CN101410093A - 包含弱碱性药物和有机酸的药物递送系统 - Google Patents

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Abstract

一种药物剂型例如胶囊剂、常规片剂或口服崩解片剂，其能够以持续释放的方式将pKa为约5至14的含氮(N)治疗药物递送到体内，以便适于每日两次或每日一次的给药方案，所述药物剂型包含至少一种有机酸，其使治疗药物增溶，之后治疗药物被释放到不利的肠环境中，所述弱碱性药物在不利的肠环境中几乎不溶。单位剂型由多种多包衣的颗粒(即立即释放珠子、持续释放珠子和/或一种或多种定时脉冲释放珠子群)组成，其按以下方式来设计：所述弱碱性药物和所述有机酸在加工和/或贮存过程中不会发生紧密接触，因而不会在原位形成酸加成化合物，同时确保酸在药物释放结束前不会耗尽。

Description

包含弱碱性药物和有机酸的药物递送系统
对相关申请的交叉参照
本申请要求提交于2006年1月27日的美国临时申请60/762,766的优先权，在此将其内容引入作为参考。
技术领域
本发明涉及调节释放(modified-release)剂型的开发，所述调节释放剂型包含一种或多种定时脉冲释放(timed，pulsatile-release)珠子群(beadpopulation)，所述定时脉冲释放珠子群包含弱碱性含氮(N)治疗药物和一种或多种可药用有机酸，所述弱碱性含氮(N)治疗药物具有约5至14的pKa和pH为6.8时不超过200μg/mL的溶解度。当使用两阶段溶出介质(two-stagedissolution medium)(首先在0.1N HCl中进行两小时然后在pH为6.8的缓冲液中进行测试)通过美国药典(USP)溶出度方法学来测试溶出度时，本发明的剂型在预设的延迟(滞后时间(lag-time))后显示出活性物和有机酸的可比的释放分布。本发明的另一方面公开了在需要药物治疗的患者中适于每日一次或每日两次给药方案的口服药物递送系统的靶标(target)PK(药物动力学即血浆浓度-时间)分布。
发明背景
许多治疗药物当在吸收位点或在吸收位点附近以恒定速率被利用时最有效。如此被利用的治疗药物的吸收促成了引起最大效能和最小毒副作用的期望血浆浓度。已作出许多努力来开发精准的药物递送系统(诸如用于口服的渗透装置)。然而，存在以下问题即维持恒定的血药浓度是不期望的。例如，用于心血管疾病的时间治疗方案(chronotherapy)的主要目的是在最需要时(例如清晨)以较大的浓度递送药物，以及在较少需要时(例如深夜和睡眠初期)以较小的浓度递送药物。除适当设计的药物递送系统外，给药时间也同样重要。可利用计算机模拟和建模技术(基于以下信息：药物动力学参数、溶解度、胃肠道吸收和消除半衰期)来计算所需要的独特药物动力学分布。
当口服给药的药物剂型经过人消化道时，药物可从剂型中释放，并且在吸收位点或在吸收位点附近以溶液形式从胃肠(GI)道中吸收。药物进入溶液和从剂型中释放的速率对于药物吸收动力学是重要的。剂型及由此连带的有效成分在转运过程中受制于变化的pH，即pH从约1.2(禁食期间的胃pH但进食后可在1.2和4.0之间变化)变化至约7.4(胆汁pH为.0-7.4及肠pH为5至7)。此外，剂型在消化道各个部分的转运时间可随其大小和主导的局部条件而显著变化。影响药物吸收的其它因素包括药物自身的物理化学性质例如pKa、溶解度、结晶能(crystalline energy)和比表面积。起重要作用的主导局部条件包括腔内含物的性质(pH、表面张力、体积、蠕动和缓冲容量)及摄入食物后的变化。因此，通常难以实现恒定速率的药物释放。
碱性药物和酸性药物显示出pH依赖的溶解度分布，在生理pH范围内的变化程度大于2个数量级。最难以研究的候选物为弱碱性药物活性物，其在pH＞6时几乎不溶，并且为了达到有效治疗而需要高剂量。进入肠区后，从剂型中释放的部分药物可能在不利的(hostile)pH环境中发生沉淀，除非吸收速率快于药物释放速率。可替换地，药物可维持在过饱和的溶液状态下，这得益于消化道中所存在的胆汁盐和卵磷脂。现有技术已明确的是，过饱和在数量级上远远高于水溶液的溶解度。有证据显示在发生沉淀的情况下促进吸收的再溶解过程处于较慢的相位。
已将功能性聚合物膜涂布在包含活性物和一种或多种增溶剂的片剂或小粒(pellet)核芯上，以有限持续地实现恒定速率的药物释放，所述功能性聚合物膜包含适当组合的合成聚合物，这些合成聚合物例如为水溶性聚合物(例如聚维酮)、水不溶性聚合物(例如生理pH下不溶的乙基纤维素)、胃溶性聚合物(例如丙烯酸树脂EPO(Eudragit EPO))或肠溶性聚合物(例如耐胃酸的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素)。已描述在酸性或碱性pH下具有高度水溶性的活性物的药物组合物的开发，其使用可药用缓冲酸、缓冲酸盐及其混合物，以提供速率基本恒定的药物释放。已使用有机酸来改善生物利用度、减小受试者之间及受试者自身的变异性以及使食物对弱碱性药物活性物的影响最小化。文献也描述了包含弱碱性药物并且目的在于提供延长释放分布的多颗粒(multi-particulate)剂型。这些剂型通常通过以下方法来得到：对药物及一种或多种有机酸进行制粒或层覆(layer)，并且用组合的水不溶性聚合物和水溶性聚合物或肠溶性聚合物进行包衣。
尽管在这些公开的文献中可适度延长药物的释放，但这些文献具有两个缺点即不能维持足够的血浆分布以实现每日一次的给药方案以及倾向于盐形式的完全原位形成(complete in situ formation)由此形成新的化学实体。即使当含有有机酸的核芯用持续释放聚合物膜包衣时，递送系统也没能延长酸的释放，而延长的释放可促进持续的溶解并且导致活性物的吸收，以在口服摄入后24小时内提供足够的血浆水平。此外，已知多种弱碱性药物在有机酸的存在下形成盐，尤其是在为了对药物进行层覆或在制粒期间将其溶于普通溶剂中的情况下。即使在有机酸和药物层用持续释放(sustained-release，SR)膜分开的剂型中，药物层覆制剂也含有有机酸。因此，最终剂型中的活性物以部分中和或全部中和的盐形式存在。管理部门认为这是不能接受的。管理部门可能将这些活性物视为新的药物实体。因而需要开发出具有以下特征的药物递送系统，所述药物递送系统包含pKa为约5至14的弱碱性药物，并且所述药物递送系统需要高的剂量和形式没有改变的有机酸来释放活性物，从而维持Cmax至Cmin的靶标血浆浓度，以便适于每日一次的给药方案。在广泛进行研究后意外地发现，上述亟待满足的需要可通过以下方法来满足：在置于体外溶出介质中或口服给药前，在剂型的加工期间和/或贮存期间，防止有机酸和弱碱性活性药物彼此接触以形成盐。这可通过以下方法来实现：将控制溶出速率的SR膜涂布在位于惰性核芯上的酸层和施于含酸核芯上的药物层之间，以使这两种组分分开，以及也将SR和/或TPR(滞后时间包衣)膜涂布在IR珠子上，以便使酸的释放与药物的释放同步。
发明内容
本发明提供了用于制备脉冲递送系统的药物组合物和方法，其涉及防止弱碱性含氮(N)治疗药物与可药用有机酸发生接触从而防止形成酸加成化合物，所述弱碱性含氮(N)治疗药物具有约5至14的pKa(通常在酸性pH下可溶但在中性和碱性pH下很少溶解至几乎不溶)和约2小时或更长的消除半衰期。此外，本申请所描述的剂型通过先使药物增溶然后将药物释放到不利的肠环境(药物几乎不溶于其中)中而提供了靶标的药物释放分布，由此提高了在给药后至多12-24小时内实现可接受血浆浓度的可能性，以便适于每日两次或每日一次的给药方案。
本发明的另一实施方案涉及包含一种或多种包衣珠子群的多颗粒药物组合物，所述包衣珠子群含有一种或多种弱碱性含氮(N)治疗药物，所述治疗药物具有约5至14的pKa，其溶解度在pH为6.8时不超过约200μg/mL，并且其最佳最高剂量(optimal highest dose)与pH为6.8时的溶解度的比例为至少约100。例如，就溶解度为0.05mg/mL(在pH为6.8时)的药物的立即释放(immediate-release，IR)剂型而言，如果给药方案为每日两次每次5mg，那么最佳最高剂量为每日一次每次10mg，并且最佳最高剂量(mg)与pH为6.8时的溶解度(mg/mL)的比例为200。根据本发明的一个方面制备的多颗粒组合物可包含用屏障膜(barrier membrane)(例如SR(持续释放))包衣的含有有机酸的核芯，将pKa为约5至14的弱碱性治疗药物层覆在所述核芯上，并且用SR膜和/或滞后时间膜进一步包衣，从而使有机酸和弱碱性治疗药物都显示出可比的药物释放分布。
根据本发明的一个方面制备的多颗粒组合物包含一种或多种包衣珠子群，当使用美国药典装置1(吊篮，转速为100rpm)或装置2(搅拌桨，转速为50rpm)和两阶段溶出方法学(首先在700mL 0.1N HCl(盐酸)中测试2小时然后在900mL pH为6.8的溶液(通过加入200mL pH调节剂来得到)中进行测试)来测试溶出度时，所述多颗粒组合物就有机酸和弱碱性含氮(N)治疗药物而言显示出相似的组分释放分布。本发明的另一实施方案涉及包含一种或多种包衣珠子群的多颗粒药物组合物，其显示出与弱碱性活性物的释放分布相比特别慢的酸释放分布，以便避免不溶的活性物遗留在包衣的珠子内。
根据本发明的一个方面的多颗粒药物组合物包含弱碱性药物活性物(pKa为约5至14)的包衣珠子群，其包含：
a)含有有机酸的核芯粒子(particle)(有机酸晶体、小粒、珠子等)；
b)含酸核芯粒子上的屏障或持续释放膜，其包含水不溶性聚合物或水不溶性聚合物与成孔水溶性聚合物或肠溶性聚合物的组合；
c)弱碱性药物，其层覆在屏障包衣的含酸核芯粒子上，以及任选配有保护性密封包衣，以形成立即释放(IR)珠子；
d)IR珠子上的SR包衣膜(如果提供SR珠子)，其包含水不溶性聚合物或水不溶性聚合物与水溶性聚合物的组合，以形成SR珠子；和/或
e)在SR包衣珠子上或直接在IR珠子上的滞后时间包衣膜(如果提供定时脉冲释放(TPR)珠子)，其包含水不溶性聚合物和肠溶性聚合物的组合，以形成TPR珠子。
当使用上述两阶段溶出方法学来对药物和/或有机酸的释放进行测试时，根据本发明具体方面的组合物典型地在至少2小时的预设滞后时间后显示出活性物和有机酸都具有期望或靶标的释放分布。
