JP2006327943A

JP2006327943A - 経時的溶出遅延を抑制したテイストマスク錠剤

Info

Publication number: JP2006327943A
Application number: JP2005149734A
Authority: JP
Inventors: Naoto Okazawa; 直人岡澤; Yasunobu Okamoto; 康伸岡本
Original assignee: Towa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Towa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-05-23
Filing date: 2005-05-23
Publication date: 2006-12-07

Abstract

【課題】経時的溶出遅延を抑制しかつ不快な味がマスクされた錠剤を提供する。
【解決手段】不快な味を有する薬物を含んでいる未被覆錠剤を、第１層として水溶性皮膜形成性高分子を含んだ層で被覆し、さらに第２層として水溶性皮膜形成性高分子および水不溶性皮膜形成性高分子を含んだ層を被覆してなり、経時的溶出遅延を抑制しかつ不快な味がマスクされていることを特徴とする錠剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、経時的な溶出遅延を抑制し且つ不快な味を隠蔽する医薬剤形に関する。

経口的に投与される不快な味がある多くの薬物は、いくつかの面で不利である。例えば、不快な味の薬物は、飲み込むのを困難にするか又は患者が薬物服用を避けるようになってしまい、期待される治療効果を望むことができない場合がある。従って、味を隠蔽する技術が、非常に重要であると考えられ、多くの研究者により開発されている。味の隠蔽は、通常、有効成分を有する粒子上に不快な味を隠蔽する層を形成することにより達成される。これは、錠剤の場合であっても、患者が該製剤を口の中に含んでいるわずかな時間も考慮して、少なくとも３０秒以上は味の隠蔽を持続する必要がある。しかしながら、味を隠蔽する層は、薬物放出プロフィールを悪くすることがある。従って、処方物設計において、良好な味隠蔽特性および良好な薬物放出特性を両立させる経口剤形を提供するのは困難である。

さらに、不快な味のマスキングを目的としたフィルムコート錠においては、水不溶性あるいはｐＨ依存型の溶解性を有する高分子物質で被覆コートがなされているが、特に後者においては、ガラス転移温度が低いため、熱安定性に劣り、経時的に有効成分の溶出速度が遅延するという問題がある。

特開昭６３−２５８８０９では、不快な味のある有効成分を有する中核粒子上に、水溶性皮膜剤を１〜１０重量％被覆し、その層上に３〜１０重量％の唾液に不溶性の層を形成することにより調製した細粒製剤を開示している。しかしながら、これは、安定性の向上を目指したものではなく、また、細粒剤に関するものである。

また、特許第３３５００５９では、微結晶セルロースの量が、中核の全重量に基づき、少なくとも２６．０重量％である、薬学的に有効な成分、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよび微結晶セルロースを含有する中核；中核上に形成され、水溶性ポリマーを含有する（水に不溶性のポリマーも含む）内側被覆層；ならびに内側被覆層上に形成され唾液に不溶性のポリマーを含有する外側被服層を含む顆粒が開示されているが、経時的に有効成分の溶出速度が遅延するという問題は考慮されていない。

テイストマスクされた細粒や顆粒はそのまま服用しなければ意味がない。これらを常法に従って錠剤に打錠する時被覆層が破れ、薬物が露出して不快な味を呈することがあるからである。さらに粒子径が小さく、比表面積が大きい粒子状内核をコーティングによってテイストマスキングするためには、多量のコーティングを必然的に必要とする。

従って、本発明の目的は、不快な味を有する薬物の味をマスクし、経時的な溶出速度の遅延を抑制するように工夫された錠剤を提供することにある。

本発明者らは、味及び経時的な溶出速度の遅延を抑制した錠剤について鋭意研究を行った結果、不快な味のマスキングのために、水溶性の皮膜層を施し、さらに、マスキングと溶出性のバランスを考慮して、水溶性及び水不溶性皮膜剤を含んだ層を施すことで、両パラメーターを満足する安定な錠剤が得られることを見い出し、本発明を完成するに至った。

