BRPI0613031A2 - composto, composiÇço farmacÊutica; uso do composto para a manufatura de um medicamento para tratar sÍndrome do intestino irritÁvel, tratar dor ou sÍndromes dolorosas, tratar incontinÊncia urinÁria, tratar depressço, fibromialgia, ansiedade, distérbio do pÂnico, agorofobia, distérbio de estresse pàs-traumÁtico, distérbio disfàrico prÉ-menstrual, distérbio do dÉficit de atenÇço, distérbio obsessivo compulsivo, distérbio de ansiedade social, distérbio de ansiedade generalizado, autismo, esquizofrenia, obesidade, anorexia nervosa, bulimia nervosa, sÍndrome de gilles de la tourette, descarga vasomotora, vÍcio de cocaÍna e Álcool, disfunÇço sexual, distérbio de limiar de personalidade, sindrome de fibromialgia, dor neuropatica diabÉtica, sÍndrome de fadiga crânica, sÍndrome de shy drager, sÍndrome de raynaud, doenÇa de parkinson, e epilepsia, mÉtodo de preparar um composto da estrutura (a), e mÉtodo de preparar um composto da estrutura (b) - Google Patents

composto, composiÇço farmacÊutica; uso do composto para a manufatura de um medicamento para tratar sÍndrome do intestino irritÁvel, tratar dor ou sÍndromes dolorosas, tratar incontinÊncia urinÁria, tratar depressço, fibromialgia, ansiedade, distérbio do pÂnico, agorofobia, distérbio de estresse pàs-traumÁtico, distérbio disfàrico prÉ-menstrual, distérbio do dÉficit de atenÇço, distérbio obsessivo compulsivo, distérbio de ansiedade social, distérbio de ansiedade generalizado, autismo, esquizofrenia, obesidade, anorexia nervosa, bulimia nervosa, sÍndrome de gilles de la tourette, descarga vasomotora, vÍcio de cocaÍna e Álcool, disfunÇço sexual, distérbio de limiar de personalidade, sindrome de fibromialgia, dor neuropatica diabÉtica, sÍndrome de fadiga crânica, sÍndrome de shy drager, sÍndrome de raynaud, doenÇa de parkinson, e epilepsia, mÉtodo de preparar um composto da estrutura (a), e mÉtodo de preparar um composto da estrutura (b) Download PDF

Info

Publication number
BRPI0613031A2
BRPI0613031A2 BRPI0613031-3A BRPI0613031A BRPI0613031A2 BR PI0613031 A2 BRPI0613031 A2 BR PI0613031A2 BR PI0613031 A BRPI0613031 A BR PI0613031A BR PI0613031 A2 BRPI0613031 A2 BR PI0613031A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
disorder
compound
syndrome
treating
anxiety
Prior art date
Application number
BRPI0613031-3A
Other languages
English (en)
Inventor
Syed M Shah
Eric C Ehrnsperger
Richard W Saunders
Rocco J Galante
Garth T Whiteside
Mahdi B Fawzi
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of BRPI0613031A2 publication Critical patent/BRPI0613031A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA; USO DO COMPOSTO PAPA A MANUFATURA DE UM MEDICAMENTO PARA TRATAR SÍNDROME DO INTESTINO IRRITÁVEL, TRATAR DOR OU SÍNDROMES DOLOROSAS, TRATAR INCONTINÊNCIA URINÁRIA, TRATAR DEPRESSçO, FIBROMIALGIA, ANSIEDADE, DISTéRBIO DO PÂNICO, AGOROFOBIA, DISTéRBIO DE ESTRESSE PàS-TRAUMÁTICO, DISTéRBIO DISFàRICO PRÉ-MENSTRUAL, DISTéRBIO DO DÉFICIT DE ATENÇçO, DISTéRBIO OBSESSIVO COMPULSIVO, DISTéRBIO DE ANSIEDADE SOCIAL, DISTéRBIO DE ANSIEDADE GENERALIZADO, AUTISMO, ESQUIZOFRENIA, OBESIDADE, ANOREXIA NERVOSA, BULIMIA NERVOSA, SÍNDROME DE GILLES DE LA TOURETTE, DESCARGA VASOMOTORA, VÍCIO DE COCAÍNA E ÁLCOOL, DISFUNÇçO SEXUAL, DISTéRBIO DE LIMIAR DE PERSONALIDADE, SÍNDROME DE FIBROMIALGIA, DOR NEUROPÁTICA DIABÉTICA, SÍNDROME DE FADIGA CRâNICA, SÍNDROME DE SHY DRAGER, SÍNDROME DE RAYNAUD, DOENÇA DE PARKINSON, E EPILEPSIA, MÉTODO DE PREPARAR UM COMPOSTO DA ESTRUTURA (A),E MÉTODO DE PREPARAR UM COMPOSTO DA ESTRUTURA (B). Inibidores duplos de recaptação de serotonina e norepinefrina altamente seletivos são providos. Esses compostos possuem um baixo perfil de efeitos colaterais e são úteis em composições e produtos para uso no tratamento de uma variedade de condições incluindo depressão, fibromialgia, ansiedade, distúrbio do pânico, agorofobia, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio disfórico pré-menstrual, distúrbio do déficit de atenção, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbio de ansiedade social, distúrbio de ansiedade generalizado, autismo, esquizofrenia, obesidade, anorexia nervosa, bulimia nervosa, Síndrome de Gilles de la Tourette, descarga vasomotora, vício de cocaína e álcool, disfunção sexual, distúrbio de limiar de personalidade, síndrome de fibromialgia, dor neuropática diabética, síndrome de fadiga crônica, síndrome de Shy Drager, síndrome de Raynaud, Doença de Parkinson, e epilepsia.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA; USO DO COMPOSTO PARA A MANUFATURA DE UM MEDICAMENTO PARA TRATAR SÍNDROME DO INTESTINO IRRITÁVEL, TRATAR DOR OU SÍNDROMES DOLOROSAS, TRATAR INCONTINÊNCIA URINARIA, TRATAR DEPRESSÃO, FIBROMIALGIA, TUSTSIEDADE, DISTÚRBIO DO PÂNICO, AGOROFOBIA, DISTÚRBIO DE ESTRESSE PÓS-TRAUMÁTICO, DISTÚRBIO DISFÓRICO PRÉ-MENSTRUAL, DISTÚRBIO DO DÉFICIT DE ATENÇÃO, DISTÚRBIO OBSESSIVO COMPULSIVO, DISTÚRBIO DE ANSIEDADE SOCIAL, DISTÚRBIO DE ANSIEDADE GENERALIZADO, AUTISMO, ESQUIZOFRENIA, OBESIDADE, ANOREXIA NERVOSA, BULIMIA NERVOSA, SÍNDROME DE GILLES DE LA TOURETTE, DESCARGA VASOMOTORA, VÍCIO DE COCAÍNA E ÁLCOOL, DISFUNÇÃO SEXUAL, DISTÚRBIO DE LIMIAR DE PERSONALIDADE, SÍNDROME DE FIBROMIALGIA, DOR NEUROPATICA DIABÉTICA, SÍNDROME DE FADIGA CRÔNICA, SÍNDROME DE SHY DRAGER, SÍNDROME DE RAYNAUD, DOENÇA DE PARKINSON, E EPILEPSIA, MÉTODO DE PREPARAR UM COMPOSTO DA ESTRUTURA (A), E MÉTODO DE PREPARAR UM COMPOSTO DA ESTRUTURA (B)".
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
O mercado da neurociência e de fármacos para saúde feminina tem-se movimentado no sentido do uso de inibidores duplos de recaptação de serotonina e norepinefrina (SNRI) para tratamento de primeira linha de diversas indicações, como evidenciado pelo recente desenvolvimento de SNRI's como Venlafaxina e Duloxetina. Isso contrasta com o uso tradicio- nal de inibidores seletivos de recaptação de serotonina (SSRI). Embora o perfil de efeito colateral dos SSRI's e SNRI's sejam menos severos como comparado aos compostos antidepressivos triciclicos, mais antigos, existem ainda alguns efeitos colaterais indesejáveis relacionados com a seletividade ou outra ligação de receptor neuronal (muscarinico, histamina e alfa-adrenérgico, etc.) desses SSNI's e SNRI's. A ligação a esses receptores pode levar a efeitos colaterais como, boca seca, sonolência, estimulação do apetite e alguns riscos cardiovasculares.
A maior atividade norepinefrina (NE) dos SNRI's também está implicada em um número de efeitos colaterais e, portanto, limita a aplicação deles. Por exemplo, os SNRI's atualmente disponíveis possuem aplicação limitada para o tratamento da síndrome de intestino irritável (IBS) por causa do efeito colateral da constipação associado com a maior atividade NE. Um outro potencial efeito colateral dos SNRI's é que em doses maiores existe um modesto aumento na pressão sangüínea diastólica e esse efeito colateral está associado com maior atividade NE. Além disso, potenciais situações de overdose têm estado associadas com o excesso de estimulação adrenérgica, ataques, arritmias, bradicardia, hipertensão, hipotensão, e morte.
O que são necessárias são composições alternativas para tratar condições mediante permitir a inibição da recaptação da serotonina e ou norepinefrina para eficácia com mais baixa ligação ao receptor pós-sináptico para reduzidos efeitos colaterais [ (H. Hall, et al., Acta pharmacol et. toxicol. 1984, 54, 379-384)].
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção proporciona uma nova classe de compostos com dupla atividade inibidora de recaptação de ou uma sua prodroga ou um seu sal farmaceutica- mente aceitável.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a rei- vindicação 10 ou 11, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma dosagem unitária oral.
13. Composição farmacêutica, de acordo com rei- vindicação 12, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida dosagem unitária oral é uma cápsula ou comprimido.
14. Composição farmacêutica, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 10 a 13, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma formulação de liberação imediata.
15. Composição farmacêutica, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 10 a 13, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma formulação de liberação controlada.
16. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou uma sua prodroga ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a um indivíduo com necessidade disso, CARACTERIZADO por ser na preparação de um medicamento para tratar síndrome do intestino irritável.
17. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, a um indivíduo com necessidade disso, CARACTERIZADO por ser na preparação de um medicamento para tratar dor ou síndromes dolorosas.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que a dor é selecionada de dor visceral e dor neuropática ou síndromes dolorosas.
19. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição selecionada a partir do grupo que consiste de incontinência urinária, depressão, fibromialgia, ansiedade, distúrbio do pânico, agorofobia, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio disfárico pré-menstrual, distúrbio do déficit de atenção, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbio de ansiedade social, distúrbio de ansiedade generalizado, autismo, esquizofrenia, obesidade, anorexia nervosa, bulimia nervosa, Sindrome de Gilles de Ia
Tourette, descarga vasomotora, vicio de cocaína e álcool, disfunção sexual, distúrbio de limiar de personalidade, sindrome de fibromialgia, dor neuropática diabética, síndrome de fadiga crônica, sindrome de Shy Drager, sindrome de Raynaud, Doença de Parkinson, e epilepsia.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que a depressão é distúrbio depressivo major (MDD).
21. Uso, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que a disfunção sexual é ejaculação precoce.
22. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 21, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é formulado para uma dosagem de uma vez ao dia.
23. Método de preparar um composto da estrutura (A) : Y é C ou uma ligação (A)
o referido método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas de:
(a) reagir uma 2-(4-hidroxifenol)-dimetilacetamida
com um haleto de benzila para produzir uma 2-{4-benzilóxi- fenil)-dimetilacetamida;
(b) reagir a 2-(4-benziloxifenil)-dimetilacetamida com um composto possuindo a estrutura:
em uma solução com uma base adequada para produzir o correspondente composto cetal;
(c) reagir a solução contendo o cetal com um ácido para produzir uma cetona;
(d) reduzir seletivamente a cetona para produzir o cis-diol e a amida utilizando um agente redutor sele- cionado de hidreto de litio alumínio e borano, proporcio- nando desse modo a correspondente dimetilamina;
(e) hidrogenar o éter benzílico para remover o grupo benzila e produzir o composto de estrutura (A).
