JPH06504287A - （アミドメチル）窒素複素環式系の鎮痛剤 - Google Patents

（アミドメチル）窒素複素環式系の鎮痛剤

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 （アミドメチル）窒素複素環式系の鎮痛剤発明の分野 本発明は（アミドメチル）窒素複素環式およびピロリンン化合物、それらを含有 する医薬組成物並びに該化合物を鎮痛剤、利尿剤、抗けいれん剤、麻酔剤、抗卒 中剤、鎮静剤、脳保護剤および食疾患治療用に使用する方法に関する。本発明は さらに該化合物の製造方法に関する。
発明の背景 脳およびその他の器官の特定部位におけるオピオイド薬物およびペプチドの結合 性質についての研究は、いくつかの型のすビオイド受容体の存在を示唆した。中 枢神経系（ＣＮＳ）においては、オピオイド受容体の少なくとも３つの領域すな わちμ（ｍｕ）　、に（カッパ）およびδ（デルタ）について良好な証拠が証明 されている。ナロルフイン（ＩＩ、Ｒ，Ｍａｒｔｉｎ、Ｐｈａｒｎ＋ａｃｏｌ、 Ｒｅｖ、、１９．４６３〜５２１（１９６７）俗間）および一連のベンゾモルフ アン類（ＪＲＭａｒｌｉｎ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　 Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、、１９７．５１７〜５３２　（１９６７）参照）はモルヒ ネとは異なり、しかも選択的オピオイドアンタゴニストにより遮断される異常な 薬理性ｎを示すことが報告された。オピオイド受容体の多数のサブタイプの存在 は、オピオイドの望ましい（鎮痛および精神治療）作用および望ましくない（濫 用性）作用を夕）けることのできる可能性を示唆するのでかなり重要である。
に受容体に対するアゴニストである化合物はオピオイドの副作用例えば依存傾向 （ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ　１ｉａｂｉｌｉｔｙ）、呼吸低下および便秘症を伴わ ずに強い無痛覚（ａｎａｌｇｅｓｉａ）を示した。このような化合物の原型はｔ ｌ−５０，４８８、トランス−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピ ロリジン−１−イル）シクロヘキシル〕ベンゼンアセトアミドであり、これは米 国特許第４．１１５．４３５号に記載されがっＰ、Ｆ、ＶａｎＶｏｉｇｔｌａｎ ｄｅｒ、　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、ＰｈａｒｍａｃｏＬ、Ｅｘｐ。
Ｔｈｅｒ、、　２２４．７　（１９８３）に報告されている。この化合物は、マ ウスおよびラットでの多種の検定例えば熱、血圧および刺激物の検定において治 療作用を示すことが述べられている。
ｌｌ−５０，４８８のスピロ環式類似体は米国特許第４．３５９．４７６号、第 ４．３６０．５３１号および第４．４３８．１３０号においてヒトでの身体従属 傾向が低い鎮痛化合物として開示されている。
これらの誘導体の例としてはトランス−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ ７−（ピロリジン−１−イル）−１，４−ジオキサスピロ（４，５）デジー６− イル〕ベンゼンアセトアミド：トランス−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ− （７−（ピロリジン−１−イル）−１，４−ジオキサスピロＣ４，５）デジー８ −イルＪベンゼンアセトアミド；および（±）−（５−ａ−７−ａ、９β）−３ ，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（ピロリジン−１−イル）−１−オキ サスピロ［４，５］デンー８−イル］ベンゼンアセドアミドを挙げることができ る。鎮痛剤として活性なω−（ヒドロキシ−、エーテルおよびエステル）−アル キル−２−アミノシクロアルキルおよびシクロアルケニルアミドは米国特許第４ ．６３２．９３５号に開示されている。
置換トランス−１，２−ジアミノシクロへキシルアミド化合物例えばトランス− Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１ピロリジニル）シクロへキシルベンゾ〔ｂ〕チオフ ェン−４−アセトアミドは米国特許第４．６５６．１８２号に開示されている。
鎮痛剤として活性なナフタレニルオキシ−１，２−ジアミノシクロへキシルアミ ド化合物は米国特許第４、６６３．３４３号に開示されている。
ベンゾ縮合シクロアルケントランス−１，２−ジアミン誘導体例えばトランス− ３，４−′）クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）−５− メトキシ−１、２，３，４−テトラヒドロナフチ−１−イル］ベンゼンアセトア ミド塩酸塩は米国特許第４．８７６、２６９号に開示されている。
ジアミン化合物例えば（２Ｓ）　−Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−３，４−ジクロロ フェニルアセトアミド）−２−フェニルエチル］ピロリジンはヨーロッパ特許出 願第０２５４５４５号に記載されている。
１−アシル−２−アミノメチル−飽和アザ−複素環式化合物例えば（２Ｓ）　− １−Ｑ−アセチル−２−（ピロリジン−１−イル）メチルピペリジン（ここでＱ は１−オキサ−３，４−ジヒドロ−２１１−ナフチ−６−イルはヨーロッパ特許 出願第３３３３１５号に開示されている。
前記引用文献のいずれにも本発明の（アミドメチル）窒素複素環式化合物は記載 されていない。
下記式 〔式中、Ｒハｃ１−Ｃ１０７／Ｉ、キル、Ｃ６〜ＣＩＯ炭素環式アリール、（Ｃ Ｒ２）、ｌｌＯ＾ｒ、　（Ｃｌ、）、１ｌＳＡｒ’　（ｍ　＝　１〜３　）　、 アルキルアリールまたは複素環式アリール基であって、各々はフッ素、塩素、臭 素、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオール、トリフルオ ロメチルスルホニル、１．１．２．２．−テトラフルオロエチルスルホニル、Ｃ １〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキン、１〜３個の炭素原子および１〜７個 のハロゲン原子を有するハロアルキル、ｃｏ、ｎ、テトラゾール、２〜６個の炭 素原子を有するカルボ７　／Ｉ／　−ｙ　キ：）、５（０）ＱＲ’　（Ｑ　＝　 ０〜３　）　、ＮＲ’Ｒ６、ＣＯＲフ、Ｃ０ＮＲ”Ｒ”＊　ｆニー　ハ５Ｏ２Ｎ ＲｓＲ”からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換 されている基であり： Ｒ１はＩＩ、　Ｃｌ−Ｃ６アルキル、分岐鎖アルケニルを包含するＣ１〜Ｃ６ア ルケニル、Ｃ３〜ｃ６シクロアルキル、０３〜ｃ６シクロアルキルメチル、ベン ジル、フェネチルまたは３−フェニルプロピルであり： Ｒ２はＣ１〜Ｃ３アルキルであり： Ｒ３は０６〜ＣＩＯ炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であって、谷々 は フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ ール、トリフルオロメチルスルホニル、　１，１，２．２、−テトラフルオロエ チルスルホニル、Ｃｌ−Ｃ５アルキル、６１〜Ｃ３アルコキシ、ＣＯ，ＩＩ、テ トラゾール、２〜６個の炭素原子を有するカルボアルコキシ、５（０）ｑＲ’　 （ｑ＝０〜３）　、ＮＲ５Ｒ’、ＣＯＲ”、Ｃ０ＮＲ’Ｒ”ｔタハＳｏ、ＮＲ’ Ｒ’ からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されてい る基であり： Ｒ１〜Ｒ９は独立してＨまたはＣｌ−Ｃ６アルキルであり：Ｘｌｉ中結合、Ｃ１ １２、Ｃ１１２０、ＣｌＩ２３またはＣｌ２ＮＨであり：ＹはＯまたはＳてあり ： ｎは（）〜３てあり：そして ＾ｒおよび＾ｒ′は独立してＣ６〜ＣＩＯ炭素環式アリールまたは複素環式アリ ールであって、各々は フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ ール、トリフルオロメチルスルホニル、１．１．２．２．−テトラフルオロエチ ルスルホニル、Ｃｌ−Ｃ５アルキル、Ｃｌ−Ｃ５アルコキシ、Ｃ０２Ｈ、テトラ ゾール、２〜６個の炭素原子を有するカルボアルコキシ、５（０）、Ｒ’　（ｑ ＝０〜３）　、ＮＲ’Ｒ’、ＣＯＲ’、Ｃ０ＮＲ＠Ｒ’またはＳｏ、ＮＲ８Ｒ’ からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されてい る基である〕で表される化合物またはその医薬的に許容しつる塩または立体異性 体が記載されている。
本発明の好ましい化合物は式（Ｉ）において、Ｒがアリール、２−フラニルまた は２−チェニルであり；そして／または Ｘがｃｎ、、ｃｎ２ｏ、ＣＨ３ＳまたはＣＲ２Ｎ１１であり；そして／または ＹがＯであり：そして／または ｎが０または１であり：そして／またはピペリジン環が２−位に結合している、 化合物である。
