JPS5995214A - 活性成分の不均質分布をもつ持効性固体適量形式 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 持続作用型の薬剤が望ましいことは、患者の便宜と薬剤
の最適入手性の点から望ましいものとして長く認められ
ていた。持続作用の適量形式は、望んでいる生物学的効
果に十分な水準で薬剤の急速利用と維持を可能にするも
のである。持続作用（５ｕｓｔａｉｎｅｄ−ａｃも１ｏ
ｎ）の適量形式は、長期作用（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ−ａ
ｃｔｉｏｎ　）の適量形式とは区別されるべきである。

後者は、望んでいる治療範囲の上限を越える初期薬用量
を提供し、続いて慣用の適量形式よシ長期間にわたって
望ましい治療範囲の薬剤を提供する。現在入手できるい
わゆる持続作用適量形式は長期作用の牧与形として働い
ており、望んでいる持効的効果の見せかけにすぎない。

エル・シックマン（Ｌ、　Ｌａｃｈｍａｎ　）、エッチ
・エイ・リーバ−マン（Ｈ，Ａ、　Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ
　）及びジエイ、　１　／ｌ、　・カニソゲ（、、ｒ、
　Ｌ、　Ｋａｎｉｇ　）、「工業的製剤学の理論と実際
」リ−・アンド・フエビガー、１９７０年、４０９頁。

伝統的に薬学適量形式は全体に均一分布させた活性成分
を含有する。薬剤放出を拡散又は浸触によって行なう特
効性固体適量形式の場合、均−Ｓ度は非線形すなわち非
ゼロ次の放出分布になる。浸触方式では、溶解にさらさ
れる表面積が時間と共に消え、それによって薬剤放出速
度の減少を起す。拡散が主な放出機構である方式では、
放出速度は適量形式と溶解環境との間の薬剤の濃度勾配
に依存している。系からの薬剤減少のため、この勾配が
低くなシ、放出速度を低下させる。拡散又は浸触効果に
立ち打ちする手段として、不均質濃度が使用できること
を本出願人は発見した。

出願人の新規な適量形式は活性成分のゼロ次放出を提供
し、持効性処方剤用に適している。

望んでいる薬剤放出は、中心部と一つ又はそれ以上の同
心円的包囲層又はプレスコートをもつ固体適量形式をつ
くることによって達成され、その場合薬剤濃度は中心部
が最高であり、外側へ向かう各層毎に減少する。このよ
うな薬剤分布をもつ固体適量形式は、活性成分の均一分
布をもった先行技術の固体適量形式の非線形放出を回避
している。本出願人の適量形式が浸触し、利用可能な表
面積が減るにつれて、中心部のより大きな薬剤濃度が薬
剤放出速度の減少を相殺していく。本出願人の適量形式
が主に拡散によって薬剤を放出する場合には、均質薬剤
分布をもつ適量形式を拡散させる上で固有の勾配の減少
といったことを、不均一分布は取り除く。

出願人は、中心部（コア）と一つ又はそれ以上の同心的
持効性包囲層又はブレスコート’ｌもち、その薬剤濃度
は中心部が最高で、外側へ続く各層ごとに減少していく
固体適量形式が、油性分の実質的にゼロ次放出を提供す
ることを発見した。中心部又は任意９「定の層の薬剤量
は次式によって決定される。

ＤＬ　＝　ＤＴ　ｘ　ＲＤ 所 式中ＤＬは中心部又は任意所定の層の薬剤量、ＤＴは錠
剤の全薬剤量、Ｒｐは薬剤必要量を決定しようとする中
心部又は包囲層の示差半径、及びＲＴは錠剤半径である
。

本明細書で使用される固体適量形式は加圧又は圧縮され
た錠剤、成型された錠剤、丸薬及び押出し成形された生
薬を包含する。製造と消費者の受は入れやすさのために
は圧縮錠剤が好ましい。出願人の固体投与形は中心部及
び１又はそれ以上の同心的な包囲持続放出層又はブレス
コートを有する。理想的には、極小の厚さの時効層が無
限数にありうる。実際的な理由から、主に現在入手でき
る錠剤加工機械の限界のため、中心部から上に１０層程
度が最大限であろう。例えばマネステイ・マンンズ・リ
ミテッド製のマネステイ・バイコータは三つの別々の粒
剤から三重の加圧錠剤をつくり、三重加圧錠剤を再循環
さぜる装置を使用して第四のコートをその上に加圧でき
る。出願人の好ましい固体適量形式は中心部と１〜４層
の包囲層をもった錠剤である。更に好ましくは適量１形
式は中心部と１包囲層をもつものである。

