CN103211779B - 包含弱碱性选择性5-羟色胺5-ht3阻断剂和有机酸的药物递送系统 - Google Patents

包含弱碱性选择性5-羟色胺5-ht3阻断剂和有机酸的药物递送系统 Download PDF

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Abstract

一种药物剂型例如胶囊剂、常规片剂或口服崩解片剂，其能够以持续释放的方式将pKa为约5至14而溶解度在pH为6.8时不超过约200μg/mL的弱碱性含氮(N)选择性5-羟色胺5-HT3阻断剂递送到体内，这适于每日一次的给药方案，所述药物剂型包含至少一种有机酸，其使所述弱碱性选择性5-羟色胺5-HT3阻断剂增溶，之后所述阻断剂被释放到不利的肠环境中，所述阻断剂在不利的肠环境中几乎不溶。单位剂型可由多种多包衣的颗粒(即立即释放珠子、持续释放珠子和/或一种或多种定时脉冲释放珠子群)组成，其按以下方式来设计：弱碱性阻断剂和有机酸在加工和/或贮存过程中不会发生紧密接触，因而避免在原位形成酸加成化合物，同时确保酸在药物释放结束前不会耗尽。

Description

包含弱碱性选择性5-羟色胺5-HT3阻断剂和有机酸的药物递送系统
本申请是中国发明专利申请(申请日：2007年1月29日；申请号：200780011485.2(国际申请号：PCT/US2007/061217)；发明名称：包含弱碱性选择性5-羟色胺5-HT3阻断剂和有机酸的药物递送系统)的分案申请。
本申请要求提交于2006年1月27日的美国临时申请60/762,750的优先权，在此将其内容引入作为参考。
技术领域
本发明涉及调节释放(modified-release)剂型，所述调节释放剂型包含一种或多种定时脉冲释放(timed,pulsatile-release)珠子群(beadpopulation)，所述定时脉冲释放珠子群包含弱碱性含氮(N)选择性5-羟色胺5-HT3阻断剂和一种或多种可药用有机酸，所述弱碱性含氮(N)选择性5-羟色胺5-HT3阻断剂具有约5至14的pKa和pH为6.8时不超过200μg/mL的溶解度。当使用两阶段溶出介质(two-stagedissolutionmedium)(首先在0.1NHCl中进行两小时然后在pH为6.8的缓冲液中进行测试)通过美国药典(USP)溶出度方法学来测试溶出度时，本发明的剂型在预设的延迟(滞后时间(lag-time))后显示出活性物和有机酸的可比的释放分布。本发明的另一方面公开了适于每日一次给药方案的口服药物递送系统的靶标(target)PK(药物动力学即血浆浓度-时间)分布。
背景技术
许多治疗药物当在吸收位点或在吸收位点附近以恒定速率被利用时最有效。如此被利用的治疗药物的吸收促成了引起最大效能和最小毒副作用的期望血浆浓度。已作出许多努力来开发精准的药物递送系统(诸如用于口服的渗透装置)。然而，存在以下问题即维持恒定的血药浓度是不期望的。例如，用于心血管疾病的时间治疗方案(chronotherapy)的主要目的是在最需要时(例如清晨)以较大的浓度递送药物，以及在较少需要时(例如深夜和睡眠初期)以较小的浓度递送药物。除适当设计的药物递送系统外，给药时间也同样重要。可利用计算机模拟和建模技术(基于以下信息：药物动力学参数、溶解度、胃肠道吸收和消除半衰期)来计算所需要的独特药物动力学分布。
当口服给药的药物剂型经过人消化道时，药物可从剂型中释放，并且在吸收位点或在吸收位点附近以溶液形式从胃肠(GI)道中吸收。药物进入溶液和从剂型中释放的速率对于药物吸收动力学是重要的。剂型及由此连带的有效成分在转运过程中受制于变化的pH，即pH从约1.2(禁食期间的胃pH但进食后可在1.2和4.0之间变化)变化至约7.4(胆汁pH为.0-7.4及肠pH为5至7)。此外，剂型在消化道各个部分的转运时间可随其大小和主导的局部条件而显著变化。影响药物吸收的其它因素包括药物自身的物理化学性质例如pKa、溶解度、结晶能(crystallineenergy)和比表面积。起重要作用的主导局部条件包括腔内含物的性质(pH、表面张力、体积、蠕动和缓冲容量)及摄入食物后的变化。因此，通常难以实现恒定速率的药物释放。
碱性药物和酸性药物显示出pH依赖的溶解度分布，在生理pH范围内的变化程度大于2个数量级。最难以研究的候选物为弱碱性药物活性物，其在pH>6时几乎不溶，并且为了达到有效治疗而需要高剂量。进入肠区后，从剂型中释放的部分药物可能在不利的(hostile)pH环境中发生沉淀，除非吸收速率快于药物释放速率。可替换地，药物可维持在过饱和的溶液状态下，这得益于消化道中所存在的胆汁盐和卵磷脂。现有技术已明确的是，过饱和在数量级上远远高于水溶液的溶解度。有证据显示在发生沉淀的情况下促进吸收的再溶解过程处于较慢的相位。
已将功能性聚合物膜涂布在包含活性物和一种或多种增溶剂的片剂或小粒(pellet)核芯上，以有限持续地实现恒定速率的药物释放，所述功能性聚合物膜包含适当组合的合成聚合物，这些合成聚合物例如为水溶性聚合物(例如聚维酮)、水不溶性聚合物(例如生理pH下不溶的乙基纤维素)、胃溶性聚合物(例如丙烯酸树脂EPO(EudragitEPO))或肠溶性聚合物(例如耐胃酸的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素)。已描述在酸性或碱性pH下具有高度水溶性的活性物的药物组合物的开发，其使用可药用缓冲酸、缓冲酸盐及其混合物，以提供速率基本恒定的药物释放。已使用有机酸来改善生物利用度、减小受试者之间及受试者自身的变异性以及使食物对弱碱性药物活性物的影响最小化。文献也描述了包含弱碱性药物并且目的在于提供延长释放分布的多颗粒(multi-particulate)剂型。这些剂型通常通过以下方法来得到：对药物及一种或多种有机酸进行制粒或层覆(layer)，并且用组合的水不溶性聚合物和水溶性聚合物或肠溶性聚合物进行包衣。
尽管在这些公开的文献中可适度延长药物的释放，但这些文献具有两个缺点即不能维持足够的血浆分布以实现每日一次的给药方案以及倾向于盐形式的完全原位形成(completeinsituformation)由此形成新的化学实体。即使当含有有机酸的核芯用持续释放聚合物膜包衣时，递送系统也没能延长酸的释放，而延长的释放可促进持续的溶解并且导致活性物的吸收，以在口服摄入后24小时内提供足够的血浆水平。此外，已知多种弱碱性药物在有机酸的存在下形成盐，尤其是在为了对药物进行层覆或在制粒期间将其溶于普通溶剂中的情况下。即使在有机酸和药物层用持续释放(sustained-release,SR)膜分开的剂型中，药物层覆制剂也含有有机酸。因此，最终剂型中的活性物以部分中和或全部中和的盐形式存在。管理部门认为这是不能接受的。管理部门可能将这些活性物视为新的药物实体。因而需要开发出具有以下特征的药物递送系统，所述药物递送系统包含pKa为约5至14的弱碱性药物，并且所述药物递送系统需要高的剂量和形式没有改变的有机酸来释放活性物，从而维持Cmax至Cmin的靶标血浆浓度，以便适于每日一次的给药方案。在广泛进行研究后意外地发现，上述亟待满足的需要可通过以下方法来满足：在置于体外溶出介质中或口服给药前，在剂型的加工期间和/或贮存期间，防止有机酸和弱碱性活性药物彼此接触以形成盐。这可通过以下方法来实现：将控制溶出速率的SR膜涂布在位于惰性核芯上的酸层和施于含酸核芯上的药物层之间，以使这两种组分分开，以及也将SR和/或TPR(滞后时间包衣)膜涂布在IR珠子上，以便使酸的释放与药物的释放同步。
发明内容
本发明提供了用于制备脉冲递送系统的药物组合物和方法，其涉及防止弱碱性含氮(N)选择性5-羟色胺5-HT3阻断剂与可药用有机酸发生接触从而防止形成酸加成化合物，所述弱碱性含氮(N)选择性5-羟色胺5-HT3阻断剂具有约5至14的pKa和pH为6.8时不超过200μg/mL的溶解度。此外，本申请所描述的剂型通过先使药物增溶然后将药物释放到不利的肠环境(药物几乎不溶于其中)中而提供了靶标的药物释放分布，由此提高了在给药后24小时内实现可接受血浆浓度的可能性，以便适于每日一次的给药方案。如临时专利申请60/762,766所披露的那样，本发明特别有利于通过在整个胃肠道中递送溶液形式的活性物来提供用于每日两次或每日一次给药弱碱性含氮(N)治疗药物的剂型，所述弱碱性含氮(N)治疗药物具有约5至14的pKa(通常在酸性pH下可溶但在中性和碱性pH下很少溶解至几乎不溶)和约2小时或更长的消除半衰期。
本发明的另一实施方案涉及包含一种或多种包衣珠子群的多颗粒药物组合物，所述包衣珠子群含有弱碱性含氮(N)选择性5-羟色胺5-HT3阻断剂，其溶解度在pH为6.8时不超过约200μg/mL，更具体为在pH为6.8时不超过约100μg/mL，并且其最佳最高剂量(optimalhighestdose)与pH为6.8时的溶解度的比例为至少约100。例如，昂丹司琼(Ondansetron)((IR片剂)中的活性物,其溶解度在pH为6.8时为0.05mg/mL)的给药方案通常为每日两次或每日三次每次8mg，并且最佳最高剂量为16或24mg，最佳最高剂量(mg)与pH为6.8时的溶解度(mg/mL)的比例为320。根据本发明的一个方面制备的多颗粒组合物可包含用SR(持续释放或屏障(barrier))膜进行包衣的含有有机酸的核芯，将pKa为约5至14的弱碱性治疗药物层覆在所述核芯上，并且用SR膜和/或滞后时间膜进一步包衣，从而使有机酸和弱碱性治疗药物都显示出可比的药物释放分布。
根据本发明的一个方面制备的多颗粒组合物包含一种或多种包衣珠子群，当使用美国药典装置1(吊篮,转速为100rpm)或装置2(搅拌桨,转速为50rpm)和两阶段溶出方法学(首先在700mL0.1NHCl(盐酸)中测试2小时然后在900mLpH为6.8的溶液(通过加入200mLpH调节剂来得到)中进行测试)来测试溶出度时，所述多颗粒组合物就有机酸和弱碱性含氮(N)选择性5-羟色胺5-HT3阻断剂而言显示出相似的组分释放分布。本发明的另一实施方案涉及包含一种或多种包衣珠子群的多颗粒药物组合物，其显示出与弱碱性活性物的释放分布相比特别慢的酸释放分布，以便避免不溶的活性物遗留在包衣的珠子内。