根据本发明的某些实施方案，可通过将相应的珠子群填充到硬明胶胶囊中或压制成常规片剂或ODT(口服崩解片剂(orally disintegrating tablet))形式来制备弱碱性含氮(N)治疗药物的药物组合物，所述弱碱性含氮(N)治疗药物具有约5至14的pKa，其溶解度在pH为6.8时不超过约200μg/mL，并且其最佳最高剂量与pH为6.8时的溶解度的比例不小于约100。
根据本发明的另一实施方案制备的呈ODT形式的弱碱性治疗药物的药物组合物当与口腔中的唾液接触时在约60秒内发生崩解，形成柔滑的易于吞咽的混悬液(口服后没有任何砂质感或白垩感)。呈ODT形式的弱碱性药物活性物的药物组合物可包含一种或多种平均粒度不超过约400μm的包衣珠子群，例如包含含药核芯(晶体、细粒、小粒、珠子等)的掩味微囊、SR珠子和包含SR包衣含酸核芯的定时脉冲释放(TPR)珠子群。可通过任何公开的熟知的现有技术来实现掩味。ODT还可包括快速分散的平均粒度不超过400μm或在一些实施方案中不超过300μm的微粒，其包含崩解剂(例如交聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮)、糖醇(例如甘露醇)、糖(例如乳糖)或它们的组合(每种所述物质的平均粒度都不超过30μm)，以及任选包含通常在ODT制剂中使用的可药用赋形剂即调味剂、甜味剂、着色剂和额外的崩解剂。
根据一个实施方案的ODT显示出以下性质：
1)当与口腔中的唾液接触时在约60秒内发生崩解，形成柔滑的易于吞咽的混悬液，其包含掩味的粒子和/或包衣的粒子(SR珠子和/或TPR珠子)；
2)掩味的粒子(如果存在)在进入胃后提供快速的基本完全的药物释放(例如在约60分钟内通常大于75％)；
3)包衣的粒子(SR珠子和/或TPR珠子)提供活性物的延长释放，以沿胃肠(GI)道实现持续的吸收。
根据一个实施方案的ODT包含掩味的微粒，其通过以下方法展现了有效的掩味作用：当在模拟的唾液流体(pH为约6.8)中对溶出度进行测试时，在约3分钟内(预期ODT在口腔中的最长典型驻留时间)释放不超过10％的剂量，而当在0.1N HCl中对溶出度进行测试时，在约30分钟内释放不少于约50％的剂量。
根据某些实施方案，一种或多种弱碱性活性物的快速分散微粒和包衣珠子(掩味的IR珠子、SR珠子和/或TPR珠子)可按约6∶1至1∶1的重量比例更特别是约4∶1至2∶1的重量比例存在，以实现柔滑的口感。根据某些其它实施方案，一种或多种弱碱性活性物的包衣珠子(掩味的IR珠子、SR珠子和/或TPR珠子)可用可压缩的包衣(例如用增塑的乙基纤维素的水分散液(plasticized aqueous dispersion of ethylcellulose)进行流化床包衣)进行包衣，以便在与快速分散微粒一起被压制的过程中使膜破裂最小化。
根据本发明另一实施方案的呈常规片剂形式的弱碱性药物活性物的药物组合物可包含一种或多种珠子群，例如IR珠子(晶体、细粒、小粒、珠子等)、SR珠子和/或包含SR包衣含酸核芯的TPR珠子。呈常规片剂形式的弱碱性药物活性物的药物组合物在口服摄入后在约10分钟内崩解成各种珠子(掩味的粒子、包衣的SR珠子和/或TPR珠子)。常规片剂还可包括通常在崩解片剂制剂中使用的可药用赋形剂，例如可压缩的稀释剂、填充剂、着色剂和任选的润滑剂。
根据一个实施方案制备的常规片剂显示出以下性质：
1)口服摄入后在约10分钟内崩解成IR粒子和/或包衣的粒子(SR珠子和/或TPR珠子)；
2)IR粒子(如果存在)在进入胃后在约60分钟内更特别在约30分钟内提供快速的基本完全的药物释放(例如大于约95％)；
3)SR珠子和/或TPR珠子提供活性物的延长释放，以沿胃肠(GI)道实现持续的吸收。
本发明的另一实施方案涉及包含一种或多种包衣珠子群的多颗粒药物组合物，所述包衣珠子群包含一种或多种消除半衰期为约2小时或更长的弱碱性治疗药物，其中将活性物层覆在SR包衣的含有有机酸的核芯上。根据本发明的这个方面开发的脉冲递送系统可包含IR珠子、SR珠子和定时脉冲释放(TPR)珠子群。SR包衣的含有有机酸的核芯典型地通过以下方法来制备：将有机酸(例如富马酸)的聚合物粘合剂溶液层覆在惰性粒子(例如糖球)上，并且单独用水不溶性聚合物(例如粘度为约10cps的乙基纤维素)或联用水不溶性聚合物与水溶性聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮K-25或聚乙二醇(PEG)400)或肠溶性聚合物(例如邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP或HP-55))进行包衣。包含SR包衣含酸核芯的IR珠子群通过以下方法来制备：将药物的聚合物粘合剂溶液层覆在SR包衣的含酸核芯上，并且提供Opadry Clear或PharmacoatTM 603的保护性密封包衣。SR珠子群和TPR珠子群通过以下方法来制备：IR珠子单独用水不溶性聚合物(例如乙基纤维素)或联用水不溶性聚合物与水溶性聚合物(例如PVP K-25或PEG 400)或肠溶性聚合物(例如邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP或HP-55))进行包衣。包含SR包衣含酸核芯的IR珠子群通过以下方法来制备：将药物的聚合物粘合剂溶液层覆在SR包衣的含酸核芯上，并且提供保护性密封包衣(OpadryClear)。SR珠子群和TPR珠子群通过以下方法来制备：IR珠子单独用水不溶性聚合物(例如乙基纤维素)或联用水不溶性聚合物与水溶性聚合物(例如PVP K-25或PEG 400)进行包衣。根据本发明的一个方面，SR珠子群或TPR珠子群都能在口服给药后在预设的滞后时间(例如至多10小时的滞后时间)后以可比的速率释放药物和酸，呈现快速释放分布或持续释放分布。IR珠子(如果包括在剂型(胶囊剂或常规片剂或口服崩解片剂)中)可包含直接层覆在惰性核芯上并且包衣有保护性密封包衣或掩味膜的药物，其作为总剂量的部分而在口服给药后提供快速的吸收(速效剂量(bolus dose))。
本申请还提供了制造多颗粒药物组合物的方法，其中根据本发明的某些实施方案开发的递送系统包含一种或多种弱碱性活性药物成分，其量足以按开具的每日两次或每日一次给药方案来口服给药于患者，以提供治疗效能。
制造根据具体实施方案的多颗粒药物组合物的方法包括将可药用有机酸(例如富马酸)的聚合物粘合剂溶液层覆在选自糖球和纤维素球的惰性粒子上。可使用流化床包衣法或锅包衣法来涂布有机酸和聚合物粘合剂溶液。根据其它实施方案，核芯粒子可以是含有一种或多种有机酸的具有期望粒度分布的晶体、微粒、小粒或珠子。根据某些实施方案，微粒、挤出滚制的小粒或压制的微片(microtablet)包含一种或多种有机酸、聚合物粘合剂(其赋予干燥的微粒以弹性特征)、亲水性填充剂/稀释剂以及任选的调味剂、甜味剂和/或崩解剂。这些含有有机酸的粒子用SR(持续释放)聚合物膜进行屏障包衣，所述SR聚合物膜包含单独的水不溶性聚合物(例如平均粘度为10cps的乙基纤维素)，或包含水不溶性聚合物与水溶性聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)或肠溶性聚合物(例如邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP或HP-55))的组合。根据具体的实施方案，水不溶性聚合物和水溶性聚合物或肠溶性聚合物可按约95∶5至约50∶50更特别为约90∶10至60∶40的重量比例存在，并且膜厚度可在约3％重量和50％重量之间更特别在约5％重量和30％重量之间变化。
根据具体的实施方案，将一种或多种弱碱性药物的聚合物粘合剂溶液涂布在屏障包衣的含酸粒子上，以及还将含有亲水性聚合物(例如PharmacoatTM 603或
Figure A20078001140600151
Clear)的保护性密封包衣涂布在层覆药物的珠子上，以得到IR珠子。根据某些实施方案，有机酸或药物的载量取决于选择所开发的弱碱性活性物的物理化学性质及药理性质，并且药物和有机酸可按约5∶1至1∶10更特别为约3∶1至1∶3的重量比例存在，这取决于是否使用了有机酸晶体或含有有机酸的核芯。
根据本发明的某些实施方案，包含屏障包衣含酸核芯的IR珠子用SR聚合物膜进行屏障包衣，所述SR聚合物膜包含单独的水不溶性聚合物(例如平均粘度为10cps的乙基纤维素)，或包含水不溶性聚合物与水溶性聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)的组合。根据具体的实施方案，水不溶性聚合物和水溶性聚合物可按约95∶5至约50∶50更特别为约90∶10至60∶40的重量比例存在，并且膜厚度可在约3％重量和50％重量之间更特别在约5％重量和30％重量之间变化。
根据本发明的其它实施方案，包含层覆药物珠子的SR珠子用滞后时间膜进行包衣，以得到TPR珠子，所述滞后时间膜包含水不溶性聚合物(例如平均粘度为10cps的乙基纤维素)和肠溶性聚合物(例如邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP或HP-55))的组合。根据某些其它实施方案，水不溶性聚合物和肠溶性聚合物可按约9∶1至约1∶4更特别为约3∶1至1∶1的重量比例存在，并且根据具体的实施方案，膜厚度可在约5％重量和60％重量之间更特别在约15％重量和50％重量之间变化。
所涂布的在水性组合物或基于溶剂组合物中的功能性聚合物系统通常含有适当浓度的增塑剂。最终剂型可以是包含单独的包衣球形珠子群或包含组合的两种或多种包衣珠子群的调节释放(MR)胶囊剂、标准(常规)片剂或口服崩解片剂(ODT)，以提供适于每日一次给药方案的靶标血浆浓度，所述包衣球形珠子群含有活性物质。例如，消除半衰期为约7小时的活性物的每日一次剂型可含有IR珠子群(其允许立即释放)、滞后时间较短(约3-4小时)的第二TPR珠子群(其允许延迟的快速释放)和滞后时间较长(约7-8小时)的第三TPR珠子群(其通常允许历时约8-12小时的延迟持续释放分布以在12-24小时内维持可接受的血浆浓度)的混合物，因而提高了安全性、治疗效能和患者依从性，同时降低了治疗费用。可替换地，最终剂型可包含IR珠子群和第二TPR珠子群，所述第二TPR珠子群具有约7-8小时的滞后时间，之后在10-12小时内具有持续释放分布。可达到的滞后时间取决于屏障包衣的组成和厚度及滞后时间包衣的组成和厚度。可影响最佳每日两次或每日一次剂型的具体因素包括但不限于治疗药物的pKa(及它在pH大于6.0时的溶解度)、消除半衰期和在有机酸的水溶液中溶解度的提高程度，所述有机酸选自天冬氨酸、枸橼酸、富马酸、马来酸、草酸、琥珀酸、酒石酸等。