本発明は、不快な味を有する薬物を含んでいる未被覆錠剤を、第１層として水溶性皮膜形成性高分子を含んでいる層で被覆し、さらに第２層として水溶性皮膜形成性高分子および水不溶性皮膜形成性高分子を含んだ層を被覆してなり、経時的溶出遅延を抑制しかつ不快な味がマスクされている錠剤を提供する。

内核となる未被覆錠剤は、不快な味を有する薬物に、既知の賦形剤、結合剤、崩壊剤などを既知の造粒法で造粒し、これに既知の滑沢剤を添加して打錠して製造される。

コーティングに用いる水溶性の高分子としては、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロースなどの水溶性セルロース誘導体、キトサンなどのキチン誘導体、アルギン酸、そのアルカリ金属及びアンモニウム塩、カラギーナン、ガラクトマンナン、トラガントガム、カンテン、アラビアゴム、グアーガム及びキサンタンゴムなどの多糖類、ポリアクリル酸類及びその塩、ポリメタクリル酸類及びその塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンの酢酸ビニルとのコポリマーなどの天然または合成水溶性高分子である。特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が好ましい。配合量は、第１層においては、不快味防止効果を高めるため、内核に対して２．０ｗｔ％以上が好ましいが、錠径を考慮に入れながら被覆するよう注意する。また、第１層は、内核の表面を円滑化させる目的もある。これにより、第２層のコーティング量が少量でも不快な味の隠蔽効果を発揮させるという利点がある。第２層における配合量は、任意であってよい。

水不溶性の高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートフタレート、エチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬ−Ｄ、メタクリル酸コポリマーＳ、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートが好ましく、特に、ｐＨ依存型のポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ）が好ましい。配合量としては、内核に対して０．５〜２．５ｗｔ％、好ましくは０．９〜２．０ｗｔ％が適当である。

不快な味を有する薬物は、特に限定されないが、例えばコハク酸シベンゾリン、クラリスロマイシン、セフポドキシムプロキセチルである。

コーティング方法は、任意の慣用方法で良いが、流動層コーティング法又はパンコーティング法により、コーティング処方の含水エタノール溶液を噴霧液として使用する。

水溶性高分子を含む第１層は、マクロゴール６０００のような可塑剤、タルクのような充填剤、および酸化チタンのような顔料を含むことができ、水溶性高分子および水不溶性高分子の両方を含む第２層はタルクのような充填剤を含むことができる。

第１層は水溶性高分子を未被覆錠剤の２．０ｗｔ％以上含み、第２層は水溶性高分子を２．０ｗｔ％以上と、水不溶性高分子を０．５〜２．５ｗｔ％含んでいるが、充填剤などの添加剤を含む第１層および第２層の合計も未被覆錠剤の１０ｗｔ％を上廻る必要はない。

そのため本発明によれば、少ないコーティング量で不快な味のマスキングと、経時的な溶出遅延の抑制を両立させることができる。

以下に実施例及び比較例を挙げて具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。

実施例１〜３（核錠を２層コーティング）
Ａ．処方
下記組成物からなる核錠部に、順次フィルムコーティングを施す（但し、成分の量は錠剤１錠あたりに換算した量で示す）。