根据本发明的一个方面的多颗粒药物组合物包含弱碱性含氮(N)选择性5-羟色胺5-HT3阻断剂(pKa为约5至14)的包衣珠子群，其包含：
a)含有有机酸的核芯粒子(particle)(有机酸晶体、小粒、珠子等)；
b)含酸核芯粒子上的屏障或持续释放膜，其包含水不溶性聚合物或水不溶性聚合物与水溶性聚合物或肠溶性聚合物的组合；
c)弱碱性药物，其层覆在屏障包衣的含酸核芯粒子上，以及任选配有保护性密封包衣，以形成立即释放(immediate-release,IR)珠子；
d)IR珠子上的SR包衣膜(如果提供SR珠子)，其包含水不溶性聚合物或水不溶性聚合物与水溶性聚合物的组合，以形成SR珠子；和/或
e)在SR包衣珠子上的滞后时间包衣膜(如果提供TPR珠子)，其包含水不溶性聚合物和肠溶性聚合物的组合，以形成定时脉冲释放(TPR)珠子。
当使用上述两阶段溶出方法学来对药物和/或有机酸的释放进行测试时，根据本发明具体方面的组合物典型地在至少2小时的预设滞后时间后显示出活性物和有机酸都具有期望或靶标的释放分布。
根据本发明的某些实施方案，可通过将相应的珠子群填充到硬明胶胶囊中或压制成常规片剂或ODT(口服崩解片剂)形式来制备弱碱性含氮(N)选择性5-羟色胺5-HT3阻断剂(例如盐酸昂丹司琼二水合物)的药物组合物，所述弱碱性含氮(N)选择性5-羟色胺5-HT3阻断剂的溶解度在pH为6.8时不超过约200μg/mL，并且其最佳最高剂量与pH为6.8时的溶解度的比例不小于约100。
根据本发明的另一实施方案制备的呈ODT形式的弱碱性含氮(N)选择性5-羟色胺5-HT3阻断剂的药物组合物当与口腔中的唾液接触时在约60秒内发生崩解，形成柔滑的易于吞咽的混悬液(口服后没有任何砂质感或白垩感)。呈ODT形式的弱碱性药物活性物的药物组合物可包含一种或多种平均粒度不超过约400μm的包衣珠子群，例如包含含药核芯(晶体、细粒、小粒、珠子等)的掩味微囊、SR珠子和包含SR包衣含酸核芯的定时脉冲释放(TPR)珠子群。可通过任何公开的熟知的现有技术来实现掩味。ODT还可包括快速分散的平均粒度不超过400μm或在一些实施方案中不超过300μm的微粒，其包含崩解剂(例如交聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮)、糖醇(例如甘露醇)、糖(例如乳糖)或它们的组合(每种所述物质的平均粒度都不超过30μm)，以及任选包含通常在ODT制剂中使用的可药用赋形剂即调味剂、甜味剂、着色剂和额外的崩解剂。
根据一个实施方案的ODT显示出以下性质：
1)当与口腔中的唾液接触时在约60秒内发生崩解，形成柔滑的易于吞咽的混悬液，其包含掩味的粒子和/或包衣的粒子(SR珠子和/或TPR珠子)；
2)掩味的粒子(如果存在)在进入胃后提供快速的基本完全的药物释放(例如在约60分钟内通常大于50%)；
3)包衣的粒子(SR珠子和/或TPR珠子)提供活性物的延长释放，以沿胃肠(GI)道实现持续的吸收。
根据一个实施方案的ODT包含掩味的微粒，其通过以下方法展现了有效的掩味作用：当在模拟的唾液流体(pH为约6.8)中对溶出度进行测试时，在约3分钟内(预期ODT在口腔中的最长典型驻留时间)释放不超过10%的剂量，而当在0.1NHCl中对溶出度进行测试时，在约60分钟内释放不少于约50%的剂量。
根据某些实施方案，一种或多种弱碱性活性物的快速分散微粒和包衣珠子(掩味的IR珠子、SR珠子和/或TPR珠子)可按约6:1至1:1的重量比例更特别是约4:1至2:1的重量比例存在，以实现柔滑的口感(无砂质感)。根据某些其它实施方案，一种或多种弱碱性活性物的包衣珠子(掩味的IR珠子、SR珠子和/或TPR珠子)可用可压缩的包衣(例如用增塑的乙基纤维素的水分散液(plasticizedaqueousdispersionofethylcellulose)进行流化床包衣)进行包衣，以便在与快速分散微粒一起被压制的过程中使膜破裂最小化。
根据本发明另一实施方案的呈常规片剂形式的弱碱性药物活性物的药物组合物可包含一种或多种珠子群，例如IR珠子(晶体、细粒、小粒、珠子等)、SR珠子和/或包含SR包衣含酸核芯的TPR珠子。呈常规片剂形式的弱碱性药物活性物的药物组合物在口服摄入后在约10分钟内崩解成各种珠子(掩味的粒子、包衣的SR珠子和/或TPR珠子)。常规片剂还可包括通常在崩解片剂制剂中使用的可药用赋形剂，例如可压缩的稀释剂、填充剂、着色剂和任选的润滑剂。
根据一个实施方案制备的常规片剂显示出以下性质：
1)口服摄入后在约10分钟内崩解成IR粒子和/或包衣的粒子(SR珠子和/或TPR珠子)；
2)IR粒子(如果存在)在进入胃后在约60分钟内更特别在约30分钟内提供快速的基本完全的药物释放(例如大于约95%)；
3)SR珠子和/或TPR珠子提供活性物的延长释放，以沿胃肠(GI)道实现持续的吸收。
本发明的另一实施方案涉及包含一种或多种包衣珠子群的多颗粒药物组合物，所述包衣珠子群包含一种或多种消除半衰期为约2小时或更长的弱碱性治疗药物，其中将活性物层覆在SR包衣的含有有机酸的核芯上。根据本发明的这个方面开发的脉冲递送系统可包含IR珠子、SR珠子和定时脉冲释放(TPR)珠子群。SR包衣的含有有机酸的核芯典型地通过以下方法来制备：将有机酸(例如富马酸)的聚合物粘合剂溶液层覆在惰性粒子(例如糖球)上，并且单独用水不溶性聚合物(例如粘度为约10cps的乙基纤维素)或联用水不溶性聚合物与水溶性聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮K-25或聚乙二醇(PEG)400)或肠溶性聚合物(例如邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP或HP-55))进行包衣。包含SR包衣含酸核芯的IR珠子群通过以下方法来制备：将药物的聚合物粘合剂溶液层覆在SR包衣的含酸核芯上，并且提供OpadryClear的保护性密封包衣。SR珠子群和TPR珠子群通过以下方法来制备：IR珠子单独用水不溶性聚合物(例如乙基纤维素)或联用水不溶性聚合物与水溶性聚合物(例如PVPK-25或PEG400)进行包衣。根据本发明的一个方面，SR珠子群或TPR珠子群都能在口服给药后在预设的滞后时间(例如至多10小时的滞后时间)后以可比的速率释放药物和酸，呈现快速释放分布或持续释放分布。IR珠子(如果包括在剂型(胶囊剂或常规片剂或口服崩解片剂)中)可包含直接层覆在惰性核芯上并且包衣有保护性密封包衣或掩味膜的药物，其作为总剂量的部分而在口服给药后提供快速的吸收(速效剂量(bolusdose))。
本申请还提供了制造多颗粒药物组合物的方法，其中根据本发明的某些实施方案开发的递送系统包含一种或多种弱碱性活性药物成分，其量足以按开具的每日一次给药方案来口服给药于患者，以提供治疗效能。
制造根据具体实施方案的多颗粒药物组合物的方法包括将可药用有机酸(例如富马酸)的聚合物粘合剂溶液层覆在选自糖球和纤维素球的惰性粒子上。可使用流化床包衣法或锅包衣法来涂布有机酸和聚合物粘合剂溶液。根据其它实施方案，核芯粒子可以是含有一种或多种有机酸的具有期望粒度分布的晶体、微粒、小粒或珠子。根据某些实施方案，微粒、挤出滚制的小粒或压制的微片(microtablet)包含一种或多种有机酸、聚合物粘合剂(其赋予干燥的微粒以弹性特征)、亲水性填充剂/稀释剂以及任选的调味剂、甜味剂和/或崩解剂。这些含有有机酸的粒子用SR(持续释放)聚合物膜进行屏障包衣，所述SR聚合物膜包含单独的水不溶性聚合物(例如平均粘度为10cps的乙基纤维素)，或包含水不溶性聚合物与水溶性聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)或肠溶性聚合物(例如邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP或HP-55))的组合。根据具体的实施方案，水不溶性聚合物和水溶性聚合物或肠溶性聚合物可按约95:5至约50:50更特别为约90:10至60:40的重量比例存在，并且膜厚度可在约3%重量和50%重量之间更特别在约5%重量和30%重量之间变化。
根据具体的实施方案，将一种或多种弱碱性药物的聚合物粘合剂溶液涂布在SR包衣的含酸粒子上，以及还将含有亲水性聚合物(例如PharmacoatTM603或的保护性密封包衣涂布在层覆药物的珠子上，以得到IR珠子。根据某些实施方案，有机酸或药物的载量取决于选择所开发的弱碱性活性物的物理化学性质及药理性质，并且药物和有机酸可按约5:1至1:10更特别为约3:1至1:3的重量比例存在，这取决于是否使用了有机酸晶体或含有有机酸的核芯。
根据本发明的某些实施方案，包含SR包衣含酸核芯的IR珠子用SR聚合物膜进行屏障包衣，所述SR聚合物膜包含单独的水不溶性聚合物(例如平均粘度为10cps的乙基纤维素)，或包含水不溶性聚合物与水溶性聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)的组合。根据具体的实施方案，水不溶性聚合物和水溶性聚合物可按约95:5至约50:50更特别为约90:10至60:40的重量比例存在，并且膜厚度可在约3%重量和50%重量之间更特别在约5%重量和30%重量之间变化。
根据本发明的其它实施方案，包含层覆药物珠子的SR珠子用滞后时间膜进行包衣，以得到TPR珠子，所述滞后时间膜包含水不溶性聚合物(例如平均粘度为10cps的乙基纤维素)和肠溶性聚合物(例如邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP或HP-55))的组合。根据某些其它实施方案，水不溶性聚合物和肠溶性聚合物可按约9:1至约1:4更特别为约3:1至1:1的重量比例存在，并且根据具体的实施方案，膜厚度可在约5%重量和60%重量之间更特别在约15%重量和50%重量之间变化。
