JPH09510709A - 多層調節放出性製薬学的投薬形態 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は多層調節放出製薬学的投薬形態を目的とする。さらに特定的に、投薬形態は水溶性薬剤に適合させられ、複数の被覆粒子を含み、ここで各粒子は活性薬剤を含む芯の回りに複数の層を有し、薬剤含有芯及び活性薬剤の少なくとも１層の他の層には調節放出障壁層が上塗りされ、好ましくは追加の薬剤の外層が即時放出に適合させられ、好ましくは多層被覆粒子から水溶性薬剤の１層の即時放出層及び少なくとも２層の調節放出層を与える。

Description

【発明の詳細な説明】 多層調節放出性製薬学的投薬形態発明の分野： 本発明は多層調節放出性製薬学的投薬形態を目的とする。さらに特定的に、投 薬形態は水溶性薬剤の調節放出に適合させられ、複数の多層被覆粒子を含み、こ こで各粒子は活性薬剤を含む芯の回りに複数の層を有する。薬剤含有芯及び活性 薬剤の少なくとも１層の他の層には調節放出障壁層が上塗りされ、追加の薬剤の 外層を即時放出に適合させることができる。発明の背景： 調節放出性製薬学的投薬形態は周知であり、ある種の化学療法の送達に明確な 利点を与える。調節放出性投薬形態は長期間にわたるある高さの血漿濃度におい て最適に作用する薬剤のために特に有用である。調節放出系は無効な、又は毒性 の量の薬剤の存在を避けることができ、そのような量の薬剤の存在は薬剤の高い 初期量を与えるが、続く薬剤の投与の前の投与周期（すなわちサイクル）の最後 近くには、無効な少量の薬剤しか残すことができない即時放出投薬形態の周期的 投与から生ずる。調節放出性投薬形態は、ある特定の薬剤の場合に指示され得る ような４〜６時間毎の代わりに毎日１又は２回の投与のみを必要とする徐放出的 方法で薬剤を与えることにより、慢性状態、あるいは治療の長い持続期間を有す る状態のための継続的化学療法を与えるためにも望ましい。 調節放出性投薬形態における高度に水溶性の薬剤の投与は特別な問題 を与える。調節放出性投薬形態におけるそのような高度に水溶性の薬剤の患者の 消化系への導入は、従来の徐放出法を用いると、非常に水溶性の活性薬剤の消化 系への通常予期し得ない滲出のために、成功が限られている。高度に水溶性の薬 剤の場合に実質的に０の、又は一定の速度の放出を長期間与えることも挑戦的で ある。 従って本発明の目的は特に非常に水溶性の薬剤のための多層調節放出性製薬学 的投薬形態を提供することである。この系はあらかじめ選択された期間にわたっ て調節放出層から実質的に一定速度で薬剤が放出され、薬剤の所望の血漿量を与 える。発明の概略： 本発明の目的及び目標（ｏｂｊｅｃｔｓ ａｎｄ ｏｂｊｅｃｔｉｖｅｓ）を 達成するために、本発明はそれぞれ：順に第１の調節放出障壁層で上塗りされて いる活性薬剤芯；追加の調節放出層で上塗りされている活性薬剤を含む少なくと も１層の追加の層；ならびに好ましくは即時放出を目的とされている活性薬剤を 含む外層を含む複数の被覆粒子を含み、ここでその各コーティング層で用いられ る調節放出障壁材料における活性薬剤の量は、あらかじめ選択された期間にわた って患者における活性薬剤の所望の血漿量を得るのに有効な量で与えられる、好 ましくは水溶性薬剤のための多層調節放出性製薬学的投薬形態を与える。特に好 ましい実施態様の場合、期間は２０又は２４時間（すなわち毎日１回又は２回の 投与に相当する）である。 