Ｂ．製造方法
実施例１：フィルム外層部ＴＣ−５／ＡＥＡ（７：３）を８ｍｇ
（核錠に対するＡＥＡの割合；１．５％）
（１）結合液の調製：
ＨＰＭＣ１１３ｇを５０％エタノールに溶解させ、これを結合液とした。
（２）造粒：
コハク酸シベンゾリン３１２５ｇ、結晶セルロース４９４ｇ、トウモロコシデンプン２５０ｇ、カルメロースカルシウム２１９ｇをバーティカルグラニュレーター（ＦＭ−ＶＧ−１０Ｐ型、（株）パウレック）に仕込み、上記（１）で調製した結合液を用いて造粒を行い、これを造粒物とした。
（３）打錠末の調製：
上記（２）で得られた造粒物に軽質無水ケイ酸４４ｇおよびステアリン酸マグネシウム１３１ｇを混合し、打錠末とした。
（４）打錠：
上記（３）で得られた打錠末を用いて、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧ型／（株）菊水製作所）で打錠圧８．０ｋＮにて打錠し、処方（ａ）を有する錠径７．０ｍｍ、錠剤重量１４０ｍｇの錠剤を得た。
（５）内層コーティング液の調製：
５０％エタノールにＴＣ−５を２８８ｇ、マクロゴール４８ｇ、タルク４０ｇ、酸化チタン２４ｇを溶解・分散させ、これをコーティング液（内層）とした。
（６）外層コーティング液の調製：
８０％エタノールにＴＣ−５を２５２ｇ、ＡＥＡ１０８ｇ、タルク６０ｇを溶解・分散させ、これをコーティング液（外層）とした。
（７）内層コーティング：
核錠をコーティング機（ＨＣＴ−４８型、フロイント）に仕込み、（５）で調製した液を用いてコーティングを行い、コーティング量が４ｍｇになった時点で内層コーティングの終了とした。
（８）外層コーティング：
上記（７）と同様にコーティング機（ＨＣＴ−４８型、フロイント）で、（６）で調製した液を用いてコーティングを行い、コーティング量が８ｍｇになった時点で外層コーティングの終了とした。

実施例２：フィルム外層部ＴＣ−５／ＡＥＡ（４：１）を８ｍｇ
（核錠に対するＡＥＡの割合；１．０％）
（１）上記表１の処方に従い、実施例１に準じて、結合液調製、造粒、打錠末調製および打錠を行い、処方（ａ）を有する核錠を得た。
（２）コーティング液（内層）の調製：
５０％エタノールにＴＣ−５を２８８ｇ、マクロゴール４８ｇ、タルク４０ｇ、酸化チタン２４ｇを溶解・分散させ、これをコーティング液（内層）とした。
（３）コーティング液（外層）の調製：
８０％エタノールにＴＣ−５を２８８ｇ、ＡＥＡ７２ｇ、タルク６０ｇを溶解・分散させ、これをコーティング液（外層）とした。
（４）内層コーティング：
核錠をコーティング機（ＨＣＴ−４８型、フロイント）に仕込み、（２）で調製した液を用いてコーティングを行い、コーティング量が４ｍｇになった時点で内層コーティングの終了とした。
（５）外層コーティング：
上記（４）と同様にコーティング機（ＨＣＴ−４８型、フロイント）で、（３）で調製した液を用いてコーティングを行い、コーティング量が８ｍｇになった時点で外層コーティングの終了とした。

実施例３：フィルム外層部ＴＣ−５／ＡＥＡ（３：１）を６ｍｇ
（核錠に対するＡＥＡの割合；０．９％）
（１）上記表１の処方に従い、実施例１に準じて、結合液調製、造粒、打錠末調製および打錠を行い、処方（ａ）を有する核錠を得た。
（２）コーティング液（内層）の調製：
５０％エタノールにＴＣ−５を２８８ｇ、マクロゴール４８ｇ、タルク４０ｇ、酸化チタン２４ｇを溶解・分散させ、これをコーティング液（内層）とした。
（３）コーティング液（外層）の調製：
８０％エタノールにＴＣ−５を２７０ｇ、ＡＥＡ９０ｇ、タルク６０ｇを溶解・分散させ、これをコーティング液（外層）とした。
（４）内層コーティング：
核錠をコーティング機（ＨＣＴ−４８型、フロイント）に仕込み、（２）で調製した液を用いてコーティングを行い、コーティング量が４ｍｇになった時点で内層コーティングの終了とした。
（５）外層コーティング：
上記（４）と同様にコーティング機（ＨＣＴ−４８型、フロイント）で、（３）で調製した液を用いてコーティングを行い、コーティング量が６ｍｇになった時点で外層コーティングの終了とした。

