WO2013054872A1 - ７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を含む錠剤 - Google Patents

７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を含む錠剤 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a tablet containing 7- [4- (4-benzo [b] thiophen-4-yl-piperazin-1-yl) butoxy] -1H-quinolin-2-one or a salt thereof as an active ingredient.
  • Compound (I) 7- [4- (4-Benzo [b] thiophen-4-yl-piperazin-1-yl) butoxy] -1H-quinolin-2-one (hereinafter referred to as Compound (I)) or a salt thereof is represented by dopamine D 2 receptor partial agonist action, serotonin 5-HT 2A receptor antagonist action and adrenergic ⁇ 1 receptor antagonist action, in addition to these actions, serotonin uptake inhibition action (or serotonin reuptake inhibition action) It is known (Patent Document 1) and has a broad therapeutic spectrum for central nervous disease (especially schizophrenia).
  • An object of the present invention is to provide a tablet having compound (I) or a salt thereof as an active ingredient and having excellent disintegration, storage stability and high light stability.
  • the present inventor contains compound (I) or a salt thereof as an active ingredient, and includes excipients such as lactose, corn starch, and crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, and cloth. It has been found that tablets containing a disintegrant such as carmellose sodium and sodium carboxymethyl starch and a binder such as hydroxypropylcellulose are excellent in disintegration and storage stability. Moreover, it discovered that it had high light stability by giving the coating layer containing a coloring agent. The present invention has been completed as a result of further studies based on the above findings, and is described below.
  • Item 2 And further comprising an excipient (a), a binder (b), a disintegrant (c), and a lubricant (d),
  • the excipient (a) is at least one selected from the group consisting of sugar, sugar alcohol, starch, and cellulose;
  • the binder (b) is a cellulose derivative;
  • the disintegrant (c) is at least one selected from the group consisting of cellulose derivatives and starch derivatives; and the lubricant (d) is a stearate salt;
  • the excipient (a) is at least one selected from the group consisting of lactose, corn starch, and crystalline cellulose;
  • the binder (b) is hydroxypropylcellulose;
  • the disintegrant (c) is at least one selected from the group consisting of low-substituted hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, and sodium carboxymethyl starch; and the lubricant (d) is magnesium stearate;
  • Item 3 The tablet according to Item 2.
  • the tablet is an uncoated tablet, 0.05 to 25% by weight of 7- [4- (4-Benzo [b] thiophen-4-yl-piperazin-1-yl) butoxy] -1H-quinolin-2-one or a salt thereof; 10-98.5% by weight of excipient (a); 0.1 to 20% by weight of binder (b); 1-25% by weight of disintegrant (c); and 0.1-10% by weight of lubricant (d); Item 4.
  • Item 6. The tablet according to any one of Items 1 to 5, which has a coating layer on the surface of the tablet.
  • Item 7. The tablet further comprising a colorant (e) in the coating layer, wherein the colorant (e) contains iron oxide and the coating layer contains 0.1 to 50% by weight of the colorant (e). Tablets.
  • Item 8 The tablet according to any one of Items 1 to 7, obtained by tableting a granulated product granulated by a wet granulation method.
  • Item 9 The tablet according to any one of Items 1 to 8, wherein the tablet does not contain povidone or crospovidone.
  • Item 10. 7- [4- (4-Benzo [b] thiophen-4-yl-piperazin-1-yl) butoxy] -1H-quinolin-2-one or a salt thereof, a salt thereof, an excipient (a ), A binder (b), and a disintegrant (c), and a lubricant (d) is further mixed; and (2): the resulting mixture is tableted;
  • a method for producing a tablet comprising
  • the excipient (a) is at least one selected from the group consisting of sugar, sugar alcohol, starch, and cellulose;
  • the binder (b) is a cellulose derivative;
  • the disintegrant (c) is at least one selected from the group consisting of cellulose derivatives and starch derivatives; and the lubricant (d) is a stearate salt;
  • the manufacturing method of the tablet which is.
  • Item 11 The method for producing a tablet according to item 10, further comprising a step of mixing the coating agent, the colorant (e), and the liquid medium, and coating the resulting mixture on the surface of the tablet.
  • the tablet of the present invention has excellent disintegration property, storage stability, and high light stability. Therefore, it can be usefully used in the medical field.
  • the tablet of the present invention contains the compound (I) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the tablet in the present invention may be an uncoated tablet without a coating layer or a coated tablet with a coating layer. It can also be used as an orally disintegrating tablet.
  • Compound (I) or a salt thereof can be produced by a known method, for example, a method described in JP-A-2006-316052 or a method analogous thereto.
  • a suitable salt of compound (I) is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable salt.
  • an alkali metal salt for example, sodium salt, potassium salt, etc.
  • an alkaline earth metal salt for example, calcium salt
  • Metal salts such as magnesium salts
  • ammonium salts alkali metal carbonates (eg, lithium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, etc.)
  • alkali metal hydrogen carbonates eg, lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate) Potassium
  • alkali metal hydroxides eg, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, etc.
  • salts of inorganic bases eg, tri (lower) alkylamines (eg, trimethylamine, triethylamine) N-ethyldiisopropylamine, etc.)
  • pyridine quinoline, piperidine, Midazole, picoline, dimethylamin
  • the content of the compound (I) or a salt thereof is preferably about 0.05 to 25% by weight in the tablet (uncoated tablet in the case of a coated tablet), preferably about 0.1 to About 15% by weight is more preferable.
  • the tablet of the present invention preferably contains additives such as excipient (a), binder (b), disintegrant (c) and lubricant (d).
  • excipient (a) examples include saccharides such as fructose, sucrose, purified sucrose, powdered sugar, lactose, powdered reduced maltose syrup and maltose; Sugar alcohols such as D-mannitol, D-sorbitol, xylitol, erythritol, maltitol; Starches such as wheat starch, corn starch, potato starch; Starch derivatives such as dextrin and ⁇ -cyclodextrin; Crystalline cellulose, microcrystalline cellulose, powdered cellulose, ethyl cellulose, carboxymethyl cellulose (carmellose), cellulose such as sodium carboxymethyl cellulose (carmellose sodium), crystalline cellulose, carmellose sodium or derivatives thereof; Silicic acid such as light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, silicon dioxide, calcium silicate, magnesium silicate, magnesium aluminate metasilicate or salts thereof; Examples include kaolin, titanium oxide, magnesium oxide, talc
  • excipients (a) may be used alone or in combination of two or more.
  • sugar, sugar alcohol, starch, and cellulose are preferable, and lactose, crystalline cellulose, and corn starch are more preferable.
  • the content of the excipient (a) is not particularly limited, but is about 10 to 98.5% by weight in the tablet (in the case of a coated tablet, the uncoated tablet before coating). It is preferably about 20 to 95% by weight, more preferably about 30 to 90% by weight.
  • the content of the excipient (a) is not particularly limited, but is preferably about 1 to 2000 parts by weight, preferably about 3 to 1800 parts per 1 part by weight of the compound (I) or a salt thereof. About parts by weight are more preferable.
  • binder (b) examples include: purified sucrose; sucrose; pregelatinized starch; partially pregelatinized starch; crystalline cellulose, microcrystalline cellulose, methylcellulose, ethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose (carmellose sodium), hydroxyethylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose Cellulose such as hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose such as hypromellose 2208, hypromellose 2906, hypromellose 2910) or a derivative thereof; Other polysaccharides such as gum arabic, gum arabic powder, agar, agar powder, guar gum, tragacanth, tragacanth powder, pullulan, pectin, etc .; Acrylic polymers such as methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD, methacrylic acid copolymer S, ethyl acrylate
  • cellulose derivatives are preferred, and hydroxypropylcellulose is more preferred.