本発明の好ましい実施態様の場合、水溶性薬剤のための多層調節放出性製薬学 的投与形態は複数の被覆粒子を含み、各粒子は： 水溶性活性薬剤でコーティング又は粒状化された不活性材料を含む芯 ； 水溶性フイルム形成性ポリマー、好ましくは可塑剤をさらに含むフィルム形成 性混合物を含む、薬剤含有芯上の第１のコーティング層； 被覆薬剤芯上で調節放出層を形成するフィルム形成性分散液又は溶液、好まし くは水−ベース分散液を含む、第１のコーティング層上の第２のコーティング層 ； 水溶性フィルム形成性ポリマー及び好ましくは可塑剤を含む第３のコーティン グ層； 追加の水溶性活性薬剤を含む第４のコーティング層； 水溶性フィルム形成性ポリマー及び好ましくは可塑剤を含む第５のコーティン グ層： 被覆薬剤芯上で調節放出層を形成するフィルム形成性分散液又は溶液、好まし くは水−ベース分散液を含む第６のコーティング層；ならびに 水溶性フィルム形成性ポリマー及び好ましくは可塑剤を含む最後のコーティン グ層 を含む。 本発明の好ましい実施態様の場合、水溶性フィルム形成性ポリマーはヒドロキ シプロピルメチルセルロースであり、可塑剤はポリエチレングリコールである。 調節放出層を形成するフィルム形成性ポリマーは水−ベース分散液として与え られ、エチルセルロースを含むのが好ましい。分散液はさらにセバシン酸ジブチ ル、オレイン酸及びラウリル硫酸ナトリウムの少なくとも１つを含むのが好まし い。 本発明の好ましい実施態様の場合、水溶性活性薬剤はトラマドール、 プソイドエフェドリン及びフェニルプロパノールアミン、ならびにそれらの塩類 から成る群より選ばれる。活性薬剤は非常に水溶性であり、トラマドールＨＣｌ 又はプソイドエフェドリンＨＣｌであるのがさらに好ましい。活性薬剤はトラマ ドールＨＣｌであるのが最も好ましい。本発明はこれらの活性薬剤の実質的に純 粋な活性エナンチオマーも含むものとする。 本発明の特に好ましい実施態様の場合、第２及び第６コーティング層の調節放 出層は、約２４時間にわたる活性薬剤の実質的に一定の放出プロフィールを得る 量で与えられる。 他の実施態様の場合、本発明は： 活性薬剤含有芯を第１の調節放出障壁層で順に上塗りすることにより多層調節 放出性投薬形態を製造し； 活性薬剤を含む少なくとも１層の追加の層を該第１の調節放出障壁層の上に設 け、それ自身を追加の調節放出層により上塗りし； 即時放出を目的とする活性薬剤を含む外層を設け；ここで活性薬剤及びそれぞ れのそのコーティング層で用いられる調節放出障壁材料の量は２４時間にわたっ て患者における活性薬剤の所望の血漿量を得るのに有効な量で与えられる段階を 含む、２４時間にわたって患者において水溶性薬剤の所望の血漿量を得るための 方法を提供する。 本発明の方法の好ましい実施態様の場合、薬剤はトラマドールＨＣｌ又はプソ イドエフェドリンＨＣｌである。 本発明の方法の他の好ましい実施態様の場合、順次のコーティングはすべて水 性系において適用される。 本発明の方法の特に好ましい実施態様の場合、多層投薬形態は、投薬形態の均 一性を確実にするために、１層又はそれ以上の調節放出層と活性薬剤を含む隣接 層に間にはさまれる少なくとも１層の追加の水溶性フィルム形成性ポリマーのコ ーティング層を含む。 本発明の他の実施態様の場合、２種又はそれ以上の活性薬剤を多層投薬形態の １層又はそれ以上の薬剤含有層に与えることができる。図面の簡単な説明： 図１は薬剤トラマドールＨＣｌの単及び二重層（調節放出層）被覆ビーズの、 時間を経て溶解したパーセントを示すグラフである。本発明の好ましい実施態様の詳細な記述： ここで本発明の好ましい実施態様に詳細に言及する。好ましい実施態様の例は 以下の実施例の章において例示する。 本明細書で用いられる水溶性という用語は、水中におけるわずかに可溶性から 非常に可溶性までの範囲の化合物及び組成物を言う。本明細書において採用され る多層法は、臨床的用途において従来の徐放性投薬形態からの活性物質の放出速 度を、望ましくないことに加速し得る水溶性活性物質の早期の滲出に対する障壁 を与えるので、中から高度に水溶性の活性物質が本発明において用いるために特 に好ましい。非常に、又は高度に水溶性の活性物質の例はトラマドールＨＣｌプ ソイドエフェドリンＨＣｌびフェニルプロパノールアミンＨＣｌ含む。 