Y é C ou uma ligação
24. Método, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido na etapa (c) é HCl aquoso.
25. Método, de acordo com a reivindicação 23 ou -24, CARACTERIZADO pelo fato de que a reação na etapa (c) é inativada com carbonato de potássio, extraída, concentrada, e cristalizada a partir de EtOAc/hexanos a quente para produzir ,,cetona.
26. Método de preparar um composto da estrutura (B)
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde X é C, N, ou O; e Y é um C ou ausente; quando X é C; R2 é selecionado de H, halogênio, CF3, fenila, SCH3, OH, NHCH3, O-alquilaCi-Ce, e alquilaCi-CG substituída; e quando X é N;
R2 é H, fenila ou CF3 (B)
o referido método, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas de:
(a) reagir uma 2-(4-hidroxifenol)-dimetilacetamida com um haleto de benzila para produzir a 2-(4-benzilóxi- fenil)-dimetilacetamida;
(b) reagir a 2-(4-benzilóxifenil)-dimetilacetamida com um composto possuindo a estrutura:
<formula>formula see original document page 7</formula> onde X é C, N, ou O; e Y é um C ou ausente; quando X é C; R2 é selecionado de H, halogênio, CF3, fenila, SCH3, OH, NHCH3, 0-alquilaC1-C6, e alquilaC1-C5 substituída; e quando X é N;
Rl é H, fenila ou CF3
em uma solução com uma base adequada;
(c) reduzir o produto de (b) para proporcionar a correspondente dimetilamina;
(d) hidrogenar o éter benzílico para remover o br produzir o composto de estrutura (B).
27. Método, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto que possui a estrutura
na etapa (b) é selecionado do grupo que consiste de piran-4-ona e fenil-piperidin-4-ona.
28. Método, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 23 a 26, CARACTERIZADO pelo fato de que a 2— (4 — hidróxi-fenol-dialquilacetamida na etapa (a) está numa solução compreendendo dimetilformamida.
29. Método, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que a solução é tratada com carbonato de potássio antes da reação com o haleto de benzila.
30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 26, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto na etapa (b) está numa solução compreendendo tetraidrofurano. a um sistema carbociclico aromático, por exemplo, de 6-20 átomos de carbono, que pode ser um anel simples, ou múltiplos anéis fundidos ou articulados entre si de modo tal que pelo menos uma parte dos anéis fundidos ou ligados forma o sistema aromático conjugado. Os grupos arila incluem, mas não estão limitados a, fenila, naftila, bifenila, antrila, tetraidronaftila, e fenantrila.
O termo "arila substituída" se refere a arila como nesse momento definido possuindo um, dois, três ou quatro substituintes selecionado a partir do grupo que inclui halogênio, CN, OH, NO2, amino, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alcoxila, ariloxila, alquiloxila substituída, alquilcarbonila, alquilcarboxila, alquilamino, e ariltio.
Grupos alquenila e alquinila podem ter, por exemplo, 2-7 átomos de carbono. Grupos cicloalquila podem ter 3-8 átomos de carbono.
O termo "heterocíclico" é usado aqui para descrever um anel heterocíclico monocíclico estável de 4-, 5-, 6- ou 7-membros ou anel heterocíclico multicíclico estável que está saturado, parcialmente insaturado ou insaturado, e que consiste de átomos de carbono e de um a quatro heteroátomos selecionados a partir do grupo que inclui átomos de N, 0, e S. Pelo menos um átomo de carbono pode ser C=O. Os átomos de NeS podem estar oxidados. 0 anel heterocíclico também inclui qualquer anel multicíclico no qual quaisquer dos anéis heterocílicos definidos acima está fundido a um anel arila. um anel multicíclico pode ser 2 ou 3 anéis monocíclicos de 4- a 7- membros no anel como descrito acima.
O anel heterociclico pode estar anexado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono contanto que a estrutura resultante seja quimicamente estável. Tais grupos hetero- cíclicos incluem, por exemplo, tetraidrofurano, piperidi- nila, piperazinila, 2-oxopiperidinila, azepinila, pirroli- dinila, imidazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, oxazolila, isoxazolila, morfolinila, indolila, quinolinila, tienila, furila, benzofuranila, benzotienila, tiamorfolinila, sulfóxido de tiamorfolinila, e isoquino- linila.
O termo "heterociclico substituído" é usado aqui para descrever o heterociclico como agora definido possuindo de um a quatro substituintes selecionados a partir do grupo que inclui halogênio, CN, OH, NO2, amino, alquila, alquila substituída, cicloalquila, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alcoxila, ariloxila, alquiloxila substituída, alquilcarbonila, alquilcarboxila, alquilamino, ou ariltio.
0 termo "alcoxila" é usado aqui para referir ao grupo OR, onde R é alquila ou alquila substituída. 0 termo "ariloxila" é usado aqui para referir ao grupo OR, R é arila ou arila substituída. 0 termo "alquilcarbonila" é usado aqui para referir ao grupo RCO, onde R é alquila ou alquila substituída. O termo "alquilcarboxila" é usado aqui para referir ao grupo C00R, onde R é alquila ou alquila substituída. O termo "aminoalquila" se refere a ambas aminas secundária e terciária em que os grupos alquila ou alquila substituída, contendo de um a oito átomos de carbono, os quais podem ser ou iguais ou diferentes e o ponto de anexação está no átomo de nitrogênio.
Os compostos da presente invenção podem ser usados na forma de sais derivados a partir de ácidos ou bases fisiologicamente e farmaceuticamente aceitáveis. Esses sais incluem, mas não estão limitados a, aos seguintes sais com ácidos orgânicos e inorgânicos como ácido acético, lático, citrico, tartárico, succinico, fumárico, maléico, malônico, mandélico, málico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metano-sulfônico, tolueno-sulfônico e ácidos aceitáveis similarmente conhecidos, e suas misturas. Outros sais incluem sais com metais alcalino ou metais alcalino-terrosos, tais como sódio, (por exemplo, hidróxido de sódio), potássio (por exemplo, hidróxido de potássio), cálcio ou magnésio.
Esses sais, bem como outros compostos da invenção podem estar na forma de ésteres, carbamatos e outros formas de "prodroga" convencionais, as quais, quando administradas na tal forma, se convertem para a fração ativa in vivo. Em uma modalidade usualmente preferida, as prodrogas são ésteres. Ver, por exemplo, B. Testa e J. Caldwell, "Prodrugs Revisited: The "Ad Hoc" Approach as a Complement to Ligand Design", Medicinal Research Reviews, 16 ( 3) :233-241, ed., John Wiley & Sons (1996).
Em uma modalidade, a invenção proporciona 1 — [ 2 — dimetilamino-1-(4-fenol)etil]-cis-1,4-cicloexanodiol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma sua prodroga. Esse composto é caracterizado por uma fórmula Ci6H25N03 e um peso molecular de cerca de 279, 38. A base livre desse composto possui a estrutura:
Em uma outra modalidade, a invenção proporciona 4- [2-dimetilamino-l-(l-hidróxi-4-metóxi-cicloexil)-etil]-fenol. Esse composto é caracterizado por uma fórmula de C17H27NO3 e um peso molecular de 293,40. A base livre desse composto possui a estrutura:
4-[2-dimetilamino-1-(1-hidróxi-4-metóxi-ciclo- exil)-etil]-fenol
Outros compostos representativos da invenção incluem 4-[2-dimetilamino-1-(4-etóxi-l-hidróxi-cicloexil)- etil]-fenol, seus sais e suas prodrogas. A base livre desse composto possui a estrutura: <formula>formula see original document page 13</formula>
4-[2-dimetilamino-l-(4-etóxi-l-hidróxi-cicloexil) -etil]-fenol
Ainda ouros compostos representativos da invenção é 4-[2-dimetilamino-l-(l-hidróxi-4-isopropóxi-cicloexil) - etil]-fenol, seus sais e suas prodrogas. A base livre desse composto possui a estrutura:
4-(2-(dimetilamino)-1-(l-hidróxi-4-isopropoxi- cicloexil)etil)fenol
Esses e outros compostos da invenção podem ser preparados segundo os Esquemas ilustrados adiante.
Sintese
Os compostos da presente invenção podem ser preparados utilizando os métodos descritos adiante, junta- mente com métodos sintéticos conhecidos nas técnicas de síntese orgânica ou variações desses métodos por aqueles usualmente versados na técnica [Ver, de modo geral, Comprehensive Organic Synthesis, "Selectivity, Strategy & Efficiency em Modern Organic Chemistry", ed., I. Fleming, Pergamon Press, New York (1991); Comprehensive Organic Chemistry, "The Synthesis e Reactions de Organic Compounds", ed. J.F. Stoddard, Pergamon Press, New York (1979)]. Métodos adequados incluem, mas não estão limitados a, àqueles delineados adiante.
O Esquema I proporciona um método para a síntese de certos compostos da invenção. Um método similar pode ser usado para a síntese de outros derivados da invenção utilizando diferentes intermediários com grupos apropriados. Esses intermediários são comercialmente disponíveis.
R2, X e Y são como anteriormente definidos Síntese Alternativa
Em uma modalidade, a invenção proporciona um método de preparar um composto da estrutura A: <formula>formula see original document page 15</formula>
onde Y é C ou uma ligação
ou estrutura B:
onde X é C, N, ou O; e Y é um C ou ausente; quando X é C; R2 é selecionado de H, halogênio, CF3, fenila, SCH3, OH, NHCH3, OalquilaC1-C6, e alquilaC1-C6 substituída; e quando X é N, R2 é selecionado de H, fenila ou CF3
Esse método envolve a etapa de reagir uma 2-(4- hidróxi-fenol)-dimetilacetamida com um haleto de benzila para produzir uma 2-(4-benzilóxi-fenil)-dimetilacetamida. A 2-(4-hidróxi-fenol)-dialquilacetamida pode estar numa solução compreendendo dimetilformamida. Além disso, a solução pode ser tratada com carbonato de potássio antes da reação com o haleto detbenzila.
Para obter o composto de estrutura A, a 2 — (4 — benzilóxi-fenil)-dimetilacetamida resultante é em seguida reagida com um composto possuindo a estrutura:
Y é C ou uma ligação; em uma solução com uma base adequada para produzir o correspondente composto cetal, álcool terciário. Exemplos de bases adequadas incluem, por exemplo, diisopropilamida de litio e brometo de isopropil magnésio. A solução (por exemplo, contendo tetraidrofurano (THF)) contendo o cetal é reagida com um ácido (por exemplo, HCl aquoso) e inativada rapidamente para produzir uma cetona. A reação de hidrólise do cetal pode ser inativada com carbonato de potássio. 0 produto resultante é tipicamente em seguida extraído, concentrado, e cristalizado a partir de EtOAc/hexanos a quente para produzir a cetona. A cetona é reduzida para produzir seletivamente o cis-diol e a amida utilizando um agente redutor selecionado de hidreto de litio alumínio (LÍAIH4) e borano, proporcionando desse modo a corres- pondente dialquil amina. A fim de produzir o composto da estrutura A, o éter de benzila é hidrogenado para remover o grupo benzila. Naturalmente, o éter de benzila pode ser também removido através de métodos adicionais dispositivo por aqueles usualmente versados na técnica como outros méto- dos redutores bem como clivagem ácida com reagentes como HI, HBr, TMSI, etc.
Para preparar o composto de estrutura B, a 2-(4- benzilóxi-fenil)-dimetilacetamida é reagida com um composto possuindo a estrutura: em que X é C, N, ou O; e Y é um C ou ausente;
quando X é C; R2 é selecionado de H, halogênio, CF3, SCH3, NHCH3, OH, OalquilaC1-C6, fenila, e 0-alquilaC1-C6 substi- tuída; quando X é N, R2 é H, fenila ou CF3; em uma solução (por exemplo, contendo THF) com uma base adequada, como descrito acima. Em uma modalidade, esse composto é selecio- nado do grupo consistindo de piran-4-ona e fenil-piperidin- 4-ona. O produto resultante é reduzido (por exemplo, utilizando LiAlH4) para proporcionar a correspondente dime- tilamina e o éter benzílico é hidrogenado para remover o grupo benzila e produzir um composto de estrutura B.
