NO142668B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2h-pyran-2,6(3h)-dionderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2h-pyran-2,6(3h)-dionderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO142668B NO142668B NO752638A NO752638A NO142668B NO 142668 B NO142668 B NO 142668B NO 752638 A NO752638 A NO 752638A NO 752638 A NO752638 A NO 752638A NO 142668 B NO142668 B NO 142668B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyran
- dione
- acetyl
- hydroxy
- ethylidene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- SYIUWAVTBADRJG-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2,6(3H)-dione Chemical class O=C1CC=CC(=O)O1 SYIUWAVTBADRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- -1 carbamoyloxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 17
- ISDVKWGLGFGXJD-UHFFFAOYSA-N chembl3248291 Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(=O)C(C(C)=O)=C1O ISDVKWGLGFGXJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XVCKCCODMHCXJD-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=C(N)C=C1 XVCKCCODMHCXJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CEODFOCUYIVIRJ-UHFFFAOYSA-N [4-[1-(5-acetyl-4,6-dihydroxy-2-oxopyran-3-yl)ethylideneamino]phenyl]urea Chemical compound CC(=NC1=CC=C(C=C1)NC(=O)N)C2=C(C(=C(OC2=O)O)C(=O)C)O CEODFOCUYIVIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- AQLRBSWLNBCSJD-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-4,6-dihydroxy-3-[N-(4-hydroxyphenyl)-C-methylcarbonimidoyl]pyran-2-one Chemical compound CC(=NC1=CC=C(C=C1)O)C2=C(C(=C(OC2=O)O)C(=O)C)O AQLRBSWLNBCSJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 3
- KJPJNOOJLYNTID-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-4,6-dihydroxy-3-[C-methyl-N-(4-sulfanylphenyl)carbonimidoyl]pyran-2-one Chemical compound CC(=NC1=CC=C(C=C1)S)C2=C(C(=C(OC2=O)O)C(=O)C)O KJPJNOOJLYNTID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRXLPSVAKDQLPT-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl) carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)OC1=CC=C(N)C=C1 VRXLPSVAKDQLPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBUNDAGYJADMAU-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl) n-benzylcarbamate Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC(=O)NCC1=CC=CC=C1 PBUNDAGYJADMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 1,4-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=C(N)C=C1 CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 3-Oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CC(O)=O OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQRKJSTUONFWFR-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-4-hydroxy-5-[1-(3-hydroxyanilino)ethylidene]pyran-2,6-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C(C(=O)C)=C(O)C1=C(C)NC1=CC=CC(O)=C1 UQRKJSTUONFWFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWLVUWDYMMCFNI-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-4-hydroxy-5-[1-(propylamino)ethylidene]pyran-2,6-dione Chemical compound CCCNC(C)=C1C(=O)OC(=O)C(C(C)=O)=C1O YWLVUWDYMMCFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAKUCVNYGXNDBC-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-5-[1-(butylamino)ethylidene]-4-hydroxypyran-2,6-dione Chemical compound CCCCNC(C)=C1C(=O)OC(=O)C(C(C)=O)=C1O RAKUCVNYGXNDBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 3-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1 CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCDSVWRUXWCYFN-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenethiol Chemical compound NC1=CC=C(S)C=C1 WCDSVWRUXWCYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQSKTEVABWFVAI-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-3-[N-(2-aminophenyl)-C-methylcarbonimidoyl]-4,6-dihydroxypyran-2-one