  • povidone is contained as the binder (b)
  • the resulting tablet tends to impair the stability to light and the storage stability. Therefore, it is more preferable that this compound is not substantially contained.
  • the content ratio of the binder (b) is not particularly limited, but is about 0.1 to 20% by weight in the tablet (in the case of a coated tablet, the uncoated tablet before coating). Preferably, about 0.5 to 5% by weight is more preferable.
  • the content of the binder (b) is not particularly limited, but is preferably about 0.01 to 100 parts by weight, preferably about 0.001 part by weight with respect to 1 part by weight of the compound (I) or a salt thereof. About 1 to 50 parts by weight is more preferable.
  • disintegrant (c) examples include starch such as wheat starch, corn starch, potato starch, partially pregelatinized starch, sodium carboxymethyl starch, hydroxypropyl starch, and derivatives thereof; Cellulose or derivatives thereof such as crystalline cellulose, carboxymethylcellulose (carmellose), carboxymethylcellulose calcium (carmellose calcium), croscarmellose sodium, low substituted hydroxypropylcellulose; Crospovidone, alginic acid, bentonite and the like are included. These disintegrants (c) may be used alone or in combination of two or more.
  • starch or a derivative thereof, cellulose or a derivative thereof are preferable, and sodium carboxymethyl starch, carmellose calcium, croscarmellose sodium, and low-substituted hydroxypropylcellulose are more preferable.
  • crospovidone is contained, the resulting tablet tends to impair the stability to light and the storage stability. Therefore, it is more preferable that this compound is not substantially contained.
  • low-substituted hydroxypropylcellulose is a derivative of cellulose containing about 5 to 16% of hydroxypropoxyl group.
  • the content of the hydroxypropoxyl group in the low-substituted hydroxypropylcellulose can be measured, for example, by a method listed in the Japanese Pharmacopoeia.
  • the low-substituted hydroxypropyl cellulose can be produced by a known production method, and a commercially available product can also be used. Examples of commercially available products of low-substituted hydroxypropylcellulose include “LH series” and “NBD series” manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., but are not limited thereto.
  • hydroxypropylcellulose in the present specification is a derivative of cellulose containing about 50 to 85% of hydroxypropoxyl group.
  • the content of the hydroxypropoxyl group of hydroxypropylcellulose can be measured, for example, by a method listed in the Japanese Pharmacopoeia.
  • the hydroxypropyl cellulose can be produced by a known production method, and a commercially available product can also be used. Examples of commercially available hydroxypropyl cellulose include, but are not limited to, “HPC series” manufactured by Nippon Soda Co., Ltd. and “Crucell series” manufactured by Hercules.
  • carboxymethyl starch sodium in the present specification is a starch derivative containing about 6 to 11% of sodium.
  • the content ratio of the disintegrant (c) is not particularly limited, but is preferably about 1 to 25% by weight in the tablet (in the case of a coated tablet, uncoated tablet). About 2 to 20% by weight is more preferable, and about 3 to 15% by weight is more preferable.
  • the content of the disintegrant (c) is not particularly limited, but is preferably about 0.1 to 500 parts by weight, preferably about 1 to about 1 part by weight per 1 part by weight of the compound (I) or a salt thereof. About 500 parts by weight is more preferable, and about 1 to 250 parts by weight is further preferable.
  • stearic acid such as stearic acid, aluminum stearate, calcium stearate, magnesium stearate or a salt thereof; Carnauba wax, glycerin fatty acid ester, hydrogenated oil, beeswax, white beeswax, talc, sodium stearyl fumarate, polyethylene glycol (macrogols such as Macrogol 400, Macrogol 600, Macrogol 1500, Macrogol 4000, Macrogol 6000, etc.) Can be mentioned.
  • These lubricants (d) may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more types. Of these, stearates, sucrose fatty acid esters and hydrogenated oils are preferred, and magnesium stearate is more preferred.
  • the content of the lubricant (d) is not particularly limited, but is about 0.1 to 10% by weight in the tablet (in the case of a coated tablet, the uncoated tablet before coating). It is preferably about 0.2 to 8% by weight, more preferably about 0.3 to 7% by weight.
  • the content of the lubricant (d) is not particularly limited, but is preferably about 0.01 to 50 parts by weight, preferably about 0 to 1 part by weight of the compound (I) or a salt thereof. About 0.02 to 30 parts by weight is preferable.
  • the tablet of the present invention may contain other components in addition to the excipient (a), the binder (b), the disintegrant (c), and the lubricant (d).
  • Other components include, for example, a colorant, a pH adjuster, a preservative, an absorption accelerator, a corrigent, an antioxidant, a buffer, a chelating agent, an abrasive, a solvent, a curing agent, a surfactant, a sweetener,
  • Various additives that can be blended as tablets such as a fluidizing agent, a brightening agent, and a fragrance can be contained.
  • the other components can be used in a content within a range that does not hinder the effects of the present invention.
  • the tablet of the present invention contains the above-mentioned components and can be used as a plain tablet without a coating layer. From the viewpoint of long-term storage stability and prevention of deterioration due to light, a coated tablet with a coating layer (film-coated tablet) is preferable.
  • compositions such as a coating agent, a plasticizer, a dispersant, and an antifoaming agent, which are usually used for coating (film) treatment of orally administered medicines, can be added as necessary.
  • additives examples include cellulose such as crystalline cellulose, methylcellulose, ethylcellulose, carmellose sodium, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose) or derivatives thereof; polyethylene glycol (macrogol), polyvinyl alcohol, titanium oxide, talc, etc. These may be used singly or in combination of two or more.
  • hydroxypropylmethylcellulose hyperromellose
  • talc talc
  • titanium oxide which are coating agent components
  • polyethylene glycol macrogol
  • the resulting tablet tends to impair the stability to light and the storage stability. Therefore, it is more preferable that polyethylene glycol (macrogol) is not substantially contained.
  • the coating layer can be colored to impart light stability to the coated tablet. Therefore, it is preferable to contain a colorant (e) in the coating layer.
  • colorant (e) examples include iron oxides such as iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, and black iron oxide; titanium oxide; ⁇ -carotene; edible blue No. 2; edible blue No. 2 aluminum lake; and riboflavin. .
  • iron oxide is contained because not only the color of the tablet but also the light stability of the tablet can be further improved.
  • the above colorant (e) may be appropriately selected or used in combination depending on the color of the coated tablet to be prepared. For example, if the coated tablet is white, titanium oxide; if the coated tablet is red, a combination of titanium oxide and iron sesquioxide; if the coated tablet is yellow, titanium oxide and yellow In combination with iron dioxide, when the coated tablet is blue, a combination of titanium oxide and edible blue No. 2 aluminum lake, and when the coated tablet is orange, titanium oxide, iron sesquioxide, and yellow In combination with iron dioxide, if the coated tablet is green, a combination of titanium oxide, yellow ferric oxide, and black iron oxide, or a combination of titanium oxide, yellow ferric oxide, and edible blue No. 2 aluminum lake If the coated tablet is purple, the combination with titanium oxide, iron sesquioxide and black iron oxide, or Can titanium oxide, iron sesquioxide, and by using a combination of food blue No. 2 aluminum lake, which in coated tablets, colored various colors.
  • the content of the colorant (e) is preferably about 0.1 to 3% by weight based on the whole coated tablet. Further, about 5 to 50% by weight is preferable in the coating layer in the coated tablet.
  • the content of the coating layer in the tablet coated with the coating layer additive and, if necessary, the colorant (e), is about 1 with respect to 100 parts by weight of the tablet (uncoated tablet) before coating. About 10 parts by weight is preferable.