本发明的某些实施方案也提供了制造包含弱碱性含氮(N)治疗药物的多颗粒组合物的方法，所述治疗药物具有约5至14的pKa，并且其溶解度在pH为6.8时不超过200μg/mL。所述方法可包含以下步骤：
a)制备一种或多种可药用有机酸的核芯粒子(粒度分布为20-500μm更特别为100-300μm的晶体、珠子或小粒)；
b)这些含酸核芯用水不溶性聚合物或水不溶性聚合物与水溶性聚合物或肠溶性聚合物的组合进行包衣(增重约3％至50％)，以便调节(program)酸的释放；
c)层覆聚合物粘合剂溶液中的所述弱碱性含氮(N)治疗药物，并且将保护性密封包衣涂布在层覆药物的珠子上，以得到IR珠子；
d)涂布屏障(持续释放)包衣(增重约3％至30％)，以得到SR珠子，所述屏障(持续释放)包衣含有水不溶性聚合物或水不溶性聚合物与水溶性聚合物的组合；
e)涂布滞后时间(时间延迟)包衣(按包衣珠子的重量计增重约10％至60％)，以得到TPR珠子，所述滞后时间(时间延迟)包衣含有重量比例为约10∶1至1∶4的水不溶性聚合物和肠溶性聚合物的组合；以及
f)与可药用赋形剂及一种或多种珠子群(例如期望比例的IR珠子、SR珠子和/或TPR珠子的组合)混合，之后填充到硬明胶胶囊中或压制成常规片剂/口服崩解片剂(ODT)。
包含一种或多种珠子群(例如IR珠子群和TPR珠子群的组合)的组合物可显示出以下性质：
a)组合物当与口腔中的唾液接触时发生崩解，形成柔滑的易于吞咽的混悬液(如果呈ODT形式)，或在口服摄入后在约10分钟内发生崩解(如果呈常规片剂或胶囊剂形式)；
b)IR珠子(掩味或没有掩味)在进入胃后快速地释放药物(例如在约60分钟内通常大于约50％更特别大于约75％)；
c)在口服给药后，在预设的延迟(例如至多约10小时)后，SR珠子或TPR珠子在约4至20小时内释放药物，其与有机酸的释放同步发生；
d)组合物的复合药物释放分布与靶标的体外药物释放/体内血浆浓度分布相似，从而适于每日两次或每日一次的给药方案。
以下所提供的详细描述和实施例使本发明的这些和其它实施方案、优点和特征是显而易见的。
附图说明
图1图示了以下药物的pH-溶解度分布：(a)盐酸昂丹司琼(Ondansetronhydrochloride)、(b)卡维地洛(Carvedilol)、(c)双嘧达莫(Dipyridamole)和(d)氯硝西泮(Clonazepam)；
图2图示了根据本发明一个方面的SR包衣的含有有机酸的核芯的截面；
图3图示了根据本发明具体方面的TPR珠子的截面，所述TPR珠子包含SR包衣的含有有机酸的核芯；
图4图示了富马酸从实施例1的SR包衣酸晶体中的释放，所述SR包衣的酸晶体用不同比例的EC-10/PEG进行包衣；
图5图示了双嘧达莫从实施例2E的TPR珠子中的释放分布；
图6图示了实施例5的卡维地洛TPR珠子的释放分布与对比实施例4B；
图7图示了在稳定性研究中盐酸昂丹司琼从TPR珠子中的释放分布(实施例5)；
图8图示了盐酸昂丹司琼从实施例5的TPR珠子中的释放分布，所述TPR珠子包衣有50％重量的不同比例的EC-10/HP-55/TEC；以及
图9图示了实施例7的昂丹司琼HCl测试制剂(QD)和枢复宁(Zofran)8mg(BID)的血浆浓度-时间分布。
具体实施方式
在此将所引用的全部文献引入作为参考；不能将对任何文献的引用理解为承认其相对于本发明为现有技术。
本申请及其具体实施例所使用的术语“弱碱性药物活性物”包括碱、可药用盐、多晶型物、立体异构体及它们的混合物。此术语(以下对其更充分地定义)指pKa为约5至14的含氮(N)治疗药物，更特别指溶解度在pH为6.8时不超过200μg/mL的药物。
本申请所使用的术语“立即释放”指在剂型给药后，在约2小时内，更特别在约1小时内，活性物的释放大于或等于约50％(尤其是如果将掩味剂引入到口服崩解片剂剂型中)，优选大于约75％，更优选大于约90％，以及根据某些实施方案大于约95％。此术语也可指活性物从定时脉冲释放剂型中的释放，其特征是在设定的滞后时间后出现立即释放脉冲。术语“滞后时间”指一段时间，在这段时间内释放少于约10％的剂量(药物)，更特别为基本上没有释放任何剂量(药物)，并且至少约2小时至10小时的滞后时间通过以下方法来实现：通常用水不溶性聚合物和肠溶性聚合物的组合(例如乙基纤维素和邻苯二甲酸羟丙甲纤维素)进行包衣。
除非另有说明，所有百分数和比例都基于全部组分按重量来计算。
可使用水性或可药用溶剂介质，以通过将酸层覆在惰性核芯(例如糖球)上来制备含有有机酸的核芯粒子即含酸珠子，其用于进行药物层覆，或通过以下方法来制备IR珠子：在流化床设备中，将适当聚合物粘合剂溶液中的药物层覆在含酸核芯上，或直接层覆在糖球上。此外，功能性聚合物的水分散液可用作分散系统或溶剂体系，其可用于溶解功能性聚合物，所述功能性聚合物用于对含酸珠子、IR珠子或SR珠子进行包衣。
许多活性药物成分(API)是弱碱性的，这意味着这些活性物在酸性pH下可适度地溶解，但在中性和碱性pH下很少溶解至几乎不溶。它们的pKa值为约5至14。图1提供了典型的弱碱性活性物的pH依赖的溶解度数据。例如，双嘧达莫在0.1N HCl(盐酸)中的溶解度为约1mg/mL，而溶解度在pH为6.8时仅为30μg/mL。尽管卡维地洛的溶解度具有类似的pH依赖性和变化情况，但在图1中不是明显的，这是因为它与缓冲剂(例如枸橼酸、乙酸和盐酸)在原位快速地形成盐，因此观察到的溶解度为原位形成的盐的溶解度。
表1列出了弱碱性活性物在有机酸缓冲液中溶解度的提高程度。可确定三个不同的组别。盐酸昂丹司琼所代表的组A活性物显示出弱碱性活性物在含有痕量富马酸的缓冲液中具有显著增加的溶解度。例如，昂丹司琼在仅含有0.05mg/mL富马酸的缓冲液中具有约26mg/mL的溶解度，当富马酸在缓冲液中的浓度增加到5mg/mL时，上述溶解度维持不变。在双嘧达莫、卡维地洛和拉莫三嗪所代表的组B中，弱碱性药物的溶解度随酸浓度的增加而增加。在氯硝西泮所代表的组C中，有机酸的影响是非常有限的，即溶解度的提高程度通常小于约3倍。例如，氯硝西泮在pH为2.3和6.8的缓冲液(含有较高浓度和较低浓度的富马酸)中分别具有约11.6和6.9μg/mL的溶解度。
参考附图2和3，进一步详细描述了本发明的具体实施方案。在图2中，SR包衣的核芯10包含SR包衣12，所述SR包衣12涂布在含有有机酸的核芯上，所述含有有机酸的核芯包含处于粘合剂14中的可药用有机酸层，所述粘合剂14包衣在惰性粒子核芯16上。惰性粒子核芯16、有机酸包衣层14和控制溶出速率的SR层12构成了SR包衣的含有有机酸的核芯10。图3图示了代表性的TPR珠子。TPR珠子20包含涂布在初级SR层24上的滞后时间包衣22、保护性密封包衣26和涂布在SR包衣的含酸核芯10上的弱碱性药物层28。弱碱性药物通常以聚合物粘合剂溶液的形式来涂布。SR包衣维持药物的释放，而滞后时间包衣提供滞后时间(在这段时间内释放的剂量少于约10％更特别为基本上没有释放任何剂量)。因此，滞后时间包衣22、IR珠子上的外部SR包衣24和含酸核芯上的内部SR包衣12一起控制药物和酸从TPR珠子中的释放性质。
表1：弱碱性药物在有机酸中的溶解度
  富马酸的浓度(mg/mL)   开始pH   结束pH   盐酸昂丹司琼的溶解度(mg/mL)   开始pH   双嘧达莫的溶解度(mg/mL)
  5   2.13   2.01   26.9   2.98   6.24
  2.5   2.26   2.14   27.0   3.42   1.80
  1   2.48   2.40   26.1   3.68   0.93
  0.25   2.79   2.75   26.2   3.88   0.65
  0.05   3.19   3.49   26.0   4.33   0.27
  0.01   3.64   4.05   26.1   4.71   0.13
  0.0025   4.15   4.33   26.1   6.28   0.006
Figure A20078001140600201
使用盐酸昂丹司琼、拉莫三嗪、双嘧达莫和卡维地洛作为弱碱性含氮(N)治疗药物的实例，公开了根据本发明的某些实施方案开发的制剂的新颖性/实用性，所述弱碱性含氮(N)治疗药物具有约5至14的pKa，并且其溶解度在pH为6.8时不超过约200μg/mL。盐酸昂丹司琼作为5-羟色胺5-HT3受体的选择性阻断剂，是一种镇吐药(anti-emetic agent)和止吐剂(anti-vomiting agent)。它在酸性pH下极易溶解，而在pH为6.8时几乎不溶。双嘧达莫(一种抗血小板药物)在化学上是二哌啶衍生物。它可溶解在稀酸中，而在水、中性缓冲液和碱性缓冲液中几乎不溶。
卡维地洛是一种β-阻断剂，其具有额外的血管舒张性质和抗增生性质，卡维地洛适于治疗高张力(HF)、冠状动脉疾病和充血性心力衰竭。卡维地洛的现有市售制剂是立即释放的，并且每日给药两次。立即释放剂型在口服给药后被快速并且广泛地吸收，而末端消除半衰期为7至10小时。卡维地洛制剂的每日一次给药是商业上期望的，并且可简化给药方案和提高患者依从性。卡维地洛以外消旋形式存在，并且它含有α-羟基仲胺，而pKa为7.8。它显示出可预测的水溶解度，即在pH大于9时，溶解度＜1μg/mL，并且其溶解度随pH的降低而增加，在pH接近5时达到稳定水平；其溶解度在pH为7时为约23μg/mL，而在pH为5时为约100μg/mL。在较低的pH下(pH为1至4)，溶解度受卡维地洛的质子化形式或其原位形成的盐形式的溶解度的限制。与质子化形式相比，HCl盐形式较少溶解。卡维地洛通过跨细胞转运而从胃肠道吸收。体内吸收在肠内按以下顺序减少：空肠＞回肠＞结肠。在pH为中性的空肠中达到最高吸收。因为在胃肠道的末端部分药物溶出度是卡维地洛吸收的限速因素(可能由于溶解度的降低)，所以根据一个实施方案的每日一次剂型可包含至少两种珠子群-一种为IR珠子群而另一种为包含SR包衣有机酸核芯的TPR珠子群。伊潘立酮(Iloperidone)是一种抗精神病药物，而拉莫三嗪(一种抗惊厥药物)适于治疗癫痫。
