BRPI0712299A2

BRPI0712299A2 - Formulação de liberação modificada com um núcleo de comprimido; formulação de liberação modificada em multipartículas; cápsula compreendendo as multipartículas; embalagem laminada compreendendo as multipartículas; e método de tratamento da síndrome do intestino irritável em um mamífero necessitado.

Info

Publication number: BRPI0712299A2
Application number: BRPI0712299-3A
Authority: BR
Inventors: Christopher Richard Diorio; Eric Ehrnsperger; Syed M Shah
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2006-05-05
Filing date: 2007-05-03
Publication date: 2014-02-04
Also published as: CN101431986A; GT200800239A; TW200806282A; IL194366A0; NO20084532L; MX2008014075A; PE20080700A1; CR10422A; JP2009536203A; WO2007130438A3; AU2007248665A1; WO2007130438A2; KR20090007631A; EP2015734A2; ECSP088862A; CA2650101A1; RU2008137766A; AR060838A1; US20070259041A1

Description

"FORMULAÇÃO DE LIBERAÇÃO MODIFICADA COM UM NÚCLEO DE COMPRIMIDO; FORMULAÇÃO DE LIBERAÇÃO MODIFICADA EM MULTIPARTÍCULAS; CÁPSULA COMPREENDENDO AS MULTIPARTÍCULAS; EMBALAGEM LAMINADA COMPREENDENDO AS MULTIPARTÍCULAS; E MÉTODO DE TRATAMENTO DA SÍNDROME DO INTESTINO IRRITÁVEL EM UM MAMÍFERO NECESSITADO" REFERÊNCIA A PEDIDOS RELACIONADOS Este pedido reivindica, com base em 35 USC 119 (e), o benefício do Pedido de Patente Provisória Norte-americana anterior n° 60/798.272, depositado em 5 de maio de 2006.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO O mercado para fármacos nas áreas de neurociências e da saúde da mulher tem se deslocado para o uso de inibidores duplos da recaptação de serotonina e norepinefrina (SNRI) como primeira linha de tratamento de várias indicações, conforme evidenciado pelo recente desenvolvimento de SNRIs, por exemplo, Venlafaxina e Duloxetina. Isso contrasta com o uso tradicional de inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRI). Embora o perfil de efeitos colaterais de SSRIs e SNRIs seja menos grave em comparação com compostos antidepressivos triciclicos mais antigos, ainda há alguns efeitos colaterais indesej áveis.

São necessárias composições alternativas para

o tratamento de condições associadas a desequilíbrios 5 de serotonina e norepinefrina.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO Em um aspecto, a invenção apresenta formulações de liberação modificada com um núcleo de comprimido contendo um composto de fórmula I (mostrada 10 abaixo) ou seu pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável; pelo menos um componente de controle de taxa; pelo menos um aglutinante; e pelo menos um lubrificante.

Em outro aspecto, a invenção apresenta 15 formulações de liberação modificada em multipartícuias, em que cada multipartícuia tem um núcleo esferóide contendo um composto de fórmula I, ou seu pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável; pelo menos um componente de controle de taxa; e pelo menos um 20 aglutinante.

Em ainda outro aspecto, a invenção apresenta formulações em multipartícuias, em que as multipartícuias têm um revestimento de vedação e/ou um revestimento de controle da taxa de liberação e/ou um revestimento entérico aplicado a um núcleo de comprimido ou multipartícuias.

Em uma modalidade adicional, a invenção apresenta cápsulas contendo as multipartícuias aqui descritas. Também se apresentam embalagens laminadas compreendendo as multipartículas.

Em ainda outra modalidade, a invenção apresenta o uso da composição aqui descrita na preparação de medicamentos para uma série de indicações.

Ainda outros aspectos e vantagens da invenção ficarão claros com a seguinte descrição da invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção apresenta composições farmacêuticas compreendendo uma forma de dosagem de liberação modificada de um composto ativo de fórmula I, mostrada abaixo. R2 = Cl, F, Br, CH3, CF3, SCH3, NHCH3, NO2, CN,

OH, OC1 _ C6 alkyl, substituted OC1 _ C6 alkyl

OC1 - C6 alquila, OCi ~ C6 alquila substituída,

I

ou seu pró-fármaco ou sal farmaceuticamente

aceitável.

Vantajosamente, essas formulações aliviam efeitos adversos gastrointestinais superiores associados a inibidores duplos da recaptação de serotonina e norepinefrina (SNRI).

Embora não desejando ficar limitado a uma

teoria, acredita-se que essas formulações seja eficazes pela redução da interação do composto ativo com neuro- receptores no estômago e intestino delgado, assim como sistemicamente. Portanto, produtos de liberação mais 15 lenta (prolongada) ou revestimento entérico, com liberação mínima no estômago, servem para minimizar a concentração do composto ativo no trato gastrointestinal superior. Uma forma de dosagem de liberação prolongada (controle de taxa de liberação) ou com revestimento entérico tem as vantagens de reduzir os efeitos adversos gastrointestinal superiores, por exemplo, 5 náuseas e vômitos, por limitação da quantidade de fármaco liberada aí, e de se desviar dos receptores no trato gastrointestinal superior que causam esses efeitos. Além* disso, espera-se que uma forma de dosagem administrada uma vez ao dia resulte em melhor aceitação 10 pelo paciente do que uma dosagem múltipla.

I. Compostos Ativos

Os compostos de fórmula I (acima), e métodos para sua preparação, são descritos no Pedido de Patente Norte-americana Publicado n° US-2007-0015828-A1, 15 publicado em 18 de janeiro de 2007 (Pedido de Patente Norte-americana n° 11/485.663, de 13 de julho de 2006, que reivindica a prioriedade do Pedido de Patente Provisória Norte-americana n° 60/699.665, de 15 de julho de 2005), que é aqui incorporado por referência. 20 Conforme nele descrito, os compostos de fórmula I (acima) podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos, e alguns dos compostos podem conter um ou mais centros assimétricos (quirais) e, portanto, podem dar origem a isômeros ópticos e diastereômeros. Embora mostrado com relação à estereoquímica na fórmula I, em uma modalidade, o carbono 1 está presente como um centro quiral. Entretanto, essa molécula pode existir em uma forma de isômeros Re S, assim como em mistura 5 racêmica. Também há dois diastereômeros. Os dois grupos no anel cicloexano podeeriam estar na configuração cis ou trans, mas, em uma modalidade, estão na configuração cis. Por exemplo, em uma modalidade, o composto está em uma configuração de mais de 50% de diastereômero cis. 10 Em outra modalidade, o composto está em uma configuração de mais de 95% de diastereômero cis. Assim, o composto de fórmula I inclui esses isômeros ópticos e diastereômeros; assim como os estereoisômeros racêmicos e resolvidos, enantiomericamente puros; assim 15 como outras misturas do estereoisômeros R e S, e seus sais, hidratos e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.

0 termo "alquila" é aqui usado para se referir tanto a grupos hidrocarbonetos alifáticos 20 saturados de cadeia linear, quanto ramificada, em geral com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono de comprimento, a menos que especificado de outra forma. 0 termo "alquila inferior" é usado para se referir a cadeias alquila de 1, 2, 3 ou 4 carbonos de comprimento. 0 termo "alquila substituída" se refere a alquila como acima descrita, com um a três substituintes selecionados do grupo que inclui halogênio, CN, OH, NO2, amino, arila, heterocíclico, arila substituída, heterocíclico substituído, alcóxi, arilóxi, alquilóxi substituído, alquilcarbonila, alquilcarbóxi, alquilamino, ariltio. Esses

substituintes podem estar ligados a qualquer carbono do grupo alquila, contanto que a ligação constitua uma fração química estável.

0 termo "halogênio" se refere a Cl, Br, F ou I.