より好ましい化合物は前記の好ましい範囲内の化合物のＲＲおよびＳＳジアステ レオマーである。
特に好ましいのは式（１）において、 Ｒがフェニルまたは置換フェニルであり；そして／または Ｒ１およびＲ２がメチルであり：そして／またはＲ３が３．４−ジクロロフェニ ルまたは４−ベンゾフラニルであり：そして／または ＸがＣＲ２またはＣｌ２Ｏてあり；そして／または）゛が０てあり：そして／ま たは ｎが１であり；そして／または ピペリジン環が２−位に結合している、化合物および／またはＳＳジアステレオ マーである。
スキーム１ （Ｉ　）　ｎ＝（０〜３）　（ＩＩ） ３）　ＲＮＦＩ。
（ＩＩＩ） 本発明化合物の合成方法は上記スキーム１に説明されている。
式（１）の出発化合物は文献に記載の手法により、または有機合成の技術をよく 知っている人々に自明である該手法の変法により製造することができる。
出発ケトン（Ｉ）を製造するのに都合のよい方法では、適当な位置においてニト リル、アルデヒドまたはカルボキンのいず４１かで置換されているＮ−アルキル シクロアミンとともに有機金属反応成分例えばマグネシウムまたはリチウムを用 いる。出発ケトン（１）へのその他の経路ではＮ−アルキルシクロアミン酸クロ リドのフリーデル−クラフッ反応を用いる。その好ましい時間および反応はＲの 性質による。ケトン（Ｉ）またはそれらのプレカーサの製造を記載している文献 の例としてはＨｅ１ｖ、　ＣｈｉｔＡｃｔａ　１９６７、　５０（８）２５２０ 〜２５３１；　Ｊ、菖ｅｄ、Ｃｈｅｗ、１１（３）。
４７２〜５　（１９６ｇ）；　ＪＯＣ１６，１７９０（１９５１）；　ＪＡＣＳ 　８１゜１２０１　（１９５９）；　ＪＯＣ１７，２４９〜２５２　（１９５２ ）；　Ｕ、Ｓ、　Ｐａｔ。
３．４５９．７５０；　Ｚｈ、　Ｏｒｇ、Ｋｈｉｍｉ、　９（１１）、　２２４ ５〜５１（１９７３）　；Ｄｏｋｌ、＾ｋａｄ、　Ｎａｕｋ　５ＳＳＲ，１７９ （２）、　３４５〜３４８　（１９６８）；　Ｊ。
Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、、　３９（７）、　８９３〜９０２（１９７４）を挙げる ことができる。
スキーム１によれば、ケトン（Ｉ）は極性溶媒例えばイソプロパツール中で化学 量論的量の無機酸の存在下において第１アミン例えばプロピルアミンおよびナト リウムンアノボロヒドリドを用いて約００〜７０”Ｃで約１〜４８時間反応させ ることによってジアミン（ｎ）に変換されつる。
別法として、ジアミン（ｎ）はケトン（Ｉ）を極性溶媒例えば酢酸またはエタノ ール中で当業者に知られている触媒例えば酸化白金または炭素上パラジウムを用 いて水素で該ケトンのアルコールに変換することにより製造されうる。
このアミノアルコールのジアミン（ＩＩ）への変換は塩基例えばトリエチルアミ ンの存在下で約０６〜５℃においてメタンスルボニルクロリドを用いて遂行され つる。得られたスルホネートをアミン（ＲＮＨ，）例えばメチルアミン、エチル アミンまたはｎ−プロピルアミンのアルコール溶液の過剰量を用いて約７０°〜 ８０℃でさらに処理するとジアミン（ＩＩ）が得られる。
別法として、このアミノアルコールを塩素化溶媒例えばメチレンクロリド中で約 ０６〜２５℃においてクロロスルホン酸で処理すると硫酸塩が得られ、それをア ミン（ＲＮＦＩ２）で処理するとジアミン（ＩＩ）を得ることができる。
ジアミン（ＩＩ）は慣用法により、例えばトリエチルアミンもしくは炭酸水素ナ トリウム水溶液の存在下での酸クロリドとしてまたは酸をカルボニルジイミダゾ ールと反応させることによって製造されるアシルイミダゾールとしてのいずれか のカルボン酸（Ｒ３ＸＣＯＯＨ）または酸それ自体を用いてシンクロヘキシルカ ルボジイミドの存在下で処理することによって（ｍ）に変換される。スキームｌ において最終生成物（ＩＩＩ）は本発明の要約に記載の式（Ｉ）を有する本発明 化合物を包含する。
本発明化合物のさらに別の合成方法はスキーム２に説明されている。
スキーム２ ＩＶＩ）Ｒ’−ＸＶ ■ 出発化合物（ｍＶ）は文献に記載の手法により、または有機合成の技術をよ（知 っている人々に自明である該手法の変法により光学対車体として製造されうる。
（■）のを挙げることができる。
スキーム２によれば、化合物（ｒＶ）は水中のホルムアルデヒドおよびギ酸の添 加により約７０°〜１００℃で、Ｒ＝Ｃ■３である化合物（Ｖ）に変換されうる 。別法として、化合物（Ｖ）は化合物（ｒＶ）を塩基、テトラヒドロフランのよ うな溶媒を用いる場合にはトリエチルアミンまたはエタノールおよびＲＸ（ここ でＸは）１０ゲン例えば臭素である）のような溶媒を用いる場合には炭酸カリウ ムで還流温度において処理することにより製造されうる。
アミノアルコール（Ｖ）は塩素化溶媒例えばメチレンクロリド中で塩基例えばト リエチルアミンの存在下において約り℃〜室温でメタンスルホニルクロリドとま ず反応させることによって立体選択的にジアミン（Ｖｌ）に変換される。さらに 得られた中間体をアミン例えばメチルアミンのアルコール溶液の過剰量で約７０ °〜８０℃において処理するとジアミン（Ｖｌ）が得られる。
ジアミン（Ｖｌ）は慣用方法で例えばトリエチルアミンの存在下での酸クロリド としてまたは酸をビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸ク ロリドと反応させることにより製造される活性化エステルとしてのいずれかのカ ルボン酸（＾ｒＹｃＯ２Ｈ）で、またはＲ，Ｒ／　Ｓ、　Ｓの場合にはカルボニ ルジイミダゾールで処理することによって化合物（■）に変換される。
スキーム１は本発明化合物への最も一般的な経路を概説している。有機合成技術 における当業者ならば、式（１）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を製造す るのに種々の出発物質を選択できることが分かるであろう。例えばＲ１Ｒ１、Ｒ ２基が終局的に望ましい基へのブレカーサである出発物質（式（１）または（Ｉ Ｉ）の化合物）から反応工程を開始することが望ましい場合もある。すなわち、 Ｒはニトロまたはアセトアミド置換基であることができ、後の工程でそれはＮｉ １．またはＮＦＩＣ！Ｈ，に還元されうることもある。
この工程はまたＲがメトキシ置換基を混入している式Ｉの化合物から出発するこ ともでき、その際にはメトキシ置換基が後に例えば工程の終りで脱メチル化され て対応するフェノールになる。カルボン酸エステル置換基例えばｔｅｒｔ−ブチ ルカルボン酸エステルを有するＲにし、次に合成の終りに加水分解し、そのエス テル基を還元してＣＦＩ、０１１またはＣＨ２にするか、または加水分解し、そ のエステル基を適当な有機金属試薬例えばメチルリチウムと反応させてＣＵＲに することも都合のよいことがある。
アミン（ＩＩＩ）の医薬的に許容しつる酸付加塩は遊離塩基（Ｉ［［）を化学量 論的量の適当な酸例えば塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、リン酸、硫酸、酢酸 、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、 パモイソク（ｐａｍｏｉｃ）酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ｐ −トルエンスルホン酸等と反応させることによって製造されうる。この反応は水 、有機溶媒またはこれら２種の混合物中で実施されうるが、しかし非水性媒体例 えばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパツールまたはアセトニトリ ルが一般的には好ましい。
さらに本発明は以下の実施例により理解されうる。実施例中、部および％は特記 しない限り重量でありそして温度は全て摂氏で示されている。化合物はプロトン ＮｌｌＲ１Ｔ１．Ｃ，Ｍ量分光測定および元素分析（Ｃ１Ｈ，Ｎ）によって分析 した。
実施例１ ベンゼンアセトアミド、３．４−フクロローＮ−メチル−Ｎ−［１−（１−メチ ル−２−ピロリジニル）−１−フェニルメチル］−塩酸塩 Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンは１Ｔｅｌｖ、　Ｃｈｉｍ、＾ｅｔａ　１９６７゜５ ０、８．　ｐ、　２５２７に記載の手法によって製造した。白色結晶７．１ｇ（ ９５％収率）が集められた。
２−ベンゾイル−Ｎ−メチルピロリジンもまたＨｅ１ｖ。
Ｃｈｉｎ、＾ｃｔａ　１９６７、　５０．　８．　ｐ、２５２７に記載の手法に よって製造した。ヘキサンからの再結晶後に黄色結晶５．５ｇ（３７％収率）が 集められた。
メチルアミン（１７，３７ｍ１．　Ｏ，１３９ｍｏｌ、　：ｒ−タノール中の８ ．０３Ｍ）オヨヒメタノール中（１）　３　Ｎ　ＨＣ４’（１５，４９ｍ１．０ ．０４６＋ｍｏｌ）を窒素下でメタノール（５（Ｉｔ’）中において混合した。
ケトン（４，４Ｇｌ　、　０．０２３ｍｏｌ）を一度に加え、数分間撹拌し次い でナトリウムシアノボロヒドリド（０，９２９、Ｑ、０１３９■ｏｆ）を加えた 。撹拌を室温で一夜続けた。１２Ｎ　ＩＩ（Ｊを用いて反応混合物をｐＨ２の酸 性にした。溶媒を回転蒸発器〔以下−ｒｏｔｏｖａｐ”　（Ｂｕｃｈｉ社から商 業的に入手できる）と称する〕を用いて除去して残留物を得、これを水（５０ｍ ／）中に溶解した。この水溶液をエーテル（３Ｘ　５（ｂＪ）で処理した。水性 層を固形の水酸化カリウムでｐｌ（１０の酸性にした。この塩基性溶液をエーテ ル（３Ｘ　５０ｍ／）で抽出した。合一した有機抽出物を無水硫酸マグネシウム で乾燥し、濾過し、蒸留してジアミンの黄色油状物４．５９（９５％収率）を得 た。