持効性以外の種々の目的を行なうために、一つ又はそれ
以上の外側の層を使用できることも、出願人は考慮して
いる。例えば、大気から成分を保獲すること、不快な味
をおおい隠すこと、外見を改良すること、腸溶沖」のよ
うに薬剤作用位置を制御すること、及びゼロ次持効に続
くすばやい作用開始を達成するために急速溶解する最外
層を提供することを目的として錠剤を被覆できる。これ
らの任意付加的（つけてもつけなくてもよい）な層は、
糖衣、皮膜、圧縮被覆及びこの技術で知られたその他任
意の方法によって達成できる。好ましい態様においては
、外側の急速溶解する非持効層は急速作用開始に必要な
薬剤を含有し、内側の数層の特効層と中心部は薬剤の追
加量を含有するか、又は任意に、持効作用が外側の非持
効層の薬剤効果を補うような第二の薬剤を含有するっ例
えば、本発明の好ましい錠剤は、中心部と３包囲層をも
ち、そのうち急速溶解する最外層は抗ヒスタミン剤のタ
ーフェナジンを含有し、持効性中心部と内側の層は気管
支拡張剤の７ユードエフエドリン塩酸塩を含有する。

中心部と包囲層は任意の厚さでありうるが、】インチ（
２，５４ｃｍ）を越えた厚さの固体適量形式は消費者の
観点から極めて望ましくないヮ複数の非常に薄い層をも
つのが非常に望ましいが、粒子のもつ限界のため、この
目標を達成するのは極めてむずかしい。例えば、現在の
錠剤製造技術は厚さ約３２分の１インチに満たない加圧
被覆層を除外している。押出し成形された固体適量形式
は、厚さ約１■に満たない層をもてない。出願人は中心
部の上に１〜４層の加圧被覆層を好ましいと考えるが、
これらのＮは厚さ約３２分の３インチである。

出願人の新規適量形式は、水と接触して膨張し薬剤の放
出を遅らせる親水性ゲルの能力に依存している。本明細
書で使わｎる親水性ゲルは、水とに３触してゲル化し、
外衣面から中心部へ向かって徐々に膨張し、膨張した基
剤からの薬剤の拡散又は浸触を起すような任意の物質で
ある。これらの性状をもつ物質は製薬業者に周知である
。本発明用に適した親水性ゲルの例は、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）　、ヒドロキシグロ
ビルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロ
キンエチルセルロース、ヒドロキシグロビルエチルセル
ロース、メチルセルロース、カルボキシエテルセルロー
ス、カルボキシメチルヒドロキシエテルセルロース、ジ
アルデヒドと架橋されたメチルセルッース、カーボポー
ル■、グリオキサルト架橋されたポリビニルアルコール
、ホルムアルデヒド又はグルタルアルデヒド、ボＩＪ　
（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）、ポリ（ヒドロキシア
ルキルメタクリレ−１−）、２−ヒドロキシエチルメタ
クリレートのエステル類、アクアキープス■のようなア
クリレートｇ、Ｎ−ビニルラクタム類、グツドライト■
のよりなポリアクリル酸、サイアナマー■のようなポリ
アクリルアミド、無水マレイン酸とスチレン共重合体と
の混合物、無水マレイン酸トエチレン、グロビレン、ブ
チレン又はインブチレン共重合体との混合物、架橋され
たポリエチレンオキシド類、ポリエチレンオキシド、イ
ンデン無水物知合体、殿粉グラフト重合体、ポリグルカ
ン架橋されたジエステル類、架橋されたポリアクリルア
ミド類、それにカラゲニン、アルギネートゴム、グアー
ゴム、カロプゴムのような天然のゴム類である。更に出
願人は、特定放出速度を出すために親水性ゲル混合物全
使用することを意図している。しかし、同一親水性ゲル
又は親水性ゲル類の混合物は、出願人の数学的表現が適
当な薬剤量を決定する上で有用とされる範囲内で、中心
部と持効性包囲層で利用されなければならない。

