JPS5982311A - セフアレキシン持効性製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はセファレキシン持効性製剤に関する。

セファレキシンは、多くのセファロスボリノ系抗生物質
中、経ロ投与が可能なものの一つであり。

内服後、その殆んどが速やかに吸収され２体内で代謝さ
れることなく、主として尿中に排泄されるもので、多く
の感染症に対して有効であり、安全性も高いところから
極めて有用なものである。しかしながら、排泄が早いた
めＺ日≠回すなわち乙時間毎というような頻回投与が必
要であり、持効性製剤が待望されていた。

従来、セファレキシンのような殺菌型抗菌形式を有する
抗生物質は、一般に、患者におけるその抗生物質の有効
血中濃度を、−たん起炎菌の最小発育阻止濃度（ＭＩ　
Ｃ）より、はるかに高い濃度にするように投与すれば、
その後は有効血中濃度が急激に低下しても、之を数回繰
り返すことにより治療目的を達成しうるものであるとさ
れていた。

ところが９本発明者らが行った試験管内の細菌ｋ１ｍ阻
害実験において、セファレキシンは、それがＨＩ　Ｃに
達してさえ居れば、低濃度であっても長時間作用させた
方が、高濃度における短時間作用より抗菌効果が大きい
ことが判明した。

この事実は生体内における抗菌効果においても共通する
ことであり、したがって低濃度・長時間作用を可能とす
るセファレキシン製剤は大きな治療効果を有するものと
考えられ９種々の持効性製剤が提案された（たとえば、
特公昭３３−≠７乙ｌ１号参照）。

該公報においては、持効性セファレキシン製剤を得るに
あたって、／）「非圧縮製剤」が、消化管内移行速度な
どの点て好ましいこと、２）コーチ・インク層の厚みな
どを変化させることによって製剤の崩壊時間を調節した
「徐放性製剤−ｊより、腸溶剤と速溶剤との組合せの方
が主剤を有効に吸収させることができること、３）腸溶
性コーチインク層の溶出ｐＨが約３夕からｔ、３の範囲
にあることが好まし０ことおよび弘）速溶性成分と腸溶
性成分の組成比が乙０：弘０から／　５　：　ｇ３の範
囲とすることによって有効血中濃度を期待通り長期に維
持できるものであることが開示されている。

木発明者らは、上記目的を最も効果的に達成する腸溶性
コーティングに関し種々検討を進めた結果、冒頭の特許
請求の範囲に記載通りの発明を完成した。

すなイ）ち本発明によれば、速溶性セファレキツノ（以
下速溶成分という）と腸溶性セファレキシン（以下腸溶
成分という）との組合せよりなるセファレキシン持効性
製剤において、該腸溶成分が速溶成分の粒状剤に、メタ
クリル酸とメタ′ノリル酸メチルとの共重合体、セラッ
ク、タルク、ステアリン酸および可塑剤を含み、溶出ｐ
Ｈが約乙である腸溶性コーティングを、該粒状剤の重量
が０３ないし０乙増大する迄、施したものであり、かつ
該組合せ比率が力価換算重量で、速溶成分：腸溶成分−
約３ニアであることを特徴とするセファレキシン持効性
製剤が提供される。

本発明において「粒状剤」とは２粒剤すなわち顆粒およ
び細粒（約ｊθ０μ以下の粒剤）、およびビーズなど一
投与単位が多数個に分割されたものを指称し、公知の湿
式押出し造粒あるいは転勤造粒法によって製造されるも
のがよい。両成分のうち、腸溶成分は粒状剤でなければ
ならないが。

これと組合せる速溶成分は粒状剤に限定されるべきでな
く、混合粒状剤にあっては、とくに粒子径にこだわらず
、さらに細かい粒子、散剤あるいは純米であってもよい
。こうした「組合せ」混合粒状剤は、これを−投与単位
あるいはその分数単位として分包（たとえば、ストリッ
プ・パッケージング）シ、あるいは硬質ゼラチンカブせ
ル内に充填したものであることが便利である。

腸溶性コーティング用の基剤は約乙の溶出ｐＨを有する
ものが良いことは既に開示されているか。

そのうちでもメタクリル酸とツタクリル酸メチルとの共
重合体が好ましい。まｊ、：、もう一つの腸溶性基剤と
してセラックを配合する。これは１個々の粒子を覆う腸
溶皮膜の耐酸性を強化し１ま１コ粒子間付着を抑制し１
作業を容易にする。両者の好ましい配合比率（重量）は
、共重合体／重量部に対し０θｊ〜０２重量部である。