  • the additive contained in the tablet of the present invention At least one selected from the group consisting of sugar, sugar alcohol, starch, and cellulose as the excipient (a); Cellulose derivatives as binders (b); At least one selected from the group consisting of cellulose derivatives and starch derivatives as the disintegrant (c); In addition, it is preferable that stearate is included as the lubricant (d).
  • Each component in a preferable form of the tablet of the present invention is included in the following preferable content ratio and content.
  • each component in the tablet Compound (I) or a salt thereof 0.05 to 20% by weight Sugar and / or sugar alcohol: 20 to 80% by weight Starch: 5-50% by weight Cellulose: 1-30% by weight Hydroxypropyl cellulose: 0.1 to 20% by weight At least one selected from the group consisting of low-substituted hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, and starch derivatives: 1 to 25% by weight Stearic acid salt: 0.1 to 10% by weight.
  • Each component in a more preferable form of the tablet of the present invention is contained in the following content ratio and content.
  • additives included when the tablet of the present invention is a coated tablet include: As an ingredient of the uncoated tablet before coating, at least one selected from the group consisting of sugar, sugar alcohol, starch, and cellulose as the excipient (a); Cellulose derivatives as binders (b); At least one selected from the group consisting of cellulose derivatives and starch derivatives as the disintegrant (c); And stearate as lubricant (d); As a component of the coating layer, it is preferable to contain cellulose derivative, talc, titanium oxide, and iron oxide as the colorant (e).
  • the tablet of the present invention is a coated tablet, compound (I) or a salt thereof, lactose, corn starch, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, magnesium stearate
  • a coating layer comprising at least one colorant (e) (iron oxide) selected from the group consisting of hypromellose, talc, titanium oxide, and iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, and black iron oxide.
  • e iron oxide
  • the applied formulation is mentioned.
  • Each component in the preferable form of the coated tablet is included in the following preferable content ratio and content, and further preferable content ratio and content.
  • Each component in a more preferable form of the coated tablet is contained in the following content ratio and content.
  • Hypromellose 1.5-4% by weight
  • Talc 0.2-0.5% by weight
  • Titanium oxide 0.2-1% by weight
  • Iron oxide 0.02 to 0.5% by weight.
  • components (I shape) other than compound (I) or its salt required when it is set as a tablet and its compound (I) or its salt Tableting a mixture containing the agent (a), the binder (b), the disintegrant (c), the lubricant (d), etc.), or the compound (I) or a salt thereof, and the excipient (a) , Granulating a mixture comprising a binder (b) and a disintegrant (c) and further mixing a lubricant (d); and tableting the resulting mixture.
  • the granulation method for obtaining the granulated product used for tableting is not particularly limited.
  • dry granulation method dry granulation method, wet granulation method (for example, fluidized bed granulation method, kneading granulation method) Etc.).
  • wet granulation method for example, fluidized bed granulation method, kneading granulation method
  • Etc dry granulation method
  • the active ingredient in the tablet and other ingredients can be uniformly mixed, and the ingredients contained in the resulting tablet can be obtained uniformly, so that it is produced by a wet granulation method. It is preferable.
  • Examples of the tableting method include tableting methods such as a direct tableting method, a dry tableting method, a wet tableting method, and an external lubricant tableting method.
  • the coated tablet of the present invention is, for example, continuously sprayed and dried with a mixture obtained by mixing a coating agent, a colorant (e), and a liquid medium into an uncoated tablet produced using the above production method. And manufactured by a coating process.
  • liquid medium for example, dispersion medium
  • liquid medium for example, dispersion medium
  • lower alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol
  • ketones such as acetone and methyl ethyl ketone
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform and carbon tetrachloride.
  • a mixed solvent of these and the like include water; lower alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform and carbon tetrachloride.
  • the compound (I) or a salt thereof as an active ingredient is preferably contained in the amount of about 0.05 to 25 mg as the compound (I).
  • the dosage of the tablet of the present invention is appropriately selected depending on the usage, the patient's age, sex and other conditions, the degree of disease, etc. Usually, the amount of compound (I) or a salt thereof as an active ingredient per day is usually The compound (I) is preferably about 0.05 to 6 mg.
  • Example 1 An uncoated tablet of compound (I) (tablet having no coating layer) was produced by the following procedure using the compounding amounts of the components shown in Table 1.
  • Example 1-1 Compound (I), lactose, corn starch, crystalline cellulose (Theolas PH-301) and low-substituted hydroxypropyl cellulose (LH-11 from Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., hydroxypropoxyl group content: 10.0 to 12.9 %) was weighed and mixed. To the obtained mixed powder, hydroxypropylcellulose as an aqueous solution was added and wet-kneaded and granulated. After drying and sizing, magnesium stearate was added and mixed, and the mixture was tableted with a single-use tableting machine with a diameter of 6.5 mm so that the weight of one tablet was 100 mg. An uncoated tablet containing the tablet was obtained.
  • Example 1-2 Compound (I), lactose, corn starch, crystalline cellulose and croscarmellose sodium were weighed and mixed. To the obtained mixed powder, hydroxypropylcellulose as an aqueous solution was added and wet-kneaded and granulated. After drying and sizing, magnesium stearate was added and mixed, and the mixture was tableted with a single-use tableting machine with a diameter of 6.5 mm so that the weight of one tablet was 100 mg. An uncoated tablet containing the tablet was obtained.
  • Example 1-3 Compound (I), lactose, corn starch, crystalline cellulose and sodium carboxymethyl starch were weighed and mixed. To the obtained mixed powder, hydroxypropylcellulose as an aqueous solution was added and wet-kneaded and granulated. After drying and sizing, magnesium stearate was added and mixed, and the mixture was tableted with a single-use tableting machine with a diameter of 6.5 mm so that the weight of one tablet was 100 mg. An uncoated tablet containing the tablet was obtained.
  • Table 2 shows the physical properties of the uncoated tablets obtained in Examples 1-1 to 1-3.
  • the measurement of disintegration time is a measurement result of 6 tablets of each example, and is a result of measurement by the JP disintegration test method (without auxiliary board) using water as a test solution.
  • Examples 2-1 to 2-3> A coating liquid containing 100 mg of each uncoated tablet containing 10 mg of the compound (I) obtained in Example 1-1 to Example 1-3 and containing the components of the coating layer shown in Table 3 below. Was sprayed to give a coated tablet.
  • Example 2-1 to Example 2-3 disintegration time was measured (disintegration test) in the same manner as in Example 1-1, and the results are shown in Table 4. In the coated tablets of Example 2-1 to Example 2-3, no delay in disintegration time due to the coating layer was observed.
  • the dissolution test is an average value of the two measurement results of each tablet of each example, and a dissolution test method using a disodium hydrogen phosphate / citrate buffer solution (900 mL) having a pH of 4.5 as a test solution. It is the result measured by (paddle method, 50 rpm).
  • the uncoated tablets obtained in Examples 1-1 to 1-3 and the coated tablets obtained in Examples 2-1 to 2-3 were irradiated with light (visible light: total illumination 1.8 million Lux). -Hr, ultraviolet light: total intensity 300 Whr / m 2 ), 40 ° C. closed system (1 month and 3 months, sealed in a glass bottle, stored in a sealed bottle) was subjected to a stability test. The content of compound (I) and the amount of related substances after storage under each condition were measured, and the results are shown in Table 5.
  • Example 3-1 Example 1-1, except that the amount of ingredients shown in Table 6 below was used and tableting was performed with a rotary tableting machine to give a tablet weight of 90 mg using a 6.0 mm diameter mortar. In the same manner as above, an uncoated tablet containing Compound (I) at 0.25 mg / tablet was produced.