A invenção adicionalmente proporciona intermediá- rios úteis que incluem, por exemplo, um composto possuindo a estrutura:
<formula>formula see original document page 17</formula> em que R2, XeY são como definidos anteriormente;
e um composto possuindo a estrutura:
<formula>formula see original document page 17</formula> em que R2, XeY são como definidos anteriormente, e um composto possuindo a estrutura,
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que Y é como definido anteriormente, e um composto possuindo a estrutura,
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que Y é como definido anteriormente, e um composto possuindo a estrutura,
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que Y é como definido anteriormente, e um composto possuindo a estrutura, e em que Y é como definido anteriormente.
De modo vantajoso, foi descoberto que o processo é altamente seletivo para os compostos-cis, levando a um alto rendimento e boa cristalinidade. Sem pretender estar limitado pela teoria, é acreditado que a reação de LAH desempenha um papel significativo nessa especificidade.
Em uma modalidade, o método de síntese dos compostos da invenção proporciona um composto possuindo uma configuração que é maior que 50% em diastereômero-cis. Em uma outra modalidade, o método de síntese dos compostos da invenção proporciona um composto possuindo uma configuração que é maior que 95% em diastereômero-cis. Em uma outra modalidade, é desejável utilizar boroidreto de sódio como substituto para o LAH.
ESQUEMA 2
O esquema apresentado a seguir ilustra a síntese de uma modalidade da invenção, para compostos onde R2 = OH. 4-(Dimetilcarbamoilmetil)fenol em dimetilformamida (DMF) é tratado com K2CO3 seguido por brometo de benzila. O grupo protetor brometo de benzila é particularmente bem adequado para uso no método de síntese dos compostos da invenção devido à sua facilidade de remoção durante a etapa final. [Em um experimento antecedente, um grupo metila foi usado para proteger o oxigênio na posição-4 no anel benzê- nico. Todavia, o uso de L-selectrida durante a desproteção foi difícil, levando a uma fraca desmetilação e subseqüente dificuldade na reação LDA, levando a muitas impurezas].
Entretanto, outros grupos protetores podem ser substituídos.
A mistura é agitada na temperatura ambiente seguido por aquecimento a 60°C por 1 hora. A mistura é concentrada para remover DMF, diluída com EtOAc e lavada com água. MgSO^ anidro é acrescentado, a mistura é filtrada e concentrada até baixo volume. Hexano é acrescentado para precipitar o produto cetal intermediário. Os sólidos são coletados por filtração e secados.
Uma solução do mono-etileno cetal em 100 mL THF/50 mL MeOH é tratada com ácido (por exemplo, HCl), em seguida agitada na temperatura ambiente. 0 derivado metoxila foi sintetizado mediante converter o 1,4-cicloexanodiona-mono- etileno cetal antes da reação LDA a 4-metóxi-cicloexanona. E:m uma outra modalidade, o cetal pode ser convertido para conter os desejados substituintes após a reação LDA. A reação de hidrólise do cetal é inativada com K2CO3 saturado, extraída com EtOAc e concentrada até um óleo. 0 produto é cristalizado a partir de EtOAc/hexanos a quente para propor- cionar o intermediário cetona.
Uma solução da cetona em THF foi acrescentada a uma suspensão de aglomerados de hidreto de lítio alumínio (LAH) em THF a -1S°C. A mistura é aquecida até a temperatura ambiente e agitada por pelo menos 3 horas. A reação é inativada com MeOH seguido por NaOH 10 % e agitada por pelo menos 3 horas. Os sólidos são removidos por filtração, seguido por uma lavagem (por exemplo, com THF), e concen- trados. 0 sólido resultante é recristalizado a partir de EtOAc/hexanos para proporcionar o correspondente éter benzí- l.ico.
De modo vantajoso, foi descoberto que o processo é altamente seletivo para os compostos-cis, levando a um alto rendimento e boa cristalinidade. Sem desejar estar limitado pela teoria, é acreditado que a reação LAH desempenha um papel significativo nessa especificidade. Em uma modalidade, o método de síntese dos compostos da invenção proporciona um composto possuindo uma configuração que é maior que 50% em diastereômeros-cis. Em uma outra modalidade, o método de síntese dos compostos da invenção proporciona um composto possuindo uma configuração que é maior que 95% em diaste- reômeros-cis Em uma outra modalidade, pode ser desejável utilizar boroidreto de sódio como substituto para o LAH.
Uma mistura do éter benzílico e Pd/C em 100 mL de etanol é hidrogenada sob pressão reduzida de um dia para o outro. O sólido é purificado por filtração seguido por uma lavagem em etanol. O sólido é concentrado e cristalizado a partir de EtOAc/hexano para produzir o produto final.
Os sais podem ser formados mediante contatar quantidades estequiométricas do ácido com a base livre. Alternativamente, o ácido pode ser usado em excesso, usual- mente não mais que 1,5 equivalentes. Em uma modalidade, a base ou o ácido está em solução, ou ambos estão em solução.
O sal cristalino pode ser preparado mediante cristalização diretamente a partir de um solvente. 0 rendimento aprimorado pode ser obtido mediante evaporação de parte ou da totalidade do solvente ou por meio de crista- lização em temperaturas elevadas seguido por resfriamento controlado, preferivelmente em estágios. 0 cuidadoso controle da temperatura de precipitação e semeadura podem ser usados para melhorar a reprodutibilidade e a distribuição do tamanho de partícula e a forma do produto.
USO DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO
A invenção proporciona compostos com uma diferente relação de inibição de recaptura de serotonina para inibição de recaptura de norepinefrina que os SNRI's atualmente disponíveis. Esse atributo é muito atraente para indicações como Sindrome de intestino irritável (IBS) onde a maior atividade de NE dos SNRI's limita a aplicação devido aos efeitos colaterais de constipação. Essa mais baixa atividade da NE é também atraente para pacientes que possuem riscos cardiovasculares relacionados ao efeito colateral da hipertensão. Ela também tem uma aplicação em lidar com incontinência urinária e dor.
As composições da presente invenção podem ser usadas para tratar ou prevenir distúrbios do sistema nervoso central incluindo, mas não limitado a, depressão (incluindo mas não limitado a, distúrbio depressivo major, distúrbio bipolar e distimia), ansiedade, fibromialgia, distúrbio do pânico, agorofobia, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio disfórico pré-menstrual (também conhecido como síndrome pré-menstrual), distúrbio do déficit de atenção (com e sem hiperatividade), distúrbio obsessivo compulsivo (incluindo tricotilotomia), distúrbio de ansiedade social, distúrbio de ansiedade generalizado, autismo, esquizofrenia, obesidade anorexia nervosa, bulimia nervosa, Síndrome de Gilles de Ia Tourette, descarga vasomotora, vício de cocaína e álcool, disfunção sexual, (incluindo ejaculação precoce), distúrbio de limiar de personalidade, sindrome de fadiga crônica, incontinência (incluindo incontinência fecal, incontinência abundante, incontinência passiva, inconti- nência reflexa, incontinência urinária por estresse, incon- tinência compulsiva, incontinência urinária por exercício e incontinência urinária), dor (incluindo mas não limitado a enxaqueca, dor lombar crônica, dor de membro fantasma, dor central, dor neoropática como neuropatia diabética, e neuropatia pós-herpética), sindrome de Shy Drager, sindrome de Raynaud, Doença de Parkinson, epilepsia, e outras. Compostos e composições da presente invenção podem ser também usados para prevenir recaída ou recorrência da depressão; para tratar defeito cognitivo; para induzimento da melhora cognitiva em paciente que sofre de demência senil, doença de Alzheimer, perda de memória, amnésia e sindrome de amnésia; e em regimes para a cessação do hábito de fumar ou outros usos do tabaco. Adicionalmente, os compostos e composições da presente invenção podem ser usados para tratar amenorréia hipotalâmica em humanos do gênero feminino deprimidas e não deprimidas.
Uma quantidade eficaz da composição da invenção é uma quantidade suficiente para prevenir, inibir, ou aliviar um ou mais sintomas das condições mencionadas. A quantidade de dosagem útil para tratar, prevenir, inibir ou aliviar cada uma das condições mencionadas irá variar com a gravidade da condição a ser tratada e da rota de adminis- tração. A dose, e a freqüência da dose irá também variar de acordo com a idade, peso corporal, resposta e histórico médico do paciente humano individual. No geral, a faixa de dosagem diária recomendada para as condições descritas aqui se situa dentro da faixa de 10 mg até cerca de 1000 mg por dia, ou dentro da faixa de cerca de 15 mg até cerca de 350 mg/dia ou de a partir de cerca de 15 mg até cerca de 140 mg/dia. Em outras modalidades da invenção, a dosagem irá variar na faixa de a partir de cerca de 30 mg até cerca de 90 mg/dia. Δ dosagem é descrita em termos da base livre e é ajustada por conseqüência quanto ao sal succinato. No gerenciamento do paciente, a terapia é geralmente iniciada numa dose mais baixa e aumentada se necessário. Dosagens para pacientes não humanos podem ser ajustadas por conse- qüência por aqueles usualmente versados na técnica.
Um composto da invenção pode ser também provido em combinação com outros agentes ativos incluindo, por exemplo, venlafaxina. A dosagem de venlafaxina é de cerca de 75 mg até cerca de 350 mg/dia ou de cerca de 75 mg até cerca de 225 mg/dia. Em uma outra modalidade, a dosagem de venlafaxina é de cerca de 75 mg até cerca de 150 mg/dia. Venlafaxina ou um outro agente ativo entregue em um regime com uma composição da invenção pode ser formulado juntamente com a composição da invenção, ou entregue separadamente.
Qualquer rota adequada de administração pode ser empregada para prover o paciente com uma quantidade eficaz de um composto da invenção. Por exemplo, rota oral, mucosal (por exemplo, nasal, sublingual, bucal, retal ou vaginal), parenteral (por exemplo intravenosa ou intramuscular), transdérmica, e subcutânea podem ser empregadas. Rotas preferidas de administração incluem oral, transdérmica e mucosal.
Um composto da invenção pode ser combinado com um veiculo ou excipiente farmacêutico (por exemplo, veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis) de acordo com as técnicas convencionais de composição farmacêuticas para formar uma composição farmacêutica ou forma de dosagem. Veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, àqueles descritos em Remington1S,
The Science e Practice de Pharmacy, (Gennaro, AR, ed., 19th edition, 1995, Mack Pub. Co.), que é aqui incorporado por referência. A frase "farmaceuticamente aceitável" se refere a aditivos ou composições que sejam fisiologicamente toleráveis e tipicamente não produzam uma reação alérgica ou desagradável similar, como desarranjo péptico, tonteiras e semelhantes, quando administrada a um animal, como um mamífero (por exemplo, um humano).
COMPOSIÇÕES
Em uma modalidade, a composição da invenção é uma formulação de liberação imediata. Em uma outra modalidade, a composição da invenção é uma formulação de liberação controlada. Formulações ilustrativas são descritas aqui. Todavia, a invenção não está limitadas a estas.
Ainda outras composições adequadas da invenção serão facilmente evidentes por aqueles usualmente versados na técnica a partir das informações providas aqui. Por exemplo, em adição a prover unidades de dosagem adequadas para administração oral tal como comprimidos, cápsulas e pastilhas, a invenção proporciona unidades de dosagem adequadas para administração parenteral, transdérmica ou administração mucosal.
Composições farmacêuticas sólidas de uso oral podem incluir, mas não estão limitadas a, amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes e agentes desintegrantes. Em uma modalidade, a composição farmacêutica e a forma de dosagem podem incluir também outros componentes ativos.
