CN105769784B

CN105769784B - 一种盐酸阿考替胺三水合物的口服片剂及其制备方法

Info

Publication number: CN105769784B
Application number: CN201410822998.3A
Authority: CN
Inventors: 欧阳汝霖; 黄和意; 高翼; 陶艳; 汤丹; 彭贵子; 左联; 卢智俊; 袁永玲
Original assignee: LANGSHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd GUANGZHOU CITY
Current assignee: LANGSHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd GUANGZHOU CITY
Priority date: 2014-12-24
Filing date: 2014-12-24
Publication date: 2019-01-01
Anticipated expiration: 2034-12-24
Also published as: CN105769784A

Abstract

本发明公开了一种盐酸阿考替胺三水合物的口服片剂及其制备方法，本发明公开的盐酸阿考替胺三水合物口服片剂，采用的第一填充剂为水不溶性填充剂，旨在当药物颗粒接触溶出介质等溶液后仍然保持原有的颗粒形态从而阻止盐酸阿考替胺聚集，获得良好溶出效果；同时通过第二填充剂和崩解剂外加方式，保证了物料良好的可压性及良好溶出性能。本发明提供的盐酸阿考替胺片剂和制备方法，操作简便、显著降低辅料用量，片重小，保证溶出度的同时提高患者依从性。

Description

一种盐酸阿考替胺三水合物的口服片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种盐酸阿考替胺三水合物的口服片剂及其制备方法。

背景技术

盐酸阿考替胺（acotiamide）是一种胆碱M1受体拮抗剂，是全球第一个FD治疗药物，通过作用于胆碱受体和胆碱酯酶，改善胃动力障碍、胃排空延迟，从而改善FD的餐后饱胀、上腹胀及早饱等症状，用于治疗功能性消化不良（functional dyspepsia，FD），用法用量为每次100mg盐酸阿考替胺三水化合物，每日服用三次。

盐酸阿考替胺三水合物遇水后容易团聚并且表层形成凝胶样水化层，从而阻碍水份进一步进入颗粒内，造成溶解不完全。这一性质导致制剂中出现“崩而不溶”的情况，使溶出度和生物利用度降低。为解决上述问题，常用的方法为大幅增加辅料用量，以增加原料的分散程度，从而使溶出度和生物利用度达到用药需求。但是，大幅增加辅料会使得制剂的外形显著加大，对于单次服用剂量本身已经较高的药物尤其明显。目前上市的阿考替胺片（日本泽里新药株式会社）单次服用剂量为100mg，但是其片重达250mg，即活性成分仅占片重的40%左右。为防止不合理的药品规格给临床用药带来混乱，国家食品药品监督管理局要求应当根据药品用法用量合理确定，一般不得小于单次最小用量，盐酸阿考替胺单次用量为100mg，含盐酸阿考替胺100mg的口服片剂的总重量约250mg，片剂的过大过重，会产生一定的吞咽问题，尤其对于一些吞咽困难的患者如老年人、儿童的依从性差。

因此有必要提供一种溶出度和生物利用度满足用药需求，同时主成份含量高、片形小、依从性好的盐酸阿考替胺制剂。

发明内容

本发明提供一种盐酸阿考替胺的口服片剂及其制备方法，该口服片剂与现有技术相比，在保持相似溶出的基础上，大幅减少了辅料的用量，可使主成份含量提高至50-75%，总片重可减轻约30～50%，片剂体积大大缩小，降低吞咽难度，提高患者依从性。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种盐酸阿考替胺三水合物的口服片剂，其特征在于各组分重量份数为：

盐酸阿考替胺三水合物	50～75份
		第一填充剂	10～35份
第二填充剂	5～15份
		崩解剂	1.7～8.8份
润滑剂	0.2～5份

其中所述第一填充剂选自淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、硫酸钙、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙中的一种或两种；

所述的口服片剂，通过下列步骤制备：

1）将盐酸阿考替胺三水合物、第一填充剂充分混合后加入润湿剂制温颗粒；

2）湿颗粒40-50℃干燥，整粒；

3）在2）所得颗粒中加入第二填充剂、崩解剂和润滑剂总混；

4）按理论片重压片。

进一步，所用第二填充剂选自淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或多种。

进一步，所用崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素中的一种或多种。

进一步，所用润滑剂选自：硬脂酸镁，微粉硅胶，滑石粉中的一种或两种。

进一步，所述润湿剂为0～50% (w/w)的乙醇水溶液。

进一步：优选的处方组成如下：66.7%(w/w)盐酸阿考替胺三水合物、填充剂为16.8%(w/w) 微晶纤维素、带助崩解填充剂为10%(w/w) 微晶纤维素、崩解剂为5%(w/w) 低取代羟丙纤维素、润滑剂为1.5%(w/w) 微粉硅胶及1.0%(w/w)硬脂酸镁。