  • Examples 3-2 to 3-9 Using an uncoated tablet with a weight of 90 mg each containing 0.25 mg of the compound (I) obtained in Example 3-1, a coating solution containing the components of the coating layer in the blending amounts shown in Table 7 below was sprayed. The coating was applied to obtain coated tablets.
  • Example 3-1 and the coated tablets obtained in Examples 3-2 to 3-9 were irradiated with light (visible light: total illuminance of 1,800,000 Lux ⁇ hr, ultraviolet light). : Total strength 300 W ⁇ hr / m 2 ), 40 ° C./75% RH open system (3 months, 6 months), ie, Example 1-1 to Example 1-3, and Example 2-1 to Example 2
  • the stability test was conducted under the same or severe storage conditions as -3. The amount of related substances after storage under each condition was measured, and the results are shown in Table 8. In the tablets of Examples 3-5 and 3-7, no increase in related substances was observed even by light irradiation.
  • Examples 4-1 to 4-13 Coated tablets of the compounds (I) of Examples 4-1 to 4-13 having the components and blending amounts shown in Table 9 below were produced in the same manner as in Example 3-2.
  • the tablet containing the benzthiophene compound (I) or a salt thereof of the present invention has good disintegration, excellent storage stability and high light stability. Therefore, the utility value in the pharmaceutical field is high.

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Abstract

７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩有効成分として含有する、崩壊性に優れ、良好な保存安定性及び高い光安定性を有する錠剤、特に、７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を有効成分として含有し、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース等の賦形剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤及びステアリン酸塩等の滑沢剤を含有する素錠に、ヒプロメロース、タルク、酸化チタン並びに着色剤等を含有するコーティング層をコーティングした錠剤、を提供する。

Description

７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を含む錠剤
　本発明は、７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を有効成分として含有する錠剤に関する。
　７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン（以下、化合物（Ｉ）という）又はその塩は、ドパミンＤ２受容体パーシャルアゴニスト作用、セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト作用及びアドレナリンα１受容体アンタゴニスト作用を有し、更にそれらの作用に加えてセロトニン取り込み阻害作用（あるいはセロトニン再取り込み阻害作用）を併有することが知られており（特許文献１）、中枢神経疾患（特に統合失調症）に対して広い治療スペクトラムを有している。
特開２００６－３１６０５２号公報
　本発明は、化合物（Ｉ）又はその塩を有効成分として含有する、崩壊性に優れ、保存安定性及び高い光安定性を有する錠剤を提供することを目的とする。
　本発明者が上記課題に鑑み鋭意検討を行ったところ、化合物（Ｉ）又はその塩を有効成分として含有し、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース等の賦形剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤及びヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤を含有する錠剤が、崩壊性、及び保存安定性において優れていることを見出した。また、着色剤を含有したコーティング層を施すことにより高い光安定性を有することを見出した。本発明は上記知見に基づき、さらに検討を重ねた結果完成されたものであり、下記に掲げるものである。
　項１．７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を有効成分として含む錠剤。
　項２．さらに、賦形剤（ａ）、結合剤（ｂ）、崩壊剤（ｃ）、及び滑沢剤（ｄ）を含み、
賦形剤（ａ）が、糖、糖アルコール、デンプン、及びセルロースよりなる群から選ばれる少なくとも１種；
結合剤（ｂ）が、セルロース誘導体； 
崩壊剤（ｃ）が、セルロース誘導体、及びデンプン誘導体よりなる群から選ばれる少なくとも１種；並びに
滑沢剤（ｄ）が、ステアリン酸塩；
である項１に記載の錠剤。
　項３．賦形剤（ａ）が、乳糖、トウモロコシデンプン、及び結晶セルロースよりなる群から選ばれる少なくとも１種；
結合剤（ｂ）が、ヒドロキシプロピルセルロース；
崩壊剤（ｃ）が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びカルボキシメチルスターチナトリウムよりなる群から選ばれる少なくとも１種；並びに
滑沢剤（ｄ）が、ステアリン酸マグネシウム；
である項２に記載の錠剤。
　項４．錠剤が素錠であって、素錠中、
７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を０．０５～２５重量％；
賦形剤（ａ）を１０～９８．５重量％；
結合剤（ｂ）を０．１～２０重量％；
崩壊剤（ｃ）を１～２５重量％；及び
滑沢剤（ｄ）を０．１～１０重量％；
含む項２又は３に記載の錠剤。
　項５．７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩１重量部に対して、
賦形剤（ａ）を１～２０００重量部；
結合剤（ｂ）を０．０１～１００重量部；
崩壊剤（ｃ）を０．１～５００重量部；及び
滑沢剤（ｄ）を０．０１～５０重量部；
含む項２～４のいずれかに記載の錠剤。
　項６．錠剤の表面にコーティング層を有する項１～５のいずれかに記載の錠剤。
　項７．コーティング層中に着色剤（ｅ）をさらに有する錠剤であって、着色剤（ｅ）が酸化鉄を含み、コーティング層中に着色剤（ｅ）を０．１～５０重量％含む項６に記載の錠剤。
　項８．湿式造粒法によって造粒された造粒物を錠剤化して得られる項１～７のいずれかに記載の錠剤。
　項９．錠剤中に、ポビドン又はクロスポビドンを含まない項１～８のいずれかに記載の錠剤。
　項１０．（１）：７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩又はその塩、賦形剤（ａ）、結合剤（ｂ）、及び崩壊剤（ｃ）を含む混合物を造粒し、さらに滑沢剤（ｄ）を混合する工程；並びに
（２）：得られた混合物を錠剤化する工程；
を含む錠剤の製造方法であって、
賦形剤（ａ）が、糖、糖アルコール、デンプン、及びセルロースよりなる群から選ばれる少なくとも１種；
結合剤（ｂ）が、セルロース誘導体； 
崩壊剤（ｃ）が、セルロース誘導体、及びデンプン誘導体よりなる群から選ばれる少なくとも１種；並びに
滑沢剤（ｄ）が、ステアリン酸塩；
である錠剤の製造方法。
　項１１．（３）：コーティング剤、着色剤（ｅ）、及び液状媒体を混合し、得られた混合物を錠剤の表面にコーティングする工程をさらに含む項１０に記載の錠剤の製造方法。
　本発明の錠剤は、優れた崩壊性、保存安定性、及び高い光安定性を有する。そのため、医療現場において有用に使用することができる。
