CN102357088A - 盐酸二甲双胍肠溶片 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸二甲双胍肠溶片，该肠溶片包括片芯和肠溶包衣层，所述片芯由下列原料按重量比例制成：盐酸二甲双胍100份、聚维酮K30 3~5份、含聚维酮K30为10％的75％乙醇水溶液8~12份、硬脂酸镁0.5－1.0份；所述肠溶衣层是由下列原料按重量份比例制成：尤特奇L30D-55100份、滑石粉10~30份、聚乙二醇4000 2~4份、4%氢氧化钠溶液4~6份、纯化水80－120份；制备步骤为：按比例称量各原料；片芯制备；肠溶包衣液配制；肠溶包衣制得盐酸二甲双胍肠溶片。本发明的盐酸二甲双胍肠溶片制备工艺简化，在有效降低制造成本的同时，释放速度更加可控，更能有效保证产品的临床疗效。

Description

盐酸二甲双胍肠溶片

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，具体地说是一种盐酸二甲双胍肠溶片及其制备工艺。

背景技术

盐酸二甲双胍主要是在胃及小肠中上部的十二指肠和空肠吸收，而在小肠下端和结肠几乎不吸收。由于盐酸二甲双胍对胃的刺激性比较强烈，因此制备成盐酸二甲双胍肠溶片可有效解决盐酸二甲双胍对胃的刺激作用。但十二指肠和空肠的PH值主要在5.0-7.0之间，为了保证盐酸二甲双胍肠溶片能在不同小肠液PH值的患者体内达到有效释放，盐酸二甲双胍肠溶片应该在一个较宽的PH值范围内有效释放，即除在PH值6.8的磷酸盐缓冲液条件下符合《中国药典》2010年版二部盐酸二甲双胍肠溶片项下的相关限度要求外，还应在PH值6.0的磷酸盐缓冲液条件下符合同等限度要求，而且在PH值5.5的条件下应仍能释放80％以上。CN101978956A公开了一种盐酸二甲双胍肠溶片及其制备方法，其盐酸二甲双胍肠溶片，包括片芯、隔离衣层和肠溶衣层，其中，所述的片芯是由盐酸二甲双胍、糊精、羟丙纤维素、硬脂酸镁、滑石粉及粘合剂制备而成；所述隔离衣层是由胃溶型薄膜包衣预混悬剂、纯化水制成；所述肠溶衣层是由肠溶型薄膜包衣预混悬剂和纯化水制成。该盐酸二甲双胍肠溶片不仅制备工艺复杂，而且仅能在PH值为6.6～6.8的窄范围肠液中释放，在PH值低于6.4后基本不释放，因此，对于肠液PH值低于6.4的患者而言，服用该类药品是无法保证疗效的。

发明内容

本发明的目的就是要提供一种制备工艺简化，在有效降低制造成本的同时，释放速度更加可控的盐酸二甲双胍肠溶片，以保证患者在服用本产品时，不会因为小肠液的PH值偏差而导致生物利用度下降的情况发生，更能有效保证产品的临床疗效。

本发明是这样实现的：

盐酸二甲双胍肠溶片，其特征在于包括片芯和肠溶包衣层，所述片芯由下列原料按重量比例制成：盐酸二甲双胍100份、聚维酮K30 3～5份、含聚维酮K30为10％的75％乙醇水溶液8～12份、硬脂酸镁0.5-1.0份；所述肠溶衣层是由下列原料按重量份比例制成：尤特奇L30D-55100份、滑石粉10～30份、聚乙二醇40002～4份、4％氢氧化钠溶液4～6份、纯化水80-120份；

所述盐酸二甲双胍肠溶片按以下步骤制成：

(1)按比例称量各原料；

(2)片芯制备：将盐酸二甲双胍粉碎后，加入处方量的内加聚维酮K30，搅拌混合均匀后，再加入含聚维酮K30为10％的75％乙醇水溶液，混合均匀并制成颗粒，干燥后与硬脂酸镁混合均匀，压片制得片芯。