本发明的某些实施方案利用了有机酸缓冲液使溶解度提高的性质，同时通过在内部有机酸层和弱碱性药物层之间设置SR包衣膜来防止酸加成化合物的原位形成。如此涂布的SR包衣膜精确地控制有机酸的释放，从而确保在TPR珠子中没有任何药物由于缺乏增溶酸而遗留在剂型中。在一个实施方案中，本发明的剂型的活性核芯可包含涂布有以下包衣的惰性粒子：有机酸包衣、SR包衣、层覆药物的包衣(IR珠子)、其它屏障包衣或SR包衣和/或滞后时间包衣。核芯中有机酸的量和药物的载量取决于药物、剂量、pH依赖的溶解度、溶解度的提高程度和消除半衰期。本领域技术人员能够选择适当量的用于包衣在核芯上的药物/酸，以实现期望的BID(每日两次)或QD(每日一次)给药方案。在一个实施方案中，惰性粒子可以是糖球、纤维素球、二氧化硅球等。可替换地，具有期望粒度分布的有机酸晶体可用作核芯，尤其是对于组C的药物，在这种情形下，对这些晶体进行膜包衣，以调节酸的释放，根据某些实施方案，酸的释放与药物的释放同步发生，以确保药物在酸耗尽前完全释放。
根据本发明的一个方面，剂型的核芯可包含具有期望平均粒度的有机酸(例如富马酸)晶体，或可包含惰性粒子(例如糖球)，所述惰性粒子用有机酸的聚合物粘合剂溶液进行层覆。有机酸晶体或含酸核芯单独用水不溶性聚合物或联用水不溶性聚合物与水溶性聚合物或肠溶性聚合物进行包衣，并且对SR膜的组成和厚度进行优化，从而使酸的释放慢于或同步于药物从珠子中的溶出/释放，由此确保酸的释放在药物释放终了前不会结束。在本发明的某些方面，含酸核芯可以是微粒形式或小粒形式，所述微粒或小粒可通过以下方法来制备：对有机酸、聚合物粘合剂和任选的填充剂/稀释剂进行旋转制粒(rotogranulation)、高剪切力制粒(high-shear granulation)和挤出滚制(extrusion-spheronization)或压制(compression)(直径为约1-1.5mm的微片)。
将聚合物粘合剂(例如聚维酮)溶液中的弱碱性活性药物(例如卡维地洛)和包含亲水性聚合物(例如Clear或Pharmacoat 603(羟丙甲纤维素2910；3cps))的保护性密封包衣层覆在SR包衣的含有富马酸的珠子上，以形成IR珠子。在一个实施方案中，含有药物的IR珠子可两次包衣-单独用水不溶性聚合物(例如乙基纤维素)或联用水不溶性聚合物与水溶性聚合物进行包衣，形成内部屏障包衣膜，以及联用水不溶性聚合物与肠溶性聚合物进行包衣，形成滞后时间包衣膜，以得到口服给药后滞后时间(延迟发生的释放)为约1至10小时的TPR珠子。水不溶性聚合物和肠溶性聚合物可按约9∶1至约1∶4的重量比例优选为约2∶1至1∶1的重量比例存在。膜包衣通常占包衣珠子的约5％重量至约60％重量优选为约10％重量至约50％重量。根据另一个实施方案，IR珠子可仅用上述量的水不溶性聚合物和肠溶性聚合物的组合进行包衣。
根据本发明的单位胶囊或常规片剂剂型可包含单独的TPR珠子或TPR珠子与IR珠子的组合，而单位ODT可包含单独的TPR珠子或TPR珠子与掩味立即释放(IR)珠子的组合。不带有掩味膜的IR珠子可在口服给药后在约60分钟内优选在30分钟内提供弱碱性药物在胃肠道中的快速释放。如果进行掩味，这些珠子在口腔中显示出掩味作用，并且在口服给药后在约2小时内优选在1小时内基本上完成弱碱性药物在胃肠道中的释放。TPR珠子可在口服给药后在约1-10小时的滞后时间后在至多约4-20小时的时段内在胃肠道中释放弱碱性药物。
本发明还提供了制造药学上极好的多颗粒剂型(multiparticulate dosageform)的方法，所述多颗粒剂型具有一种或多种弱碱性活性物的一种或多种定时脉冲释放珠子群(其包含SR包衣的含有有机酸的核芯)，即能够实现良好时间控制的系列脉冲，从而使贮存在良好隔开/分开的层中的活性药物和酸不会互相接触而形成酸加成化合物，直到剂型与溶出介质接触或口服摄入后与体液接触。如此制备的剂型显示出可比的活性药物和酸的复合释放分布，更特别地，酸的释放分布比药物的释放分布慢，从而使没有溶解的药物不会由于缺乏增溶有机酸而遗留在剂型中。
根据本发明的一个实施方案，所述方法可包括以下步骤：
a.提供含有有机酸的核芯粒子(例如具有期望粒度分布的有机酸晶体或包含惰性粒子(例如糖球、纤维素球、二氧化硅球)的粒子，所述惰性粒子层覆有聚合物粘合剂溶液中的有机酸)；
b.含有有机酸的核芯粒子用SR包衣膜进行包衣，所述SR包衣膜的组成为单独的水不溶性聚合物(例如EC-10(平均粘度为10cps的乙基纤维素))或水不溶性聚合物与水溶性聚合物(例如聚维酮或PEG 400)或肠溶性聚合物(例如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(例如HP-55))的组合；
c.将弱碱性药物层涂布在SR包衣的含有有机酸的核芯粒子上，以形成IR珠子；
d.用水不溶性聚合物的单独溶液或水不溶性聚合物与水溶性聚合物的组合溶液将屏障包衣膜涂布在IR珠子上；
e.用比例为约9∶1至1∶4的水不溶性聚合物与肠溶性聚合物的组合溶液将滞后时间包衣膜涂布在SR珠子上，以形成定时脉冲释放药物粒子(TPR珠子)。
根据本发明的某些实施方案，所述方法可包括以下步骤：
i.通过以下方法来对IR珠子进行掩味：单独用水不溶性聚合物(例如平均粘度为100cps的乙基纤维素)或联用水不溶性聚合物与胃溶性成孔剂(例如碳酸钙)(根据提交于2005年8月26日的共同未决的美国专利申请11/213,266(公开号为U.S.2006/0105038，公开于2006年5月18日)所披露的内容)进行的溶剂凝聚法(solvent coacervation)，或单独用水不溶性聚合物(例如平均粘度为10cps的乙基纤维素)或联用水不溶性聚合物与胃溶性聚合物(例如丙烯酸树脂E100或EPO)(根据提交于2005年10月12日的共同未决的美国专利申请11/248,596(公开号为U.S.2006/0078614，公开于2006年4月13日)所披露的内容)或联用水不溶性聚合物与胃溶性成孔剂(例如碳酸钙)(根据提交于2005年10月21日的共同未决的美国专利申请11/256,653(公开号为U.S.2006/0105039，公开于2006年5月18日)所披露的内容)进行的流化床包衣法，在此将本段所列申请的内容引入作为参考；
ii.例如使用提交于2004年4月19日的共同未决的美国专利申请10/827,106(公开号为U.S.2005/0232988，公开于2005年10月20日)所披露的内容来对糖醇(例如甘露醇)或糖(例如乳糖)和交聚维酮的粉末混合物进行制粒，以得到快速分散微粒，在此将所述申请的内容引入作为参考；
iii.以期望的比例对一种或多种来自步骤(e)的TPR珠子群进行单独混合，或以期望的比例对一种或多种来自步骤(e)的TPR珠子群与来自步骤(i)的掩味IR珠子和/或来自步骤(d)的SR珠子、来自步骤(ii)的快速分散微粒和其它可药用赋形剂进行组合混合，以得到期望的每日一次的血浆分布；以及
iv.将来自步骤(iii)的混合物压制成包含所需剂量的一种或多种弱碱性药物的口服崩解片剂，所述口服崩解片剂当与口腔中的唾液接触时可发生快速崩解，形成柔滑的易于吞咽的混悬液，并且显示出适于每日两次或每日一次给药方案的血浆分布，而不良事件(包括不依从性)的发生率降低。
可使用水性介质或可药用溶剂介质来制备基于包衣惰性粒子的核芯粒子。用于使水溶性有机酸或弱碱性药物与惰性粒子或SR包衣的含酸核芯粘合的惰性粘合剂的类型不是至关重要的，但通常可使用水溶性或醇溶性的粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或羟丙基纤维素)。可按能够涂布在惰性粒子上的任何浓度来使用粘合剂。通常以约0.5％重量至10％重量的浓度使用粘合剂。有机酸或弱碱性药物可优选以溶液形式或混悬液形式存在于这种包衣配方中。药物层覆组合物的固体内含物可随涂布方法而变化，但通常在约5％重量和30％重量之间变化，这取决于包衣配方的粘度和/或药物的溶解度。
根据其它实施方案，含有有机酸的核芯可通过以下方法来制备：旋转制粒或先制粒再挤出滚制或压成微片。可在高剪切力制粒机或流化床制粒机(例如Glatt GPCG制粒机)中将有机酸、粘合剂和任选的其它可药用赋形剂(例如稀释剂/填充剂)混合在一起并且制粒，以形成团块(agglomerate)。可将湿料(wet mass)挤出并且使之滚制，以得到球形粒子(小粒)。也可将包含酸粒子、粘合剂和任选填充剂/稀释剂或含药细粒的混合物压制成微片(直径为约1-1.5mm)，以得到含有有机酸的小粒。在这些实施方案中，酸含量可高达95％重量(基于所制粒、挤出或压制的核芯的总重量)。这些含酸核芯用SR膜包衣，之后进行药物层覆，随后用功能性聚合物包衣。
在含酸核芯和IR珠子上的各种聚合物包衣可在约5％重量和50％重量之间变化，这取决于有机酸相对于活性物的溶解度、活性物的性质、屏障包衣的组成及所需要的滞后时间。在一个实施方案中，可为酸核芯提供约5-50％重量的增塑水不溶性聚合物(例如乙基纤维素(EC-10))的屏障包衣，以在约5-20小时内维持酸的释放。在某些其它实施方案中，可为酸核芯提供约10-50％重量的增塑乙基纤维素和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)(HP-55)的屏障包衣，而IR珠子用5-20％重量的乙基纤维素(EC-10)进行包衣，以实现药物释放与酸释放的同步发生。在本发明的另一个实施方案中，可不为IR珠子提供任何屏障包衣，并且比例为约45.5/40/14.5而增重约30-50％重量的EC-10/HP-55/增塑剂的外部滞后时间包衣控制药物在滞后时间后的释放。就实现期望的药物/酸释放分布和在药物释放可测量前的滞后时间而言，膜层的组成和各种聚合物的重量被视为重要的因素。
可根据以下操作来确定药物/酸从IR珠子、屏障/SR包衣的珠子和TPR珠子中的释放分布：
用USP装置1(转速为100rpm的吊篮)或装置2(转速为50rpm的搅拌桨)在900mL 0.1N HCl中在37℃对掩味或没有掩味的IR珠子进行溶出度测试，而在USP装置中使用两阶段溶出介质来对SR珠子和TPR珠子进行溶出度测试(首先在700mL 0.1N HCl中在37℃进行2小时随后在pH为6.8的情况下(通过加入200mL pH调节剂来得到)进行溶出度测试)。药物/酸随时间的释放通过对以所选间隔采集的样品进行HPLC来确定。
存在以下情况：药物释放的发生可在口服给药数小时后开始，以提供适于每日两次或每日一次给药方案的足够血浆浓度，这取决于活性物的消除半衰期。根据本发明的具体方面，药物释放可在口服给药后延迟至多8-10小时。