0 termo "arila" é aqui usado para se referir a um sistema aromático carbocíclico, que pode ser um único anel ou múltiplos anéis aromáticos fusionados ou ligados entre si, de modo que pelo menos uma parte dos anéis fusionados ou ligados forme o sistema aromático conjugado. Os grupos arila incluem, mas não se limitam a, fenila, naftíla, bífeníla, antrila, tetraídronaftila e fenantrila.

0 termo "arila substituída" se refere a arila conforme acima definida com um, dois, três ou quatro substituintes do grupo que inclui halogênio, CN, OH, NO2, amino, alquila, cicloalquila, alcenila, alcinila, alcóxi, arilóxi, alquilóxi substituído,

alquilcarbonila, alquilcarbóxi, alquilamino e ariltio.

0 termo "heterocíclico" é aqui usado para descrever um anel monocíclico estável de 4, 5, 6 ou 7 elementos ou heterocíclico multicíclico estável, que seja saturado, parcialmente insaturado ou insaturado, e que consiste em átomos de carbono e de um a quatro heteroátomos selecionados do grupo que inclui átomos de N, 0 e S. Os átomos de N e S podem ser oxidados. 0 anel heterocíclico também inclui qualquer anel multicíclico em que qualquer um dos anéis heterocíclicos acima definidos esteja fusionado a um anel arila. O anel heterocíclico pode estar ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono, contanto que a estrutura resultante seja quimicamente estável. Esses grupos heterocíclicos incluem, por exemplo, tetraidrofurano, piperidinila, piperazinila, 2-oxopiperidinila,

azepinila, pirrolidinila, imidazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, oxazolila, isoxazolila, morfolinila, indolila, quinolinila, tienila, furila, benzofuranila, benzotienila,

tiamorfolinila, sulfóxido de tiamorfolinila e isoquinolinila. O termo "heterocíclico substituído" é aqui usado para descrever o heterocíclico acima definido com um a quatro substituintes selecionados do grupo que incluí halogênio, CN, OH, NO2, amino, alquila, alquila substituída, cicloalquila, alcenila, alcenila

substituída, alcinila, alcóxi, arilóxi, alquilóxi substituído, alquilcarbonila, alquilcarbóxi,

alquilamino ou ariltio.

0 termo "alcóxi" é aqui usado para se referir ao grupo 0R, em que R é alquila ou alquila substituída. 0 alcóxi substituído pode ser o grupo 0R, em que R é Cx, C2, C3, C4, C5 ou Cg alquila substituída por um a três substituintes selecionados do grupo que inclui halogênio, CN, OH, NO2, amino, arila, heterocíclico, arila substituída, heterocíclico substituído, alcóxi, arilóxi, alquilóxi substituído, alquilcarbonila, alquilcarbóxi, alquilamino, ariltio. 0 termo "arilóxi" é aqui usado para se referir ao grupo OR, em que R é arila ou arila substituída. 0 termo "alquilcarbonila" é aqui usado para se referir ao RCO group, em que R é alquil ou alquila substituída. 0 termo "alquilcarbóxi" é aqui usado para se referir ao COOR group, em que R é alquil ou alquila substituída. 0 termo "aminoalquila" se refere tanto a aminas secundárias, quanto terciárias, em que os grupos alquila ou alquila substituída, contendo de um a oito átomos de carbono, podem ser iguais ou diferentes, e o ponto de ligação é no átomo de nitrogênio.

5 Os compostos de fórmula I podem ser usados na

forma de sais derivados de ácidos ou bases farmacêutica ou fisiologicamente aceitáveis. Esses sais incluem, mas não se limitam a, os seguintes sais com ácidos orgânicos e inorgânicos, por exemplo, acético, lático, 10 cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maléico, malônico, mandélico, málico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanossulfônico, toluenossulfônico e ácidos aceitáveis igualmente conhecidos, e suas misturas. Outros sais incluem sais 15 com metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, por exemplo, sódio (por exemplo, hidróxido de sódio), potássio (por exemplo, hidróxido de potássio), cálcio ou magnésio.

Esses sais, assim como outros compostos de 20 fórmula I, podem estar na forma de ésteres, carbamatos e outras formas de "pró-fármacos" convencionais, que, quando administradas nessa forma, convertam-se na fração ativa in vivo. Em uma modalidade aqui preferida, os pró-fármacos são ésteres. Veja, por exemplo, B. Testa e J. Caldwell, "Prodrugs Revisited: The "Ad Hoc" Approach as a Complement to Ligand Design", Medicinal Research Reviews, 16 (3) :233-241, ed., John Wiley & Sons (1996) .

Conforme aqui usado, o termo "cerca de" significa genericamente em torno de 5%, 1% ou 0,5% de um dado valor ou faixa. Alternativamente, o termo "cerca de" significa dentro de um erro padrão aceitável da média, quando considerado por aqueles versados na técnica. Além disso, o total de todos os componentes contidos em um núcleo (comprimido ou multipartícuias) para qualquer formulação particular não excee 100% do núcleo.

II. Comprimidos

Apresentam-se aqui formulações de liberação modificada com um núcleo de comprimido contendo um composto de fórmula I, ou seu pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável; pelo menos um componente de controle de taxa; pelo menos um aglutinante; e pelo menos um lubrificante.

Em uma modalidade, o núcleo de comprimido contém de cerca de 10% a cerca de 30% (peso por peso (p/p) do núcleo de comprimido) de um composto de fórmula I. Em uma modalidade adicional, o núcleo de comprimido contém de cerca de 10% a cerca de 15% p/p, de cerca de 10% a cerca de 20% p/p, de cerca de 10% a cerca de 25% p/p, de cerca de 15% a cerca de 20% p/p, de cerca de 15% a cerca de 25% p/p, de cerca de 15% a cerca de 30% p/p, de cerca de 20% a cerca de 25% p/p, de cerca de 20% a cerca de 30% p/p ou de cerca de 25% a cerca de 30% p/p de um composto de fórmula I. Em ainda outra modalidade, o núcleo de comprimido contém de cerca de 15% a cerca de 16%, de cerca de 16% a cerca de 17% ou de cerca de 21% a cerca de 22% p/p de um composto de fórmula I. Em ainda outra modalidade, o núcleo de comprimido contém de cerca de 15% a cerca de 16% p/p de um composto de fórmula I. Em outra modalidade, o núcleo de comprimido contém de cerca de 16% a cerca de 17% p/p de um composto de fórmula I. Em outra modalidade, o núcleo de comprimido contém de cerca de 21% a cerca de 22% p/p de um composto de fórmula I.

Em uma modalidade, o componente de controle de taxa é um polímero de controle de taxa selecionado dentre polímeros hidrofílicos e polímeros plastificados inertes. Polímeros hidrofílicos de controle de taxa adequados incluem, sem limitação, álcool polivinílico (PVA), hidroxipropil metilcelulose (HPMC, hipomelose ou hipromelose) e suas misturas. Polímeros "plásticos" insolúveis inertes adequados incluem, sem limitação, um ou mais polimetacrilatos (isto é, o polímero Eudragit® e polímeros equivalentes sob outras marcas). Outros 5 materiais poliméricos de controle de taxa adequados incluem, por exemplo, hidroxialquil celuloses, óxidos de poli(etileno), alquil celuloses, carboximetil celuloses, derivados hidrofílicos de celulose e polietileno glicol. Em uma modalidade, o componente de 10 controle de taxa é hidroxipropil metilcelulose.

Adequadamente, o núcleo de comprimido contém de cerca de 30% a cerca de 50% (peso por peso (p/p) do núcleo de comprimido) de um componente de controle de taxa. Em uma modalidade adicional, o núcleo de 15 comprimido contém de cerca de 30% a cerca de 35% p/p, de cerca de 30% a cerca de 40% p/p, de cerca de 30% a cerca de 45% p/p, de cerca de 35% a cerca de 40% p/p, de cerca de 35% a cerca de 45% p/p, de cerca de 35% a cerca de 50% p/p, de cerca de 40% a cerca de 45% p/p, 20 de cerca de 40% a cerca de 50% p/p ou de cerca de 45% a cerca de 50% p/p de um componente de controle de taxa. Em ainda outra modalidade, o núcleo de comprimido contém de cerca de 38% a cerca de 42% p/p, de cerca de 42% a cerca de 43% p/p ou de cerca de 43 % a cerca de 44% p/p. Em ainda outra modalidade, o núcleo de comprimido contém 40% p/p de um componente de controle de taxa.