カルボニルジイミダゾール（２，０７ｇ、　０．０１２７ｓｏｌ）　ｔ−ｊヨＵ ３．４−　シフｏ　ロア　エニル酢ｒｌ　（４，０４９、０，０１９７ｓｏｌ） を窒素下、テトラヒドロフラン（１５０ｗｏ中に約ｏ℃で溶解し、１時間撹拌し た。テトラヒドロフラン（５０厘ｌ）中のジアミンを滴加した。添加終了後に、 反応混合物を室温で一夜撹拌した。ｒｏｔｏＶａＤを用いて溶媒を除去した。油 状残留物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）と１０％炭酸カリウム（７５■／）との間 に分配した。有機層を分離し、次いで炭酸カリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を 除去して黄褐色油状物７．１９を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィ ー（溶離剤＝１％ジメチルエチルアミンを有する酢酸エチル）を用いて精製した 。アミドの黄褐色油状物２、６　ｑ　（４４％収率）が集められた。この物質を エーテル（５０＠ｔり中に溶解し、エーテル（１０＋１’）中のＩＭＩ（（Ｊで 処理した。イソプロパツール／エーテル中で再結晶した淡黄色固形物２．６ｇが 集められた。約７８℃で真空乾燥して結晶を得た。ベンゼンアミド、３．４−ジ クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチル−２−ピロリジニル）−１−フェニル メチル）〕−１塩酸塩の灰色がかった白色の結晶ｌ、＋９（３９％収率）が集め られた。ｍｐ、　２０５〜２０９℃。
元素分析値（Ｃ２＋８２＜（ＪＪ２０・ＨＣＩ・１／４１１２０として）計′ｌ ｌ値・Ｃ５８，３５１１５，９５Ｎ　６．４８実測値：Ｃ５８，５０Ｈ６，１３ Ｎ　６．２８実施例２ ベンゼンアセトアミド、３．４−ジクロロ−Ｎ−メチル＝Ｎ−（（１−（１−メ チル−２−ピペリジニル）フェニルメチル））−１塩酸塩 メチルトリフルオロメタンスルホネート（１０ｍ／、　０．０８８ｍｏｌ）をエ ーテル（５００ｍ１）中の２−ベンゾイルピリジン（１６，３９、０，０８９ｍ ｏｌ）に、水浴中で冷却しながら一度に加えた。撹拌を続け（１５時間）、反応 混合物は周囲温度に加温された。白色沈殿が生成した。この物質を集め、新しい エーテルで洗浄した。白色固形物２９．９９　（９８％収率）が集められた。
Ｎ−メチル−２−ベンゾイルピリジンのトリフルオロメタンスルホネート塩（２ ３，２ｑ　、　０．０６６ｍｏｌ）を、酸化白金（０，２０９）および酢酸（１ ｏＯｓｌ）を含有するＰａｒｒボトルに加えた。８時間後圧力が２９９ｐｓｉに 下がってから水素化を止めた。反応混合物を濾過した。濾液をｖｏｔｏｖａｐを 用いて濃縮し次に氷上に注いだ。それを２５％水酸化ナトリウムでｐ旧１の塩基 性にした。この水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を少量の水およびブ ラインで洗浄した。それを炭酸カリウムで乾燥し、濾過し次に蒸留した。残留物 をトルエン中に溶解し次いで濾過した。トルエンをｒｏｔｏｖａｐで蒸留して２ −（α−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルピペリジン１２．１９　（８８％収 率）を得た。
アミノアルコール（１２，１ｑ　、　０．０５９ｍｏｌ）およびトリエチルアミ ン（ＩＯｍ／、　０．０７２■ｏｌ）を窒素下でメチレンクロリド（２００麿ｌ ）中に溶解し、水浴中で冷却した。メチレンクロリド（３０＠／’）中のメタン スルホニルクロリド（７，４３９，１，１当量）を２５分かけて滴加した。反応 混合物をさらに１５時間乾燥し、ｒｏｔｏｖａｐを用いて溶媒を除去した（浴温 ３５℃）。残留物をメチルアミン（３５ｍ／、エタノール中の８Ｍ＞含有のＰａ ｒｒボトルに移した。追加エタノール（２５＋＋／）を用いてその移動を完了し た。Ｐａｒｒボトルを密閉し、８０℃で２４時間加熱した。反応溶媒を蒸留し、 その残留物に１０％炭酸カリウムを加えた。この水性混合物を酢酸エチル（２× ）で抽出した。合一した有機層を炭酸カリウム／硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過 し次いで蒸留して液体ジアミン１２．５　ｑ　（９７％収率）を得た。
窒素下、メチレンクロリド（１００寓ｌ）中に溶解した３、４−ジクロロフェニ ル酢酸（１４，１９、０，０６８ｍｏｌ）の溶液に、メチレンクロリド（１２５ ｍ７り中におけるカルボニルジイミダゾール（１１，２９、０，０６８１１１ｏ ｌ）を１５分かけて滴加した。
室温で３時間撹拌後に、ジアミン（１２，５ｑ　、　０．０５７ｍｏｌ）を加え た。反応混合物を２７時間撹拌し次に１０％炭酸カリウムで抽出した。有機層を 炭酸カリウム／硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し次いで蒸留して油状物２７．４ ９を得た。
この物質を酢酸エチル（２０＋＋１）で処理して白色固形物を１１、それを集め 、新しい酢酸エチル次いでジエチルエーテルで洗浄した。粗製白色固形物を酢酸 エチル中で再結晶し、７８℃で真空乾燥してアミドの白色結晶６．３３９　（２ ７９６）を得た。このアミド（５ｇ）をテトラヒドロフラン（５０璽ｌ）中に懸 濁し、エーテル（１３冒ｌ）中のＩ　Ｍ　１１（、ｌを加えた。しばらく撹拌し た後に溶媒をｒｏｔｏｖａｐで除去した。残留物を熱アセトン（＋００ｍ１）で 処理し次いで冷却した。白色固形物を単離し、約７８℃で真空乾燥した。ベンゼ ンアセトアミド、３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（１−メチル−２ −ピペリジニル）フェニルメチル〕、塩酸塩の白色粉末５．２９　（９５％収率 ）が集められた。
元素分析（Ｃ２ＪｚｓｌｂＯＣ１２・ＨＣｌ−０，７５ＨｚＯトシテ）計算値： Ｃ５８，０３１１６，３１Ｎ　６．１５実測値：Ｃ５８，０２Ｈ６，１２Ｎ　５ ．９９実施例３ ベンゼンアセトアミド、３．４−ジクロロ−Ｎ−（（１−（（１−シクロプロピ ルメチル）−２−ピペリジニル））−１−フェニルメチル）〕−〕Ｎ−メチルー ０塩酸塩２−α−ヒドロキシベンジル）ピペリジンは米国特許第３．４５９．７ ５０号に記載の手法を用いて製造した。■、ｐ。
１３８、３〜１３８．７℃、　３８．０９　（３９％収率）が製造された。
ジメチルホルムアミド（２５＊ｉ’）および水（３ｍｌ＞中に溶解したピペリジ ニルアルコール（７，７ｑ　、　０．０４ｍｏＬ）および炭酸ナトリウム（５， ０ｇ、０．０４７ｍｏｌ）　ノ溶液１：　（）。
モエチル）シクロプロパン（５，０９，０，０３７１１０１）　ヲ’／ｒｉ加シ た。反応混合物を室温で０．５時間次に６０℃で１．５時間撹拌した。反応混合 物を冷却し、水（２００ｍｌ）と混合した。この水性混合物をエーテル（２００ ■ｌ）で抽出した。有機層を水（２×）およびブラインで処理した。有機層を炭 酸カリウムで乾燥し、濾過し次いで蒸留した。残留物を５％１１ｃ７！（１０Ｔ ｏｌ）で処理し、エーテルで抽出した。水性層を炭酸カリウムで塩基性にし、エ ーテルで抽出した。エーテル層を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し次いで蒸留して 清澄な液体６．７９　（７１％収率）を得た。
窒素下、２−（α−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−シクロプロピルメチルピペリジ ン（２，４５ｑ　、　０．０１０ｍｏｌ）をメチレンクロリド（２００＋、ｔ’ ）中に溶解し、約０℃に冷却した。
トリエチルアミン（２，２＠ｊ’、　０．０１５８閣ｏ１）を加え次いでメチレ ンクロリド（３ｍｌ）中におけるメタンスルホニルクロリド（１，４８９，０， ０１２９ｓｏｌ）を滴加した。反応混合物を一夜撹拌し、次いでそれは徐々に周 囲温度に達した。溶媒をｒｏｔｏｖａｐで除去し、残留物を密閉フラスコ巾約７ ０°Ｃで約２４時間メチルアミン（９ｍｌ、　０．０７０ｍｏ１．エタノール中 の８Ｍ）で処理した。反応混合物を冷却し、２０％炭酸カリウムと酢酸エチルと の間に分配した。有機層を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し次いで蒸留して半固形 物３．５９を得た。この物質をエーテル（２０＋＋／）で処理し次いで濾過した 。溶媒を除去してワックス状の半固形ジアミン２、３　ｑ　（８９％収率）を得 た。
カルボニルジイミダゾール（１，６３９，Ｑ、旧０＋５ｏＬ）および３．４−ジ クロロフェニル酢酸（２，０５９、０，００９ｍｏｌ）をメチレンクロリド（７ ５＋＋／）中に溶解し、室温で２時間撹拌した。ジアミン（２，０９，０，００ ７７ｓｏｌ）をこの混合物に加え、室温で一夜撹拌を続けた。反応混合物を蒸留 し、残留物を１０％炭酸カリウムと酢酸エチルとの間に分配した。有機層を炭酸 カリウムで乾燥し、濾過し次いで蒸留してこはく色の残留物３．４ｇを得た。こ の物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１％ジメチルエチルアミンを 有する酢酸エチル／ヘキサン（１：　１）　）で精製した。