(3)肠溶包衣液配制：先将尤特奇L30D-55用纯化水稀释后，再加入已经溶解的增塑剂PEG4000水溶液，搅拌条件下缓慢加入4％氢氧化钠溶液，然后再在搅拌条件下加入滑石粉制得肠溶包衣液；

(4)肠溶包衣：将所制片芯用所制肠溶包衣液包衣，经烘箱内老化，即制得盐酸二甲双胍肠溶片。

本发明中的片芯采用上述配比时，片芯脆碎度、表面光洁度以及崩解时限三项指标均较好。当内加聚维酮K30用量为3份以下时，用量越少，基片脆碎度越差，聚维酮K30的用量为5份以上时，用量越多，崩解时限越差，且基片表面光洁度越差；含聚维酮K30为10％(wt％)的75％(wt％)乙醇水溶液的用量为8份以下时，用量越少，基片脆碎度越差，当含聚维酮K30为10％的75％乙醇水溶液的用量为12份以上时，用量越多，崩解时限越差，且基片表面光洁度越差；硬脂酸镁用量为0.5份以下时，用量越少，基片表面光洁度越差，而硬脂酸镁用量为1.0份以上时，用量越多，基片脆碎度越差，且崩解时限也越来越差。

尤特奇L30D-55的正常PH值为3.0左右，是一种水型乳剂，快速的PH值变化会导致其迅速破乳而出现聚集变性情况。本发明为避免前述问题的发生，将尤特奇L30D-55适当稀释，并在搅拌条件下缓慢加入4％氢氧化钠溶液，加入过程中始终保持快速搅拌，此种调制过程则不会导致聚集沉降现象的发生。而当PH值调至6.5-7.0时的肠溶包衣溶液即可直接对裸片进行包衣，不会出现包衣过程中聚集变性情况的发生。本发明配制包衣液的具体步骤为：先将尤特奇L30D-55用等量的纯化水稀释后，再加入已经溶解的增塑剂PEG4000水溶液，搅拌条件下缓慢加入4％氢氧化钠溶液，然后再在搅拌条件下加入滑石粉，由此工艺调制的肠溶包衣液即可在不需要盐酸二甲双胍基片进行隔离包衣的情况下，直接进行肠溶包衣，既节俭了原材料成本，同时也简化了工艺，降低了工时成本。

本发明中，所述肠溶包衣液由尤特奇L30D-55250份、滑石粉37.5份、PEG40007.5份、4％氢氧化钠溶液12.5份、纯化水250份按重量比例制成。选用此配比所制的肠溶衣液稳定性好。

本发明在进行包衣时，不同的肠溶衣液用量对产品的释放度产生不同影响。本发明对不同规格的产品：0.25g、0.5g、0.85g进行包衣液用量的筛选，评价指标为：在0.1M盐酸中2小时释放度≤1.0％，在PH值为6.8和6.0的磷酸盐缓冲液中45分钟释放度≥90％。结果如下：

每1公斤规格为0.25g的片芯包衣液用量在150g-200g时，均能符合上述要求，当包衣液用量低于150g时，存在个别肠溶衣片在0.1M盐酸中2小时释放度≥1.0％的情况，可能导致在酸性介质中出现突释而引起患者胃刺激的情况发生；而当包衣液用量高于200g时，部分肠溶衣片在PH值为6.0的磷酸盐缓冲液中45分钟释放度低于90％，这将导致药物释放不完全，从而可能会发生药物的生物利用度降低的情况。

同样，每1公斤规格为0.5g的片芯包衣液用量在120g-170g时，均能符合评价指标的要求。而当包衣液用量低于120g时，存在个别肠溶衣片在0.1M盐酸中2小时释放度≥1.0％的情况。而当包衣液用量高于170g时，部分肠溶衣片在PH值为6.0的磷酸盐缓冲液中45分钟释放度低于90％。

每1公斤规格为0.85g的片芯包衣液用量在108g-158g时，均能符合评价指标的要求。当包衣液用量低于108g时，存在个别肠溶衣片在0.1M盐酸中2小时释放度≥1.0％的情况；而当包衣液用量高于158g时，部分肠溶衣片在PH值为6.0的磷酸盐缓冲液中45分钟释放度低于90％。