Chemical compound CC(=NC1=CC=CC=C1N)C2=C(C(=C(OC2=O)O)C(=O)C)O BQSKTEVABWFVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APOUINGVDCMXPJ-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-4,6-dihydroxy-3-[N-(2-hydroxyphenyl)-C-methylcarbonimidoyl]pyran-2-one Chemical compound CC(=NC1=CC=CC=C1O)C2=C(C(=C(OC2=O)O)C(=O)C)O APOUINGVDCMXPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101100037762 Caenorhabditis elegans rnh-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- DJADXQWEATYJRA-UHFFFAOYSA-N [4-[1-(5-acetyl-4,6-dihydroxy-2-oxopyran-3-yl)ethylideneamino]phenyl] acetate Chemical compound CC(=NC1=CC=C(C=C1)OC(=O)C)C2=C(C(=C(OC2=O)O)C(=O)C)O DJADXQWEATYJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SADOVKWYGCAFGV-UHFFFAOYSA-N [4-[1-(5-acetyl-4,6-dihydroxy-2-oxopyran-3-yl)ethylideneamino]phenyl] carbamate Chemical compound CC(=NC1=CC=C(C=C1)OC(=O)N)C2=C(C(=C(OC2=O)O)C(=O)C)O SADOVKWYGCAFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNFIMLQNUVUTBD-UHFFFAOYSA-N [4-[1-(5-acetyl-4-hydroxy-2,6-dioxopyran-3-ylidene)ethylamino]phenyl] butanoate Chemical compound C1=CC(OC(=O)CCC)=CC=C1NC(C)=C1C(O)=C(C(C)=O)C(=O)OC1=O FNFIMLQNUVUTBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFASSZSCIMLGNK-UHFFFAOYSA-N [4-[1-(5-acetyl-4-hydroxy-2,6-dioxopyran-3-ylidene)ethylamino]phenyl] heptanoate Chemical compound C1=CC(OC(=O)CCCCCC)=CC=C1NC(C)=C1C(O)=C(C(C)=O)C(=O)OC1=O SFASSZSCIMLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLMWJEFOZLQOMN-UHFFFAOYSA-N [4-[1-(5-acetyl-4-hydroxy-2,6-dioxopyran-3-ylidene)ethylamino]phenyl] hexanoate Chemical compound C1=CC(OC(=O)CCCCC)=CC=C1NC(C)=C1C(O)=C(C(C)=O)C(=O)OC1=O RLMWJEFOZLQOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWKZXFQMOSHIJW-UHFFFAOYSA-N [4-[1-(5-acetyl-4-hydroxy-2,6-dioxopyran-3-ylidene)ethylamino]phenyl] pentanoate Chemical compound C1=CC(OC(=O)CCCC)=CC=C1NC(C)=C1C(O)=C(C(C)=O)C(=O)OC1=O FWKZXFQMOSHIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLXQOHSHYKVPJI-UHFFFAOYSA-N [4-[1-(5-acetyl-4-hydroxy-2,6-dioxopyran-3-ylidene)ethylamino]phenyl] propanoate Chemical compound C1=CC(OC(=O)CC)=CC=C1NC(C)=C1C(O)=C(C(C)=O)C(=O)OC1=O KLXQOHSHYKVPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrorer en analogifrera<rangsmåte til fremstilling
av terapeutisk virksomme, substituerte 2H-pyran-2,6(3H)-dionderi-
vater som er inhibitorer av antigen-antistoffreaksjonen.
De substituerte 2H-pyran-2,6(3H)-dionderivater, som fremstilles
ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen, har den folgende gene-
relle strukturformel
hvori R er lavere alkyl med rettlinjet eller forgrenet kjede og fra 3-6 karbonatomer, hydroksyfenyl, alkanoyloksyfenyl, idet alkanoyldelen har fra 2-7 karbonatomer, karbamoyloksyfenyl, N-metylkarbamoyloksyfenyl, N-benzylkarbamoyloksyfenyl, N,N-dimetylkarbamoyloksyfenyl, p-merkaptofenyl, aminofenyl eller ureidofenyl.
Fordelaktige forbindelser fremstilt ved fremgangsmåten er de forbindelser med formelen I, hvori R er n-propyl, p-merkapto-
fenyl, hydroksyfenyl, p-acetoksyfenyl, p-pentanoyloksyfenyl, p-aminofenyl eller p-ureidofenyl. Fortrinnsvis er R p-hydroksy-
fenyl.
Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen omfatter omsetning av 3,5-diacetyl-4,6-dihydroksy-2H-pyran-2-on med et. amin, RNH?, i hvilket R har samme betydning som i formelen I f Dg at man om ønsket omsetter en forbindelse, hvori R er hydroksyfenyl, ned et alkanoylhalogenid, hvilket gir de tilsvarende forbindel-
ser, hvori R er alkanoyloksyfenyl. Reaktantene o<p>pvarmes vanligvis til tilbakesvalingstemperatur i et indifferent,
organisk oppløsningsmiddel, såsom benzen, toluen eller en alka-nol, såsom metanol eller etanol, i 2 til 12 timer til oppnåelse av produktene.