本発明における腸溶コーティング層には、上記のほか、
タルク、ステアリン酸および可塑剤か適量配合される。

タルクは層に適度の厚みをぢえて皮膜を強化するととも
に粒子同志の何着防止に役立ち、またステアリン酸は、
同じく付着防止と皮膜の緻密化９強化に役立つとともに
、流動性改善のためにも有用である。タルクは腸溶性基
剤合計の７重量部に対してθｊ−ｌタ重量部、まｔこス
テアリン酸は同じく０７〜０３重量部で配合することが
好ましい。また、可塑剤として腸溶性コ−テインク基剤
に対して一般に用いられる任意のものを基剤１重量部に
対してθノｊ〜０１１重量部程度配合することが好まし
い。好適な可塑剤はグリセリン脂肪酸エステル（食品添
加物）であるが、このほか無害なフタル酸エステル類、
ＰＥＧ・ＰＰＧ、トリアセチンなども用いうる。

本発明において、腸溶成分のコーティング層の厚みは重
要であり、裸顆粒に対し、その重量が０３ないし０乙増
大する迄前記のコーティング組成物をイ」着させること
が好ましい。任意のコーティング方法が利用可能である
が、スプレーコーティングが最も普通の方法である。

まｔコ９本発明は前記の両粒状剤の混合物である態様の
ほか、腸溶性コーティングを施しｔこセファレキシン粒
状剤の外側に、さらに速溶性セファレキシン成分を層状
に付着させた。いわゆる二重粒剤の態様においても実施
しうる。この実施態様は混合物態様の場合、しばしば生
じ得る１両成分の偏析を避けることができ有意義である
。

この態様は、たとえば、セファレキシン（速溶成分）を
はんだくさせた白糖シラツブを、腸溶性コーティングを
施したセファレキノン粒状剤にスプレーコーティングを
行うことによって容易に実施しうる。

以下、顆粒製造・の実施例によって本発明をより詳細に
説明する。

実施例 ／）裸顆粒の製造 セフアレキノン７６３９Ｃ力価）、乳ｆｆ１４’、ｒ９
、コーンスターチ５２ｇからなる混合物にす係のテノブ
ン糊液３２５ｇを加えて練合しｔこ。この練合物を円筒
式製粒機て造粒したのち、乙０°Ｃてノ時間乾燥した。

得られた乾燥物をフイツソ／々トキシンの裸顆粒を得た
。

２）コーティング 上記／）で得た裸顆粒１ｏｏｏｙを直径３　Ｑ　（：Ｉ
ＩＩの被覆後の顆粒全重量が約／ｌＩ−／ｋｇになるま
で行シ゛。

腸溶性セファレキシン顆粒を得た。

記 オイトラキソドＬ （メタクリル酸・メタクリル酸 メチル共重合体の商品名）　　　　　ｓｑ９白色セラッ
ク（日周）　　　　　　　　　ざｇり　　　ル　　　り
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　ｓｓｙステアリン酸　　　　　　　　　　　　１
０９グリセリン脂肪酸エステル （食品添加物）　　　　　　　　　　　／！；９エ　　
タ　　ノ　　−　ル　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　３１７ｆ／ジクロルメタン　　　　　　　
　　３３９ｇ精製水　　　　　７２９ｇ 計　　　　　　　　　　　　　　７０００ｇ３）混合・
分包 ／）と同様にして別に製造しｔこ裸顆粒と、、２）ｉと
よって得ｌコ腸溶性顆粒の力価を測定し、これらの力価
比率が３＝７となるように両顆粒を混合した・この混合
顆粒を／ポケット当りの総セフ了レキシンが５００Ｍｙ
力価に相当する量にストリノブノぐ゛ノケーンングマシ
ンで分包しりつ ｔ）二重顆粒の製造 上記刀と同様の腸溶性コーチインクを施しｆコ腸溶性ｍ
　粒１０θθｆ（セファレキノン５ｉｔｏｙ＜力価）含
有）を直径３　Ｑ　Ｃ’ｌｌ＋のコーチインクツ文ン（
こ入れ、下記組成のコーテイング液を用し１て、常法に
よるスプレーコーチインクを、被覆後の顆粒全重量が約
／ｊ≠３９になるまで行シ）、腸溶成分コー５よび速溶
成分をそれぞれ７：３の力価比率で含む二重顆粒を得た
。