当然、中心部及び包囲層中の異なる親水性ゲル類及びそ
れらの混合物の慎重な選択によって、薬剤の実質的にゼ
ロ次放出が得られるような錠剤をつくることは可能であ
るうしかし、出願人の数学表現は、中心部及び包囲層で
使用される薬剤量を予測するものではない。出願人は、
本発明に使われる親水性ゲルとしてＨＰＭＣ，特に４０
００センチポアズの粘度をもったＨＰＭＣを好渣しいと
考える。出願人はまた、４０００センチポアズの粘度を
もつＨＰＭＣ１部と１００センチポアズの粘度をもった
ＨＰＭＣ３部を含有する親水性ゲル混合物を好ましいと
考える。

出願人の錠剤は、薬剤と親水性ゲルΩほかに一つ又はそ
れ以上の佐薬を含有できる。錠剤をばらばらにしやすい
錠剤崩壊剤を例外として、その他任意の薬学佐薬を使用
できる。出願人の錠剤に適した錠剤佐薬は、例えば乳糖
、テキストロース、マンニトール、ンルビトール、セラ
テン、アラビアゴム、燐酸ジカル７ウム、燐酸トリカル
シウム又は燐酸モノカルシウムのような増量剤；蔗糖、
ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンのよう
な結合剤；ステアリン酸、亜鉛、ステアリン酸カルシウ
ム又はマグネシウム、又は滑石のような潤滑剤ｉＦＤ＆
Ｃ染料等のような着色剤、及び風味料である。本発明の
実施に当たって、中心部又は持効層の薬剤量が出願人の
式によって決定され、親水性ゲル量は望んでいる放出速
度によって決定されることが明白である。薬学佐薬量は
必要に応じて、中心部又は層に必要な全景を提供するよ
うに変わる。全必要倉は当業者に容易に決定される量で
ｈｂ、中心部又は層の容積と材料の圧縮性に依存してい
る。本発明の好ましい錠剤処方剤では、出願人は中心部
と層に必要な全量を完成するのに増量剤のマンニトール
及び乳糖を使用するのが好捷しいと考えている。更に出
願人は、全圧縮錠剤処方剤に潤滑剤のステアリン酸亜鉛
を使用するのが好ましいと考える。

本発明の固体適量形式の使用に適した薬剤は、固体適量
形式の処方されうる、持効性投与の望ましい任意の薬剤
又は薬剤の組合せを包含する。適量な薬剤とそれらの用
途は下熱剤アセトアミノフェン、平滑筋弛緩剤アミノフ
ィリン、抗うつ剤アミトリブチリンＢＣ１，グルコマー
チコイドのベータメタジノホスフェート、抗ヒスタミン
剤ブロムフェニールアミンマレエート、末梢血ｉ　拡張
剤フッエニンＨＣｌ１鎮咳剤カーヘータペンタンサイト
レート、冠状血看拡張剤カルボクロメンＨＣｌ、抗ヒス
クＳン剤ノクロルフエニールアミンマレエート、トラン
キライサーのクロルプロマジンＨＣｉ　。

抗高血圧剤クロニジンＨＣ７，鎮咳剤コディン燐酸塩、
食欲減退剤ジエテルグロビオン■ｌｃｌ　、脳血管拡張
剤ジヒドロエルゴタミンメシレート、鎮ｐｌ）デャスト
ロメトルファンＨＢｒ、気管支拡張剤ジフイリン、血管
収縮剤エルゴタミンタータレート、食欲減退剤７エンフ
ルーラミン）］ＣＩ　、抗貧血剤フェリチン、利尿抗高
血圧剤フロセミド、強心剤へ１９鎗 フリミノ−兎へ′抗不整脈剤ヒドロキニジンＨＣｄ、抗
炎症剤イブプロフェン、抗うっ剤イミプラミンＨＣｌ、
抗炎症剤インドメタシン、血管拡張剤イックスゲリンＨ
Ｃｇ、冠血管拡張剤インソルバイトシナイトレート、低
血糖薬メトフォルミンｑｃｌＪ、神経弛緩薬メルペロン
、抗けいれん剤メトスコパルアミンプロマイド、鎮咳剤
ノスコビン５ｃｌｌ、鎮咳剤オギセラジンサイトレート
、平滑筋弛緩剤、脳血管拡張剤パパベリン、鎮痛剤ペン
タゾシン）ｌｃｌ、交感神経興奮性血管収縮剤フェニル
エフ　１Ｊ　７　ＨＣｌ、交感神経興奮性気管支拡張剤
フェニルプロパツールアミンＨＣｌ、低カリウム血症の
処置用カリウム源塩化カリウム、抗不整脈剤プロ力イン
アミドＨＣＶ、ベータ受容体遮断剤・鎮咳剤・抗不整脈
剤プロプラノロールＨＣｄ、気管支拡張剤・末梢血管収
縮剤ンユードエフエドリンＨＣ７，平滑筋弛緩・気管支
拡張剤心筋刺激剤テオフィリン、気管支拡張剤ターブタ
リンサルフエート、抗ヒスタミン剤ターフェナジン、及
び抗パーキンソン病薬トリへキシフエニジルＨＣＡであ
る。クーブタリン、シュートエフェドリンＨＣＩ！　、
ターフェナジン、メルペＵン及び４−エチル−１，３−
ジヒドロ−５−（４−ビリジニル力ルボニル）−２Ｂ−
イミダゾール−２−オンが好警しい薬物でるる。