Forbindelsene, hvori R er alkanoyloksyfenyl, fremstilles hensiktsmessig ut fra det tilsvarende hydroksyfenylderivat ved omsetning med dét behorige alkanoylklorid, fortrinnsvis i en organisk base, såsom trietylamin, og et ikke-reaktivt opplos-ningsmiddel, såsom tetrahydrofuran.
For letthets skyld betegnes det ved den omhandlede fremgangs-måte benyttede utgangsmaterialet her som 3,5-diacetyl-4,6-dihydroksy-2H-pyran-2-on og oppnås ved omsetning av aceton-dikarboksylsyre og eddiksyre, idet omsetningen utfores i svovelsyre ved foroket temperatur. Imidlertid er det ved denne omsetningen oppnådde produkt den nedenfor viste tautomere struktur:
13
Dette har vært konkludert ut fra c kjernemagnetisk resonans-spektrale og rontgenkrystallografiske undersokelser. Tauto-merisasjonsomfanget representert ved (X),som ovenfor anfort, påvirkes blant andre faktorer av det benyttede opplosningsmid-del ved C 13-spektralundersokelsen. Folgelig resulterer omsetning av dette produkt med et amin, RNi^, ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen i et produkt med de nedenfor viste tautomere formler:
i hvilke R har samme betydning som i formelen I.
Selv om det ikke har vært mulig ved hjelp av C 13-kjernemagnetisk resonans å identifisere den eksakte tautomer representert ved (iT) i opplosning, har rontgenkrystallografisk undersokelse av forbindelsen i fast form, hvori R betyr p-hydroksyfenyli vist at karbon-karbonbindingene som folge av vidtgående konjuga-sjon er hybridisert gjennom hele molekylet, hvorfor båndleng-dene ligger et sted mellom verdiene for dobbeltbindinger og enkeltbindinger. Ettersom et av de utskiftbare hydrogenato-mer i denne forbindelsen er plassert ved nitrogenatornet, har man for letthets skyld valgt å benytte en tautomerform, nemlig den intermediære enamin-pyran-2,6-dionstruktur, til å repre-sentere alle forbindelsene dannet ved omsetning av (a) med et amin, RNH2, som angitt ved den ovenfornevnte formel I. Det vil imidlertid fremgå for fagmannen at den mer fullstendige angivelsen av forbindelsene med formelen I fremgår av tauto-merisasjonen ( b) .
Forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen inhiberer frigjorelse og/eller dannelse av farmakologisk aktive formidlere fra effektorceller utlost ved hjelp av vekselvirk-ningen mellom antigen og et spesifikt antistoff, som er fast-gjort til behandling av allergiske sykdommer, såsom astma, rhinitis og urticaria.
Den inhiberende virkning av forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen på formidlerfrigjdreise i vev, som er gjort folsomt, måles ved hjelp av det aktive medi-kaments evne til å inhibere den passive hudoverfolsomhet (PCA)-reaksjon hos rotter. Ved dette avprovningssystem injiseres titerinstilt og på passende måte fortynnet serum (fra rotter, som på forhånd er blitt immunisert ved hjelp av intraperitoneal injeksjon av ovalbuminaluminiumhydroksyd eller ovalbumin-i.m.-bordatella pertussis U.S.P. i.p.- og N-brasiliensis i.p.) inneholdende reaginiske antistoffer overfor ovalbumin intradermalt på fire steder på de barberte rygger på normalejvoksne hanrotter. 48 timer senere injiseres dyrene intravenost med 0,5 ml isoto-nisk saltopplosning inneholdende 5 mg av ovalbuminantigenet og 5 mg av Evans blå fargestoff. Kjemiske formidlere, såsom histamin ogserotonin, som frigjores på de folsomtgjorte steder som resultat av en lokal cellular overfølsomhet, bevirker en for-okelse av den kapillare permeabilitet med resulterende utsiv-ning av plasma og dannelse av en vable. Vablen gjores synlig ved hjelp av det plasmaproteinbundne Evans blå fargestoff. Under forsøksbetingelsene er den gjennomsnittlige kontroll-vable ca. 12 x 12 mm. 30 minutter etter antigenpåvirkningen drepes dyrene, rygg skinnet betraktes og diameteren av vablene måles. En forsoksforbindelse administreres intravenost til å begynne med 1/2 minutt for antigenpåvirkningen (lengre forbe-handlingstider og andre legemiddeladministråsjonsveier, d.v.s.
