KR810000465B1

KR810000465B1 - 1-아미노-저급알킬-3,4-디페닐-1h-피라졸류의 제조방법

Info

Publication number: KR810000465B1
Application number: KR7702965A
Authority: KR
Inventors: 마아론 베이리 데니스
Original assignee: 제이므즈 에이취 루우서; 스터어링 드럭그 인코포레이팃드
Priority date: 1977-12-19
Filing date: 1977-12-19
Publication date: 1981-05-09

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

1-아미노-저급알킬-3,4-디페닐-1H-피라졸류의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 우울증 치료제 및 진통제로 유용한 1-아미노-저급알킬-3,4- 디페닐-1H-피라졸류에 관한 것이다.

국부 마취활성을 가진 1-(2-아미노에틸)-3,5-디페닐-1H-피라졸이 Rosenthal, Arch. Intern. Pharmacodynamie, 96, 220-230 (1953)에공지되어 있다.

1-(3-아미노프로필)-3,5-디페닐-1H-피라졸이 Grandberg et al., Zh. Obsch. khim. 31, 3700-3705(1961);

C. A. 57, 9836(1957)에 공지되어 있으나 그 유용성에 대해서는 언급되지 않았다; 1-(2-디에틸아미노에틸)-3,5-디페닐-1H-피라졸이 Tort et al., Biol. Aktivn, Soedin, Akad. Nauk SSR, 1965, 171-174; C. A. 63, 16329d(1965)에 공지되어 있으나 그 유용성에 대해서는 언급되지 않았다; 시험한 결과 위액 분비 촉진제 및 히스타민제로써 불활성인 것인 발견된 여러가지 1-(2-아미노에틸)-3-페닐-1H-피라졸류가 Jones et al. J. Org. Chem. 19, 1428-1434(1954)에 공지되어 있다; 그리고 진통활성이 언급된 1-(2-디메틸아미노에틸)-3-페닐-4-메틸-1H-피라졸이

et al., Helv. Chim. Acta., 38, 670-679 (1955)에 공지되어 있다.

그러나, 공지된 어떤 기술도, 본 명세서에 기재되고 특허 청구된, 어떤 특정 구조면에 기인하는, 원하는 항우울 활성 및 진통활성의 1-아미노-저급알킬-3,4-디페닐-1H-피라졸류의 특별한 그룹은 제시하지 않았다.

본 발명은 하기 구조식(I)을 갖으며 화학적으로는 1-[3-(N=B)-프로필]- 및 1-[2-(N=B)-에틸]-3,4-디페닐-1H-피라졸류로 표시되는 화합물에 관한 것이다.

여기서 n은 2 그리고 N=B는 디에틸아미노; 혹은 여기서 n은 3 그리고 N=B는 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 혹은 디에틸아미노이다. n이 3 그리고 N=B가 아미노 혹은 디에틸아미노인 화합물 및 n이 2 그리고 N=B가 디메틸아미노인 화합물도 진통제로 유용하지만, n이 3이고 N=B가 디메틸아미노 혹은 메틸아미노인 화합물이 우울증 치료제로써 특히 유용하다.

구조식(I)의 화합물은 제조하는 방법은 하기 반응에 표시된 바와 같이, 구조식(IV)의 1-[3-(토실옥시)프로필]-혹은 1-[2-(토실옥시)에틸-3,4-디페닐 1H-피라졸을 적당한 아민, H-N=B와 반응시키는 방법이다.

여기서 N 및 N=B는 상기와 같다. 반응은 구조식(IV)와 아민의 혼합물을 반응조건하의 불활성 유기용매내에서, 예를 들면 약 100- 약 150℃의 온도하의 아세토니트릴 혹은 저급알칸올 내에서 가열하여 수행한다.

구조식(IV)의 중간 생성물은 포르밀데스옥시벤조인 [Russell et al., J. Am. Chem. Soc. 76, 5714-5718(1954)]을 w-히드록시프로필]-3,4-디페닐-1H-피라졸 혹은 1-(2-하이드록시에틸)-3,4-디페닐-1H-피라졸을 피리딘 존재하에서 톨루엔 술포닐 할라이드와 반응시켜 제조한다.

구조식(I)의 최종 생성물을 제조하는데는 저급-알킬 아크릴레이트 혹은 아크릴로니트릴을 미카엘(Michael)부가하므로써, 3,4-디페닐피라졸을 알킬화 [여기서는 방법(a)로 표시함]; 3,4-디페닐피라졸을 산수용체 존재하에서 할로-저급-알킬아민으로 알킬화 [여기서 방법(b)로 표시함]; 혹은 포밀 데스옥시벤조인을 ω- 히드록시-저급-알킬-히드라진과 축합시키므로써 3,4-디페닐피라졸의 1-위치에 히드록시-저급-알킬기를 도입 [여기서 방법(c)로 표시함] 하는 것이 필요하다. 이런 여러가지 전환이 하기 공정도에 개략적으로 표시되어 있다 :

여기서, n, N=B는 상기와 같고 X는 할로겐이다.