固形物９３０ｍｇが集められ、それを温エーテル（５０■ｌ）中に溶解し、濾過 し次いで濃縮した。冷却すると白色結晶が生成した。所望アミドの白色固形物２ ６０１１９　（７，５％収率）が集められた。
アミド（２２５ｍｇ）を温無水エーテル（５（１＋ｌ）中に溶解し、エーテル（ ０，６ｍ／）中におけるＩＮＦＩＣｌを加えた。反応混合物を０．５時間撹拌し 、白色固形物が集められた。この物質を約７８℃で真空乾燥してベンゼンアセト アミド。
３．４−ジクロロ−Ｎ−（１−（］−シクロプロピルメチル）−２−ピペリジニ ル−１−フェニルメチル）　−Ｎ−メチル−１塩酸塩の白色粉末１８８ｍｇ（７ ７％収率）が得られた。高分解質量スペクトルは期待された生成物に一致した。
実施例４ ベンゼンアセトアミド、３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−（１−メ チル−２−ピペリジニル）エチル））−３塩酸塩 密閉フラスコ中において２−アセチルピリジン（２４，２ｇ、　０．２０ｍｏｌ ）メチルアミン塩酸塩（２７９、０，４０ｍｏｌ）およびメチルアミン（２６真 １．０．２１ｍｏ１．エタノール中の８）Ｉ）をメタノール（２００ｔｌり中に 溶解し、室温で数分撹拌した。
反応フラスコを水浴中で冷却し、ナトリウムシアノボロヒドリド（１２，６ｑ　 、　０．２０＋ｗｏｌ）を一度に加えた。水浴温度で１．５時間撹拌を続けた。
冷却浴を除去し、６６時間撹拌を続けた。反応溶媒をｒｏｔｏｖａｐで除去し、 残留物を水（５０謂／）およびメチレンクロリド（３５０ｔｌ）とともに撹拌し た。炭酸カリウムを加え、次いで水性層を吸収した。有機層を傾瀉し、固形物を 新しいメチレンクロリド（３００ｔｌ）で洗浄した。合一した有機層を蒸留して 淡紫色油状物２９．６９を得た。球〜球（ｂｕｌｂ　ｔｏ　ｂｕｌｂ）蒸留（８ ５〜９５℃、　１５ｍ５）を行って無色の液体アミン１７．４ｇ（６４％収率） を得た。
カルボニルジイミダゾール（８，６９、０，０５３ｍｏｌ）および３．４−ジク ロロフェニル酢酸（＋０．７６９．０．０５３ｍｏｌ）をメチレンクロリド（２ ５謂／）中に溶解し、室温で約２時間撹拌した。アミン（４，７５ｑ　、　０． ０３５＋５ｏｌ）を反応混合物に加え、約２０時間撹拌を続けた。反応溶媒をｒ ｏｔｏｖａｐで除去して茶色油状物を得、それを５％塩酸中に溶解した。この水 性層をジエチルエーテル（２Ｘ）で洗浄し、炭酸水素カリウムで塩基性にし次い でジエチルエーテル（２×）で抽出した。合一したエーテル層を炭酸カリウムで 乾燥し、濾過し次いで蒸留して所望アミドの油状物８．８９（７８％収率）を得 た。
窒素下、アミド（５，８８ｑ　、　０．０１８２ｓｏｌ）をジエチルエーテル（ １００＋＋／）中に溶解し、水浴中で冷却した。メチルトリフルオロメタンスル ホネート 加した。反応混合物を室温で９６時間撹拌した。白色固形物を集め、新しいジエ チルエーテルで洗浄してピリジン塩９９（１００％収率）を得た。
ピリジン塩（９　９　、　０．０１８２ｓｏｌ）を酢酸（　１５菖１）およびト リフルオロ酢酸（２ｍｌ）中に溶解した。酸化白金（０．　２０ｇ）を加え、水 素化を開始した。６時間経過し、水素圧が５８ｐｓｉに下がってから、反応溶媒 を除去しそして残留物を２０％炭酸カリウムとメチレンクロリドとの間に分配し た。有機層を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し次いで蒸留して残留物を得、それを フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１％ジメチルエチルアミンを有する酢 酸エチル）で精製した。所望の生成物２．６９（４２％収率）が集められた。
アミドをジエチルエーテル（１００ｔｌ）中に溶解し、エーテル中のＩＮＩ（Ｃ ４で処理した。２時間撹拌した後に、白色固形物が集められた。この物質をアセ トニトリル／酢酸エチル中で再結晶してベンゼンアセトアミド、３．４−ジクロ ロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１−メチル−２−ピペリジニル）エチル〕−１塩 酸塩の白色結晶１．０６９　（３７％収率）を得た。■ｐ、　１８５〜１８７℃ 。
元素分析値（Ｃ＋ｔＨｚ４（Ｊ！ｔＮｚｏ・ＦＩＣＩとして）計算値：Ｃ５３， ７７Ｈ６，６４Ｎ　７．３８実測値：Ｃ５３，６９Ｈ６，６９Ｎ　７．２９実施 例５ ベンゼンアセトアミド、３，４−ジクロロ−Ｎ−（（１−（３−メトキンフェニ ル）−１−（１−メチル−２−ピペリジニル）メチル））−Ｎ−メチル−９塩酸 塩窒素下、３−ブロモアニソール（４１，１ｑ　、　０．２２Ｉｌｏｌ）および マグネシウム（６，ｌ　９　、０．２５ｍｏｌ）をジエチルエーテル（６００ｍ ／）中で反応させた。反応混合物を０．５時間還流し、室温で１８時間撹拌した 。ジエチルエーテル（７５＋＋１）中における２−ンアノピリジン（２２，８ｑ 　、　０．２２ｍｏｌ）を滴加し、その間穏和に反応混合物を還流した。添加完 了後に、４時間還流を続けた。反応混合物を室温で６５時間撹拌し、濃硫酸（５ Ｔｏ１．０．９０ｍｏｌ）含有の砕氷（１７り上に注いだ。この混合物を分液漏 斗中で振盪した。エーテル層を除去し、水性層を新しいエーテルで洗浄した。水 性層を蒸気浴上で加熱しく１時間）、冷却し次に２５％水酸化ナトリウムでｐＨ ９〜１０の塩基性にした。この塩基性混合物をジエチルエーテル（２×）で抽出 した。合一した有機層を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し次いで蒸留して黒ずんだ 油状物２１．４９を得た。この物質を、別の実施から得られた粗生成物と合一し 、球〜球の蒸留（１２０〜１３０℃、　０．４１１１１）で精製した。ケトンの 黄色油状物３２．２９　（６９９６収率）が集められた。
窒素下、ケトン（１３，６ｑ　、　０．０６４ｍｏｌ）をジエチルエーテル（３ ００ｍｌ）中に溶解し、水浴中で冷却した。メチルトリフルオロメタンスルホネ ート（１０ｑ　、　０．０６１ｍｏｌ）を滴加した。添加完了後、１８時間撹拌 を続けたところ反応混合物は周囲温度に達した。白色の固形沈殿物を集め、新し いエーテルで洗浄し次いで窒素下で乾燥した。
ケトンのトリフレート塩を氷酢酸（１０ｆｆｉｌ）中に溶解し、酸化白金（３５ ０貢ｇ）を加えた。この混合物をＰａｒｒ振盪器で水素化した（５．５時間）。
溶媒をｒｏｔｏｖａｐで除去し、残留物を水とメチレンクロリドとの間に分配し た。過剰の炭酸カリウムを加え、有機層を分離した。有機層を炭酸カリウムで乾 燥し、濾過し次いで蒸留して黄色油状物１４，５９を得た。この油状物は所望の アミノアルコールと部分的に還元されたアミノケトンとの混合物であった。この 物質をエタノール（１００ｍｊ’）中に溶解し、ナトリウムボロヒドリド（１， ５９、０，０３７５＋１０１）を少しずつ加えた。室温で２時間撹拌した後に、 さらに別のナトリウムボロヒドリド（１，０９）を反応混合物に加えそして２時 間撹拌を続けた。溶媒をｒｏｔｏｖａｐで除去し、残留物を１０％炭酸ナトリウ ムとメチレンクロリドとの間に分配した。有機層を炭酸カリウムで乾燥し、濾過 し次いで蒸留して液体１３．Ｏｇ（８６％収率）を得た。
窒素下、アミノアルコール（１３，０９、０，０５５３ｉｏ１）およびトリエチ ルアミン（６，７ｑ　、　０．０６６４ａ＋ｏｌ）をメチレンクロリド（１００ ＋１り中に溶解し、水浴中で冷却した。メチレンクロリド（３０＋１り中のメタ ンスルホニルクロリド（７０ｑ、　０．０６１ｍｏｌ）を滴加した。２時間撹拌 を続け、溶媒をｒｏｔｏｖａｐで除去した（浴温３５°Ｃ）。残留物をエタノー ル（５０ｍ／）中に溶解し、密閉フラスコ中において８０℃で４０時間メチルア ミン（５ＱＩ１．エタノール中の８Ｍ）で処理した。
反応溶媒を除去し、残留物を水と混合し、過剰の炭酸カリウムで処理し次いでメ チレンクロリド（２×）で抽出した。合一した有機層を炭酸カリウムで乾燥し、 濾過し次いて蒸留して液体ジアミン１２．５９　（９１％収率）を得た。
生成物をトルエン中に溶解し、この溶媒をｒｏｔｏｖａｐて除去することによっ て残留水を除去した。
窒素下、メチレンクロリド（１００票ｅ）中に溶解した３、４−ンクロロフエニ ル酢酸（１２，６９、０，０６１７ｍｏｌ）の溶液に、メチレンクロリド（１２ ５冒ｌ）中にお（するカルボニルジイミダゾール 間撹拌した後に、メチレンクロリド（　５０ｍｌ）中のジアミン（１２．　５　 ９　、　０．　０５０＋ｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で１ ２０時間撹拌し次に２．５時間還流した。反応混合物を１０％炭酸カリウム（２ ×）およびブライン（１×）で洗浄した。有機層を炭酸カリウムで乾燥し、濾過 し次いで蒸留してこはく色部状物２１．４９を得た。この油状物をフラッシュク ロマトグラフィー（溶離剤：１９６ジメチルエチルアミンを有する、酢酸エチル ／メタノール、９５：５）で精製した。油状物１．２９Ｃ３３％収率）が集めら れた。このアミドをジエチルエーテル（４００ｍ／）中に溶解し、エーテル（　 ２０＋＋１）中のＩＮ塩酸で処理した。