所涂布的在水性组合物或基于溶剂组合物中的功能性聚合物系统通常含有适当浓度的增塑剂。最终剂型可以是包含单独的包衣球形珠子群或包含组合的两种或多种包衣珠子群的调节释放(MR)胶囊剂、标准(常规)片剂或口服崩解片剂(ODT)，以提供适于每日一次给药方案的靶标血浆浓度，所述包衣球形珠子群含有活性物质。例如，消除半衰期为约7小时的活性物的每日一次剂型可含有IR珠子群(其允许立即释放)、滞后时间较短(约3-4小时)的第二TPR珠子群(其允许延迟的快速释放)和滞后时间较长(约7-8小时)的第三TPR珠子群(其通常允许历时约8-12小时的延迟持续释放分布以在24小时内维持可接受的血浆浓度)的混合物，因而提高了安全性、治疗效能和患者依从性，同时降低了治疗费用。可替换地，最终剂型可包含IR珠子群和第二TPR珠子群，所述第二TPR珠子群具有约7-8小时的滞后时间，之后在10-12小时内具有持续释放分布。可达到的滞后时间取决于屏障包衣的组成和厚度及滞后时间包衣的组成和厚度。可影响最佳每日一次剂型的具体因素包括但不限于治疗药物的pKa(及它在pH大于6.0时的溶解度)、消除半衰期和在有机酸的水溶液中溶解度的提高程度，所述有机酸选自天冬氨酸、枸橼酸、富马酸、马来酸、草酸、琥珀酸、酒石酸等。
本发明的某些实施方案也提供了制造包含弱碱性含氮(N)选择性5-羟色胺5-HT3阻断剂的多颗粒组合物的方法，所述弱碱性含氮(N)选择性5-羟色胺5-HT3阻断剂具有约5至14的pKa，并且其溶解度在pH为6.8时不超过200μg/mL。所述方法可包含以下步骤：
a)制备一种或多种可药用有机酸的核芯粒子(粒度分布为20-500μm更特别为100-300μm的晶体、珠子或小粒)；
b)这些含酸核芯用水不溶性聚合物或水不溶性聚合物与水溶性聚合物或肠溶性聚合物的组合进行包衣(增重约3%至50%)，以便调节(program)酸的释放；
c)层覆聚合物粘合剂溶液中的所述含氮(N)选择性5-羟色胺5-HT3阻断剂，并且将保护性密封包衣涂布在层覆药物的珠子上，以得到IR珠子；
d)涂布屏障(持续释放)包衣(增重约3%至30%)，以得到SR珠子，所述屏障(持续释放)包衣含有水不溶性聚合物或水不溶性聚合物与水溶性聚合物的组合；
e)涂布滞后时间(时间延迟)包衣(按包衣珠子的重量计增重约10%至60%)，以得到TPR珠子，所述滞后时间(时间延迟)包衣含有重量比例为约10:1至1:4的水不溶性聚合物和肠溶性聚合物的组合；以及
f)与可药用赋形剂及一种或多种珠子群(例如期望比例的IR珠子、SR珠子和/或TPR珠子的组合)混合，之后填充到硬明胶胶囊中或压制成常规片剂/口服崩解片剂(ODT)。
包含一种或多种珠子群(例如IR珠子群和TPR珠子群的组合)的组合物可显示出以下性质：
a)组合物当与口腔中的唾液接触时发生崩解，形成柔滑的易于吞咽的混悬液(如果呈ODT形式)，或在口服摄入后在约10分钟内发生崩解(如果呈常规片剂或胶囊剂形式)；
b)IR珠子(如果掩味)在进入胃后快速地释放药物(例如在约60分钟内通常大于约50%更特别大于约75%)；
c)在口服给药后，在预设的延迟(例如至多约10小时)后，SR珠子或TPR珠子在约4至20小时内释放药物，其与有机酸的释放同步发生；
d)组合物的复合药物释放分布与靶标的体外药物释放/体内血浆浓度分布相似，从而适于每日一次的给药方案。
以下所提供的详细描述和实施例使本发明的这些和其它实施方案、优点和特征是显而易见的。
具体地，本发明涉及以下方面：
项1.一种药物多颗粒剂型，其包含立即释放(IR)珠子、持续释放(SR)珠子和/或一种或多种定时脉冲释放(TPR)珠子群，所述各珠子群包含弱碱性药物和至少一种作为增溶剂的可药用有机酸，其中所述弱碱性药物包含pKa为约5至14而溶解度在pH为6.8时不超过约200μg/mL的含氮(N)选择性5-羟色胺5-HT3阻断剂或其可药用盐，其中所述弱碱性活性物和所述有机酸在制备过程或以固体状态贮存的过程中不会互相接触，由此避免在原位形成酸加成化合物，并且当使用两阶段溶出介质(首先在0.1NHCl中进行两小时然后在pH为6.8的缓冲液中进行测试)通过美国药典(USP)溶出度方法学来测试溶出度时，所述有机酸在所述药物从所述剂型中完全释放前不会耗尽。
项2.项1的药物多颗粒剂型，其中所述弱碱性药物的最佳最高剂量与pH为6.8时的溶解度的比例不小于约100，以及所述弱碱性药物被至少一种可药用有机酸增溶，之后所述弱碱性药物被释放到不利的肠环境中，所述弱碱性药物在所述不利的肠环境中几乎不溶，并且所述剂型在需要所述药物的患者中在给药后的24小时内显示出适于每日一次给药方案的靶标药物动力学分布。
项3.项1的药物多颗粒剂型，其中：
a)所述TPR珠子包含外部滞后时间包衣，所述外部滞后时间包衣涂布在所述SR珠子上且包含水不溶性聚合物与肠溶性聚合物的组合，所述外部包衣在药物释放发生前提供约2至约7小时的滞后时间；
b)所述SR珠子包含围绕IR珠子的SR(屏障)包衣，所述SR包衣仅包含水不溶性聚合物或包含水不溶性聚合物与水溶性成孔聚合物的组合，所述SR包衣提供持续释放分布；
c)所述IR珠子包含涂布在SR包衣的有机酸核芯粒子上的至少一种弱碱性药物；
d)所述SR包衣的有机酸核芯包含围绕有机酸核芯粒子的内部屏障包衣，所述内部屏障包衣仅包含水不溶性聚合物或包含水不溶性聚合物与水溶性成孔聚合物的组合，并且提供持续释放分布；以及
e)所述有机酸核芯粒子包含至少一种可药用有机酸，所述可药用有机酸起到作为所述弱碱性药物的增溶剂的作用。
项4.项1的药物多颗粒剂型，其呈口服崩解片剂(ODT)的形式，并且进一步包含：
1)平均粒度不超过400μm的快速溶出微粒，所述快速溶出微粒包含平均粒度各自不超过约30μm的崩解剂和糖醇或糖或糖醇与糖的组合；
其中所述口服崩解片剂当与口腔中的唾液接触时在约60秒或更少的时间内崩解成多包衣的珠子。
项5.项3的药物多颗粒剂型，其中所述TPR珠子不包括所述IR珠子上的屏障(SR)包衣，由此在口服给药后使增溶的药物能够释放到药物几乎不溶的不利肠环境中，以便在需要所述药物的患者中适于每日一次的给药方案。
项6.项1的药物多颗粒剂型，其至少包含IR珠子群、第一TPR珠子群和SR珠子群或第二TPR珠子群，其中IR珠子群与第一TPR珠子群与SR珠子群或第二TPR珠子群的比例在约10:90:0和约40:10:50之间变化。
项7.项1的药物多颗粒剂型，其中所述弱碱性含氮(N)选择性5-羟色胺5-HT3阻断剂为pKa为7.4而溶解度在pH为6.8时小于100μg/mL的昂丹司琼或其可药用盐，所述昂丹司琼或其可药用盐为用于预防与化学疗法相关的恶心和呕吐或手术后的恶心和呕吐的选择性5-HT3受体拮抗剂。
项8.项1的药物多颗粒剂型，其中所述有机酸选自枸橼酸、富马酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、草酸、天冬氨酸、谷氨酸及它们的混合物。
项9.项1的药物多颗粒剂型，其中弱碱性药物与有机酸的比例按重量计在约5:1和1:10之间变化，以提供适于每日一次给药方案的靶标药物动力学分布。
项10.项3的药物多颗粒剂型，其中所述有机酸核芯粒子包含：
i)有机酸晶体；
ii)用有机酸和聚合物粘合剂包衣的惰性粒子；或
iii)含有所述有机酸、聚合物粘合剂和稀释剂/填充剂的小粒或微片，所述小粒或微片通过旋转制粒法、制粒-挤出-滚制法或制粒-压制法来制备。
项11.项3的药物多颗粒剂型，其中所述粒子核芯提供有屏障(SR)包衣，所述屏障(SR)包衣仅包含水不溶性聚合物或包含比例为约9:1至5:5的水不溶性聚合物与水溶性聚合物的组合，其中涂布所述屏障包衣，按包衣珠子的重量计，增重约1.5%重量至20%重量。
项12.项11的药物多颗粒剂型，其中所述粒子屏障包衣包含选自以下的水不溶性聚合物：乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物及它们的混合物。
项13.项11的药物多颗粒剂型，其中所述粒子核芯提供有屏障包衣，所述屏障包衣包含水不溶性聚合物与选自以下的水溶性聚合物的组合：甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇及它们的混合物。
项14.项3的药物多颗粒剂型，其中所述滞后时间包衣包含比例为约9:1至1:3的水不溶性聚合物与肠溶性聚合物的组合，所述滞后时间包衣是按TPR珠子的重量计以约10%重量至60%重量的增重来涂布的。
项15.项14的药物多颗粒剂型，其中所述滞后时间包衣包含水不溶性聚合物与选自以下的肠溶性聚合物的组合：乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、pH敏感的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、虫胶及它们的衍生物和它们的混合物。
项16.项3的药物多颗粒剂型，其中所述内部屏障包衣和所述外部滞后时间包衣中的至少一种包含选自以下的增塑剂：三醋精、枸橼酸三丁酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸乙酰基三正丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、聚丙二醇、蓖麻油、乙酰化甘油一酯、乙酰化甘油二酯及它们的混合物。
项17.项3的药物多颗粒剂型，其中所述IR珠子通过以下方式来提供负荷剂量：在口服给药所述剂型后，在第一小时内，释放不少于约50%的所述IR珠子所含有的所述活性物。
项18.项3的药物多颗粒剂型，其中如果引入所述IR珠子作为所述剂型的IR部分，那么所述IR珠子包含层覆在惰性核芯上的所述弱碱性药物和聚合物粘合剂。
项19.项1的药物多颗粒剂型，其中所述弱碱性药物包含昂丹司琼或其可药用盐，并且每种TPR珠子群都包含持续释放包衣的富马酸核芯，所述持续释放包衣的富马酸核芯用比例为约9:1至约1:3的水不溶性乙基纤维素和肠溶性邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的滞后时间包衣进行包衣，增重至多50%，其在口服给药所述剂型后显示出预设的滞后时间，随后显示出不同的释放特征。