Em uma modalidade, o componente(s) ativo(s) são preparados na forma de um comprimido ou comprimido em cápsula. Por exemplo, um composto da invenção é misturado com excipientes adequados para formar uma granulação. Em uma modalidade, a granulação é formada usando um compactador de rolos. Em uma outra modalidade, a granulação é formada usando um granulador de alto cisalhamento. Todavia, outros métodos conhecidos por aqueles usualmente versados na técnica, incluindo, por exemplo, um granulador de baixo cisalhamento, um misturador, etc., podem ser utilizados para preparar granulações adequadas. A granulação é em seguida comprimida utilizando métodos convencionais para formar um comprimido.
Esse comprimido pode ser provido com camadas adicionais, opcionalmente, contendo camadas adicionais com componentes ativos, ou outras camadas como possa ser desejado para revestimento entérico, revestimento de selagem, sepa- ração entre as camadas, ou semelhante. Em uma modalidade, o núcleo do comprimido contém um componente ativo e um segundo componente ativo é provido numa camada de revestimento.
Opcionalmente, um revestimento final de selagem é aplicado sobre o comprimido. De modo adequado, esse revesti- mento final de selagem é composto de hidroxipropilmetil- celulose (HPMC) e água, que quando seco é menor que cerca de l%p do peso total do comprimido revestido. Opcionalmente, talco é utilizado como uma etapa final antes de embalar os comprimidos de multi-camadas numa adequada unidade de embalagem.
De modo alternativo ou adicional, o comprimido pode ser carregado na forma de uma cápsula.
Em um outro aspecto, a invenção proporciona a cápsula contendo o componente ativo. Tais cápsulas são produzidas usando técnicas conhecidas por aqueles usualmente versados na técnica.
Em uma modalidade, a invenção proporciona uma formulação contendo um núcleo de um ou mais dos compostos da invenção e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, diluentes, aglutinantes, cargas, deslizantes, antiaderentes, um ajustador de pH e/ou um auxiliar. 0 núcleo contém de cerca de 3% p/p até cerca de 70% p/p do(s) composto(s) ativo(s). Em outras modalidades, o composto pode variar na faixa de cerca de 5% p/p até cerca de 60% p/p, de cerca de 10 % p/p até cerca de 50% p/p, de cerca de 20% p/p até cerca de 40% p/p, ou de cerca de 25% p/p até cerca de 35% p/p, de cerca de 30% p/p até cerca de 45% p/p, ou de cerca de 32% até cerca de 44% p/p, com base em 100% em peso da forma de dosagem não revestida. 0 núcleo pode estar numa formulação de liberação controlada ou outros núcleos adequados como são descritos em mais detalhes adiantes podem ser selecionados. Em uma modalidade, um revestimento de retardo de liberação e/ou um revestimento entérico são providos sobre o núcleo.
De modo adequado, a quantidade total de diluentes, aglutinantes, cargas, deslizantes,.antiaderentes, e auxilia- res presentes no núcleo é uma quantidade de cerca de 30% p/p até cerca de 97% p/p do núcleo, ou de cerca de 25 %p até cerca de 80 %p do núcleo. Por exemplo, quando presente, um aglutinante, diluente e/ou carga pode cada um deles estar presente numa quantidade de cerca de 15 % p/p até cerca de 80 % p/p, ou de cerca de 20% p/p até cerca de 70 % p/p, ou de cerca de 25% p/p até cerca de 45% p/p, ou de cerca de 30% p/p até cerca de 42 % p/p da forma de dosagem não revestida. A quantidade total de um ajustador de pH na formulação pode variar na faixa de cerca de 0,1% p/p até cerca de 10% p/p do núcleo, ou de cerca de 1% p/p até cerca de 8% p/p, ou de cerca de 3% p/p até cerca de 7% p/p. Entretanto, essas porcentagens podem ser ajustadas como o necessário ou desejado por aqueles usualmente versados na técnica.
O aglutinante pode ser selecionado dentre os aglutinantes conhecidos, incluindo, por exemplo, celulose, povidona, entre outros. Em uma modalidade, o aglutinante é selecionado entre celulose microcristalina, crospovidona, e misturas desses mencionados. Adequados ajustadores de pH incluem, por exemplo, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de litio, entre outros. Ainda outros componentes adequados serão facilmente evidentes por aqueles usualmente versados na técnica.
Em uma modalidade, o(s) composto(s) da invenção está numa formulação de liberação controlada que contém componentes controladores de velocidade. Tipicamente, tais componentes controladores de velocidade são polímeros controladores de velocidade selecionados dentre polímeros hidrofílicos e polímeros inertes plastificados. Adequados polímeros hidrofílicos controladores de velocidade incluem, sem limitação, álcool polivinílico (PVA), hipomelose e misturas desses mencionados. Exemplos de adequados polímeros "plásticos" insolúveis ou inertes incluem, sem limitação, um ou mais de polimetacrilatos (isto é, polímero Eudragit®). Outros adequados materiais poliméricos controladores de velocidade incluem, por exemplo, hidroxialquil celuloses, óxidos de poli(etileno) alquil celuloses, carboximetil celuloses, derivados celulose hidrofílicos, e polietileno glicol.
Em uma modalidade, uma formulação da invenção contém de cerca de 5% p/p até cerca de 75% p/p de celulose microcristalina (MCC), de cerca de 10 % p/p até cerca de 70% p/p MCC, de cerca de 20% p/p até cerca de 60 % p/p, de cerca de 25 %p até cerca de 30 %p, ou de cerca de 30 % p/p até cerca de 50% p/p, baseado no peso da dosagem unitária não revestida. Em uma modalidade, o núcleo está não revestido. Esses núcleos podem ser colocados dentro de uma adequada casca de cápsula ou comprimidos na forma de comprimidos, utilizando técnicas conhecidas por aqueles usualmente versados na técnica. De modo adequado, os resultados das resultantes cascas de cápsula ou comprimidos contêm de 10 mg to 400 mg do composto ativo.
Em outras modalidades, a formulação pode conter um ou mais revestimentos sobre o núcleo. Em ainda outras modalidades, a formulação consiste de um núcleo de aglome- rado e revestimento selante não funcional e um segundo revestimento funcional.
Em uma modalidade, um revestimento selante inicial pode ser aplicado diretamente ao núcleo. Embora os compo- nentes desse revestimento selante possam ser modificados por aqueles usualmente versados na técnica, o revestimento selante pode ser selecionado dentre polímeros adequados como hidroxipropil metilcelulose (HPMC), etilcelulose, álcool polivinílico, e combinações desses mencionados, opcionalmente contendo plastificantes e outros componentes desejáveis. Um particularmente adequado revestimento selante contém HPMC. Por exemplo, um adequado revestimento selante pode ser aplicado como uma solução de HPMC numa concentração de cerca de 3% p/p a 25% p/p, e preferivelmente de 5% p/p até cerca de 7,5% p/p. 0 revestimento selante inicial pode ser aplicado num equipamento de revestimento de leito fluidi- zado, por exemplo, através de aspersão. Em uma modalidade, um equipamento de leito fluidizado Aeromatic Strea™ pode estar instalado com uma coluna Wurster e sistema de bocal de aspersão ao fundo. Aproximadamente 200 gramas de núcleos aglomerados secos são carregados ao interior da unidade. O revestimento selante Opadry® Clear é aplicado com uma temperatura de entrada de aproximadamente 50°C a 60°C, uma taxa de aspersão da solução de revestimento de 5 a 10 gramas/minuto, pressão de atomização de 1 a 2 bar. Quando da secagem, sob condições adequadas, o revestimento selante inicial está na faixa de cerca de 1% p/p até cerca de 3% p/p, ou de cerca de 2% p/p, do núcleo não revestido. Em uma outra modalidade, um revestimento selante comercialmente disponível contendo HPMC, entre outros componentes inertes, é utilizado. Um tal revestimento selante comercialmente disponível é Opadry® Clear (Colorcon, Inc.).
Em uma modalidade, a dosagem unitária oral contém uma camada adicional de liberação ou de "retardo". Essa camada de revestimento de liberação pode ser aplicada sobre um revestimento selante inicial ou diretamente sobre um núcleo. Em uma modalidade, o revestimento de liberação contém um produto à base de etilcelulose e hipomelose. Um exemplo de um produto de base etilcelulose adequado é uma dispersão aquosa de etilcelulose (25% sólidos). Um tal produto é comercialmente disponível como produto Surelease® (Colorcon, Inc.) . Em uma modalidade, uma solução de uma dispersão aquosa de etilcelulose (25% sólidos) de cerca de 3% p/p até cerca de 25% p/p, e preferivelmente de cerca de 3% até cerca de 7%, ou de cerca de 5% p/p, é aplicada ao núcleo. Opcionalmente, hipomelose, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 5 a 15% em peso, e preferivelmente, de cerca de 10% em peso, é misturada com a dispersão de etilcelulose dispersão, para formar a solução de revestimento. Desse modo, tal etilcelulose pode ser de cerca de 85% até cerca de 95%, em peso, ou em modalidade, de cerca de 90% em peso, da solução de revestimento. Quando da secagem sob condições adequadas, o total de revestimento de liberação está na faixa de cerca de 2% até cerca de 5%, ou de cerca de 3% até cerca de 4% p/p do núcleo não revestido ou inicialmente revestido.
Um revestimento entérico (filme de controle de velocidade) pode ser aplicado aos multiparticulados e podem incluir, mas não estão limitados a polimetacrilatos, hipo- melose, e etilcelulose, ou uma combinação desses mencio- nados. A formulação multiparticulada de liberação modificada pode conter de cerca de 3 % p/p até cerca de 70% p/p do composto ativo ou uma combinação desses mencionados, e de cerca de 5% p/p até cerca de 75% p/p celulose microcris- talina, baseado no peso da forma de dosagem não revestida.
Em uma modalidade, o revestimento entérico contém um produto que é um copolimero de ácido metacrilico e metacrilatos, como o comercialmente disponível Eudragit® L 30 K55 (Rohm GmbH & Co. KG) . De modo adequado, esse reves- timento entérico é aplicado tal que ele reveste o multipar- ticulado numa quantidade de cerca de 15 to 45% p/p, ou de cerca de 20% p/p até cerca de 30% p/p, ou de cerca de 25% p/p to 30% p/p do multiparticulado não revestido ou inicial- mente revestido. Numa modalidade, o revestimento entérico é composto de um copolimero Eudragit® L30D-55 (Rohm GmbH & Co. KG), talco, citrato de trietila, e água. Mais particular- mente, o revestimento entérico pode conter de cerca de 30% p/p de a 30 %p dispersão de revestimento Eudragit® L 30 D55;
de cerca de 15% p/p talco, de cerca de 3% citrato de trietila; um ajustador de pH como hidróxido de sódio e água.
Em uma outra modalidade, o revestimento entérico contém um produto à base d etilcelulose, como o produto dispersão aquosa etilcelulose Surelease® (25% sólidos) comercialmente disponível (Colorcon, Inc.). Em uma modali- dade, uma solução da dispersão Surelease® de cerca de 3% p/p até cerca de 25% p/p, e preferivelmente de cerca de 3% até cerca de 7%, ou de cerca de 5% p/p, é aplicada ao multipar- ticulado. Quando da secagem sob condições adequadas, o revestimento entérico está na faixa de cerca de 2% até cerca de 5%, ou de cerca de 3% até cerca de 4% p/p do núcleo não revestido ou inicialmente revestido.
O revestimento entérico pode ser aplicado direta- mente ao núcleo não revestido, isto é, o núcleo não reves- tido, ou pode ser aplicado sobre um revestimento selante inicial. 0 revestimento entérico, como descrito acima, é tipicamente aplicado num equipamento de aplicação de reves- timento de leito fluidizado. Em uma modalidade, dispersão aquosa etilcelulose Surelease® (25% sólidos) é aplicada em modo similar como o revestimento selante. Após o revesti- mento etilcelulose ser aplicado, o núcleo é seco por 5 a 10 minutos adicionais. Em uma modalidade, um revestimento selante final é aplicado sobre o revestimento entérico e, opcionalmente, talco é utilizado como uma etapa final antes de colocar as formulações numa adequada unidade de embalagem. De modo adequado esse revestimento selante final é composto de HPMC e água, quando seco, é menor que cerca de l%p do total, da unidade de dosagem oral revestida.
