CN101005832A - 苯并咪唑化合物的稳定药物制剂 - Google Patents
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Abstract
提供了苯并咪唑化合物，特别提供了包含艾美拉唑镁的稳定药物制剂及其制备方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求保护2004年6月15日提交的美国临时申请第60/580,273号、2004年7月14日提交的美国临时申请第60/588,233号和2004年7月27日提交的美国临时申请第60/591,784号的利益，其全部内容都通过引用结合到本文中。
发明领域
本发明涉及包含苯并咪唑化合物的药物制剂。本发明特别涉及包含艾美拉唑镁的稳定药物制剂及其制备方法。
发明背景
艾美拉唑是一种取代苯并咪唑化合物。其化学名为：双(5-甲氧基-2-[2(S)-[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基，其结构如下：
其为有效的胃酸抑制剂，用于治疗胃和十二指肠溃疡、重度腐蚀性食管炎、佐-埃(zolinger-ellison)综合征和酸幽门腐蚀症(H-pylorieradication)。艾美拉唑镁通常与抗生素联用，这类抗生素有克拉霉素或阿莫西林。其它取代苯并咪唑化合物包括兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑。其中奥美拉唑是S-和R-异构体的混合物，艾美拉唑是奥美拉唑的S-异构体。兰索拉唑的结构如下：
泮托拉唑的结构如下：
雷贝拉唑的结构如下：
据报道，苯并咪唑化合物在酸性条件下的稳定性差。据报道其稳定性随pH减小而降低。例如，艾美拉唑组合物水溶液在pH为6.5时的半衰期据报道在约18小时范围内，而其在pH为4时的半衰期在约10分钟范围内。据报道高温和潮湿也可降低苯并咪唑化合物的稳定性。
据报道苯并咪唑化合物对酸不稳定。因此，通常将其设计为肠溶剂型以避免活性药物成分(API)在胃中的低pH环境下降解。但是，由于肠溶包衣通常由酸性化合物组成，所以直接用这些类型的包衣包被苯并咪唑化合物据报道会引起该活性药物成分降解和分解，从而引起该活性药物成分制剂随时间推移而脱色并使其活性成分含量降低。
本领域已经开发了多种肠溶包衣制剂来解决苯并咪唑化合物不稳定的问题。例如美国专利第5,690,960号要求保护“一种稳定的口服制剂，包含：含有所述盐具有通过X射线粉末衍射确定超过70％结晶度的奥美拉唑的镁盐的核心，分衣层和肠溶包衣层，其中肠溶包衣层的厚度不影响奥美拉唑在小肠中主要pH下释放到溶液中”。
根据其摘要，美国专利第6,090,827号提供了“一种包含选自奥美拉唑、奥美拉唑碱性盐、奥美拉唑(-)-对映体及奥美拉唑(-)-对映体的碱性盐的化合物作为活性成分的肠溶包衣口服药物制剂，其中该制剂包含活性成分及任选的碱性反应化合物的核心物质，此活性成分与药学上可接受的赋形剂例如粘合剂混合，并且在核心物质上具分离层和肠溶包衣层。在制备药物制剂中使用具有特定浊点的低粘度的羟丙基甲基纤维素(HPMC)”。
根据其摘要，美国专利第6,428,810号提供了“一种包含选自奥美拉唑、奥美拉唑碱性盐、奥美拉唑单一对映体及奥美拉唑单一对映体的碱性盐的化合物作为活性成分的肠溶包衣口服药物制剂，其中该制剂包含包含活性成分及任选的碱性反应化合物的核心物质，此活性成分与药学上可接受的赋形剂例如粘合剂混合，并且在核心物质上具分离层和肠溶包衣层”。
根据其摘要，美国专利第4,786,505号提供了“一种药物制剂，含有奥美拉唑连同碱性反应混合物或奥美拉唑碱性盐任选连同碱性化合物作为核心物质，一种或多种包含在水中可溶解或迅速裂解的惰性反应化合物，或聚合的、形成水溶性薄膜的化合物的分衣层(subcoating)，任选含有pH-缓冲碱性化合物和肠溶包衣，及制备药物制剂的方法和在治疗胃肠疾病中的用途”。
根据其摘要，美国专利第4,853,230号提供了“一种药物制剂，含有酸不稳定化合物连同碱性反应化合物或酸不稳定化合物的碱性盐任选连同碱性化合物作为核心物质，一种或多种包含在水中可溶解或迅速裂解的惰性反应化合物，或聚合的、形成水溶性薄膜的化合物的分衣层，任选含有pH-缓冲碱性化合物和肠溶包衣，及制备药物制剂的方法和在治疗胃肠疾病中的用途”。
根据美国专利第5,626,875号的摘要，“通过用含有酸不稳定的苯并咪唑化合物、一种水溶性聚合物和非碱性反应药学上可接受赋形剂的第一层，含有水溶性聚合物、药学上可接受赋形剂的第二隔离层及最后用肠溶包衣覆盖惰性核心来制备稳定的口服药物制剂”。
