JPH0269414A - 持続的制御放出パターンを有する生物活性物質コーティング剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、生物活性物質の封入に使用するコーチング配
合物に関する。具体的には、本発明は、生物活性物質の
第一段階、分画段階、零段階或は二相解放に終る生物活
性物質に対するコーチング配合物に関する。

本明細書において反復して使用される若干の技術用語が
あり、これら用語の使用を十分理解させるなめに下記の
定義を提供する。

皿時放坦（Ｉｍｍｅｄｉｄｔｅ　ｒｅｌｅａｓｅ）−薬
剤が食餌性液体と接触した後殆ど直ちにその含量を放出
する投薬形式。たいていの薬剤が急速に胃腸（Ｇｌ）管
（腹）で吸収されるから、この急速放出形式の投与形式
は、体内の薬剤濃度の急な上昇を発生する。

その後投与頻度及び薬剤の除去運動学に従って、血液プ
ラズマの薬剤濃度は、急速に減少する。このため体内の
薬剤濃度プロフィルにピークとバレーをもたらす。この
ピークは、若しありとすれば、毒性副作用と関連される
のに、バレーは、薬剤使用者或は容器に対し低い治療的
思想と関連する。

遅効性放ｇ　（Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ）
−薬剤が食餌性液体と接触した後漸次に薬剤内容を放出
する薬剤投与形式。このため即時放出変形で観察される
ピーク及びバレーを緩和する。その薬剤濃度は、体内で
投薬の頻度、例えば時間放出テオフィリン減少に先立っ
て維持される。市場で利用できる大ていの遅延効果放出
変形は、延長期間の間均−な血液濃度レベルをつくるこ
とができる徐放機構がない。初期に、薬剤放出の速度は
、急速に増加しかつ指数関数速度で放出の連続的減少速
度によって後続される。この型式の薬剤放出は、第１段
階放出機構として類列される。

’ｆＪ１階放止（２ｅｒｏ−Ｏｒｄｅｒ　Ｒｅ１ｅａｓ
ｅ）−放出の期間の間薬剤濃度（投薬形状の）に無関係
に均一な速度で薬剤を放出させる薬剤放出方式。このよ
うな理想的薬剤放出方式は、長い期間の間均−な薬剤濃
度を発生させることができる。零段階放出方式は、最大
治療値をもたらす一方、副作用を最小にする。もし１２
時間に一回或は２４時間に一回に対し投薬頻度を減少で
き、従って患者側での投薬受諾を改良する。

浅造則（Ｐｅｎｔｒａｎｔｓ）−薬剤の薬剤効果を開始
させるように薬剤放出方式へ拡散するような周囲の媒体
。

生物活性物質（Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ　５ｕｂｓｔａｎｃ
ｅ）−封入される薬剤の、薬理上の或は任意の他の活性
成分。

＠３ｆｉ　　ｉ＜＋　’１　（Ｓｅｍｉｐｅｒｍｅａｂ
ｌｅ　Ｂａｒｒｉｅｒ）−主に周囲の媒体へ外側の溶解
生物活性物質の拡散の外にビーズコアの中へ外側液体の
拡散をさせるメンプラン。

（従来の技術） 即時解放薬剤の治療上の安全及び有効性を改良するため
、遅効性投与形式が医薬工業で開発された。これらの投
与形式は、即時解放投与形式の薬剤で経験されたピーク
とバレーを緩和させることができる。しかしながら、こ
の遅効性投与形式は、身体での薬剤の理想的零次解放を
行なわない。この遅効形式薬剤をえん下するとき、この
薬剤の濃度は、最高値（最高時、ｔｍａｘ　＞に違しま
たその後指数関数的な速度で連続的に下降する。従って
この遅効投与形式は、大ていの薬剤の放出方式の望まし
い目標である身体での薬剤の一定水準を発生しない。こ
の理想的薬剤放出方式は、均一な速度で薬剤を放出し、
従って身体での一定の薬剤水準をもたらす。このため患
者に対する治療的恩恵を最大にするのに、過度の医療水
準に関連する毒性副作用を最小にする。

当業者の間では遅効放出方式を行なう若干の方法が公知
であり、それらのうちには下記のものがある。即ち ヱエ止ム塗布互ニス；遅効薬剤は、半透過メンプランで
小さいビーズの薬剤物質を封入することによってつくら
れる。体液と接触するとき、この体液は、半透過メンプ
ランを介して薬剤ビーズ中へ拡散しかつこの薬剤物質を
溶解する。次いで体液（水〉で溶解される薬剤の溶液は
、半透過メンプランを介して外に拡散する。この薬剤の
拡散速度は、ビーズに残っている薬剤濃度に左右される
。

この薬剤濃度が低下するから、従ってメンプランを介す
る拡散速度も低下する。この放出速度は、第１段階とな
るか或は時間と共に指数関数的に減少すると報告されて
いる。メンプランを介する活性成分の拡散は、下記の方
程式； ％式％ （式中、−＝時間ｔで溶解される％ Ｍ■ に＝一定速度〉 によって示される。

フィルム塗布ビーズに対する溶解概観図は、上述の方程
式によって示されるように、指数関数的に減少する放出
速度概観図を示している。

零段階放出運動論は、下記の方程式によって説明され、
この方程式が、満足される場合、零段階解放を得たこと
を示すだろう：即ち Ｍｏ。

この型式の挙動は、フィルム塗装ビーズで得られなかっ
た。

この遅効薬剤の欠点を克服するため多くの試みが行なわ
れたが、いまだ見るべき成功が殆ど報告されていない。

特許文献の調査の示すところでは、各種のポリマ及びポ
リマブレンドの使用によって生成物の解放特性を改良す
るように多くの試みがなされたことを示唆している。こ
れらの試みは、時間に無関係な放出速度を得る点で成功
しなかった。なぜならば特性的Ｆｉｃｂｉａｎ拡散型式
の解放が、多種のポリマ及びポリマブレンドを使用した
にも拘わらず優勢であることが判明したからである。

７１−リック型式の放出：このマトリック型式放出装置
は、主としてモノリシックマトリックスで微細に分散さ
れる活性剤から成る。

均一に分布される薬剤を含む浸食するポリマの平らなス
ラブが、零段階解放を示すように報告されている。この
解放運動学は、しかし、その方式の形状寸法に左右され
ると報告される。球状マトリックスに対し、この方式は
、零段階解放を示さない。

非浸食マトリックスで均一に分散される薬剤の場合では
、その解放速度は、時間の平方根に比例することが判明
している（１４［１／２、ヒグチ運動学）。さらに近ご
ろ研究は、タブレットのハイドロゲルの使用に的が絞ら
れた。零段階解放は、タブレットマトリックスの内側の
薬剤の濃度概略化の使用を介して得られているようであ
る。（Ｐｒｏ−ｆｅｓｓｏｒ　Ｎｅ１ｌ　Ｇｒａｈａｍ
　ａｎｄ　Ｎ、Ｅ、ＨｃＮｅｉｌｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉ
−ｔｙ　ｏｆ　５ｔｒａｔｃｈｄｙｄｅ、Ｇｌａｓｇｏ
ｗ、ＵＫ　”ハイドロゲル含有プログラム化放出装置の
設計原理″−生体に作用する材料の制御解放に関する第
１３回国際会議”′１９８６年８月４日、Ｎ０ｒｆ０１
ｋ　Ｖｉｒｇｉｎｉａ）。