本発明の多層調節放出性製薬学的投薬形態は水溶性の、及び非常に水溶性の薬 剤に十分に適している。少なくとも２層の調節放出層及び種々の密閉層を含む複 数のコーティング層は、活性薬剤がそれを介してゆっくり放出される少なくとも ２つの拡散障壁層を設けることにより、投薬 形態における複数の被覆ペレットからの薬剤物質の有効な及び望ましい調節放出 を可能にする投薬形態を与える。本発明の多重調節放出障壁法は、消化管などの 水性系における非常に水溶性の活性薬剤の早期の滲出の可能性を軽減するので、 本発明の多層被覆粒子は非常に水溶性の薬剤に特に十分に適している。本発明を 非−水溶性薬剤の場合に用いることができるが、上記の通りに滲出する傾向がよ り強い、より水溶性の薬剤に適用すると特に有利である。多層投薬形態は、その いずれの、又はすべての薬剤含有層にも、１種以上の活性薬剤を含むことができ る。 多層調節放出性製薬学的投薬形態の活性薬剤芯は一般に活性薬剤がコーティン グされた糖球（ｓｕｇａｒ ｓｐｈｅｒｅ）である。しかしこの芯は球に粒状化 された活性薬剤と結合剤の組み合わせであることができ、あるいは芯は糖以外の 何らかの他の非−活性物質であることができる。活性薬剤が層に与えられる毎に 、そのような活性薬剤が加工の間に次に適用される層、例えば調節放出層中に滲 出するのを妨げるために、それは最初に水溶性フィルム形成性ポリマーで上塗り される。調節放出層中へのそのような滲出は、滲出した活性薬剤の存在が活性物 質の早期の放出を与え、ならびに調節放出層においてそこから活性薬剤がさらに 早期に拡散するための過剰の空間を開けるので、調節放出層を汚染し、層から層 への、及び／又はバッチからバッチへの薬剤投薬形態の非一貫性の結果を与える 効果を有し得る。活性薬物上にそのような保護層を含むことは本発明において、 各薬剤含有芯の上に設けられるべき好ましい水−ベースポリマーの調節放出層の 性質が水性である故に特に指示されている。さらに、薬剤が特に水溶性である場 合、薬剤含有層の上の水溶性フィルム形成性ポリマーの保護コーティングがない と、望ましくない 滲出が結果として起こり得る。 水溶性フィルム形成性ポリマーは、フィルム形成性ポリマーの適した柔軟性を 保証するために可塑剤を含むのが好ましい。フィルム形成性ポリマー層が生来適 した柔軟性の物質から成る場合、可塑剤は必要でないことがあり得る。水溶性フ ィルム形成性ポリマーは好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースである が、他の適したポリマー、例えばヒドロキシプロピルセルロース又はポビドンで あることができ、より好ましくはさらにポリエチレングリコール又はプロピレン グリコールを可塑剤として含む。このポリマーは溶液の状態が好ましい。他の水 溶性ポリマーを当該技術分野における熟練者に既知の通り適用することができる 。本発明の多層薬剤投薬形態の調節放出層は、そこを通って薬剤が調節された方 法で放出される拡散層である。調節放出拡散層は加工の容易さ及び環境的懸念の ために水ベースであるのが好ましい。調節放出層の形成のための水ベース分散液 の使用は、薬剤に関する非一貫性の放出パターンを与え得る、下にある薬剤の、 続いて適用される調節放出層への早期の滲出に対する保護のために、上記の保護 下塗りコーティングの使用を指示する。本発明は好ましくは２層の調節放出層を 与えるが、３層又はそれ以上の調節放出層が意図されており、それは本発明の一 部である。２層又はそれ以上の調節放出層及びその下の薬剤層の使用はまた、１ つの薬剤の多層薬剤ペレット調節放出プロフィールの誂え（ｃｕｓｔｏｍｉｚａ ｔｉｏｎ）、あるいはペレットからの活性薬剤の混合物の放出のために提供する ことができる。 本発明の好ましい実施態様の場合、薬剤の即時放出層が多層ペレットの芯の外 側に設けられ、患者への有効量の活性薬剤の即時の導入を与え る。