상기 공정도로 부터, 3가지 모든 방법의 결과 3,4-디페닐 및 4,5-디페닐 생성물의 혼합물이 생성한다는 것을 알 수 있다. 방법(a) 및 (b)에 있어서, 이런 혼합물들은 디페닐피라졸 출발물질의 2개의 가능한 호변이성형중 하나를 알킬화한 것으로부터 생긴다.

방법(c)에 있어서, 혼합물들은 포밀데스옥시 벤조인 출발물질의 케톤 및 알데히드 카르보닐기의 반응 선택성의 부족에 의해 생성된다. 일반적으로 말하면, 저급-알킬 아크릴레이트 혹은 아크릴로니트릴로 알킬화 [방법(a)]하면 원하는 3,4-디페닐이성체의 약 85%를 얻고; 할로-저급-알킬아민으로 알킬화 [방법(b)]하면 약 50 : 50의 이성체 혼합물을 얻으며; 그리고 방법(C)는 3,4-이성체를 유리하게 생성하는 것으로 나타난다. 모든 경우에 있어서, 사용한 방법에 관계없이, 모든 합성의 어떤 시기에 3,4-및-4,5-이성체는 서로 서로 분리하는 것이 필요하다.

3,4- 및 -4,5-디페닐 이성체의 구조식 할당은 그의 자외선 및 NMR스펙트럼 그리고 그의 가스 크로마토그라피상에서 행동을 기초로하여 만들어졌다. 따라서 자외선 스펙트럼 내에서 이성체간의 일치되고 확실한 관계를 볼 수 있다. 이성체 매쌍 중 하나는 95% 에탄올내의 223nm 및 249±2nm에서 흡수 최대치를 나타내며 다른 하나는 227±2nm 및 252±1nm에서 흡수 최대치를 나타낸다. 더욱이 흡광계수는 일반적으로 그 쌍의 272/253 맴버에 대해 더 높다. 이와 같이 일단 전계열의 어떤 특별한 이성체에 특별한 구조가 할당되기만 하면 자외선스펙트럼은 이성체를 확인하는데 사용될 수 있다. 그러한 할당은 NMR 데이터를 사용하여 만들 수 있다. 엘구에로 및 젝키어(Elguero and Jacguier) [J. Chim. Phys. 63, 1242(1966)]는 매우 극성인 용매, 예를 들면 헥사메틸 포스포로트리아미드 내에서, 일련의 1,4-디치환파라졸의 3-위치에서의 양자가 향상 5-위치양자 보다 높은 자강에 나타난다는 것을 보여 주었다. NMR스펙트럼에서, 3,4-디페닐 이성체에 대해서는 5-위치 양자로부터의 동일한 낮은 자장흡수를 얻으며, 3-위치로부터의 높은 자장 흡수는 없기 때문에, 이것을 본 계열에 적용한 결과 227/252 UV최대치의 계열부재로의 3,4-디페닐 치환과 233/247계열로의 4,5-디페닐 치환이 형성되었다. 반대로, 4,5-디페닐이성체에 대해서는 3-위치양자로부터의 동일한 높은 자장 흡수를 얻으며 한편 5-위치양자로부터의 낮은 자장 흡수는 없다.

NMR스펙트럼에서, 한쌍의 맴버 사이의 완전히 규칙적이고 예언할수 있는 관계를 피라졸환의 1-위치에서 질소원자에 인접한 메틸렌 양자의 화학적 이동에 의해 얻게된다. 3,4-디페닐이성체는 항상 4,5-디페닐 이성체보다 낮은 자장에서 발견된다.

마지막으로 가스크로마토그라피상에서의 이성체의 보지(保持) 시간은 스펙트럼 데이터에서 발견된 상기의 양분된 것을 반영하고 3,4-이성체가 모든 경우에 있어서 긴 보지시간을 갖는다는 것을 반영했다.

염기성 아미노기의 존재 때문에, 상기 구조식(I)로 표시된 유리염기형이 유기 및 무기산과 반응하여 산부가염을 형성한다. 산부가염형은 모든 유기혹은 무기산으로부터 제조된다. 그것들은 통상적 방법, 예를 들면 염기를 산과 직접 혼합하거나, 혹은 이것이 적당치 못할 때는 산과 염기를 함께 혹은 각각 물이나 유기용매에 용해시키고 두용액을 혼합하거나, 혹은 산과 염기를 함께 용매에 용해시켜서 얻는다. 생성된 산부가염은, 만약 반응 매질에서 불용이면, 여과에 의해 단리하고 혹은 반응매질을 증발시켜 잔사로써 산부가염을 얻는다.