III. Kits
Em uma outra modalidade, a presente invenção pro- porciona produtos contendo os compostos e composições da invenção.
Em uma modalidade, as composições são embaladas para uso pelo paciente ou seu cuidador. Por exemplo, as composições podem ser embaladas numa folha metálica ou outra embalagem adequada e é adequada para mistura num produto alimentício (por exemplo, molho de maçã ou semelhantes) ou numa bebida para consumo pelo paciente.
Em uma outra modalidade, as composições são sus- pensas num líquido fisiologicamente compatível. Para compo- sições farmacêuticas líquidas orais, veículos e excipientes farmacêuticos podem incluir, mas não estão limitados a, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes de coloração, e semelhantes.
Em ainda uma outra modalidade, as composições são enchidas em cápsulas, pastilhas ou semelhantes para entrega oral.
Em uma outra modalidade, a presente invenção provê quanto ao uso das composições da invenção e da invenção na preparação de medicamentos, incluindo mas não limitado a medicamentos úteis no tratamento da depressão, efeitos colaterais gastrintestinais da venlafaxina em um indivíduo que experimenta tratamento com ela, e síndrome de intestino irritável.
Em uma outra modalidade, a presente invenção provê quanto ao uso de formulações de multiparticulados da invenção na preparação de medicamentos para a entrega a um paciente pediátrico ou geriátrico. ,
Em outras modalidades, a presente invenção provê quanto ao uso de formulações de multiparticulados da invenção na preparação de unidades de dosagem, incluindo mas não limitado a doses unitárias para administração oral, transdérmica ou mucosal.
Também abrangido pela invenção estão embalagens e kits farmacêuticos compreendendo um recipiente, como uma embalagem em folha metálica ou outro recipiente adequado, possuindo uma formação da invenção numa forma unitária de dosagem.
Os exemplos seguintes são ilustrativos da invenção.
EXEMPLO 1: PRODUÇÃO DE 1-[2-DIMETILAMINO-l-(4-FENOL)ETIL]- CIS-I,4-CICLOEXANODIOL
4-(Dimetilcarbamoilmetil)fenol (35,6 g, 198,5 mmol) em dimetilf ormamida (DMF) (400 mL) foi tratado com K2CO3 (35,6 g, 258,0 mmol) seguido por brometo de benzila (28 mL, 238 mmol) . A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 dias seguido por aquecimento a 60°C por 1 h. A mistura foi concentrada para remover DMF, diluída com EtOAc e lavada com água 3x. MgSO4 anidro foi acrescentado, a mistura filtrada e concentrada até baixo volume. Hexano foi acrescentado para precipitar o produto. Os sólidos foram coletados através de filtração e secados para produzir 49 g, 92% de rendimento de um sólido.
(48,25 mL, 96,5 mmol) foi resfriada a -78°C e diluída com 25 mL de tetraidrofurano (THF). A isto foi acrescentado gota a gota, uma solução de 2-(4-benzilóxi-fenil)-N,N-dimetil- acetamida (20 g, 74,3 mmol) em 250 mL de THF. A mistura foi aquecida a 0°C, em seguida resfriada de volta a -78°C. Uma solução de 1,4-cicloexanodiona mono-etileno cetal (14,1 g) em 350 mL de THF foi acrescentada. A solução foi deixada a aquecer até -20 °C. Ensaio de cromatografia líquida de alto débito (HPLC) mostrou ainda material de partida. Uma outra 1 g de cetal foi acrescentada e a solução aquecida a 0 0C por 2 horas. A reação foi inativada com uma mistura de 25 g NH4Cl em 200 mL de água. EtOAc foi acrescentado e as camadas separadas. A camada orgânica foi secada com MgSO4, filtrada
<formula>formula see original document page 37</formula>
Uma solução 2N de diisopropilamida de lítio (LDA) e concentrada. Cromatografia em coluna (50% EtOAc/hexanos) produziu 30.3 g, 96% rendimento de um sólido.
<formula>formula see original document page 38</formula>
Uma solução do cetal (28 g, 65,8 mmoL) em 100 mL THF/50 mL MeOH foi tratado com 40 mL de HCl 3N, em seguida agitada na temperatura ambiente por 3 dias. A reação foi inativada com K2CO3 saturado, extraída com EtOAc e concen- trada até um óleo. 0 produto foi cristalizado a partir de EtOAc/hexanos a quente para proporcionar 12,9 g, 51 % rendimento.
<formula>formula see original document page 38</formula> Uma solução da cetona (11,8 g, 31,0 ramoL) em 100 mL de THF foi acrescentada a uma suspensão de aglomerados de LAH (4,7 g, 123,9 mmoL) em 100 mL de THF a -78°C. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. Pelo fato de que material de partida/ intermediário estivesse ainda presente, outro 0,75 g de aglomerados de hidreto de litio alumínio (LAH) foram acrescentados e agitados por 3 h. A reação foi inativada com MeOH seguido por 50 mL de 10 % NaOH e agitada por 3 h.
Sólidos foram removidos por filtração através de celite, lavados com THF, e concentrados. 0 sólido foi recristalizado a partir de EtOAc/hexanos para produzir 8,15 g, 71% rendimento.
<formula>formula see original document page 39</formula>
Uma mistura de éter benzílico (8,1 g, 22,0 mmol) e 2,0 g de 10% Pd/C (50% úmido) em 100 mL de etanol foram hidrogenados a 6,85 bar (100 psi) de um dia para o outro. A mistura é filtrada através de através de celite, lavada com etanol, e concentrada. 0 produto sólido é cristalizado a partir de EtOAc/hexano para produzir 5,1 g, 82% rendimento do composto titulo.
EXEMPLO 2 - PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS DO 1-[2- DIMETILAMINO-I-(4-FENOL)ETIL]-CIS-1,4-CICLOEXANODIOL
Quando preparado de acordo com o método do Exemplo 1, o composto titulo (base livre) é caracterizado pelo seguinte:
Pureza:
97,51% isômero-cis,
1,91% isômero-trans,
0,22% intermediários
Fórmula Estrutural
<formula>formula see original document page 40</formula>
Fórmula Molecular - Ci6H2SNO3
Peso Molecular - 279,379
Aparência - pó cristalino branco a esbran-quiçado
Ponto de Derretimento (DSC inicio) - ca. 193,3790°C X-ray (pó dif.) - um polimorfo
Higroscopicidade - não higroscópico (ganho de menos de
2% em peso a 26,30 °C/90% umidade relativa), o ganho de peso é perdido quando da redução no % de umidade relativa) Estabilidade em solução- o composto foi estável por pelo menos 24 horas na temperatura ambiente em todas as soluções aquosas (pH 1,4-10,0).
pH-Solubilidade - pH Final 1,4 24,2 mg/ml
pH Final 3,99 24,1 mg/ml
pH Final 5,79 26,7 mg/ml
pH Final 8,4 22,7 mg/ml
EXEMPLO 3 - FORMAS SALINAS DE 1-[2-DIMETILAMINO-l-(4- FENOL)ETIL]-CIS-I74-CICLOEXANODIOL
A. Sal Succinato
0,5008 g de 1-[2-dimetilamino-l-(4-fenol)etil]- cis-1,4-cicloexanodiol foi dissolvido em 3 ml de acetona. A solução foi aquecida a 60°C. 0,206 g de ácido succinico (Sigma-Aldrich) , foi dissolvido em um banho de água. A solução de ácido succinico foi acrescentada gota a gota à solução de 1-[2-dimetilamino-l-(4-fenol)etil]-cis-1, 4-ciclo- exanodiol a 70°C com mistura. O aquecimento foi continuado com a adição de poucas gotas de água para produzir solução de uma fase a 65°C. A mistura foi continuada a 60°C por 10 minutos, em seguida resfriada até a temperatura ambiente de um dia para o outro. O precipitado que se formou na base do frasco foi dissolvido em etanol e em seguida a solução etanólica foi evaporada com evaporador pó branco.
1H-NMR confirma a estrutura do succinato de l-[2- dimetilamino-1-(4-fenol)etil ] -cis-1, 4-cicloexanodiol com uma relação de 1:1 para o 1-[2-dimetilamino-1-(4-fenol)etil]- cis-1,4-cicloexanodiol para succinato. O sal succinato tem uma solubilidade em água de mais que 12 mg/ml em pH's de 1,3, 4,5 e 6,5L e é um pó branco que é higroscópico.
B. Sal Cloridrato
0, 5008 g de 1-[2-dimetilamino-l-(4-fenol)etil] - cis-1,4-cicloexanodiol foi dissolvido em 10 mL de acetona com 10 gotas de água e aquecido em banho de água a 70°C para produzir a uma solução limpa. 2 g de ácido clorídrico IN foram aquecidas a 70°C e acrescentadas gota a gota à solução de 1-[2-dimetilamino-l-(4-fenol)etil]-cis-1,4-cicloexano- diol. A solução resultante foi mantida em mistura a 70°C por 30 minutos. Todos os solventes foram evaporados com evaporador giratório sob pressão reduzida para produzir um sólido amarelo-rosa. 0 último foi dissolvido em etanol e a solução etanólica foi evaporada com evaporador giratório sob pressão reduzida para produzir 0,4894 g de sólido esbran- quiçado. H-NMR confirma a estrutura do cloridrato de 1— [2 — dimetilamino-1-(4-fenol)etil]-cis-1,4-cicloexanodiol com uma relação de 1:1 para o 1-[2-dimetilamino-l-(4-fenol)etil]- cis-1,4-cicloexanodiol para o cloridrato.
EXEMPLO 4: PRODUÇÃO DE 4-[2-DIMETILAMIN0-1-(CIS-l-HIDRÓXI-4- METÓXI-CICLOEXIL)-ETIL]-FENOL
O composto foi preparado numa rota similar àquela do Exemplo 1 com algumas alterações menores incluindo o uso de 4-metóxi-cicloexanona para obter uma 4-metoxila no ciclo- exanol. 0 sumário da síntese para a 4-metóxi-cicloexanona está descrita adiante. As etapas remanescentes da síntese foram completadas como descrito no Exemplo 1. <formula>formula see original document page 43</formula>
EXEMPLO 5 - PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS DE 4-[2-DIMETILAMINO -1-(CIS-l-HIDRÓXI-4-METÓXI-CICLOEXIL)-ETIL]-FENOL
Quando preparado de acordo com o método do Exemplo 4, o composto titulo (base livre) é caracterizado pelo seguinte:
Pureza - 99%
Fórmula Estrutural
<formula>formula see original document page 43</formula>
Fórmula Molecular: Ci7H27NO3
Peso Molecular: 293,40
Aparência: pó branco cristalino
Ponto de Derretimento (DSC inicio): 179,21°C X-ray (pó dif) Cristalino - um-polimorfo Higroscopicidade: Não higroseópieo (0,44% de ganho de peso a 60% de umidade relativa, 1,2% de ganho de peso a 90% de umidade relativa, o ganho de peso era perdido quando retornado a 10% ou 0% de umidade relativa)
Estabilidade da Solução: 0 composto foi estável por pelo menos 72 horas na temperatura ambiente em todas as soluções aquosas (pH 1,6-10,5)
pH-Solubilidade: pH Final 1,60 >10,71 mg/mL
pH Final 7,62 >10,00 mg/mL
pH Final 8,21 >10,00 mg/mL
pH Final 9,00 7,65 mg/mL
pH Final 10,5 7,65 mg/mL
Coeficiente de partição
Octano/água: Coct/Caq @ pH 6 = 6,857
EXEMPLO 6 - AVALIAÇÃO DA PERMEABILIDADE DAS FORMAS BASE LIVRE E SALINA DO 1-[2-DIMETILAMINO-I-(4-FENOL)ETIL]-CIS- 1,4-CICLOEXANODIOL - MODELO HTS-24 CACO-2
A velocidade de transporte do fármaco através das células CACO-2 foi determinada como o Coeficiente de Permeabilidade Aparente de acordo com a fórmula seguinte:
Papp = AQ X Rv cm. s"1
ΔΤ 60.A.C0
AQ = Alteração em quantidade
ΔΤ = Alteração no tempo (minutos)
C0 = Concentração inicial na camara doadora
(mM. cm 3)
A = Área Superficial da membrana (cm2) 60 = Ftor de conversão para produzir cm.s-1
Rv = volume do compartimento receptor
A resistência elétrica transepitelial (TER) foi calculada a partir das medições de resistência de acordo com a fórmula seguinte: TER = (R[células + filtro + meio]) (R[filtro + meio]) χ área da célula.