本发明的某些实施方案在口服给药后的数小时内提供了单一的靶标持续释放分布，其包括或不包括立即释放脉冲。
可使用水性介质或可药用溶剂介质，通过将药物层覆在惰性核芯(例如糖球)上或层覆在SR包衣的含酸核芯上来制备含有有机酸的核芯粒子或含有药物的IR珠子。用于使水溶性有机酸与惰性粒子粘合或使弱碱性药物粘合在SR包衣的酸核芯上的惰性粘合剂的类型不是至关重要的，但通常使用水溶性或醇溶性和/或丙酮可溶的粘合剂。粘合剂的代表性实例包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、羧基烷基纤维素、聚环氧乙烷和多糖(例如葡聚糖和玉米淀粉(corn starch))，它们可在水、醇、丙酮或其混合物中溶解或分散。通常以约0.5％重量至10％重量的浓度使用粘合剂。
用于层覆酸或药物活性物的代表性惰性粒子包括具有适当粒度分布的糖球、纤维素球和二氧化硅球(例如20-25目的糖球，其用于制备引入到胶囊制剂中的包衣珠子；60-80目的糖球，其用于制备引入到ODT制剂中的包衣珠子)。
pKa为约5至14的弱碱性含氮(N)治疗药物的实例包括但不限于镇痛药、抗惊厥药、抗糖尿病药、抗感染药、抗肿瘤药、抗帕金森病药、抗风湿药、心血管药、CNS(中枢神经系统)兴奋剂、多巴胺受体激动剂、镇吐药、胃肠药、精神治疗药、阿片样激动剂(opioid agonist)、阿片样拮抗剂(opioidantagonist)、抗癫痫药、组胺H2拮抗剂、抗哮喘药和骨骼肌松弛药。
提高药物活性物溶解度的代表性可药用有机酸包括枸橼酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、草酸、天冬氨酸、谷氨酸等。在本发明的一些实施方案中，有机酸与药物活性物的比例按重量计通常在约5∶1和1∶10之间变化，更特别在约3∶1和1∶3之间变化。
用于本发明的水不溶性聚合物的代表性实例包括乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯(例如Kollicoat SR#30D，BASF)、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物、带有季胺基的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物(例如丙烯酸树脂NE、RS和RS30D、RL或RL30D)等。用于本发明的水溶性聚合物的代表性实例包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙二醇等。
用于本发明的肠溶性聚合物的代表性实例包括纤维素的酯及其衍生物(乙酸邻苯二甲酸纤维素(cellulose acetate phthalate)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose phthalate)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate))、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯(polyvinyl acetate phthalate)、pH敏感的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和虫胶(shellac)。这些聚合物可按干燥粉末或水分散液的形式来使用。可使用的一些市售原料为Rohm Pharma制造的商标为Eudragit(L100，S100，L30D)的甲基丙烯酸共聚物、Eastman Chemical Co.的Cellacefate(乙酸邻苯二甲酸纤维素)、FMC Corp.的Aquateric(乙酸邻苯二甲酸纤维素水分散液)和Shin Etsu K.K.的Aqoat(乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素水分散液)。
通常对成膜所使用的肠溶性聚合物、水不溶性聚合物和水溶性聚合物进行增塑。可用于对膜进行增塑的增塑剂的代表性实例包括三醋精(triacetin)、枸橼酸三丁酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸乙酰基三正丁酯(acetyltri-n-butyl citrate)、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、癸二酸二丁酯、单乙酰化甘油酯和二乙酰化甘油酯(市售为Myvacet 9-45)等或它们的混合物。增塑剂在使用时可以是聚合物的约3至30wt.％更典型为约10至25wt.％。增塑剂的类型及其含量取决于聚合物或多种聚合物和包衣系统的性质(例如基于水还是基于溶剂、基于溶液还是基于分散液以及固体总量)。
通常期望的是，在涂布屏障膜包衣前对药物层覆颗粒的表面进行打底(prime)，或通过涂布羟丙基甲基纤维素(HPMC)(例如603或Clear)薄膜来隔开不同的膜层。尽管通常使用HPMC，但也可使用其它底料(primer)(例如羟丙基纤维素(HPC)或较低粘度的乙基纤维素)。
适于引入到这些时间控制脉冲释放系统中的活性药物成分包括弱碱性活性药物成分或其衍生物或盐，所述弱碱性活性药物成分为含有氮的生物活性部分，其pKa为约5至14，其溶解度在pH为6.8时不超过200μg/mL，并且其最佳最高剂量与pH为6.8时的溶解度的比例不小于约100。所述药物可选自在人类中具有证实的药理活性的可药用化学实体。
弱碱性含氮(N)治疗药物的具体实例包括但不限于奥氮平(Olanzapine)(用于治疗精神分裂症的哌嗪衍生物)、昂丹司琼或盐酸昂丹司琼(用于预防化学疗法相关或术后恶心和呕吐的选择性5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂)、双嘧达莫(用于预防人造瓣膜植入术术后血栓栓塞并发症的二嘧啶衍生物)、卡维地洛(用于治疗缺血源性或心肌疾病源性心力衰竭的β-肾上腺素能阻断剂)、拉莫三嗪(用于在成人或儿科患者中治疗癫痫的三嗪衍生物)、奥氮平或其可药用盐(用于治疗精神分裂症的精神药物)或喹硫平(Quetiapine)(用于治疗双相性精神障碍的哌嗪衍生物)。
可使用制药工业常用的任何包衣技术来将膜包衣涂布在核芯上，但流化床包衣法是特别有益的。本发明涉及多剂量形式即形式为多颗粒剂型的药物产品(例如硬明胶胶囊剂或使用旋转式压片机压制的常规片剂和口服崩解片剂)，所述多颗粒剂型包含用于口服给药的一种或多种珠子群，以在需要治疗的患者中提供靶标的PK分布。常规片剂在进入胃后快速分散，而ODT当与口腔中的唾液接触时发生快速崩解，形成包衣珠子的柔滑的易于吞咽的混悬液。可将一种或多种包衣珠子群与适当的赋形剂一起压制成片剂(例如常规片剂使用粘合剂、稀释剂/填充剂和崩解剂，而在ODT中，快速分散微粒可代替粘合剂-稀释剂/填充剂组合)。此外，可使用配备有外部润滑系统的压片机来压制ODT，所述外部润滑系统在压制前润滑冲头(punch)和模具(die)。
以下非限制性的实施例说明了包含一种或多种脉冲的胶囊剂型，每种脉冲都具有预设的延迟发生，体外药物释放分布或剂型口服给药后所得到的体内血浆浓度分布在总体上可呈现期望的分布，从而达到最大治疗效能并且提高患者依从性和生活质量。当在“正确的时间”或如医师所推荐的那样来给药时，这些剂型能够使药物血浆浓度维持在以下水平，所述水平潜在地有利于使Cmax或Cmin相关副作用的发生最小化。
实施例1：
A.富马酸的SR珠子
将40-80目的富马酸晶体(3750g)装到流化床包衣器Glatt GPCG 5中，所述Glatt GPCG 5配备有9”底部喷雾Wurster插入件，柱长为10”，并且管为16mm。将250g乙基纤维素(Ethocel Premium，10cps，下文称为EC-10)和166.7g聚乙二醇(PEG 400)(二者的比例为60/40)溶于98/2的丙酮/水(6528.3g)中，用所得到的溶液(固体浓度为6％)对上述酸晶体进行包衣，增重至多10％重量。处理条件如下：雾化气压为2.0巴；喷嘴直径为1.00mm；底部分散盘(bottom distribution plate)为B；喷雾/振摇间隔为30s/3s；产品温度维持在35±1℃；进气体积(inlet air volume)为145-175立方英尺/分钟(cfm)；以及喷雾速率从约8g/min增加到30g/min。
另外，如上所述使用不同比例的乙基纤维素和PEG来对富马酸晶体进行包衣。更具体地，酸晶体用比例为75/25或67.5/32.5的EC-10(EthocelPremium，10cps)/PEG 400的溶液进行包衣，在每种情况下增重都为至多10％重量。图4显示了富马酸从以不同比例EC-10/PEG包衣的富马酸晶体中的释放分布。
B.屏障包衣的酒石酸晶体
将60-100目的酒石酸晶体(900g)装到流化床包衣器Glatt GPCG 1中，所述Glatt GPCG 1配备有6”底部喷雾Wurster插入件，柱长为6”，并且距离底部1cm。这些酸晶体用202.5g乙基纤维素(Ethocel Premium 10cps)和22.5g枸橼酸三乙酯(TEC)的溶液(固体浓度为6％)进行包衣，增重20％。处理条件如下：雾化气压为1.5巴；喷嘴直径为1.00mm；底部分散盘为B；产品温度维持在33±1℃；进气速度为4-5m/s；以及喷雾速率从约5g/min增加到8g/min。包衣后，将珠子在装置中干燥10分钟，以除去多余的残留溶剂。酒石酸的释放是非常快速的。当在0.1N HCl中测试溶出度时，20％SR包衣的晶体在1小时内释放67％的酒石酸。这些包衣的晶体用以60/25/15的比例溶于95/5的丙酮/水中的EC-10/HP-55/TEC进行包衣，增重20％。当通过两阶段溶出方法学进行测试时，酒石酸在2小时时间点和4小时时间点的释放分别为66％和93％。
实施例2：
A.含有富马酸的核芯
将羟丙基纤维素(Klucel LF，33.3g)缓慢加到90/10的变性醇SD 3C 190Proof(Denatured SD 3C 190 ProofAlcohol)/水中，固体浓度为4％，同时剧烈搅拌以溶解，然后缓慢加入富马酸(300g)以溶解。配备有6”底部喷雾Wurster插入件和8”分配柱的Glatt GPCG 3用866.7g 25-30目的糖球装填。糖球用富马酸溶液层覆，同时维持产品温度为约33-34℃，并且维持进气速度为约3.5-4.5m/s。将酸核芯在装置中干燥10分钟，以除去残留的溶剂/水分，然后用20-30目筛过筛。