任意の薬物が特効性放出によって投与できるが、棟々の
理由から、持効性処方剤をへて投与されたある薬物は、
もつと慣用の投与方式に比べてほとんど又は全く利点を
与えない。例えば持効性投与は次の薬剤に対しては禁忌
を指示されるか、価値に疑問がるる。（ａ）クロルプロ
マジン及びテオリダノンのように長い（すなわち１０時
間を越える）生物学的半減期をもつ薬剤。（ｂ）例えば
プロバンチリンブロマイドなどの第四級アンモニウム化
合物のように、能動輸送（アクティブトランスポート）
よって吸収される薬剤。（Ｃ）ペニシリンやセファロス
ポリンのような抗生物質。（ｄ）リトドリン、サリテル
アくド又はリドカインのように最初に通過する肝臓での
代謝及び／又は胃壁での代謝によって破壊される薬剤、
及び天然において持効性であるような薬剤、例えばクロ
ルプロマジンとテオリダンンのように、患者の体脂肪中
に吸収され、その後血液中に徐々に放出される薬剤。

任意の薬剤量を本発明の固体適量形式に処方で、きる。

適量形式の大きさによる限界と中心部で多重の薬剤が必
要とされることから、本発明の適量形式は桑削約５００
■を越えるべきではない。出願人は３００ｍ’ｉ以下の
薬剤をもった適量形式を好ましいと考える。薬剤３００
■よシ多くをもった本発明の適量形式は、３１Ｍ形式の
中心部において高濃度の薬剤全収容きせるために、円筒
形から卵形又はカブセル形へ変える必要があるだろう。

原則として、本発明の適量形式へ処方できる薬剤量に下
限はない。しかし、出願人は少なくとも０，１７１Ｚｊ
ｉ’の薬削全もつ適量形式を好ましいと考える。

錠剤の９触か拡散かによらず、出願人の錠剤からの薬剤
放出速度は、薬剤濃度並びに親水性ゲルとその濃度によ
って決まる。加圧錠剤の圧縮力のような他の因子は、り
るとしてもわずかな影響をもつだけと考えられる。放出
速度と薬物濃度との関係は線形でるる。すなわち薬剤濃
度が例えば２倍になると、放出速度も２倍になる。所定
の適量形式中の親水性ゲル濃度が減ると、半対敵状に薬
剤放出速度が高まる。すなわち、他の点では同じ適量形
式の中で所定の親水性ケル磁度を半分に減らすことによ
って、薬物放出速度は約１．２５の係数で高まる。この
ように、薬剤濃度、親水性ゲル濃度の慎重な選択及び親
水性ゲルの選択によって、広範囲の放出速度を容易に得
ることができる。

本発明の持効性適量形式は、薬剤濃度並びに親水性ゲル
とその濃度に応じて、１時間ないし２日、好ましくは４
〜２４時間、より好丑しくは８〜１２時間に実質的にゼ
ロ次の薬剤放出を行なうように意図されている。ゼロ次
薬剤放出を行１９ために、中心部と持効性包囲層中の親
水性ゲル濃度は本質的に一定でなければならない。