次いで有効量の活性薬剤は、それが消化系に留まっている間の薬剤の調節放 出層を介した拡散により、追加の活性薬剤が徐々に放出されることにより維持さ れる。 調節放出層はフィルム形成性ポリマーの溶液又は分散液であることができる。 調節放出層はエチルセルロースを含む水ベース分散液として適用されるのが好ま しい。分散液はさらにセバシン酸ジブチル及びオレイン酸などの可塑剤成分を含 むのがより好ましい。特に好ましい水ベース調節放出分散液はＳＵＲＥＬＥＡＳ Ｅの商標の下に販売されており、エチルセルロース、セバシン酸ジブチル、オレ イン酸、アンモニア水及び融解石英を含む。 本発明の多層調節放出ペレットは硬質ゼラチンカプセルとして与えられるのが 好ましいが、他のいずれの適した経口投薬形態、例えば適した、及び適合性の結 合剤を用いて凝集させられたそのうなペレットを含み、下後に消化管において無 損傷のペレットを放出するであろう１個の固体投薬形態を与えるマトリックスと して与えることもできる。 本発明のフィルム形成法は従来の平なべ類、好ましくは平なべの環境上をより 調節する一方向の空気流を有する平なべで行うことができる。コーティングは、 「Ｗｕｒｓｔｅｒ」コーティングとして既知の空気懸濁法（ａｉｒ ｓｕｓｐｅ ｎｓｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）である流動床で行われるのがさらに好ましい 。ペレットは、上部流動層を有し、コーティングの間にペレットの回転を与え、 より均一なペレットのコーティングを保証するローター粒状化機でコーティング するのが最も好ましい。本発明の好ましいコーティング装置の例はＧＬＡＴＴ ＧＰＣＧ−５ローター粒状化機である。Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａ ｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ ，Ｌａｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，３ｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８６に記載のような他のコーティ ング材料及び方法を適用することができる。 ここで本発明を実施例により示す。実施例は本発明の範囲を制限するものでは なく、上記の詳細な、及び一般的な説明と併せて読まれ、本発明のさらなる理解 を与え、本発明の組成物の製造法及び本発明の実行法を該略するものである。実施例： 本発明の組成物の製造のための以下の成分、方法及び手順は上記のものに対応 する。下記の手順は用いられる種々の調製成分及び手順を特定的に説明している 。特定的に記載されていない方法、出発材料、試薬又は賦形剤は一般的に既知で あり、製薬学的調製の分野における熟練者が利用できるであろう。すべての調製 パーセンテージは組成物の合計重量による重量％として示す。実施例１−３００ｍｇ．トラマドール徐放性カプセル Ａ．組成：単位投薬量 トラマドールＨＣｌ３００ｍｇ徐放性カプセルのための理論的定量的組成（単 位投薬量当たり）を下記に示す： トラマドール塩酸塩３００ｍｇ徐放出性カプセルのための定量的バッチ組成を 下記に示す（理論的バッチ量２５，７４１カプセル）：成分 重量 段階１：トラマドール塩酸塩ビーズの製造 （ビーズ堆積（ｂｕｉｌｄ−ｕｐ）＃１） トラマドール塩酸塩 １２．０００ ＯＰａｄｒｙ^R Ｃｌｅａｒ ＹＳ−３−７０１１ ０．２００ 精製水、ＵＳＰ ５．４５４ 糖球、ＮＦ ４．０００ トラマドール塩酸塩ビーズの合計重量 （ビーズ堆積＃１） １６．２００ｋｇ 段階２：Ｃｌｅａｒ及び徐放出性ビーズコーティング＃１ トラマドール塩酸塩ビーズ （段階１に由来） ８．