池の研究方法も架橋、共重合等によるヒドロゲルの構造
特性を変更に焦点を合わせて研究中である。（ＲＯＯｒ
ｄａ、　Ｗ、Ｅ、外−”０ｘｐｒｅｎｏｌｏｌ−ＨＣ，
ｌ！の零段階解放：新研究方法”Ｂｉｏ　−Ｐｈａｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌＳＣｉｅｎＣｅＳに対するセンタ、Ｌ
ｅｙｄｅｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｎｅｔｈｅｒｌａ
ｎｄ、　Ｎｏｒｆｏｌｋ　Ｖｉｒｇｉｎｉａ　１９８６
年８月４日バイオアクチブ材料の制御解放に関する第１
３回国際会議で提出される）。この研究の目的は新規ポ
リマの開発或は零段階解放を得ることができるような既
存ポリマの改質をするためである。

（発明が解決しようとする課題） マトリックス型式方式に対する本研究の方法は、ポリマ
の構造の変更或は濃度プロフィリングの使用に頼ってい
るように思われる。

貯蔵装置：この研究方法では、その活性剤は、適当なキ
ャリヤで均等に分散されかつメンプランで被覆される。

その活性剤が滲透剤液体の最高溶解性の過剰にある限り
、一定の熱力学的活性は、零段階解放を与える外側メン
プランを介して維持される。この活性剤が涸渇されると
き、この活性剤は、完全に液体で溶解し、その活性は、
解放速度の指数関数的低下を示す時間と共に劣える。

（制御解放重合配合、　Ｐａｕｌ、［）、Ｒ，及びＨａ
ｒｒｉｓ、Ｆ。

讐１、ＡＣ３５ｙｐｏｒ＋ｕｍ　５ｅｒｉｅｓ、　ＡＣ
３，ＮＹ、１９７６年４月第１章） 浸透性装置：ＡＩｚａ会社は、浸透力の使用を介する薬
剤の零段階解放に対する多数の特許を保有し一〇いる。

水は、タブレットコアに対し周囲媒体から拡散しかつこ
の薬剤を溶解する。この薬剤溶液は、一方向メンプラン
を介して外へ拡散しない。

その代りに、ポンプのように、この溶液は、滲透力のら
とにタブレットの単独のレーザ穿孔の穴から外ににじみ
出す。その解放速度は、薬剤６０〜７０％を解放するま
で零段階であり、解放の低下速度が続く。アルザ（ＡＩ
Ｚａ）の技術は、タブレットにだけ適用し及びマイクロ
カプセル化されたビーズに適用しない。なぜならば微小
球で正確な穴を穿孔することが極めて高価かつ技術的に
困難であるからである。

従って貯蔵装置を除いて、零段階解放は、マイクロカプ
セルの場合で成功しなかったようである。

貯蔵装置での零段階解放は、貯蔵の飽和薬剤溶液と接触
する過剰薬剤が残らない限り得られる。近時の論文（Ｈ
，Ｄｏｎｂｒｏｗ　、　５ｃｈｏｏｌ　ｏｆ　ｐｈａｒ
ｍａｃｙ、Ｊｅｒｕｓａｌｅｍ、　ｌ５ｒａｅｌがバイ
オアクチブ材料の制御解放に関する第１３回国際シンポ
ジウムで１９８６年８月３〜６日Ｎｏｒｆｏｌｋ、Ｖｉ
ｒｇｉｎｉａ発表）の述ベルトコロでは、マイクロカプ
セル解放文献が多く有効でない指数関数的解放、また若
干のマトリックス解放（）１４ｊ　１／２或はヒグチ運
動学）、及び溶解速度限定解放（ｍ１／３αｔ〉を含む
が、しかし零段階解放を滅多に含まない。

上述の適当な諸例は、下記の引例で開示されている。即
ち 米国特許第４．４２３．０９９号は、均一でなく水溶性
の相互滲透するポリマブレンドを開示しており、その中
に拡散速度制御メンプランを生成するようにより低い透
過性の第２縮合ポリマによって基質表面に対しほぼ垂直
の勾配をなして相互滲透する透過性で水に膨潤可能な第
１ポリマ基質から成る。

生ずるポリマブレンドは縮合ポリマが水膨潤性ポリマの
内面２０％から水膨潤性ポリマの外面で約１００％まで
増加する。このような組成物は、水及び有機溶媒に対し
また従って空気或は水性環境、或はメンプラン分離プロ
セスで、芳香及び生物の生成に影響する薬剤のような活
性成分の制御放出に対する減少される透過性をもつポリ
マ類として有用である。

米国特許第４，１７７．０５６号は、制御運動組成物を
開示し、この組成物が薬剤上、殺虫剤上、除草剤上有効
な薬剤及び水不溶性親水性ゲルから成り、このゲルが同
じ或は異なる水溶性モノオレフィンモノマーの親水性（
ａ）ポリマ約３０％ないし約９０％、或は水不溶性の同
じ或は異なるモノオレフィンモノマー約１〜約７０％を
もつ水溶性モノマーの（ｂ）コポリマーから成り、上記
ポリマ或はコポリマーが分子量的４００ないし約８００
０をもつ末端ジオレフィン疎水性マイクロマー約１０な
いし約７０％（８）で架橋される。

米国特許第４．１３８．４７５号は、遅効薬剤組成物を
開示し、この組成物がフィルム塗装長球を含む硬質ゼラ
チンカプセルから成り、上記長球がプロパツール或は薬
剤上許容できるプロパツールの塩から成り、水不膨潤性
微小結晶セルロースと混和して、それらの長球がヒドロ
オキシプロピルメチルセルロース及び／又は可塑剤と共
に任意にエチルセルロースから成るフィルムコートをも
っている。

米国特許第３．８４５．７７０号は、ＴｈｅｅｔＪＷｅ
ｒ及びヒグチに付与されているが、先行技術に対し十分
公知で、活性剤の零段階解放に対する滲透装置を説明し
ている。この特許で開示されている滲透装置は、半透過
性壁で閉鎖される活性剤から成る。この半透過性壁は、
外側液体との溶液の活性剤の通路に対しほぼ不透過性で
ある。滲透性通路は、環境に対して外側液体の活性剤の
溶液を放出させるよう上記壁を介して設けられている。

従ってこの特許は、メンプランによる拡散を介する放出
の代りに特別に構成した通路を介する活性剤溶液の滲透
性放出の使用を教示する。

米国特許第４．３２７．７２５号は、基本的滲透装置の
有利な変形例を示している。特許権者は、半透過性メン
プラン内でハイドロゲルの使用を介して基本的滲透ポン
プの放出運動学をどのようにして改良するかを教示して
いる。この装置の構造は、半潜透性メンプランによって
閉鎖されるハイドロゲル層で閉鎖される活性剤から成る
。この半透過性メンプランは、内側に対し外側液体の拡
散をさせるが、しかし周囲の環境に対し外側液体の活性
剤の溶液の拡散を許さない。ハイドロゲルは、外側液体
の吸収で温潤しかつ外側液体の活性剤の溶液へ圧力を加
える。次に外側液体の活性剤の溶液は、ハイドロゲル層
及びそのメンプランにより特別に構成された単独通路を
介して周囲媒体に対して排出される。

米国特許第４．３２７．７２５号で説明される変形例が
特に外側液体で不溶性である薬剤の場合特に有利である
と請求される。この特許で説明される装置の滲透通路は
、半透過性壁を介する穴を穿孔することによってつくら
れ、この装置の外側と活性剤画室を連結する。正確な複
数穴を穿孔するためレーザ装置を使用する。この手順は
、厄介でありかつ各個々の薬剤或は活性剤に対し放出装
置を調整するのにかなりの開発努力を必要とする。

すべての滲透装置の場合では、膨潤性ポリマを使用する
か或はしないかどうかという放出モードは、メンプラン
を介する拡散の代りに特別に構成した通路／′穴を介し
て活性剤の解放である。