B.SR包衣的富马酸核芯
来自以上的酸核芯(1080g)用108g乙基纤维素(EC-10)和12g枸橼酸三乙酯(TEC)(二者的比例为90/10)的95/5丙酮/水溶液(固体浓度为7.5％)进行包衣，增重10％重量。
C.包含SR包衣酸核芯的双嘧达莫IR珠子
将双嘧达莫(225g)缓慢加到聚乙烯吡咯烷酮即聚维酮K-29/32(25g)的水溶液中，以溶解药物。SR包衣的酸核芯在Glatt GPCG 3中用药物溶液进行包衣，然后为层覆药物的珠子提供Opadry Clear的保护性密封包衣(增重约2％)，以形成IR珠子，而药物载量为17.29％重量。
D.双嘧达莫SR珠子
来自以上的双嘧达莫IR珠子(1080g)通过按5-10％重量喷雾90/10EC-10/TEC(枸橼酸三乙酯)的溶液(固体浓度为7.5％)来进行屏障包衣，然后在Glatt中干燥10分钟，以除去多余的残留溶剂。对干燥的珠子进行过筛，以去掉任何二聚的珠子(double)(如果形成)。
E.双嘧达莫TPR珠子
来自实施例2D的7％包衣的双嘧达莫SR珠子(1080g)用比例为50/35/15的EC-10/HP-55(邻苯二甲酸羟丙甲纤维素)/TEC(枸橼酸三乙酯)的滞后时间包衣膜进一步包衣，增重约20％。
TPR珠子在Glatt中在相同的温度干燥，以除去残留的溶剂，然后过筛。图5显示了富马酸从双嘧达莫TPR珠子中的释放分布。
实施例3：
A.含有富马酸的核芯
将羟丙基纤维素(Klucel LF，20g)缓慢加到90/10的变性醇SD 3C 190Proof/水中，固体浓度为4％，同时剧烈搅拌以溶解，然后缓慢加入富马酸(200g)以溶解。Glatt GPCG 3用780g 25-30目的糖球装填。如实施例1所公开的那样，糖球用富马酸溶液层覆。将酸核芯在装置中干燥10分钟，以除去残留的溶剂/水分，然后用20-30目筛过筛。
B.SR包衣的富马酸核芯
来自以上的酸核芯(900g)用90g乙基纤维素(EC-10)和10g枸橼酸三乙酯(TEC)(二者的比例为90/10)的95/5丙酮/水溶液(固体浓度为7.5％)进行包衣，增重10％重量。
C.拉莫三嗪IR珠子
将拉莫三嗪(162g)缓慢加到Klucel LF(13g)的水溶液中，以溶解药物。来自以上的SR包衣酸核芯(900g)在Glatt GPCG 3中用药物溶液进行包衣，然后为层覆药物的珠子提供Opadry Clear的保护性密封包衣(增重约2％)，并且在Glatt中进行干燥，以得到IR珠子。
D.拉莫三嗪SR珠子
拉莫三嗪IR珠子通过按3-5％重量喷雾70/30 EC-10/TEC的溶液(固体浓度为7.5％)来进行屏障包衣，然后在Glatt GPCG 3中在相同的温度干燥10分钟，以除去多余的残留溶剂。对干燥的珠子进行过筛，以去掉任何二聚的珠子(如果形成)。
E.拉莫三嗪TPR珠子
5％包衣的拉莫三嗪SR珠子用比例为42.5/42.5/15的EC-10/HP-55/TEC的滞后时间包衣膜进一步包衣，增重约10-15％。TPR珠子在Glatt中进行干燥，以除去残留的溶剂，然后用20目筛过筛。
F.拉莫三嗪MR胶囊剂(50mg)：
硬明胶胶囊以35/40/25的比例装填IR珠子、SR珠子(3％包衣)和TPR珠子(10％包衣)。
实施例4：
A.屏障包衣的酒石酸晶体
如以上实施例所描述的那样，60-100目的酒石酸晶体(900g)在GlattGPCG 3中用富马酸(90g)和10g Klucel LF(二者的比例为90/10)的变性醇SD3C 190 Proof/水溶液(固体浓度为4％)进行包衣，然后用以65/20/15的比例溶于95/5的丙酮/水(固体浓度为7.5％)中的EC-10/HP-55/TEC进一步包衣，增重30％。对包衣的晶体进行干燥，然后过筛，以去掉二聚的珠子(如果形成)。
B.拉莫三嗪IR珠子
将拉莫三嗪(540g)缓慢加到Klucel LF(60g)的水溶液中，以均匀分散药物。来自以上的SR包衣酸核芯(900g)在Glatt GPCG 3中用药物混悬液进行包衣，然后为层覆药物的珠子提供Opadry Clear的保护性密封包衣，增重2％，并且在Glatt中进行干燥，以得到IR珠子。
C.拉莫三嗪SR珠子
拉莫三嗪IR珠子(800g)通过喷雾85/15 EC-10/TEC的溶液(固体浓度为7.5％)来进行SR包衣，增重5-10％。SR珠子在Glatt中在相同的温度干燥10分钟，以除去多余的残留溶剂，然后过筛，以去掉任何二聚的珠子(如果形成)。
D.拉莫三嗪TPR珠子
拉莫三嗪SR珠子用比例为45/40/15的EC-10/HP-55/TEC的滞后时间包衣膜进一步包衣，增重约10-20％。
E.拉莫三嗪MR胶囊剂(50mg)：
硬明胶胶囊以35/40/25的比例装填IR珠子、SR珠子(5％或10％包衣)和TPR珠子(10％或20％包衣)。
实施例5：
A.含有富马酸的核芯
将羟丙基纤维素(Klucel LF，33.3g)缓慢加到90/10的醇190 Proof(190Proof Alcohol)/水中，固体浓度为4％，同时剧烈搅拌以溶解，然后缓慢加入富马酸(300g)以溶解。配备有6”底部喷雾Wurster插入件和8”分配柱的GlattGPCG 3用866.7g 60-80目的糖球装填。糖球用富马酸溶液层覆，同时维持产品温度为约33-34℃，并且维持进气速度为约3.5-4.5m/s。酸核芯在装置中干燥10分钟，以除去残留的溶剂/水分，然后用40-80目筛过筛。
B.SR包衣的富马酸核芯
来自以上的酸核芯(800g)用180g乙基纤维素(EC-IO)和20g枸橼酸三乙酯(TEC)(二者的比例为90/10)的95/5丙酮/水溶液(固体浓度为7.5％)进行包衣，增重10％至20％。
C.卡维地洛IR珠子
将羟丙基纤维素(Klucel LF，77.8g)缓慢加到纯净水中(固体浓度为6％)，同时剧烈搅拌以溶解，然后缓慢加入卡维地洛(700g)，同时搅拌，以均匀分散药物。来自以上的SR包衣酸核芯(900g)在Glatt GPCG 3中用药物分散液进行包衣，然后为层覆药物的珠子提供Opadry Clear的保护性密封包衣(34.2g，增重约2％)，并且在Glatt中进行干燥，以得到IR珠子。
D.卡维地洛SR珠子
卡维地洛IR珠子(1080g)通过按5％重量喷雾90/10 EC-10/TEC的溶液(固体浓度为7.5％)来进行屏障包衣(SR包衣)，然后在Glatt中在相同的温度干燥10分钟，以除去多余的残留溶剂。对干燥的珠子进行过筛，以去掉任何二聚的珠子(如果形成)。
E.卡维地洛TPR珠子
卡维地洛SR珠子用比例为50/35/15的EC-10/HP-55/TEC的滞后时间包衣膜进一步包衣，增重约10-20％重量。TPR珠子在Glatt中进行干燥，以除去残留的溶剂，然后用20目筛过筛。图6显示了卡维地洛TPR珠子的释放分布。
F.掩味的IR珠子
以上得到的IR珠子用溶于48.5/24/27.5丙酮/IPA/水中的50/50 EC-10/丙烯酸树脂E100进行包衣，增重约10-20％重量。
G.快速分散微粒
包含糖醇(例如甘露醇)和崩解剂(例如交聚维酮)的快速分散微粒按照共同未决的公开号为U.S.2005/0232988的美国专利申请(公开于2005年10月20日)所披露的操作来制备，在此将其内容引入作为参考。将平均粒度为约20μm或更小的甘露醇(152kg)(Pearlitol 25，Roquette，France)与8kg交联聚维酮(交聚维酮XL-10，ISP)在高剪切力制粒机(GMX 600，Vector)中进行共混，用纯净水(约32kg)制粒，使用Quadro的Comil进行湿法研磨(wet-mill)，然后进行盘式干燥，LOD(干燥失重)少于约0.8％。对干燥的细粒进行过筛，并且对尺度过大的物质进行碾磨，以得到快速分散微粒，其平均粒度为约175-300μm。
H.卡维地洛CR ODT
将快速分散微粒与TPR珠子、SR珠子、掩味的IR珠子和其它可药用成分(例如调味剂或甜味剂)及额外的崩解剂(快速分散微粒与多包衣的卡维地洛珠子的比例为2∶1)在双筒V形混合器(twin shell V-blender)中混合足够的时间，以得到均匀分散的混合物，其用于压片。使用配备有外部润滑系统的生产规模的压片机来压制包含掩味的珠子、SR珠子和TPR珠子(比例为35/40/25)的卡维地洛片剂，而平均硬度为约5-7kP。如此生产的卡维地洛MR ODT(50mg)可在口腔中快速崩解，得到包含包衣卡维地洛珠子的柔滑的易于吞咽的混悬液，其可提供适于每日一次给药方案的靶标分布。
实施例6：
A.含有富马酸的核芯
将羟丙基纤维素(Klucel LF，53.6g)缓慢加到90/10的醇190 Proof/水中，固体浓度为4％，同时剧烈搅拌以溶解，然后缓慢加入富马酸(482.1g)以溶解。配备有9”底部喷雾Wurster插入件和10”分配柱的Glatt GPCG 5用3750g25-30目的糖球装填。糖球用富马酸溶液层覆，同时维持产品温度为约33-35℃，并且维持喷雾速率为8-60mL/min。酸核芯在装置中干燥10分钟，以除去残留的溶剂/水分，然后用40-80目筛过筛。
B.SR包衣的富马酸核芯
按照以上公开的操作，来自以上的酸核芯(3750g)用177.6g乙基纤维素(EC-10)和19.7g枸橼酸三乙酯(TEC)(二者的比例为90/10)的95/5丙酮/水溶液(固体浓度为7.5％)进行包衣，增重5％重量。
C.盐酸昂丹司琼二水合物IR珠子
将羟丙基纤维素(Klucel LF，77.8g)缓慢加到50/50的醇190 Proof/水中(4247.4g醇+4247.4g水，固体浓度为5％)，同时剧烈搅拌以溶解，然后缓慢加入昂丹司琼HCl(402.8g)，同时搅拌以溶解药物。SR包衣的酸核芯(3500g)在Glatt GPCG 5中用药物溶液进行包衣，并且为层覆药物的珠子提供Pharmacoat 603的保护性密封包衣(80.5g，增重约2％)，然后在Glatt中进行干燥，以得到IR珠子(批量为4028g)。
D.盐酸昂丹司琼SR珠子
盐酸昂丹司琼IR珠子(3500g)通过按5％重量喷雾90/10 EC-10/TEC的溶液(固体浓度为7.5％)来进行屏障包衣(SR包衣)，然后在Glatt中在相同的温度干燥10分钟，以除去多余的残留溶剂。对干燥的珠子进行过筛，以去掉任何二聚的珠子(如果形成)。