本発明の固体適量形式は、任意の形態のものでめシつる
。しかし、出願人の数学表現を使用するに当たって、少
なくとも概念的には、適量形式の形態を円筒へ対応させ
て方向づけ、高さの円筒軸と放射！ｌａｂに対応し適量
形式の中心を、通る線を指定することが必要であろう。

例えば、典型的な両凸円形錠剤では、高さの軸は一方の
凸面の中心から他方へ錠剤中心を通って伸びる。放射軸
は、錠剤中心で高さの軸から外の円周へ伸びる。カプセ
ルの形をした固体適量形式では、高さ軸と放射軸は円筒
固体との類似性によって自明である。

中心部又は任意の層に使われる薬剤量を決定するに当た
って、放射軸にそって中心部ヌは層の半径差を測定する
ため、放射軸を選定する必要がある。固体適量形式の形
が円筒の放射軸に対応する軸が容易に明らかではないよ
うなものの場合、幾分の試行錯誤が必要かも知れない。

中心部又は任意の層に使われる薬剤量を決定するため、
出願人はのる理論的考梨に基づいて数式表現を導き出し
／ヒ。この表現の誘導は円筒固体の形をもつ固体適量形
式及び９触によって薬剤を放出する固体適量形式に基づ
いているが、生ずる表現は種々の形態の適量形式及び、
拡散並びに９触とがわかった。

本明細書で使用される所定の適量形式の示差半径とは、
放射軸に沼って測った中心部又は所定の層の厚さである
。このように、中心部にとっては、示差半径は錠剤中心
から中心部の外縁１で放射軸に沿って測定された距離で
ある。所定の層の示差半径は、所定の層の内縁から外縁
まで放射軸に沿って測定された距離である。軸の方向に
応じて放射軸に沿った測定値が変わるような錠剤形態の
場合、示差半径の平均値を使用すべきである。例えば、
角錐台形の固体である錠剤では、軸が錠剤端の角へ向か
うか、錠剤端の面へ向うが、又はその間の一点に向かう
かによって放射軸の長さは変わるだろう。

本発明の固体適量形式の中心部又は包囲層に使用される
薬剤量を決定するには、次の数学的表現が誘導された。

ＤＬ　＝　ＤＴ　ｘ　ＲＤ 所 式中ＤＬは中氾ｌβ又は任意所属の層における薬剤量、
ＤＴ　　は錠剤の持効性部分の全薬剤量、ＲＤは薬剤量
９ｋを決めようとする中心部又は包囲層の示差半径、捷
たＲＴは錠剤の持効性部分の半径である。

上の表現は、９触又は拡散によって薬剤を放出する固体
適量形式に一般的応用をもつが、出願人は、全く又はほ
とんど拡散によって薬剤を放出する適量形式に刈して第
二の表現を誘導した。拡散式は次のとおりである。

ＤＬ二ＤＴ　ｘ　ＲｓＤ ］ ＲＴ 式中ＤＬ、ＤＴ及びＲＴは上の９触表現と同様であり、
Ｒ３’Ｄは示差半径の２乗である。任意の持効層又は中
心部についての２乗された示差半径とは錠剤の放射軸に
沿って測った、錠剤の持効性部分の外表面から測定対象
の層の内縁（中心部の場合は錠剤中心）までの距離の２
乗と、錠剤の持効性部分の外衣面から測定対象の層の外
縁までの距離（最外層ではゼロ）の２乗との差である。

不規則な形態の適量形式には平均値を使用すべきである
。後者の表現は拡散型適量形式に理論上いっそううまく
適用できるけれども、出願人は本発明のすべての固体適
量形式での投与量の計算に、前者の９触表現を使うのが
好ましいと考える。

中心部及び持効層の薬剤分布を上記の数学的表現によっ
て決定する場合、本発明の錠剤は、実質的にゼロ次の形
で薬剤を放出するたろう。すなわち、本発明の錠剤から
単位時間幽たシに放出される薬剤の量は、全薬剤が放出
されるまで本質的に一定にとどする。放出は通常実質的
に一定であるが、りる場合には、−火影式の初期薬剤放
出がありうる。すなわち、後期には放出が望んでいるゼ
ロ次放出に近いが、初期にはそれより多い薬剤が単位時
間嶺たりに放出される。過剰な薬剤放出量は「投げ捨て
ダンプ」にされると言われる。このダンビンダ効果は、
錠剤の親水性ゲル層が膨張してそれ以上の薬剤放出を遅
らせるための障害物を形成する以前に、また形ｆｙＥの
途中で起る。通常、このダンピング期間は２．３時間を
越えず、一般的には約１時間を越えない。