実施例１－１から１－３、及び実施例２－１から２－３の錠剤の溶出試験結果を示すグラフである。
　本発明の錠剤は、有効成分として、上記化合物（Ｉ）又はその塩を含有する。ここで、本発明における錠剤とは、コーティング層を有しない素錠であってもよく、また、コーティング層を有するコーティング錠であってもよい。また、口腔内崩壊錠として用いることもできる。化合物（Ｉ）又はその塩は、公知の方法によって製造することができ、例えば、特開２００６－３１６０５２号公報に記載の方法、又はそれに準じた方法により製造することができる。
　化合物（Ｉ）の好適な塩としては、薬理的に許容される塩であれば特に限定されず、例えば、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等）等の無機塩基の塩；例えば、トリ（低級）アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ－（低級）アルキル－モルホリン（例えば、Ｎ－メチルモルホリン等）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン－５（ＤＢＮ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン－７（ＤＢＵ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基の塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、炭酸塩、ピクリン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
　これらの化合物（Ｉ）又はその塩は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を混合して使用してもよい。
　化合物（Ｉ）又はその塩の含有割合としては、錠剤（コーティングされた錠剤である場合には、コーティング前の素錠）中、約０．０５～２５重量％程度が好ましく、約０．１～１５重量％程度がより好ましい。
　本発明の錠剤には、賦形剤（ａ）、結合剤（ｂ）、崩壊剤（ｃ）、滑沢剤（ｄ）等の添加剤が含まれることが好ましい。
　賦形剤（ａ）としては、例えば、果糖、白糖、精製白糖、粉糖、乳糖、粉末還元麦芽糖水アメ、マルトース等の糖類；
Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール等の糖アルコール類；
コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等のデンプン類；
デキストリン、β－シクロデキストリン等のデンプン誘導体；
結晶セルロース、微結晶セルロース、粉末セルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（カルメロースナトリウム）、結晶セルロース・カルメロースナトリウム等のセルロース又はその誘導体；
軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等のケイ酸又はその塩；
カオリン、酸化チタン、酸化マグネシウム、タルク、沈降炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム等が挙げられる。
　これらの賦形剤（ａ）は、１種単独で使用してもよく、また、２種以上を併用して使用してもよい。これらの中で、糖、糖アルコール、デンプン、セルロースが好ましく、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシデンプンがより好ましい。
　賦形剤（ａ）の含有割合としては、特に限定されるものではないが、錠剤（コーティングされた錠剤である場合には、コーティング前の素錠）中、約１０～９８．５重量％程度が好ましく、約２０～９５重量％程度がより好ましく、約３０～９０重量％程度がさらに好ましい。
　また賦形剤（ａ）の含有量としては、特に限定されるものではないが、化合物（Ｉ）又はその塩１重量部に対して、約１～２０００重量部程度が好ましく、約３～１８００重量部程度がより好ましい。賦形剤（ａ）を上記の含有割合及び含有量とすることで、製造適性が向上するという効果が得られる。
　結合剤（ｂ）としては、例えば；精製白糖；白糖；アルファー化デンプン；部分アルファー化デンプン；結晶セルロース、微結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（カルメロースナトリウム）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース２２０８、ヒプロメロース２９０６、ヒプロメロース２９１０等のヒプロメロース）等のセルロース又はその誘導体；
アラビアゴム、アラビアゴム末、カンテン、カンテン末、グアーガム、トラガント、トラガント末、プルラン、ペクチン等のその他の多糖類；
メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ等のアクリル酸系高分子；
アルギン酸ナトリウム；精製ゼラチン；加水分解ゼラチン末；カルボキシビニルポリマー；コポリビドン；ポビドン；ポリビニルアルコール等が挙げられる。これらの結合剤（ｂ）は、１種単独で使用してもよく、また、２種以上を併用して使用してもよい。これらの中で、セルロース誘導体が好ましく、ヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。なお、結合剤（ｂ）としてポビドンを含有すると、得られる錠剤は、光に対する安定性や保存安定性を損なう傾向がある。そのため、この化合物は実質的に含まないことがより好ましい。
　結合剤（ｂ）の含有割合としては、特に限定されるものではないが、錠剤（コーティングされた錠剤である場合には、コーティング前の素錠）中、約０．１～２０重量％程度が好ましく、約０．５～５重量％程度がさらに好ましい。
　また結合剤（ｂ）の含有量としては、特に限定されるものではないが、化合物（Ｉ）又はその塩１重量部に対して、約０．０１～１００重量部程度が好ましく、約０．１～５０重量部程度がより好ましい。結合剤（ｂ）を上記の含有割合及び含有量とすることで、製造適性及び崩壊性が向上するという効果が得られる。
　崩壊剤（ｃ）としては、例えば、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ等のデンプン又はその誘導体；
結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（カルメロースカルシウム）、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース又はその誘導体；
クロスポビドン、アルギン酸、ベントナイト等が含まれる。これらの崩壊剤（ｃ）は、１種単独で使用してもよく、また、２種以上を併用して使用してもよい。これらの中で、デンプン又はその誘導体、セルロース又はその誘導体が好ましく、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。なお、クロスポビドンを含有すると、得られる錠剤は、光に対する安定性や保存安定性を損なう傾向がある。そのため、この化合物は実質的に含まないことがより好ましい。
　なお、本明細書における「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」とは、ヒドロキシプロポキシル基を約５～１６％程度含有するセルロースの誘導体である。前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシル基の含量は、例えば、日本薬局方に収載されている方法により測定することができる。前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、公知の製造方法により製造することができ、また、市販品を用いることもできる。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの市販品としては、例えば、信越化学工業株式会社製の「LHシリーズ」、「NBDシリーズ」等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　また、本明細書における「ヒドロキシプロピルセルロース」は、ヒドロキシプロポキシル基を約５０～８５％程度含有するセルロースの誘導体である。ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシル基の含量は、例えば、日本薬局方に収載されている方法により測定することができる。前記ヒドロキシプロピルセルロースは、公知の製造方法により製造することができ、また、市販品を用いることもできる。ヒドロキシプロピルセルロースの市販品としては、例えば、日本曹達社製の「HPCシリーズ」、ハーキュレス社製の「クルーセルシリーズ」等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　また、本明細書における「カルボキシメチルスターチナトリウム」は、ナトリウムを約６～１１％程度含有するデンプンの誘導体である。