oral eller intraperitoneal, kan benyttes). Prosent inhibering beregnes ut fra forskjellen i middelvabeldiameter mellom en behandlet gruppe og kontrolldyr inngitt saltvann eller et passende fortynningsmiddel.
Forbindelsene med formelen I administrert intravenost til rotter i doser fra 0,5 til 10 mg/kg fremkaller en uttalt inhibering av PCA-reaksjonen. En foretrukket forbindelse, 5-acetyl-4-hydroksy-3-[1- (p-hydroksyfenylamino)-etyliden]-2H-pyran-2,6(3H)-dion, fremkalte 73^ inhibering av rotte-PCA-vablen ved 5,0 mg/kg- i.v. En annen foretrukket forbindelse, 5-acetyl-4-hydroksy-3-[1-(p-merkaptofenylamino)-etyliden]-2-H-pyran-2,6 (3H)-dion, fremkalte 100% inhibering av rotte-PCA-vablen ved 5,0 mg/kg, i.v. På lignende måte fremkalte 5-acetyl-3-[1-(p-aminofenylamino)etyliden j-4-hydroksy-2H-pyran-2,6(3H)-dion 58% inhibering av rotte-PCA-vablen ved 0,5 mg/kg, i.v.
Ved avprovning av virkningsmekanismen viste forbindelsene med formelen I seg ikke å frembringe en sammenlignbar eller tilsvarende inhibering av vabler av tilsvarende alvorlighet frem-kalt på rotter ved intracutan administrasjon av histamin og serotonin etter intravenøs administrasjon av forsøksforbindel-sen ved samme dosis- og forbehandlingstid, som fremkalte signi-fikant inhibering av 48 timers rotte-PCA-reaksjonen.
Etter oral administrasjon fremkalte 5-acetyl-4-hydroksy-3-[1-(p-hydroksyfenyl amino)ety1iden]—2H—pyran—2,6(3H)—dion 58%'s inhibering i 48 timers rotte-PCA-systemet ved 25 mg/kg og en forbehandlingstid på 15 minutter. Denne forbindelsen er også aktiv in vitro til inhibering av antigenindusert formidlerfrigjørelse fra apelunge- og hud-, samt rottelunge-systemer ved konsentra-sjoner på 3,3 x 10 -4 " til 3,3 x 10 -6M. På lignende måte fremkaller 5-acetyl-3-[1-(p-aminofenylamino)-etyliden]-4-hydroksy-2H-pyran-2,6(3H)-dion etter oral administrasjon 32%'s inhibering i 4 8 timers rotte-PCA-systemet ved 25 mg/kg og en forbehandlingstid på 5 minutter.
I den etterfølgende tabell vises forsøksdata erholdt ved rotte-PCA-forsøksmetoden for en rekke forbindelser med den generelle
formel I.
Inhibering av passiv hudoverfølsomhet (PCA)-reaksjon hos rotter
Forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen benyttes hensiktsmessig i form av et farmasøytisk preparat om-fattende en passende mengde av et substituert 2H-pyran-2,6(3H)-dionderivat som angitt ved formelen I i forbindelse med et farmasøytisk bæremateriale eller fortynningsmiddél. Typen av preparatet og det farmasøytiske bæremateriale eller fortynningsmiddél vil selvsagt avhenge av den påtenkte administrasjonsvei, dvs. oralt, parenteralt eller ved innhalering. Det aktive medi-kamentet administreres fortrinnsvis til et dyr i et preparat inneholdende en tilstrekkelig mengde til å fremkalle en inhibering av antigen-antistoffreaksjonen. Ved sådan benyttelse er doseringen av preparatet slik at det administreres fra 0,5 mg til 500 mg aktiv bestanddel ved hver administrasjon. Det administreres hensiktsmessig samme doser 1 til 4 ganger daglig, idet den daglige dosering er fra ca. 0,5 mg til ca. 2000 mg.