前面提到的美国专利第4,786,505号和USP 4,853,230在美国受到诉讼。参见Astra Aktiebolag v.Andrx Pharm.，Inc.，222 F.Supp.2d 423(S.D.N.Y 2002)。
一直需要制备含有苯并咪唑化合物，特别是艾美拉唑镁的稳定的药物制剂。
发明概述
本发明提供了一种苯并咪唑化合物的药物制剂，包含：
a)惰性内核；
b)在内核上面的第一包衣，由苯并咪唑化合物和碱性稳定剂组成；
c)在第一包衣上面的不含碱性稳定剂的中间包衣，包含相同或不同的苯并咪唑化合物；及
d)外部的肠溶包衣层。
优选的，内核由惰性蔗糖球、MCC球、玻璃珠、粗级别(coarsegrade)二氧化硅颗粒制成。
优选的苯并咪唑化合物为艾美拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑或雷贝拉唑，更优选艾美拉唑。优选的苯并咪唑化合物为盐，例如锂盐、钠盐、钙盐、钾盐或镁盐。更优选的苯并咪唑化合物为艾美拉唑镁。更优选的苯并咪唑化合物为非晶形(包括局部非晶形)形式的艾美拉唑。苯并咪唑化合物可以水合状态存在。
优选在第一包衣中存在的苯并咪唑化合物的量为制剂中苯并咪唑化合物总量的约80％-约95％，更优选约85％-约95％，且最优选约90％(重量/重量)。
优选苯并咪唑化合物包被(layering)到惰性蔗糖球核心上。
中间包衣不含碱性稳定剂且包含相同或不同的苯并咪唑化合物。优选在中间包衣中存在的苯并咪唑化合物的量为制剂中苯并咪唑化合物总量的约5％-约20％，更优选约5％-约15％，且最优选约10％(重量/重量)。
优选本发明药物制剂为多颗粒递药系统的形式。这种多颗粒递药系统包含的多个颗粒具有：
a)惰性内核；
b)在内核上面的第一包衣，由苯并咪唑化合物和碱性稳定剂组成；
c)在第一包衣上面的不含碱性稳定剂的中间包衣，包含苯并咪唑化合物；及
d)外部的肠溶包衣层。
优选的惰性核心为微晶纤维素或糖球。
优选内核中存在的苯并咪唑化合物的量为制剂中苯并咪唑化合物标示量(labeled dose)的约90％(重量/重量)。
优选在中间包衣中存在的苯并咪唑化合物的量为制剂中苯并咪唑化合物标示量的约10％(重量/重量)。
本发明提供了一种包含耐受酸性溶出介质约2小时的苯并咪唑化合物的药物组合物。当将介质改变为碱性缓冲液时，这种稳定的药物组合物1个小时内即溶解。
本发明提供了一种制备苯并咪唑化合物的稳定药物组合物的方法，包括步骤：
a)使用包含苯并咪唑化合物和碱性稳定剂的混悬液包被内核；
b)包被内核而形成中间包衣，及
c)包被中间包衣从而形成外肠溶包衣，其中中间包衣不含碱性稳定剂且包含相同或不同的苯并咪唑化合物。
优选内核为惰性糖球或微晶纤维素(MCC)球。内核上的第一包衣包含苯并咪唑化合物和碱性稳定剂。优选通过用包含粘合剂、苯并咪唑化合物和碱性无机盐的混悬液包被惰性糖球/MCC球形成包衣。优选苯并咪唑化合物为艾美拉唑镁。优选碱性稳定剂为碳酸镁。
优选中间包衣包含粘合剂、苯并咪唑化合物和抗粘剂(anti-tackiness agent)。优选抗粘剂为云母或硬脂酸镁。优选通过使用包含粘合剂、苯并咪唑化合物及抗粘剂且不含碱性稳定剂的混悬液包被内部球状物来涂覆该层。
均用于第一层/包衣或中间层/包衣的粘合剂优选选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、蔗糖溶液、葡萄糖溶液。
可自水混悬液或有机溶剂溶液应用肠溶包衣。优选外层肠溶包衣通过包被(layer)包含超细云母、二氧化钛、枸橼酸三乙酯和甲基丙烯酸共聚物的水混悬液或溶剂溶液制备外层肠溶包衣。
本发明提供了一种苯并咪唑化合物的稳定药物制剂，包含：
a)惰性内核，由苯并咪唑化合物和碱性稳定剂组成；
b)在所述内核上面的不含碱性稳定剂的中间包衣，包含相同或不同的苯并咪唑化合物；及
c)外部的肠溶包衣层。
附图简述
图1提供了在所有实际(非预示性)实施例中制备的口服剂型的溶出图。
发明详述
本发明提供一种苯并咪唑化合物制剂，其中含有苯并咪唑层用来隔离苯并咪唑化合物与酸性肠溶包衣。尽管在苯并咪唑化合物和肠溶包衣之间缺乏碱性层或物理屏障，但这种制剂是稳定的。
在一个实施方案中，本发明的稳定药物制剂包含：a)惰性内核；b)在内核上的第一包衣，由苯并咪唑化合物和碱性稳定剂组成；c)在所述第一包衣上的不合碱性稳定剂的中间包衣，包含相同或不同的苯并咪唑化合物；及d)外部的肠溶包衣。
优选的苯并咪唑化合物为兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑或艾美拉唑，或其盐。更优选苯并咪唑化合物为艾美拉唑镁。这种苯并咪唑化合物可以非晶形或结晶形态存在。这种非晶形形式可为局部非晶形或含有高达20％重量结晶度。优选的苯并咪唑化合物为艾美拉唑镁非晶形。这种苯并咪唑化合物特别是艾美拉唑镁可为水合的。