因此，每1公斤规格为0.25g的片芯，包衣液用量优选为150g-200g；每1公斤规格为0.5g的片芯，包衣液用量优选为120g-170g；每1公斤规格为0.85g的片芯，包衣液用量优选为108g-158g。

本发明所选择的德国赢创德固赛公司生产的尤特奇L30D-55肠溶包衣材料，具有较好的抗酸能力以及较好的肠液溶解能力，但其缺点在于：其自身PH值为3.0左右，在遇到PH值反差较大物料时，会导致迅速聚集变性的情况发生。因此，按照常规包衣理论，使用尤特奇L30D-55肠溶包衣材料对盐酸二甲双胍这种碱性比较强的药物进行包衣前，应首先采用中性偏弱酸性的辅料进行隔离层包衣，然后再进行肠溶包衣，以避免出现肠溶衣材料尤特奇L30D-55遇到碱性药物后迅速破乳聚集变性现象。但是，这种隔离层包衣的结构，不仅原辅材料成本和生产工时成本高，而且会使得片芯的释放速度受到影响。这是因为隔离层包衣所采用的物料基本上是比较黏性的辅料比如羟丙基甲基纤维素类，由此，在肠溶衣层完全溶解后，水分需要进一步穿越隔离衣层进入片芯才能实施溶解，这样势必会妨碍基片中药物的释放速度。

本发明的盐酸二甲双胍肠溶片的制备过程中，除肠溶包衣液的制备方法外，片芯的制备和肠溶包衣等过程均可以采用现有技术中已有的设备和工艺进行。

本发明采取将肠溶衣液预先进行碱性调节的处理工艺，即在包衣前将包衣液的PH值由原来的3.0左右调节到6.5～7.0范围内，从而有效避免肠溶衣材料与盐酸二甲双胍按触时迅速聚集变性的情况发生，进而可直接对片芯包衣，由此，即可省去在包肠溶衣之前先进行包隔离衣层的过程，使制备工艺简化。这样，不仅可以降低原辅材料使用成本和生产工时成本，同时也使片芯中药物释放速度更快，以至于在肠溶衣层完全溶解后，基片中的活性物质盐酸二甲双胍能够在5-8分钟这样一个短时间内迅速释放完毕。这相比较现有技术中的14～16分钟的完全释放时间，有明显的缩短。由此，为本产品在十二指肠和小肠中快速释放打下良好的基础。

另外，由于本发明所制备的盐酸二甲双胍肠溶片所用辅料种类少，且用量仅为原料药的5-8％，相比较现有技术中片芯的辅料用量为原料药的30～32％，包隔离衣层后辅料用量为原料药的35～37％，同规格下本发明的片芯重量比现有技术中片芯重量轻约30％，因此，在肠溶包衣时就可节约30％的肠溶衣材料和30％的制作工时，因而使得原材料成本和生产成本进一步降低。

本发明所制备的产品，盐酸二甲双胍不但在胃中不崩解，不对胃粘膜造成刺激，可以避免服药引起的恶心、腹痛、腹泻等不良反应，而且其快速释放的特性使得本产品在PH值5.5～6.8的肠液中均能够保证有效释放，克服子目前市场上盐酸二甲双胍肠溶片仅仅能在PH值6.6～6.8的低范同肠液中释放的缺点，从而保证盐酸二甲双胍在各种适用人群当中均可被有效利用。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步说明

实施例1：

规格为0.25g，以制10000片计，片芯由盐酸二甲双胍2500g、聚维酮K3075g、含聚维酮K30为10％的75％乙醇水溶液300g、硬脂酸镁25g制成；所述肠溶衣层是由尤特奇L30D-55250g、滑石粉37.5g、PEG40007.5g、4％氢氧化钠溶液12.5g、纯化水250g制成。每1公斤片芯使用150g肠溶包衣液进行包衣。