　崩壊剤（ｃ）の含有割合としては、特に限定されるものではないが、錠剤（コーティングされた錠剤である場合には、コーティング前の素錠）中、約１～２５重量％程度が好ましく、約２～２０重量％程度がより好ましく、約３～１５重量％程度がさらに好ましい。
　また崩壊剤（ｃ）の含有量としては、特に限定されるものではないが、化合物（Ｉ）又はその塩１重量部に対して、約０．１～５００重量部程度が好ましく、約１～５００重量部程度がより好ましく、約１～２５０重量部程度がさらに好ましい。崩壊剤（ｃ）を上記の含有割合及び含有量とすることで、崩壊性が向上するという効果が得られる。
　滑沢剤（ｄ）としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸又はその塩；
カルナウバロウ、グリセリン脂肪酸エステル、硬化油、ミツロウ、サラシミツロウ、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール（マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００等のマクロゴール）等が挙げられる。これらの滑沢剤（ｄ）は、１種単独で使用してもよく、また、２種以上を併用して使用してもよい。これらの中で、ステアリン酸塩、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油が好ましく、ステアリン酸マグネシウムがより好ましい。
　滑沢剤（ｄ）の含有割合としては、特に限定されるものではないが、錠剤（コーティングされた錠剤である場合には、コーティング前の素錠）中、約０．１～１０重量％程度が好ましく、約０．２～８重量％程度がより好ましく、約０．３～７重量％程度がさらに好ましい。
　また滑沢剤（ｄ）の含有量としては、特に限定されるものではないが、化合物（Ｉ）又はその塩１重量部に対して、約０．０１～５０重量部程度が好ましく、約０．０２～３０重量部程度が好ましい。滑沢剤（ｄ）を上記の含有割合及び含有量とすることで、打錠適性が向上するという効果が得られる。
　本発明の錠剤は、前記の賦形剤（ａ）、結合剤（ｂ）、崩壊剤（ｃ）、及び滑沢剤（ｄ）以外にも、その他の成分を加えてもよい。その他の成分としては、例えば、着色剤、ｐＨ調整剤、保存剤、吸収促進剤、矯味剤、抗酸化剤、緩衝剤、キレート剤、研磨剤、溶剤、硬化剤、界面活性剤、甘味剤、流動化剤、光沢化剤、香料等の錠剤として配合可能な各種添加剤を含有することができる。その他の成分は、本発明の効果を妨げない範囲の含有量で用いることができる。
　本発明の錠剤は、前記の成分を含有し、コーティング層を施さない素錠として用いることができる。長期的な保存安定性や光による劣化の防止という観点から、コーティング層を施したコーティング錠（フィルムコーティング錠）とすることが好ましい。
　コーティング層には、コーティング剤、可塑剤、分散剤、消泡剤など、通常経口投与医薬品のコーティング（皮膜）処理を施す際に用いられる医薬品添加物を必要に応じて添加することができる。
　これらの添加剤としては、結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）等のセルロース又はその誘導体；ポリエチレングリコール（マクロゴール）、ポリビニルアルコール、酸化チタン、タルク等を挙げることができ、これらは、１種単独で使用してもよく、また、２種以上を併用して使用してもよい。
　これらの中で、コーティング剤成分であるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、タルク、酸化チタンの組み合わせが好ましい。なお、ポリエチレングリコール（マクロゴール）がコーティング層中に存在すると、得られる錠剤は光に対する安定性や保存安定性を損なう傾向がある。そのため、ポリエチレングリコール（マクロゴール）は実質的に含まないことがより好ましい。
　さらに、コーティングされた錠剤において、コーティング層を着色することにより、コーティング錠に光安定性を付与することができる。そのため、コーティング層中に着色剤（ｅ）を含有することが好ましい。
　着色剤（ｅ）としては、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄等の酸化鉄；酸化チタン；β―カロテン；食用青色２号；食用青色２号アルミニウムレーキ；及びリボフラビン等が挙げられる。
　これらの中で、酸化鉄を含むことが、錠剤の着色だけでなく錠剤の光に対する安定性をより向上することができる点からより好ましい。
　上記の着色剤（ｅ）は、調製したいコーティング錠の色に応じて適宜選択し、或いは組み合わせて使用すればよい。例えば、コーティング錠を白色にする場合には、酸化チタン、コーティング錠を赤色にする場合には、酸化チタンと三二酸化鉄との組み合わせ、コーティング錠を黄色にする場合には、酸化チタンと黄色三二酸化鉄との組み合わせ、コーティング錠を青色にする場合には、酸化チタンと食用青色２号アルミニウムレーキとの組み合わせ、コーティング錠をオレンジ色にする場合には、酸化チタン、三二酸化鉄、及び黄色三二酸化鉄との組み合わせ、コーティング錠を緑色にする場合には、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、及び黒酸化鉄との組み合わせ、或いは酸化チタン、黄色三二酸化鉄、及び食用青色２号アルミニウムレーキの組み合わせ、コーティング錠を紫色にする場合には、酸化チタン、三二酸化鉄、及び黒酸化鉄との組み合わせ、或いは酸化チタン、三二酸化鉄、及び食用青色２号アルミニウムレーキの組み合わせを用いることにより、コーティング錠に、各種の色を着色することができる。
　着色剤（ｅ）の含有割合としては、コーティングされた錠剤全体に対して、約０．１～３重量％程度が好ましい。また、コーティングされた錠剤におけるコーティング層中に約５～５０重量％程度が好ましい。
　前記のコーティング層用添加剤及び必要に応じて含まれる着色剤（ｅ）によってコーティングされた錠剤におけるコーティング層の含有量としては、コーティング前の錠剤（素錠）１００重量部に対して、約１～１０重量部程度が好ましい。
　本発明の錠剤に含まれる添加剤の具体例としては、
賦形剤（ａ）として糖、糖アルコール、デンプン、及びセルロースよりなる群から選ばれる少なくとも１種；
結合剤（ｂ）としてセルロース誘導体；
崩壊剤（ｃ）としてセルロース誘導体、及びデンプン誘導体よりなる群から選ばれる少なくとも１種；
並びに滑沢剤（ｄ）としてステアリン酸塩を含むことが好ましい。
　さらにこれらの添加剤の組み合わせとしては、賦形剤（ａ）として乳糖、トウモロコシデンプン、及び結晶セルロースよりなる群から選ばれる少なくとも１種；結合剤（ｂ）としてヒドロキシプロピルセルロース；崩壊剤（ｃ）として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びカルボキシメチルスターチナトリウムよりなる群から選ばれる少なくとも１種；並びに滑沢剤（ｄ）としてステアリン酸マグネシウムを用いることが、製造性及び崩壊性の観点からより好ましい。
　本発明の錠剤の好ましい形態における各成分は、以下の好ましい含有割合及び含有量で含まれる。
　・錠剤中の各成分の含有割合
　　　化合物（Ｉ）又はその塩　　　：　０．０５～２０重量％
　　　糖及び／又は糖アルコール　　：　２０～８０重量％
　　　デンプン　　　　　　　　　　：　５～５０重量％
　　　セルロース　　　　　　　　　：　１～３０重量％
　　　ヒドロキシプロピルセルロース：　０．１～２０重量％
　　　低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びデンプン誘導体よりなる群から選ばれる少なくとも１種
　　　　　　　　　　　　　　　　　：　１～２５重量％
　　　ステアリン酸塩　　　　　　　：　０．１～１０重量％。
　・錠剤中の化合物（Ｉ）又はその塩１重量部に対する各成分の含有量
　　　糖及び／又は糖アルコール　　：　１～１０００重量部
　　　デンプン　　　　　　　　　　：　１～４００重量部
　　　セルロース　　　　　　　　　：　０．１～２００重量部
　　　ヒドロキシプロピルセルロース：　０．０１～１００重量部
　　　低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びデンプン誘導体よりなる群から選ばれる少なくとも１種
　　　　　　　　　　　　　　　　　：０．１～５００重量部
　　　ステアリン酸塩　　　　　　　：　０．０１～５０重量部。
　本発明の錠剤のさらに好ましい形態における各成分は、以下の含有割合及び含有量で含まれる。
　・錠剤中の各成分の含有割合
　　　化合物（Ｉ）又はその塩　　　：　０．１～１５重量％
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　：　３０～６０重量％
　　　トウモロコシデンプン　　　　：　１０～３０重量％
　　　結晶セルロース　　　　　　　：　５～２０重量％
　　　ヒドロキシプロピルセルロース：　０．５～１０重量％
　　　低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びカルボキシメチルスターチナトリウムよりなる群から選ばれる少なくとも１種　　　　　　　　　　　：　２～１５重量％
　　　ステアリン酸マグネシウム　　：　０．１～１０重量％。
　・錠剤中の化合物（Ｉ）又はその塩１重量部に対する各成分の含有量