De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen og fremstillingen av spesifikke forbindelser med formelen I.
Eksempel 1
Til en kokende opplosning av 4,2 g (0,02 mol) 3,5-diacetyl-4,6-dihydroksy-2H-pyran-2-on i 150 ml benzen/metanol settes 1,2 g (0^02 mol) n-propylamin, og den resulterende blanding varmes under tilbakesvaling natten over. Reaksjonsblandingen konsentreres og filtreres, og det faste materiale behandles med vann til oppnåelse av ren 5-acetyl-4-hydroksy-3-[l-(n-propylamino)etyliden]-2H-pyran-2,6(3H)-dion med smeltepunkt 145-148°C.
På lignende måte varmes 1,8 g (0,025 mol) n-butylamin og 5,3 g (0,025 mol) 3,5-diacetyl-4,6-dihydroksy-2H-pyran-2-on under tilbakesvaling natten over i 50 ml benzen, og det resulterende faste materiale frafiltreres til oppnåelse av 5-acetyl-3-[l-(n-butylamino)etyliden]-4-hydroksy-2H-pyran-2,6(3H)-dion med smeltepunkt 112-114°C.
Eksempel 2
Til en kokende opplosning av 4,2 g (0,02 mol) 3,5-diacetyl-4,6-dihydroksy-2H-pyran-2-on i 150 ml benzen settes 2,0 g (0,02 mol) n-heksylamin, blandingen inndampes, og den oljeaktige rest findeles med petroleumseter til oppnåelse av 5-acetyl-2-[l-(n-heksylamino)-etyliden]-4-hydroksy-2H-pyran-2,6(3H)-dion
med smeltepunkt 80-82°C."
Eksempel 3
Til en kokende opplosning av 4,24 g (0,02 mol) 3,5-diacetyl-4,6-dihydroksy-2H-pyran-2-on i 200 ml metanol settes 2,18 g (0,02 mol) p-hydroksyanilin. Den resulterende blanding varmes under tilbakesvaling natten over og filtreres til oppnåelse av 5-acetyl-4-hydroksy-3-[1-(p-hydroksyfenylamino)-etyl iden]-2H-pyran-2,6 (3H)-dion med smeltepunkt 223-225°C.
På lignende måte omsettes m-hydroksyanilin og o-hydroksyanilin med en ekvimolær mengde 3,5-diacetyl-4,6-dihydroksy-2H-pyran-2-on i.metanol til oppnåelse av de respektive produkter hen-holdsvis 5-acetyl-4-hydroksy-3-[l-(m-hydroksyfenylamino)-etyli-den] -2H-pyran-2,6(3H)-dion med smeltepunkt 213-216°C og 5-ace-tyl_4-hydroksy-3-[l-(o-hydroksyfenylamino)-etyliden]-2H-pyran-2,6(3H)-dion med smeltepunkt 210-212°C.
Til en opplosning av 3,03 g (0,01 mol) 5-acetyl-4-hydroksy-3-[l-(p-hydroksyfenylamino)etyliden]-2H-pyran-2,6 (3H)-dion og 1,0 g (0,01 mol) trietylamin i 150 ml tetrahydrofuran settes 0,78 g (0,01 mol) acetylklorid. Den resulterende blanding varmes under tilbakesvaling i 2 timer, kjoles og filtreres. Det faste materiale rekrystalliseres til oppnåelse av 3-[l-(p-acetoksyfenylamino)etyliden]-5-acetyl-4-hydroksy-2H-pyran-2,6 (3H)-dion med smeltepunkt 199-201°C.