白色固形物を集め、新しいエーテルで洗浄し次に７８℃で真空乾燥してベンゼン アセトアミド、３．４−ジクロロ−Ｎ−　（１−　（３−メトキシフェニル）− １−　（１−メチル−２−ピペリジニル）メチル］−Ｎ−メチル−、塩酸塩７． １ｇ（９１％収率）を得た。
元素分析（ＣｚＪｚｓＣ１２Ｎｚ０２　・ＲＣｌ−ＪＯとして）計算値：Ｃ　５ ６．３９　Ｈ　６．３８　Ｎ　５．７２実測値：Ｃ　５６．４６　Ｈ　６．８５ 　Ｎ　６．３９実施例６ ベンゼンアセトアミド、３．４−ジクロロ−Ｎ−（（１−（３−ヒドロキシフェ ニル）−１−（１−メチル−２−ピペリジニル）メチル））−Ｎ−メチル−、臭 化水素酸塩 窒素下、実施例５で得られた生成物（２，Ｏｑ　、　０．００４２１１１ｏｌ） をメチし・ンクロリド（２０ｍｌ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。三臭化ホ ウ素（０，０２１ｍｏｌ、　メチレンクロリド中のＬＭ）を滴加した。−７８℃ で２時間撹拌を続け、次いで冷却浴を除去した。反応混合物を撹拌（２，５時間 ）下に加温して周囲温度にした後に、それを水浴中で冷却し次に水（２０■ｌ） を滴加した。白色固形物を集め、メタノール／イソプロパツール中で再結晶した 。得られた白色結晶を６０℃で真空乾燥してベンゼンアセトアミド、３．４−シ クロローＮ−（１−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（１−メチル−２−ピペ リジニル）メチル〕−Ｎ−メチルー１臭化水素酸塩１．０８ｇ（５１％収率）を 得た。
元素分析（Ｃ２２Ｈ７６ＣＩ２ＪＯ２・ＨＢｒ　”　０．５Ｃ１ＨｓＯとして） 計算値：Ｃ５３，０２Ｈ５，８７Ｎ　５．２６実測値・Ｃ５１，５６ｉ、ｉ　５ ．５０　Ｎ　５．２６実施例７ ベンゼンアセトアミド、３．４−ジクロロ−Ｎ−（（１−（４−メトキシフェニ ル）−１−（１−メチル−２−ピペリジニルメチル））−Ｎ−メチル−９塩酸塩 １７９０　（１９５１）に記載の手法に従って製造した。淡黄褐色結晶１２．８ １９　（３８％収率）が集められた。その後の合成工程は実施例５に記載のと同 様であった。
＆１１　↓　Ａｉ　！　！　！　Ａ　！　！ｉ＞（ｏ　ｏ　ｏ　ｏ　ｏ　ｏ　ｏ 　ｏ　。
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；１１　二　１１　二　１　二　１１１　≧　１１１１＞Ｉ　ＯＯｏ　ＯＯＯＯ ＯＯＯＯＯｏ　Ｏ。
コ１ 為に　１１　二　１　≧　↓　！　Ａｉ　！　ａ　Ａ　ａ　ａ　二＞１　ｏ　ｏ 　ｏ　ｏ　ｏ　ｏ　ｏ　ｏ　ｏ　ｏ　ｏ　ｏ　ｏ　Ｏ（１）＝ｌ　Ａ　ａ　Ａ　 Ａ　１　’２　Ａ　Ａ　Ａ　Ａ　Ａ　Ａ　Ａ　：　二＞ｌ　ｕ＞　ｃｎ　ｃｎ　 （１）　Ｃ／）　ＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯ以下の実施例は本出願のスキーム２に記 載のようにして製造された。
実施例１０６ （＋）　−（２５−（Ｒ＊、Ｒ本））　−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ− メチル−Ｎ−（１−（１−メチル−２−ピペリジニル）フェニルメチル〕アセト アミド塩酸塩（スキーム２の式（■）の化合物） Ｎ、下、乾燥ＴＨＦ　（１０＋ｔり中に溶解した３、４−ジクロロ）工二ル酢酸 （０，５８９、２，８ｍｗｏｌ）の溶液に１．１−カルボニルジイミダゾール（ ０，４６ｇ、　２゜８園■ｏｌ）を撹拌しながら加えた。溶液を室温で５０分間 撹拌し次に氷／水浴中で冷却した。乾燥ＴＨＦ　（５ｍｌ）中に溶解した（Ｓ、 ５）−Ｎ−メチル−Ｎ−１−（１−メチル−２−ピペリジニル）フェニルメチル アミン（０，５２ｑ　、　２．４＋５ｏｌ）の溶液を滴加した。
溶液を徐々に室温に加温させ、−夜撹拌した。次に溶媒を真空中で蒸発させた。
残留物をエーテル（２００■ｌ）中に溶解し、溶液をＩ　Ｎ　Ｎａ０Ｒ（５０＋ ＋１’）　、水、飽和ブラインテ洗浄し、Ｎａ２ＳＯｓで乾燥し次いで蒸発させ た。残留物を、水酸化アンモニウムで飽和された酢酸エチルを用いて溶離するシ リカでのクロマトグラフィーにかけた。残留物をメチレンクロリド中に溶解し、 溶液を水、飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２５Ｏ，で乾燥し次いで蒸発させた。残 留物をエーテル中に溶解し、エーテル中のＨＣＩで処理した。
混合物を濾過し、回収した固形物をアセトンから再結晶した。白色固形物０．５ ２　ｑ　（４９％）が回収された。〔α〕２５＝１１６．７°　（Ｃ＝　０．３ ２．　Ｎｅｏｎ）。
スキーム２に記載の中間体の製造 （＋）−（２Ｓ−（Ｒ＊、Ｒ＊）］　−］Ｎ−１−ジメチルーα−フェニル２− ピペリジンメタンアミン（スキーム２の式（ＶＴ）の化合物の製造） Ｎ２下、撹拌しなから氷／水浴中で冷却した、メチレンクロリド（１６ｍｌ）中 に溶解した（＋）−（Ｉｓ、２Ｓ）　−Ｎ　−１−（メチル−２−ピペリジニル ）−１−フェ°ニルメタノール（９９７す、　４．８６ｍｍｏｌ）の溶液にトリ エチルアミン（０，８１ｍ／、　５．８３ｍｍｏｌ）を加え、次にメチレンクロ リド（４厘ｌ）中におけるメタンスルホニルクロリド（０，４ｂ＋／。
５、３４ｍｗｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で３θ分間撹拌し、次いでそ のまま室温に加温させた。
３時間後に溶媒を室温以下で真空中において除去した。
残留物をエタノール（１００ｍｉ’）における３３％メチルアミン中で一夜撹拌 しながら還流した。溶媒を真空中で除去し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウムと メチレンクロリドとの間に分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し次い で溶媒を除去した。残留物を球〜球（ｂｕｌｂ　ｔｏ　ｂｕｌｂ）で蒸留しテ（ ６０°〜８０℃、　２０ｍＴ）　、油状物９９０＋＋ｗ　（９３％）を得た。［ ａ　〕”＝　＋　４９．１７’　（ｃ　＝　０．６０６．　ＣＩＣ１３）（＋） 　−［２Ｓ−（Ｒ零、Ｒ本）〕−〕１−メチル−α−フェニル−２ピペリジンメ タノール（スキーム２の式（Ｖ）の化合物の製造） ８８％ギ酸（６ｍｌ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（６諺ｌ）中に溶解 した（＋　）　−（Ｉｓ、　２Ｓ）　−２−ピペリジニル−１−フェニルメタノ ール（１，５８９，８，２６■ｍｏｌ）の溶液を一夜撹拌しながら９５℃に加熱 した。溶媒を真空中で除去し、残留物をメチレンクロリドと１０％水酸化ナトリ ウム水溶液との間に分配した。水性層をメチレンクロリド（３×）で抽出し、合 一した有機抽出物をＮａ２５Ｏ，で乾燥し次いで蒸発させた。残留物を球〜球で 蒸留して（８０’〜１００℃、２０■Ｔ）、白色固形物１．０５９　（６２％） を得た。分析試料はホキサンからの再結晶により調製した。■ｐ、６１．６゜〜 ６２．６℃、〔σ］”＝＋３３．４°（ｃ　＝０．６０８．　ＣＨＣら）。
表　２ ＋０６　フェニールＣＲ３ＣＨ２３，４ジー（Ｊ７　工＝ルＳ　Ｓ　＋１１６． ６６゜＋０７　）ｘニールＣＨ３ＣＨ２３，４ジーＣ４！７　ｘニールＲＲ９９ ，１４゜１０９　フェニルＣＦＩｓ　ＣＨ２３，４ジーＣｌフエニルＲＳ　−１ ２４，０１’１１０　７エ＝ルＣＦ１３　Ｃ４−０−３，４シーＣｌフエニルＳ 　Ｓ　＋１０４．６２゜１１１　フェニル　ＣＦＩ、ＣＨ，−０−３，４ジーＣ Ｉフェニル　ＲＲ−１０３，９６゜１１２　１ｘニルＣ１ｆ１３Ｃ１１２−０− ３，４’）−Ｃｌフｘニーｈ　Ｓ　Ｒ＋１６１．２６’１１３　フェニル　ＣＨ ｓ　Ｃｔｌｔ−０−３，４ジーＣｌフエニル　ＲＳ　−１６１，５１６１１５フ ェニル　Ｃｔｌｓ　ＣＨ２４−ベンゾ［ｂ］−ＲＲ１１９４−フルオロ　ＣＨ２ ＣＨ２３，４ジーＣＩフエニル　ＲＲフェニル Ｉ２０３−メトキシ　ＣＨ，ＣＨｔ３．４ジーＣＩフエニル　Ｓ　Ｓ　＋１０１ ．７７フエニル ＋２１　３−メトキン　ＣＨ３ＣＪｌｔ　３．４ジーＣＩフエニル　ＲＲフェニ ル １２２３−ヒドロキ　Ｃ１３ＣＩ、　３．４ジーＣＩフエニル　Ｓ　Ｓ　＋６８ ．０５ジフエニル １２３３−ヒドロキ　ＣＨ２ＣＨ２３，４ジーＣＩフエニル　ＲＲジフェニル １２４４−メトキシ　ＣＨ３ＣＦＩ２　３．４ジーＣＩフエニル　ＳＳフェニル １２５４−メトキシ　ＣＨ３ＣＨ２３，４ジーＣＩフエニル　ＲＲフェニル １２６４−ヒドロキ　ＣＨ３ＣＨ２３，４ジーＣＩフエニル　ＳＳジフェニル １２７４−ヒドロキ　ｃｏ、ｃｏ、　３．４ジーＣＩフエニル　ＲＲジフェニル Ｉ２８２−フラニル　ＣＨ３ＣＦＩ２　３．４ジーｃｅフエニル　５ＳＩ２９２ −フラニル　ＣＨｓ　Ｃ１ｌ□　３．４ジーＣＩ　ＲＲ１３０３−フラニル　Ｃ １１３ＣＩ、　３．４ジーＣＩ　Ｓ　５１３１３−フラニル　ＣＨ３Ｃｌ、　３ ．４ジーＣＩＲＲ１３２２−チェニル　Ｃｌ１３ＧＨｚ　３，４ジーＣＩフエニ ル　５Ｓ１３３２−チェニル　ＣＨ３ＣＨ２３，４ジーＣＩフエニル　ＲＲ１３ ４３−チェニル　ＣＨ３ＣＨ２３，４ジーＣｌフエニル　５Ｓ１３５３−チェニ ル　ＣＩ＋３Ｃ）＋２３．