3,5-Diacetyl-4-4,6-di-hydroxy-2H-pyran-2-on in 150 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1,5 g (0,01 mMol) p-Ureidoanilin in 50 ml Methanol versetzt, wobei sich sofort ein Niederschlag bildet. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt und sodann filtriert. Nach dem Umkristallisieren wird das 5-Acetyl-4-hydroxy-3-| l-(p-Ureidophenylamino)-äthyliden]--2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 250 bis 253°C erhalten.

Für die Zubereitung eines Arzneimittels wird eine Verbindung, wie 5-Acetyl-4-hydroxy-3-ll-(n-propylamino)-äthy-liden]-2H-pyran-2,6(3H)-dion, in Wasser gelöst und als 0,5prozentiges Aerosolpräparat in einen Zerstäuber gegeben, der so eingestellt wird, dass die gewünschte Menge des Arzneimittels inhaliert wird.

Zur oralen Verabreichung können folgende Präparate hergestellt werden:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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6

Beispiel 14

Bestandteile mg/Tablette

5-Acetyl-4-hydroxy-3- [ 1 -(p-hy droxy-

phenylamino)-äthyliden]-2H-pyran-

-2,6(3H)-dion 10

Calciumsulfat-dihydrat 150

Rohrzucker 25

Stärke 15

Talkum 5

Stearinsäure 3

Rohrzucker, Calciumsulfat und die aktive Verbindung werden gründlich gemischt und mit heisser lOprozentiger Gelatinelösung granuliert. Die feuchte Masse wird durch ein

Sieb der lichten Maschenweite 6 direkt auf ein Tablett zum Trocknen gesiebt. Die Körnchen werden bei 49°C getrocknet und durch ein Sieb der lichten Maschenweite 20 gesiebt, mit Stärke, Talkum und Stearinsäure vermischt und zu Tabletten 5 verpresst.

Beispiel 15

Bestandteile mg/Kapsel io

5-Acetyl-4-hydroxy-3-[l-(p-hydroxy-

phenylamino)-äthyliden]-2H-pyran-

-2,6(3H)-dion 50

is Magnesiumstearat 5

Lactose 350

Die Bestandteile werden durch ein Sieb der lichten Ma-

20

schenweite 40 gesiebt, gemischt und in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

v

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 2H-Pyran-2,6(3H)-dion--derivaten der allgemeinen Formel I

OH 9H3

(i)

sowie ihrer Tautomeren, wobei R einen Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl-, Monochlorphenyl-, p-Fluorphenyl- oder p-Methoxyphenylrest, eine Hydroxy-phenylgruppe, einen Alkanoyloxyphenylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest, eine Carbamyloxyphenyl-, N-Methylcarbamyloxyphenyl-, N-Benzylcarbamyloxyphe-nyl-, N,N-Dimethylcarbamyloxyphenyl-, p-Mercaptophe-nyl-, Aminophenyl- oder Ureidophenylgruppe bedeutet, und ihrer Mono- und Dialkalimetallsalze, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on mit einem Amin der allgemeinen Formel II

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen der Rest R eine n-Propyl-, p-Mercaptophenyl-, Hydroxyphenyl-, p-Acetoxyphenyl-, p-Pentanoyloxyphenyl-, p-Aminophenyl- oder p-Ureidophenylgruppe darstellt. Vor-5 zugsweise bedeutet der Rest R eine p-Hvdroxyphenylgruppe.

In der prioritätsbegründenden US-Erstanmeldung Nr. 492 640 sind die Verbindungen der Formel I als 5-substi-tuierte Carbamyldehydroessigsäuren beschrieben. Zugleich wird angegeben, dass A. K. Kiang et al., J. Chem. Soc. (c) io (1971), S. 2721-6, die Struktur in Frage stellen, wie sie von früheren Autoren, beispielsweise von R. H. Wiìey et al., J. Org. Chem., Bd. 21 (1956), S. 686-688, dem Reaktionsprodukt von Acetondicarbonsäure und Essigsäureanhydrid als der 5-Carboxydehydroessigsäure und ihrer Carbamylderi-15 vate, zugeschrieben wurde. Kiang et al. berichten in ihrer Arbeit, dass die Umsetzung von Acetondicarbonsäure mit Essigsäureanhydrid eine Verbindung der Struktur I ergibt, die durch Umsetzung mit Anilin eine Verbindung der Struktur II bildet:

20

? PH

25

R-NH,

(II)

• X" ? ch3/°V^V'1S

in der R die vorstehende Bedeutung hat, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls mit einem Alkalimetallalkoholat in ihre Mono- oder Dialkalimetallsalze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amin Hydroxyanilin verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amin p-Hydroxyanilin verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung in ihr Dinatriumsalz überführt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amin p-Aminoanilin verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel durch 2- bis 12stündiges Erhitzen unter Rück-fluss durchführt.

c

CH,

30

35

40

HCAo

Struktur I

Struktur II