本発明は、適当な周囲媒体に接触する場合、制御、遅効
放出パターンをもつ生体に作用する（以下にバイオアク
チブと称する）組成物に関する。

（課題を解決するための手段） 本発明の組成物は、薬剤性、殺虫剤性、除草剤性或は発
達を促すバイオアクチブコアであって所定の周囲媒体で
可溶性であるものから成り、このコアが処理期間の間全
投与量に対し少なくとも十分な量で存在し：バイオアク
チブ材料コアを包む第１コーチングがポリマ或はポリマ
ブレンドから成り、上記ポリマ或はポリマブレンドが周
囲媒体による侵入の際に膨潤性にされており；及びバイ
オアクチブ材料コアを包む第１コーチングを包む第２コ
ーチングがポリマ及びポリマブレンドから成り、上記ポ
リマ及びポリマブレンドが水に不溶性にされておりまた
第１コーチングで包まれるバイオアクチブ材料コアへ周
囲媒体の拡散を可能にしまた周囲媒体へ周囲媒体に溶解
されるバイオアクチブ材料の拡散を可能にさせる。さら
に第１コーチングは、可塑剤から成ることができる。第
１コーチングポリマの適例は、ヒドロキシプロピルセル
ロス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニ
ルアルコール或はそれらの混合物である。第２コーチン
グポリマの適当な例は、エチルセルロースのみ或はヒド
ロキシプロピルセルロース或はメチルセルロースとの組
合わせにある。

この制御遅効放出パターンは、零段階或は二相パターン
にすることができ、これらのパターンは、第１と第２コ
ーチングの厚さ及び第２コーチングの組成を変更するこ
とによって行なわれる。零段階パターンを達成するため
第１コーチングは、有効な厚さで存在しなければならず
また第２コーチングは、有効な厚さで存在する必要があ
りまた第１コーチングを介して滲透剤の拡散を制御速度
にさせるよう彼等を協働させるように共に透過度をもた
ねばならない。加うるに、第２コーチングは第１コーチ
ングの膨潤のなめに第２コーチングを破裂を防止させる
に必要な伸縮性をもたねばならない。２相パターンを達
成するなめ第１コーチングは、有効厚さで存在する必要
がありまた第２コーチングは、有効厚さであってかつ第
１コーチングを介する滲透剤の拡散を速度制御段階にさ
せるように彼等を一緒に共働するように透過度をもたね
ばならない。第２コーチングは、解放パターンの特定の
時間まで第１コーチングの膨潤による第２コーチングの
破裂を防止する所要伸縮性をもたねばならない。他の解
放パターンは、両コーチングの厚さ及び第２コーチング
の不溶物の量を変更することによって可能である。

（作用） 本発明は、従来のフィルムコーチング技術を使用して塗
布することができる薬剤、殺虫剤、肥料等のような任意
のバイオアクチブ材料の封入化に対するコーチング配合
である。このコーチング配合物は、封入された生成物が
液状媒体と接触する場合、活性成分の第１段階、分画段
階、零段階、或は２相解放運動を示すように目的に合わ
せて調整させることができる。

このコーチング配合物は、２つの異なるフィルム或は層
或はコーチングから成り、それでは内側コート（コート
１或は第１コートとも称される〉が主として水膨潤性及
び水溶性ポリマ或はポリマブレンドから成る。外側コー
ト（またコート２或は第２コートとも称される）は、任
意適当なポリマ、ポリマブレンド、樹脂、可塑剤等から
成り、それらが滲透剤液体の及びメンプランを介する滲
透剤液体のバイオアクチブ材料溶液を拡散させながらコ
ート１を完全に取り囲む半透過メンプランを形成できる
。それら両コートは異なり、混合せずまた相互侵入ポリ
マネットワーク（ＩＰＮ）フィルムに対立するものとし
てそれらのコートの間で極めて異なる界面をもっている
。

上述の二重コートの構想は、フィルムコーチングに使用
される方法に拘わらず活性コア成分の解放運動学を変更
させることができる。本発明によると、従来のパンコー
チング、流動床コーチング、遠心力流動床コーチング技
術は、バイオアクチブ材料コア上のコーチングを塗布す
るため使用することができる。

封入されるコアは、１００％活性物質或は不活性結合剤
或は基質との混合物にすることができる。

このコアは、表面形態学がコートのまわりすべて各コー
トの同じ厚さを塗布させる限り、任意の寸法或は形状に
することができる。コアの好ましい形状及び寸法は、直
径１２５−１０，０００ミクロンをもつ長球面である。

若干の程度周囲媒体で可溶性であるそれらのバイオアク
チブ材料に対しフィルムコート方式を適用できる。周囲
媒体で１００％不溶性であるバイオアクチブ材料は、こ
の種装置と関連して制御解放をさせるようにできない。

テオフィリンのようなひかえぬに溶解性の薬剤は、吾々
の発明に関する主題候補者として完全に受容できること
が判明した。

従って候補者コア材料に対する可溶性の下方限界が極め
て低いように思われる。

内側層が水溶性、膨潤性ポリマ、また外側層が水に不溶
性の半透過性メンプランである二重コート構想は、第１
図に示されている。下記の語例は、本発明の有効性を証
明するため提供される。

（実施例） Ｗ：旦二旦ｌΩ里襲塁増加 テオフィリン（活性材料）の球状ビーズが標準技術を使
用するＣＦ粗砕機でつくられた。テオフィリン３３％及
び不活性材料６７％をこれらのビーズが含み、またサイ
ズを均一にして集めるためにこれらビーズを篩分けさせ
る。ＵＳメツシュ３０を通過するが、しかしｕＳメツシ
ュ４０で保持されるビーズ２５０　ｇは、流動床コータ
で流動化された。本流動床コータは、若干正圧である。

これらのビーズを流動化させるため加熱Ｎ２ガスを使用
した。それらのビーズを所望プロセス温度（〜１４５°
Ｆ）へ加熱した場合、それらビーズは、下記の配合をも
つ組成物でコートされた。即ち、 ８．５ｇｍ−ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＰＣ）
１０、３ｇｍ−オバドライフィルムコーチング材料（段
階ＹＳ−１−７００６）　＊ １、７２（Ｊｍ−シェラツク １．０ρ−２００プルーフアルコール（エチルアルコー
ル） ＊０ｐａｄｒｙは、ｃａ＋ｏｒｃｏｎの商標である。

ポリマスプレーは、コートの厚さが出発材料（球状ビー
ズ）のほぼ３０重量％となるまで連続された。プロセス
条件は、下記の通りである。即ち流動床固体温度＝１４
８°Ｆ スプレ速度＝ｉｏｏ　（１ｍ／時 所望の厚さに達した後、コート済ビーズは、下記の配合
をもつ第２組成物でコートされた。即ち２５．０ｇｍ−
ｘチルセルロース（ＥＣ）３．３ｇｍ−セバシン酸ジブ
チル（ＥＣ用可塑剤）４．０ｇｍ−シェラツク １、ＯＦ−２００プルーフアルコール（エチルアルコー
ル） 第２コーチング段階の間、２重量％後［生成物Ａ（３０
−２＞として確認され〉試料を引き出し、また４重量％
［生成物Ａ　（３０−４）　］コーチング厚さを塗布し
た。これらの試料は、次いでｕＳＰ認定溶解テスタ（Ｖ
ＡＮ−Ｋｅｌ溶解装置及びＢｅｃｋｍａｎ　ＵＶ分光光
度計）で下記のように試験された。即ち、方法＝パドル ＲＰＭ　＝１００ 温度＝３７℃ 媒体＝１゜５１）、Ｈ水 波長（λ）　＝２９０ｎｍで測定された吸光度これらの
溶解試験の結果は、第２図に示される。

この図を見れば判るように、４重量％コーチング厚［生
成物Ａ　（３０−／４　）　］は、１１２時の期間に亘
って零段階解放に極めて近いアプローチを示した。

第２コート厚４重量％［生成物Ａ（３０−４＞］の厚さ
３０重量％をもつ生成物は、第１コート３０重量％及び
第２コート２重量％［生成物Ａ（３０−２＞］をも生成
物に対して零段階解放に対するアプローチによって大い
に秀れていた。