比較例１〜２（核錠を１層コーティング）
Ａ．処方
下記組成物からなる核錠部に、順次フィルムコーティングを施す（但し、成分の量は錠剤１錠あたりに換算した量で示す）。

（ａ）核錠部の処方
表１に同じ。

Ｂ．製造方法
比較例１；ＴＣ−５のみコーティング１２ｍｇ
（核錠に対するＡＥＡの割合；０．０％）
（１）上記表１の処方に従い、実施例１に準じて、結合液調製、造粒、打錠末調製および打錠を行い，処方（ａ）を有する核錠を得た。
（２）コーティング液の調製：
５０％エタノールにＴＣ−５を２８８ｇ、マクロゴール４８ｇ、タルク４０ｇ、酸化チタン２４ｇを溶解・分散させ、これをコーティング液とした。
（３）コーティング：
核錠をコーティング機（ＨＣＴ−４８型、フロイント）に仕込み、（２）で調製した液を用いてコーティングを行い、コーティング量が１２ｍｇになった時点でコーティングの終了とした。

比較例２；ＡＥＡのみでコーティング４ｍｇ
（核錠に対するＡＥＡの割合；２．９％）
（１）上記表（１）の処方に従い、実施例（１）に準じて、結合液調製、造粒、打錠末調製および打錠を行い、処方（ａ）を有する核錠を得た。
（２）コーティング液の調製：
１００％エタノールにＡＥＡ３６０ｇを溶解させ、これをコーティング液とした。
（３）コーティング：
核錠をコーティング機（ＨＣＴ−４８型、フロイント）に仕込み、（２）で調製した液を用いてコーティングを行い、コーティング量が４ｍｇになった時点でコーティングの終了とした。

Ｃ．安定性評価
製剤の溶出遅延については、イニシャル及び加速安定性条件下（６０℃開放、保存容器；褐色ガラス瓶）に２週間、１箇月と放置したサンプルを用いて、溶出試験（試験液；水）を行い、評価した。
結果を以下の表および図１，２のグラフに示す。

〔実施例１〕

〔実施例２〕

〔実施例３〕

〔比較例１〕

〔比較例２〕

苦味抑制について
Ａ．評価方法
製剤の不快味抑制についての評価は、各検体（１錠）を口腔内に含み、フィルムが溶けて不快な味を感じるまでの時間を５段階評価でスコア化して示すことにした。各検体間は水で十分口腔内をすすぎ、クラッカーを少量含ませ、前の検体の味をなくすように配慮した。
被験者数は５名（ａ〜ｅ）とし、各スコアの平均値を試験結果とした。

苦味抑制についての評価
スコア評価基準
０不快な味を感じるまで３０秒未満
１不快な味を感じるまで３０秒〜４０秒
２不快な味を感じるまで４０秒〜５０秒
３不快な味を感じるまで５０秒〜６０秒
４不快な味を感じるまで６０秒を超える

Ｂ．官能試験結果
官能試験結果を以下の表に示す。

考察
溶出の遅延については、実施例１〜３および比較例１は遅延が見られなかった。また、第２層において、水溶性及び水不溶性のポリマーの配合比率との依存性は見られなかった。

さらに不快味抑制については表９の結果から明らかなように、フィルム内のＡＥＡの含有量が高いほど不快味抑制の効果が高いことが分かる。

総合すると、実施例１〜３については溶出の遅延防止および不快な味の抑制の両方を満足しているが、比較例１については溶出の遅延防止は満たしているものの、不快な味の抑制は弱く、比較例２は不快な味の抑制は十分であるものの、溶出が遅延してしまうという結果が得られた。

実施例４〜５（他の不快味薬物での実施例；クラリスロマイシン、セフポドキシムプロキセチル）
Ａ．処方
下記組成物からなる核錠部に、フィルムコーティングを施す（但し、成分の量は錠剤１錠あたりに換算した量で示す）。