项20.项1的药物多颗粒剂型，其中所述口服崩解片剂包含掩味IR珠子群、SR珠子群和/或一种或两种TPR珠子群，所述各珠子群包含盐酸昂丹司琼二水合物，其中包含持续释放包衣富马酸核芯的SR珠子群或TPR珠子群各自在口腔中快速崩解，形成多包衣珠子的柔滑的易于吞咽的混悬液，以在需要所述药物的患者中提供适于每日一次给药方案的靶标药物动力学分布。
项21.制备多颗粒剂型的方法，所述多颗粒剂型包含pKa为约5至14而溶解度在pH为6.8时不超过200μg/mL并且最佳最高剂量与pH为6.8时的溶解度的比例不小于约100的弱碱性含氮(N)选择性5-羟色胺5-HT3阻断剂和作为增溶剂的至少一种可药用有机酸，所述方法包括：
a)制备有机酸核芯；
b)通过以下方法来制备SR包衣的有机酸核芯：所述有机酸核芯用SR包衣进行包衣，增重至多约20%，以提供持续释放分布，所述SR包衣仅包含水不溶性聚合物或包含比例为约95:5至约50:50的水不溶性聚合物与水溶性聚合物或肠溶性聚合物的组合；
c)通过以下方法来制备IR(立即释放)珠子：将所述弱碱性药物或其可药用盐的聚合物粘合剂溶液层覆在所述SR包衣的有机酸核芯上，并且任选用水溶性聚合物涂布得到保护性密封包衣；
d)通过以下方法来制备SR珠子：按包衣珠子的干重计以约1.5%至20%的增重涂布屏障(SR)包衣，所述屏障(SR)包衣仅包含水不溶性聚合物或包含比例为约95:5至约50:50的水不溶性聚合物与水溶性聚合物的组合；
e)通过以下方法来制备TPR珠子：按所述包衣珠子的重量计以约10%至60%的增重涂布外部滞后时间包衣，所述外部滞后时间包衣包含比例为约9:1至1:3的水不溶性聚合物与肠溶性聚合物的组合；以及
f)将适当量的IR珠子、SR珠子和/或一种或多种TPR珠子群的混合物填充到明胶胶囊中或压制成常规片剂或口服崩解片剂，以实现靶标的药物动力学分布，从而在需要所述药物的患者中适于每日一次的给药方案。
项22.项21的方法，其中所述有机酸层、SR包衣、药物层和外部滞后时间包衣各自以在可药用溶剂体系中的溶液的形式或以水分散液的形式来涂布。
项23.项21的方法，还包括：
g)任选通过溶剂凝聚法或流化床包衣法来对含有药物的珠子进行掩味；
h)对平均粒度各自不超过约30μm的糖醇或糖或糖醇与糖的组合和崩解剂进行制粒，以制备平均粒度不超过约400μm的快速分散微粒；
i)对比例为约1:6至约1:2的多包衣珠子与所述快速分散微粒进行共混；以及
j)使用旋转式压片机，将步骤(i)的共混物压制成口服崩解片剂。
项24.项23的方法，其中所述压制成口服崩解片剂的步骤包括使用配备有外部润滑系统的常规旋转式压片机，所述外部润滑系统在压制前润滑模具和冲头。
项25.项21的方法，其中所述剂型包含治疗有效量的IR珠子群、SR珠子群和/或一种或多种TPR珠子群，所述各珠子群包含弱碱性含(N)选择性5-羟色胺5-HT3阻断剂，每种多包衣珠子群都在预设的滞后时间后显示出不同的释放特征。
附图说明
图1A-1D图示了以下药物的pH-溶解度分布：(a)盐酸昂丹司琼、(b)卡维地洛(Carvedilol)、(c)双嘧达莫(Dipyridamole)和(d)氯硝西泮(Clonazepam)；
图2图示了根据本发明一个方面的SR包衣的含有有机酸的核芯的截面；
图3图示了根据本发明具体方面的TPR珠子的截面，所述TPR珠子包含SR包衣的含有有机酸的核芯；
图4图示了富马酸从实施例1A的SR包衣酸晶体中的释放。
图5图示了酸和盐酸昂丹司琼从实施例1C的TPR珠子中的释放。
图6图示了每日一次(qd)的盐酸昂丹司琼MR制剂与每日三次(tid)的现实8mg盐酸昂丹司琼IR片剂的模拟血浆浓度-时间分布。
图7图示了盐酸昂丹司琼从实施例3的TPR珠子中的释放分布。
图8图示了富马酸和盐酸昂丹司琼从实施例3的SR珠子(批号为1084-060)中的释放分布，所述SR珠子用5%和10%的60/40EC-10/PEG400进行包衣。
图9图示了盐酸昂丹司琼从实施例4的TPR珠子中的释放分布。
图10图示了盐酸昂丹司琼从实施例5的MR胶囊中的释放分布，所述MR胶囊包含重量比例为35/65的IR珠子和TPR珠子。
具体实施方式
在此将所引用的全部文献引入作为参考；不能将对任何文献的引用理解为承认其相对于本发明为现有技术。
本申请及其具体实施例所使用的术语“弱碱性药物活性物”包括碱、可药用盐、多晶型物、立体异构体及它们的混合物。此术语(以下对其更充分地定义)指具有以下特征的含氮(N)选择性5-羟色胺5-HT3阻断剂：其pKa为约5至14，其溶解度在pH为6.8时不超过200μg/mL，并且其最佳最高剂量与pH为6.8时的溶解度的比例不小于约100。
本申请所使用的术语“立即释放”指在剂型给药后，在约2小时内，更特别在约1小时内，活性物的释放大于或等于约50%(尤其是如果将掩味剂引入到口服崩解片剂剂型中)，优选大于约75%，更优选大于约90%，以及根据某些实施方案大于约95%。此术语也可指活性物从定时脉冲释放剂型中的释放，其特征是在设定的滞后时间后出现立即释放脉冲。术语“滞后时间”指一段时间，在这段时间内释放少于约10%的剂量(药物)，更特别为基本上没有释放任何剂量(药物)，并且至少约2小时至10小时的滞后时间通过以下方法来实现：通常用水不溶性聚合物和肠溶性聚合物的组合(例如乙基纤维素和邻苯二甲酸羟丙甲纤维素)进行包衣。
除非另有说明，所有百分数和比例都基于全部组分按重量来计算。
可使用水性或可药用溶剂介质，以通过将酸层覆在惰性核芯(例如糖球)上来制备含有有机酸的核芯粒子即含酸珠子，其用于进行药物层覆，或通过以下方法来制备IR珠子：在流化床设备中，将适当聚合物粘合剂溶液中的药物层覆在含酸核芯上，或直接层覆在糖球上。此外，功能性聚合物的水分散液可用作分散系统或溶剂体系，其可用于溶解功能性聚合物，所述功能性聚合物用于对含酸珠子、IR珠子或SR珠子进行包衣。
许多活性药物成分(API)是弱碱性的，这意味着这些活性物在酸性pH下可适度地溶解，但在中性和碱性pH下很少溶解至几乎不溶。它们的pKa值为约5至14。图1提供了典型的弱碱性活性物的pH依赖的溶解度数据。例如，双嘧达莫在0.1NHCl(盐酸)中的溶解度为约1mg/mL，而溶解度在pH为6.8时仅为30μg/mL。尽管卡维地洛的溶解度具有类似的pH依赖性和变化情况，但在图1中不是明显的，这是因为它与缓冲剂(例如枸橼酸、乙酸和盐酸)在原位快速地形成盐，因此观察到的溶解度为原位形成的盐的溶解度。
表1列出了弱碱性活性物在有机酸缓冲液中溶解度的提高程度。可确定三个不同的组别。盐酸昂丹司琼所代表的组A活性物显示出弱碱性活性物在含有痕量富马酸的缓冲液中具有显著增加的溶解度。例如，昂丹司琼在仅含有0.05mg/mL富马酸的缓冲液中具有约26mg/mL的溶解度，当富马酸在缓冲液中的浓度增加到5mg/mL时，上述溶解度维持不变。在双嘧达莫、卡维地洛和拉莫三嗪所代表的组B中，弱碱性药物的溶解度随酸浓度的增加而增加。在氯硝西泮所代表的组C中，有机酸的影响是非常有限的，即溶解度的提高程度通常小于约3倍。例如，氯硝西泮在pH为2.3和6.8的缓冲液(含有较高浓度和较低浓度的富马酸)中分别具有约11.6和6.9μg/mL的溶解度。
表1：弱碱性药物在有机酸中的溶解度
参考附图2和3，进一步详细描述了本发明的具体实施方案。在图2中，SR包衣的核芯10包含SR包衣12，所述SR包衣12涂布在含有有机酸的核芯上，所述含有有机酸的核芯包含处于粘合剂14中的可药用有机酸层，所述粘合剂14包衣在惰性粒子核芯16上。惰性粒子核芯16、有机酸包衣层14和控制溶出速率的SR层12构成了SR包衣的含有有机酸的核芯10。图3图示了代表性的TPR珠子。TPR珠子20包含涂布在初级SR层24上的滞后时间包衣22、保护性密封包衣26和涂布在SR包衣的含酸核芯10上的弱碱性药物层28。弱碱性药物通常以聚合物粘合剂溶液的形式来涂布。SR包衣维持药物的释放，而滞后时间包衣提供滞后时间(在这段时间内释放的剂量少于约10%更特别为基本上没有释放任何剂量)。因此，滞后时间包衣22、IR珠子上的外部SR包衣24和含酸核芯上的内部SR包衣12一起控制药物和酸从TPR珠子中的释放性质。
使用盐酸昂丹司琼作为pKa为约5至14的弱碱性含氮(N)选择性5-羟色胺5-HT3阻断剂的实例，公开了根据本发明的某些实施方案开发的制剂的新颖性/实用性。盐酸昂丹司琼二水合物在化学上是(±)1,2,3,9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-lH-咪唑-l-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮一盐酸盐二水合物。昂丹司琼用于预防与放射疗法和/或化学疗法相关的恶心和呕吐以及预防手术后的恶心和/或呕吐。片剂(昂丹司琼HCl二水合物)(基本当量为4、8和24mg)是市售的。每日两次每次8mg给药片剂用于化学疗法，以及每日三次每次8mg给药片剂用于放射疗法。盐酸昂丹司琼的每日一次给药是商业上期望的，并且可简化给药方案和提高患者依从性。昂丹司琼以外消旋形式存在，并且它含有α-羟基仲胺，而pKa为7.4。已知昂丹司琼HCl显示出pH-依赖的溶解度分布(溶解度降低2-3个数量级)。昂丹司琼在胃肠道中被良好吸收，并且发生一定的首过代谢。消除半衰期平均为约3.8±1小时。因为在胃肠道的末端部分药物溶出度是吸收的限速因素(可能由于溶解度的降低)，所以根据一个实施方案的每日一次剂型可包含至少两种珠子群—一种为IR珠子群而另一种为包含SR包衣有机酸核芯的TPR珠子群。
本发明的某些实施方案利用了有机酸缓冲液使溶解度提高的性质，同时通过在内部有机酸层和弱碱性药物层之间设置SR包衣膜来防止酸加成化合物的原位形成。如此涂布的SR包衣膜精确地控制有机酸的释放，从而确保在TPR珠子中没有任何药物由于缺乏增溶酸而遗留在剂型中。在一个实施方案中，本发明的剂型的活性核芯可包含涂布有以下包衣的惰性粒子：有机酸包衣、SR包衣、层覆药物的包衣(IR珠子)、其它屏障包衣或SR包衣和/或滞后时间包衣。核芯中有机酸的量和药物的载量取决于药物、剂量、pH依赖的溶解度、溶解度的提高程度和消除半衰期。本领域技术人员能够选择适当量的用于包衣在核芯上的药物/酸，以实现期望的QD(每日一次)给药方案。在一个实施方案中，惰性粒子可以是糖球、纤维素球、二氧化硅球等。可替换地，具有期望粒度分布的有机酸晶体可用作核芯，尤其是对于组C的药物，在这种情形下，对这些晶体进行膜包衣，以调节酸的释放，根据某些实施方案，酸的释放与药物的释放同步发生，以确保药物在酸耗尽前完全释放。