４ジーＣＩフエニル　ＲＲ１３６４−フルオロ　ＣＩ 、ＣＨｔ２−０−　３．４ジーＣＩフエニル　Ｓ　Ｓ　＋１１７．９７フエニル １３７４−フルオロ　ＣＨ３ＣＨｔ　３．４ジーＣｌフエニル　ＲＲフェニル １３８４−フルオロ　ＣＨ３ＣＨ２４−ベンゾ（ｂ）−５Ｓフエニル　フラニル １４０　３−メトキシＣｌｌ３　ＣＨ２−０−３，４ジーＣ４’７ｚ：／Ｌｚ　 Ｓ　Ｓ　＋１２８．５２１４２３−メトキシ　ＣＦｉｓ　Ｃｕ２４−ベンゾ（ｂ ）−８Ｓ■５５４−ヒドロキ　ＣＢ、ＣＩ’１．　４−ベンゾ［ｂ）−ＲＲジフ ェニル　フラニル １５６２−フラニルＣＨ３ｃｎ、−ｏ−３，４ジーＣＩフエニル　５Ｓ１５９２ −フラニル　Ｃｌｌ５　Ｃ１１！　４−ベンゾ（ｂ）−ＲＲフラニル １６０　３−７５＝ルＣ１ｓ　ＣＨｔ−０−３，４ジーＣ１７ｘ−ル　５Ｓ１６ １３−フラニルＣＩ！、ＣＩ、−０−３，４ジーＣｌフエニル　ＲＲ１６２３− フラニルＣｌｌ３Ｃ１，４−ベンゾ（ｂ）−３Ｓフラニル ｌ６３３−フラニル　ＣＨｓ　Ｃｕｔ　４−ベンゾ（ｂ）−５Ｓフラニル ｌ６４２−チェニル　ＣＨ３Ｃｔｌｔ−０−３，４ジーＣｌフエニル　５Ｓ１６ ５２−チェニル　Ｃ１ｌ、ＣＦＩｒＯ−３，４ジーＣＩフエニル　ＲＲ１６６２ −チェニル　ｃｒｔ、ｃｏ、　４−ベンゾ［ｂ］−３Ｓフラニル １６７２−チェニル　ＣＨｓ　ＣＨ２４−ベンゾ（ｂ）−ＲＲフラニル １６８　３−４−エニルＣＨ３ＣＨ２−０−３，４ジーＱ！７エー：ル　５Ｓ１ ６９３−チェニル　ＣＨ３ＣＨ２−０３，４ジーＣｌフエニル　ＲＲ１７０３− チェニル　Ｃｌ１３　ＣＨ２４−ベンゾ（ｂ）−３Ｓフラニル １７１３−チェニル　Ｃｌｌ３　（＋１２　４−ベンゾ［ｂ）−ＲＲフラニル ！７２　３．４−）メト　ＣＨｓ　Ｃ）Ｉｔ　３．４ジーｃｅフエニル　ＳＳキ シフェニル １７４４−ビフェニル　Ｃ１１３（Ｊｌｚ　３．４ジーＣ１１ｘ−）Ｌｉ　Ｓ　 Ｓ＋７５　２−＋７チルＣＨ３ＣＨ２３，４’）−ＣＩ　Ｓ　５１７６　エチル ＣＨｓ　Ｃｌ、　３．４ジーｃｌフエニル　ＲＲ１７ｇ　ヘンシルｃｏ、ＣＨ２ ３，４シー（Ｊ７ｘ＝ルＳ　Ｓメチル ＋８０　Ｖニーｋ　７リルＣＨ２３，４シーＣ／７ｚニルＳ　Ｓ　＋９６．０１ １８１　’７エ＝ルｉｌ’ｒ　ＣＨｚ　３．Ｕ）−ＣＩＶｘニルＳ　５１８２　 フェニル　ＣＨ３ＧＨｚ−３−３，４ジーＣＩ’フエニ）Ｌｔ　Ｓ　５１８４　 −ｙｘニル　ＣＦＩ３ｃ）ｌ、　４−ＣＦ、７　、ニルＳ　Ｓ無痛覚試験手法 化合物の鎮痛活性を検出しかつ比較するための欅準手法は、Ｅ、Ｓｅｉｇｍｕｎ ｄ、ｅｔ　ａｌ、；　Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ。
Ｍｅｄ、、　９５．７２９　（１９５７）に記載の手法から変形されたフェニル キノン苦悶試験（ＰＱＷ）である。
供試化合物は必要により希乳酸を用いて塩水または蒸留水中に溶解するが、また は２容量％のＴｗｅｅｎ　８０＠、すなわち１００％ポリソルベート８０および ０．２５重量％のＭｅｔｈｏｃｅｌ■＾１５Ｃ粉末（これは１００％メチルセル ロースを含有するＤｏｔ　Ｃｈｅｍｉｃａ１社製の懸濁剤である）を含有するＦ ｉｓｈｅｒ−３ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製の薬理学的分散剤を含有する水性ビヒク ル中に懸濁した。供試化合物は等縁付けされた１つの投与量当たり５〜１５匹で 、絶食させた（１７〜２１時間）雄の白マウス（ＣＦＩ）に１０■ｌ／ｋｑ体重 の容量で経口または皮下投与した。５〜２５分後に、０旧％フェニルーｐ−ベン ゾキノン水溶液を０．１２５１９／に９で腹腔内に注入した。さに５分経過後に 、フェニルキノンにより生起された疼痛を示す特徴的な伸び（ｓｔｒｅｔｃｈｉ ｎｇ）または苦悶（ｗｒｉｔｈｉｎｇ）症候について各マウスを１０分間観察し た。
マウスの５０％に有効な鎮痛投与量（ＥＤ、。）をＷＲ６Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、Ｂ ａｃ、Ｒｅｖ、、＋１．　１１５〜１４５　（＋９４７）に記載の移動平均過程 法により計算した。
マウスの鎮痛データは表３に要約されるとおりである。
表３＝マウスにおける鎮痛活性 ６　１８．０　＞８１゜ １０　１６、０　４７゜ ８　＞８１．０　＞８１゜ １１　３０．０　３ｇ。
１４　０．１１　１．２ １５　１０．０　６７゜ ４７　＞　８１．０　＞　８１゜ １０７　１３、０　３０゜ １０６　０、３７　８．１ １０９　＞　８１．０　＞　８１゜ １１１１．３１９ １１０　０．０７ｇ　０．８９ １１３　６７、０　＞　８１゜ １１２　１２、０　＞　８１゜ １１４　０．５７　８．１ １１８　１、７　１９゜ ＋２０　１．６　１９゜ １２２　３６、　４７゜ １３６　０．２４　１．７ ＋４０　０．２９　５．２ １４４　４、２　１６゜ １７９　＞　８１．０　１０゜ ＋８０　＞　８１．０　２４゜ 表３に示されているように、本発明化合物は温血動物に強力な鎮痛作用を生起さ せる。この無痛覚はモルヒネおよび標準的なカッパアゴニスト鎮痛剤Ｕ−５０， ４８８Ｈと同程度の効力である（Ｐ、　Ｆ、　ＶｏｎＶｏｉｇｔｌａｎｄｅｒ、 　ｅｔ　ａｌ、；　ＪＰｈａｒｖａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　２２４． ７　（１９８３）参照〕。
鎮痛上のＥＤ、。の用量の３倍量上し！３Ｘ）で生ずる強力な鎮静作用は、マウ スで試験した際の全ての本発明化合物に観察されたさらに別の性質であった。こ の鎮静作用はカッパアゴニスト化合物例えばＵ−５０，４８８旧こ特有である（ Ｐ、　Ｆ、　ＶｏｎＶｏｉｇｔｌａｎｄｅｒ、　ｅｔ　ａｌ、；　Ｊ、　Ｐｈａ ｒｍａｃｏｌ。
Ｆ、！＋）、　Ｔｈｅｒ、、　２２４．７　（１９８３）参照〕。モルヒネおよ びその他のミュー（ｍｕ）アゴニスト化合物はマウスにおいて鎮静作用を生起さ せない。マウスに無痛覚を生起させた全ての本発明化合物（表３）はまた、それ らの鎮痛上有効な投与量範囲内で強力な鎮静作用を生起させ、従ってそれらは選 択的カッパアゴニスト活性を有することが示唆された。
手法 雄１１ａｒｔｌｅｙモルモット（２５０〜３００ｇ　、　Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉ ｖｅｒ）を断頭により犠牲にした。脳膜はＴａ１１氏の手法により調製しｊこ（ Ｓ、　ｆ、　Ｔａｍ、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｅｔ、　ＵＳ Ａ　８０゜６７０３〜６７０７　（０９８３）参照）　。Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ　 Ｉ’ｏｌｙｔｒｏｎ　（セツティング８）を用いて全編を水冷０３４Ｍスクロー ス１Ｏｖｎｌ　（ｗｔ／ｖｏｌ）中で均質化した。そのホネジネートを９２０Ｘ ９で１０分間遠心分離した。上澄液は４７．０ＯＯＸ　９で２０分間遠心分離し た。得られた膜ペレットを５０ｍ１ｌ　ＴｒｉｓＨＣＩ　（ｐＨ７，４）　ｔＯ ｖｏｌ　（最初のｖｔ／ｖｏｌ）中に再懸濁し次いで３７℃で４５分間インキュ ベートして結合された内生リガンドを減成しかつ解離した。次に膜を４７．００ ０Ｘ　９で２０分間遠心分離し次いで５０ｄ　Ｔｒｉｓ　１１（Ｊ（脳膜たり５ ０冒ｌ）中で再懸濁した。
オピオイド受容体結合検定はＳ、ｆ、Ｔａｌ１．　Ｅｕｒ、Ｊ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１０９．３３〜４１．１９８５に記載の手法によって実 施した。膜調製物のＱ、　５ｍ／アリコートを非標識薬物、標識リガンド、Ｎａ Ｃ１（１００１１１）含有の５０１１１１　Ｔｒｉｓ　ｎｃｌ、　ｐＨ７，４と ともに最終容量１ｍ／でインキュベートした。室温での４５分間のインキュベー ションの後に、試料を負の圧力下でＷ　ｈ　ａ　ｔ　ｔｓ　ａ　ｎ　Ｇ　Ｆ　／ 　Ｃガラスフィルターにより迅速に濾過し次いで氷冷Ｔｒｉｓ　ＨＣＩ　（５ｍ ｌ）で３回洗浄した。
標識リガンドは下記の最終濃度で使用された：　０．５ｎｌｌ〔３旧ナロキソン （ミュー結合）　；　５０ＨＭ　ＣＤ−＾１ａ２−Ｄ−１．ｅｕ’）エンケファ リン（ＤＡＤＬＥ）および２０ｎｌｌスフエンタニルの存在下におけるｌ　ｎＭ （−）−［３Ｈ］エチルケトシクロアゾシン（ＥＫＣ）　（カッパ結合）および ４ＨＭスフェンタニルの存在下における１、０ＨＭ（３旧ＤＡＤＬＥ　（デルタ 結合）。これらの実験条件下で〔３■〕ナロキソン、（−）−（３）１′１ＥＫ Ｃおよび（３Ｈ）　ＤＡＯＬＥの見かけ上のＫｄはそれぞれ０．９８．０．６２ および０．６４ｎｌｌであった。（３■〕ナロキソン、（−）　−（’ＩＩ）　 ＥＫＣおよび〔３旧ＤＡＤＬＥの非特異的結合はそれぞれ１ｈｌｌのナロキソン 、（±）　ＥＫＣおよびナロキソンの存在下で測定された。
ＩＣ，。はｌｏｇ−１Ｈｇｉｔプロットから計算した。見かけ上のに、は式に＋ ＝　１ｃｓｏ／　（１＋　（Ｌ　／　Ｋｄ））　（ここでＬは放射リガンドの濃 度でありモしてＫｄはその解離定数である）から計算した（Ｙ、　Ｃ，Ｃｈｅｎ ｇ　ａｎｄ　Ｗ、　’Ｒ，Ｐｕｒｓｏｆｆ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ。