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　：　２～５００重量部
　　　トウモロコシデンプン　　　　：　２～２００重量部
　　　結晶セルロース　　　　　　　：　０．５～１００重量部
　　　ヒドロキシプロピルセルロース：　０．０５～５０重量部
　　　低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びカルボキシメチルスターチナトリウムよりなる群から選ばれる少なくとも１種　　　　　　　　　　　：　１～２５０重量部
　　　ステアリン酸マグネシウム　　：　０．０５～３０重量部。
　本発明の錠剤がコーティング錠である場合に含まれる添加剤の具体例としては、
コーティング前の素錠の成分として
賦形剤（ａ）として糖、糖アルコール、デンプン、及びセルロースよりなる群から選ばれる少なくとも１種；
結合剤（ｂ）としてセルロース誘導体；
崩壊剤（ｃ）としてセルロース誘導体、及びデンプン誘導体よりなる群から選ばれる少なくとも１種；
並びに滑沢剤（ｄ）としてステアリン酸塩；
コーティング層の成分として、セルロース誘導体、タルク、酸化チタン、着色剤（ｅ）として酸化鉄
を含むことが好ましい。
　また、本発明の錠剤がコーティング錠である場合のより好ましい組み合わせとしては、化合物（Ｉ）又はその塩、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムを含有する素錠に、ヒプロメロース、タルク、酸化チタン、及び三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄からなる群から選ばれる少なくとも１種の着色剤（ｅ）（酸化鉄）からなるコーティング層を施した製剤が挙げられる。
　コーティング錠の好ましい形態における各成分は、以下の好ましい含有割合及び含有量、並びにさらに好ましい含有割合及び含有量で含まれる。
　・素錠中の各成分の含有割合
　　　化合物（Ｉ）又はその塩　　　：　０．０５～２０重量％
　　　糖及び／又は糖アルコール　　：　２０～８０重量％
　　　デンプン　　　　　　　　　　：　５～５０重量％
　　　セルロース　　　　　　　　　：　１～３０重量％
　　　ヒドロキシプロピルセルロース：　０．１～２０重量％
　　　低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びデンプン誘導体よりなる群から選ばれる少なくとも１種
　　　　　　　　　　　　　　　　　：　１～２５重量％
　　　ステアリン酸塩　　　　　　　：　０．１～１０重量％。
　・コーティング層中の各成分の含有割合(コーティング錠全体に対して)
　　　セルロース誘導体　　　　　　：　１～６重量％
　　　タルク　　　　　　　　　　　：　０．１～１重量％
　　　酸化チタン　　　　　　　　　：　０．１～２重量％
　　　酸化鉄　　　　　　　　　　　：　０．０１～１重量％。
　・コーティング錠中の化合物（Ｉ）又はその塩１重量部に対する各成分の含有量
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　：　１～１０００重量部
　　　デンプン　　　　　　　　　　：　１～４００重量部
　　　セルロース　　　　　　　　　：　０．１～２００重量部
　　　ヒドロキシプロピルセルロース：　０．０１～１００重量部
　　　低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びデンプン誘導体よりなる群から選ばれる少なくとも１種
　　　　　　　　　　　　　　　　　：　０．１～５００重量部
　　　ステアリン酸塩　　　　　　　：　０．０１～５０重量部
　　　ヒプロメロース　　　　　　　：　０．１～５０重量部
　　　タルク　　　　　　　　　　　：　０．０１～１０重量部
　　　酸化チタン　　　　　　　　　：　０．０１～２０重量部
　　　酸化鉄　　　　　　　　　　　：　０．０００５～５重量部。
　コーティング錠のさらに好ましい形態における各成分は、以下の含有割合及び含有量で含まれる。
　・素錠中の各成分の含有割合
　　　化合物（Ｉ）又はその塩　　　：　０．１～１５重量％
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　：　３０～６０重量％
　　　トウモロコシデンプン　　　　：　１０～３０重量％
　　　結晶セルロース　　　　　　　：　５～２０重量％
　　　ヒドロキシプロピルセルロース：　０．５～１０重量％
　　　低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びカルボキシメチルスターチナトリウムよりなる群から選ばれる少なくとも１種　　　　　　　　　　　：　２～１５重量％
　　　ステアリン酸マグネシウム　　：　０．１～１０重量％。
　・コーティング層中の各成分の含有割合(コーティング錠全体に対して)
　　　ヒプロメロース　　　　　　　：　１．５～４重量％
　　　タルク　　　　　　　　　　　：　０．２～０．５重量％
　　　酸化チタン　　　　　　　　　：　０．２～１重量％
　　　酸化鉄　　　　　　　　　　　：　０．０２～０．５重量％。
　・コーティング錠中の化合物（Ｉ）又はその塩１重量部に対する各成分の含有量
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　：　２～５００重量部
　　　トウモロコシデンプン　　　　：　２～２００重量部
　　　結晶セルロース　　　　　　　：　０．５～１００重量部
　　　ヒドロキシプロピルセルロース：　０．０５～５０重量部
　　　低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びカルボキシメチルスターチナトリウムよりなる群から選ばれる少なくとも１種　　　　　　　　　　　：　１～２５０重量部
　　　ステアリン酸マグネシウム　　：　０．０５～３０重量部
　　　ヒプロメロース　　　　　　　：　０．２～４０重量部
　　　タルク　　　　　　　　　　　：　０．０２～８重量部
　　　酸化チタン　　　　　　　　　：　０．０２～１５重量部
　　　酸化鉄　　　　　　　　　　　：　０．００１～２．５重量部。
　本発明の錠剤の製造方法としては、特に限定されるものではないが、例えば、化合物（Ｉ）又はその塩、及び錠剤にするときに必要な化合物（Ｉ）又はその塩以外の成分（賦形剤（ａ）、結合剤（ｂ）、崩壊剤（ｃ）、及び滑沢剤（ｄ）等）を含む混合物を錠剤化する工程、又は化合物（Ｉ）又はその塩、賦形剤（ａ）、結合剤（ｂ）、及び崩壊剤（ｃ）を含む混合物を造粒し、さらに滑沢剤（ｄ）を混合する工程；並びに得られた混合物を錠剤化する工程によって製造される。
　前記錠剤化するために用いる、造粒物を得るための造粒法は、特に限定されないが、例えば、乾式造粒法、湿式造粒法（例えば、流動層造粒法、練合造粒法等）等が挙げられる。これらの中で、錠剤中の有効成分及びその他の成分を均一に混合させることができ、得られる錠剤中に含まれる成分が均一なものが得られるという点から、湿式造粒法によって製造されることが好ましい。
　前記錠剤化する方法としては、打錠する方法が挙げられ、例えば、直接打錠法、乾式打錠法、湿式打錠法、外部滑沢打錠法等が挙げられる。
　本発明のコーティング錠は、例えば、前記の製造方法を用いて製造された素錠に、コーティング剤、着色剤（ｅ）、及び液状媒体を混合し得られた混合液を連続的にスプレー・乾燥し、コーティングする工程により製造される。
　前記工程において用いられる液状媒体（例えば、分散媒）としては、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素；これらの混合溶媒等を挙げることができる。
　本発明の錠剤中には、有効成分である化合物（Ｉ）又はその塩が、好ましくは、化合物（Ｉ）として約０．０５～２５ｍｇ程度で含有されるのが好ましい。
　本発明の錠剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常、一日当り有効成分である化合物（Ｉ）又はその塩の量が、化合物（Ｉ）として約０．０５～６ｍｇ程度とするのがよい。
　以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の実施例で使用した化合物（Ｉ）は、全て「７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン」である。
　＜実施例１＞
　化合物（Ｉ）の素錠（コーティング層を有していない錠剤）を表１に示した成分の配合量を用いて、以下の手順によって製造した。
　＜実施例１－１＞
　化合物（Ｉ）、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース（セオラスＰＨ－３０１）及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業（株）のＬＨ－１１、ヒドロキシプロポキシル基含量：１０．０～１２．９％）を量り取り、混合した。得られた混合粉に、別に水溶液としたヒドロキシプロピルセルロースを添加し、湿式練合造粒した。乾燥・整粒後、ステアリン酸マグネシウムを添加混合し、直径６．５ｍｍの杵臼を用いて、単発式打錠機で１錠重量１００ｍｇとなるように打錠して、化合物（Ｉ）を１０ｍｇ／錠で含有する素錠を得た。
　＜実施例１－２＞
