JP2007290975A - プランルカスト錠剤 - Google Patents

Abstract

【課題】溶出性の優れたプランルカスト錠剤を開発すること。
【解決手段】プランルカスト水和物、カルメロース及び水溶性高分子を含むことを特徴とするプランルカスト錠剤に関するものである。

Description

本発明は気管支喘息およびアレルギー性鼻炎の治療剤として使用されているプランルカスト水和物を含有する錠剤に関するものである。

４―オキソ―８―［４−（４―フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］―２―（テトラゾール―５―イル）―４Ｈ―１―ベンゾピラン１／２水和物（一般名：プランルカスト水和物）は，ロイコトリエンに対する強力な拮抗作用を有する化合物であり，気管支喘息やアレルギー性鼻炎などの治療に広く用いられている。
現在，市販されているプランルカスト製剤には，カプセル剤およびドライシロップ剤があるが，我が国においては，一般的にカプセル剤よりも小型化が可能な錠剤のほうが服用者にとって好まれる傾向にある。加えて，工業的な観点からは，製造が容易であり安価である点でも錠剤が好ましい。
プランルカスト製剤に関しては、種々の特許出願が為されている。錠剤に関するものとしては例えば、特許文献１には、プランルカストの付着凝集性の改善に、糖類及び水溶性高分子を用いることが開示されている。特許文献２には、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される少なくとも一つのポリマーを用いて、溶出率の改善されたプランルカスト経口用製剤が開示されている。特許文献３には、分散性を改善するために、プランルカスト水和物等の薬剤と共に、水溶性高分子を含む顆粒が開示されている。更に、特許文献４には、プランルカスト水和物等の薬剤と共に、糖質（糖類または糖アルコール）、結晶セルロースおよび崩壊剤を含有する速崩壊製剤が開示されている。特許文献５にはプランルカスト水和物を高濃度で含む粉体の付着性防止にヒドロゲル形成物質を用いて、攪拌機能を有する造粒機を用いて造粒したプランルカスト水和物含有製剤が開示されている。
特許第２９５８８６３号 特表２００３−５３４２９６ 特開２００５−１３９０８５号 特開２００５−１３９０８６号 特開２００５−１８７４０６号

上記特許文献１及び５は何れもプランルカスト水和物の付着性を改善して、製剤をし易くするためのものであり、特許文献４に記載の速崩壊製剤は、該明細書の記載によれば、速崩壊性の点ではかなり改良されていると思われるが、実際の薬剤の溶出性等の点については具体的に触れられていない。実際の製剤の開発には、単に崩壊性だけでなく、実際に薬剤の溶出性の優れたプランルカスト水和物含有錠剤の開発が望まれる。特許文献２及び３に記載の製剤は溶出率又は分散性を改善するものであるが、ヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性高分子だけでは充分な溶出性を得るのは難しい。従って、飲み込み易く、かつ溶出性の改善された錠剤などの固形製剤の開発が望まれている。

そこで本発明者らは、実際に薬剤の溶出性の優れたプランルカスト水和物含有錠剤を開発するべく種々検討の結果、意外にも、プランルカスト水和物、水溶性高分子及びカルメロースを含む錠剤が溶出性の点で非常に優れていることを見いだし、本発明を完成した。
即ち本発明は
（１）プランルカスト水和物、カルメロース及び水溶性高分子を含むことを特徴とするプランルカスト錠剤、
（２）賦形剤として乳糖又は澱粉を含むことを特徴とする上記（１）に記載のプランルカスト錠剤、
（３）水溶性高分子がセルロース誘導体である上記（１）又は（２）のプランルカスト錠剤、
（４）押し出し造粒によって得られた粒状物を打錠した錠剤である上記（１）〜（３）のいずれかに記載のプランルカスト錠剤、
に関するものである。

本発明による錠剤は、溶出性が高く、従来のカプセル剤と比較して，患者，特に嚥下がしにくい高齢者や小児の患者にも服用しやすく，コンプライアンスを高めることができると共に、カプセル剤と比較して，製造し易い利点を有する。

本発明を以下により詳しく説明する。
本発明のプランルカスト錠剤において、有効成分のプランルカストはプランルカスト水和物が使用される。プランルカスト水和物の、素錠を形成する組成物全体に対する含有割合（以下単に素錠全体に対する含有割合ともいう）は、通常３０〜９０質量％（以下特に断りのない限り同じ）、好ましくは６０〜９０％である。