0 aglutinante pode ser selecionado dentre 5 aglutinantes conhecidos, incluindo, por exemplo, celulose e povidona, entre outros. Em uma modalidade, o aglutinante é selecionado dentre celulose microcristalina, crospovidona e suas misturas. Em uma modalidade adicional, o aglutinante é celulose 10 microcristalina e, opcionalmente, celulose

microcristalina Avicel® ou celulose microcristalina Avicel® PHlOl.

Adequadamente, o núcleo de comprimido contém de cerca de 25% a cerca de 50% (peso por peso (p/p) do 15 núcleo de comprimido) de um aglutinante. Em uma modalidade adicional, o núcleo de comprimido contém de cerca de 25% a cerca de 30% p/p, de cerca de 25% a cerca de 35% p/p, de cerca de 25% a cerca de 40% p/p, de cerca de 25% a cerca de 45% p/p, de cerca de 30% a 20 cerca de 35% p/p, de cerca de 30% a cerca de 40% p/p, de cerca de 30% a cerca de 45% p/p, de cerca de 30% a cerca de 50% p/p, de cerca de 35% a cerca de 40% p/p, de cerca de 35% a cerca de 45% p/p, de cerca de 35% a cerca de 50% p/p, de cerca de 40% a cerca de 45% p/p, de cerca de 40% a cerca de 50% p/p ou de cerca de 45% a cerca de 50% p/p de um aglutinante. Em ainda outra modalidade, o núcleo de comprimido contém de cerca de 26% a cerca de 27% p/p, de cerca de 32-33% p/p ou de 5 cerca de 43-44% p/p de um aglutinante.

O lubrificante pode ser selected de qualquer um dos lubrificantes convencionais conhecidos por aqueles versados na técnica de formulações de comprimidos. Em uma modalidade, o lubrificante é 10 estearato de magnésio. Em uma modalidade, o núcleo de comprimido contém de cerca de 0,5% a cerca de 3% p/p ou de cerca de 1% a cerca de 3% p/p de um lubrificante. Em uma modalidade adicional, o núcleo de comprimido contém de cerca de 1% p/p de um lubrificante.

Em uma modalidade, outros componentes,

incluindo diluentes (por exemplo, estearato de magnésio), cargas, agentes de deslizamento (por exemplo, talco), antiaderentes, agentes de ajuste de pH e/ou adjuvantes, podem ser incluídos no núcleo de 20 comprimido. Em uma modalidade adicional, o núcleo de comprimido contém de cerca de 5% a cerca de 10% p/p de um agente de deslizamento. Em uma modalidade, o agente de deslizamento é talco. Agentes de ajuste de pH adequados incluem, por exemplo, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de litio, entre outros. Ainda outros componentes adequados serão prontamente lembrados por aqueles versados na técnica. Veja, por exemplo, R. Rowe, et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, Quarta Edição, Pharmaceutical Press, Londres, Reino Unido (2003), que é aqui incorporado por referência.

Em uma modalidade, uma formulação de liberação modificada tem um núcleo de comprimido contendo:

de cerca de 15% a cerca de 16% p/p do núcleo de comprimido de um composto de fórmula I; ou seu pró- fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável;

cerca de 4 0% p/p do núcleo de comprimido de um componente de controle de taxa;

de cerca de 43% a cerca de 44% p/p do núcleo de comprimido de um aglutinante; e

cerca de 1% p/p do núcleo de comprimido de um lubrificante.

Em uma modalidade adicional, uma formulação de liberação modificada tem um núcleo de comprimido contendo:

cerca de 15% p/p de um composto de fórmula I, ou seu pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável; cerca de 40% p/p de hidroxipropil metilcelulose;

cerca de 44% p/p de celulose microcristalina (por exemplo, celulose microcristalina Avicel®) ; e cerca de 1% p/p de estearato de magnésio.

Em outra modalidade, uma formulação de liberação modificada tem um núcleo de comprimido contendo:

de cerca de 16% a cerca de 17% p/p do núcleo de comprimido de um composto de fórmula I, ou seu pró- fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável;

de cerca de 43% a cerca de 44% p/p do núcleo de comprimido de um componente de controle de taxa;

de cerca de 32% a cerca de 33% p/p do núcleo de comprimido de um aglutinante; e

de cerca de 8% a cerca de 9% p/p do núcleo de comprimido de um lubrificante.

Em uma modalidade adicional, a formulação de liberação modificada também contém de cerca de 7% a 20 cerca de 9% p/p (sólido, ganho de peso) do núcleo de comprimido de um revestimento de controle da taxa de liberação (descrito abaixo) sobre o núcleo de comprimido. Em ainda outra modalidade, a formulação de liberação modificada tem um núcleo de comprimido contendo:

cerca de 16% p/p do núcleo de comprimido do composto de fórmula I, ou seu pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável;

cerca de 44% p/p do núcleo de comprimido de hidroxipropil metilcelulose;

cerca de 32% p/p do núcleo de comprimido de celulose microcristalina;

cerca de 6% p/p do núcleo de comprimido de

talco;

cerca de 2% p/p do núcleo de comprimido de estearato de magnésio; e

um revestimento de controle da taxa de liberação sobre o núcleo de comprimido compreendendo:

cerca de 7% p/p (sólido, ganho de peso) do núcleo de comprimido de etilcelulose com plastificante (por exemplo, usando dispersão de etilcelulose Surelease® (dispersão aquosa a 25% p/p)); e

cerca de 0, 6% p/p do núcleo de comprimido de hidroxipropil metilcelulose. Em ainda outra modalidade, a formulação de liberação modificada tem um núcleo de comprimido contendo:

de cerca de 21% a cerca de 22% p/p do núcleo de comprimido de um composto de fórmula I, ou seu pró- fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável;

de cerca de 42% a cerca de 43% p/p do núcleo de comprimido de um componente de controle de taxa;

de cerca de 26% a cerca de 27% p/p do núcleo de comprimido de um aglutinante; e

de cerca de 10% a cerca de 11% p/p do núcleo de comprimido de um lubrificante.

Em uma modalidade adicional, a formulação de liberação modificada também contém de cerca de 17% a cerca de 18% p/p (sólido, ganho de peso) do núcleo de comprimido de um revestimento entérico (descrito abaixo) sobre o núcleo de comprimido.

Em uma modalidade adicional, a formulação de liberação modificada tem um núcleo de comprimido contendo:

cerca de 21% p/p do núcleo de comprimido de um composto de fórmula I, ou seu pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável; cerca de 42% p/p do núcleo de comprimido de hidroxipropil metilcelulose;

cerca de 26% p/p do núcleo de comprimido de celulose microcristalina;

de cerca de 8% p/p do núcleo de comprimido de

talco;

cerca de 3% p/p do núcleo de comprimido de estearato de magnésio; e

um revestimento entérico sobre o núcleo de comprimido compreendendo:

cerca de 14% p/p (sólido, ganho de peso) do núcleo de comprimido de copolimero de ácido metacrilico do tipo C;

cerca de 0,5% p/p do núcleo de comprimido de citrato de trietila;

cerca de 0,7% p/p do núcleo de comprimido de hidróxido de sódio; e

cerca de 2% p/p do núcleo de comprimido de

talco.