이 염형태의 산성분 혹은 음이온은 그 자체가 신규이거나 중요한 것은 아니므로 염기와 염을 형성할 수 있는 어떤 산 음이온이나 산-유사물질도 가능하다.

산부가염을 형성하기 위한 대표적 산으로는 개미산, 초산, 이소부티르산, α-멀캡토프로피온산, 트리플로로초산, 능금산, 푸마르산, 호박산, 석시남산, 탄닌산, 글루탐산, 주석산, 옥살산, 피로무스산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 사카르산, 아스콜브산, 페니실린, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 3,5-디니트로 벤조산, 안트라닐산, 콜산, 2-피리딘카르복실산, 파모산, 3-히드록시-2-나프로산, 피크르산, 퀸산, 트로프산, 3-인돌초산, 바르비투르산, 술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 이세티온산, 벤젠술폰산, P-톨루엔술폭산, 부틸아르손산, 메탄포스폰산, 산성수지, 불산, 염산, 브롬산, 요드산, 과염소산, 질산황산, 인산, 비산 등이 있다.

모든 산부가염은, 무기 염기와의 반응에 의해, 유리 염기형대의 원(原)으로 유용하다. 주어진 염기나 그의 산부가염의 용해도, 분자량, 물리적형상, 독성등의 특징중 하나 혹은 그 이상 때문에 그형이 목적에 부적당하면, 또 다른, 더 적당한 형으로 쉽게 전환될 수 있다. 악제학적 목적을 위해, 비교적 무독성이고 약제학적으로 수용 가능한 산, 예를 들면 염산, 젖산, 주석산 등의 산부가염을 물론 사용한다.

상기에서 지시한 바와 같이, 표준 약리학적 시험공정에서, n이 3이고, N=B가 메틸아미노 혹은 디메틸아미노인 상기 구조식(I)의 화합물 및 그의 산부가염은 우울증 치료제로 유용한 것이 발견되었었다. 한편 n이 3이고 N=B가 아미노 혹은 디에틸아미노인 것 및 n이 2이고 N=B가 디에틸아미노인 상기 구조식(I)의 화합물이 진통제로 유용하다는 것이 밝혀졌다.

구조식(I)의 화합물은 공지된 우울증 치료제 및 진통제와 같은 방법, 즉 모든 통상적인 약제학적 형태 예를 들면 액제, 현탁액, 정제, 캡슐제등의 형태로 비경구적으로 혹은 경구적으로 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물의 유용한 특성은 약리학적 시험공정에 숙련된 기술자에 의해 쉽게 수행될 수 있는 표준 약리학적 공정에 의해 나타났으므로 특별한 시험에 대한 정의인 여러가지 생물학적 데이터의 실제적인 결정은 광범 위한 실험을 할 필요없이도 확신될 수 있다.

본 발명의 우울증치료 활성을 결정하는데 사용된 시험공정은 하기에 기술되어 있다. 19-24g의 숫 스위스-웨브스터(Webster) 쥐(타곤닉 사육장)를 군당 9-10자리를 갖는 4군으로 나누었다. 첫번째 3개의 군에게 수용성 산부가염을 물에 용해 시키거나 1%트라가 칸트 고무내의 현탁액의 형태로 64., 10 및 4mg/kg의 시험화합물을 각각 투여했다. 4번째 군은 부형제만 받았다. 투여 4시간후에 모든 대조 및 시험동물에 50mg/kg(kg(i.p)의 테트라벤아진을 투여하고 시간을 기록할 수 있도록 디지털 카운터가 장치된 광 전지활성 케이지 [Harris et al., Psychon. Sci., 4, 267 (1966)]에 의해 기술된 위에 놓으면 광전지와 충돌하는 광속이 시험기간중에 중지된다. 텐트라벤아진 투여 30분후에 시작하면 광전지 단위가 활성화되고 광전지 카운트가 30분에 걸쳐 기록되었다. 그러면 화합물이 활성인지 불활성인지가 기록되고, 활성은 쿠르스칼-발리스(Kruskal-wallis)통 계학적 예상시험에 따라 약과 대조군광전지 카운트 사이의 현저한 차이(0.05수준 혹은 그이하, 2개의 꼬리)로 정의 된다.