På lignende måte omsettes ekvimolære mengder av 5-acetyl-4-hydroksy-3-[l-(p-hydroksyfenylamino)etyliden]-2H-pyran-2,6-(3H)-dion og et passende alkanoylklorid som ovenfor beskrevet til oppnåelse av folgende alkanoyloksyderivater: 5-acetyl-4-hydroksy-3-[l- (p-propionyloksyfenylamino)etyliden]-2H-pyran-2,6 (3H) dion, smeltepunkt 168-170°C$
5-acetyl-3-[1- (p-butyryloksyfenylamino)etyliden]-4-hydroksy-2H-pyran-2,6(3H)-dion, smeltepunkt 158-160°C^
5-acetyl-4-hydroksy-3-[1-(p-pentanoyloksyfenylamino)etyliden]-2H-pyran-2 ,6 (3H)-dion, smeltepunkt 155-157°C-,
5-acetyl-3-[1- (p-heksanoyloksyfenylamino)etyliden]-4-hydroksy-2H-pyran-2,6 (3H)-dion, smeltepunkt 148-149°C;
5-acetyl-3-[1-(p-heptanoyloksyfenylamino)etyliden]-4-hydroksy-2H-pyran-2,6 (3H)-dion, smeltepunkt 147-148°C.
Eksempel 4
En blanding av 2,12 g 3,5-diacetyl-4,6-dihydroksy-2H-pyran-2-on , 1,25 g p-aminotiofenol og 75 ml metanol varmes under tilbakesvaling i 2 timer, kjoles og filtreres' til oppnåelse av 5-ace-tyl-4-hydroksy-3-[1-(p-merkaptofenylamino)etyliden]-2H-pyran-2,6 (3H)-dion med smeltepunkt 207-210°c.
Eksempel 5
o-fenylendiamin (2,1 g, 0,02 mol) settes til en varm opplosning av 4,2 g (0,02 mol) 3,5-diacetyl-4,6-dihydroksy-2H-pyran-2-on i metanol, og den resulterende blanding varmes under tilbakesvaling i 2 timer. Reaksjonsblandingen kjoles og filtreres til oppnåelse av 5-acetyl-3-[1-(o-aminofenylamino)etyliden]-4-hydroksy-2H-pyran-2,6(3H)-dion med smeltepunkt 179-181°C.
På lignende måte resulterer omsetning av en ekvimolær mengde p-fenylendiamin som ovenfor beskrevet i den tilsvarende 5-ace-tyl-3-[l-(p-aminofenylamino)etyliden]-4-hydroksy-2H-pyran-2,6 (3H)-dion med smeltepunkt 215-218°C.
Eksempel &
Til en kokende opplosning av 2,1 g (0,01 mol) 3,5-diacetyl-4,6-dihydroksy-2H-pyran-2-on i 150 ml metanol settes 2,4 g
(O,01 mol) p-(N-benzylkarbamoyloksy)anilin, og den resulterende blanding varmes under tilbakesvaling i 1 time. Den avkjolte reaksjonsbla nding filtreres, og det faste materiale rekrystalliseres til oppnåelse av 5-acetyl-3-[l-(p-N-benzylkarbamoyl-oksyfenylamino)etyliden]-4-hydroksy-2H-pyran-2,6-(3H)-dion med smeltepunkt 195-197 C.
Eksempel 7
En opplosning av 1,88 g (0,01 mol) p-karbamoyloksyanilin-hydroklorid og 1,0 g (0,01 mol) trietylamin i 50 ml metanol settes til en varm opplosning av 2,21 g (0,01 mol) 3,5-diace-tyl-4,6-dihydroksy-2H-pyran-2-on i 150 ml metanol. Den resulterende blanding varmes under tilbakesvaling i 2 timer, kjoles, og det frafiltrerte faste materiale rekrystalliseres til oppnåelse av 5-acetyl-3-[l-(p-karbamoyloksyfenylamino)-etyliden]-4-hydroksy-2H-pyran-2,6(3H)-dion med smeltepunkt 213-215°C.