本发明的苯并咪唑化合物优选具有下列结构：
其中R4和R6独立选自碳和氮，
R和R8独立为氢或氧，
R1、R2、R3、R5、R7、R9独立选自氢、卤素、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、乙酸盐、乙酸乙酯、C1-C8醚，任选用卤素取代。这种化合物的特定实例为兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑(pariprazole)、兰美拉唑(laminoprazole)、奥美拉唑和艾美拉唑。更优选的苯并咪唑化合物为艾美拉唑镁(一种奥美拉唑的S-异构体)。
惰性核心由苯并咪唑化合物包被。在一个优选的实施方案中，核心包括蔗糖球核心层，在其上加上苯并咪唑化合物和碱性稳定剂作为包被层。惰性蔗糖球(non-pareil)球状物的实例包括糖球、微晶纤维素球(MCC)、玻璃珠和粗等级二氧化硅核心。惰性球状物优选为包被有药物层的核心的约30％-约90％(重量/重量)。这种惰性球状物优选平均粒径为约250-约1200微米，更优选平均粒径为约400-约700微米。
本发明药物剂型的内核上的第一包衣优选含有全部苯并咪唑化合物的约80％-约95％，更优选约85％-约95％，及最优选约90％。第一包衣也含有碱性稳定剂。
术语碱性稳定剂指药学上可接受的碱或碱性物质。根据USP6,103,281，这种碱性稳定剂的实例包括有机缓冲化合物例如氨基丁三醇(trometamine)(即Tris-缓冲剂)，N-氨基糖例如N-甲基-D-葡萄糖胺(即甲基葡胺)、N-乙基-D-葡萄糖胺(即乙葡胺)、枸橼酸的碱金属盐、酒石酸的碱金属盐、碱金属磷酸盐、硅酸盐或碳酸盐、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙或氢氧化铝及有机胺例如乙胺、二环己基胺或三乙醇胺，或碱性铵盐。
优选的碱性稳定剂为无机碱性盐例如碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁、硅铝酸镁(magnesium silicate aluminate)、硅酸镁、碳酸钙、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钠。最优选的碱性稳定剂为碳酸镁、氧化镁、碳酸钙和碳酸钠。
包衣含有苯并咪唑化合物或苯并咪唑化合物的组合。苯并咪唑化合物可以其盐形式存在。
核心用包含苯并咪唑化合物和碱性稳定剂的混悬液包被。通过装配有”Wurster”型柱的流化床仪器(即底部喷雾技术)举例说明这种包被技术。包被有药物层的核心优选包含：a)制剂中标示量的约80％-约95％(重量/重量)的苯并咪唑化合物；b)约2％-约30％(重量/重量)的包被有药物层的核心的粘合剂聚合物；c)约2％-约30％(重量/重量)的碱性稳定剂。
苯并咪唑化合物、粘合剂和碱性稳定剂与水结合而获得水混悬液，然后涂覆于核心。粘合剂聚合物优选羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或聚乙烯醇的一种或多种或其组合。
然后在包被核心上放置中间层。优选的中间层为包被有药物层的核心的约30％-约70％(重量/重量)。
中间层不含碱性稳定剂，但是含有苯并咪唑化合物。优选中间层中苯并咪唑化合物存在的量为标示量的约5％-约20％，更优选约5％-约15％，且最优选约10％。
中间层可含有惰性聚合物。这种惰性聚合物可为粘合剂。粘合剂例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇和乙基纤维素。其他的粘合剂可包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素、蔗糖溶液、葡萄糖溶液。抗粘剂包括云母、单硬脂酸甘油酯、二氧化硅和硬脂酸金属盐例如硬脂酸镁。
苯并咪唑化合物和粘合剂优选从醇混悬液，或水和醇的混合物中喷雾。这种混悬液可通过在水、C1-C4醇或其混合物中结合苯并咪唑化合物、粘合剂和抗粘剂制备。优选的醇为乙醇。
粘合剂优选为中间层的约10％-约70％(重量/重量)。粘合剂更优选为中间层重量的约20％-约60％(重量/重量)。抗粘剂优选为中间层重量的约10％-约85％(重量/重量)。抗粘剂更优选为中间层重量的约40％-约70％(重量/重量)。
然后在中间层上放置肠溶包衣。肠溶包衣层/包衣通常包括肠溶性质的聚合物例如甲基丙烯酸共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。其他肠溶聚合物包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯、乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素、虫胶或玉米醇溶蛋白。