１１３　２４３３　＞　１００００ １１２　４１５　４６＋６ ＋３６　２　５４ 剤形 投与に適当な剤形（組成物）は単位当たり約０．ｂｑ〜約５（１０１９の活性成 分を含有する。これらの医薬組成物において、活性成分は組成物の全重量を基準 にして約０．５〜９５重量％の量で通常存在する。
活性成分は固形剤形例えばカプセル剤、錠剤および粉剤で、または液体剤形例え ばエリキシル、７０ツブおよび坐剤で経口投与されうる。それはまた滅菌液体剤 形で非経口投与されつる。
ゼラチンカプセル剤は活性成分並びに粉末状担体例えばラクトース、スクロース 、マンニトール、スターチ、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ス テアリン酸等を含有する。同様の希釈剤を用いて圧縮錠剤を調製することができ る。錠剤とカプセル剤の両方は、一定の時間にわたって医薬を連続放出するよう に持続放出製剤として製造することができる。■縮錠剤は糖またはフィルム被覆 して、いずれもの不快な味を遮蔽しかつ錠剤を大気から保護することができるか または胃腸管での選択的崩壊のために腸溶被覆することができる。
絆Ｌ１用の液体剤形は、患者の受容性が増大するように青色削および調味剤を含 有することがてきる。
一般に、水、適当な油、塩水、水性デストロース（グルコース）および関連の糖 溶液およびグリコール例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコー ルは非絆ＩＪ溶液用に適当な担体である。非経口用の溶液は活性成分の水溶性塩 、適当な安定化剤および必要により、＄ｌ＃ｉ物實を含有するのが好ましい。抗 酸化剤例えば単独または組み合わせで用いる亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナト リウムまたはアスコルビン酸は適当な安定化剤である。さらにクエン酸およびそ の塩並びにナトリウムベンズアルコニウムクロリド、メチル−またはプロピル− パラベンおよびクロロブタノールを含有することができる。
適当な製薬担体は当技術分野で標準的な参考書であるＲｅ＋ｗｊｎｇｔｏｎ’ｓ 　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、＾、　０ｓｏｌに記載さ れている。
以下に、本発明化合物の投与に有用な製薬上の剤形を説明することができる。
カプセル剤 多数の単位カプセルは標準２片ハードゼラチンカプセルそれぞれに、粉末状活性 成分１００す、ラクトース＋５０ｍｖ、セルロース５０ｍｇおよびステアリン酸 マグネシウム６ｍｇを充填することによって調製される。
ソフトゼラチンカプセル剤 消化性油例えば大豆油、綿実油またはオリーブ油中における活性成分の混合物を 調製し、正置換ポンプによってゼラチン中に注入して、活性成分１００ｍ９を含 有するソフトゼラチンカプセル剤が得られる。カプセル剤は洗浄および乾燥する 。
錠剤 多数の錠剤は、投与量単位が活性成分１００１９、ステアリン酸マグネシウム３ ｍｑ、微結晶性セルロース７５麿９、デンプンｌＯ冒９およびラクトース＋１２ ９であるよう１こして、慣用の手法で調製される。口当たりをよくしまたは吸収 を遅延させるために適当なコーティングを施すこともできる。
注射用組成物 注射による投与に適当な非経口組成物は、活性成分１５重量％を１０容量％のプ ロピレングリコール中で撹拌することにより調製される。この溶液は注射用水で 一定の容量に調製し、滅菌する。
懸濁液 水性！濁液は、各５ｍｌが微粉化状の活性成分１００ｍｖ、ナトリウムカルボキ シメチルセルロース１１００１Ｉ、安息香酸ナトリウム５Ｗ９、ソルビトール溶 液、米国薬局法１．Ｏｑおよびバニリン０゜２５ｍ＋１を含有するようにして経 口用に調製される。
本発明の開示で使用されている用語“本質的になる”はその慣用的書味を有する ことを意図している。すなわち明記された物質および条件の全ては本発明の実施 に極めて重要であるが、しかし明記されていない物質および条件も、本発明の利 益が実現される限り除外されない。
補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成５年７月１３日

Claims (49)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、ＲはＣ１〜Ｃ１０アルキル、 Ｃ６〜Ｃ１０炭素環式アリール、（ＣＨ２）ｍＯＡｒ、（ＣＨ２）ｍＳＡｒ′（ ｍ＝１〜３）、アルキルアリールまたは複素環式アリール基であって、各々は フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ ール、トリフルオロメチルスルホニル、１．１，２．２，−テトラフルオロエチ ルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、１〜３個の炭素原 子および１〜７個のハロゲン原子を有するハロアルキル、ＣＯ２Ｈ、テトラゾー ル、２〜６個の炭素原子を有するカルボアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ｑＲ４（ｑ＝０〜 ３）、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９またはＳＯ２ＮＲ８Ｒ９からなる 群より独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されている基であ り；Ｒ１はＩＩ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分枝鎖アルケニルを包含するＣ１〜Ｃ６ アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチル、ベ ンジル、フェネチルまたは３−フェニルプロピルであり； Ｒ２はＣ１〜Ｃ３アルキルであり； Ｒ３はＣ６〜Ｃ１０炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であって、各々 は フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ ール、トリフルオロメチルスルホニル、１，１，２，２，−テトラフルオロエチ ルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、テトラ ゾール、２〜６個の炭素原子を有するカルボアルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｑＲ４（ｑ＝ ０〜３）、ＮＲ５Ｒ５、ＣＯＲ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９またはＳＯ２ＮＲ８Ｒ９から なる群より独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されている基 であり；Ｒ４〜Ｒ９は独立してＩＩまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｘは単結 合、ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＳまたはＣＨ２ＮＨであり；ＹはＯまたはＳであ り； ｎは０〜３であり；そして ＡｒおよびＡｒ′は独立してＣ６〜Ｃ１０炭素環式アリールまたは複素環式アリ ール基であって、各々はフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、ニ トロ、ヒドロキシ、チオール、トリフルオロメチルスルホニル、１．１，２．２ ，−テトラフルオロエチルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコ キシ、ＣＯ２Ｈ、テトラゾール、２〜６個の炭素原子を有するカルボアルコキシ 、Ｓ（Ｏ）ｑＲ４（ｑ＝０〜３）、ＮＲｓＲ６、ＣＯＲ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９また はＳＯ２ＮＲ８Ｒ９からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で場合 により置換されている基である〕で表される化合物またはその医薬的に許容しう る塩または立体異性体。
  2. ２．Ｒがアリール、２−フラニルまたは２−チエニルである請求項１記載の化合 物。
  3. ３．ＸがＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＳまたはＣＨ２ＮＨである請求項１記載の化 合物。
  4. ４．ＹがＯである請求項１記載の化合物。
  5. ５．ｎが０または１である請求項１記載の化合物。
  6. ６．ピペリジン環が２−位に結合している請求項１記載の化合物。
  7. ７．Ｒがアリール、２−フラニルまたは２−チエニルであり； ＸがＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＳまたはＣＨ２ＮＨであり；ＹがＯであり； ｎが０または１であり；そして ピペリジン環が２−位に結合している、請求項１記載の化合物。
  8. ８．ＲＲまたはＳＳジアステレオマーである請求項７記載の化合物。