このダンピング効果を減少ないし排除したい場合は、１
」」願人の数学的表現で予測される薬剤分布パターンか
らはずれる必要があるだろう。捨てられる薬剤は最も外
側の特効層から出てくるため、典型的には、出願人の錠
剤によって達成される薬剤の実質的にゼロ次放出は、薬
剤の幾分かを最も夕１１ｉ１１１の持効層から内側の層
又は中心部へ移すことにより、いっそう厳密に一定の放
出に近づき、又初期の薬剤ダンピングは無視できる量ま
で減少できる。最も外側の持効層から最後から２番目の
持効層へ薬剤量を移すか、又は１層のみの特効層をもつ
錠剤の場合には、薬剤の幾分かを持効層から中心部へ移
すことによってこれを達成するのが鼾ましい。

ダンピング効果を減らすために最も外側の持効層から移
される薬剤量は、「投げ捨て」られる薬剤量にほぼ等し
い。捨てられる全薬剤量は最初の１時間に最も外側の持
効層から出ると仮定されているから、捨てられる薬剤の
量は最初の１時間に放出てれる薬剤量とその後の任意の
１時間に放出される量との差にほぼ等しい。

以下の実施例は、種々の固体適量形式をつくる際の上記
の数学的表現の使用を例示している。

実施例１２包囲層をもつ円筒形適量形式に対する計算例 活性成分　　　　　　　　　　５０ｍｇ示差半径 中心部　　　　　　　　　　Ｚインナ（０，６３ｃｍ）
中間層　　　　　　　　　　Ｚインチ（０，６３ｃｍ）
外　層　　　　　　　　　　　％インチ（１，２７ｃｍ
）従ってＲＴ＝１インチ（２，５４ｃｍ）中心部に対す
る９触表現を用いて、 ＤＬ　＝５０　ｍ９　ｘ　％　＝　１２．５７ＪＷ］ 中間層の場合 ＤＬ＝５０７１ｑ　ｘＫ＝　１２．５１ｑ外層の場合 ＤＬ　＝５０　ｍｇＸ　３Ａ　””　２””　”？実が
９例２２包囲層をもつカプセル型錠剤に対する計算例 錠剤は、中心部で長さ軸が９／■６インチ（１、４３ａ
ｒｔ）、放射１ｈ（１が７層６４インチ（０，２８ｃｍ
　）となっている。中間層は２］／３２インチ（２，３
２ｃｒＩＬ）に等しい長さ軸をもち、錠剤中心から層の
外縁才で放射軸に沿って測った距離は５層３２インチ（
０，４０ｃｍ　）である。最外層は３層４インチ（１，
９１ｃｍ）に等しい長さ軸をもち、錠剤中心から外縁ま
で放射軸に沿って測定された距離は３３７６４インチ（
０，５１Ｃｍ）である。薬剤の全量は５ｏｏｍｙに等し
い。放射軸に沿って測定された全半径は］　３層６４イ
ンチ（０，５１ｃｍ）である。

中心部に対する９触表現を使用して、示差半径は中心部
の放射軸の長さ７層６４インチ（０，２８ｃｍ　）に等
しい。

中間層の場合： 示差半径は中１’ｎｊ　Ｊ錫の放射軸の長さと中心部の
放射４４）１との差３層６４インチ（０，１２ｃｍ　）
である。

最外層の場合： 示差半径は内外層の放射軸長さの差３層６４インチ（０
，１２ｃｍ）である。

実施例３２包囲層をもつ１−（４−フルオロツボニル）
−４−（４−メチル−１−ピ ペリジニル）−１−ブタノン塩酸塩の 持効性錠剤 錠剤仕様 全活性成分　　　　　　　　５０　ｗｉ親水性ゲル　　
　　　　　　１８係ＨＰＭＣ４０００ｃｐｓ潤滑４１　
　　　　　　　　　３　、５９ｂステア１）ン酸亜鉛充
填剤マンニトール（必要重量） 示差半径 中心部　　　　　　　　　１層４インチ（０，５４ｃｒ
ｒＬ）中間層３　／３２インチ（０，２４ＣｒｒＬ）最
外／ｉ　　　　　　　　　　３　／３２インチ（０，２
４ｃｍ）従って、９触表現を使用して。