０００ Ｏｐａｄｒｙ^R Ｃｌｅａｒ ＹＳ−１−７００６ ０．３６０ 精製水、ＵＳＰ ５．９２８ ＳｕｒｅｌｅａｓｅＲ Ｅ−７−７０５０ ０． ６７２ Ｃｌｅａｒ被覆徐放出性ビーズの合計重量 ９．０３２ｋｇ 段階３：トラマドール塩酸塩ビーズ （堆積＃２） 徐放出性ビーズ（段階２に由来） ８．０００ トラマドール塩酸塩 ４．３２０ Ｏｐａｄｒｙ^R Ｃｌｅａｒ ＹＳ−３−７０１１ ０．０７２ 精製水、ＵＳＰ １．９６４ トラマドール塩酸塩ビーズの合計重量（堆積＃２） １２．３９２ｋｇ 段階４：Ｃｌｅａｒ及び徐放出性ビーズコーティング＃２ トラマドール塩酸塩ビーズ（段階３に由来） １０．０００ ＯｐａｄｒｙR Ｃ１ｅａｒ ＹＳ−１−７００６ ０．２５０ 精製水、ＵＳＰ ６．４５０ Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ^R Ｅ−７−７０５０ １．０５０ トラマドール塩酸塩徐放性ビーズの合計重量 １１．３００ｋｇ 段階５：カプセル充填 −− Ｂ．製造及び包装の方法 記：薬剤物質及び賦形剤は、必要なら微粉砕又は篩分けにより解凝集すること ができる。 段階１：トラマドール塩酸塩ビーズの製造（ビーズ堆積＃１） ａ．トラマドール塩酸塩堆積溶液の調製 ｉ．バッチ量の精製水、ＵＳＰ及びバッチ量のＯｐａｄｒｙ^R Ｃ ｌｅａｒ ＹＳ−３−７０１１を混合する。 ｉｉ．バッチ量のトラマドール塩酸塩を加え、約１．５時間混合する。 ｂ．トラマドール塩酸塩ビーズの製造 ｉ．Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ ５ Ｒｏｔｏｒ−Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒなどの 適したビーズコーターのボウルに、バッチ量の糖球、ＮＦを装填し、床が約４０ ℃〜６０℃に達するまで加熱する。 ｉｉ．床温度を約４０〜６０℃に保ちながら、段階１．ａ．で調製されたト ラマドール塩酸塩／Ｏｐａｄｒｙ^R Ｃｌｅａｒ ＹＳ−３−７０１１溶液の全 体を糖球上に噴霧する。 ｉｉｉ．粒状化機からトラマドール塩酸塩ビーズを取り出し、ふるって凝集 物及び微粉末を除去する。 段階２：Ｃｌｅａｒ及び徐放出性ビーズコーティング＃１ ａ．Ｃｌｅａｒコート＃１の調製 バッチ量の５４．７％の精製水、ＵＳＰ（３．２４０ｋｇ）及びバッ チ量のＯｐａｄｒｙ^R Ｃ１ｅａｒ ＹＳ−１−７００６（０．３６０ｋｇ）を 加え、約１〜２時間撹拌する。 ｂ．徐放性分散液＃１の調製 バッチ量の１１．３％の精製水、ＵＳＰ（０．６７２ｋｇ）及び２．６８８ ｋｇのＳｕｒｅｓｅａｓｅ^R Ｅ−７−７０５０分散液を加え、約１〜２時間撹 拌する。 ｃ．被覆ビーズの製造 ｉ．段階１．で製造されたバッチ量のトラマドール塩酸塩ビーズ（８．０ｋ g）をＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ ５ Ｒｏｔｏｒ−Ｇｒａｎｕｌｔｏｒなどの適し たビーズコーター中に移し、床が約４０℃〜６０℃に達するまで加熱する。 ｉｉ．床温度を以下の条件下に保ち、噴霧する： ●４０℃〜６０℃ 段階２．ａ．で調製されたＯｐａｄｒｙ^R Ｃｌｅ ａｒ ＹＳ−１−７００６溶液の８８．９％、 ●４２℃〜５０℃ バッチ量の段階２．ｂ．で調製されたＳｕｒｅｌｅ ａｓｅ^R Ｅ−７−７０５０分散液、 ●４０℃〜６０℃ 段階２．ａ．で調製されたＯｐａｄｒｙ^R Ｃｌｅ ａｒ ＹＳ−１−７００６溶液の残りのバッチ量（１１．１％）。 ｉｉｉ．段階２．ｃ． ｉｉ．に由来するトラマドール徐放出性ビーズを粒 状化機から取り出し、ビーズをふるって凝集物及び残留微粉末を除去する。 段階３：トラマドール塩酸塩ビーズ（堆積＃２） ａ．トラマドール塩酸塩堆積溶液の調製 ｉ．バッチ量の精製水、ＵＳＰ及びバッチ量のＯｐａｄｒｙ^R Ｃｌｅａｒ ＹＳ−３−７０１１を混合する。 