E.盐酸昂丹司琼TPR珠子
盐酸昂丹司琼SR珠子用比例为60.5/25/14.5的EC-10/HP-55/TEC的滞后时间包衣膜进一步包衣，增重20％重量至45％重量。TPR珠子在Glatt中进行干燥，以除去残留的溶剂，然后用30目筛过筛。按照ICH指导原则，将包装在感应密封HDPE瓶中的TPR珠子用于稳定性研究。图7显示了在长达6个月的加速稳定性研究(即40℃/75％RH)中TPR珠子所产生的药物释放分布。表1说明本发明的制剂是物理稳定和化学稳定的。
表1：多包衣的TPR珠子在感应密封HDPE瓶中的稳定性
(批号为1117-NHV-099)
  时间点(月)   描述   平均量测定(占标示量的％)   水分(％)   总杂质(％)
  开始   白色至灰白色、球形、可自由流动的珠子   100.6   1.25   0.09
  加速试验第1个月   如上   100.6   1.02   0.14
  加速试验第2个月   如上   98.3   0.89   0.00
  加速试验第3个月   如上   97.5   1.04   0.115
  加速试验第6个月   如上   96.9   1.4   0.109
实施例7(对比例)：
A.层覆在糖球上的卡维地洛IR珠子
将羟丙基纤维素(Klucel LF，77.8g)缓慢加到90/10的醇190Proof/水中(11667g醇+1296g水，固体浓度为6％)，同时剧烈搅拌以溶解，然后缓慢加入卡维地洛(700g)，同时搅拌以溶解药物。25-30目的糖球(900g)在GlattGPCG3中用药物溶液进行包衣，为层覆药物的珠子提供Opadry Clear的保护性密封包衣(34.2g，增重约2％)，然后在Glatt中进行干燥，以得到IR珠子(批量为1712g)。
B.卡维地洛SR珠子
卡维地洛IR珠子(800g)通过按15％重量喷雾80/10EC-10/TEC的溶液(固体浓度为6％)来进行屏障包衣(SR包衣)，然后在Glatt中干燥10分钟，以除去多余的残留溶剂。控制样品，使之为5％、7.5％和10％包衣。对干燥的珠子进行过筛，以去掉任何二聚的珠子(如果形成)。对5％和10％包衣的SR珠子进行溶出度测试，以说明引入有机酸核芯的影响。
C.粉末X射线衍射
得到实施例6的富马酸、卡维地洛、SR包衣的富马酸珠子、卡维地洛IR珠子、SR珠子和TPR珠子的粉末X射线衍射图形。对这些X射线图形的分析表明，在IR珠子和TPR珠子中，卡维地洛以最初的结晶状态存在，而不是以甲酸盐的形式存在。
实施例8：
A.含有富马酸的核芯
含有富马酸的核芯(富马酸载量为5.4％重量)通过上述操作来制备。
B.SR包衣的含有富马酸的核芯
来自以上的富马酸核芯(3750g)用比例为60/40的EC-10和PEG 400(B.1)或比例为90/10的EC-10和TEC(B.2)(作为增塑剂)的98/2丙酮/水溶液(固体浓度为6％)进行包衣，增重10％。
C.盐酸昂丹司琼IR珠子
来自以上B.1和B.2的盐酸昂丹司琼IR珠子如实施例3C所公开的那样来制备。为层覆药物的珠子提供Pharmacoat 603(羟丙甲纤维素2910；3cps)的保护性密封包衣，增重2％。
D.盐酸昂丹司琼SR珠子
通过喷雾比例为60/40的EC-10和PEG 400(D.1)或比例为90/10的EC-10和TEC(D.2)(作为增塑剂)的98/2丙酮/水溶液(固体浓度为7.5％)来对盐酸昂丹司琼IR珠子(1080g)进行屏障包衣(SR包衣)，增重10％，然后在Glatt中在相同的温度干燥10分钟，以除去多余的残留溶剂。对干燥的珠子进行过筛，以去掉任何二聚的珠子(如果形成)。
E.盐酸昂丹司琼TPR珠子
来自以上D.1和D.2的盐酸昂丹司琼SR珠子用溶于90/10丙酮/水中(固体浓度为7.5％)的三种比例的EC-10/HP-55/TEC的滞后时间包衣膜进一步包衣，增重高达50％重量，所述三种比例为45.5/40/14.5(E.1-批号为1084-066)、50.5/35/14.5(E.2-批号为1117-025)和60.5/25/14.5(E.3-批号为1117-044)。TPR珠子在Glatt中进行干燥，以除去残留的溶剂，然后用18目筛过筛。图8显示了盐酸昂丹司琼从用三种不同比例(E.1、E.2和E.3)的EC-10/HP-55/TEC进行包衣的TPR珠子中的释放分布。更具体地，图8显示了以下制剂的释放分布：
(1)批号为1084-066的TPR珠子-将比例为45.5/40/14.5的EC-10/HP-55/TEC的50％重量的包衣涂布在用60/40的EC-10/PEG 400按10％进行包衣的IR珠子上，而IR珠子(用90/10的昂丹司琼/PVP层覆5％药物)包含用60/40的EC-10/PEG 400按10％进行包衣的富马酸核芯(用酸/Klucel在糖球上层覆4％)。
(2)批号为1117-025的TPR珠子-将比例为50.5/35/14.5的EC-10/HP-55/TEC的50％重量的包衣涂布在用90/10的EC-10/TEC按10％进行包衣的IR珠子上，而IR珠子(用90/10的昂丹司琼/Klucel LF层覆6％药物)包含用90/10的EC-10/TEC按10％进行包衣的富马酸核芯(用酸/PVP在糖球上进行层覆)。
(3)批号为1117-044的TPR珠子-将比例为60.5/25/14.5的EC-10/HP-55/TEC的50％重量的包衣涂布在用90/10的EC-10/TEC按10％进行包衣的IR珠子上，而IR珠子(用90/10的昂丹司琼/Klucel LF层覆6％药物)包含用90/10的EC-10/TEC按10％进行包衣的富马酸核芯(用酸/PVP在糖球上进行层覆)。
实施例9：
A.概念测试制剂的检验
将盐酸昂丹司琼IR珠子(批号PE364EA0001)和TPR珠子(批号PE366EA0001(带有30％的滞后时间包衣)、批号PE367EA0001(带有45％的滞后时间包衣)和批号PE368EA0001(带有50％的滞后时间包衣))以35％/65％的比例包封在硬明胶胶囊中，以得到MR(调节释放)胶囊剂[16mg(批号PF380EA0001、批号PF381EA0001和批号PF382EA0001)，每日给药一次(QD)]，与上市的每日给药两次(BID)的枢复宁(8mg)(昂丹司琼)进行比较，用于在人类中进行指导性的(pilot)生物利用度研究。
B.概念人PK研究的检验
进行4分支交叉指导性POC(概念的检验)研究，所述研究包括12名年龄为18至55岁的白种男性健康自愿受试者，而间歇期为7天。每名自愿受试者在禁食过夜后(至少12小时，午餐在上午11点提供)在上午8点用250mL无矿物质水服用一粒测试制剂(16mg)A(PF380EA0001)、B(PF381EA0001)或C(实施例4的PF382EA0001)，或在上午8点和下午4:30服用两粒枢复宁(8mg)。在以下时间点抽取血液样品：0(给药前)、20分钟、40分钟、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8.5小时(第二次给药前)、9小时10分钟、9.5小时、10小时、10.5小时、11.5小时、12.5小时、14.5小时、17小时、20小时、22小时、24小时和36小时。图9显示了所达到的平均血浆浓度-时间分布。此图表明，测试制剂A(PE280EA0001)、B(PE281EA0001)和C(PE282EA0001)的血浆分布具有持续释放制剂的特征，即表观半衰期显著长于枢复宁的表观半衰期。测试制剂的AUC或Cmax基本上没有偏离枢复宁的AUC或Cmax(即AUC在±25％内而Cmax为枢复宁的约70％)。与所预测的24ng/mL相比，枢复宁(8mg)的实际Cmax为30ng/mL，而在归一化的情况下，IR组分的实际Cmax为约24ng/mL。在24小时内，两次给药(bid)的枢复宁(8mg)中的约70％被吸收。测试制剂A至C在给药后至约15-16小时的横跨点(crossover point)之间显示出期望的趋势；此后，与所预测的行为相反，制剂C继续显示出较低的血浆浓度-时间分布。
实施例10：
A.SR包衣的酒石酸晶体
60-100目的酒石酸晶体如实施例2B所描述的那样来进行屏障包衣。
B.卡维地洛IR珠子(药物装载为40.9％w/w)
IR珠子如实施例5所描述的那样来制备。
C.卡维地洛SR珠子
以上得到的IR珠子用90/10的EC-10/TEC进行SR包衣，增重5-10％。
D.卡维地洛TPR珠子
带有5％包衣的包衣卡维地洛SR珠子用比例为50/35/15的EC-10/HP-55/TEC的滞后时间包衣进行包衣，增重至多约30％重量。
E.卡维地洛CR胶囊剂(50mg)
硬明胶胶囊用比例为35/40/25的IR珠子、SR珠子(5％或10％包衣)和TPR珠子(30％包衣)装填。
基于这些实施例显而易见的是，作为弱碱性药物增溶剂的有机酸的引入以及在涂布活性药物成分前对酸进行的功能性包衣对滞后时间和缓冲剂耗尽前期望且完全的药物释放分布有显著的影响，所述弱碱性药物显示出pH依赖的溶解度分布，即与其在GI流体中的最大溶解度相比，其在肠pH为6.8情况下的溶解度降低约2个数量级。此外，活性药物成分在固体剂型中的形式维持不变，直到它在胃肠道中被释放用于吸收。

Claims (28)

1.一种药物多颗粒剂型，其包含立即释放(IR)珠子、一种或多种持续释放(SR)珠子群和/或一种或多种定时脉冲释放(TPR)珠子群，所述各珠子群包含至少一种弱碱性药物和至少一种作为增溶剂的可药用有机酸，其中所述弱碱性药物包含pKa为约5至14而溶解度在pH为6.8时不超过约200μg/mL的可药用含氮(N)治疗药物或其可药用盐，其中所述弱碱性治疗药物和所述有机酸在制备过程或以固体状态贮存的过程中不会互相接触，由此避免在原位形成酸加成化合物，并且当使用两阶段溶出介质(首先在0.1NHCl中进行两小时然后在pH为6.8的缓冲液中进行测试)通过美国药典(USP)溶出度方法学来测试溶出度时，所述有机酸在所述药物从所述剂型中完全释放前不会耗尽。
2.权利要求1的药物多颗粒剂型，其中所述弱碱性药物的最佳最高剂量与pH为6.8时的溶解度的比例不小于约100，以及所述弱碱性药物被至少一种可药用有机酸增溶，之后所述弱碱性药物被释放到不利的肠环境中，所述弱碱性药物在所述不利的肠环境中几乎不溶，并且所述剂型在需要所述药物的患者中在给药后的12-24小时内显示出适于每日两次或每日一次给药方案的靶标药物动力学分布。