Claims (1)
- Eksempel 3 En losning av 1,5 g (0,01 mol)p-ureidoanilin i 50 ml metanol settes til en opplosning av 2,1 g (0,01 mol) 3,5-diacetyl-4,6-dihydroksy-2H-pyran-2-on i 150 ml metanol. Det dannes øyeblik-kelig et fast stoff og blandingen varmes under tilbakesvaling i 12 timer. Det frafiltrerte faste stoffet rekrystall-iseres til oppnåelse av 5-acetyl-4-hydroksy-3-[1-(p-ureidofenylamino) etyliden]-2H-pyran-2,6(3H)-dion med smeltepunkt 250-253°C.Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen: hvori R betegner en lavere alkylgruppe med rettlinjet eller forgrenet kjede og fra 3-6 karbonatomer, hydroksyfenyl, alkanoyloksyfenyl , hvori alkanoyldelen har fra 2-7 karbonatomer , karbamoyloksyfenyl, N-metylkarbamoyloksyfenyl, N-benzylkarbamoyloksyfenyl, N,N-dimetylkarbamoyloksyfenyl, p-merkaptofenyl, aminofenyl eller ureidofenyl, karakterisert ved at man omsetter 3,5-diacetyl-4,6-dihydroksy-2H-pyran-2-on med et amin, RNf^, i hvilket R har den ovenfor anførte betydning, og at man om ønsket omsetter en forbindelse, hvori R er hydroksyfenyl, med et alkanoylhalogenid, hvilket gir de tilsvarende forbindelser, hvori R er alkanoyloksyfenyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US49264074A | 1974-07-29 | 1974-07-29 | |
| US57089675A | 1975-04-23 | 1975-04-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO752638L NO752638L (no) | 1976-01-30 |
| NO142668B true NO142668B (no) | 1980-06-16 |
| NO142668C NO142668C (no) | 1980-09-24 |
Family
ID=27050812
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO752638A NO142668C (no) | 1974-07-29 | 1975-07-25 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2h-pyran-2,6(3h)-dionderivater |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5136458A (no) |
| AT (1) | AT343657B (no) |
| CA (1) | CA1064509A (no) |
| CH (1) | CH615433A5 (no) |
| DD (1) | DD118626A5 (no) |
| DE (1) | DE2533843C2 (no) |
| DK (1) | DK134552B (no) |
| ES (1) | ES439664A1 (no) |
| FI (1) | FI59406C (no) |
| FR (1) | FR2280367A1 (no) |
| GB (1) | GB1521712A (no) |
| HU (1) | HU174067B (no) |
| IE (1) | IE41709B1 (no) |
| IL (1) | IL47792A (no) |
| LU (1) | LU73066A1 (no) |
| NL (1) | NL7509032A (no) |
| NO (1) | NO142668C (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1572271A (en) * | 1976-06-16 | 1980-07-30 | Smithkline Corp | 5-acetyl-4-hydroxy-(3(1-phenylaminoethylidene)-2h-pyran-2,6(3h)-dione derivatives |
| FR2388808A1 (fr) * | 1977-04-29 | 1978-11-24 | Smithkline Corp | Derives substitues de 2h-pyranne-2,6(3h)-diones, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4160021A (en) * | 1977-05-23 | 1979-07-03 | Smithkline Corporation | Substituted 2H-pyran-2,6(3H)-dione derivatives |
| US5263435A (en) * | 1992-08-12 | 1993-11-23 | Mitsuba Electric Manufacturing Co., Ltd. | Volute horn and method of manufacturing |
-
1975
- 1975-07-22 DK DK332675AA patent/DK134552B/da not_active IP Right Cessation
- 1975-07-22 CA CA231,964A patent/CA1064509A/en not_active Expired
- 1975-07-23 ES ES439664A patent/ES439664A1/es not_active Expired
- 1975-07-24 HU HU75SI1481A patent/HU174067B/hu unknown
- 1975-07-24 GB GB30936/75A patent/GB1521712A/en not_active Expired
- 1975-07-24 FI FI752139A patent/FI59406C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-07-24 IL IL47792A patent/IL47792A/xx unknown
- 1975-07-24 IE IE1663/75A patent/IE41709B1/en unknown