活性成分の分布 中上・都　　　　２８．６７＃り 中間層　　　　１０．７■ 最外層　　　　１０．７ｍｆ／ 従って、適当な処方剤は次のとおりである。

中心部　中間層　最外層 （ｍｙ）　　　（ｍｙ）　　　（７１り）マンニトール
　　　　　５１，９　１３４．２　１９０．５５ＨＰＭ
Ｃ４０００ｃｐｓ　　　　　　１８．０　　３２．４　
　４５．０ステアリン酸亜鉛　　　　　　　　１．５　
　　２．７　　　３．７５全必要重量　　　　　　１０
０　ｍｐ　　１８０　ｍｙ　２５０　ｍｇ実Ｔｖｒ例４
　２包囲層をもつメルペロンのカプセル型錠剤 錠剤仕様 活性メルペロン　　　　　５０　　■ 親水性ゲル　　　　ＨＰＭＣ４０００ｃｐｓ、１８％／
層潤滑剤　　　　　　　　　ステアリン酸亜鉛、１．５
％／層充填剤　　　　　　乳糖（必要重量） 示差半径 中心部　　　　　　０．０９５　インチ（０，２４ｃｍ
）中間層　　　　　　　０．０２５　インチ（０，０６
ｃｍ）最外層　　　　　　　０．０３７５インチ（０，
１０ｃｍ）全半径　　　　　　　０．１５７５インチ（
０，４０ｃｍ）従って、必要な粒剤は次のとおりである
。

中心部　中間層　最外層 （ｙｑ）　　　パル入　　　（ｍｙ） メルベロン　　　３０　　　８　　　１２ＨＰＭＣＩ２
　　２２　　　５２ ステアリン酸亜鉛　　　１　　　　１．８　　　　４．
４乳糖　　　　２５　　Ｂ８．２　２２１．６全必要重
量　　　　　　６５■　１２０１ｎｇ２９０　Ｉｎ？実
施例５２包囲層をもつメルベロン押出し成形生薬 仕　　　　様 活性成分ソルペロン　　５０ｗ！／適量形式親水性ゲル
　　　ＨＰＭＣＤ−閣、４０循／層佐　薬　　　　　　
　　グリセリン、ゲル重量の１０％水　　　　　　　必
要重量 示差半径 中心部　　　　　３間 中間層　　　　　３　ｆｍ 最外層　　　　　３旬 従ってメルペロン必要餉は次のとおりである。

中心部　　　　　１６．６７■ 中間層　　　　　１６．６７ｍ９ 最タリ音　　　　　　　　　　１６．６７　■従って必
要処方剤は次のとおシである。

メルペロン　　　１６．６７　　１６．６７　　　　１
６．６７８ＰＭＣＦ　−５’＞０　６０．０　　２９６
．０　　　４４４．０グリセリン　　　６．０　　　２
９．６　　　　４４．４水　　　　　　　　６７．３３
　　３９７．７３　　　　　６０４．９３全必要重量　
　１５０　ｍ１ｉ１７４０７ｎ４７　　　　１１１０７
９実施例６　ターブタリン硫酸塩口腔錠剤処方錠剤仕様 ターブタリン硫酸塩　　　２ｍｆ１７１錠親水性ゲル　
　　　　　　上コｐ）、＜ｃ　４０００　ｃｐｓ１１８
％／層潤滑剤　　　　　　　　ステアリン酸亜鉛、１．
５％／層充填剤　　　　　　　　マンニトール（必要重
量）示差半径 中心部　　　　　　　　１／１６インチ（０，１６ｃ広
）中間層　　　　　　　１７３２インチ（０，０８ｃｒ
ｎ）最外層１　／３２インチ（０，０８ｃｍ）従って必
要処方剤は次のとおりでるる。