カルメロースは日本薬局方に定められており、通常カルメロースとして市販されているもの何れも使用可能である。例えば好ましいものとして商品名ＮＳ−３００（五徳薬品株式会社）等を挙げることができる。カルメロースの、素錠全体に対する含有割合は通常１〜５０％、好ましくは３〜２５％、より好ましくは５〜１５％である。
カルメロースは錠剤に崩壊性および圧縮性を付与する役割を果たす。

上記水溶性高分子としては、通常医薬製剤に使用されるものは何れも使用しうる。通常、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等を挙げることができる。これらは一種又は二種以上を併用してもよい。好ましいものとしては水溶性のセルロース誘導体を挙げることができる。本発明における効果を十分に発揮させるために、好ましいものとしては、例えば水溶性を有するヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロース等を挙げることができる。
本発明においては、カルメロースおよび水溶性高分子の両者を用いることが好ましい。両者の比率は通常、カルメロース１００部（質量部：以下特に断らない限り同じ）に対して、それ以外の水溶性高分子を１〜２００部、好ましくは５〜１００部程度である。該水溶性高分子としてセルロース誘導体を用いるとき、該セルロース誘導体の、より好ましい割合はカルメロース１００部に対して、該セルロース誘導体は５〜８０部、より好ましくは１０〜６０部程度、更に好ましくは１５〜５０部である。該セルロース誘導体と他の水溶性高分子を併用してもよい。該水溶性高分子の、素錠全体に対する含有割合は０．１〜１５％程度、好ましくは０．５〜１０％程度、更に好ましくは１〜５％程度である。

本発明の錠剤は上記成分以外に、通常、更に賦形剤を含むのが好ましい。賦形剤としては通常錠剤に使用される賦形剤は何れも使用できる。それらの中で好ましい賦形剤としては乳糖又は／及び澱粉を挙げることができる。澱粉としては何れの澱粉も使用できるがトウモロコシデンプンがより好ましい。
賦形剤の、素錠全体に対する含有割合は上記本発明における必須成分の残部でよいが、通常、上記成分及びそれ以外の添加剤の残部、好ましくは１〜２６％程度、より好ましくは２〜２３％である。

更に本発明においては、通常錠剤が含有する上記以外の添加剤を更に含んでいてもよい。それらとしては、カルメロース以外の崩壊剤として使用される化合物，流動化剤及び／又は滑沢剤などを挙げることができる。カルメロース以外の、崩壊剤として使用される化合物としては、例えば微結晶セルロース，ゼラチン化澱粉，カルボキシメチルセルロースカルシウム（カルメロースカルシウム）などを挙げることができる。本発明における錠剤においては、どちらかといえば、上記崩壊剤として使用される化合物は通常含まない方が好ましく、また、滑沢剤は含む方が好ましい。滑沢剤としては，ステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸カルシウムなど，通常使用されているものを適宜使用すればよく、通常上記ステアリン酸マグネシウムが好ましい。
滑沢剤の素錠に対する含有割合は０〜５％程度、好ましくは０．５％〜５％程度、より好ましくは１〜３％程度である。

本発明のプランルカスト素錠の好ましい組成例を下記に示す。含有割合は何れも素錠全体に対する含有割合である。好ましい素錠は下記成分を下記の範囲内で含み、合計を１００％に調整したもので、これらの成分を、より好ましい範囲内で含む素錠はより好ましい。
プランルカスト水和物・・・・６０〜９０％、
カルメロース・・・・・・・・５〜１５、
水溶性高分子・・・・・・・・０．５〜１０％、より好ましくは１〜５％、
滑沢剤・・・・・・・・・・・０〜５％程度、好ましくは０．５％〜５％、より好ましくは１〜３％、
その他の（滑沢剤及び賦形剤以外の）添加剤０〜１５％、好ましくは０〜１０％、
賦形剤 ・・・・・・残部、好ましくは１〜２６％、より好ましくは２〜２３％