As taxas da permeabilidade aparente foram inter- pretadas como a seguir. Os valores da permeabilidade aparente que são iguais ou maiores que aqueles observados para o metoprolol ou propranolol durante a mesma corrida de ensaio são considerados para produzir uma previsão da avaliação da fração absorvida de >90% (classificação de alta permeabi- lidade) . Valores de permeabilidade aparente menores que os do metoprolol ou propranolol são considerados serem <90 % da fração absorvida (fa) (classificação de permeabilidade moderada). Os valores de permeabilidade aparente de <10 nms~ 1 são considerados serem <50 % fa (classificação de baixa permeabilidade) . Os valores da TER de <120 ohms cm2 indicam baixa integridade da monocamada durrante o transcurso do período de ensaio.
Uma relação de composto/metoprolol ou propranolol de >1 indica um composto de alta permeabilidade. Uma relação de composto/metoprolol ou propranolol de <1 indica um composto de permeabilidade de moderada a baixa.
Relação Composto/Propranolol:
Base livre = 2,9
Sal HCl =2,9
Sal succinato =2,9 Desse modo, a base livre e ambos os sais testados desse composto são altamente permeáveis.
Conclusão da Permeabilidade: Não houve diferença na permeabilidade entre as formas base e salina (HCl e succinato) quanto a l-[2-dime- tilamino-1-(4-fenol)etil]-cis-1,4-cicloexanodiol sob essas condições de teste de ensaio caco-2. A permeabilidade prevista no trato GI foi maior que aquela observada para o composto referência propanolol, indicando que o l-[2-dime- tilamino-1-(4-fenol)etil]-cis-1,4-cicloexanodiol é previsto como um composto classificado como de alta permeabilidade.
Em cada caso o transporte direcional do composto B paraa A foi menor e a relação B:A foi calculada a 0,4:1 indicando não haver atividade de efluxo. O percentual de recuperação foi de bom a ligeiramente alto em um ou outro dos ensaios de direção de fluxo. 0 controle de filtragem do fluxo do composto foi alto, com boa recuperação do composto. Isso sugere que não existe evidência de degradação ou de metabolismo nesse sistema de ensaio.
EXEMPLO 7 - FARMACOLOGIA PARA 1-[2-DIMETILAMINO-l-(4- FENOL)ETIL]-CIS-1,4-CICLOEXANODIOL
A tabela apresentada a seguir é um resumo dos estudos de ensaio ligante do receptor conduzidos por 1— [2 — dimetilamino-1-(4-fenol)etil]-cis-1,4-cicloexanodiol (Compos- to de Teste). Esses ensaios foram preparados como descritos nas publicações seguintes, como modificados por Novascreen. Os ensaios de ligação a receptor foram ensaio ligante Adrenérgico a-2A (humano) [D.B. Bylund et al, J Pharmacol & Exp Ther, 245(2):600-607 (1988), com modificações; JA Totaro et al, Life Sciences, 44:459-467 (1989)]; ensaio ligante de transportador dopamina [Madras et al, Mol. Pharmacol., 36:518-524, com modificações, JJ Javitch et al, Mol Pharmacol, 26:35-44 (1984)]; ensaio ligante de histamina Hl [Chang, et al., J Neurochem, 32:1658-1663 (1979), com modificações, JI Martinez-Mir, et al., Brain Res, 526:322- 327 (1990); EEJ Haaksma, et al, Pharmacol .Ther, 47:73-104 (1990)]; ensaio ligante de imidazolina [CM Brown et al, Brit. J Pharmacol, 99(4):803-809 (1990), com modificações], ensaio ligante de muscarinico M5 (humano recombinante) [NJ Buckley et al, Mol Pharmacol, 35:469-476 (1989), com modificações]; ensaio ligante de transportador norepinefrina (humano recombinante) [R. Raisman, et al., Eur J Pharmacol, 78:345-351 (1982), com modificação, S.Z. Raisman, et al, Eur J Pharmacol, 72:423 (1981)]; ensaio ligante de transportador serotonina (humano) [RJ D'Amato, et al, J Pharmacol & Exp Ther, 242:364-371 (1987), com modificações; NL Brown et al, Eur J Pharmacol, 123:161-165 (1986)]. Os ensaios celular/funcional foram o transporte norepinefrina humana (NET-T) [A. Galli, et al, J Exp Biol, 198:2197-2212 (1995); e o ensaio de transporte de serotonina (Humano) [D'Amato et al, mencionados acima e NL Brown et al, Eur J Pharmacol, 123:161-165 (1986)]. Os resultados são mostrados em % de Inibição do receptor. <table>table see original document page 48</column></row><table> <table>table see original document page 49</column></row><table>
-20% a 20%
Base de Referência - sem atividade no receptor
21% a 4 9% - Atividade marginal no receptor
> 50% - Composto é ativo no receptor
A partir desses dados é evidente que o l-[2- dimetilamino-1-(4-fenol)etil]-cis-1,4-cicloexanodiol tem muito boa atividade de inibição da recaptação de serotonina e aceitável atividade de inibição da recaptação de nore- pinefrina. É evidente que o 1-[2-dimetilamino-l-(4-fenol) etil]-cis-1,4-cicloexanodiol é altamente seletivo pelo fato de que não existe ligação significativa a outros receptores que estão usualmente associados com efeitos colaterais, como boca seca e sonolência (muscarinico/colinérgico) , sedação ou estimulação do apetite (Histamina Hl) e efeitos cardiovas- culares (alfa-adrenérgico).
Estas conclusões estão baseadas na interpretação de Novascreen resumidas acima.
EXEMPLO 8 - FARMACOCINÉTICA E METABOLISMO PARA 1-[2- DIMETILAMINO-1-(4-FENOL)ETIL]-CIS-1,4-CICLOEXANODIOL
Esses estudos foram conduzidos para determinar o potencial metabolismo desse composto em humanos. Esses resultados indicam que o metabolismo em humanos não será muito significativo. Isso é uma vantagem para esse composto, porque ele tem boa exposição sistêmica, tal que quase todo o fármaco que permanece no organismo é o composto atual e não um metabolito.
A. Metabolismo in-vitro
O metabolismo in-vitro do 1-[2-dimetilamino-l-(4- fenol)etil]-cis-1,4-cicloexanodiol foi conduzido em micros- somos hepáticos de ratos Sprague-Dawley, cães machos, macacos machos e humanos machos e fêmeas para caracterizar a esta- bilidade metabólica e a identificação de metabolitos. 0 1- [2-dimetilamino-l-(4-fenol)etil]-cis-1,4-cicloexanodiol foi estável (ti/2 > 60 minutos) em microssomos hepáticos indi- cando que o metabolismo Fase I e II foi mínimo em todas as espécies.
Com base nas análises LC/MS, o 1-[2-dimetilamino- 1-(4-fenol)etil]-cis-1,4-cicloexanodiol pareceu ser muito estável sob a condição experimental na medida em que apenas um metabolito menor, N-desmetilação, foi detectado em todas as espécies. A rota de metabolismo in vitro proposta de 1- [2-dimetilamino-l-(4-fenol)etil]-cis-1,4-cicloexanodiol é apresentada abaixo.
<formula>formula see original document page 51</formula>
B. Farmacocinética em Cães
A farmacocinética pré-clinica do l-[2-dimeti- lamino-1-(4-fenol)etil]-cis-1,4-cicloexanodiol foi determi- nada após um único bólus IV de 2,5 mg/kg e dose oral de 7,5 mg/kg em cães machos. Após uma dose IV (água para injeção a 0,1 mL/kg) em cães machos, a depuração plasmática foi baixa 7 mL/min/kg comparado com o fluxo sangüíneo hepático de ~ 38 mL/min/kg) e foi consistente com a depuração intrínseca hepática in vitro. O volume aparente da distribuição (Vss) foi moderado (1,9 L/kg) e a meia-vida terminal aparente (t^) foi longa (5,6 horas). Após uma única dose oral de 7,5 mg/kg (Água a 1 mL/kg) , a meia-vida terminal oral foi de longa duração (6 h), todavia ela foi similar à meia-vida da eliminação IV sugerindo que a etapa de controle da velocidade após administração oral foi a eliminação do fármaco. A biodisponibilidade oral foi alta (60%). EXEMPLO 9: IN-VIVO EFICACIA IN-VIVO DO 1-[2-DIMETILAMINO-l- (4-FENOL)ETIL]-CIS-1,4-CICLOEXANODIOL EM MODELO DE
MICRODIÁLISE
1-[2-dimetilamino-l-(4-fenol)etil]-cis-1,4-ciclo- exanodiol foi avaliada num estudo de microdiálise conduzido em ratos Sprague-Dawley machos [MT Taber et al, Differential effects de coadministration de fluoxetine e WAY-100635 on serotonergic neurotransmission in vivo: sensitivity to sequence de injections, Synapse, 2000 Oct; 38 (1):17-26.].
Essa técnica pode capturar os efeitos neuroquimicos de compostos em cérebros de roedores de livre movimento. Os efeitos do 1-[2-dimetilamino-l-(4-fenol)etil]-cis-1,4- cicloexanodiol foram estudados no córtex frontal lateral dorsal de rato, uma região do cérebro considerada estar envolvida na etiologia e/ou tratamento da depressão. Para ver se quaisquer efeitos sobre a serotonina podem ser observados, o composto (30 mg/kg, sc) foi testado em combinação com o antagonista seletivo 5-HT1A, N-[2-[4-(2- metoxifenil)-1-piperazinil]etil]-N-(2-piridinil)cicloexano- carboxamida (WAY-100635). 0 raciocínio em se fazer isso é bloquear os auto-receptores somato-dendríticos 5-HT1A que regulam a liberação de 5-HT. Isso elimina a necessidade de realizar um estudo neuroquimico crônico (dia 14) com o composto sozinho para desensibilizar os receptores 5-HT1A.
As condições do estudo estão listadas abaixo:
Animal: Ratos Sprague-Dawley machos (280-350g)
Região do cérebro: Córtex Frontal Dorsal Lateral (DL) (A/P +3.2mm, M/L ± 3.5mm, D/V -1.5mm) Administração: 24 h de recuperação pós-operatória
3 h para equilíbrio após inserção da sonda 1h 40 min linha base de referência antagonista 5-HTia N-[2-[4-(2-metoxife-
nil)-1—piperaζini1]etil]—N—(2—piridinil)cicloexanocarboxami— da [WAY-100635] (0,3 mg/kg, s.c.) dado 20 min antes de 1-[2- dimetilamino-1-(4-fenol)etil]-cis-1,4-cicloexanodiol (30 mg/ kg, po)
Coleta de Amostra: Amostras coletadas 3 h 2 min pós-injeções Análises:níveis de 5-HT quantificados por HPLC-ECD
Elevações consistentes em 5-HT cortical foram observadas quando 1-[2-dimetilamino-l-(4-fenol)etil]-cis- 1,4-cicloexanodiol foi combinado com um antagonista 5-HT1A.
Esses efeitos neuroquímicos in vivo são similares aos efeitos observados quando combinando outros SNRIs e SSRIs tipo venlafaxina e fluoxetina com antagonismo 5-HT1A. Esses resultados in vivo corroboram o perfil farmacológico in vitro para esse composto.