第λ倒：ユニ旦より里史り増加 第１例の手順が第１コート厚の差づけの効果を調査する
ために、反復された；変更厚さは、下記の表で詳説され
る。第２コート厚は、第１例でのように１１重量％で保
持された。

Ａ　（１Ｂ−４＞　　　　　１６％　　　　４　％Ａ　
（２２−４＞　　　　　２２％　　　　４　％生ずる封
入ビーズは、前と同様な溶解試験及び手順を用いて分析
された。この試験から得られた結果は、第３図で示され
る。第１コート３０％と第２コート４％［生成物（３０
−４＞］で得られた解放プロフィルは、同様この図で示
される。

比較として、先行する時間解放ＧＹＲＯＣＰＳ■−３Ｉ
００．ＢＣｄ、１２時間、市販されているテオフィリン
が上述と同じ条件を使用する同じ溶解テスタで同様試験
された。得られる解放プロフィルは、第３図で同様に示
される。

第３図で見れば判るように、すべて３つの生成物は、上
述の二重コート構想を使用してつくり、ＧＹＲＯＣＡＰ
Ｓ■テオフィリンに較べたときより理想に近い零段階解
放パターンをもたらす。第１コート厚４％、第２コート
厚４％［生成物Ａ　（２２−４）］、ならびに第１コー
ト厚３％、第２コート厚４％［生成物Ａ　（３０−４＞
　］で得られる生成物は、大体において市場にある代表
的遅効薬剤（例えばＧＹＲＯＣＡＰＳ■テオフィリン）
より秀れている。

Ｌ！５：バヱ±ム混金 共に異なるコーチング厚さのビーズを混合することによ
ってつくることができる時間解放プロフィルを測定する
ために、下記の例をつくった。本例では、２つの試料が
下記のビーズを使用して溶解試験に用意された。即ちコ
ート１０重量％、コート２　［Ａ　（３０−０）　］　
０重量％：コート１３０重量％、コート２　［Ａ　（３
０−２＞　］　Ｏ重量％；コート１　３０重量％、コー
１〜２　［Ａ　（３０−２＞］２重量％；及びコート１
　３０重量％、コート２［Ａ　（３０−４）］　４４重
量である。第１例［Ｂ１１は、すべて４つのビーズの均
等割合の混合物であるのに、第２例［Ｂ１１は、より重
い外側コーチングをもつビーズの増加する割合をもつ混
合物をつくるように混合された。これら両試料の混合物
の割合は、以下の第１表で挙げられる。第４図は、第２
コートの異なる厚さをもつ生成物が混合されかつ溶解テ
スタで試験された場合得られる解放パターンを示してい
る。

第　　■　　表 Ａ（０−０）　　　　　２５　　　　Ａ（０−０）　　
　　　１４Ａ（３０−０）　　　　　２５　　　　Ａ（
３０−０）　　　　　１０Ａ（３０−２）　　　　　２
５　　　　Ａ（３０−２）　　　　　１７Ａ（３０−４
）　　　　　２５　　　　Ａ（３０−４）　　　　　５
９見れば判るように、生成物Ｂ２は、零段階解放プロフ
ィルに密接に近似する。生成物Ｂ２は、始めの２〜３時
間の間第１コート３０％と第２コート４％で得られる生
成物［生成物Ａ　（３０−４＞　］より若干良好である
ように思われる。

曲線Ｂ１及びＢ２を表示する目的は、コートされたビー
ズの別々のバッチを混合することによって解放速度プロ
フィルを精密に、同調できることを示すのにある。さら
に、プログラム化解放速度は、個々のバッチの比率の調
節によってつくることができる。

第ユ泗：餅及び堕１Ω勿釆 零段階解放プロフィルをもたらす外に、固体経口投与形
式に対する放出方式は、イントラサブゼクトならびにイ
ンクサブゼクトに発生する生理学的変化の作用を最小に
することができねばならない。これらの変化は、例えば
、胃腸管でのｐＨ、代謝速度、食物及び酵素の存在、温
度、液体容積等によって惹き起こされる。活性物質の解
放特性に関するこれらの変数の作用を最小にする薬剤放
出方式は、主体固体群（Ｓｕｂｊｅｃｔ　ｐｏｐｕｌａ
ｔｉｏｎ）の横断面に対する良好な予報性及び反復性を
もならすことができる。

第４例は、第１例で説明されるように、封入されたテオ
フィリンに対する生体内溶解プロフィルに関する媒体の
’Ｆ）Ｈ’及びパドル’ＲＰＭ　’の影響を証明するた
めもならされる。

溶解プロフィルに関するｐ■′の影響を評価するため、
諸試験は、　１．５〜７．０まで範囲が変る媒体の異な
る“ｐ■°で行なわれた。第５図は、ｐＨ１，５＝　４
．５及び７．０に対する溶解プロフィルの変化示す。試
験管内溶解特性に関する媒体の“ｐＨ’の影響は、設定
された許容限界内で十分なように思われる。

溶解プロフィルに関するパドルの“ＲＰＨ’の作用を評
価するため、多数の試験が５０及び１００ＲＰＭで行な
われな。第■表は、１．５時間と１２時間で５０及び１
００　ＲＰＭに対し溶解される％変化を示す。マトリッ
クス型式遅効タブレットで見られるものに較べられる上
述の生成物に対しＲＰＭの変化で溶解される％の変化は
、かなりに低い。

第　　■　　表 ２・　に　　ＲＰ）ｌの′− 溶解％　　溶解％ １．５時間　　　１２時間 甘Ｈｕ」」財　　　■副」肚 ５０　　　　　　５．９　　　　　４８．５１００　　
　　　　６、６　　　　　５９．０溶解特性に関するＲ
ＰＨの影響を評価するため、二重コートアプローチで最
小であると思われ、生ずる場合は、より以上不規則なも
のであるらしく、従ってマトリックス形式の放出生成物
で得られるものよりも変化をするのに寛大であるらしい
。

広範囲のビーズ及び各種の活性剤に対する応用可能性を
証明するなめに下記の例が実施された。

第旦酉：　　　いビーズのフェノルア０パノール１ミン 第１〜４例は、水にひかえめに溶解性でありかつ平均ビ
ーズ寸法５００ミクロンをもつテオフィリンに対する二
重コート構想の応用性を証明した。

広範囲に亘り薬剤溶解性を評価するため、水中に遊離し
て溶解性であるフェニルプロパツールアミンヒドロクロ
リド（ＰＰＡ）が第５例の活性剤として選択された。

また、遥かに大きい薬剤サイズ−６，０００ミクロンを
選んだ。これは、極めて広い範囲のビーズサイズに亘っ
な二重コート思想の証明をする。この種サイズの薬剤は
、各ビーズが活性剤の医療投与レベルを含んでいるとい
う条件で、タブレットの代りに使用することができた。

旦ヱ亘ニスの現格 第５例で報告される各種のパイロットプラントの運転の
間使用されなＰＰＡのコアビーズは、下記の規格に従っ
て配合された。即ち 活性成分−フェニルプロパノールアミンヒドロクロリド
（ＰＰＡ） コアビーズサイズ−直径６□ＯＯＯミクロンの球状ビー
ズ コアビーズ重量−はぼ１１０■ コアビーズ組成−ＰＰＡ　６８．１重量％メトセル■８
ヒドロプロピルメチル セルロース（ＨＰＨＣ）　　６．４重量％澱粉／砂糖　
２５，５重量％ ビーズ当り投与量−ＰＰＡの平均７５ＮＧ１メトセルは
ダウケミカル会社の商標 ユヱ旦ニスΩ製法 規格が上に示されるコアビーズは、粗砕器でつくられた
。流動床コーチング、パンコーチングのような任意の他
の適当な方法は、同様コアビーズをつくるため使用する
ことができる。別の表面改変は、ビーズがこれらの方法
を使用して適当につくられる場合、最早や必要でない。