記 ３；０チ白糖シラツブ　　　６２２ｇ セファレキシン　　　　　２３２’ｌＣ力価）計　　　
　　　　　　と３’ｌ−、／　ｑこのようにして得られ
ｔこ製剤について２日本抗生物質医薬品基準（／ワｆ／
年）にもとづく力価試験を行ったところ、全力価が表示
力価の９夕〜ｉｏｇｓにあること、および製剤中の胃溶
性粒の力価が２７〜３を係であることを認めた。また日
本薬局方第１θ版記載の溶出試験法、第２法（バドル法
）を行つｊこ結果、Ｕ、Ｖ、吸収（２乙２ｎｍ）におい
て上記力価に相当する量の胃溶性および腸溶性セファレ
キシンの存在を認めた。なお、同法に準じ、腸溶性粒の
みの溶出試験を、　ｐｌｉ　ｓ　ｌｌ！の試験液を用い
て行っｊこところ、７２０分後に３係程度（Ｊ）（ファ
レキンンの溶出を認めるのみであった。

一方、実施例の組成物からセラックを除いた組成物ケ用
い、実施例に準して腸溶性粒を製造しｊコが２粒子同志
の付着のためコーティング作業が困つイ［てあり、凝集
粒子をときはくす工程でコーティング層が破損し、腸溶
特性を失う粒子が生じた。

破損わｌ子を除去したのちの腸溶性粒について、上記の
ｐＨ！；ｔｉの試験液を用いた溶出試験を行った結果、
７３〜２θ係程度のセファレキシンの溶出を認めた。

また、実施例の製剤および対照裸顆粒を、大腸菌、シュ
ードモナス、ストレプトマイセス、クレブシェラ、レッ
トゲレラおよびエンテロバクタ−に属する捕々の細菌に
起因する無症候性細菌尿、甲者（こ投与して、投与前後
の尿中細菌数を実測し２だところ次表に示す結果を得た
。

（以下余白） 一ヒ表より１本発明の製剤を投与された患者群の尿中細
菌数は投与後乙時間で７０３個以下に減少し以後この値
を保つのに対し、対照裸顆粒２夕Ｑ　１７！９投向群で
は、３時間後に−たん／ゲ個迄減少するものの、その後
増大をつづけ７０３個に達することがわかる。また対照
裸顆粒３００７１９　投Ｊｊｒｔ￥では。

乙時間から７．２時間までの期間に限って１，２５０ノ
〃、９投勺群に対する有意な差が認められるが２２時間
では２３０巧投−％ｌ’Ｙと変ら／ｒ　くなる。

このことは１本発明の製剤か単回投月後乙時間を趙えて
も、なお尿中細菌の増殖阻目二に合力に作用１７ている
のに対し、同力価の対照製剤は３時間程度しか有効でな
い事実を裏付はている。

斜上のように２本発明を実施しｔコ製剤は、／２゜時間
毎の投与で充分な治療効果を発揮しうるのに対し、在来
の製剤では就眠時間中の服用を不可避とする乙時間毎の
投与でも不充分な効果しか得られないことが裏付けられ
た。ことに通院患者の場合は、就眠時間中の服用を強制
することか困難であり、しばしば治療日数長期化の原因
となつＣいた状況か９本発明製剤を用いることにより改
善され１本発明の実際的効果はきわめて大きいものであ
ることを立証した。

８７一

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ／）速溶性セファレキシン（以下速溶成分という）と腸
   溶性セファレキシン（以下腸溶成分という）との組合せ
   よりなるセファレキシン持効性製剤において、該腸溶成
   分が、速溶成分の粒状剤に。 メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体。 セラック、タルク、ステアリン酸および可塑剤を含み、
   溶出Ｊ）Ｈが約６である腸溶性コーティングを。 該粒状剤の重量が０３ないしθ乙増大する迄、施したも
   のであり、かつ該組合せ比率が力価換算重量で、速溶成
   分：腸溶成分−約３ニアであることを特徴とするセファ
   レキシン持効性製剤。 ２）該速溶成分が粒状剤であって、腸溶成分粒状剤との
   混合物であることを特徴とする特許請求の範囲／）に記
   載のセファレキシン持効性製剤。 ３）該速溶成分が、該腸溶成分粒状剤の腸溶性コーティ
   ング層の外側に９層状に付着させたものであることを特
   徴とする特許請求の範囲／）に記載のセファレキシン持
   効性製剤。 ≠）両成分が顆粒まｔコは細粒てあって、−投′ｊ単位
   またはその分数単位として分包しｔこことを特徴とする
   特許請求の範囲／）に記載のセフアレキシ与単位または
   その分数単位として硬質セラチンカプセル１旧こ充填し
   たことを特徴とする特許請求の範囲／）に記載のセファ
   レキシン持効性製剤。