根据本发明的一个方面，剂型的核芯可包含具有期望平均粒度的有机酸(例如富马酸)晶体，或可包含惰性粒子(例如糖球)，所述惰性粒子用有机酸的聚合物粘合剂溶液进行层覆。有机酸晶体或含酸核芯单独用水不溶性聚合物或联用水不溶性聚合物与水溶性聚合物或肠溶性聚合物进行包衣，并且对SR膜的组成和厚度进行优化，从而使酸的释放慢于或同步于药物从珠子中的溶出/释放，由此确保酸的释放在药物释放终了前不会结束。在本发明的某些方面，含酸核芯可以是微粒形式或小粒形式，所述微粒或小粒可通过以下方法来制备：对有机酸、聚合物粘合剂和任选的填充剂/稀释剂进行旋转制粒(rotogranulation)、高剪切力制粒(high-sheargranulation)和挤出滚制(extrusion-spheronization)或压制(compression)(直径为约1-1.5mm的微片)。
将聚合物粘合剂(例如聚维酮)溶液中的弱碱性活性药物(例如盐酸昂丹司琼二水合物)和包含亲水性聚合物(例如Pharmacoat603(羟丙甲纤维素2910;3cps)或的保护性密封包衣层覆在SR包衣的含有富马酸的珠子上，以形成IR珠子。在一个实施方案中，含有药物的IR珠子可两次包衣—单独用水不溶性聚合物(例如乙基纤维素)或联用水不溶性聚合物与水溶性聚合物进行包衣，形成内部屏障包衣膜，以及联用水不溶性聚合物与肠溶性聚合物进行包衣，形成滞后时间包衣膜，以得到口服给药后滞后时间(延迟发生的释放)为约1至10小时的TPR珠子。水不溶性聚合物和肠溶性聚合物可按约9:1至约1:4的重量比例优选为约3:1至1:1的重量比例存在。膜包衣通常占包衣珠子的约5%重量至约60%重量优选为约10%重量至约50%重量。根据另一个实施方案，IR珠子可仅用上述量的水不溶性聚合物和肠溶性聚合物的组合进行包衣。
根据本发明的单位胶囊或常规片剂剂型可包含单独的TPR珠子或TPR珠子与IR珠子的组合，而单位ODT可包含单独的TPR珠子或TPR珠子与掩味立即释放(IR)珠子的组合。不带有掩味膜的IR珠子可在口服给药后在约60分钟内优选在30分钟内提供弱碱性药物在胃肠道中的快速释放。如果进行掩味，这些珠子在口腔中显示出掩味作用，并且在口服给药后在约2小时内优选在1小时内基本上完成弱碱性药物在胃肠道中的释放。TPR珠子可在口服给药后在约1-10小时的滞后时间后在至多约4-20小时的时段内在胃肠道中释放弱碱性药物。
根据本发明的具体方面，所述药物多颗粒剂型(pharmaceuticalmultiparticulatedosageform)可至少包含IR珠子群、第一TPR珠子群和SR珠子群或第二TPR珠子群。在某些实施方案中，IR珠子群与第一TPR珠子群与SR珠子群或第二TPR珠子群的比例可在约10:90:0和约40:10:50之间变化。
本发明还提供了制造药学上极好的多颗粒剂型的方法，所述多颗粒剂型具有一种或多种弱碱性活性物的一种或多种定时脉冲释放珠子群(其包含SR包衣的含有有机酸的核芯)，即能够实现良好时间控制的系列脉冲，从而使贮存在良好隔开/分开的层中的活性药物和酸不会互相接触而形成酸加成化合物，直到剂型与溶出介质接触或口服摄入后与体液接触。如此制备的剂型显示出可比的活性药物和酸的复合释放分布，更特别地，酸的释放分布比药物的释放分布慢，从而使没有溶解的药物不会由于缺乏增溶有机酸而遗留在剂型中。
根据本发明的一个实施方案，所述方法可包括以下步骤：
a.提供含有有机酸的核芯粒子(例如具有期望粒度分布的有机酸晶体或包含惰性粒子(例如糖球、纤维素球、二氧化硅球)的粒子，所述惰性粒子层覆有聚合物粘合剂溶液中的有机酸)；
b.含有有机酸的核芯粒子用SR包衣膜进行包衣，所述SR包衣膜的组成为单独的水不溶性聚合物(例如EC-10(平均粘度为10cps的乙基纤维素))或水不溶性聚合物与水溶性聚合物(例如聚维酮或PEG400)或肠溶性聚合物(例如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(例如HP-55))的组合；
c.将弱碱性药物(例如盐酸昂丹司琼二水合物)层涂布在SR包衣的含有有机酸的核芯粒子上，然后进一步涂布Pharmacoat603或的保护性密封包衣，以形成IR珠子；
d.用水不溶性聚合物(例如乙基纤维素)的单独溶液或水不溶性聚合物与水溶性聚合物(例如聚乙二醇(PEG)400)的组合溶液将屏障包衣膜涂布在IR珠子上，以形成SR珠子；
e.用比例为约10:1至1:4的水不溶性聚合物与肠溶性聚合物(例如乙基纤维素和邻苯二甲酸羟丙甲纤维素)的组合溶液将滞后时间包衣膜涂布在SR珠子上，以形成定时脉冲释放药物粒子(TPR珠子)。
根据本发明的某些实施方案，所述方法可包括以下步骤：
i.通过以下方法来对IR珠子进行掩味：单独用水不溶性聚合物(例如平均粘度为100cps的乙基纤维素)或联用水不溶性聚合物与胃溶性成孔剂(例如碳酸钙)(根据提交于2005年8月26日的共同未决的美国专利申请11/213,266(公开号为U.S.2006/0105038,公开于2006年5月18日)所披露的内容)进行的溶剂凝聚法(solventcoacervation)，或单独用水不溶性聚合物(例如平均粘度为10cps的乙基纤维素)或联用水不溶性聚合物与胃溶性聚合物(例如丙烯酸树脂E100或EPO)(根据提交于2005年10月12日的共同未决的美国专利申请11/248,596(公开号为U.S.2006/0078614,公开于2006年4月13日)所披露的内容)或联用水不溶性聚合物与胃溶性成孔剂(例如碳酸钙)(根据提交于2005年10月21日的共同未决的美国专利申请11/256,653(公开号为U.S.2006/0105039,公开于2006年5月18日)所披露的内容)进行的流化床包衣法，在此将本段所列申请的内容引入作为参考；
ii.例如使用提交于2004年4月19日的共同未决的美国专利申请10/827,106(公开号为U.S.2005/0232988,公开于2005年10月20日)所披露的内容来对糖醇(例如甘露醇)或糖(例如乳糖)和交聚维酮的粉末混合物进行制粒，以得到快速分散微粒，在此将所述申请的内容引入作为参考；
iii.以期望的比例对一种或多种来自步骤(e)的TPR珠子群进行单独混合，或以期望的比例对一种或多种来自步骤(e)的TPR珠子群与来自步骤(i)的掩味IR珠子和/或来自步骤(d)的SR珠子、来自步骤(ii)的快速分散微粒和其它可药用赋形剂进行组合混合，以得到期望的每日一次的血浆分布；以及
iv.将来自步骤(iii)的混合物压制成包含所需剂量的一种或多种弱碱性药物的口服崩解片剂，所述口服崩解片剂当与口腔中的唾液接触时可发生快速崩解，形成柔滑的易于吞咽的混悬液，并且显示出适于每日一次给药方案的血浆分布，而不良事件(包括不依从性)的发生率降低。
可使用水性介质或可药用溶剂介质来制备基于包衣惰性粒子的核芯粒子。用于使水溶性有机酸或弱碱性药物与惰性粒子或SR包衣的含酸核芯粘合的惰性粘合剂的类型不是至关重要的，但通常可使用水溶性或醇溶性的粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或羟丙基纤维素)。可按能够涂布在惰性粒子上的任何浓度来使用粘合剂。通常以约0.5%重量至10%重量的浓度使用粘合剂。有机酸或弱碱性药物可优选以溶液形式存在于这种包衣配方中。药物浓度可随涂布方法而变化，但通常以约5%重量至30%重量的浓度来使用，这取决于包衣配方的粘度。
根据其它实施方案，含有有机酸的核芯可通过以下方法来制备：旋转制粒或先制粒再挤出滚制或压成微片。可在高剪切力制粒机或流化床制粒机(例如GlattGPCG制粒机)中将有机酸、粘合剂和任选的其它可药用赋形剂(例如稀释剂/填充剂)混合在一起并且制粒，以形成团块(agglomerate)。可将湿料(wetmass)挤出并且使之滚制，以得到球形粒子(小粒)。也可将包含酸粒子、粘合剂和任选填充剂/稀释剂或含药细粒的混合物压制成微片(直径为约1-1.5mm)，以得到含有有机酸的小粒。在这些实施方案中，酸含量可高达95%重量(基于所制粒、挤出或压制的核芯的总重量)。这些含酸核芯用SR膜包衣，之后进行药物层覆，随后用功能性聚合物包衣。
在含酸核芯和IR珠子上的各种聚合物包衣可在约5%重量和50%重量之间变化，这取决于有机酸相对于活性物的溶解度、活性物的性质、屏障包衣的组成及所需要的滞后时间。在一个实施方案中，可为酸核芯提供约5-50%重量的增塑水不溶性聚合物(例如乙基纤维素(EC-10))的屏障包衣，以在约5-20小时内维持酸的释放。在某些其它实施方案中，可为酸核芯提供约10-50%重量的增塑乙基纤维素和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)(HP-55)的屏障包衣，而IR珠子用5-20%重量的乙基纤维素(EC-10)进行包衣，以实现药物释放与酸释放的同步发生。在本发明的另一个实施方案中，可不为IR珠子提供任何屏障包衣，并且比例为约45.5/40/14.5而增重约30-50%重量的EC-10/HP-55/增塑剂的外部滞后时间包衣控制药物在滞后时间后的释放。就实现期望的药物/酸释放分布和在药物释放可测量前的滞后时间而言，膜层的组成和各种聚合物的重量被视为重要的因素。
可根据以下操作来确定药物/酸从IR珠子、屏障/SR包衣的珠子和TPR珠子中的释放分布：
用USP装置1(转速为100rpm的吊篮)或装置2(转速为50rpm的搅拌桨)在900mL0.1NHCl中在37°C对掩味或没有掩味的IR珠子进行溶出度测试，而在USP装置中使用两阶段溶出介质来对SR珠子和TPR珠子进行溶出度测试(首先在700mL0.1NHCl中在37°C进行2小时随后在pH为6.8的情况下(通过加入200mLpH调节剂来得到)进行溶出度测试)。药物/酸随时间的释放通过对以所选间隔采集的样品进行HPLC来确定。