Os comprimidos podem ser preparados por métodos convencionais conhecidos na técnica. Em uma modalidade, um composto de fórmula I é misturado com os outros componentes da formulação para formar uma granulação. Em uma modalidade, a granulação é formada usando-se um compactador de rolos. Em outra modalidade, a granulação é formada usando-se um granulador de alto cisalhamento (por exemplo, um misturador Collette Gral). Entretanto, outros métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, incluindo, por exemplo, um granulador de baixo cisalhamento, um homogeneizador, misturador planetário e outros, ou um processador de leito fluido (Glatt GPCG) , granulação a seco ou pré- compressão para granulação a seco, podem ser utilizados para preparar granulações adequadas. A granulação é, então, comprimida usando-se métodos convencionais para formar um comprimido.

Os comprimidos podem receber camadas adicionais, opcionalmente contendo componentes ativos, ou outras camadas, conforme desejado para revestimento (conforme descrito abaixo), separação entre camadas, ou outros.

III. Multiparticulas

Apresentam-se aqui formulações de liberação modificada em muItipartículas, em que cada multipartícuia tem um núcleo esferóide contendo um composto de fórmula I, ou seu pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável; pelo menos um componente de controle de taxa; e pelo menos um aglutinante. Em uma modalidade, o núcleo de multiparticulas contém de cerca de 15% a cerca de 35% (peso por peso (p/p) do núcleo de mult ipart iculas) de um composto de fórmula I. Em uma modalidade adicional, o núcleo de multiparticulas contém de cerca de 15% a cerca de 20% p/p, de cerca de 15% a cerca de 25% p/p, de cerca de 15% a cerca de 30% p/p, ou de cerca de 20% a cerca de 25% p/p, de cerca de 20% a cerca de 30% p/p, de cerca de 20% a cerca de 35% p/p, de cerca de 25% a cerca de 30% p/p, de cerca de 25% a cerca de 35% p/p ou de cerca de 30% a cerca de 35% p/p de um composto de fórmula I. Em ainda outra modalidade, o núcleo de multiparticulas contém de cerca de 23% a cerca de 24% p/p de um composto de fórmula I.

Em uma modalidade, o componente de controle de taxa é um polímero de controle de taxa selecionado dentre polímeros hidrofílicos e polímeros plastificados inertes. Polímeros hidrofílicos de controle de taxa adequados incluem, sem limitação, álcool polivinílico (PVA), hidroxipropil metilcelulose (HPMC, hipomelose ou hipromelose) e suas misturas. Polímeros "plásticos" insolúveis inertes adequados incluem, sem limitação, um ou mais polimetacrilatos (isto é, polímero Eudragit® e polímeros equivalentes sob outras marcas). Outros materiais poliméricos de controle de taxa adequados incluem, por exemplo, hidroxialquil celuloses, óxidos de poli(etileno), alquil celuloses, carboximetil celuloses, derivados hidrofílicos de celulose e polietileno glicol. Em uma modalidade, o componente de controle de taxa é hidroxipropil metilcelulose.

Adequadamente, o núcleo de multiparticulas contém de cerca de 20% a cerca de 40% (peso por peso (p/p) do núcleo de multiparticulas) de um componente de controle de taxa. Em uma modalidade adicional, o núcleo de multiparticulas contém de cerca de 20% a cerca de 25% p/p, de cerca de 20% a cerca de 30% p/p, de cerca de 20% a cerca de 35% p/p, de cerca de 25% a cerca de 30% p/p, de cerca de 25% a cerca de 35% p/p, de cerca de 25% a cerca de 40% p/p, de cerca de 30% a cerca de 35% p/p, de cerca de 30% a cerca de 40% p/p ou de cerca de 35% a cerca de 40% p/p de um componente de controle de taxa. Em ainda outra modalidade, o núcleo de multiparticulas contém cerca de 30% a cerca de 31% p/p de um componente de controle de taxa.

0 aglutinante pode ser selecionado dentre aglutinantes conhecidos, incluindo, por exemplo, celulose e povidona, entre outros. Em uma modalidade, o aglutinante é selecionado dentre celulose microcristalina, crospovidona e suas misturas. Em uma modalidade adicional, o aglutinante é celulose microcristalina e, opcionalmente, celulose

microcristalina Avicel® ou celulose microcristalina 5 Avicel® PHlOl.

Adequadamente, o núcleo de multiparticulas contém de cerca de 35% a cerca de 55% (peso por peso (p/p) do núcleo de multiparticulas) de um aglutinante. Em uma modalidade adicional, o núcleo de 10 multiparticulas contém de cerca de 35% a cerca de 40% p/p, de cerca de 35% a cerca de 45% p/p, de cerca de 35% a cerca de 50% p/p, de cerca de 40% a cerca de 45% p/p, de cerca de 40% a cerca de 50% p/p, de cerca de 40% a cerca de 55% p/p, de cerca de 45% a cerca de 50% 15 p/p, de cerca de 45% a cerca de 55% p/p ou de cerca de 50% a cerca de 55% p/p de um aglutinante. Em ainda outra modalidade, o núcleo de multiparticulas contém de cerca de 46% a cerca de 47% p/p de um aglutinante.

Em uma modalidade, outros componentes, 20 incluindo lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio), diluentes, cargas, agentes de deslizamento (por exemplo, talco), antiaderentes, agentes de ajuste de pH e/ou adjuvantes, podem ser incluídos no núcleo de comprimido. Agentes de ajuste de pH adequados incluem, por exemplo, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de lítio, entre outros. Ainda outros componentes adequados serão prontamente lembrados por aqueles versados na técnica. Veja, por exemplo, R. Rowe, et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, Quarta Edição,

Pharmaceutical Press, Londres, Reino Unido (2003), que é aqui incorporado por referência.

Uma modalidade é uma uma formulação de liberação modificada em multiparticulas, em que cada multiparticula tem um núcleo esferóide contendo:

de cerca de 23% a cerca de 24% p/p do núcleo de multiparticulas de um composto de fórmula I, ou seu pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável;

de cerca de 30% a cerca de 31% p/p do núcleo de multiparticulas de um componente de controle de taxa; e

de cerca de 46% a cerca de 47% p/p do núcleo de multiparticulas de um aglutinante.

Em uma modalidade adicional, um revestimento de vedação (descrito abaixo) é aplicado sobre o núcleo de multiparticulas de cerca de 1% a cerca de 2% p/p do núcleo de multiparticulas. Em ainda outra modalidade, um revestimento entérieo (descrito abaixo) é aplicado sobre o núcleo de multiparticulas e revestimento de vedação de cerca de 8% a cerca de 9% p/p (sólido, ganho de peso) do núcleo de multiparticulas.

Uma modalidade adicional é uma formulação de liberação modificada em multiparticulas, em que cada multiparticuia tem um núcleo esferóide contendo:

cerca de 23% p/p do núcleo de multiparticulas de um composto de fórmula I, ou seu pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável;

cerca de 30% p/p do núcleo de multiparticulas de hidroxipropil metilcelulose;

cerca de 46% p/p do núcleo de multiparticulas de celulose microcristalina;

um revestimento de vedação sobre o núcleo de multiparticulas contendo cerca de 1% p/p do núcleo de multiparticulas de um revestimento de vedação compreendendo hidroxipropil metilcelulose, com

polietileno glicol como plastificante (por exemplo, um revestimento de vedação Opadry® Clear); e

um revestimento entérieo sobre o núcleo de multiparticulas, o revestimento entérieo contendo: cerca de 7% p/p (sólido, ganho de peso), do núcleo de multiparticulas, de etilcelulose com plastificante (por exemplo, usando-se dispersão de etilcelulose Surelease® (dispersão aquosa a 25% p/p));

5 e

cerca de 1% p/p do núcleo de mult ipart iculas de hidroxipropil metilcelulose.