それらのビーズは、ＣＦ粗停器、流動床コータ或はパン
コータへ限定されないで含んでいる任意の標準コーチン
グ装置で二重コーＩ・の構想を用いて封入させることが
できる。

これと異なり、コアビーズは、コアビーズの表面での鋭
いエツジを最小にするようほぼ形成したダイスを使用し
てつくることができる。るコアビーズの表面で若干の鋭
いエツジが残される場合は、水溶性の上部コートは、ダ
イスからつくられるコア／タブレットで塗布することが
できる。この水溶性コートの目的は、活性剤の解放特性
とかなり干渉することなく合理的な滑かな形状寸法をつ
くることができる。

フ　ルムコート　ｉ・　　る　２ 流動床コータは、６．０００００ミフロンＰＰＡビーズ
フィルムコートを塗布するため使用された９２つのコー
トは、逐次に塗布された、しかしながら第２コートは、
第１コートが適宜乾燥し終るまで塗布されなかった。

ユニ±ｌｉ−配金Ω説明 本発明によると、第１コートは、圧倒的に水溶性であり
ならびに水膨潤性ポリマ或はポリマブレンドである。さ
らに、水溶性及び膨潤性であるがしかしヒドロプロピル
メチルセルロース（ＨＰＨＣ）のようなアルコール不溶
性ポリマをこの溶液に対し添加する。重合溶液への不溶
性ポリマの添加は、流動床コーチングプロセスの間ビー
ズの集塊化を制御するのを助ける。

第２コートは、水溶性及び水不溶性ポリマの混合物であ
り、それらのポリマが外側コートに対し所望透過性を与
えるような割合で調整される。適当な可塑剤は、各コー
ト配合で粘着、塗布、均等性、光沢等のようなフィルム
品質を向上するため添加される。

放出速度及び運動学を制御する機構が明らかでないけれ
ども、所定選択のポリマに対し下記の諸パラメータが重
要であることが実験的作業によって明らかになった。

第１コートの厚さ 第２コートの厚さ 第２コートの可溶性ポリマ％ 第ｍ表は、試験管試験の間ＰＰＡの零段階解放にアプロ
ーチするため第３例で試験されたこれら重要な変数の値
を示す。

第　　ｍ　　表 （コーＩ〜されるビーズの　本誌ヱ溶解物５重量％） １　　７　　　　１〜６％　　　３２．３２２　　　７
　　　　　１〜３　　　　　　２４．７１３　　　　３
．５　　　　　１〜５　　　　　　２４．７１４′３．
５１　〜３　　　　　　１．！１．２２５　　　　１．
７５　　　　　１〜５　　　　　　１４．２２６　　　
　１．７５　　　　１〜４　　　　　　１４．２２第１
コートの組成は、実験から実験まで同じでありかつ第１
ｖ表に示される。

第　　ＩＶ　　　表 辷ユ出 ヒドロキシプロピルセルロース （ＮＰＣ）　　　　　　　　　　　　　　　１．００重
量％ｏｐａｄｒｙ　　フィルムコーチング 材料（ＹＳ−１−７００６）　　　　　　　　　　４．
７０重量％ロジン　　　　　　０．２１重量％ エチルアルコール　　　　　　　　９４．０９重量％溶
性／′不溶性アルコール比　　　　　０１２６膨潤性ポ
リマ％　　　　　　　　　〉９５％従って前に述べたよ
うに、上述の配合は、プロセス中断なく流動床でフィル
ムコートできる水溶性及び膨潤性ポリマの作業可能混合
物を示した。ロジンの小量（例えば０．２５重１％）の
添加は、第１コートの完全さ及び光沢を改良するように
思われた。

コート１を塗布するため使用されるプロセス条沖は、以
下の第Ｖ表で要約される。

第　　Ｖ　　表 バッチの重量＝２００　ｇｍ 流動床の固体の温度＝１３５°Ｆ スプレ速度＝４．６　ｇ＋ｎ／’分 フィルムコート完成後の乾燥時間＝３０分間コート２の
配合は、パイロットプラント試験の間で変更され、第■
表で報告される可溶体％で反映されるようなものである
。コート２配合は、水不溶性ポリマとしてエチルセルロ
ースを使用しな。

コート２配合の可溶性ポリマーは、主としてヒドロキシ
プロピルメチルセルロース（ＨＰＣ）ｌ）及びパイロッ
トプラント試験１〜５に対するロジンから成る０ｐａｄ
　ｒｙ■銘柄品のフィルムコーチング材料から成る。試
験６に対し、ヒドロキシ１０ピルセルロース及びメチル
セルロースがコート２配合物の可溶性ポリマとして使用
された。

従ってコート２の水不溶性ポリマは、すべてのＰＰＡ試
験に対し同じであり、水溶性ポリマは、溶解特性に関す
るそれらの影響を評価する目的に対する第５号試験の後
に変更された。

コート２配合物の詳細な組成は、第Ｖ１表で示される。

第　　Ｖｌ　　　表 と山鳩 試験 エチルセルロース セバシン酸ジグチル ０ｐａｄ　ｒｙ■（ＹＳ−１−７００６）ロジン ＰＣ メチルセルロース エチルアルコール 合計 １．５９ ０．４２ ０．２７ ０．６９ ９７．０３ １００．００ １．５２ ０、４０ ０．２４ ０．３９ ９７、４５ １００．００ １．５３ ２．４０ ０．２３ ０．３９ ９７、４６ １．５３ Ｏ，ａＯ Ｏ１１２ ０，２０ ９７、７５ １，５３ ０、４０ ０，１２ ０，２０ ９７、７５ １，５３ ０、２０ ０，１２ ９７，７５ 乾燥ヱエ止み開会 不溶性％ 溶性％ 合計 ６７．６８　　　７５．２９　　　７５．２９　　　８
５．７８　　　８５．７８　　　８５．７８３２．３２
　　　２４．７１　　　２４．７１　　　１４．２２１
４．２２　　　１４．２２１００．００　　１００．０
０　　１００．００　　１００．００　　１００．００
　　１００．００コ一ト２配合物を塗布するプロセス条
件は、下記のように要約される。即ち バッチの重さ＝１００（１１１１ 流動床の固体の温度＝　１３５”Ｆ スプレ率＝３．７ｇｍ／分 ゞ、′″′″　２′　プロフィル 各試験で所定量の溶液をビーズへ噴霧した後コート２を
塗布している間６つの試料を抽出した。

これらの試料は、コート２の増分厚さで各試験において
Ｎα１．２．３．４．５．６として付せんつけされた。

コート２の変ったスプレ厚さをもつ上述の試料の各々は
、ＵＰＳパドル法を使用してベックマンＵＶ分光光度計
をもつＶａｎ−にｅ１溶解テスタで試験された。その試
験条件は、下記の通りである。即ちＲＰＨ＝１００ 波長＝２１５　ｎｍ 温度＝３７℃ 媒体ｐＨ＝７．０　ｐｉｆ 各種のパイロットプラント試験に対して得られな溶解プ
ロフィルは、下記に示される。即ち下記のセクションで
示される溶解プロフィルから解放の運動学（例えば第１
段階零段階等）及び解放速度（ｇｍｓ　／分）が主とし
て所定選択ポリマに対し下記の３１種の変数の相互作用
に左右されていることが明らかである。