存在以下情况：药物释放的发生可在口服给药数小时后开始，以提供适于每日一次给药方案的足够血浆浓度，这取决于活性物的消除半衰期。根据本发明的具体方面，药物释放可在口服给药后延迟至多8-10小时。
本发明的某些实施方案在口服给药后的数小时内提供了单一的靶标持续释放分布，其包括或不包括立即释放脉冲。
可使用水性介质或可药用溶剂介质，通过将药物层覆在惰性核芯(例如糖球)上或层覆在SR包衣的含酸核芯上来制备含有有机酸的核芯粒子或含有药物的IR珠子。用于使水溶性有机酸与惰性粒子粘合或使弱碱性药物粘合在SR包衣的酸核芯上的惰性粘合剂的类型不是至关重要的，但通常使用水溶性或醇溶性和/或丙酮可溶的粘合剂。粘合剂的代表性实例包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、羧基烷基纤维素、聚环氧乙烷和多糖(例如葡聚糖和玉米淀粉)，它们可在水、醇、丙酮或其混合物中溶解或分散。通常以约0.5%重量至10%重量的浓度使用粘合剂。
用于层覆酸或药物活性物的代表性惰性粒子包括具有适当粒度分布的糖球、纤维素球和二氧化硅球(例如20-25目的糖球，其用于制备引入到胶囊制剂中的包衣珠子；60-80目的糖球，其用于制备引入到ODT制剂中的包衣珠子)。
提高药物活性物溶解度的代表性可药用有机酸包括枸橼酸、富马酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、草酸、天冬氨酸、谷氨酸等。有机酸与药物活性物的比例按重量计在约5:1和1:10之间变化。
用于本发明的水不溶性聚合物的代表性实例包括乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯(例如KollicoatSR#30D,BASF)、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物、带有季胺基的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物(例如丙烯酸树脂NE、RS和RS30D、RL或RL30D)等。用于本发明的水溶性聚合物的代表性实例包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙二醇等。
用于本发明的肠溶性聚合物的代表性实例包括纤维素的酯及其衍生物(乙酸邻苯二甲酸纤维素(celluloseacetatephthalate)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulosephthalate)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcelluloseacetatesuccinate))、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯(polyvinylacetatephthalate)、pH敏感的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和虫胶。这些聚合物可按干燥粉末或水分散液的形式来使用。可使用的一些市售原料为RohmPharma制造的商标为Eudragit(L100,S100,L30D)的甲基丙烯酸共聚物、EastmanChemicalCo.的Cellacefate(乙酸邻苯二甲酸纤维素)、FMCCorp.的Aquateric(乙酸邻苯二甲酸纤维素水分散液)和ShinEtsuK.K.的Aqoat(乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素水分散液)。
通常对成膜所使用的肠溶性聚合物、水不溶性聚合物和水溶性聚合物进行增塑。可用于对膜进行增塑的增塑剂的代表性实例包括三醋精(triacetin)、枸橼酸三丁酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸乙酰基三正丁酯(acetyltri-n-butylcitrate)、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、癸二酸二丁酯、乙酰化甘油一酯等或它们的混合物。增塑剂在使用时可以是聚合物的约3至30wt.%更典型为约10至25wt.%。增塑剂的类型及其含量取决于聚合物或多种聚合物和包衣系统的性质(例如基于水还是基于溶剂、基于溶液还是基于分散液以及固体总量)。
通常期望的是，在涂布屏障膜包衣前对药物层覆颗粒的表面进行打底(prime)，或通过涂布羟丙基甲基纤维素(HPMC)(例如Pharmacoat603或薄膜来隔开不同的膜层。尽管通常使用HPMC，但也可使用其它底料(primer)(例如羟丙基纤维素(HPC)或较低粘度的乙基纤维素)。
适于引入到这些时间控制脉冲释放系统中的活性药物成分包括弱碱性活性药物成分或其衍生物或盐，所述弱碱性活性药物成分的pKa为约5至14，其溶解度在pH为6.8时不超过约200μg/mL，并且其最佳最高剂量与pH为6.8时的溶解度的比例为至少约100。所述药物可选自pKa为约5至14的选择性5-羟色胺5-HT3阻断剂。代表性的实例为昂丹司琼或其盐酸盐，其在人类中具有证实的药理活性。
可使用制药工业常用的任何包衣技术来将膜包衣涂布在核芯上，但流化床包衣法是特别有益的。本发明涉及多剂量形式即形式为多颗粒剂型的药物产品(硬明胶胶囊剂或使用旋转式压片机压制的常规片剂和ODT(口服崩解片剂))，所述多颗粒剂型包含用于口服给药的一种或多种珠子群，以在需要治疗的患者中提供靶标的PK分布。常规片剂在进入胃后快速分散，而ODT当与口腔中的唾液接触时发生快速崩解，形成包衣珠子的柔滑的易于吞咽的混悬液。可将一种或多种包衣珠子群与适当的赋形剂一起压制成片剂(例如常规片剂使用粘合剂、稀释剂/填充剂和崩解剂，而在ODT中，快速分散微粒可代替粘合剂-稀释剂/填充剂组合)。此外，可使用配备有外部润滑系统的压片机来压制ODT，所述外部润滑系统在压片前润滑冲头和模具。
以下非限制性的实施例说明了包含一种或多种脉冲的药物递送剂型(例如胶囊剂、普通片剂或口服崩解片剂)，每种脉冲都具有预设的延迟发生，体外药物释放分布或剂型口服给药后所得到的体内血浆浓度分布在总体上可呈现期望的分布，从而达到最大治疗效能并且提高患者依从性和生活质量。当在“正确的时间”或如医师所推荐的那样来给药时，这些剂型能够使药物血浆浓度维持在以下水平，所述水平潜在地有利于使Cmax或Cmin相关副作用的发生最小化。
实施例1：
A.SR包衣的富马酸晶体
将40-80目的富马酸晶体(3750g)装到流化床包衣器GlattGPCG5中，所述GlattGPCG5配备有9”底部喷雾Wurster插入件，柱长为10”，并且管为16mm。将250g乙基纤维素(EthocelPremium,10cps)和166.7g聚乙二醇(PEG400)(二者的比例为60/40)溶于98/2的丙酮/水(6528.3g)中，用所得到的溶液(固体浓度为6%)对上述酸晶体进行包衣，增重至多10%重量。处理条件如下：雾化气压为2.0巴；喷嘴直径为1.00mm；底部分散盘(bottomdistributionplate)为B，带有15号100目筛；喷雾/振摇间隔为30s/3s；产品温度维持在35±1°C；进气体积(inletairvolume)为155-175立方英尺/分钟(cfm)；以及喷雾速率从约8g/min增加到30g/min。
另外，如上所述使用不同比例的乙基纤维素和PEG来对富马酸晶体进行包衣。更具体地，酸晶体用比例为75/25或67.5/32.5的EC-10(EthocelPremium,10cps)/PEG400的溶液进行包衣，在每种情况下增重都为至多10%重量。图4显示了富马酸从以不同比例EC-10/PEG包衣的SR包衣富马酸晶体中的释放分布。
B.包含SR包衣富马酸晶体的盐酸昂丹司琼IR珠子
将聚维酮(PVPK-29/32;23g)缓慢加到50/50的水/变性醇3C,190Proof(DenaturedAlcohol3C,190Proof)(3699.4g)中，同时进行混合以溶解。将盐酸昂丹司琼二水合物(197.2g)缓慢加到粘合剂溶液中以溶解药物。以上得到的SR包衣的富马酸晶体(3000g)在GlattGPCG5中用药物溶液(固体浓度为5%)进行包衣，同时产品温度维持在40±1°C；以及进气体积为180-195cfm，并且喷雾速率从约8g/min增加到15g/min。为层覆药物的珠子提供OpadryClear(羟丙甲纤维素2910;3cps)的保护性密封包衣(增重2%)，以形成IR珠子。
C.包含SR包衣富马酸晶体的盐酸昂丹司琼TPR珠子
以上得到的盐酸昂丹司琼IR珠子(2800g)通过喷雾比例为45.5/40/14.5的EC-10/HPMCP(HP-55)/TEC(枸橼酸三乙酯)的98/2丙酮/水溶液(固体浓度为6%)来进行包衣，增重至多50%，然后在Glatt中在60°C干燥约10分钟，以除去多余的残留溶剂。对干燥的珠子进行过筛，以去掉所形成的任何二聚的珠子(double)。
图5显示了富马酸和昂丹司琼从包含SR包衣酸晶体的TPR珠子中的释放分布。更具体地，图5所显示的TPR珠子包含含有富马酸晶体的IR珠子(6%药物,用90/10的昂丹司琼/PVP进行层覆)，所述富马酸晶体用10%的比例为67.5/32.5的EC-10/PEG400进行包衣，所述IR珠子用比例为45.5/40/14.5的EC-10/HP-55/TEC进行包衣，增重50%重量。尽管药物释放显著快于酸释放，但对于本领域技术人员显而易见的是，通过减小富马酸晶体上的屏障包衣(SR包衣)的厚度以及在TPR包衣下额外涂布屏障包衣(SR包衣)，可使昂丹司琼和富马酸的释放分布同步。
实施例2：