  9. ９．Ｒがフェニルまたは置換フェニルである請求項７記載の化合物。
  10. １０．Ｒ１およびＲ２がメチルである請求項７記載の化合物。
  11. １１．Ｒ３が３，４−ジクロロフェニルまたは４−ベンゾフラニルである請求項 ７記載の化合物。
  12. １２．ＸがＣＨ２またはＣＨ２Ｏである請求項７記載の化合物。
  13. １３．ｎが１である請求項７記載の化合物。
  14. １４．Ｒがフェニルまたは置換フェニルであり；Ｒ１およびＲ２がメチルであり ； Ｒ３が３，４−ジクロロフェニルまたは４−ベンゾフラニルであり； ＸがＣＨ２またはＣＨ２Ｏであり； ＹがＯであり； ｎが１であり：そして ピペリジン環が２−位に結合している、請求項７記載の化合物。
  15. １５．ＲＲまたはＳＳジアステレオマーである請求項１４記載の化合物。
  16. １６．ＳＳジアステレオマーである請求項１５記載の化合物。
  17. １７．医薬的に有効な量の請求項１記載の化合物および医薬的に許容しうる担体 を含有する医薬組成物。
  18. １８．医薬的に有効な量の請求項２記載の化合物および医薬的に許容しうる担体 を含有する医薬組成物。
  19. １９．医薬的に有効な量の請求項３記載の化合物および医薬的に許容しうる担体 を含有する医薬組成物。
  20. ２０．医薬的に有効な量の請求項４記載の化合物および医薬的に許容しうる担体 を含有する医薬組成物。
  21. ２１．医薬的に有効な量の請求項５記載の化合物および医薬的に許容しうる担体 を含有する医薬組成物。
  22. ２２．医薬的に有効な量の請求項６記載の化合物および医薬的に許容しうる担体 を含有する医薬組成物。
  23. ２３．医薬的に有効な量の請求項７記載の化合物および医薬的に許容しうる担体 を含有する医薬組成物。
  24. ２４．医薬的に有効な量の請求項８記載の化合物および医薬的に許容しうる担体 を含有する医薬組成物。
  25. ２５．医薬的に有効な量の請求項９記載の化合物および医薬的に許容しうる担体 を含有する医薬組成物。
  26. ２６．医薬的に有効な量の請求項１０記載の化合物および医薬的に許容しうる担 体を含有する医薬組成物。
  27. ２７．医薬的に有効な量の請求項１１記載の化合物および医薬的に許容しうる担 体を含有する医薬組成物。
  28. ２８．医薬的に有効な量の請求項１２記載の化合物および医薬的に許容しうる担 体を含有する医薬組成物。
  29. ２９．医薬的に有効な量の請求項１３記載の化合物および医薬的に許容しうる担 体を含有する医薬組成物。
  30. ３０．医薬的に有効な量の請求項１４記載の化合物および医薬的に許容しうる担 体を含有する医薬組成物。
  31. ３１．医薬的に有効な量の請求項１５記載の化合物および医薬的に許容しうる担 体を含有する医薬組成物。
  32. ３２．医薬的に有効な量の請求項１６記載の化合物および医薬的に許容しうる担 体を含有する医薬組成物。
  33. ３３．鎮痛剤、利尿剤、抗けいれん剤、麻酔剤、抗卒中剤、鎮静剤または脳保護 剤を必要とする哺乳動物に請求項１記載の化合物を投与することからなる、前記 各剤として請求項１記載の化合物を使用する方法。
  34. ３４．鎮痛剤、利尿剤、抗けいれん剤、麻酔剤、抗卒中剤、鎮静剤または脳保護 剤を必要とする哺乳動物に請求項２記載の化合物を投与することからなる、前記 各剤として請求項２記載の化合物を使用する方法。
  35. ３５．鎮痛剤、利尿剤、抗けいれん剤、麻酔剤、抗卒中剤、鎮静剤または脳保護 剤を必要とする哺乳動物に請求項３記載の化合物を投与することからなる、前記 各剤として請求項３記載の化合物を使用する方法。
  36. ３６．鎮痛剤、利尿剤、抗けいれん剤、麻酔剤、抗卒中剤、鎮静剤または脳保護 剤を必要とする哺乳動物に請求項４記載の化合物を投与することからなる、前記 各剤として請求項４記載の化合物を使用する方法。
  37. ３７．鎮痛剤、利尿剤、抗けいれん剤、麻酔剤、抗卒中剤、鎮静剤または脳保護 剤を必要とする哺乳動物に請求項５記載の化合物を投与することからなる、前記 各剤として請求項５記載の化合物を使用する方法。
  38. ３８．鎮痛剤、利尿剤、抗けいれん剤、麻酔剤、抗卒中剤、鎮静剤または脳保護 剤を必要とする哺乳動物に請求項６記載の化合物を投与することからなる、前記 各剤として請求項６記載の化合物を使用する方法。
  39. ３９．鎮痛剤、利尿剤、抗けいれん剤、麻酔剤、抗卒中剤、鎮静剤または脳保護 剤を必要とする哺乳動物に請求項７記載の化合物を投与することからなる、前記 各剤として請求項７記載の化合物を使用する方法。
  40. ４０．鎮痛剤、利尿剤、抗けいれん剤、麻酔剤、抗卒中剤、鎮静剤または脳保護 剤を必要とする哺乳動物に請求項８記載の化合物を投与することからなる、前記 各剤として請求項８記載の化合物を使用する方法。
  41. ４１．鎮痛剤、利尿剤、抗けいれん剤、麻酔剤、抗卒中剤、鎮静剤または脳保護 剤を必要とする哺乳動物に請求項９記載の化合物を投与することからなる、前記 各剤として請求項９記載の化合物を使用する方法。
  42. ４２．鎮痛剤、利尿剤、抗けいれん剤、麻酔剤、抗卒中剤、鎮静剤または脳保護 剤を必要とする哺乳動物に請求項１０記載の化合物を投与することからなる、前 記各剤として請求項１０記載の化合物を使用する方法。
  43. ４３．鎮痛剤、利尿剤、抗けいれん剤、麻酔剤、抗卒中剤、鎮静剤または脳保護 剤を必要とする哺乳動物に請求項１１載の化合物を投与することからなる、前記 各剤として請求項１１記載の化合物を使用する方法。
  44. ４４．鎮痛剤、利尿剤、抗けいれん剤、麻酔剤、抗卒中剤、鎮静剤または脳保護 剤を必要とする哺乳動物に請求項１２記載の化合物を投与することからなる、前 記各剤として請求項１２記載の化合物を使用する方法。
  45. ４５．鎮痛剤、利尿剤、抗けいれん剤、麻酔剤、抗卒中剤、鎮静剤または脳保護 剤を必要とする哺乳動物に請求項１３記載の化合物を投与することからなる、前 記各剤として請求項１３記載の化合物を使用する方法。
  46. ４６．鎮痛剤、利尿剤、抗けいれん剤、麻酔剤、抗卒中剤、鎮静剤または脳保護 剤を必要とする哺乳動物に請求項１４記載の化合物を投与することからなる、前 記各剤として請求項１４記載の化合物を使用する方法。
  47. ４７．鎮痛剤、利尿剤、抗けいれん剤、麻酔剤、抗卒中剤、鎮静剤または脳保護 剤を必要とする哺乳動物に請求項１５記載の化合物を投与することからなる、前 記各剤として請求項１５記載の化合物を使用する方法。
  48. ４８．鎮痛剤、利尿剤、抗けいれん剤、麻酔剤、抗卒中剤、鎮静剤または脳保護 剤を必要とする哺乳動物に請求項１６記載の化合物を投与することからなる、前 記各剤として請求項１６記載の化合物を使用する方法。 ４８．請求項１記載の化合物の製造において、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ１およびｎは請求項１に記載の定義を有する）のケトンを （ｉ）場合により、ケトンを極性溶媒中で化学量論的量の無機酸の存在下におい て第１アミンおよびナトリウムシアノホロヒドリドと反応させることにより；ま たは （ｉｉ）場合により、ケトンを極性溶媒中での触媒の存在下における水素の添加 によりそのアルコールに変換し、次に該アミノアルコールを、それを塩基の存在 下においてメタンスルホニルクロリドで処理するかまたはそれを塩素化溶媒中に おいてクロロスルホン酸で処理するかのいずれかによってジアミンに変換するこ とにより式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびｎは請求項１に記載の定義を有する）のジアミン に変換し； （ｂ）前記工程（ａ）のジアミンをカルボン酸での処理によって式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ〜Ｒ３およびｎは請求項１に記載の定義を有する）の化合物に変換す ることからなる、前記の請求項１記載の化合物の製造方法。
  49. ４９．請求項１記載の化合物の製造において、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは請求項１記載の定義を有する）の化合物を場合により、 （ｉ）水およびギ酸中でホルムアルデヒドを加えるか；または （ｉｉ）適当な溶媒中において塩基で処理しそしてＲ−Ｘ（ここでＸはハロゲン である）を加えることによって式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＝ＣＨ３）のアミノアルコールに変換し；（ｂ）前記工程（ａ）のアミ ノアルコールを（ｉ）アミノアルコールを塩素化溶媒の存在下においてメタンス ルホニルクロリドと反応させ；そして （ｉｉ）得られた中間体をアミノのアルコール溶液の過剰量で処理して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のジアミンに変換し； （ｃ）前記工程（ｂ）のジアミンをカルボン酸での処理によって請求項１記載の 化合物に変換することからなる、前記の請求項１記載の化合物の製造方法。
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