本発明の上記素錠は、常法により、好ましくは押し出し造粒により得られた粒状物を用いて、上記成分を含む打錠用末を得、該打錠用末を、打錠機等で打錠して、錠剤とすることにより、得ることができる。
例えば、造粒機等を用いて、プランルカスト水和物、カルメロース、水溶性高分子及び、必要に応じて、賦形剤、及びその他の添加剤（滑沢剤を除く）を適宜、必要に応じて事前に混合した後、水と共に、混合若しくは練合した後、造粒し、好ましくは押し出し造粒し、必要に応じて整粒機等により整粒し、次いで必要に応じて滑沢剤と混合し、打錠用末を得、それを常法により打錠することにより、得ることができる。造粒法としては特に限定されず、撹拌造粒、押し出し造粒、流動層造粒などの方法が適宜使用できる。しかし本発明において好ましい造粒法は押し出し造粒である。押し出し造粒は造粒が比較的容易である上、本発明の錠剤用の、プランルカスト水和物、カルメロース、水溶性高分子及び賦形剤を含む組成物は、造粒し難いプランルカスト水和物を、打錠に適する粒状物（以下場合により顆粒ともいう）に造粒することができる上、該顆粒を打錠して得られる錠剤は、優れた薬剤の溶出性を有するからである。押し出し造粒においては、押し出し造粒機において、口径が例えば０．２〜３ｍｍ程度、好ましくは０．５〜２ｍｍ程度、より好ましくは０．７〜１．５ｍｍ程度、最も最適には０．９〜１．３ｍｍ程度のスクリーンを用いるのが好ましい。該造粒機により得られた顆粒は、必要に応じて、整粒するのが好ましい。整粒は、顆粒の最長径が、０．５〜３ｍｍ、好ましくは０．５〜１ｍｍ程度となるように、整粒機で整粒するのが好ましい。

上記で得られた素錠はそのまま、若しくは必要に応じて適宜錠剤をコーティング（例えばフィルムコーティング）して、本発明の錠剤として使用できる。通常は、素錠のまま使用されるが、場合により素錠を適宜コーティングするのが好ましい。該コーティングにより、錠剤の光による変色から保護したり、薬剤の味等を隠蔽したり、プランルカストが小腸の吸収部位に達するまでに胃酸によって分解するのを防ぐ等のことが出来る。
フィルムコーティングのためのフィルム形成剤の例としては，ポリビニルピロリドン，ポリビニルアルコール，ヒドロキシプロピルセルロース，メチルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを挙げることができ，なかでもヒドロキシプロピルメチルセルロースが好適である。また，エチルセルロース，酢酸セルロース，ヒドロキシエチルセルロースなどを例示することができる。光などによる変色等を防ぐために，コーティング剤中に不透明化剤や着色剤を含有させてもよい。

また、プランルカストが小腸の吸収部位に達するまでに胃酸によって分解するのを防ぐためには，腸溶性コーティングを適用すればよい。そのようなコーティング用のフィルム形成剤の例としては，ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート，セルロースアセテートフタレート，ポリ酢酸ビニルフタレート，カルボキシメチルエチルセルロース，共重合メタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル〔オイドラギット（Eudragit 登録商標），ローム・ファーマ（Rohm Pharma）〕などが挙げられる。上記と同様に光などによる変色等を防ぐために、コーティング在中に不透明化剤や着色剤を含有させてもよい。また、腸溶性物質でコーティングした後に、更に通常の不透明フィルムでのコーティングを適用してもよい。

また、フィルムコーティングに際して、前記フィルム形成剤の他に、フィルムに柔軟性を与えたり、遮光又は着色等の目的で他成分をフィルムコーティング剤中に添加してもよい。該他の成分としては，ポリエチレングリコール（例えばポリエチレングリコール６０００），クエン酸トリエチル，フタル酸ジエチル，プロピレングリコール，グリセリン，フタル酸ジブチルなどの可塑剤や，上記した不透明化剤（例えば酸化チタン），着色剤（例えば三二酸化鉄，タール色素）などが挙げられる。それらはいずれも目的に応じて、該目的達成する範囲で使用されればよい。

上記フィルムコーティングは，水および／又は通常の有機溶媒、例えばアルコール（メチルアルコール，エチルアルコール，イソプロピルアルコール），ケトン（例えばアセトン，エチルメチルケトン），塩素化炭化水素（例えば塩化メチレン，ジクロロエタン）などに上記成分を混合した液を、適当なコーティング装置、例えばコーティングパンまたは流動床装置等で、前記素錠にコーティングすることにより、行うことができる。

以下本発明を実施例により、具体的に説明する。
なお実施例において使用するカルメロース，トウモロコシデンプン，ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムはそれぞれ下記のものを使用した。
カルメロース（商品名：NS-300，五徳薬品株式会社製）
トウモロコシデンプン（日本食品化工株式会社製）、
ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：HPC-L，日本曹達株式会社製）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910（商品名：TC-5R，信越化学工業株式会社製）
ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）
カルボキシメチルセルロースカルシウム（商品名：ＥＣＧ−５０５，五徳薬品株式会社製）