通过用水、有机溶剂或其混合物中肠溶聚合物的溶液或均匀分散体包被终产物可制备肠溶包衣。这种溶液或分散体可含有抗粘剂、增塑剂、色素等。
在一个优选的实施方案中，用肠溶聚合物在有机溶剂混合物中的溶液包肠溶衣。可在极性有机溶剂例如C1-C4醇、C3-C7酯、醚和酮中制备溶液。优选的溶剂混合物为丙酮和异丙醇的混合物，优选约5∶1-约1∶2比例(重量/重量)，更优选约3∶2混合物。
肠溶衣可包括其他成分：抗粘剂例如云母或单硬脂酸甘油酯；增塑剂例如枸橼酸三乙酯或聚乙二醇；色素例如二氧化钛或氧化铁。
其他增塑剂可包括但不限于乙酰基枸橼酸三乙酯、乙酰基枸橼酸三丁酯、乙酰单酸甘油乙酯、甘油、三乙酸甘油酯、丙二醇、邻苯二甲酸酯(例如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯)、蓖麻油、山梨醇和癸二酸二丁基酯(dibutyl seccate)。
肠溶包衣层优选为终制剂的约10％-约50％(重量/重量)。肠溶聚合物优选为肠溶包衣层重量的约45％-约85％(重量/重量)。
抗粘剂优选为肠溶包衣层重量的约2％-约40％(重量/重量)。增塑剂优选为肠溶包衣层重量的约2％-约15％(重量/重量)。色素优选为肠溶包衣层重量的约0.5％-约10％(重量/重量)。
肠溶包衣溶液或分散体优选喷雾到多重包被的内核上。可干燥这种肠溶包衣产物。然后可根据所需大小分离肠溶包衣产物，例如通过多个筛目筛选。优选颗粒具有约400-约1200微米的平均粒径。
在另一个实施方案中，使用苯并咪唑化合物和碱性稳定剂的核心代替惰性核心。这种苯并咪唑化合物和碱性稳定剂的核心可通过例如挤出和滚圆制备，或者制为药片或微型药片核心。在这种实施方案中用水或溶剂混合苯并咪唑化合物、碱性稳定剂和优选的微晶纤维素粉末块从而获得适当的粘度，然后自具有适当大小筛网，例如约0.5mm-约2mm筛网挤出。挤出物形成小球，然后在流化床干燥器中干燥。参见例如USP6,013,281。在另一个实施方案中混合苯并咪唑化合物和碱性稳定剂并制成湿颗粒，然后干燥此湿颗粒。然后可筛分颗粒并加入其它赋形剂以压制成核心。参见例如USP6,013,281。然后用上述中间层和外部肠溶包衣层包被如此制得的核心。
本发明的药物制剂可进一步用一种或多种密封包衣、薄膜包衣、防渗包衣(barrier coatings)、压制包衣、快速崩解包衣或可酶降解包衣包被。可应用多重包衣包括多重肠溶包衣得到所需性质。另外，剂型可设计为中级释放、脉冲式释放、控制释放、延长释放、缓慢释放、定向释放、同步释放或定向缓慢释放。
为控制释放/吸收，固体载体可由不同组分类型和水平或包衣的厚度组成，其中可含有或不含活性成分。这些不同的固体载体可混合在剂型中以得到所需性质。另外可通过多颗粒组合物、包被的多颗粒组合物、基于离子交换树脂的组合物、基于渗透作用组合物或可生物降解的多聚组合物影响剂型释放特征。可通过有利的扩散、溶出、腐蚀、离子交换、渗透或其组合影响释放的速度。
多颗粒剂型包括多个包被颗粒例如MCC球。在这种剂型中优选的颗粒大小范围为约400-约1200微米的平均粒径。
如果制备为胶囊，胶囊可为硬明胶胶囊、淀粉胶囊或纤维素胶囊。即使不限于胶囊，这种剂型可另外用例如密封包衣、肠溶包衣、延长释放包衣或定向缓释包衣包被。
本发明制剂可用于治疗腐蚀性食管炎(食道的慢性和/或炎症)和胃食管反流(胃灼热)。也可单独使用或与抗生素例如克拉霉素和阿莫西林联用以治疗幽门螺旋杆菌所致十二指肠(肠的)溃疡。
本发明制剂优选以约5mg-约80mg，更优选约20mg-约40mg的剂量给药。艾美拉唑镁具体剂量依赖于需治疗的特定疾病。为治疗活跃的腐蚀性食管炎，患者使用日剂量约20-约40mg，连续4-8周。食管炎的建议维持剂量为每天约20mg。胃食管反流剂量为每天约20mg，连续4周。减少十二指肠溃疡复发危险的剂量为每天约40mg艾美拉唑，连续10天，联用阿莫西林，每次约1,000mg，每天两次，连续10天，及克拉霉素，每次约500mg，每天两次，连续10天。
根据制药工业标准，在约30℃和约65％相对湿度的加速条件下储存3个月监控本发明艾美拉唑镁制剂的稳定性。在这些条件下终制剂显示令人满意的稳定性。表1提供了这些稳定性试验的结果。优选在这种条件下储存2个月后，更优选3个月后，口服剂型测得相当于超过约98％，更优选超过约99％，且最优选约100％的纯艾美拉唑镁。
表1.艾美拉唑镁胶囊40mg在30℃和65％相对湿度下的稳定性
| 测定％ | 实施例1 | 实施例2 | 实施例5 | 实施例6 | 实施例7 |