ｉｉ．バッチ量のトラマドール塩酸塩を加え、約１〜２時間混合する。 ｂ．トラマドール塩酸塩ビーズの製造 ｉ．Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ ５ Ｒｏｔｏｒ−Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒなどの 適したビーズコーターのボウルに、バッチ量の段階２．からの徐放性ビーズ（８ ．０ｋｇ）を装填し、床が約４０℃〜６０℃に達するまで加熱する。 ｉｉ．床温度を約４０〜６０℃に保ちながら、段階３．ａ．で調製されたト ラマドール塩酸塩／Ｏｐａｄｒｙ^R Ｃｌｅａｒ ＹＳ−３−７０１１溶液の全 体を加熱徐放性ビーズ上に噴霧する。 ｉｉｉ．粒状化機からトラマドール塩酸塩ビーズを取り出し、ビーズをふる って凝集物及び微粉末を除去する。 段階４：Ｃｌｅａｒ及び徐放性ビーズコーティング＃２ ａ．Ｃｌｅａｒコートの調製 それぞれのバッチ量の３４．９％の精製水、ＵＳＰ（２．２５０ｋｇ）及び それぞれのバッチ量のＯｐａｄｒｙ^R Ｃｌｅａｒ ＹＳ−１−７００６（０． ２５０ｋｇ）を加え、約１〜２時間撹拌する。 ｂ．徐放性分散液＃２の調製 適したステンレススチールの混合槽にバッチ量の１６．３％の精製水、ＵＳ Ｐ（１．０５０ｋｇ）及び４．２００ｋｇのＳｕｒｅｓｅａｓｅ^R Ｅ−７−７ ０５０分散液を加え、約１〜２時間撹拌する。 ｃ．被覆ビーズの製造 ｉ．段階３．で製造されたバッチ量のトラマドール塩酸塩ビーズ（１０．０ ｋg）をＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ ５ Ｒｏｔｏｒ−Ｇｒａｎｕｌｔｏｒなどの適 した粒状化機中に移し、床が約４０℃〜６０℃に達するまで加熱する。 ｉｉ．床温度を以下の条件下に保ち、噴霧する： ●４０℃〜６０℃ 段階４．ａ．で調製されたＯｐａｄｒｙ^R Ｃ１ｅ ａｒ ＹＳ−１−７００６溶液の８０％、 ●４２℃〜５０℃ バッチ量の段階４．ｂ．で調製されたＳｕｒｅｌｅ ａｓｅ^R Ｅ−７−７０５０分散液、 ●４０℃〜６０℃ 段階４．ａ．で調製されたＯｐａｄｒｙ^R Ｃｌｅ ａｒ ＹＳ−１−７００６溶液の残りのバッチ量（２０．０％）。 ｉｉｉ．段階４．ｃ． ｉｉ．に由来するトラマドール徐放出性ビーズを粒 状化機から取り出し、ビーズをふるって凝集物及び残留微粉末を除去する。 ｉｖ．４５℃〜５５℃の乾熱炉において約２４時間、ビーズを乾燥する。 段階５：カプセル充填 ａ．工程内アッセイ結果に基づき、トラマドール塩酸塩徐放性ビーズの充填重 量を算出する。 ｂ．適した充填機で、又は手動で、算出された量のトラマドール塩酸塩徐放性 ビーズを白い不透明の硬質ゼラチンカプセル（寸法００）中に充填する。実施例２．プソイドエフェドリン徐放性カプセルの製造 実施例１の手順に従い、しかしトラマドールＨＣｌをプソイドエフェドリンＨ Ｃｌに置換し、すべての成分を３分の２に減少させて２００ｍｇプソイドエフェ ドリン徐放性カプセルを製造する。 本発明は徐放性ペレット系からの、トラマドールＨｃｌ及びプソイドエフェド リンＨＣｌなどの非常に水溶性の薬剤に関する、これまで実現されなかった一貫 した薬剤放出パターンを与える。本発明の多層ペレットにより得られる利点は、 トラマドールに関する調製を比較するための図１の添付グラフに示されている。 グラフは、本発明の二重層ビーズ（すなわち２層の調節放出層、すなわちビーズ の合計重量の８重量％及び１０重量％の量の調節放出層）は、１層の調節放出層 を有する単層ビーズ（すなわちビーズの合計重量の１２．５重量％及び１４重量 ％の量の調節放出層）と比較してより直線的（すなわちより一貫的又は均一）な 放出速度を与えることを示している。 