プランルカスト水和物１１２．５g，カルメロース（商品名：NS-300，五徳薬品株式会社製）１５．７５g，トウモロコシデンプン（日本食品化工株式会社製）１５．０g，ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：HPC-L，日本曹達株式会社製）４．５gを均一に混合後，水を適宜添加し造粒した。造粒後，棚式乾燥機で乾燥，30メッシュ篩で整粒し，プランルカスト水和物の造粒物を得た。造粒物１４７．７５gにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）２．２５gを添加、混合して，打錠用末を得た。この打錠用末を打錠機（木村機械精工株式会社製）により，杵径7.5mm，錠剤硬度8〜10kgで打錠し，プランルカスト水和物を112.5mg含有する錠剤を製造した。得られた一錠中の組成は下記の通りであった。
素錠組成（成分）・・・・・・・・・・・・・含量(mg)
プランルカスト水和物・・・・・・・・・１１２．５
トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・１５．０
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・４．５
カルメロース・・・・・・・・・・・・・・１５．７５
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・２．２５
全量・・・・・・・・・・・・・・・・・１５０．０

実施例１と同様にして、下記組成の錠剤を得た。
素錠組成（成分）・・・・・・・・・・・・・含量(mg)
プランルカスト水和物・・・・・・・・・１１２．５
トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・２５．８７５
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・１．５
カルメロース・・・・・・・・・・・・・・・７．８７５
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・２．２５
全量・・・・・・・・・・・・・・・・・１５０．０

実施例１におけるトウモロコシデンプンの代わりに、トウモロコシデンプンと乳糖を用い、各成分の割合を下記の組成になるようにする以外は、実施例１と同様にして、下記組成の錠剤を得た。
素錠組成（成分）・・・・・・・・・・・・・含量(mg)
プランルカスト水和物・・・・・・・・・１１２．５
トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・５．０
乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０．０
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・４．５
カルメロース・・・・・・・・・・・・・・１５．７５
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・２．２５
全量・・・・・・・・・・・・・・・・・１５０．０

実施例１におけるヒドロキシプロピルセルロースをヒドロキシプロピルメチルセルロースにし、各成分の割合を下記の組成になるようにする以外は、実施例１と同様にして、下記組成の錠剤を得た。
素錠組成（成分） 含量(mg)
プランルカスト水和物・・・・・・・・・１１２．５
トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・１５．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース・・・・４．５
カルメロース・・・・・・・・・・・・・・１５．７５
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・２．２５
全量・・・・・・・・・・・・・・・・・１５０．０

実施例１における成分に、更に、カルボキシメチルセルロースカルシウム（商品名：ＥＣＧ−５０５，五徳薬品株式会社製）を追加し、各成分の割合を下記の組成になるようにする以外は、実施例１と同様にして、下記組成の錠剤を得た。
素錠組成（成分） 含量(mg)
プランルカスト水和物・・・・・・・・・１１２．５
トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・５．０
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・４．５
カルメロース・・・・・・・・・・・・・・１５．７５
カルボキシメチルセルロースカルシウム・・１０．０
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・２．２５
全量・・・・・・・・・・・・・・・・・１５０．０

比較例 １
実施例５におけるカルメロースを結晶セルロースに変える以外は実施例５と同様にして、下記組成の錠剤を得た。
素錠組成（成分）・・・・・・・・・・・・含量(mg)
プランルカスト水和物・・・・・・・・・１１２．５
トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・５．０
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・４．５
結晶セルロース・・・・・・・・・・・・・１５．７５
カルボキシメチルセルロースカルシウム・・１０．０
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・２．２５
全量・・・・・・・・・・・・・・・・・１５０．０

試験例
プランルカスト水和物の溶出性の確認のため，実施例１〜５及び 比較例１で得られた錠剤を用い，溶出試験をパドル法50rpm，試験液：崩壊試験法第2液（1％ポリソルベート80含有）900mLの条件で実施した。その結果（溶出試験結果）を表１に示す。

なお、実施例１、２又は５において、 トウモロコシデンプンを乳糖に変えた以外は実施例１、２又は５と同様にして得た錠剤も、また、ヒドロキシプロピルセルロースをヒドロキシプロピルメチルセルロース2910（TC-5R）に変えた以外は実施例１、２又は５と同様にして得た錠剤も上記と同様な良好な薬剤の溶出性を示す。