为了对实现每日一次血浆浓度分布所需要的体外释放分布的类型进行评价，使用Bozigian等人在“OndansetronAbsorptioninAdults:EffectofDosageForm,Food,andAntacids”,JournalofPharmaceuticalSciencesVol.(1994)中所报道的有关盐酸昂丹司琼的药物动力学参数来进行建模实验。使用软件程序WinNonlinTMStandardVersion2.1，假定消除动力学为一级，将在24名健康成年男性自愿受试者(其在禁食状态下接受单次的8mg盐酸昂丹司琼IR片剂)中得到的平均血浆浓度与滞后时间一起代到1室一级模型中。得到以下参数：
初级参数：F=1.0(假定)；Vd=238.26；Ka=1.49/小时；Ke=0.19/小时(因此t1/2=3.65小时)；Tlag=0.41小时。二级参数：AUC=0.17mg.hr/L；Cl=46.06L./小时；Tmax=1.98小时；Cm=0.0248mg/L。这些参数与以上文献和PDR所报道的值非常匹配。
然后将初级参数输入到另一软件StellaVersion6.01中，其使用先前建立的稍有改动的模型。得到不同的体外释放分布，以及通过重叠合法(deconvolution)从靶标的每日一次释放分布得到期望的体外释放(中等的、靶标的并且快速的)分布。这些模拟的血浆分布显示在图6中。
实施例3：
A.含有富马酸的核芯
将羟丙基纤维素(KlucelLF,23.9g)缓慢加到变性醇SD3C190Proof(DenaturedSD3C190ProofAlcohol)中，固体浓度为4%，同时剧烈搅拌以溶解，然后缓慢加入富马酸(215.4g以溶解。配备有9”底部喷雾Wurster插入件、10”分配柱和16mm管的GlattGPCG5用3750g25-30目的糖球装填。糖球用富马酸溶液层覆，同时产品温度维持在约33-34°C，以及维持风门(flap)打开38%时的进气速度。酸核芯在装置中干燥10分钟，以除去残留的溶剂/水分，然后用20-30目筛过筛。
B.SR包衣的富马酸核芯
来自以上的富马酸核芯(3750g)用两种比例即(B.1)60/40和(B.2)75/25的EC-10和PEG400的98/2丙酮/水溶液(固体浓度为6%)进行包衣，增重10%重量，所述两种比例用于检测比例对药物从SR珠子和TPR珠子中的释放的影响。
C.包含SR包衣酸核芯的盐酸昂丹司琼IR珠子
将聚维酮(PVPK-29/32,19.5g)缓慢加到50/50的水/变性醇3C,190Proof(3699.4g)中，同时进行混合以溶解。将盐酸昂丹司琼二水合物(175.2g)缓慢加到粘合剂溶液中以溶解药物。从以上B.1和B.2得到的SR包衣的酸核芯(3700g)在GlattGPCG5中用药物溶液(固体浓度为5%)进行包衣。
D.盐酸昂丹司琼SR珠子
来自以上的盐酸昂丹司琼IR珠子(3700g)通过按5%重量和10%重量喷雾90/10EC-10/TEC(枸橼酸三乙酯)的溶液(固体浓度为7.5%)来进行屏障包衣(SR包衣)，然后在Glatt中干燥10分钟，以除去多余的残留溶剂。对干燥的珠子进行过筛，以去掉任何二聚的珠子(如果形成)。
E.盐酸昂丹司琼TPR珠子
来自实施例3D的盐酸昂丹司琼SR珠子(3500g)用比例为45.5/40.0/14.5的EC-10/HP-55/TEC(枸橼酸三乙酯)的滞后时间包衣膜进一步包衣，增重约30%、40%和50%。TPR珠子在Glatt中在相同的温度干燥，以除去残留的溶剂，然后过筛。
图7显示了盐酸昂丹司琼从包含含有富马酸核芯的TPR珠子(批号为1084-066)中的药物释放分布(所述含有富马酸的核芯用60/40的EC-10/PEG400进行包衣)以及盐酸昂丹司琼从包含含有富马酸核芯的TPR珠子(批号为1084-082)中的药物释放分布(所述含有富马酸的核芯用75/25的EC-10/PEG400进行包衣)。
图8显示了富马酸和昂丹司琼从SR珠子中(批号为1084-060—在包衣有10%75/25EC-10/PEG400的含有富马酸的核芯上按5%重量和10%重量包衣有60/40EC-10/PEG400的IR珠子)的同步释放分布。
实施例4：
A.含有富马酸的核芯
含有富马酸的核芯通过实施例3A所描述的操作来制备，不同的是，使用90/10的变性醇(SD3C,190Proof)/水来代替单独的醇。
B.SR包衣的含有富马酸的核芯
来自以上的富马酸核芯(3750g)用比例为60/40的EC-10和PEG400(B.1)或比例为90/10的EC-10和TEC(B.2)(作为增塑剂)的98/2丙酮/水溶液(固体浓度为6%)进行包衣，增重10%。
C.盐酸昂丹司琼IR珠子
来自以上B.1和B.2的盐酸昂丹司琼IR珠子如实施例3C所公开的那样来制备。为层覆药物的珠子提供Pharmacoat603(羟丙甲纤维素2910;3cps)的保护性密封包衣，增重2%。
D.盐酸昂丹司琼SR珠子
盐酸昂丹司琼IR珠子(1080g)通过喷雾比例为60/40的EC-10和PEG400(D.1)或比例为90/10的EC-10和TEC(B.2)(作为增塑剂)的98/2丙酮/水溶液(固体浓度为7.5%)来进行屏障包衣(SR包衣)，增重10%，然后在Glatt中在相同的温度干燥10分钟，以除去多余的残留溶剂。对干燥的珠子进行过筛，以去掉任何二聚的珠子(如果形成)。
E.盐酸昂丹司琼TPR珠子
来自以上D.1和D.2的盐酸昂丹司琼SR珠子用溶于90/10丙酮/水中(固体浓度为7.5%)的三种比例的EC-10/HP-55/TEC的滞后时间包衣膜进一步包衣，增重高达50%重量，所述三种比例为45.5/40/14.5(E.1—批号为1084-066)、50.5/35/14.5(E.2—批号为1117-025)和60.5/25/14.5(E.3—批号为1117-044)。TPR珠子在Glatt中进行干燥，以除去残留的溶剂，然后用18目筛过筛。图9显示了盐酸昂丹司琼从用三种不同比例(E.1、E.2和E.3)的EC-10/HP-55/TEC进行包衣的TPR珠子中的释放分布。更具体地，图9显示了以下制剂的释放分布：
(1)批号为1084-066的TPR珠子—将比例为45.5/40/14.5的EC-10/HP-55/TEC的50%重量的包衣涂布在用60/40的EC-10/PEG400按10%进行包衣的IR珠子上，而IR珠子(用90/10的昂丹司琼/PVP层覆5%药物)包含用60/40的EC-10/PEG400按10%进行包衣的富马酸核芯(用酸/Klucel在糖球上层覆4%)。
(2)批号为1117-025的TPR珠子—将比例为50.5/35/14.5的EC-10/HP-55/TEC的50%重量的包衣涂布在用90/10的EC-10/TEC按10%进行包衣的IR珠子上，而IR珠子(用90/10的昂丹司琼/KlucelLF层覆6%药物)包含用90/10的EC-10/TEC按10%进行包衣的富马酸核芯(用酸/PVP在糖球上进行层覆)。
(3)批号为1117-044的TPR珠子—将比例为60.5/25/14.5的EC-10/HP-55/TEC的50%重量的包衣涂布在用90/10的EC-10/TEC按10%进行包衣的IR珠子上，而IR珠子(用90/10的昂丹司琼/KlucelLF层覆6%药物)包含用90/10的EC-10/TEC按10%进行包衣的富马酸核芯(用酸/PVP在糖球上进行层覆)。
实施例5：
A.含有富马酸的核芯
含有富马酸的核芯通过实施例3A所描述的操作来制备，不同的是，含酸核芯中的富马酸含量为11.25%，而不是实施例4A中的6%。
B.SR包衣的含有富马酸的核芯
来自以上的含有富马酸的核芯(3750g)用比例为90/10的EC-10/TEC的95/5丙酮/水溶液(固体浓度为7.5%)进行包衣，增重5%。
C.盐酸昂丹司琼IR珠子
来自以上的盐酸昂丹司琼IR珠子如实施例3C所公开的那样来制备。
D.盐酸昂丹司琼SR珠子
盐酸昂丹司琼IR珠子(3500g)通过按10%重量喷雾90/10EC-10/TEC的95/5丙酮/水溶液(固体浓度为7.5%)来进行屏障包衣，然后在Glatt中干燥10分钟，以除去多余的残留溶剂。干燥的珠子用18目筛过筛，以去掉任何二聚的珠子(如果形成)。
E.盐酸昂丹司琼TPR珠子
来自以上的盐酸昂丹司琼SR珠子(2600g)用溶于90/10丙酮/水中(固体浓度为7.5%)的比例为60.5/25/14.5的EC-10/HP-55/TEC的滞后时间包衣膜进一步包衣，增重30%、45%和50%。包衣的珠子在相同的装置中在60°C处理30分钟，然后冷却至环境温度，之后用18目筛过筛。
F.盐酸昂丹司琼MR胶囊剂
将盐酸昂丹司琼IR珠子(批号PE364EA0001)和TPR珠子(批号PE366EA0001(带有30%的滞后时间包衣)、批号PE367EA0001(带有45%的滞后时间包衣)和批号PE368EA0001(带有50%的滞后时间包衣))以35%/65%的比例包封在硬明胶胶囊中，以得到MR(调节释放)胶囊剂[16mg(批号PF380EA0001、批号PF381EA0001和批号PF382EA0001),每日给药一次(QD)]，与上市的每日给药两次(BID)的(8mg)(昂丹司琼)进行比较，用于在人类中进行指导性的(pilot)生物利用度研究。
实施例6：
A.含有富马酸的核芯
如实施例3所公开的那样，60-80目的糖球(933.3g)用富马酸(240g)的KlucelLF(26.7g)溶液(固体浓度为4%)进行层覆，以使酸载量为20%重量。酸核芯在装置中干燥10分钟，以除去残留的溶剂/水分，然后用40-80目筛过筛。
B.SR包衣的富马酸核芯
来自以上的酸核芯(910g)用比例为90/10的441.5g乙基纤维素(EC-10)和49g枸橼酸三乙酯(TEC)的95/5丙酮/水溶液(固体浓度为7.5%)进行包衣，增重35%。
C.盐酸昂丹司琼IR珠子
按照实施例5C所公开的操作，得到药物载量为11.13%重量的盐酸昂丹司琼二水合物的IR珠子。将盐酸昂丹司琼二水合物(140.4g)和KlucelLF(15.6g)的溶液层覆在SR包衣的含酸核芯(1080g)上，然后涂布Pharmacoat603的密封包衣，增重2%。
D.盐酸昂丹司琼SR珠子
盐酸昂丹司琼IR珠子(1080g)通过按5%重量和10%重量喷雾90/10EC-10/TEC的溶液(固体浓度为7.5%)来进行屏障包衣(SR包衣)，然后在Glatt中在相同的温度干燥10分钟，以除去多余的残留溶剂。对干燥的珠子进行过筛，以去掉任何二聚的珠子(如果形成)。