所述盐酸二甲双胍肠溶片按以下步骤制成：

(1)按比例称量各原料；

(2)片芯制备：将盐酸二甲双胍粉碎后，置高效湿法混合制粒机中，加入处方量的内加聚维酮K30，搅拌混合均匀后，加入含聚维酮K30为10％(wt％)的75％(wt％)乙醇水溶液，制备成适宜软材，经尼龙筛制备成颗粒，干燥后与硬脂酸镁混合均匀，压片即制得片芯。

(3)肠溶包衣液配制：先将尤特奇L30D-55用纯化水稀释后，再加入增塑剂PEG4000水溶液，所述增塑剂PEG4000水溶液是将增塑剂PEG4000预先制成浓度大约为20％的溶液。然后搅拌条件下缓慢加入4％氢氧化钠溶液，再在搅拌条件下加入滑石粉制得肠溶包衣液，检测PH值为6.7；

(4)肠溶包衣：将已制备好的片芯置高效包衣机中，按量取已配制肠溶包衣液控制适当的喷速喷洒完毕，烘箱内老化2小时，即制得盐酸二甲双胍肠溶片。

实施例2：

以制成5000片计，规格为0.5g，片芯由盐酸二甲双胍2500g、聚维酮K30125g、加粘合剂10％聚维酮K30的75％乙醇水溶液200g、硬脂酸镁12.5g制成；所述肠溶衣层是由尤特奇L30D-55250g、滑石粉25g、PEG40005g、4％氢氧化钠溶液15g、纯化水300g制成。每1公斤片芯使用170g肠溶包衣液进行包衣。

制备方法：

(1)按比例称量各原料；

(2)片芯制备：将盐酸二甲双胍粉碎后，置高效湿法混合制粒机中，加入处方量的内加聚维酮K30，搅拌混合均匀后，加入含聚维酮K30为10％(wt％)的75％(wt％)乙醇水溶液，制备成适宜软材，经尼龙筛制备成颗粒，干燥后与硬脂酸镁混合均匀，压片即制得片芯。

(3)肠溶包衣液配制：先将尤特奇L30D-55用纯化水稀释后，再加入增塑剂PEG4000水溶液，所述增塑剂PEG4000水溶液是将增塑剂PEG4000预先制成浓度大约为20％的溶液。然后搅拌条件下缓慢加入4％氢氧化钠溶液，再在搅拌条件下加入滑石粉制得肠溶包衣液，检测PH值为6.9；

(4)肠溶包衣：将已制备好的片芯置高效包衣机中，按量取已配制肠溶包衣液控制适当的喷速喷洒完毕，烘箱内老化2小时，即制得盐酸二甲双胍肠溶片。

实施例3：

以制成10000片计，规格为0.85g，片芯由盐酸二甲双胍8500g、聚维酮K30340g、加粘合剂10％聚维酮K30的75％乙醇水溶液850g、硬脂酸镁68g制成；所述肠溶衣层是由尤特奇L30D-55250g、滑石粉75g、PEG400010g、4％氢氧化钠溶液10g、纯化水200g制成。每1公斤片芯使用158g的肠溶包衣液进行包衣。

制备方法：

(1)按比例称量各原料；

(2)片芯制备：将盐酸二甲双胍粉碎后，置高效湿法混合制粒机中，加入处方量的内加聚维酮K30，搅拌混合均匀后，加入含聚维酮K30为10％(wt％)的75％(wt％)乙醇水溶液，制备成适宜软材，经尼龙筛制备成颗粒，干燥后与硬脂酸镁混合均匀，压片即制得片芯。

(3)肠溶包衣液配制：先将尤特奇L30D-55用纯化水稀释后，再加入增塑剂PEG4000水溶液，所述增塑剂PEG4000水溶液是将增塑剂PEG4000预先制成浓度大约为20％的溶液。然后搅拌条件下缓慢加入4％氢氧化钠溶液，再在搅拌条件下加入滑石粉制得肠溶包衣液，检测PH值为6.6；