| 时间零点 | 100％ | 101％ | 99％ | 103％ | 101％ |
| 3个月 | 101％ | 101％ | 99％ | 100％ | 98％* |
*2个月
另外，本发明的制剂在酸性溶出介质中抵抗溶出至少约2小时，但是当介质改变为碱性缓冲液时在约1个小时内即溶出。这种在酸性介质中溶出度缺乏是有利的，因为苯并咪唑化合物在酸性条件下降解。图1表明了本发明的口服剂型的溶出图。
所引用出版物的全部公开内容通过引用都结合到本文中。但是应理解本发明的范围不限于前面所述特定的实施方案。除特定描述的之外可实践本发明且仍然在所附的权利要求书的范围内。
可通过下列技术分析本发明的制剂：
溶出方法
2个阶段：
I.酸阶段：300ml 0.1N HCl，37℃，100rpm，120分钟
II.缓冲液阶段：1000ml磷酸盐缓冲液pH6.8，37℃，100rpm，60分钟
HPLC方法
柱：Luna C18(2)HXY-6μm
柱温：30℃
流动相：水∶乙腈∶三乙胺60∶40∶1，pH7.0
检测器：紫外，波长302μm
注射体积：10ml
流速：1ml/分钟
测定和IDD检测(杂质降解测定)
柱：Xterra 150×4.6um
柱温：30℃
流动相：磷酸盐缓冲液(溶解在水中的1.1克无水磷酸氢二钠和1.0克酸式磷酸四丁基铵)和乙腈
梯度方案(溶剂A和溶剂B)：
溶剂A＝90％缓冲液∶10％乙腈
溶剂B＝50％缓冲液∶50％乙腈
检测：紫外，波长302μm，流速1.5ml/分钟
实施例
下列非限制性实施例进一步描述本发明。
实施例1
A.药物层
药物层包衣混悬液
将180g的羟丙基甲基纤维素NF 6cps分散在3.8kg的纯水中。加入180g碳酸镁并搅拌此溶液。加入240g艾美拉唑镁并搅拌直至得到均匀混悬液。
将720g Cellets(微晶纤维素球体)(500-710微米)置入流化床仪器且将上述混悬液喷雾到球体上。然后干燥球体，经18目筛筛分且再置入流化床仪器以进一步包衣。
B.中间包衣
中间包衣混悬液
将145g的羟丙基甲基纤维素NF 6cps分散在1.9kg的纯水中。向羟丙基甲基纤维素溶液加入22.5g艾美拉唑镁并搅拌。将290g的硬脂酸镁分散在1.3kg的96％乙醇中。将中间包衣混悬液喷雾到1.1kg得自前述步骤的药物层小药丸上。然后干燥球体，经18目筛筛分且再置入流化床仪器以进一步包衣。
C.肠溶包衣
肠溶包衣分散体
50.4g的超细云母、6.3g的二氧化钛和12.83g的枸橼酸三乙酯分散在600g的纯水中。向422.3g的甲基丙烯酸共聚物分散体中加入此均匀分散体并搅拌。
将此肠溶包衣分散体喷雾到700.9g得自上述步骤的球体上。然后干燥球体，经16目筛筛分并装入硬胶囊。
实施例2
A.药物层
药物层包衣混悬液
将210g的羟丙基甲基纤维素NF 6cps分散在4.9kg的纯水中。加入210g碳酸镁并搅拌此溶液。加入280g艾美拉唑镁并搅拌直至得到均匀混悬液。
将700g Suglets(糖球)(500-600微米)置入流化床仪器且将上述混悬液喷雾到球体上。然后干燥球体，经18目筛筛分且再置入流化床仪器以进一步包衣。
B.中间包衣
中间包衣混悬液
将156.8g的羟丙基甲基纤维素NF 6cps分散在1.9kg的纯水中。向羟丙基甲基纤维素溶液加入24.8g艾美拉唑镁并搅拌。将77g的乙基纤维素7cps分散在1.1kg的96％乙醇中。将319g的硬脂酸镁分散在1.4kg的96％乙醇中。所有三种分散体混合在一起并搅拌。将中间包衣混悬液喷雾到1.1kg得自前述步骤的药物层小药丸上。然后干燥球体，经18目筛筛分且再置入流化床仪器以进一步包衣。
C.肠溶包衣
肠溶包衣分散体
55g的超细云母、6.3g的二氧化钛和13.8g的枸橼酸三乙酯分散在900g的纯水中。向462.5g的甲基丙烯酸共聚物分散体中加入此均匀分散体并搅拌。
将此肠溶包衣分散体喷雾到762.5g得自上述步骤的球体上。然后干燥球体，经16目筛筛分并装入硬胶囊。
预示性实施例3(挤出/滚制内核)
含有苯并咪唑和碱性稳定剂的内核
艾美拉唑镁 400g
微晶纤维素 750g
碳酸镁 300g
HPMC 6cps 50g
A.药物核心
通过挤出/滚圆方法制备含有艾美拉唑镁和作为碱性稳定剂的碳酸镁的内核。
在高切应力混合器中混合此粉末混合物并加入水或含水酒精溶液从而获得适当的潮湿团块(wet mass)。用装配有0.6mm滤网的挤出机完成挤出。挤出物用滚圆机滚制且在流化床干燥器中干燥。
然后干燥球体，经18目筛筛分且再置入流化床仪器以进一步包衣。
B.中间包衣
中间包衣混悬液
将145g的羟丙基甲基纤维素NF 6cps分散在1.9kg的纯化水中。向羟丙基甲基纤维素溶液中加入22.5g的艾美拉唑镁且搅拌。将290g的硬脂酸镁分散在1.3kg的96％醇中。将中间包衣混悬液喷雾到750g得自前述步骤的药物层小药丸上。然后干燥球体，经18目筛筛分且再置入流化床仪器以进一步包衣。