コート１の厚さ コート２の厚さ コート２の透過度（或はコート２の溶解物の％） 放−貌１ 下記の試料に対する溶解プロフィルは、第６図で示され
る。

第１コート　第２コート　第２コート 試料　の公称厚立　の公称厚ユ　の溶解物％（重量％〉
　　（重量％）　　（重量％）１　　　　７　　　　　
　１　　　　　３２．３２２　　　　７　　　　　　２
　　　　　３２．３２３　　　　７　　　　　　３　　
　　３２．３２４　　　　７　　　　　　４　　　　３
２．３２５　　　　７　　　　　　５　　　　　３２．
３２６　　　　７　　　　　　　＆　　　　　３２．３
２各溶解プロフイルの中間で曲線の形状の異常な変化の
若干の型式が見られる。形状のこの型式変化が比較的低
い第２コートの構造によって発生されているものと信ぜ
られる。第２コートの溶解物３２．３２％でその透過度
が溶解プロセスの間構造上の不完全に先行する不均一に
あると信ぜられる。

試−貌２ これは、第Ｖ１表で示されるように第２コートの溶解物
が３２．３２％から２４．７１％まで減少させることを
除いて試験１の反復である。第７図は、下記の試料に対
する溶解プロフィルを示している。即ち、 第１コート　第２コート　第２コート 試料　Ｑ公称厚立　の公称湿量　の溶解物％（重量％）
　　（重量％）　　（重量％）１　　　　７　　　　　
０．５　　　　２４．７１２　　　　７　　　　　１．
０　　　　２１１．７１３　　　　７　　　　　１．５
　　　　２４．７１４　　　　７　　　　　２．０　　
　　２４．７１５　　　　７　　　　　２．５　　　　
２４．７１６　　　　７　　　　　３．０　　　　２４
．７１第７図で判るように、各溶解プロフィルは、第６
図で示されるものに較べて零段階解放に対し良好なアプ
ローチを示した。３２．２４から２４．７１％までの外
側コートの溶解物％の減少がこの溶解試験を通して外側
コートの構造上の不均一性を維持しかつ第６図で見られ
た溶解曲線での異常な挙動を最小にするように助けると
思われる。

試−徹旦 この試験は、７％から３．５％まで第１コートの厚さを
減少するが、しかし上述される第２試験と同じ水準で第
２コートの溶解物％を維持する作用を示す。第８図は、
下に説明される各種の試料の溶解プロフィルを示す。即
ち 公称厚さ公称厚さ溶解物％ 試料　第上旦二上　第λ二二五　第２コート（重量％）
　　（重量％）　　（重量％）１　　　　３．５　　　
　　　１　　　　　　２４．７６２　　　　３．５　　
　　　　２　　　　　　２４．７６３　　　３．５　　
　　　３　　　　　２４．７Ｂ４　　　３．５　　　　
　３．５　　　　２４゜７６５　　　　３．５　　　　
　　４　　　　　　２４．７６＆　　　　３．５　　　
　　５　　　　　２４．７６第１コートの厚さ３．５％
をもつそれらの溶解プロフィルが第１コートの７％をも
つ第７図で示されるプロフィルと似ており、その溶解速
度が第１コートの厚さ７％に較べて第１コートの厚さ３
．５％にとってかなりより早いことが理解される。例え
ば、上述の試料３（第１コーＩ・の厚さ３．５％、第２
コートの厚さ３％）は、３時間以内に大ていのその含量
を解放する。第１コート厚さ７％をもつ試料をこれに比
較すれば、第２コートの厚さ３％及び第２コートの溶解
物量し％（第７図の第６号試料）は、１６〜１７時間に
大ていのその含量を解放する。

この上述の比較は、活性剤の解放速度を制御することに
おいて第１コートの厚さの影響を明らかに示している。

第１コートが全体の解放段階で速度限定拡散抵抗をもた
らすことが設定される。もし第１コートが浸透性ポンプ
の場合でのように、活性剤の膨張のためにこの活性剤を
外に単にしぼり出す場合、解放の速度は、第１コートの
より大きい厚さをもつよりも一層大きくなるであろう。

上述の例から理解できるように、第１コート厚７％に対
する解放速度は、第１コートの３．５％厚に対する解放
速度よりもかなり低くなる。

適ユ試鳳 この試験は、２４．７６％（試験３のように〉から１４
．１３％まで第２コートの溶解物％より減少する効果を
示す。試験４の間集められた各種の試料に対する溶解プ
ロフィルは、第８図で示される。臨界パラメータの値は
、下記に示される。即ち、公称厚さ公称厚さ溶解物％ 鵬剃り辷士剃訂辷土剃訂辷上 （重量％）　　（重量％）　　（重量％）１　　３．５
　　　１．０　　　１４．１３２　　３．５　　　１．
５　　　１４．１３３　　３．５　　　２．０　　　１
４．１３４　　３．５　　　２．５　　　１４．１３５
　　３．５　　　３．０　　　１４．１３Ｂ　　　３．
５　　　３．５　　　１４．１３第９図で見られるよう
に、２１７６％から１４．１３％までの溶解物％を減少
する作用は、第５例を除いて上述の多数の試験試料の破
裂機構によって活性成分を解放させるはずである。溶解
試験の完了の後第４と第６試料の試験は、外側シェルの
２つの半休への破裂を明らかに示した。第５試料は、何
等破裂を示さなかった。従って、外側シェルが、第１コ
ートの膨潤によって発生される内圧に抵抗するため十分
強力であるならば、水性媒体での活性剤（ＰＰＡ）の零
段階解放に対する密接なアプローチを示しただろう。

第五試験 この試験の間、第１コートの厚さは、さらに３．５％か
ら（第４試験でのように）１．７５％まで減少された。

第Ｖ１表で示されるように、外側コートの溶解物％は、
第４試験でのように１４．１３％で維持された。第１０
図は、第５試験の間つくられた下記の試料に対する溶解
プロフィルを示す。

公称厚さ公称厚さ溶解物％ 翻剃しヒ上剃訂ヒ上１訂辷± （重量％）　　（重量％〉　　（重量％）１　　１．７
５　　　１．０　　　１４．１３２　　１．７５　　　
２．０　　　１４．１３３　　１．７５　　　３．０　
　　１４．１３４　　１．７５　　　３．５　　　１４
．１３５　　１．７５　　　４．０　　　１４．１３６
　　１．７５　　　５．０　　　１４．１３第９と１０
図の比較の示すところによれば、３．５％から１．７５
％までの第１コートの厚さを減少する効果を示す。上述
した第５試験からの試料は、いづれも外側シェルが破裂
した証拠を何等示さない。

先行試験（ＰＰ第４試験）でと同じ溶解物％（１４，１
３％）を維持し、かつ３．５％から１．７５％まで第１
コー１−の厚さを減少して破裂作用を除去し、従って零
段階解放へ密接なアプローチを示した。

各試料に対して、活性剤の解放が始動した後、初期遅延
がある。この初期遅延は、第１と２例の場合でのように
極めて小さくすることができまた第５と６例の場合での
ように大きくすることができた。この初期遅延は、両コ
ートの厚さ、外側コートの溶解物％及び所定の寸法のコ
アビーズに対して外側コートで使用される溶解性ポリマ
ーの型式に左右される。この遅延は、前述の諸試験で使
用されたロジン／ＨＰＨＣ組合せより早く溶解する外側
コートの別の溶解性ポリマーへ切り換えられる場合、減
少させることができる。

箪旦試凰 この試験は、フィルムコーチング材料のロジン及び０ｐ
ａｄｒｙ　ＦＬブランドの代りに外側コートの異なる溶
解性ポリマーを使用する効果を示す。第６試験の外側コ
ートに対する配合物の組成は、第Ｖ１表で示される。第
１１図は、下記の語例に対する溶解プロフィルを示す。