E.盐酸昂丹司琼TPR珠子
盐酸昂丹司琼SR珠子用比例为60.5/25/14.5的EC-10/HP-55/TEC的滞后时间包衣膜进一步包衣，增重30%、35%和40%。TPR珠子在Glatt中在60°C处理30分钟，以除去残留的溶剂，然后用30目筛过筛。
F.快速分散微粒
包含糖醇(例如甘露醇)和崩解剂(例如交聚维酮)的快速分散微粒按照共同未决的公开号为U.S.2005/0232988的美国专利申请(公开于2005年10月20日)所披露的操作来制备，在此将其内容引入作为参考。将平均粒度为约20μm或更小的D-甘露醇(152kg)(Pearlitol25,Roquette,France)与8kg交联聚维酮(交聚维酮XL-10,ISP)在高剪切力制粒机(GMX600,Vector)中进行共混，用纯净水(约32kg)制粒，使用Quadro的Comil进行湿法研磨(wet-mill)，然后在GlattGPCG200中进行干燥。如此得到的快速分散微粒的平均粒度为约125-200μm。
G.盐酸昂丹司琼MRODT(12mg)：
将快速分散微粒(2541.2g)与TPR珠子(460.8g)、SR珠子(479.0g)、IR珠子(377.4g)和其它可药用成分(142.0g)(例如调味剂或甜味剂)及额外的崩解剂在双筒V形混合器(twinshellV-blender)中混合足够的时间，以得到均匀分散的混合物，其用于压片。使用配备有外部润滑系统的生产规模的压片机来压制重约400mg的片剂，而平均硬度为约4-5kP。如此生产的盐酸昂丹司琼二水合物MRODT(12mg)可在口腔中快速崩解，得到包含包衣盐酸昂丹司琼珠子的柔滑的易于吞咽的混悬液，其可提供适于每日一次给药方案的靶标分布。
实施例7：
进行4分支交叉指导性POC(概念的检验)研究，所述研究包括12名年龄为18至55岁的白种男性健康自愿受试者，而间歇期为7天。每名自愿受试者在禁食过夜后(至少12小时)在上午8点用250mL矿物质水服用一粒测试制剂(16mg)[实施例4的A(PF380EA0001)、B(PF381EA0001)或C(PF382EA0001)]，或服用两粒8mg(即一次在上午8点而另一次在下午4:30)，以及午餐在上午11点提供。在以下时间点抽取血液样品：0(给药前)、20分钟、40分钟、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8.5小时(第二次给药前)、9小时10分钟、9.5小时、10小时、10.5小时、11.5小时、12.5小时、14.5小时、17小时、20小时、22小时、24小时和36小时。表2提供了PK(药物动力学)参数。此表表明，测试制剂A(PE280EA0001)、B(PE281EA000l)和C(PE282EA0001)的血浆分布具有持续释放制剂的特征，即表观半衰期显著长于Zofran的表观半衰期。测试制剂的AUC或Cmax基本上没有偏离Zofran的AUC或Cmax(即AUC在±25%内而Cmax为Zofran的约70%)。与所预测的24ng/mL相比，Zofran(8mg)的实际Cmax为30ng/mL，而在归一化的情况下，IR组分的实际Cmax为约24ng/mL。在24小时内，两次给药(bid)的Zofran(8mg)中的约70%被吸收。测试制剂A至C在给药后至约15-16小时的横跨点(crossoverpoint)之间显示出期望的趋势；此后，与所预测的行为相反，制剂C继续显示出较低的血浆浓度-时间分布。
基于这些实施例显而易见的是，作为弱碱性药物增溶剂的有机酸的引入以及在涂布活性药物成分前对酸进行的功能性包衣对滞后时间和缓冲剂耗尽前期望且完全的药物释放分布有显著的影响，所述弱碱性药物显示出pH依赖的溶解度分布，即与其在GI流体中的最大溶解度相比，其在肠pH为6.8情况下的溶解度降低约2个数量级。此外，活性药物成分在固体剂型中的形式维持不变，直到它在胃肠道中被释放用于吸收。
表2：实施例7的PK参数
制剂A Cmax Tmax AUClast AUCinf t1/2
平均值 19.452 4.8055 358.71 424.21 11.677
SD 4.1207 4.2174 125.28 162.14 2.3797
中间值 19.193 2.5 353.56 404.36 10.993
最小值 11.475 1.5 160.09 200.93 7.9295
最大值 25.327 12.5 583.2 747.75 15.53
制剂B Cmax Tmax AUClast AUCinf t1/2
平均值 20.754 1.9583 341.61 445.28 15.338
SD 3.6564 0.8107 78.421 106.68 7.4115
中间值 21.116 1.75 336.09 473.84 13.658
最小值 12.699 1 226.66 236.61 5.745
最大值 27.137 4 482.75 582.18 32.606
制剂C Cmax Tmax AUClast AUCinf t1/2
平均值 19.73 2.9167 313.83 391.35 13.995
SD 5.3751 2.0207 71.218 92.335 4.9522
中间值 20.062 2.5 315.51 388.6 13.225
最小值 11.022 1 195.87 240.77 6.1444
最大值 27.299 8.5 401.82 519.33 22.231
Zofran Cmax Tmax AUClast AUCinf t1/2
平均值 38.471 8.0833 460.81 487.17 7.10004
SD 9.5092 4.1661 124.18 144.94 2.4726
中间值 35.655 9.75 460.52 475.48 6.945
最小值 27.37 1 309.94 320.19 3.5092
最大值 54.502 12.5 687.39 788.77 11.815

Claims (9)

1.一种药物多颗粒剂型，其包含
a)立即释放(IR)珠子，所述IR珠子包含涂布在SR包衣的有机酸核芯粒子上的至少一种弱碱性药物,所述SR包衣的有机酸包含围绕有机酸核芯粒子的内部包衣，所述内部包衣仅包含水不溶性聚合物或包含水不溶性聚合物与水溶性成孔聚合物的组合，并且提供持续释放分布，所述有机酸核芯粒子包含至少一种可药用有机酸，所述可药用有机酸起到作为所述弱碱性药物的增溶剂的作用；
b)持续释放(SR)珠子,所述SR珠子包含围绕IR珠子的SR包衣，其中所述SR包衣仅包含水不溶性聚合物或包含水不溶性聚合物与水溶性成孔聚合物的组合，所述SR包衣提供持续释放分布，和/或
c)一种或多种定时脉冲释放(TPR)珠子群，所述各珠子群包含弱碱性药物，所述TPR珠子包含涂布在所述SR珠子上的外部滞后时间包衣，所述外部滞后时间包衣包含水不溶性聚合物与肠溶性聚合物的组合，所述外部包衣在药物释放发生前提供2至7小时的滞后时间，
其中所述弱碱性药物包含pKa为5至14而溶解度在pH为6.8时不超过200μg/mL的含氮(N)选择性5-羟色胺5-HT3阻断剂或其可药用盐，和至少一种作为增溶剂的可药用有机酸，其中所述弱碱性活性物和所述有机酸在制备过程和以固体状态贮存的过程中不会互相接触，由此避免在原位形成酸加成化合物，并且当使用两阶段溶出介质(首先在0.1NHCl中进行两小时然后在pH为6.8的缓冲液中进行测试)通过美国药典(USP)溶出度方法学来测试溶出度时，所述有机酸在所述药物从所述剂型中完全释放前不会耗尽。
2.权利要求1的药物多颗粒剂型，其中所述弱碱性药物的最佳最高剂量与pH为6.8时的溶解度的比例不小于100，以及所述弱碱性药物被至少一种可药用有机酸增溶，之后所述弱碱性药物被释放到不利的肠环境中，所述弱碱性药物在所述不利的肠环境中几乎不溶，并且所述剂型在需要所述药物的患者中在给药后的24小时内显示出适于每日一次给药方案的靶标药物动力学分布。
3.权利要求1的药物多颗粒剂型，其呈口服崩解片剂(ODT)的形式，并且进一步包含：
1)平均粒度不超过400μm的快速溶出微粒，所述快速溶出微粒包含平均粒度各自不超过30μm的崩解剂和糖醇或糖或糖醇与糖的组合；
其中所述口服崩解片剂当与口腔中的唾液接触时在约60秒或更少的时间内崩解成多包衣的珠子。
4.权利要求1的药物多颗粒剂型，其中所述TPR珠子不包括所述IR珠子上的SR包衣，由此在口服给药后使增溶的药物能够释放到药物几乎不溶的不利肠环境中，以便在需要所述药物的患者中适于每日一次的给药方案。
5.权利要求1的药物多颗粒剂型，其至少包含IR珠子群、第一TPR珠子群和SR珠子群或第二TPR珠子群，其中IR珠子群与第一TPR珠子群与SR珠子群或第二TPR珠子群的比例在10:90:0和40:10:50之间变化。
6.权利要求1的药物多颗粒剂型，其中所述弱碱性含氮(N)选择性5-羟色胺5-HT3阻断剂为pKa为7.4而溶解度在pH为6.8时小于100μg/mL的昂丹司琼或其可药用盐，所述昂丹司琼或其可药用盐为用于预防与化学疗法相关的恶心和呕吐或手术后的恶心和呕吐的选择性5-HT3受体拮抗剂。
7.权利要求1的药物多颗粒剂型，其中所述有机酸选自枸橼酸、富马酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、草酸、天冬氨酸、谷氨酸及它们的混合物。
8.权利要求1的药物多颗粒剂型，其中弱碱性药物与有机酸的比例按重量计在5:1和1:10之间变化，以提供适于每日一次给药方案的靶标药物动力学分布。
9.权利要求1的药物多颗粒剂型，其中所述有机酸核芯粒子包含：
i)有机酸晶体；
ii)用有机酸和聚合物粘合剂包衣的惰性粒子；或
iii)含有所述有机酸、聚合物粘合剂和稀释剂/填充剂的小粒或微片，所述小粒或微片通过旋转制粒法、制粒-挤出-滚制法或制粒-压制法来制备。
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