上記の結果から明らかなように、本発明の錠剤は、何れも試験開始から６０分後の時点で９５％以上の溶出率を示し、３６０分後には完全に溶出し、溶出性の優れた錠剤であることが判る。

実施例１で得られた素錠に、酸化チタン４ｇ、タルク４ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（商品名：TC-5R)２０ｇ及びポリエチレングリコール６０００ ４ｇからなるコーティング液を、コーティング機で、固形分１錠当たり８ｍｇになるようにコーティングし、下記組成のコーティング膜を有するコーティング錠を得た。
フィルムコーティング処方（１錠当たり約８ｍｇ）
成分名 1錠中処方量(mg)
酸化チタン ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 1
タルク ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 （TC-5R）・ ・・・ 5
ポリエチレングリコール6000 ・・・・・・・・・・・・・・・・・1

プランルカスト水和物180g，トウモロコシデンプン12.2g，ヒドロキシプロピルセルロース7.2g，カルメロース15.6g及び乳糖17.8gをバーチカルグラニュレーター（株式会社パルレック製）に入れ，混合後，エタノール及び精製水の混合溶液を適宜添加し練合した。練合物を押し出し造粒機（筒井理化学器械株式会社製）に投入しφ1mmのスクリーンで押し出し造粒を行った。造粒後，棚式乾燥機で乾燥した押し出し造粒物を30メッシュ篩で整粒後，整粒物232.8部にステアリン酸マグネシウム7.2部を添加し、均一に混合して，打錠用末を得た。この打錠用末をロータリー打錠機（RIVA S.A.製 PICCOLA B/10)により，杵径7.5mm，錠剤硬度8〜10kgで打錠し，プランルカスト水和物を112.5mg含有する錠剤を製造し、下記組成の錠剤を得た。
素錠組成（成分）・・・・・・・・・・・・含量(mg)
プランルカスト水和物・・・・・・・・・１１２．５
トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・７．６２５
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・４．５
カルメロース・・・・・・・・・・・・・・・９．７５
乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・１１．１２５
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・４．５
全量・・・・・・・・・・・・・・・・・１５０．０
上記得られた錠剤を、前記試験例記載の方法で溶出試験を行った結果６０分後の溶出率は約９６％であり、３６０分後ではほぼ１００％であった。
また、上記で乳糖をトウモロコシデンプンに変えた以外は、上記と同様にして得た錠剤又はヒドロキシプロピルセルロースをヒドロキシプロピルメチルセルロース2910（TC-5R）に変えた以外は、上記と同様にして得た錠剤も、上記と同様に良好な薬剤の溶出性を示す。

上記実施例７において、トウモロコシデンプンを乳糖に変え、各成分含量が下記組成割合となるように配合組成を変える以外は実施例７と同様にして、下記組成の錠剤を得た。
素錠組成（成分） 含量(mg)
プランルカスト水和物・・・・・・・・・１１２．５
乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・３２．０
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・３．４
カルメロース・・・・・・・・・・・・・・１７．０
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・５．１
全量・・・・・・・・・・・・・・・・・１５０．０
上記得られた錠剤は他の実施例の錠剤と同様に、良好な薬剤の溶出性を示す。
また、上記製剤の乳糖をトウモロコシデンプンに変える以外は実施例７と同様にして得られる錠剤又はヒドロキシプロピルセルロースをヒドロキシプロピルメチルセルロース2910（TC-5R）に変える以外は実施例７と同様にして得られる錠剤も同様である。

以上から明らかなように本発明におけるプランルカスト錠剤は溶出性に優れ、かつ錠剤径も７．５ｍｍ程度と比較的小さく、飲用しやすく、かつ、押出造粒等の安価な造粒方法で造粒された造粒物を使用して、打錠することにより製造できるので安価に製造できるメリットもある。

Claims (4)

1. プランルカスト水和物、カルメロース及び水溶性高分子を含むことを特徴とするプランルカスト錠剤。
2. 賦形剤として乳糖又は澱粉を含むことを特徴とする請求項１に記載のプランルカスト錠剤。
3. 水溶性高分子がセルロース誘導体である請求項１又は２に記載のプランルカスト錠剤。
4. 押し出し造粒によって得られた粒状物を打錠した錠剤である請求項１〜３のいずれかに記載のプランルカスト錠剤。