C.肠溶包衣
肠溶包衣分散体
50.4g的超细云母、6.3g的二氧化钛和12.83g的枸橼酸三乙酯分散在600g的纯水中。向422.3g的甲基丙烯酸共聚物分散体中加入此均匀分散体并搅拌。
将此肠溶包衣分散体喷雾到543.4g得自上述步骤的球体上。然后干燥球体，经16目筛筛分并装入硬胶囊。
预示性实施例4(片状内核)
含有苯并咪唑和碱性稳定剂的内核
艾美拉唑镁 400g
微晶纤维素 750g
碳酸镁 300g
HPMC 6cps 50g
额外颗粒状赋形剂
微晶纤维素 50g
硬脂酸镁 2g
A.药物层
通过湿制粒法制备含有艾美拉唑镁和作为碱性稳定剂的碳酸镁的内核。
在高切应力混合器中混合此粉末混合物并加入水或含水酒精溶液从而获得适当的颗粒。在流化床干燥器中干燥所得颗粒，与额外颗粒状赋形剂混合碾磨通过0.6mm滤网且压制成核心药片或微小药片。
B.中间包衣
中间包衣分散体
将145g的羟丙基甲基纤维素NF 6cps分散在1.9kg的纯化水中。向羟丙基甲基纤维素溶液中加入22.5g的艾美拉唑镁且搅拌。将290g的硬脂酸镁分散在1.3kg的96％乙醇中。将中间包衣混悬液喷雾到1.1kg得自前述步骤的核心上。然后干燥核心，且再置入流化床仪器以进一步包衣。
C.肠溶包衣
肠溶包衣分散体
50.4g的超细云母、6.3g的二氧化钛和12.83g的枸橼酸三乙酯分散在600g的纯水中。向422.3g的甲基丙烯酸共聚物分散体中加入此均匀分散体并搅拌。
将此肠溶包衣分散体喷雾到555g得自上述步骤的核心。
实施例5
A.药物层
药物层包衣混悬液
将180g的羟丙基甲基纤维素NF 6cps分散在3.8kg的纯水中。加入180g碳酸镁并搅拌此溶液。加入240g艾美拉唑镁并搅拌直至得到均匀混悬液。
将720g Cellets(微晶纤维素球体)(500-710微米)置入流化床仪器且将上述混悬液喷雾到球体上。然后干燥球体，经18目筛筛分且再置入流化床仪器以进一步包衣。
B.中间包衣
中间包衣混悬液
将145g的羟丙基甲基纤维素NF 6cps分散在1.9kg的纯水中。向羟丙基甲基纤维素溶液加入22.5g艾美拉唑镁并搅拌。将290g的硬脂酸镁分散在1.3kg的96％乙醇中。将中间包衣混悬液喷雾到1.1kg得自前述步骤的药物层小药丸上。然后干燥球体，经18目筛筛分且再置入流化床仪器以进一步包衣。
C.肠溶包衣
肠溶包衣分散体
36g的超细云母、4.5g的二氧化钛和9.2g的枸橼酸三乙酯分散在535g的丙酮-异丙醇混合物(3∶2)中。将90.5g的甲基丙烯酸共聚物粉末溶解在1150g丙酮-异丙醇混合物(3∶2)中。向此甲基丙烯酸共聚物溶液中加入该均匀分散体并搅拌。
将此肠溶包衣分散体喷雾到700.9g得自上述步骤的球体上。然后干燥球体，经16目筛筛分并装入硬胶囊。
实施例6
A.药物层
药物层包衣混悬液
将180g的羟丙基甲基纤维素NF 6cps分散在3.8kg的纯水中。加入180g碳酸镁并搅拌此溶液。加入240g艾美拉唑镁并搅拌直至得到均匀混悬液。
将720g Cellets(微晶纤维素球体)(500-710微米)置入流化床仪器且将上述混悬液喷雾到球体上。然后干燥球体，经18目筛筛分且再置入流化床仪器以进一步包衣。
B.中间包衣
中间包衣混悬液
将39.2g的羟丙基甲基纤维素NF 6cps分散在0.6kg的纯水中。向羟丙基甲基纤维素溶液加入12.2g艾美拉唑镁并搅拌。将54g的乙基纤维素7cps分散在950g 96％乙醇中。将156.6g的硬脂酸镁分散在708g的96％乙醇中，然后加入到乙基纤维素分散体中且混合30分钟。将中间包衣混悬液喷雾到579g得自前述步骤的药物层小药丸上。然后干燥球体，经18目筛筛分且再置入流化床仪器以进一步包衣。
C.肠溶包衣
肠溶包衣分散体
36.5g的超细云母、4.9g的二氧化钛和9.5g的枸橼酸三乙酯分散在355g的丙酮-异丙醇混合物(3∶2)中。将91.8g的甲基丙烯酸共聚物粉末溶解在765g丙酮-异丙醇混合物(3∶2)中。向此甲基丙烯酸共聚物溶液中加入该均匀分散体并搅拌。
将此肠溶包衣分散体喷雾到713.3g得自上述步骤的球体上。然后干燥球体，经16目筛筛分并装入硬胶囊。
实施例7
A.药物层
药物层包衣混悬液
将210g的羟丙基纤维素NF(Klucel LF)分散在6.4kg的纯水中。加入140g碳酸镁并搅拌此溶液。加入280g艾美拉唑镁并搅拌直至得到均匀混悬液。
将840g Cellets(微晶纤维素球体)(500-710微米)置入流化床仪器且将上述混悬液喷雾到球体上。然后干燥球体，经18目筛筛分且再置入流化床仪器以进一步包衣。
B.中间包衣
中间包衣混悬液