- 1975-07-25 FR FR7523296A patent/FR2280367A1/fr active Granted
- 1975-07-25 NO NO752638A patent/NO142668C/no unknown
- 1975-07-25 LU LU73066A patent/LU73066A1/xx unknown
- 1975-07-28 CH CH982875A patent/CH615433A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-07-28 AT AT584475A patent/AT343657B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-07-29 JP JP50092974A patent/JPS5136458A/ja active Pending
- 1975-07-29 DD DD187549A patent/DD118626A5/xx unknown
- 1975-07-29 NL NL7509032A patent/NL7509032A/xx unknown
- 1975-07-29 DE DE2533843A patent/DE2533843C2/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE41709L (en) | 1976-01-29 |
| DE2533843A1 (de) | 1976-02-19 |
| AT343657B (de) | 1978-06-12 |
| DK134552B (da) | 1976-11-29 |
| ATA584475A (de) | 1977-10-15 |
| FI59406C (fi) | 1981-08-10 |
| DE2533843C2 (de) | 1984-06-14 |
| NO142668C (no) | 1980-09-24 |
| ES439664A1 (es) | 1977-03-01 |
| DK134552C (no) | 1977-05-09 |
| AU8345075A (en) | 1977-02-03 |
| FI752139A (no) | 1976-01-30 |
| NL7509032A (nl) | 1976-02-02 |
| CH615433A5 (en) | 1980-01-31 |
| IE41709B1 (en) | 1980-03-12 |
| DK332675A (no) | 1976-01-30 |
| IL47792A0 (en) | 1975-10-15 |
| FR2280367A1 (fr) | 1976-02-27 |
| CA1064509A (en) | 1979-10-16 |
| HU174067B (hu) | 1979-10-28 |
| FR2280367B1 (no) | 1979-08-10 |
| GB1521712A (en) | 1978-08-16 |
| NO752638L (no) | 1976-01-30 |
| JPS5136458A (en) | 1976-03-27 |
| DD118626A5 (no) | 1976-03-12 |
| LU73066A1 (no) | 1976-03-02 |
| FI59406B (fi) | 1981-04-30 |
| IL47792A (en) | 1978-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
| NO142668B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2h-pyran-2,6(3h)-dionderivater | |
| JPS63270678A (ja) | 新規含窒素化合物 | |
| JPS6176433A (ja) | 新規なカルコン誘導体 | |
| US4182895A (en) | 1-Amino-lower-alkyl-3,4-diphenyl-1H-pyrazoles | |
| Butler et al. | Methylation Studies on Arylidene-5-tetrazolylhydrazones1a, b | |
| US4032652A (en) | Substituted 2h-pyran-2,6(3h)-dione derivatives, pharmaceutical compositions comprising such derivatives and methods of inhibiting the antigen-antibody reaction | |
| JPS60120866A (ja) | 新規カルボスチリル誘導体 | |
| JPS5849369A (ja) | 新規のイミダゾール化合物 | |
| JPS6136754B2 (no) | ||
| NO145059B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2h-pyran-2,6(3h)-dionderivater | |
| US4017633A (en) | Substituted 3-(1-aminoethylidene)-5-cinnamoyl-2H-pyran-2,6(3H)-diones | |
| US3316272A (en) | Heterocyclic derivatives of triphenyl-ethylenes, triphenylethanes and triphenylethanols | |
| IE46612B1 (en) | 1-amino-alkyl-3,4-diphenyl-1h-pyrazoles | |
| US4018780A (en) | [1]Benzothieno[3,2-f]quinolinecarboxylic acids | |
| JPS63227570A (ja) | イソキノリン誘導体 | |
| CA2273253C (en) | Novel n-substituted pyrrolidine derivatives and process for preparing the same | |
| GB1572432A (en) | Substituted 5-acetyl-4-hydroxy-3(1-phenylaminoethylidene)-2h-pyran-2,6(3h)-diones | |
| KR810000468B1 (ko) | 1-아미노-저급알킬-3,4-디페닐-1h-피라졸류의 제조방법 | |
| US4127646A (en) | Substituted 2H-pyran-2,6(3H)-dione derivatives | |
| JPS5993055A (ja) | ベンゾ〔ｆ〕キノリン誘導体 | |
| IE41904B1 (en) | Substituted 3-(1-aminoethylidene)-5-cinnamoyl-2h-pyran-2,6(3h)-diones | |
| KR810000465B1 (ko) | 1-아미노-저급알킬-3,4-디페닐-1h-피라졸류의 제조방법 | |
| JPS591705B2 (ja) | アミノフエニルテトラゾ−ル誘導体及びその塩 | |
| Johns et al. | The reaction of formaldehyde arylhydrazones with excess formaldehyde and the acetylation of arylhydrazines |