Ｂ．製造方法
実施例４：クラリスロマイシン錠にフィルム外層部ＴＣ−５／ＡＥＡ（４：１）を１２ｍｇ
（核錠に対するＡＥＡの割合；０．８％）
（１）結合液の調製：
ヒドロキシプロピルセルロース５７．６ｇを水に溶解させ、これを結合液とした。
（２）造粒：
クラリスロマイシン２４４８ｇ、結晶セルロース３６０ｇ、アクチゾル８６．４ｇをバーティカルグラニュレーター（ＦＭ−ＶＧ−２５Ｐ型、（株）パウレック）に仕込み、上記（１）で調製した結合液を用いて造粒を行い、これを造粒物とした。
（３）打錠末の調製：
上記（２）で得られた造粒物にステアリン酸マグネシウム４８ｇを混合し、打錠末とした。
（４）打錠：
上記（３）で得られた打錠を用いて、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧ型／（株）菊水製作所）で打錠圧７．０ｋＮにて打錠し、処方（ａ：核錠部）を有する錠径８．５ｍｍ、錠剤重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
（５）内層コーティング液の調製：
５０％エタノールにＴＣ−５を２８８ｇ、マクロゴール４８ｇ、タルク４０ｇ、酸化チタン２４ｇを溶解・分散させ、これをコーティング液（内層）とした。
（６）外層コーティング液の調製：
８０％エタノールにＴＣ−５を２８８ｇ、ＡＥＡ７２ｇ、タルク６０ｇを溶解・分散させ、これをコーティング液（外層）とした。
（７）内層コーティング：
核錠をコーティング機（ＨＣＴ−４８型、フロイント）に仕込み、（５）で調製した液を用いてコーティングを行い、コーティング量が６ｍｇになった時点で内層コーティングの終了とした。
（８）外層コーティング：
上記（７）と同様にコーティング機（ＨＣＴ−４８型、フロイント）で、（６）で調製した液を用いてコーティングを行い、コーティング量が１２ｍｇになった時点で外層コーティングの終了とした。

実施例５：セフポドキシムプロキセチル錠にフィルム外層部ＴＣ−５／ＡＥＡ（４：１）を１０ｍｇ
（核錠に対するＡＥＡの割合；０．９％）
（１）結合液の調製：
ヒドロキシプロピルセルロース４７．８７ｇを水に溶解させ、これを結合液とした。
（２）造粒：
セフポドキシムプロキセチル２２９１．４９ｇ、乳糖１５０．００ｇ、ショ糖脂肪酸エステル２３９．３６ｇ、アクチゾル２３９．３６ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１５．９６ｇをバーティカルグラニュレーター（ＦＭ−ＶＧ−２５Ｐ型、（株）パウレック）に仕込み、上記（１）で調製した結合液を用いて造粒を行い、これを造粒物とした。
（３）打錠末の調製：
上記（２）で得られた造粒物にステアリン酸マグネシウム１５．９６ｇを混合し、打錠末とした。
（４）打錠：
上記（３）で得られた打錠を用いて、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧ型／（株）菊水製作所）で打錠圧７．０ｋＮにて打錠し、処方（ｂ：核錠部）を有する錠径８．０ｍｍ、錠剤重量１８８ｍｇの錠剤を得た。
（５）内層コーティング液の調製：
５０％エタノールにＴＣ−５を２８８ｇ、マクロゴール４８ｇ、タルク４０ｇ、酸化チタン２４ｇを溶解・分散させ、これをコーティング液（内層）とした。
（６）外層コーティング液の調製：
８０％エタノールにＴＣ−５を２８８ｇ、ＡＥＡ７２ｇ、タルク６０ｇを溶解・分散させ、これをコーティング液（外層）とした。
（７）内層コーティング：
核錠をコーティング機（ＨＣＴ−４８型、フロイント）に仕込み、（５）で調製した液を用いてコーティングを行い、コーティング量が５ｍｇになった時点で内層コーティングの終了とした。
（８）外層コーティング：
上記（７）と同様にコーティング機（ＨＣＴ−４８型、フロイント）で、（６）で調製した液を用いてコーティングを行い、コーティング量が１０ｍｇになった時点で外層コーティングの終了とした。