EXEMPLO 10: EFICÁCIA PRÉ-CLÍNICA DE 1-[2-DIMETILAMINO-l-(4- FENOL)ETIL]-CIS-1,4-CICLOEXANODIOL EM MODELOS ANIMAIS QUANTO A DOR
Atuais SNRI's têm mostrado apresentar alguns efeitos quanto a diversas indicações para dor. l-[2- dimetilamino-1-(4-fenol)etil]-cis-1,4-cicloexanodiol foi avaliado em dois modelos animal in vivo quanto a dor, incluindo um modelo Dor Visceral e um modelo Dor Neuropática. O composto foi descoberto induzir uma reversão estatisticamente significativa da dor visceral em modelo rato de dor induzida por PPQ na mais alta dose testada (100 mg/kg) e uma reversão estatisticamente significativa da hiperalgesia mecânica no modelo de ligação ao nervo espinal de dor neuropática em rato (MED, 10 mg/kg). 1-[2-dimetila- mino-1-(4-fenol)etil]-cis-1,4-cicloexanodiol não foi desco- berto influenciar dor aguda nem em modelo de rato em ensaios de chapa quente ou de pancada na cauda (até 30 mg/kg po) e não foi descoberto reverter a alodinia tátil no modelo de ligação do nervo espinal de dor neuropática em rato (até 100 mg/kg) nas doses testadas.
A. Administração do Composto:
1-[2-dimetilamino-l-(4-fenol)etil]-cis-1,4-ciclo- exanodiol foi dissolvido em salino estéril e administrado de modo oral (p.o.) em dosagens de 10 mg/kg, 30 mg/kg e 100 mg/kg. Gabapentina foi adquirida da Toronto Research Chemicals (Ontário, Canadá) e suspensa em 2% Tween 80 em 0,5% metilcelulose e administrada de modo intraperitoneal (i.p.)-
B. Indivíduos:
Para o estudo da dor visceral, ratos machos CD-I (20 - 25 g, Charles River; Kingston/Stoneridge, NY) foram alojados em grupos de 5/gaiola forrada e para o estudo de dor neuropática Ratos Sprague-Dawley machos(125-150 g, Harlan; Indianápolis, IN) foram alojados 3/gaiola forrada. Para todos os estudos os animais foram mantidos em ambientes climatizados num ciclo de 12 horas luz/escuro (luzes acesas a 06:30) com alimento e água disponíveis à vontade. C. Modelo Dor Visceral: Avaliação de contrações (sofrimento) PPQ-induzido:
A capacidade de 1-[2-dimetilamino-l-(4-fenol)etil] -cis-1,4-cicloexanodiol para atenuar dor e visceral (abdomi- nal) dor foi avaliada em seguida a uma injeção i.p. de 2 mg/kg PPQ (dissolvida em 4% etanol em água destilada, Sigma- Aldrich, St. Louis, MO) [Siegmund, E., et al., Proceedings de the Society for Experimental Biology e Medicine., 95 (1957) 279-731]. 0 composto foi pré-tratado 60 minutos (n = 7-10/grupo) antes da administração de PPQ. Durante a realização dos testes, em seguida da administração de PPQ, os ratos foram colocados individualmente numa gaiola de fibra de vidro e o número total de constrições abdominais foi registrado para períodos de um minuto, começando a 5 e 10 minutos após injeção de PPQ.
A significância estatística foi determinada utili- zando ANOVA uma-via utilizando uma aplicação SAS-excel personalizada (SAS Institute, Cary, NC) . Os efeitos mais significativos foram analisados também por meio de análise subseqüente da diferença menos significativa. 0 critério quanto às diferenças menos significativas foi p<0,05 comparada a ratos tratados com veículo.
Um resultado positivo (redução no sofrimento) foi encontrado para 1-[2-dimetilamino-l-(4-fenol)etil]-cis-1,4- cicloexanodiol a 10 e 30 mg/kg, e não foi estatisticamente significativo. Uma redução significativa no sofrimento foi obtida na dosagem de 100 mg/kg.
D. Modelo Neuropático: 1. Ligação Nervo Espinal L5 (SNL): Os procedimentos cirúrgicos foram realizados sob anestesia 4% isoflurano/02, entregue por via cone nasal e mantida a 2.5% durante a duração da cirurgia. Após a indução da anestesia, o sitio da incisão foi barbeado e preparado de modo estéril. A cirurgia de ligação do nervo espinal (SNL) foi realizada como anteriormente descrito [Kim, S.H. e Chung, J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmentai spinal nerve ligation em the rat, Pain, 50 (1992) 355-63] com a exceção de que o dano ao nervo espinal foi produzido mediante ligação bem apertada do nervo espinal esquerdo L5. Em resumo, uma incisão na linha intermediária foi feita e o processo transverso de L5 foi removido e o nervo foi ligado bem apertado com material de sutura com fio 6-0 e o ferimento foi fechado em camadas com sutura vicryl 4-0 e a pele fechada com clipes de uso em ferimentos.
Quanto ao modelo neuropático a significância estatística foi determinada usando uma medição repetida ANOVA utilizando uma aplicação SAS-excel personalizada (SAS Institute, Cary, NC) . Os efeitos mais significativos foram analisados também por meio de análise subseqüente da diferença menos significativa. O critério quanto às diferenças menos significativas foi p<0,05 comparada a ratos tratados com veículo. Uma tendência positiva foi observada para 1-[2-dimetilamino-l-(4-fenol)etil]-c'is-1,4-cicloexano- diol a 10 e 30 mg/kg versus a SNL/veículo. Os resultados positivos para 1-[2-dimetilamino-1- (4-fenol)etil]-cis-1,4-cicloexanodiol em modelos pré-clinicos de ligação do nervo espinal para dor neuropática indicam o potencial quanto a esse composto como uma terapia para indicações de dor incluindo mas não limitado a dor visceral e dor neuropática.
2. Realização de Testes de Comportamento Os limiares da hiperalgesia mecânica foram medidos como o limiar de retirada da pata traseira quanto a um estimulo mecânico nocivo e foi determinado usando a técnica de pressão na pata [Randall, L.O. e Selitto, J.J., Δ method for measurement de analgesic activity on inflamed tissue, Arch. Int. Pharmacodyn. 3 (1957) 409-419] . 0 analgesímetro (7200, Ugo Basile, Italy) emprega uma sonda arredondada aplicada ao dorso da pata traseira, com inicio ajustado para 250 g e o ponto final foi tomado quando da retirada da pata. Os limiares foram avaliados antes da cirurgia e reavaliados três semanas após a cirurgia SNL. No dia de realização dos testes, os ratos foram administrados com veículo ou o composto de teste e os limiares mecânicos avaliados 1, 3, 5 e 24 h após a administração (n=10/grupo).
A presente invenção não está limitada em seu escopo pelas modalidades específicas descritas aqui. Diversas modificações a essas modalidades serão evidentes por aqueles usualmente versados na técnica a partir da descrição. Tais modificações se inserem no escopo das reivindicações anexas. Patentes, pedidos de patentes, publicações, proce- dimentos e semelhantes são mencionados no transcurso do presente pedido. Esses documentos são aqui incorporados por referência.

Claims (39)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é de estrutura: <formula>formula see original document page 59</formula> R2=Cl, F, Br, CH3, CF3, SCH3, NHCH3, NO2, CN, OH, O-BlquilaC1-C6, 0-alquilaCi~C6 substituída ou uma sua prodroga ou um seu sal farmaceuti- camente aceitável.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é OH, ou uma sua prodroga ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é 0-metila.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é 0-etila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é -0-propila ou -0- isopropila.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a prodroga é um éster, éter ou carbamado do referido composto.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal f armaceut icamente aceitável é selecionado a partir de um sal cloridrato, succinato ou formiato.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende mais que 50% em diastereômero-cis.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende mais que 95% em diastereômero-cis.
10. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou uma sua prodroga ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veiculo farmaceutica- mente aceitável.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido composto é selecionado do grupo consistindo de -1-[2-Dimetilamino-l-(4-fenol)etil]-cis-1,4-cicloe- xanodiol; -4-[2-dimetilamino-l-(cis-l-hidróxi-4-metóxi-ciclo- exil)-etil]-fenol; -4-[2-Dimetilamino-l-(4-etóxi-l-hidróxi-cicloexil)- etil]-fenol; e -4-[2-Dimetilamino-l-(l-hidróxi-4-propóxi-cicloexil) -etil]-fenol; e -4- [2-Dimetilamino-l-(l-hidróxi-4-isopropóxi-ciclo- exil)-etil]-fenol, ou uma sua prodroga ou um seu sal farmaceutica- mente aceitável.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a rei- vindicação 10 ou 11, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma dosagem unitária oral.
13. Composição farmacêutica, de acordo com rei- vindicação 12, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida dosagem unitária oral é uma cápsula ou comprimido.
14. Composição farmacêutica, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 10 a 13, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma formulação de liberação imediata.
15. Composição farmacêutica, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 10 a 13, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma formulação de liberação controlada.
16. Método de tratar sindrome do intestino irri- tável, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou uma sua prodroga ou um seu sal f armaceut icamente aceitável, a um indivíduo com necessidade disso.
17. Método de tratar dor ou síndromes dolorosas, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 a um indivíduo com necessidade disso.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que a dor é selecionada de dor visceral e dor neuropática ou síndromes dolorosas.
19. Método de tratar incontinência urinária, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -9, ou uma sua prodroga ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, a um indivíduo com necessidade disso.
20. Método de tratar depressão, fibromialgia, ansiedade, distúrbio do pânico, agorofobia, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio disfórico pré-menstrual, distúrbio do DÉFICIT de atenção, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbio de ansiedade social, distúrbio de ansiedade generalizado, autismo, esquizofrenia, obesidade, anorexia nervosa, bulimia nervosa, Sindrome de Gilles de Ia Tourette, descarga vasomotora, vício de cocaína e álcool, disfunção sexual, distúrbio de limiar de personalidade, síndrome de fibromialgia, dor neuropática diabética, síndrome de fadiga crônica, síndrome de Shy Drager, síndrome de Raynaud, Doença de Parkinson, e epilepsia, o referido método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou uma sua prodroga ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
21. Método, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que a depressão é um distúrbio depressivo major (MDD).
22. Método, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que a disfunção sexual é a ejaculação precoce.
23. Método, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 16 a 22, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é formulado para uma dosagem de uma vez ao dia.
24. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de um medicamento.
25. Uso, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que é para o tratamento de uma condição selecionada a partir do grupo que consiste de incontinência urinária, depressão, fibromialgia, ansiedade, distúrbio do pânico, agorofobia, distúrbio de estresse pós- traumático, distúrbio disfórico pré-menstrual, distúrbio do déficit de atenção, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbio de ansiedade social, distúrbio de ansiedade generalizado, autismo, esquizofrenia, obesidade, anorexia nervosa, bulimia nervosa, Sindrome de Gilles de Ia Tourette, descarga vasomotora, vicio de cocaína e álcool, disfunção sexual, distúrbio de limiar de personalidade, síndrome de fibromialgia, dor neuropática diabética, síndrome de fadiga crônica, síndrome de Shy Drager, síndrome de Raynaud, Doença de Parkinson, e epilepsia.
26. Uso, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de que a depressão é distúrbio depressivo major (MDD).
27. Uso, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de que a disfunção sexual é ejaculação precoce.
28. Método de preparar um composto da estrutura (A) : <formula>formula see original document page 64</formula> Y é C ou uma ligação (A) o referido método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas de: (a) reagir uma 2-(4-hidroxifenol)-dimetilacetamida com um haleto de benzila para produzir uma 2-(4-benzilóxi- fenil)-dimetilacetamida; (b) reagir a 2-(4-benziloxifenil)-dimetilacetamida com um composto possuindo a estrutura: <formula>formula see original document page 64</formula> Y é C ou uma ligação em uma solução com uma base adequada para produzir o correspondente composto cetal; (c) reagir a solução contendo o cetal com um ácido para produzir uma cetona; (d) reduzir seletivamente a cetona para produzir o cis-diol e a amida utilizando um agente redutor sele- cionado de hidreto de litio alumínio e borano, proporcio- nando desse modo a correspondente dimetilamina; (e) hidrogenar o éter benzílico para remover o grupo benzila e produzir o composto de estrutura (A).