本発明の範囲は本明細書における説明、実施例又は示唆されている利用に制限 されず、本発明の精神から逸脱することなく修正を行うことができる。例えば本 発明の多層投薬形態は本明細書に記載の適用及び利用の他に例えばビタミン補給 のための、又は診断薬の調節送達のための他の適用及び利用を有することができ る。 医学的又は製薬学的利用のための本発明の組成物及び方法の適用は、当該技術 分野における熟練者に現在又は将来的に既知のいずれの臨床的、医学的及び製薬 学的方法及び技術によっても行うことができる。かくして本発明のいずれの修正 及び変更も、それらが添付の請求の範囲及びそれらの同等事項の範囲内に含まれ れば、本発明はそれらを含むものとする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．複数の被覆粒子を含み、各粒子が： 水溶性活性薬剤でコーティング又は粒状化された不活性材料を含む芯； 水溶性フィルム形成性ポリマーのフィルム形成性混合物を含む、薬剤含有芯上 の第１のコーティング層； 被覆薬剤芯上で調節放出層を形成するフィルム形成性分散液又は溶液を含む、 第１のコーティング層上の第２のコーティング層； 水溶性フィルム形成性ポリマーを含む第３のコーティング層； 追加の水溶性活性薬剤を含む第４のコーティング層； 水溶性フィルム形成性ポリマーのフィルム形成性混合物を含む第５のコーティ ング層： 被覆薬剤芯上で調節放出層を形成するフィルム形成性分散液又は溶液を含む第 ６のコーティング層；ならびに 水溶性フィルム形成性ポリマーの最後のコーティング層 を含む水溶性薬剤のための多層調節放出性製薬学的投薬形態。 ２．水溶性フィルム形成性ポリマーのコーティング層の少なくとも１つがさらに 可塑剤を含む請求の範囲第１項の多層投薬形態。 ３．さらに実質的即時放出を目的とする水溶性活性薬剤の外層を含む請求の範囲 第１項の多層投薬形態。 ４．水溶性フィルム形成性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒ ドロキシプロピルセルロース及びポビドンである請求の範囲第１項の多層投薬形 態。 ５．可塑剤がポリエチレングリコールである請求の範囲第２項の多層投 薬形態。 ６．調節放出層を形成するフィルム−形成性分散液が水ベースポリマーを含む請 求の範囲第１項の多層投薬形態。 ７．水溶性活性薬剤がトラマドール、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノ ールアミン及びそれらの塩類から成る群より選ばれる請求の範囲第１項の多層投 薬形態。 ８．活性薬剤が非常に水溶性であり、トラマドールＨＣｌ又はプソイドエフェド リンＨＣｌである請求の範囲第１項の多層投薬形態。 ９．活性薬剤がトラマドールＨＣｌである請求の範囲第１項の多層投薬形態。 １０．第２及び第６のコーティング層の調節放出層が、約２４時間にわたって実 質的に一定の活性薬剤の放出プロフィールを得る量で与えられる請求の範囲第１ 項の多層投薬形態。 １１．水ベースポリマーがエチルセルロースである請求の範囲第６項の多層投薬 形態。 １２．調節放出層を形成するフィルム形成性分散液がさらにセバシン酸ジブチル 又はオレイン酸の少なくとも１つを含む請求の範囲第１１項の多層投薬形態。 １３．薬剤含有層のそれぞれに与えられる活性薬剤の合計量が約２４時間にわた って活性薬剤の所望の血漿量を達成するように選択される請求の範囲第１項の多 層投薬形態。 １４．それぞれ：順に第１の調節放出障壁層で上塗りされている活性薬剤芯；及 び追加の調節放出層で上塗りされている活性薬剤を含む少なくとも１層の追加の 層を含む複数の被覆粒子を含み、活性薬剤及びその各 コーティング層で用いられる調節放出障壁材料の量は、あらかじめ選択された２ ０〜２４時間にわたって患者における活性薬剤の所望の血漿量を得るのに有効な 量で与えられる、水溶性薬剤のための多層調節放出製薬学的投薬形態。 １５．さらに即時放出を目的とする活性薬剤を含む外層を含む請求の範囲第１４ 項の多層投薬形態。 １６．１層又はそれ以上の調節放出層及び活性薬剤を含む隣接層の間にはさまれ た少なくとも１層の水溶性フィルム形成性ポリマーの追加のコーティング層を含 む請求の範囲第１１項の多層投薬形態。 １７．複数の被覆粒子を含み、各粒子が： 水溶性活性薬剤でコーティング又は粒状化された不活性材料を含む芯； 有効フィルム形成量のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び有効可塑剤量 のポリエチレングリコールの混合物を含む、薬剤含有芯上の第１のコーティング 層； 被覆薬剤芯上で調節放出層を形成するエチルセルロースを含む水ベースフィル ム形成性分散液を含む、第１のコーティング層上の第２のコーティング層； フィルム形成有効量のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び可塑剤有効量 のポリエチレングリコールを含む第３のコーティング層； 追加の水溶性活性薬剤を含む第４のコーティング層； 有効フィルム形成量のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び有効可塑剤量 のポリエチレングリコールの混合物を含む第５のコーティング層； 被覆薬剤芯上で調節放出層を形成するエチルセルロースを含む水ベースフィル ム形成性分散液を含む第６のコーティング層； フィルム形成有効量のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び可塑剤有効量 のポリエチレングリコールを含む第７のコーティング層； 実質的即時放出を目的とする追加の水溶性活性薬剤を含む第８のコーティング 層；ならびに フィルム形成有効量のヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー及び可塑 剤有効量のポリエチレングリコールの最後のコーティング層 を含む水溶性薬剤のための多層調節放出製薬学的投薬形態。 １８．活性薬剤が非常に水溶性であり、プソイドエフェドリンＨＣｌである請求 の範囲第１７項の多層投薬形態。 １９．活性薬剤がトラマドールＨＣｌである請求の範囲第１７項の多層投薬形態 。 ２０．エチルセルロースの水ベースフィルム形成分散液がさらにセバシン酸ジブ チルを含む請求の範囲第１７項の多層投薬形態。 ２１．活性薬剤含有芯を第１の調節放出障壁層で順に上塗りすることにより多層 調節放出投薬形態を製造し； 活性薬剤を含む少なくとも１層の追加の層を該第１の調節放出障壁層の上に設 け、それを追加の調節放出層により上塗りし；ここで活性薬剤及びそれぞれのそ のコーティング層で用いられる調節放出障壁材料の量は所望の時間にわたって患 者における活性薬剤の所望の血漿量を得るのに有効な量で与えられる 段階を含む、所望の時間にわたって患者において水溶性薬剤の所望の血漿量を得 るための方法。 ２２．さらに即時放出を目的とする活性薬剤を含む外層を含む請求の範囲第２１ 項の方法。 ２３．所望の時間が約２０又は２４時間である請求の範囲第２１項の方法。 ２４．薬剤がトラマドールＨＣｌ又はプソイドエフェドリンＨＣｌである請求の 範囲第２１項の方法。 ２５．順次のコーティングがすべて水性系において適用される請求の範囲第２１ 項の方法。 ２６．多層投薬形態が１層又はそれ以上の調節放出層及び活性薬剤を含む隣接層 の間にはさまれた少なくとも１層の水溶性フィルム形成性ポリマーの追加のコー ティング層を含む請求の範囲第２１項の方法。 ２７．２種又はそれ以上の活性薬剤が投薬形態において与えられる請求の範囲第 ２１項の方法。 ２８．２種又はそれ以上の活性薬剤が１層又はそれ以上の薬剤層において与えら れる請求の範囲第１項の多層投薬形態。