Formulações em multiparticuias podem ser preparadas por métodos conhecidos na técnica. Em uma modalidade, os componentes secos, incluindo pelo menos o composto de fórmula Ieo aglutinante, são homogeneizados a seco em um misturador adequado, por exemplo, um misturador planetário, por exemplo, um misturador Hobart. Opcionalmente, o componente de controle de taxa e, também opcionalmente, um agente de ajuste de pH podem ser incluídos nesta etapa. Subseqüentemente, os componentes restantes e água são misturados para fornecer um produto granulado. A granulação é, então, extrudada e esferonizada com um dispositivo adequado (por exemplo, um

extrusor/esferonizador Nica®), e os esferóides resultantes são secados, peneirados e opcionalmente homogeneizados, para gerar a formulações em multiparticuias. Em outra modalidade, os componentes da formulação em multipartículas são granulados com água em um misturador adequado, por exemplo, um misturador planetário, por exemplo, um misturador Hobart. Então, 5 usando-se o sistema Nica®, a massa molhada resultante é extrudada através de uma tela de 1 mm ou 1,0 mm. Os extrudados são, então, transferidos para um esferonizador e girados até se obterem pelotas esféricas (aproximadamente 2-3 minutos). Em uma 10 modalidade, os extrudados são girados a aproximadamente 700 rpm. As pelotas molhadas são, então, secadas em um secador de leito fluido Aeromatic Strea™ até um nível de umidade de 2% a 5%. As pelotas secas são, então, passadas através de uma tela de malha para remover 15 pelotas maiores, isto é, superdimensionadas, para fornecer formulações em multipartículas. Em uma modalidade, usa-se uma tela de malha 18.

Multipartículas, não revestidas ou revestidas conforme descrito abaixo, podem ser colocadas em um 20 invólucro de cápsula, prensadas em comprimidos ou caplets ou embaladas em uma embalagem laminada ou outra embalagem adequada, e são adequadas para misturação em um produto alimentar (por exemplo, molho de maçã ou outro). IV. Revestimentos

Em um aspecto, um revestimento de vedação pode ser aplicado ao comprimido ou multipartículas não revestidas. Pode servir de revestimento de vedação inicial, de revestimento de vedação final (isto é, sobre todos os outros revestimentos aplicados) ou ambos. 0 revestimento de vedação pode ser selecionado dentre polímeros adequados, por exemplo, hidroxipropil metilcelulose (HPMC, hipomelose ou hipromelose), etilcelulose, álcool polivinílico e suas combinações, opcionalmente contendo plastificantes e outros componentes desejáveis. Em uma modalidade, o revestimento de vedação é HPMC. Em outra modalidade, o revestimento de vedação compreende hidroxipropil metilcelulose com polietileno glicol como

plastificante. Esse revestimento de vedação pode ser feito de revestimento Opadry® Clear. O revestimento de vedação é aplicado para proporcionar o ganho de peso desejado ao comprimido ou multipartículas. Em uma 20 modalidade, o revestimento é aplicado a 0,5% - 3% (p/p), 0,5%, 1%, 2% ou 3% p/p de ganho de peso (sólido) com relação à forma não revestida. Aqueles versados na técnica serão capazes de aplicar um revestimento de vedação conforme aqui descrito por métodos convencionais conhecidos na técnica. Entretanto, os meiso para aplicação de qualquer um dos revestimentos aqui descritos não é uma limitação da invenção.

Em outra modalidade, um revestimento de vedação inicial pode ser aplicado a multipartículas em um revestidor de leito fluido, por exemplo, por pulverização. Em uma modalidade, um aparelho de leito fluido Aeromatic Strea™ é equipado com uma coluna Wurster e um sistema de bocal de pulverização no fundo. Uma quantidade apropriada, conforme determinada pela capacidade do sistema, e, em uma modalidade, de aproximadamente 200 gramas, dos núcleos de pelotas secos (multipartículas) é carregada na unidade. 0 revestimento, por exemplo, revestimento de vedação Opadry® Clear, é, então, ■ aplicado sob condicções convencionais e secado. Em uma modalidade, o revestimento é aplicado com uma temperatura de entrada de aproximadamente 50°C a 60°C, uma taxa de pulverização de solução de revestimento de 5 a 10 gramas por minuto e uma pressão de atomização de 1 a 2 bar. Em uma modalidade, a temperatura das multipartículas é de 35°C a 45°C ou de cerca de 38°C a cerca de 43°C. Opcionalmente, aplica-se talco ou um material comparável à formulação finalmente revestida. Em outro aspecto, aplica-se um revestimento de liberação prolongada ou de controle de taxa de liberação, opcionalmente além de quaisquer outros revestimentos aqui descritos. A camada de revestimento 5 de liberação prolongada pode ser aplicada sobre um revestimento de vedação inicial, sobre um revestimento entérico ou diretamente sobre um núcleo. Esse revestimento é aplicado pelos mesmos meios acima descritos. Em uma modalidade, é revestimento de 10 liberação é obtenível a partir de um produto à base de etilcelulose e HPMC. Um exemplo de um produto à base de etilcelulose adequado é uma dispersão aquosa de etilcelulose (25% de sólidos). Um desses produtos é comercialmente disponível como a dispersão de 15 etilcelulose Surelease® (Colorcon, Inc.). Em uma modalidade, uma solução de uma dispersão aquosa de etilcelulose (25% de sólidos) é aplicada ao núcleo. Em uma modalidade, HPMC, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 5% a 15% p/p ou de cerca de 10% p/p, é 20 misturada com a dispersão de etilcelulose, para formar a solução de revestimento. Assim, a etilcelulose pode ser cerca de 85% a cerca de 95% p/p ou de cerca de 90% p/p, da solução de revestimento. Com secagem sob condições adequadas, por exemplo, aproximadamente mais 5 a 10 minutos, o revestimento de liberação total está na faixa de cerca de 1% a cerca de 10%, 2% a cerca de 9%, 3% a cerca de 8% ou de cerca de 8% a cerca de 9% p/p do núcleo antes da aplicação desse revestimento, isto é, incluindo quaisquer revestimentos anteriores.

Em ainda outro aspecto, aplica-se um revestimento entérico, opcionalmente além de quaisquer outros revestimentos aqui descritos. A camada de revestimento entérico pode ser aplicada sobre um revestimento de vedação inicial, sobre um revestimento de liberação prolongada ou diretamente sobre um núcleo. Esse revestimento é aplicado pelos mesmos meios acima descritos. Em uma modalidade, o revestimento entérico aplicado ao comprimido ou multipartículas pode incluir, mas não se limita a, polimetacrilatos, HPMC, etilcelulose ou uma combinação desses.

Em uma modalidade adicional, o revestimento entérico contém um produto que é um copolímero contendo unidades de um monômero selecionado de ácido metacrílico e metacrilatos, por exemplo, copolímero de ácido metacrílico, Tipo C, USP (que é um copolímero de ácido metacrílico e acrilato de etila). Esse copolímero é comercialmente disponível na forma de uma dispersão aquosa com 30% de substância seca, como Eudragit® L30- D55 (Rohm GmbH & Co. KG) . A própria substância seca compreendendo o copolímero é disponível como Eudragit® L 100-55 (como um pó) . A dispersão e o pó contêm 0,7% de laurilsulf ato de sódio e 2,3% de Polissorbato 80, calculados com base na substância seca, como emulsificadores. Kollicoat MAE 30 DP (from BASF) é outro exemplo de uma dispersão aquosa de copolímero de ácido metacrílico do tipo C. Em ainda outra modalidade da invenção, o revestimento entérico aplicado é composto por copolímero de ácido metacrílico, Tipo C, USP/NF (por exemplo, copolímero Eudragit® L 100-55), citrato de trietila, talco (ou outro comparável) e água (sujeita à secagem). Em uma modalidade adicional, um agente de ajuste de pH, por exemplo, hidróxido de sódio, faz parte do revestimento. Embora não limitado a isso, o revestimento entérico pode ser preparado com cerca de 70% a 90% p/p de dispersão copolimérica aquosa (contendo 30% de matéria seca e 70% de água), 1% a 5% p/p de citrato de trietila, 1% a 10% p/p de agente de ajuste de pH e 5% a 15% p/p de talco (ou outro material comparável), como porcentagem do peso dos materiais de partida. Em uma modalidade adicional, o revestimento entérico pode ser preparado com 80% p/p de dispersão copolimérica aquosa contendo 30% de matéria seca e 70% de água (por exemplo, dispersão copolimérica Eudragit® L30-D55) , 3% p/p de citrato de trietila, 4% de p/p hidróxido de sódio e 12% p/p de talco, como porcentagem do peso dos materiais de partida.