将90g的羟丙基甲基纤维素NF 6cps分散在1400g的纯水中。向羟丙基甲基纤维素溶液加入14g艾美拉唑镁并搅拌。将180g的硬脂酸镁分散在830g的96％乙醇中。将中间包衣混悬液喷雾到650g得自前述步骤的药物层小药丸上。然后干燥球体，经18目筛筛分且再置入流化床仪器以进一步包衣。
C.肠溶包衣
肠溶包衣分散体
39.3g的超细云母、4.8g的二氧化钛和10.1g的枸橼酸三乙酯分散在333g的丙酮-异丙醇混合物(3∶2)中。将89.2g的甲基丙烯酸共聚物粉末溶解在690g丙酮-异丙醇混合物(3∶2)中。向此甲基丙烯酸共聚物溶液中加入该均匀分散体并搅拌。
将此肠溶包衣分散体喷雾到693.5g得自上述步骤的球体上。然后干燥球体，经16目筛筛分并装入硬胶囊。
实施例8
A.药物层
药物层包衣混悬液
将195g的羟丙基纤维素NF(Klucel LF)分散在5.9kg的纯水中。加入130g碳酸镁并搅拌此溶液。加入260g艾美拉唑镁并搅拌直至得到均匀混悬液。
将650g Suglets(糖球)(400-500微米)置入流化床仪器且将上述混悬液喷雾到球体上。然后干燥球体，经18目筛筛分且再置入流化床仪器以进一步包衣。
B.中间包衣
中间包衣混悬液
将84.1g的羟丙基甲基纤维素NF 6cps分散在1.3kg的纯水中。向羟丙基甲基纤维素溶液加入13g艾美拉唑镁并搅拌。将168.2g的硬脂酸镁分散在750g的96％乙醇中。将中间包衣混悬液喷雾到551g得自前述步骤的药物层小药丸上。然后干燥球体，经18目筛筛分且再置入流化床仪器以进一步包衣。
C.肠溶包衣
肠溶包衣分散体
29g的超细云母、3.8g的二氧化钛和7.4g的枸橼酸三乙酯分散在266g的丙酮-异丙醇混合物(3∶2)中。将72.2g的甲基丙烯酸共聚物粉末溶解在500g丙酮-异丙醇混合物(3∶2)中。向此甲基丙烯酸共聚物溶液中加入该均匀分散体并搅拌。
将此肠溶包衣分散体喷雾到563g得自上述步骤的球体上。然后干燥球体，经16目筛筛分并装入硬胶囊。
实施例9
A.药物层
药物层包衣混悬液
将120g的羟丙基纤维素NF(Klucel LF)分散在2.7kg的纯水中。将60g的羟丙基甲基纤维素NF 6cps分散在2.7kg的纯水中。混合二者聚合物分散体并搅拌。加入120g碳酸镁并搅拌此分散体。加入240g艾美拉唑镁并搅拌直至得到均匀混悬液。
将720g Cellets(微晶纤维素球体)(500-710微米)置入流化床仪器且将上述混悬液喷雾到球体上。然后干燥球体，经18目筛筛分且再置入流化床仪器以进一步包衣。
B.中间包衣
中间包衣混悬液
将74.5g的羟丙基甲基纤维素NF 6cps分散在1.2kg的纯水中。向羟丙基甲基纤维素溶液加入11.7g艾美拉唑镁并搅拌。将150.8g的硬脂酸镁分散在690g的96％乙醇中。将中间包衣混悬液喷雾到546g得自前述步骤的药物层小药丸上。然后干燥球体，经18目筛筛分且再置入流化床仪器以进一步包衣。
C.肠溶包衣
肠溶包衣分散体
31.2g的超细云母、4g的二氧化钛和8g的枸橼酸三乙酯分散在300g的丙酮-异丙醇混合物(3∶2)中。将74.5g的甲基丙烯酸共聚物粉末溶解在543g丙酮-异丙醇混合物(3∶2)中。向此甲基丙烯酸共聚物溶液中加入该均匀分散体并搅拌。
将此肠溶包衣分散体喷雾到603g得自上述步骤的球体上。然后干燥球体，经16目筛筛分并装入硬胶囊。
Claims (38)
1.一种抑制胃酸分泌的酸不稳定苯并咪唑化合物的药物制剂，包含：
a)惰性内核；
b)在内核上面的第一包衣，由苯并咪唑化合物和碱性稳定剂组成；
c)在第一包衣上面的不含碱性稳定剂的中间包衣，其中该中间包衣包含相同或不同的苯并咪唑化合物；及
d)外部的肠溶包衣层。
2.权利要求1的药物制剂，其中内核为惰性蔗糖球或MCC球。
3.权利要求1的药物制剂，其中苯并咪唑化合物选自艾美拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑。
4.权利要求3的药物制剂，其中苯并咪唑化合物为盐。
5.权利要求4的药物制剂，其中苯并咪唑化合物为艾美拉唑镁。
6.权利要求5的药物制剂，其中艾美拉唑镁为非晶形的。
7.权利要求5的药物制剂，其中艾美拉唑镁为水合的。
8.权利要求1的药物制剂，其中第一包衣具有存在于制剂中约80％-约95％(重量/重量)的苯并咪唑化合物。
9.权利要求8的药物制剂，其中在第一包衣中存在的苯并咪唑化合物为约85％-约95％(重量/重量)。
10.权利要求9的药物制剂，其中在第一包衣中存在的苯并咪唑化合物为约90％(重量/重量)。
11.权利要求1的药物制剂，其中碱性稳定剂选自碳酸镁、氧化镁、碳酸钙、碳酸钠及其混合物。
12.权利要求1的药物制剂，其中碱性稳定剂为有机碱。
13.权利要求12的药物制剂，其中有机碱为三(羟甲基)氨基甲烷。