(4)肠溶包衣：将已制备好的片芯置高效包衣机中，按量取已配制肠溶包衣液控制适当的喷速喷洒完毕，烘箱内老化2小时，即制得盐酸二甲双胍肠溶片。

实施例4

实施例4的原料配比及制备工艺与实施例1相同，所不同的是每1公斤片芯使用200g肠溶包衣液进行包衣。

实施例5

实施例5的原料配比及制备工艺与实施例2相同，所不同的是每1公斤片芯使用120g肠溶包衣液进行包衣。

实施例6

实施例6的原料配比及制备工艺与实施例3相同，所不同的是每1公斤片芯使用108g肠溶包衣液进行包衣。

表1不同溶出介质下，不同盐酸二甲双胍肠溶片样品的释放度对比表

本发明所有实施例所制产品均满足本发明的发明目的。表1所列数据中，实施例1为我公司所制批号为100501的产品；实施例2为我公司所制批号为100502的产品；实施例3为我公司所制批号为100503的产品；市售1为北京利龄恒泰药业有限公司生产的规格为0.25g，产品批号为090108。市售2为贵州圣济堂制药有限公司生产的规格为0.5g，产品批号为20100115。市售3为贵州天安药业股份有限公司生产的规格为0.5g，产品批号为20100123。市售4为河北天成制药有限公司生产的规格为0.25g，产品批号为100108。

通过上述体外释放度对比实验，可以看出，在酸性介质中，所有样品均符合中国药典2010年版中盐酸二甲双胍肠溶片的质量要求，但在碱性释放介质中，本发明所制产品在PH值5.5-6.8范围内均有比较好的体外释放行为，即使在PH5.5的磷酸盐缓冲液中释放度有所降低，但仍能保持在80％以上。而其它市售产品在PH值6.4以下释放很少或基本没有释放，说明本发明所制产品与目前市售产品存在本质上的区别。因此本发明产品的质量标准是将碱性溶出介质设定为两个PH值下进行释放度检测，即PH 6.0和PH 6.8，以示本发明产品与其他产品的内在质量的区别。

Claims (3)

1.一种盐酸二甲双胍肠溶片，其特征在于包括片芯和肠溶包衣层，所述片芯由下列原料按重量比例制成：盐酸二甲双胍100份、聚维酮K30  3~5份、含聚维酮K30为10%的75％乙醇水溶液8~12份、硬脂酸镁0.5-1.0份；所述肠溶衣层是由下列原料按重量份比例制成的肠溶包衣液包覆而成：尤特奇L30D-55 100份、滑石粉10~30份、聚乙二醇4000  2~4份、4%氢氧化钠溶液4~6份、纯化水80－120份；

所述盐酸二甲双胍肠溶片按以下步骤制成：

（1）按比例称量各原料；

（2）片芯制备：将盐酸二甲双胍粉碎后，加入处方量的内加聚维酮K30，搅拌混合均匀后，再加入含聚维酮K30为10%的75%乙醇水溶液，混合均匀并制成颗粒，干燥后与硬脂酸镁混合均匀，压片制得片芯；

（3）肠溶包衣液配制：先将尤特奇L30D-55用纯化水稀释后，再加入已经溶解的增塑剂PEG4000水溶液，搅拌条件下缓慢加入4%氢氧化钠溶液，然后再在搅拌条件下加入滑石粉制得肠溶包衣液；

（4）肠溶包衣：将所制片芯用所制肠溶包衣液包衣，经烘箱内老化，即制得盐酸二甲双胍肠溶片。

2.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍肠溶片，其特征在于所述肠溶包衣液由尤特奇L30D-55 250份、滑石粉37.5份、PEG4000 7.5份、4%氢氧化钠溶液12.5份、纯化水250份按重量比例制成。

3.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍肠溶片，其特征在于

每1公斤规格为0.25g的片芯所使用的肠溶包衣液用量为150g－200g

每1公斤规格为0.5g的片芯所使用的肠溶包衣液用量为120g－170g

每1公斤规格为0.85g的片芯所使用的肠溶包衣液用量为108g－158g。