Com secagem sob condições adequadas, por exemplo, aproximadamente mais 5 a 10 minutos, o revestimento entérico total está na faixa de cerca de 10% a cerca de 30% p/p, de 15% a cerca de 25% p/p ou de cerca de 17% a cerca de 23% p/p do comprimido ou multipartículas não revestidas ou inicialmente revestidas, isto é, incluindo quaisquer revestimentos anteriores. Em uma modalidade adicional, o revestimento é de cerca de 17% a cerca de 18% ou de cerca de 17,71% do comprimido ou multipartículas de núcleo.

Em ainda outra modalidade, uma ou mais das camadas de revestimento contêm um composto de fórmula

I. Multipartículas revestidas podem ser peneiradas para remover aglomerados e partículas superdimensionadas após a aplicação de qualquer camada de revestimento.

V. Kits/Embalagens

Também estão englobados pela invenção embalagens e kits farmacêuticos compreendendo um recipiente, por exemplo, uma embalagem laminada ou outro recipiente adequado, para multipartículas, comprimidos, cápsulas ou caplets, conforme aqui descrito. Em uma modalidade adicional, o kit ou embalagem contém instruções para uso das multipartículas, comprimidos, cápsulas ou caplets.

5 VI. Uso das Formulações, Kits e Embalagens

Formulações da invenção são utilizáveis no tratamento e na preparação de medicamentos utilizáveis no tratamento de indicações como Sindrome do Intestino Irritável (SII), em que a maior atividade da 10 norepinefrina (NE) com SNRIs limita a aplicação, por causa dos efeitos colaterais de constipação. Também se espera que essas formulações sejam eficazes em aplicações em que se deseje a redução dos efeitos colaterais da histamina.

As formulações da presente invenção podem ser

usadas para tratar ou prevenir transtornos do sistema nervoso central, incluindo, mas não limitados a, depressão (incluindo, mas não limitada a, transtorno depressivo maior, transtorno bipolar e distimia), 20 fibromialgia, ansiedade, transtorno do pânico, agorofobia, transtorno do estresse pós-traumático, transtorno disfórico pré-menstrual (também conhecido como síndrome pré-menstrual), transtorno de déficit de atenção (com ou sem hiperatividade), transtorno obsessivo-compulsivo (incluindo tricotilomania),

transtorno de ansiedade social, transtorno de ansiedade generalizado, autismo, esquizofrenia, obesidade, anorexia nervosa, bulimia nervosa, Síndrome de Gilles

5 de Ia Tourette, enrubescimento vasomotor, dependência de cocaína e álcool, disfunção sexual (incluindo ejaculação prematura), transtorno limítrofe de personalidade, síndrome da fadiga crônica,

incontinência (incluindo incontinência fecal,

incontinência de transbordamento, incontinência passiva, incontinência reflexa, incontinência urinária de estresse, incontinência de urgência, incontinência urinária de esforço e incontinência urinária), dor (incluindo, mas não limitada a, enxaqueca, dor crônica 15 das costas, dor de membro fantasma, dor central, dor neuropática, por exemplo, neuropatia diabética e neuropatia pós-herpética), Síndrome de Shy Drager, Síndrome de Raynaud, Doença de Parkinson, epilepsia e outros. Formulações da presente invenção também podem 20 ser usadas para prevenir relapso ou recorrência de depressão; para tratar prejuízo cognitivo; para induzir aumento cognitivo em pacientes forendo de demência senil, doença Alzheimer, perda de memória, amnésia e síndrome amnésia; e em regimes para parar de fumar ou de fazer outros usos do tabaco. Além disso, as formulações da presente invenção podem ser usadas para tratar amenorréia hipotalâmica em mulheres deprimidas e não deprimidas.

serão percebidas por aqueles versados na técnica e devem ser englobadas pela presente invenção.

ilustar a invenção e não limitam seu âmbito. Aqueles 10 versados na técnica perceberão que, embora quantidades, componentes e condições específicas sejam delineados nos exemplos a seguir, podem-se fazer modificações que devem ser englobadas pelo espírito e âmbito da invenção.

EXEMPLOS

Exemplo 1 - Comprimido

Um comprimido com um composto de fórmula I é preparado de acordo com a seguinte tabela.

Tabela I

Ingrediente % p/p mg/comprimido

Composto de fórmula I 15,38% 50,00

5

Outros usos para as formulações da invenção

Os exemplos a seguir são apresentados para

HPMC 2208 KlOO

40,00%

130,00

Avicel PH101

43,62%

141,75

Estearato de magnésio

1,00%

3,25 100,00% 325,00

A. Síntese de Composto de Fórmula I

Prepara-se um composto de fórmula I pelo Esquema I ou Esquema II (veja abaixo), conforme 5 descrito no Pedido de Patente Norte-americana Publicado n° US-2007-0015828-A1, publicado em 18 de janeiro de 2007, que é aqui incorporado por referência, juntamente com métodos sintéticos conhecidos nas técnicas de síntese orgânica ou variações desses métodos por 10 aqueles versados na técnica. [Veja, genericamente, Comprehensive Organic Synthesis, "Selectivity, Strategy

& Efficiency in Modern Organic Chemistry", ed., I. Fleming, Pergamon Press, New York (1991); Comprehensive Organic Chemistry, "The Synthesis and Reactions of Organic Compounds", ed. J.F. Stoddard, Pergamon Press, New York (197 9)].

ESQUEMA 1

0 esquema a seguir ilustra a síntese de um composto de fórmula I. Usa-se um método similar para a síntese dos outros compostos de fórmula I, usando-se intermediários diferentes com os grupos apropriados. Esses intermediários são comercialmente disponíveis. LiAlHi

THF

H2, Pd/C

ElOH

R= Halogen, Alkyl, Amine, Thio

Brometo de Benzila R = Halogênio, Alquila, Amina, Tio

ESQUEMA 2

O esquema a seguir ilustra a síntese de um composto de fórmula I, em que R2 = O(R). Brometo de Benzila H ou grupo protetor

5

4-(Dimetilcarbamoilmetil)fenol em

dimetilformamida (DMF) é tratado com K2CO3, seguido por brometo de benzila.

A mistura é agitada à temperatura ambiente, seguido por aquecimento a 60°C durante 1 hora. A mistura é concentrada para remover o DMF, diluída com EtOAc e lavada com água. Adiciona-se MgSO4 seco, e a mistura é filtrada e concentrada até um baixo volume. Adiciona-se hexano para precipitar o produto intermediário cetal. Os sólidos são coletados mediante filtração e secados.

Uma solução do 1, 4-cicloexanodiona-mono- etilene cetal em 100 mL de THF/50 mL de MeOH é tratada com ácido (por exemplo, HCl), então, agitada à temperatura ambiente. Quando R é diferente de O (H, alquila substituída ou não substituída), o grupo R correspondente é adicionado ao cetal antes da reação de LDA ou após a reação de LDA, usando-se métodos convencionais. A reação é finalizada com K2CO3 saturado, extraída com EtOAc e concentrada em um óleo. 0 produto é cristalizado em EtOAc/hexanos quente para fornecer o intermediário cetona.

Uma solução da cetone em THF foi adicionada a uma suspensão de pelotas de hidreto de lítio alumínio (LAH) em THF a -78°C. A mistura é aquecida à temperatura ambiente e agitada durante pelo menos 3 horas. A reação é finalizada com MeOH, seguido por NaOH a 10% e agitada durante pelo menos 3 horas. Os sólidos são removidos por filtração, seguida por uma lavagem (por exemplo, com THF), e concentrados para fornecer um sólido. 0 sólido resultante é recristalizado em EtOAc/hexanos para fornecer o éter benzilico correspondente.