29. Método, de acordo cora a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido na etapa (c) é HCl aquoso.
30. Método, de acordo com a reivindicação 28 ou -29, CARACTERIZADO pelo fato de que a reação na etapa (c) é inativada com carbonato de potássio, extraída, concentrada, e cristalizada a partir de EtOAc/hexanos a quente para produzir a cetona.
31. Método de preparar um composto da estrutura (B) : <formula>formula see original document page 65</formula> onde X é C, N, ou O; e Y é um C ou ausente; quando X é C; R2 é selecionado de H, halogênio, CF3, fenila, SCH3, OH, NHCH3, 0-alquilaC1-C6, e alquilaC1-C6 substituída; e quando X é N; R2 é H, fenila ou CF3 (B) o referido método, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas de: (a) reagir uma 2-(4-hidroxifenol)-dimetilacetamida com um haleto de benzila para produzir a 2-(4-benziloxi- fenil)-dimetilacetamida; (b) reagir a 2-(4-benziloxifenil)-dimetilacetamida com um composto possuindo a estrutura: onde X é C, N, ou O; e Y é um C ou ausente; quando X é C; R2 é selecionado de H, halogênio, CF3, fenila, SCH3, OH, NHCH3, O-BlquilaC1-C6, e BlquilaC1-C6 substituída; e quando X é N; R2 é H, fenila ou CF3 em uma solução com uma base adequada; (c) reduzir o produto de (b) para proporcionar a correspondente dimetilamina; (d) hidrogenar o éter benzilico para remover o br benzila e produzir o composto de estrutura (B).
32. Método, de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto que possui a estrutura na etapa (b) é selecionado do grupo que consiste de piran-4-ona e fenil-piperidin-4-ona.
33. Método, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 28 a 31, CARACTERIZADO pelo fato de que a 2-(4- hidróxi-fenol-dialquilacetamida na etapa (a) está numa solução compreendendo dimetilformamida.
34. Método, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADO pelo fato de que a solução é tratada com carbonato de potássio antes da reação com o haleto de benzila.
35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 31, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto na etapa (b) está numa solução compreendendo tetraidrofurano.
36. Método, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato de que a redução é realizada utilizando hidreto de litio alumínio.
37. Método, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 28 a 31, CARACTERIZADO pelo fato de que a base é selecionada a partir do grupo que consiste de diisopropi- lamida de litio e brometo de isopropil magnésio.
38. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que possui a estrutura: <formula>formula see original document page 67</formula> onde XéC, N, ou O; eYé um C ou ausente; quando X é C; R2 é selecionado de H, halogênio, CF3, fenila, SCH3, OH, NHCH3, 0-alquilaC1-C6, e alquilaC1-C6 substituída; e quando X é N; R2 é H, fenila ou CF3.
39. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que possui a estrutura: <formula>formula see original document page 67</formula> onde X é C, N, ou 0; e Y é um C ou ausente; quando X é C; R2 é selecionado de H, halogênio, CF3, fenila, SCH3, OH, NHCH3, 0-alquilaCi-C6, e alquilaCi-C6 substituída; e quando X é N; R2 é H, fenila ou CF3.
BRPI0613031-3A 2005-07-15 2006-07-13 composto, composiÇço farmacÊutica; uso do composto para a manufatura de um medicamento para tratar sÍndrome do intestino irritÁvel, tratar dor ou sÍndromes dolorosas, tratar incontinÊncia urinÁria, tratar depressço, fibromialgia, ansiedade, distérbio do pÂnico, agorofobia, distérbio de estresse pàs-traumÁtico, distérbio disfàrico prÉ-menstrual, distérbio do dÉficit de atenÇço, distérbio obsessivo compulsivo, distérbio de ansiedade social, distérbio de ansiedade generalizado, autismo, esquizofrenia, obesidade, anorexia nervosa, bulimia nervosa, sÍndrome de gilles de la tourette, descarga vasomotora, vÍcio de cocaÍna e Álcool, disfunÇço sexual, distérbio de limiar de personalidade, sindrome de fibromialgia, dor neuropatica diabÉtica, sÍndrome de fadiga crânica, sÍndrome de shy drager, sÍndrome de raynaud, doenÇa de parkinson, e epilepsia, mÉtodo de preparar um composto da estrutura (a), e mÉtodo de preparar um composto da estrutura (b) BRPI0613031A2 (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69966505P 2005-07-15 2005-07-15
PCT/US2006/026991 WO2007011594A2 (en) 2005-07-15 2006-07-13 Highly selective serotonin and norepinephrine dual reuptake inhibitor and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0613031A2 true BRPI0613031A2 (pt) 2012-01-03

Family

ID=37453209

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0613031-3A BRPI0613031A2 (pt) 2005-07-15 2006-07-13 composto, composiÇço farmacÊutica; uso do composto para a manufatura de um medicamento para tratar sÍndrome do intestino irritÁvel, tratar dor ou sÍndromes dolorosas, tratar incontinÊncia urinÁria, tratar depressço, fibromialgia, ansiedade, distérbio do pÂnico, agorofobia, distérbio de estresse pàs-traumÁtico, distérbio disfàrico prÉ-menstrual, distérbio do dÉficit de atenÇço, distérbio obsessivo compulsivo, distérbio de ansiedade social, distérbio de ansiedade generalizado, autismo, esquizofrenia, obesidade, anorexia nervosa, bulimia nervosa, sÍndrome de gilles de la tourette, descarga vasomotora, vÍcio de cocaÍna e Álcool, disfunÇço sexual, distérbio de limiar de personalidade, sindrome de fibromialgia, dor neuropatica diabÉtica, sÍndrome de fadiga crânica, sÍndrome de shy drager, sÍndrome de raynaud, doenÇa de parkinson, e epilepsia, mÉtodo de preparar um composto da estrutura (a), e mÉtodo de preparar um composto da estrutura (b)

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20070015828A1 (pt)
EP (1) EP1904434A2 (pt)
JP (1) JP2009501229A (pt)
KR (1) KR20080034921A (pt)
CN (1) CN101223129A (pt)
AR (1) AR057662A1 (pt)
AU (1) AU2006270380A1 (pt)
BR (1) BRPI0613031A2 (pt)
CA (1) CA2615362A1 (pt)
CR (1) CR9661A (pt)
EC (1) ECSP088104A (pt)
GT (1) GT200600308A (pt)
IL (1) IL188614A0 (pt)
MX (1) MX2008000680A (pt)
NO (1) NO20080006L (pt)
PE (1) PE20070247A1 (pt)
RU (1) RU2007149183A (pt)
TW (1) TW200740724A (pt)
WO (1) WO2007011594A2 (pt)
ZA (1) ZA200800408B (pt)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060134210A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
CA2629609A1 (en) 2005-12-05 2007-06-14 Wyeth Process for selective synthesis of enantiomers of substituted 1-(2-amino-1-phenyl-ethyl)-cyclohexanols
MX2007016179A (es) 2006-04-17 2008-03-11 Teva Pharma Formas cristalinas de o-desmetilvenlafaxina.
TW200806282A (en) * 2006-05-05 2008-02-01 Wyeth Corp Solid dosage formulations
WO2008013990A2 (en) 2006-07-26 2008-01-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the synthesis of o-desmethylvenlafaxine
US20090035370A1 (en) * 2007-08-02 2009-02-05 Drugtech Corporation Dosage form and method of use
KR101343027B1 (ko) 2007-11-26 2013-12-18 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 Ｏ-데스메틸벤라팍신 푸마레이트의 결정형
US9339500B2 (en) * 2008-03-04 2016-05-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods of treating vasomotor symptoms
US20100016638A1 (en) * 2008-07-21 2010-01-21 Zdenko Hamersak Method for preparation of o-desmethylvenlafaxine using polythiolates
US8865937B2 (en) * 2009-11-06 2014-10-21 Mahendra G. Dedhiya Crystalline forms of (1S,2R)-2-(amino methyl)-N,N-diethyl-1-phenyl cyclopropane carboxamide
WO2011121452A2 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Pliva Hrvatska D.O.O. Crystal forms of o-desmethylvenlafaxine fumarate

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4535186A (en) * 1983-04-19 1985-08-13 American Home Products Corporation 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives
US6274171B1 (en) * 1996-03-25 2001-08-14 American Home Products Corporation Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride
EP1360169B2 (en) * 2001-02-12 2017-05-24 Wyeth LLC Succinate salt of o-desmethyl-venlafaxine
CN1917860A (zh) * 2004-02-06 2007-02-21 惠氏公司 多颗粒o－去甲基文拉法辛盐及其用途
RU2007132852A (ru) * 2005-03-31 2009-05-10 Вайет (Us) Продукт комбинации о-десметилвенлафаксина и базедоксифена и его применение

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009501229A (ja) 2009-01-15
ECSP088104A (es) 2008-04-28
NO20080006L (no) 2008-02-01
CN101223129A (zh) 2008-07-16
CR9661A (es) 2008-03-07
KR20080034921A (ko) 2008-04-22
WO2007011594A3 (en) 2007-04-26
GT200600308A (es) 2007-04-10
WO2007011594A2 (en) 2007-01-25
TW200740724A (en) 2007-11-01
ZA200800408B (en) 2008-12-31
RU2007149183A (ru) 2009-08-20
AU2006270380A1 (en) 2007-01-25
CA2615362A1 (en) 2007-01-25
PE20070247A1 (es) 2007-04-11
IL188614A0 (en) 2008-04-13
MX2008000680A (es) 2008-03-14
US20070015828A1 (en) 2007-01-18
EP1904434A2 (en) 2008-04-02
AR057662A1 (es) 2007-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0613031A2 (pt) composto, composiÇço farmacÊutica; uso do composto para a manufatura de um medicamento para tratar sÍndrome do intestino irritÁvel, tratar dor ou sÍndromes dolorosas, tratar incontinÊncia urinÁria, tratar depressço, fibromialgia, ansiedade, distérbio do pÂnico, agorofobia, distérbio de estresse pàs-traumÁtico, distérbio disfàrico prÉ-menstrual, distérbio do dÉficit de atenÇço, distérbio obsessivo compulsivo, distérbio de ansiedade social, distérbio de ansiedade generalizado, autismo, esquizofrenia, obesidade, anorexia nervosa, bulimia nervosa, sÍndrome de gilles de la tourette, descarga vasomotora, vÍcio de cocaÍna e Álcool, disfunÇço sexual, distérbio de limiar de personalidade, sindrome de fibromialgia, dor neuropatica diabÉtica, sÍndrome de fadiga crânica, sÍndrome de shy drager, sÍndrome de raynaud, doenÇa de parkinson, e epilepsia, mÉtodo de preparar um composto da estrutura (a), e mÉtodo de preparar um composto da estrutura (b)
US6342533B1 (en) Derivatives of (−)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
US6197828B1 (en) Derivatives of (+)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
AU782092B2 (en) Derivatives of venlafaxine and methods of preparing and using the same
BRPI0712299A2 (pt) Formulação de liberação modificada com um núcleo de comprimido; formulação de liberação modificada em multipartículas; cápsula compreendendo as multipartículas; embalagem laminada compreendendo as multipartículas; e método de tratamento da síndrome do intestino irritável em um mamífero necessitado.
US7595340B2 (en) Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor and uses thereof
US7687520B2 (en) Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors and uses thereof
WO2015046405A1 (ja) 鎮痛剤
AU3106200A (en) Derivatives of (+)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
AU2005200129A1 (en) Derivatives of (+)-venlafaxine and methods of preparing and using the same

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 6A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: NAO APRESENTADA A GUIA DE CUMPRIMENTO DE EXIGENCIA. REFERENTE A 6A ANUIDADE.