公称厚さ公称厚さ溶解物％ 翻剃り辷土剃ム辷±１とと土 （重量％）　　（重量％）　　（重量％）１　　１．７
５　　　１．０　　　１４．３２　　１．７５　　　２
．０　　　１４．３３　　１．７５　　　３．０　　　
１４．３４　　１．７５　　　３．５　　　１４．３５
　　１．７５　　　４．０　　　１４．３６１．７５　
　　５．０　　　１４．３第１１図の第２試料は、ＨＰ
Ｃ／ＨＣポリマが外側コート件ロジン／’ＨＰＨＣに置
換される場合、１４〜１５時間内にたいていの薬剤を解
放することを示す。第１０図では、試料２は、たいてい
の薬剤が９〜１０時間以内に解放されることを示してい
る。またＮＰＣ／ＭＣポリマでそれらの初期遅延が外側
コートのロジン／′ＨＰＭＣポリマの場合見られるもの
に較べて外側コートの各種の厚さに対してかなりに低く
なるように思われる。

この比較を示す目的は、解放速度ならびに初期遅延が同
様に使用されるポリマの型式によることを証明するなめ
である。しかしながら、本発明の二重コーチングは、ポ
リマ特性（溶解性及び膨潤〉を満足させる多種類のポリ
マを使用することを広範に含んでいる。

１ｔいし５　に基づ　　　ｔ　　、 所定の選択の活性成分に対して、本発明の投薬量、二重
コーチングは、フィルムコーチングアプローチで代表的
に見られるのと基本的に異なる解放速度を得るために使
用することができる。

限定される場合では、第１コートの厚さが零である場合
、簡単な単分子層の第１段階解放運動学争 が観察される。第１と第２コートの厚さが増加するにつ
れて、解放段階数は、１以下に低下する。

第１と第２コートの厚さがさらに増加するとき、解放段
階数が零になりかつ外側半透過メンプランの構造上の完
全が維持される限り、零で停滞する。

零段階解放は、しかしこの物理現象の特別ケースである
。第１及び第２コートの厚さ及び零段階解放を示す第２
コーＩ〜の溶解物％がポリマの選択及び下記に示される
第ｖ■表で与えられるようにコアビーズの寸法に左右さ
れる。

第５例に対する上述の表で明らかなように、所定の方式
に対し零段階解放運動学を得るため１つの組合せ以上が
ない。第１ないしＩＶからの組合せは、一定であるがし
かし異なる解放速度を示す。

配金現格り要約 このコアの物理学的及び一般特性は、即ち、薬剤に限定
されないが、しかし周囲媒体で少なくとも極めて僅かし
か可溶性である除草剤、殺虫剤、触媒、肥料類を含む任
意の活性材料は、本発明の使用に対し適用可能である。

表面形態学（形状寸法）を設けるコアビーズの任意の寸
法及び形状は、封入プロセスの間表面のまわりにすべて
平らなコートの沈澱をさせるに十」　塔 名　絖 上記配合の物理学的及び一般的特性 コー１〜１フィルム：主としてポリマ或はブレンドから
成り、ポリマが周囲媒体、例えば、ヒドロキシブロピル
セルロτス（ＨＰＨＣ）　、及びポリビニルアルコール
（ＰＶＯＨ）によって侵入される際膨潤する。これらの
ポリマは、可塑剤及び／又は他の添加剤との添加物にす
ることができる。

コート２フィルム：コアへの周囲媒体の拡散に対して半
透過バリヤを形成しかつ溶解活性材料に対する拡散バリ
ヤを形成し、従って周囲媒体への、例えばエチルセルロ
ース（ＥＣ）　、エチルセルロース＋ヒドロキシプロピ
ルセルロース、及びエチルセルロース＋メチルセルロー
スの媒体への解放を限定するポリマ或はブレレンド。

本生成物の物理学的及び一般特性： 医薬上の場合では、微小封入ビーズはカプセル或はタブ
レット化してもよく或は封入微小ビーズは、タブレット
の代りに使ってもよい。

肥料及び殺虫剤の場合では、この生成物は、封入コアか
ら成る粉末形状或は目視サイズタブレット或は任意他の
形状にできる。

成分の好ましい範囲の割合： 臨界配合規格は、２つの異なるコートの配合であり、上
記配合では内側コートが主に媒体溶解性でありまた膨潤
性でまた外側コートが両方向に媒体の活性材料の溶液に
加えて媒体の拡散をさせる半透過性ポリマである。

コート１及びコート２で使用される所定選択の活性剤及
びポリマーに対して、下記の変数が重要である。即ちコ
アビーズの寸法及び組成、コート１の厚さ、コート２の
厚さ、及びコート２の透過性（或はコート２の溶解物％
）である。

これらの臨界パラメータの値に従って、下記の運動学的
挙動に遭遇するだろう；即ち第１段階：コート１の厚さ
が零に近づく零段階：コート１の厚さが十分高くコート
１を介する浸透剤の拡散を速度制御段階にさせる。コー
ト２は、十分の厚さ及び伸縮性をもち、コート１の膨潤
のためにコート２が破裂しないことを確保する。コート
２の厚さは、十分大きくかつその十分低い透過性は、外
側メンプラン（コート２）を介する液体の拡散速度がコ
ート１の極めて緩慢な膨潤しかさせず、コ−１・１が少
なくとも投薬間隔の全長に亘って継続するだろう。

分画段階：コート１及びコート２の厚さは、−次に対す
る厚さと零段階に対する厚さとの間の中間である。

二相性放出：コート２の厚さは、コート１の膨潤による
静水圧の力の増加が溶解曲線の成る時間においてコート
２の破裂をその後の比較的速い解放に先立って発生させ
る。

臨界変数値は、その方式（装置）に左右される。

任意の上述の型式の挙動を示すことができる若干の組合
せがある。すべてこれらの変数及び解放運動学に関する
それらの衝撃が相関しているから、条件によって規定さ
せることができる。零段階解放に対し、これらの境界条
件は、後で説明される。

零段階解放は、コート１及びコート２の厚さが十分大き
くかつコート２の透過率が十分低い場合得られる：即ち
、 ・コート１の膨潤が少なくとも多数の薬剤を解放するま
で続く徐々のものである。

・コート２は、全体の拡散プロセスがコート１の膨潤速
度によって制御される点に対して外側液体の拡散速度を
限定する。

このようにして、止揚の臨界配合物変数は、相互に依存
する。これは、上述の各種の例によって十分図示される
。

二重コート構想が零段階解放を示す機構は、極めて複雑
でありかつ完全に理解されない。かつ任意の特定の理論
へ限定され度くないけれども、以下のような説明が提供
される。

内側コートであるコート１は、浸透剤液の拡散の際に膨
潤する膨潤性ポリマから成る。外側半透過性メンプラン
であるコート２は、所定の箇所で内側の膨潤性ポリマを
保持する汚染装置としてしか働かないが、しかしまたコ
ート１に対する浸透剤の拡散速度を制御する。

この二重コート生成物が水のような周囲媒体内で置かれ
る場合、水浸透剤は、コート２の厚さ及び透過率によっ
て制御される速度でコート２を介して拡散し、またコー
ト１は、浸透剤の吸収のために膨潤を開始し、上記吸収
が制御速度で行なわれる。浸透剤の部分は、コート１及
び水化物を介して拡散し、浸透剤で溶解される活性材料
の溶液をつくるコアで活性材料を溶解する。この溶液は
、コートを介して拡散し、コート１が膨潤しかつ半透過
性メンプラン（コート２）を介して周囲媒体まで、及び
従って解放される。

明らかなように、この二重コート方式は、直列する若干
の拡散速度段階をもち、それらの段階が活性成分の総体
解放速度を決定する。コーチング数及びコート２の透過
率に従って、これらの速度を任意に変更できる。従って
コート１の所定の厚てコート１を介する浸透剤の拡散（
コート１の膨潤によって制御される）をして速度制御さ
せる。