还可对所公开的盐酸阿考替胺三水合物的口服片剂进行包衣，制备成包衣片剂，特别是胃溶型薄膜包衣片剂。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

1.片重减轻，片剂体积缩小，溶出和生物利用度满足用药需求，易于吞咽，患者更易接受，提高患者特别是一些如老年人、儿童和有吞咽困难的患者的依从性。

2.辅料用量的减少，降低产品成本。

本发明采用的第一填充剂为水不溶性填充剂，旨在当药物颗粒接触溶出介质等溶液后仍然保持原有的颗粒形态从而阻止盐酸阿考替胺聚集，获得良好溶出效果；同时通过第二填充剂和崩解剂外加方式，保证了物料良好的可压性及良好溶出性能。本发明提供的盐酸阿考替胺片剂和制备方法，操作简便、显著降低辅料用量，片重小，保证溶出度的同时提高患者依从性。

具体实施方式

以下通过具体实施例再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅局限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

实施例1：

处方：

物料组成	处方配比（g）
		盐酸阿考替胺三水合物	50
淀粉	35
		淀粉	9
交联羟甲基纤维素钠	3
		硬脂酸镁	3
制成量	500片

制备方法：1）分别称取各物料；2）将盐酸阿考替胺三水合物、淀粉35g充分混合，混合后加入适量水制粒; 3）湿颗粒干燥箱内干燥至颗粒水分不大于3.0%，干燥温度45℃；4）干颗粒过20目筛整粒；5）所得颗粒加入淀粉9g、交联羟甲基纤维素钠和硬脂酸镁总混; 6）按理论片重（200 mg）压片。

实施例2：

处方：

物料组成	处方配比（g）
		盐酸阿考替胺三水合物	75
预胶化淀粉	10
		微晶纤维素	8.5
羟甲淀粉钠	5
		微粉硅胶	1.5
25%乙醇水溶液	适量
		制成量	750片

制备方法：1）分别称取各物料；2）将盐酸阿考替胺三水合物、预胶化淀粉充分混合，混合后加入适量25%乙醇水溶液制粒; 3）湿颗粒干燥箱内干燥至颗粒水分不大于4.0%，干燥温度50℃；4）干颗粒过40目筛整粒；5）所得颗粒加入微晶纤维素、羟甲淀粉钠和微粉硅胶总混;6）按理论片重（133.3 mg）压片。

实施例3：

处方：

物料组成	处方配比（g）
		盐酸阿考替胺三水合物	60
微晶纤维素	30.3
		预胶化淀粉	5
交联聚维酮	1.7
		滑石粉	3
10%乙醇水溶液	适量
		制成量	600片

制备方法：1）分别称取各物料；2）将盐酸阿考替胺三水合物、微晶纤维素充分混合，混合后加入适量10%乙醇水溶液制粒; 3）湿颗粒干燥箱内干燥至颗粒水分不大于4.0%，干燥温度40℃；4）干颗粒整粒；5）所得颗粒加入预胶化淀粉、交联聚维酮和滑石粉总混;6）按理论片重（166.7 mg）压片。

实施例4：

处方：

物料组成	处方配比（g）
		盐酸阿考替胺三水合物	58
硫酸钙	18
		预胶化淀粉	15
低取代羟丙纤维素	8.8
		微粉硅胶	0.2
40%乙醇水溶液	适量
		制成量	580片

制备方法：1）分别称取各物料；2）将盐酸阿考替胺三水合物、硫酸钙充分混合，混合后加入适量40%乙醇水溶液制粒; 3）湿颗粒干燥箱内干燥至颗粒水分不大于5.0%，干燥温度45℃；4）干颗粒整粒；5）所得颗粒加入预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素和微粉硅胶总混;6）按理论片重（172.4 mg）压片。

实施例5：

处方：

物料组成	处方配比（g）
		盐酸阿考替胺三水合物	65
磷酸氢钙	15
		微晶纤维素	10
交联羟甲基纤维素钠	5
		微粉硅胶	3
滑石粉	2
		5%乙醇水溶液	适量
制成量	650片

制备方法：1）分别称取各物料；2）将盐酸阿考替胺三水合物、磷酸氢钙充分混合，混合后加入适量5%乙醇水溶液制粒; 3）湿颗粒干燥箱内干燥至颗粒水分不大于3.0%，干燥温度45℃；4）干颗粒整粒；5）所得颗粒加入微晶纤维素、交联羟甲基纤维素钠、微粉硅胶和滑石粉总混;6）按理论片重（153.8mg）压片。