Uma mistura do éter benzilico e Pd/C em 100 mL de etanol é hidrogenada sob pressão durante uma noite. O sólido é purificado por filtração, seguida por uma lavagem com etanol. 0 sólido é concentrado e cristalizado em EtOAc/hexano para fornecer o produto final.

Sais para uso nas formulações são formados por contato de quantidades estequiométricas do ácido com a base livre. 0 sal cristalino é preparado por cristalização direta em um solvente.

B. Formulação

O composto de fórmula I, uma parte da celulose microcristalina, a hidroxipropil metilcelulose (HPMC) e uma parte do estearato de magnésio são homogeneizados e, então, granulados a seco mediante compactação com rolos. Os compactados resultantes são, então, classificados por tamanho por moagem e/ou peneiramento. A celulose microcristalina restante é misturada, e a granulação é lubrificada com o estearato de magnésio restante e prensada em comprimidos. Exemplo 2 - Comprimido Revestido de Liberação

Prolongada

Um comprimido revestido de liberação prolongada com um composto de fórmula I é preparado de acordo com a seguinte tabela.

Tabela II

Ingrediente Núcleo do Comprimido:

Composto de fórmula I hidroxipropil metilcelulose celulose microcristalina talco

estearato de magnésio Revestimento ER:

Dispersão de etilcelulose Surelease® hidroxipropil metilcelulose Água

* Reflete o peso seco dos sólidos ** Não aparece na fórmula final

0 núcleo de comprimido é preparado conforme acima descrito para o comprimido do Exemplo 1. Aplica- se etilcelulose usando-se um aparelho de leito fluido equipado com uma coluna Wurster e um sistema de bocal de pulverização no fundo. Os componentes para a

mg/cápsula

50, 00

135.00

100.00 18, 00

7.00

23, 0*

2.0 N/A* * preparação do revestimento de liberação prolongada (ER) são combinados e aplicados ao comprimido com uma temperatura de entrada de aproximadamente 60°C, uma taxa de pulverização de solução de revestimento de 5 - 5 10 gramas/minuto e uma pressão de atomização de 1 - 2 bar. A temperatura de comprimido desejada é de 38°C a 43°C. Após o ganho de peso apropriado, o comprimido revestido é secado durante aproximadamente 5 a 10 minutos.

Exemplo 3 - Comprimido com Revestimento

Entérico

com um composto de fórmula I é preparado de acordo com a seguinte tabela.

Um comprimido com um revestimento entérico

15

Tabela III

Ingrediente

mg/cápsula

Núcleo do Comprimido:

Composto de fórmula I

50, 00

hidroxipropil metilcelulose

100,00

Celulose microcristalina

62, 00

talco

18,00

estearato de magnésio

7,00

Revestimento Entérico:

Eudragit L30-D55

34,00* Citrato de trietila 1,2

Hidróxido de sódio 1,75

Talco 5,00

* Reflete o peso seco de sólidos

0 núcleo de comprimido é preparado conforme acima descrito para o comprimido do Exemplo 1. Os componentes para a preparação do revestimento entérico são combinados e aplicados conforme indicado para o revestimento de liberação prolongada no Exemplo 2. Exemplo 4 - Multipartículas

Multipartículas com um composto de fórmula I são preparadas de acordo com a seguinte tabela.

Tabela IV

Ingrediente mg/cápsula

Núcleo de Pelota:

Composto de fórmula I 50,0

Celulose microcristalina 100,0

Hidroxipropil metilcelulose 65,0

Revestimento de Vedação:

Revestimento de vedação Opadry® Clear 2,50

Revestimento de Controle de Taxa de Liberação:

Dispersão de etilcelulose Surelease® 16,0*

hidroxipropilmetilcelulose 2,0 Água NA**

* Reflete o peso seco de sólidos ** Não aparece na fórmula final

0 composto de fórmula I é combinado com celulose microcristalina e/ou HPMC e granulado com água em um misturador planetário. Então, usando-se o Sistema

(R)

Nica , a massa molhada resultante é extrudada através de uma tela de 1,0 mm. Os extrudados são, então, transferidos para o esferonizador e girados durante aproximadamente 2-3 minutos a aproximadamente 700 rpm, até se obterem pelotas esféricas.

As pelotas molhadas são, então, secadas em um secador de leito fluido até um nivel de umidade de 2 - 5%. A pelotas secas são passadas através de uma tela de malha 18 para remover pelotas maiores

superdimensionadas.

O aparelho de leito fluido é equipado com uma coluna Wurster e um sistema de bocal de pulverização no fundo. O revestimento de vedação Opadry® é aplicado com uma temperatura de entrada de aproximadamente 60°C, uma 20 taxa de pulverização de solução de revestimento de 5 - 10 gramas/minuto e uma pressão de atomização de 1 - 2 bar. A temperatura de produto desejada é de 38°C - 43°C. Depois de se conseguir o ganho de peso apropriado do revestimento de vedação, pode-se aplicar um revestimento de etilcelulose.

A etilcelulose e a hidroxipropilmetilcelulose são aplicadas de maneira similar ao revestimento de 5 vedação até o ganho de peso apropriado. Depois de se aplicar o revestimento compreendendo etilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose, as pelotas são secadas durante mais 5-10 minutos. Elas são removidas e peneiradas através de uma tela de malha 18, para 10 remover aglomerados e partículas superdimensionadas.

Todos os documentos relacionados neste relatório são aqui incorporados por referência. Embora a invenção tenha sido descrita com referência a uma modalidade particularmente preferida, deve-se perceber 15 que se podem fazer modificações sem sair do espírito da invenção. Essas modificações devem estar dentro do âmbito das reivindicações anexas.

Claims

1. Formulação de liberação modificada com um núcleo de comprimido, caracterizada pelo fato de que compreende: um composto de estrutura: <formula>formula see original document page 49</formula> em que R2 é Cl, F, Br, CH3, CF3, SCH3, NHCH3, NO2, CN, OH, OCi _ C6 alquila, ou OCi - C6 alquila substituída, ou seu pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável; pelo menos um componente de controle de taxa; pelo menos um aglutinante; e pelo menos um lubrificante.

2. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada adicionalmente pelo fato de que compreende um revestimento sobre o dito núcleo do comprimido.

3. Formulação, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o dito revestimento é um revestimento de vedação.

4. Formulação, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o dito revestimento de vedação é um revestimento de controle de taxa de liberação.

5. Formulação, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o dito revestimento compreende etilcelulose.

6. Formulação, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o dito revestimento é etilcelulose com plastificante.

7. Formulação, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o dito revestimento também compreende hidroxipropil metilcelulose.

8. Formulação, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o dito revestimento é um revestimento entérico.

9. Formulação, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o dito revestimento compreende um copolímero contendo unidades de um monômero selecionado de ácido metacrílico e metacrilatos.

10. Formulação, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o dito copolímero é copolímero de ácido metacrílico, Tipo C.

11. Formulação, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o dito revestimento entérico também contém citrato de trietila.

12. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito componente de controle de taxa é hidroxipropil metilcelulose.

13. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito aglutinante é celulose microcristalina.

14. Formulação, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a dita celulose microcristalina é celulose microcristalina Avicel®.

15. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito lubrificante é estearato de magnésio.

16. Formulação de liberação modificada em multipartículas, caracterizada pelo fato de que cada dita multipartícuia compreende um núcleo esferóide compreendendo: um composto de estrutura: <formula>formula see original document page 52</formula> em que R2 é Cl, F, Br, CH3, CF3, SCH3, NHCH3, NO2, CN, OH, OC1 - C6 alquila, ou OCi - C6 alquila substituída, ou seu pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável; pelo menos um componente de controle de taxa; e pelo menos um aglutinante.