본 발명 화합물의 진통 활성을 결정하는데 사용된 시험공정은 하기와 같다. 쥐에서의 아세틸콜린으로 유도된 복부 수축을 억압하는 시험 화합물의 능력을 측정하기 위한 1차 진통 예검인 아세틸콜린으로 유도된 복부 수축 시험이 Collier et al., Brit. J. Pharmacol. chemotherap. 32, 295(1968)에 기술되어 있고 쥐에서의 페닐-P-퀴논으로 유도된 시련을 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정하기 위해 고안된 페닐 P-퀴논으로 유도된 시련 시험 및 1차 진통예검이 Pearl and Harris, J. Pharmacol. ExPtl. Therap. 154, 319-323(1966)에 기술되어 있다.

본 발명 화합물의 구조는 합성방식, 원소분석 그리고 자외선, 적외선 및 핵자기공명 스팩트럼에 의해 설정되었다. 생성물의 반응경로 및 균질성은 박층크로마토그라피에 의해 확인되었다.

본 발명을 제조하고 사용하는 방식 및 방법과 발명자가 생각하는 본 발명을 수행하는 가장 좋은 방식은, 본 분야에서 숙련된 사람으로 하여금 제조 및 사용이 가능하도록 기술될 것이다. 융점은 따로 지시되지 않는 한 보정되지 않었다.

[중간 생성물의 제조]

105g(0.47몰)와 포르밀데스옥시벤조일 및 1몰당량의 2-히드록시에틸하이드라진을 450ml의 무수에탄올에 녹인 용액을 환류하에서 2시간반-3시간동안 가열한 후 냉각시키고 침전한 고체를 여과하여 모았다. 여액을 건조시켜 갈색오일을 얻어 클로로포름내에 용해시키고 물로 세척한 후 증발 건조시켜 m. p 99-105℃인 순백이 아닌 물질 53g을 얻었다. 후자는 약 40ml의 에틸렌디클로라이드 및 100ml의 펜탄의 용액으로부터 재결정시켜 m.p 102-103℃ 1-(2-인히드록시에틸)-3,4-디페닐-1H-피라졸 46.5g을 얻어 가스 크로마토그라피한 결과 약 97-98%의 순수한 3,4-디페닐이성체 이었다.

32.6g(0.12몰)의 후자를 130ml의 피리딘에 녹인용액을 24.5g(0.13몰)의 P-톨루엔술포닐 클로라이드를 75ml의 피리딘에 녹인용액과 혼합한 용액을 약 18시간 냉장고에 저장했다.

분리된 고체를 여과하여 모으고 여액을 약 5부피의 빙/수에 부었다. 혼합물을 약 0℃에서 2시간방치한 후 액을 고무상고체로 부터 경사하고 찬 메탄올로 슬러리화하여 m.p 109-110℃인 1-[2-(4-톨루엔 술포닐 옥시)-에틸]-3,4-디페닐-1H-피라졸-15g을 백색고체의 형태로 얻었다.

[최종생성물의 제조실시예]

29.5g(0.073몰)의 1-[2-(4-톨루엔술포닐옥시)에틸]-3,4-디페닐-1H-피라졸 및 103ml의 디메틸렌 아민을 400ml의 아세토니트릴에 녹인 혼합물을 120-130℃에서 9시간동안 가압솥에서 가열했다. 반응혼합물을 아세토니트릴로 가압솥으로부터 세척하고 혼합물을 진공에서 건조했다. 잔사를 800ml의 초산에틸에 현탁시킨 현탁액을 소량의 수산화나트륨을 함유한 물로 세척했다.

유기층을 염수로 세척하고 건조하여 28g을 갈색오일을 얻어 진공에서 증류했다. 81-100℃/0.01mm에서 모은 유분(15.3g)을 디에틸에테르에 용해시키고 메탄올중 염화수소용액으로 처리했다. 분리된 고체를 아세톤으로부터 재결정시켜 m.p 147-148℃인 1-[2-(N, N-디에틸아미노)에틸]-3,4-디페닐-1H-피라졸하이드로클로라이드 10.5g을 얻었다.

[생물학적 시험의 결과]

본 발명의 3,4-디페닐 화합물상에서 항-테트라베나진(TB), 아세틸콜린(Ach) 및 페닐퀴놀린으로 유도시련(induced writhing) 시험에서 얻은 결과가 하기표에 있다. 모든 3,4-디페닐 화합물투여량은 mg/kg으로 표시한다.

(a) 4,16 및 64mg/kg(P.O)에서 시험

Claims

Ts가 톨루엔술포닐옥시인 구조식(IV)의 화합물을 아민, H-N=B와 반응시키고, 그리고 원한다면 얻은 유리염기를 그의 산부가염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 n이 2이고 N=B가 디에틸아미노, 혹은 n이 3이고 N=B가 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 혹은 디에틸아미노인 구조식(I)의 화합물 혹은 그의 산부가염을 제조하는 방법.