　化合物（Ｉ）、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウムを量り取り、混合した。得られた混合粉に、別に水溶液としたヒドロキシプロピルセルロースを添加し、湿式練合造粒した。乾燥・整粒後、ステアリン酸マグネシウムを添加混合し、直径６．５ｍｍの杵臼を用いて、単発式打錠機で１錠重量１００ｍｇとなるように打錠して、化合物（Ｉ）を１０ｍｇ／錠で含有する素錠を得た。
　＜実施例１－３＞
　化合物（Ｉ）、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース及びカルボキシメチルスターチナトリウムを量り取り、混合した。得られた混合粉に、別に水溶液としたヒドロキシプロピルセルロースを添加し、湿式練合造粒した。乾燥・整粒後、ステアリン酸マグネシウムを添加混合し、直径６．５ｍｍの杵臼を用いて、単発式打錠機で１錠重量１００ｍｇとなるように打錠して、化合物（Ｉ）を１０ｍｇ／錠で含有する素錠を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　実施例１－１から実施例１－３で得られた素錠について、錠剤物性を表２に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　崩壊時間の測定（崩壊試験）は、各実施例の各錠剤の６個の測定結果であり、試験溶液として水を用い、日局崩壊試験法（補助盤なし）にて測定した結果である。
　＜実施例２－１～２－３＞
　実施例１－１から実施例１－３で得られた、化合物（Ｉ）を１０ｍｇ含有する１００ｍｇの各素錠を用いて、下記表３に示した配合量のコーティング層の成分を含むコーティング液を噴霧して、コーティングを施しコーティング錠を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　実施例２－１から実施例２－３で得られたコーティング錠について、実施例１－１と同様に崩壊時間の測定（崩壊試験）を行い、結果を表４に示した。実施例２－１から実施例２－３のコーティング錠は、コーティング層を有していることによる崩壊時間の遅延は認められなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　実施例１－１から実施例１－３で得られた素錠及び実施例２－１から実施例２－３で得られたコーティング錠について、溶出試験を行い、結果を図1に示した。
　溶出試験は、各実施例の各錠剤の２個の測定結果の平均値であり、試験溶液としてｐＨ４．５のリン酸水素二ナトリウム・クエン酸緩衝液（９００ｍＬ）を用い、日局溶出試験法（パドル法、５０ｒｐｍ）にて測定した結果である。
　溶出試験の結果より、実施例１－１から実施例１－３で得られた素錠、実施例２－１から実施例２－３で得られたコーティング錠は、ともに良好な溶出プロファイルを示した。
　さらに、実施例１－１から実施例１－３で得られた素錠及び実施例２－１から実施例２－３で得られたコーティング錠について、光照射（可視光：総照度１８０万Ｌｕｘ・ｈｒ、紫外光：総強度３００Ｗ・ｈｒ／ｍ２）、４０℃密閉系（１ヶ月及び３ヶ月、ガラス瓶に入れて密栓保存）の保存条件下で安定性試験を行った。各条件下で保存後の化合物（Ｉ）の含量、及び類縁物質量を測定し、結果を表５に示した。
　なお、光照射条件下における保存後では、実施例１－１から１－３の素錠は黄色の着色が認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
 　＜実施例３－１＞
　　下記の表６に示した成分の配合量を用いて、直径６．０ｍｍの杵臼を用いて、ロータリー式打錠機で１錠重量９０ｍｇとなるように打錠する以外は、実施例１－１と同様にして化合物（Ｉ）を０．２５ｍｇ／錠で含有する素錠を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　＜実施例３－２～３－９＞
　実施例３－１で得られた化合物（Ｉ）を０．２５ｍｇ含有する１錠重量９０ｍｇの素錠を用いて、下記表７に示した配合量のコーティング層の成分を含むコーティング液を噴霧して、コーティングを施し、コーティング錠を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　さらに、実施例３－１で得られた素錠、及び実施例３－２から実施例３－９で得られたコーティング錠について、光照射（可視光：総照度１８０万Ｌｕｘ・ｈｒ、紫外光：総強度３００Ｗ・ｈｒ／ｍ２）、４０℃／７５％ＲＨ開放系（３ヶ月、６ヶ月）、即ち実施例１－１から実施例１－３、及び実施例２－１から実施例２－３と同等或いは厳しい保存条件下で安定性試験を行った。各条件下で保存後の類縁物質量を測定し、結果を表８に示した。
　実施例３－５および実施例３－７の錠剤は、光照射によっても類縁物質の増加は認められなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　＜実施例４－１～４－１３＞
　下記表９に示した成分及び配合量の実施例４－１から４－１３の化合物（Ｉ）のコーティング錠を実施例３－２と同様の方法で製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　本発明のベンズチオフェン化合物（Ｉ）又はその塩を含有する錠剤は、良好な崩壊性を有し、優れた保存安定性及び高い光安定性を有する。そのため、医薬分野での利用価値が高い。

Claims (11)

  1. ７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を有効成分として含む錠剤。
  2. さらに、賦形剤（ａ）、結合剤（ｂ）、崩壊剤（ｃ）、及び滑沢剤（ｄ）を含み、
    賦形剤（ａ）が、糖、糖アルコール、デンプン、及びセルロースよりなる群から選ばれる少なくとも１種；
    結合剤（ｂ）が、セルロース誘導体； 
    崩壊剤（ｃ）が、セルロース誘導体、及びデンプン誘導体よりなる群から選ばれる少なくとも１種；並びに
    滑沢剤（ｄ）が、ステアリン酸塩；
    である請求項１に記載の錠剤。
  3. 賦形剤（ａ）が、乳糖、トウモロコシデンプン、及び結晶セルロースよりなる群から選ばれる少なくとも１種；
    結合剤（ｂ）が、ヒドロキシプロピルセルロース；
    崩壊剤（ｃ）が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びカルボキシメチルスターチナトリウムよりなる群から選ばれる少なくとも１種；並びに
    滑沢剤（ｄ）が、ステアリン酸マグネシウム；
    である請求項２に記載の錠剤。
  4. 錠剤が素錠であって、素錠中、
    ７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を０．０５～２５重量％；
    賦形剤（ａ）を１０～９８．５重量％；
    結合剤（ｂ）を０．１～２０重量％；
    崩壊剤（ｃ）を１～２５重量％；及び
    滑沢剤（ｄ）を０．１～１０重量％；
    含む請求項２又は３に記載の錠剤。
  5. ７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩１重量部に対して、
    賦形剤（ａ）を１～２０００重量部；
    結合剤（ｂ）を０．０１～１００重量部；
    崩壊剤（ｃ）を０．１～５００重量部；及び
    滑沢剤（ｄ）を０．０１～５０重量部；
    含む請求項２～４のいずれかに記載の錠剤。
  6. 錠剤の表面にコーティング層を有する請求項１～５のいずれかに記載の錠剤。
  7. コーティング層中に着色剤（ｅ）をさらに有する錠剤であって、着色剤（ｅ）が酸化鉄を含み、コーティング層中に着色剤（ｅ）を０．１～５０重量％含む請求項６に記載の錠剤。
  8. 湿式造粒法によって造粒された造粒物を錠剤化して得られる請求項１～７のいずれかに記載の錠剤。
  9. 錠剤中に、ポビドン又はクロスポビドンを含まない請求項１～８のいずれかに記載の錠剤。
  10. （１）：７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩又はその塩、賦形剤（ａ）、結合剤（ｂ）、及び崩壊剤（ｃ）を含む混合物を造粒し、さらに滑沢剤（ｄ）を混合する工程；並びに
    （２）：得られた混合物を錠剤化する工程；
    を含む錠剤の製造方法であって、
    賦形剤（ａ）が、糖、糖アルコール、デンプン、及びセルロースよりなる群から選ばれる少なくとも１種；
    結合剤（ｂ）が、セルロース誘導体； 
    崩壊剤（ｃ）が、セルロース誘導体、及びデンプン誘導体よりなる群から選ばれる少なくとも１種；並びに
    滑沢剤（ｄ）が、ステアリン酸塩；
    である錠剤の製造方法。
  11. （３）：コーティング剤、着色剤（ｅ）、及び液状媒体を混合し、得られた混合物を錠剤の表面にコーティングする工程をさらに含む請求項１０に記載の錠剤の製造方法。
PCT/JP2012/076415 2011-10-14 2012-10-12 ７－［４－（４－ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル－ピペラジン－１－イル）ブトキシ］－１Ｈ－キノリン－２－オン又はその塩を含む錠剤 WO2013054872A1 (ja)

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