17. Formulação, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada adicionalmente pelo fato de que compreende um revestimento de vedação sobre o dito núcleo de multipartículas.

18. Formulação, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o dito revestimento de vedação compreende hidroxipropil metilcelulose.

19. Formulação, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o dito revestimento de vedação compreende hidroxipropil metilcelulose com polietileno glicol como plastif icante.

20. Formulação, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada adicionalmente pelo fato de que compreende um revestimento de controle de taxa de liberação.

21. Formulação, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que o dito revestimento de controle de taxa de liberação compreende etilcelulose.

22. Formulação, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o dito revestimento de controle de taxa de liberação também compreende hidroxipropil metilcelulose.

23. Formulação, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o dito revestimento de controle de taxa de liberação compreende etilcelulose com plastificante.

24. Formulação, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada adicionalmente pelo fato de que compreende um revestimento entérico sobre o dito núcleo de multipartículas.

25. Formulação, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que o dito revestimento entérico compreende copolímero de ácido metacrílico, Tipo C.

26. Formulação, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o dito componente de controle de taxa é hidroxipropil metilcelulose.

27. Formulação, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o dito aglutinante é celulose microcristalina.

28. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R2 do dito composto é OH.

29. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R2 do dito composto é 0-metila.

30. Formulação de liberação modificada com um núcleo de comprimido, caracterizada pelo fato de que compreende: de cerca de 15% a cerca de 16% p/p do núcleo de comprimido de um composto de estrutura: em que R2 é Cl, F, Br, CH3, CF3, SCH3, NHCH3, NO2, CN, OH, OCi - C6 alquila, ou OCi - C6 alquila substituída, ou seu pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável; cerca de 40% p/p do núcleo de comprimido de um componente de controle de taxa; de cerca de 43% a cerca de 44% p/p do núcleo de comprimido de um aglutinante; e cerca de 1% p/p do núcleo de comprimido de um lubrificante.

31. Formulação, de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo fato de que compreende:15,38% p/p do dito composto, ou seu pró- fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável; 40% p/p de hidroxipropil metilcelulose; .43,62% p/p de celulose microcristalina; e 1% p/p de estearato de magnésio.

32. Formulação de liberação modificada com um núcleo de comprimido, caracterizada pelo fato de que compreende: de cerca de 16% a cerca de 17% p/p do núcleo de comprimido de um composto de estrutura: <formula>formula see original document page 56</formula> em que R2 é Cl, F, Br, CH3, CF3, SCH3, NHCH3, NO2, CN, OH, OCi - C6 alquila, ou OCx - C6 alquila substituída, ou seu pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável; de cerca de 43% a cerca de 44% p/p do núcleo de comprimido de um componente de controle de taxa; de cerca de 32% a cerca de 33% p/p do núcleo de comprimido de um aglutinante; e de cerca de 8% a cerca de 9% p/p do núcleo de comprimido de um lubrificante.

33. Formulação, de acordo com a reivindicação 32, caracterizada adicionalmente pelo fato de que compreende um componente de controle de taxa de liberação sobre o núcleo de comprimido compreendendo de cerca de 8% a cerca de 9% p/p do núcleo de comprimido.

34. Formulação, de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de que compreende: 16, 13% p/p do núcleo de comprimido do dito composto, ou seu pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável; 43,55% p/p do núcleo de comprimido de hidroxipropil metilcelulose; 32,26% p/p do núcleo de comprimido de celulose microcristalina; 5,81% p/p do núcleo de comprimido de talco; 2,26% p/p do núcleo de comprimido de estearato de magnésio; e um revestimento de controle da taxa de liberação sobre o núcleo de comprimido compreendendo: 7,42% p/p do núcleo de comprimido de etilcelulose com plastificante; e .0,65% p/p do núcleo de comprimido de hidroxipropil metilcelulose.

35. Formulação de liberação modificada com um núcleo de comprimido, caracterizada pelo fato de que compreende: de cerca de 21% a cerca de 22% p/p do núcleo de comprimido de um composto de estrutura: <formula>formula see original document page 58</formula> em que R2 é Cl, F, Br, CH3, CF3, SCH3, NHCH3, NO2, CN, OH, OCi ~ C6 alquila, ou OC1 - C6 alquila substituída, ou seu pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável; de cerca de 42% a cerca de 43% p/p do núcleo de comprimido de um componente de controle de taxa; de cerca de 26% a cerca de 27% p/p do núcleo de comprimido de um aglutinante; e de cerca de 10% a cerca de 11% p/p do núcleo de comprimido de um lubrificante.

36. Formulação, de acordo com a reivindicação 35, caracterizada adicionalmente pelo fato de que compreende um revestimento entérico sobre o núcleo de comprimido compreendendo de cerca de 17% a cerca de 18% p/p do núcleo de comprimido.

37. Formulação, de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de que compreende: 21,10% p/p do núcleo de comprimido do dito composto, ou seu pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável; 42,19% p/p do núcleo de comprimido de hidroxipropil metilcelulose; 26,16% p/p do núcleo de comprimido de celulose microcristalina; 7,59% p/p do núcleo de comprimido de talco; 2, 95% p/p do núcleo de comprimido de estearato de magnésio; e um revestimento entérico sobre o núcleo de comprimido compreendendo: 14,35% p/p do núcleo de comprimido de copolímero de ácido metacrílico do tipo C ; 0,51% p/p do núcleo de comprimido de citrato de trietila; . 0,74% p/p do núcleo de comprimido de hidróxido de sódio; e 2,11% p/p do núcleo de comprimido de talco.

38. Formulação de liberação modificada em multipartículas, caracterizada pelo fato de que cada dita multipartícula compreende um núcleo esferóide compreendendo: de cerca de 23% a cerca de 24% p/p do núcleo de comprimido de um composto de estrutura: <formula>formula see original document page 60</formula> em que R2 é Cl, F, Br, CH3, CF3, SCH3, NHCH3, NO2, CN, OH, OCi - C6 alquila, ou OCi - C6 alquila substituída, ou seu pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável; de cerca de 30% a cerca de 31% p/p do núcleo de multipartículas de um componente de controle de taxa; e de cerca de 46% a cerca de 47% p/p do núcleo de multipartículas de um aglutinante.

39. Formulação, de acordo com a reivindicação 38, caracterizada adicionalmente pelo fato de que compreende um revestimento de vedação sobre o núcleo de multipartículas compreendendo de cerca de 5 1% a cerca de 2% p/p do núcleo de multipartículas.

40. Formulação, de acordo com a reivindicação 38, caracterizada adicionalmente pelo fato de que compreende um revestimento entérico sobre o núcleo de multipartículas compreendendo de cerca de 8% a cerca de 9% p/p do núcleo de multipartículas.

41. Formulação, de acordo com a reivindicação 38, caracterizada pelo fato de que compreende: 23,26% p/p do núcleo de multipartículas do dito composto, ou seu pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável; 30,23% p/p do núcleo de multipartículas de hidroxipropil metilcelulose; 46,51% p/p do núcleo de multipartículas de celulose microcristalina; um revestimento de vedação sobre o núcleo de multipartículas compreendendo: 1,16% p/p do núcleo de multipartículas de um revestimento de vedação compreendendo hidroxipropil metilcelulose com polietileno glicol como plastificante; e um revestimento entérico sobre o núcleo de multipartículas compreendendo: 7,44% p/p do núcleo de multipartículas de etilcelulose com plastificante; e 0,93% p/p do núcleo de multipartículas de hidroxipropil metilcelulose.

42. Cápsula, caracterizada pelo fato de que compreende as multipartículas de acordo com a reivindicação 16.

43. Embalagem laminada, caracterizada pelo fato de que compreende as multipartículas de acordo com a reivindicação 16.

44. Método de tratamento da síndrome do intestino irritável em um mamífero necessitado, caracterizado pelo fato de que compreende o fornecimento ao dito mamífero de uma quantidade eficaz da formulação de acordo com a reivindicação 1.