14.权利要求1的药物制剂，其中中间包衣具有存在于制剂中约5％-约20％(重量/重量)的苯并咪唑化合物。
15.权利要求14的药物制剂，其中中间包衣具有存在于制剂中约5％-约15％(重量/重量)的苯并咪唑化合物。
16.权利要求15的药物制剂，其中中间包衣具有存在于制剂中约10％(重量/重量)的苯并咪唑化合物。
17.权利要求1的药物制剂，其中中间包衣进一步包含粘合剂。
18.权利要求17的药物制剂，其中粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、蔗糖溶液、葡萄糖溶液。
19.权利要求1的药物制剂，其中肠溶包衣包含选自甲基丙烯酸共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的聚合物。
20.权利要求19的药物制剂，其中聚合物为肠溶包衣层的约45％-约85％(重量/重量)。
21.权利要求1的药物制剂，其中药物制剂作为多颗粒递药系统给药。
22.权利要求21的药物制剂，其中此多颗粒递药系统含有平均粒径为约400-约1200微米的颗粒。
23.权利要求1的药物制剂，其中此药物制剂在30℃和65％相对湿度下稳定储存至少约两个月。
24.权利要求23的药物制剂，其中此药物制剂在30℃和65％相对湿度下稳定储存至少约3个月。
25.权利要求1的药物制剂，其中该制剂为片剂、卵形剂、咀嚼片、含片、舌下片、颗粒剂、小药丸、珠或丸剂的形式。
26.权利要求25的药物制剂，其中片剂包含压制珠。
27.权利要求1的药物制剂，其中该制剂制备为中级释放、控制释放、延长释放、缓释、定向释放或定向缓释形式。
28.一种制备权利要求1的药物制剂的方法，包括步骤：
a)用包含苯并咪唑化合物和碱性稳定剂的第一混悬液包被惰性内核；
b)将包含相同或不同的苯并咪唑化合物的第二混悬液包被到该包被的内核上从而获得中间包衣，其中此混悬液不含碱性稳定剂；及
c)将肠溶包衣包被到中间包衣上。
29.权利要求28的方法，其中第一混悬液为水混悬液。
30.权利要求28的方法，其中苯并咪唑化合物选自艾美拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑。
31.权利要求30的方法，其中苯并咪唑化合物为艾美拉唑镁。
32.权利要求28的方法，其中肠溶包衣采用溶解在有机溶剂中的溶液涂覆。
33.一种抑制胃酸分泌的酸不稳定苯并咪唑化合物的药物制剂，包含：
a)惰性内核，由苯并咪唑化合物和碱性稳定剂组成；
b)在所述内核上面的不含碱性稳定剂的中间包衣，包含相同或不同的苯并咪唑化合物；及
c)外部的肠溶包衣层。
34.权利要求33的药物制剂，其中苯并咪唑化合物选自艾美拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑。
35.权利要求34的药物制剂，其中苯并咪唑化合物为盐。
36.权利要求35的药物制剂，其中苯并咪唑化合物为艾美拉唑镁。
37.一种制备权利要求33的药物制剂的方法，包括步骤：
a)通过混合苯并咪唑化合物和碱性稳定剂制备内核；
b)使用包含苯并咪唑化合物的混悬液包被内核而形成中间包衣，其中该混悬液不含碱性稳定剂；及
c)包被中间包衣从而形成肠溶包衣。
38.一种抑制胃酸分泌的酸不稳定苯并咪唑化合物的多颗粒递药系统，包含：
a)惰性内核；
b)在内核上面的第一包衣，由苯并咪唑化合物和碱性稳定剂组成，其中存在的苯并咪唑化合物的量为制剂中苯并咪唑化合物标示量的约80％-约95％(重量/重量)；
c)在第一包衣上面的不含碱性稳定剂的中间包衣，其中该中间包衣包含苯并咪唑化合物，其中存在的苯并咪唑化合物的量为制剂中苯并咪唑化合物标示量的约5％-约20％(重量/重量)；及
d)外部的肠溶包衣层。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102406628A (zh) * | 2010-09-26 | 2012-04-11 | 上海复星普适医药科技有限公司 | 一种稳定的埃索美拉唑肠溶小丸的制备方法 |
| CN103120647A (zh) * | 2012-01-10 | 2013-05-29 | 安徽理工大学 | 用乳化溶剂扩散法制备奥美拉唑缓释微球的制备方法 |
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2005
- 2005-06-15 CN CN 200580027493 patent/CN101005832A/zh active Pending
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20070725 |