Ｃ．安定性評価
製剤の溶出遅延については、イニシャル及び加速安定性条件下（６０℃開放、保存容器；褐色ガラス瓶）に２週間、１箇月と放置したサンプルを用いて、溶出試験（試験液；水）を行い、評価した。
結果を以下の表および図３のグラフに示す。

〔実施例４〕

〔実施例５〕

実施例６（腸溶性フィルム基剤での実施例；オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）
Ａ．処方
下記組成物からなる核錠部に、フィルムコーティングを施す（但し、成分の量は錠剤１錠あたりに換算した量で示す）。

実施例６：フィルム外層部ＴＣ−５／オイドラギットＬ３０Ｄ−５５（４：１）を８ｍｇ
（核錠に対するオイドラギットＬ３０Ｄ−５５の割合；１．０％）
（１）上記表１の処方に従い、実施例１に準じて、結合液調製、造粒、打錠末調製および打錠を行い、処方（ａ）を有する核錠を得た。
（２）コーティング液（内層）の調製：
５０％エタノールにＴＣ−５を２８８ｇ、マクロゴール４８ｇ、タルク４０ｇ、酸化チタン２４ｇを溶解・分散させ、これをコーティング液（内層）とした。
（３）コーティング液（外層）の調製：
８０％エタノールにＴＣ−５を２８８ｇ、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５７２ｇ、タルク６０ｇを溶解・分散させ、これをコーティング液（外層）とした。
（４）内層コーティング：
核錠をコーティング機（ＨＣＴ−４８型、フロイント）に仕込み、（２）で調製した液を用いてコーティングを行い、コーティング量が４ｍｇになった時点で内層コーティングの終了とした。
（５）外層コーティング：
上記（４）と同様にコーティング機（ＨＣＴ−４８型、フロイント）で、（３）で調製した液を用いてコーティングを行い、コーティング量が８ｍｇになった時点で外層コーティングの終了とした。

〔実施例６〕

考察
他の不快味薬物を使用しても溶出の遅延は見られなかった（実施例４，５）。また、水不溶性ポリマーをメタクリル酸コポリマーにした場合でも、溶出の遅延は見られなかった（実施例６）。
このように、使用する薬物及び水不溶性の高分子は幅広く選択することができる。

実施例１，２，３の錠剤の初期、および２週間および２ヶ月貯蔵後の溶出率を示すグラフ。比較例１，２の錠剤の同様な溶出率を示すグラフ。実施例４，５，６の錠剤の同様な溶出率を示すグラフ。

Claims

不快な味を有する薬物を含んでいる未被覆錠剤を、第１層として水溶性皮膜形成性高分子を含んだ層で被覆し、さらに第２層として水溶性皮膜形成性高分子および水不溶性皮膜形成性高分子を含んだ層を被覆してなり、経時的溶出遅延を抑制しかつ不快な味がマスクされていることを特徴とする錠剤。
前記第１層は、未被覆錠剤の少なくとも２．０ｗｔ％の水溶性皮膜形成性高分子を含んでいる請求項１の錠剤。
前記第２層は、未被覆錠剤の０．５〜２．５ｗｔ％の水不溶性皮膜形成性高分子と、少なくとも２．０ｗｔ％の水溶性皮膜形成性高分子を含んでいる請求項１または２の錠剤。
水溶性皮膜形成性高分子は、水溶性セルロース誘導体、水溶性合成高分子またはそれらの混合物である請求項１ないし３のいずれかの錠剤。
水不溶性皮膜形成性高分子は、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、腸溶性メタクリレートコポリマーまたはそれらの混合物である請求項１ないし３のいずれかの錠剤。
水溶性皮膜形成性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、水不溶性皮膜形成性高分子がポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートまたは腸溶性メタクリレートコポリマーである請求項１の錠剤。