ＨＰＭＣ４０００ｃｐｓ　　　　２．７　　５．４　　
４＋、’１ステアリン酸亜鉛　　　　０．２２５　　０
．４５　　０．８２５マンニトール　　　　　１１．０
７５　２３．６５　４３．７７５全必要重＝　　　　　
　　１５．０７ｎ？　　３０−０　”／　５５−０　”
ｊ実施例７２包囲層をもつ錠剤に対する拡散表現を用い
た計算例 錠剤仕様 活性成分　　　　　５０〜 全半径　　　　　　　１インチ（２，５４ｃｍ）示差半
径 中心部　　　　　　　％インチ（０，６３ｃｍ）中間層
　　　　　　　　％インチ（０，６３ｃｍ）最外Ｊｆｉ
　　　　　　　　　％インチ（１，２７ｃｍ）２乗した
示差半径 中心部の場合。

放射軸に沿って測った外表面から錠剤中心までの距離は
１インチ（２，５４ｃｍ　）であり、外表面から中心部
外縁丼での距離は３７４インチ（１，９０ｃｍ）である
。

従って ＲＳＤ＝　（Ｉｔ２−　（３／　１）２＝　７／１６イ
ンテ２同様に、中間層の場合 ＲｓＤ−（３／４）”−（］／２）”＝５７１６インテ
２最外層の場合。

Ｒｓａ＝（］／２）２０＝１／！インｆ−２従って、活
性成分の分布は次のように計算される、中心部： ｉ）Ｊ、　＝５０　ｘ　υ巧＝　２１　、８７５　ｍ”
！中間層： Ｄ）−＝５（Ｊｘ、υ匹＝　１５．６２５■最外層。

Ｄｌ、　＝５０　ｘ史＝１２，５■ ８７−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、中心部とそれを包んでいる一つ又はそれ以上の持効
   層をもち、薬剤５０オーダー）の放出全実質的に提供す
   る薬学錠剤であって、その中心部と持効性包囲層は本質
   的に、薬剤、親水性ゲル、及び佐薬を含有する混合物か
   らなり、中心部及び各持効性包囲層中の親水性ゲル濃度
   は本質的に一定であり、また中心部と任意所矩の持効層
   における薬剤量は次式によって決まシ、 ＤＬ＝　ＤＴ　ｘ　Ｒ）） 厨 錠剤の持効性部分における全薬剤量、ＲＤは薬剤必侠量
   を決めようとしている中心部又は包Ｉｉｂ層の示差半径
   、及びＲＴは錠剤の持効性部分の半径でしることを特徴
   とラーる錠剤。 ２　包囲層をもつ特許請求の範囲第１項の錠剤。 ３、親水性ゲルがヒドロキングロビルメテルセルロース
   である、特許請求の範囲第２項の錠剤。 ４、ヒトロキシグロビルノチルセルｏ　−スノ粘度が４
   ０００センチポアズである、特許請求の範囲第３項の錠
   剤。 ５、薬剤がターブクリンである、特許請求の範囲第２項
   の鋲−剤。 ６、薬剤がターフェナジンである、特許請求の範囲第２
   項の錠剤。 ７、薬剤がンユードエフエドリン塩酸塩である、％肝詑
   求の範囲第２項の錠剤。 ８、最外側から包んでいる非持続性放出層をもつ特許請
   求の範囲第２項の錠剤。 ９、最外側の非持続性放出層中の薬剤がターフェナジン
   であり、持続放出包囲層と中心部の薬剤がンユードエフ
   エドリン塩酸塩である、特許請求の範囲第８項の錠剤。 １０、　２〜４層の包囲層をもつ特許請求の範囲第１項
   の錠剤。 １１、親水性ゲルがヒドロキシグロビルメチルセルロー
   スである、特許請求の範囲第１ｏ項の錠剤。 １２、　　ヒドロキシグロビルメチルセルロースの粘度
   が４０００センチポアズである、特許請求の範囲第１１
   項の錠剤。 ］３．　　薬剤がターブタリンである、特許請求の範囲
   第１０項の錠剤。 １４、薬剤がターフェナジンである、特許請求の範囲第
   １０項の錠剤。 １５、薬剤がシュードエフェドリン塩酸塩である、特許
   請求の範囲第ｉｏ項の錠剤。 １６．２層の持効性包囲層をもつ特許請求の範囲第１項
   の錠剤。 １７６　　最外側の非持効層をもつ特許請求の範囲第１
   ６項の錠剤。 １８、最外側の非持効層の薬剤がターフェナジンであり
   、持効性包囲層と中心部の薬剤がシュードエフェドリン
   塩酸塩である、特許請求の範囲第１７項の錠剤。