实施例6

处方：

物料组成	处方配比（g）
		盐酸阿考替胺三水合物	65
预胶化淀粉	10
		碳酸钙	5
微晶纤维素	10
		交联聚维酮	5
微粉硅胶	5
		水	适量
制成量	650片

制备方法：1）分别称取各物料；2）将盐酸阿考替胺三水合物、预胶化淀粉、碳酸钙充分混合，混合后加入适量水溶液制粒; 3）湿颗粒干燥箱内干燥至颗粒水分不大于2.5%，干燥温度50℃；4）干颗粒整粒；5）所得颗粒加入微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶总混;6）按理论片重（153.8mg）压片。

实施例7：

处方：

物料组成	处方配比（g）
		盐酸阿考替胺三水合物	66.7
微晶纤维素	16.8
		微晶纤维素	10
低取代羟丙纤维素	5
		微粉硅胶	0.5
硬脂酸镁	1.0
		水	适量
制成量	667片

制备方法：1）分别称取各物料；2）将盐酸阿考替胺三水合物、微晶纤维素16.8g充分混合，混合后加入适量水溶液制粒; 3）湿颗粒干燥箱内干燥至颗粒水分不大于2.5%，干燥温度50℃；4）干颗粒整粒；5）所得颗粒加入微晶纤维素10g、低取代羟丙纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁总混6）按理论片重（149.9mg）压片。

实施例8：

实施例7的成品片包糖衣制成糖衣片。

实施例9：

实施例6的成品片包胃溶型薄膜包衣（Opadry II 32K580000薄膜预混剂，卡乐康）

实施例10

实施例7的成品片包胃溶型薄膜包衣（Opadry II 32K580000薄膜预混剂，卡乐康）

本发明以上实施例所制备的盐酸阿考替胺三水合物口服片剂的分析测试结果：

(1)以上实施例所制备的盐酸阿考替胺三水合物口服片剂的重量差异小、片面光洁、外观良好。

（2）溶出度试验结果显示：照溶出度测定法( 中国药典2010 版二部附录XC 第二法)，分别以0.012mol/L 盐酸溶液、水、pH6.8溶液、pH4.5溶液900ml 为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，按照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录IV A）测定每片溶出度，实施例1～10在各溶出介质的各时间点的溶出水平，皆与参比制剂【盐酸阿考替胺片（アコファイド®錠，日本泽里新药株式会社，规格:100 mg），所用批次: E317，平均片重：257mg】接近。具体结果见下表1。

表1. 参比制剂及各实施例在各溶出介质和各时间点的累积溶出百分率

Claims

1.一种盐酸阿考替胺三水合物的口服片剂，其特征在于各组分重量份数为：

盐酸阿考替胺三水合物 50～75份第一填充剂 10～35份第二填充剂 5～15份崩解剂 1.7～8.8份润滑剂 0.2～5份

其中第一填充剂选自淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、硫酸钙、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙中的一种或两种；

所述的口服片剂，通过下列步骤制备：

1)将盐酸阿考替胺三水合物、第一填充剂充分混合后加入润湿剂制湿颗粒；

2)湿颗粒40-50℃干燥，整粒；

3)在2)所得颗粒中加入第二填充剂、崩解剂和润滑剂总混；

4)按理论片重压片；

其中所述的第二填充剂选自淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或多种。

2.如权利要求1所述的盐酸阿考替胺三水合物的口服片剂，其特征在于所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素中的一种或多种。

3.如权利要求1所述的盐酸阿考替胺三水合物的口服片剂，其特征在于所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或两种。

4.如权利要求1所述的盐酸阿考替胺三水合物的口服片剂，其特征在于所述润湿剂为0～50％(w/w)的乙醇水溶液。

5.如权利要求1所述的盐酸阿考替胺三水合物的口服片剂，其特征在于所述各组分重量份数的组成如下：66.7％(w/w)盐酸阿考替胺三水合物、第一填充剂为16.8％(w/w)微晶纤维素、第二填充剂为10％(w/w)微晶纤维素、崩解剂为5％(w/w)低取代羟丙纤维素、润滑剂为0.5％(w/w)微粉硅胶及1.0％(w/w)硬脂酸镁。

6.如权利要求1所述的盐酸阿考替胺三水合物的口服片剂，其特征在于可进一步用包衣材料进行包衣。

7.权利要求6所述的盐酸阿考替胺三水合物的口服片剂，其特征在于：所述包衣材料为胃溶型薄膜包衣材料。