逆に、所定のコート２の厚さ及び透過率に対し、コート
１は、コート１を介する浸透剤の拡散（コート１の膨潤
速度によって順に制御される）を増加して速度制御させ
る。十分理解されない理由のためにコーチングの組合せ
は、マイクロカプセル内部の活性剤の濃度を減少させる
にも拘らず、活性成分に対する零段階解放運動学をもた
らす。結果として、零段階解放は、若干の他の零段階解
放技術の場合で観察されるものと比較した遥かに長い分
別期間に亘って見られる。

コート２の厚さが零である場合、コート１のポリマは殆
んど瞬間的に溶解し、従って総体解放は、即時解放で見
られるものとは大いに異っていない。

従って、通常入手可能な可溶性媒体及び膨潤性ポリマそ
れだけの単独単分子層は、活性材料のビーズに対する好
ましい遅効特性を与えるに十分ではない。

コー１１の厚さが零である場合、その解放速度は、代表
的第１段階である。

コート１及びコート２の厚さは、コート１を介する拡散
速度がコート２を介する拡散速度に比較でき、次いで分
画成は（０及び第１）解放が得られるようなものである
。コート１とコート２との厚さは、コート１を介する拡
散速度が速度を制御し、次にコート１の膨潤によって及
ぼされる静水圧力の下にコート２が破裂しないという条
件で零段階解放が得られるようなものである。コート１
を介する拡散はコート１の膨潤速度が十分低く総体の解
放プロセスを支配する場合、速度制御をする。

コート２が溶解プロフィルの成る点で破裂する場合では
、活性剤の残余の急速放出が得られる。

この型式の二相放出は、プログラム化可能放出型式製品
、例えば、ラターデー（Ｉａｔｔｅｒｄａｙ）放出索類
抑制剤で実際に応用できる。

（発明の効果） 要約するに、下記の諸要因は、零段階放出速度を得るこ
とに対して貢献しているように思われる。

Ａ、コート１の厚さは、コート１の浸透剤の拡散速度が
総放出速度を制御するように十分にしなければならない
。

Ｂ、コート２の厚さ及び強度は、コート１の膨潤によっ
てコート２の如何なる破裂をも防止させるように選択し
なくてはならない。コート２の厚さが十分大きくする必
要がありかつコート２の透過性が十分低くしなければな
らず、従って所定の瞬間においてコート１の内側膨潤性
ポリマが膨潤支配放出速度を発生さすることによって剪
断（Ｓｈｅａｒ）／代謝速度のような身体内での生理学
的変数の作用を最小にするにも助けとなる。外側拡散層
は、また１）Ｈ１温度、酵素の作用、ＧＩ　（ｇｓｔｒ
ｏ　ｃｕｌｅｖｉｎａｌ）液体溶液等のようなＧＩ管の
他の生理学的変数の効果を最小にする。

放出の速度及び運動学への影響をもつ最重要制御変数の
リストを設けている。他の従来の放出方式に較べてこの
二重コート配合構想は、明確に放出プロフィルを調゛整
するよう操作することができる多数の変数を設ける。

本発明は、その特定の実施例に関連して説明された。こ
れらの実施例が本発明の範囲の限定を意味するものでな
く、本発明の範囲は、上記特許請求の範囲から決定され
ているものである。

【図面の簡単な説明】

第１図は、二重コーチング制御遅効性放出生活活性物質
構成の横断面図、 第２図は、第１例で述べられる手順に従ってつくられる
制御放出テオフィリンに対する溶解プロフィルのプロッ
ト、 第３図は、第２例で述べられる手順に従ってつくられる
制御放出テオフィリンの溶解プロフィルのプロット、 第４図は、第３例で示される手順によりつくらルのプロ
ット、 第５図は、第４例で示される手順によった制御放出テオ
フィリンの溶解解放プロフィルへｐＨの影響のプロット
、 第６図は、第５例の試験１で観察されるような制御放出
フェニルプロパツールアミンヒドロクロリドに対する溶
解放出プロフィルのプロット、第７図は、第５例の試験
２で観察されるような制御放出フェニルプロパツールア
ミンヒドロクロリドに対する溶解放出プロフィルのプロ
ット、第８図は、第５例の試験３で観察されるような制
御放出フェニルプロパツールアミンヒドロクロリドに対
する溶解放出プロフィルのプロット、第９図は、第５例
の試験４で観察されるような制御解放フェニルプロパツ
ールアミンヒドロクロリドに対する溶解放出プロフィル
のプロブ１−１第１０図は、第５例の試験５で観察され
るような制御放出フェニルプロパツールアミンヒドロク
ロリドに対する溶解放出プロフィルのプロット、リドに
対する溶解放出プロフィルのプロットである。 ＦＩＧ、２ コア 坂、粗かＺ官内籐解月１句（町 ＦＩＧ、　５ 峙＋ｑ時） ＦＩＧ、４ ＦＩＧ、６ ベ杖箒イ／ ＦＩＧ、７ 吹腋香ぞ２ ＦＩＧ、９ ？べ験４名午 ＦＩＧ、８ 吹′験番（ ＦＩＧ、１０ 訳勺使香（ ＲＣ，ｉｔ 久駁箒（乙 自発子 続 補 正 書 昭和６３年ｌθ月 日 昭和６３年 特 許 願 第２２１１９６ 号 ４゜ 代 理 人 ８゜ 補正の内容 別紙のとおり

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）周囲の媒体で可溶性の製薬剤性、殺虫剤性、
   除草剤性或は生長促進する生物活性物質コアから成り、
   このコアが規定の処理期間の間全投与量に対し少なくと
   も十分な量で存在しており；（ｂ）ポリマ或はポリマブ
   レンドから成る該生物活性物質を包む第１コーチングか
   ら成り、上記ポリマ及びポリマブレンドが周囲の媒体に
   よって侵入される場合膨潤可能にされており； （ｃ）第１コーチングを包む第２コーチングから成り、
   該第２コーチングがポリマ或はポリマブレンドから成り
   ；上記ポリマ或はポリマブレンドが水不溶性にされてお
   りまた周囲の媒体の内側拡散及び周囲媒体で溶解される
   生物活性物質の外側拡散をさせる半透過バリヤを形成し
   ている；から成る適当な周囲媒体と接触するとき、制御
   遅効性解放放出パターンをもつ生物活性組成物であって
   、この際上記組成物が周囲媒体に対して暴露され、この
   暴露が生物活性物質の制御放出となっている組成物。 ２、さらに第１コーチングが可塑化剤から成る請求項１
   記載の組成物。 ３、該制御遅効性解放放出パターンが零階段パターンで
   ありまた第１コーチングが有効厚さで存在しまた第２コ
   ーチングが有効厚さでまた第１コーチングを介して滲透
   剤の拡散を速度制御段階にさせるような透過率で存在し
   また第２コーチングが第１コーチングの膨潤のため第２
   コーチングの破裂を防止させる所要伸縮性をもつ請求項
   １記載の組成物。 ４、該制御遅効性解放放出パターンが二相パターンであ
   りまた第１コーチングが有効厚さで存在しておりまた第
   ２コーチングが有効厚さ及び第１コーチングを介する浸
   透剤の拡散をして速度制御段階にさせるような透過率で
   存在しておりまた第２コーチングが解放パターンの特定
   の時間まで第１コーチングの膨潤のための第２コーチン
   グの破裂を防止させる所要伸縮性をもつ請求項１記載の
   組成物。 ５、第１コーチングポリマ或はポリマブレンドがヒドロ
   キシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース
   、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及びそ
   れらの混合物から成る群から選択される請求項１記載の
   組成物。 ６、第２コーチングポリマ或はポリマブレンドがエチル
   セルロース、エチルセルロース及びヒドロキシプロピル
   セルロース、エチルセルロース及びメチルセルロース、
   及びエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロー
   ス及びヒドロキシプロピルメチルセルロース及びロジン
   から成る群から選択される請求項１記載の組成物。