3.权利要求1的药物多颗粒剂型，其中：
a)所述TPR珠子包含外部滞后时间包衣，所述外部滞后时间包衣涂布在所述SR珠子上且包含水不溶性聚合物与肠溶性聚合物的组合，所述外部包衣在药物释放发生前提供约2至约7小时的滞后时间；
b)所述SR珠子包含围绕IR珠子的SR(屏障)包衣，所述屏障包衣仅包含水不溶性聚合物或包含水不溶性聚合物与水溶性成孔聚合物的组合，所述SR膜提供持续释放分布；
c)所述IR珠子包含涂布在屏障(SR)包衣的有机酸核芯粒子上的至少一种弱碱性药物；
d)所述屏障包衣的有机酸核芯包含围绕有机酸核芯粒子的内部屏障包衣，所述内部屏障包衣仅包含水不溶性聚合物或包含水不溶性聚合物与水溶性聚合物或肠溶性聚合物的组合，其中所述内部屏障包衣提供持续释放分布；以及
e)所述有机酸核芯粒子包含至少一种可药用有机酸，所述可药用有机酸起到作为所述弱碱性药物的增溶剂的作用；
其中弱碱性药物与有机酸的比例为约5∶1至约1∶10。
4.权利要求1的药物多颗粒剂型，其中所述药物多颗粒剂型呈口服崩解片剂(ODT)的形式，并且进一步包含平均粒度不超过约400μm的快速溶出微粒，所述快速溶出微粒包含崩解剂和糖醇或糖或糖醇与糖的组合，所述崩解剂、糖醇、糖或糖醇与糖的组合的平均粒度各自不超过约30μm，其中所述口服崩解片剂显示出以下性质：
i.脆碎度小于1％重量；以及
ii.当与口腔中的唾液接触形成包含多包衣珠子的柔滑混悬液时，崩解时间为约60秒或更少。
5.权利要求3的药物多颗粒剂型，其中所述TPR珠子不包括所述IR珠子上的屏障(SR)包衣，由此在口服给药后使增溶的药物能够释放到药物几乎不溶的不利肠环境中，以便在需要所述药物的患者中适于每日一次的给药方案。
6.权利要求1的药物多颗粒剂型，其至少包含IR珠子群、第一TPR珠子群和SR珠子群或第二TPR珠子群，其中IR珠子群与第一TPR珠子群与SR珠子群或第二TPR珠子群的比例在约10∶90∶0和约40∶10∶50之间变化。
7.权利要求1的药物多颗粒剂型，其中所述弱碱性含氮(N)治疗药物具有约5至14的pKa和pH为6.8时不超过约200μg/mL的溶解度，所述弱碱性含氮(N)治疗药物选自：镇痛药、抗惊厥药、抗糖尿病药、抗感染药、抗肿瘤药、抗帕金森病药、抗风湿药、心血管药、CNS(中枢神经系统)兴奋剂、多巴胺受体激动剂、镇吐药、胃肠药、精神治疗药、阿片样激动剂、阿片样拮抗剂、抗癫痫药、组胺H2拮抗剂、抗哮喘药和骨骼肌松弛药。
8.权利要求7的药物多颗粒剂型，其中所述弱碱性含氮(N)治疗药物选自奥氮平、昂丹司琼、盐酸昂丹司琼、双嘧达莫、卡维地洛、拉莫三嗪、奥氮平、喹硫平、它们的可药用盐或它们的组合。
9.权利要求1的药物多颗粒剂型，其中所述有机酸选自枸橼酸、富马酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、草酸、天冬氨酸、谷氨酸及它们的混合物。
10.权利要求1的药物多颗粒剂型，其中弱碱性药物与有机酸的比例按重量计在约5∶1和1∶10之间变化，以提供适于每日一次给药方案的靶标药物动力学分布。
11.权利要求3的药物多颗粒剂型，其中所述有机酸核芯粒子包含：
i.有机酸晶体；
ii.用有机酸和聚合物粘合剂包衣的惰性粒子；或
iii.含有所述有机酸、聚合物粘合剂和稀释剂/填充剂的小粒或微片，所述小粒或微片通过旋转制粒法、制粒-挤出-滚制法或制粒-压制法来制备。
12.权利要求11的药物多颗粒剂型，其中所述IR珠子包含药物层，所述药物层包含聚合物粘合剂，其中药物与粘合剂的比例为约85∶15至约99∶1，以及所述聚合物粘合剂选自：聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、玉米淀粉、预胶凝淀粉及它们的混合物。
13.权利要求3的药物多颗粒剂型，其中所述粒子核芯提供有屏障(SR)包衣，所述屏障(SR)包衣仅包含水不溶性聚合物或包含比例为约9∶1至5∶5的水不溶性聚合物与水溶性聚合物的组合，其中涂布所述屏障包衣，按包衣珠子的重量计，增重约1.5％重量至20％重量。
14.权利要求11的药物多颗粒剂型，其中所述粒子屏障包衣包含选自以下的水不溶性聚合物：乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物及它们的混合物。
15.权利要求11的药物多颗粒剂型，其中所述粒子核芯提供有屏障包衣，所述屏障包衣仅包含水不溶性聚合物或包含水不溶性聚合物与选自以下的水溶性聚合物的组合：甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇及它们的混合物。
16.权利要求3的药物多颗粒剂型，其中所述滞后时间包衣包含比例为约9∶1至1∶3的水不溶性聚合物与肠溶性聚合物的组合，所述滞后时间包衣是按TPR珠子的重量计以约10％重量至60％重量的增重来涂布的。
17.权利要求14的药物多颗粒剂型，其中所述滞后时间包衣包含水不溶性聚合物与选自以下的肠溶性聚合物的组合：乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、pH敏感的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、虫胶及它们的衍生物和它们的混合物。
18.权利要求3的药物多颗粒剂型，其中所述内部屏障包衣和所述外部滞后时间包衣中的至少一种包含选自以下的增塑剂：三醋精、枸橼酸三丁酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸乙酰基三正丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、聚丙二醇、蓖麻油、乙酰化甘油一酯、乙酰化甘油二酯及它们的混合物。
19.权利要求3的药物多颗粒剂型，其中所述IR珠子通过以下方式来提供负荷剂量：在口服给药所述剂型后，在第一小时内，释放不少于约50％的所述IR珠子所含有的所述活性物。
20.权利要求3的药物多颗粒剂型，其中如果引入所述IR珠子作为所述剂型的IR部分，那么所述IR珠子包含层覆在惰性核芯上的所述弱碱性药物和聚合物粘合剂。
21.权利要求1的药物多颗粒剂型，其中所述弱碱性药物包含卡维地洛或其可药用盐，并且每种TPR珠子群都包含持续释放包衣的酒石酸核芯，所述持续释放包衣的酒石酸核芯用比例为约9∶1至约1∶3的水不溶性乙基纤维素和肠溶性邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的滞后时间包衣进行包衣，增重至多50％，其在口服给药所述剂型后显示出预设的滞后时间，随后显示出不同的释放特征。
22.权利要求1的药物多颗粒剂型，其中所述弱碱性药物包含昂丹司琼或其可药用盐，并且每种TPR珠子群都包含持续释放包衣的富马酸核芯，所述持续释放包衣的富马酸核芯用比例为约9∶1至约1∶3的水不溶性乙基纤维素和肠溶性邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的滞后时间包衣进行包衣，增重至多50％，其在口服给药所述剂型后显示出预设的滞后时间，随后显示出不同的释放特征。
23.权利要求1的药物多颗粒剂型，其中所述口服崩解片剂包含掩味IR珠子群、SR珠子群和/或一种或两种TPR珠子群，所述各珠子群包含pKa为约5至14的弱碱性含氮(N)治疗药物或其可药用盐，其中包含持续释放包衣富马酸核芯的SR珠子群或TPR珠子群各自在口腔中快速崩解，形成多包衣珠子的柔滑的易于吞咽的混悬液，以在需要所述药物的患者中提供适于每日一次或每日两次给药方案的靶标药物动力学分布。
24.制备多颗粒剂型的方法，所述多颗粒剂型包含pKa为约5至14而溶解度在pH为6.8时不超过200μg/mL的弱碱性含氮(N)治疗药物和作为增溶剂的至少一种可药用有机酸，所述方法包括：
a.制备有机酸核芯；
b.通过以下方法来制备屏障包衣的有机酸核芯：所述有机酸核芯用屏障包衣进行包衣，增重至多约20％，以提供持续释放分布，所述屏障包衣包含聚合物，更具体仅包含水不溶性聚合物或包含比例为约95/5至约50/50的水不溶性聚合物与水溶性聚合物或肠溶性聚合物的组合；
c.通过以下方法来制备IR(立即释放)珠子：将一种或多种弱碱性药物或其可药用盐的聚合物粘合剂溶液层覆在屏障包衣的有机酸核芯上，并且任选涂布含有水溶性聚合物的保护性密封包衣；
d.通过以下方法来制备SR珠子：按包衣珠子的干重计以约1.5％至20％的增重涂布屏障(SR)包衣，所述屏障(SR)包衣仅包含水不溶性聚合物或包含比例为约95∶5至约50∶50的水不溶性聚合物与水溶性聚合物的组合；
e.通过以下方法来制备TPR珠子：按所述包衣珠子的重量计以约10％至60％的增重涂布外部滞后时间包衣，所述外部滞后时间包衣包含比例为约9∶1至1∶3的水不溶性聚合物与肠溶性聚合物的组合；以及
f.将适当量的IR珠子、SR珠子和/或一种或多种TPR珠子群的混合物填充到明胶胶囊中或压制成常规片剂或口服崩解片剂，以实现靶标的药物动力学分布，从而在需要所述药物的患者中适于每日两次或每日一次的给药方案。
25.权利要求22的方法，其中所述有机酸层、SR包衣、药物层和外部滞后时间包衣各自以在可药用溶剂体系中的溶液的形式或以水分散液的形式来涂布。
26.权利要求22的方法，还包括以下步骤：
i.任选通过溶剂凝聚法或流化床包衣法来对含有药物的珠子进行掩味；
ii.在IR珠子、SR珠子和/或TPR珠子上用增塑的聚合物提供可压缩的包衣，以在压制过程中消除膜破裂/使膜破裂最小化；
iii.对平均粒度各自不超过约30μm的糖醇或糖或糖醇与糖的组合和崩解剂进行制粒，以制备平均粒度不超过约400μm的快速分散微粒；
iv.对比例为约1∶6至约1∶2的所述多包衣珠子与所述快速分散微粒进行共混；以及
v.将所述共混物在常规旋转式压片机上压制成口服崩解片剂。
27.权利要求24的方法，其中所述压制步骤可包括使用配备有外部润滑系统的常规旋转式压片机，所述外部润滑系统在压制前润滑模具和冲头。
28.权利要求22的方法，其中所述剂型包含治疗有效量的IR珠子群、SR珠子群和/或一种或多种TPR珠子群，所述个珠子群包含弱碱性含氮(N)治疗药物，每种多包衣珠子群都在预设的滞后时间后显示出不同的释放特征。
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