BRPI0707325A2 - formulação de dosagem de liberação multiparticulada e método para preparação da mesma - Google Patents

Abstract

FORMULAçãO DE DOSAGEM DE LIBERAçãO MULTIPARTICULADA E MéTODO PARA PREPARAçãO DA MESMA. A presente inevnçáo refere-se a formulação de dosagem farmacêutica tal como uma cápsula, um comprimido convencional ou de desintegração oral capaz de liberar um agente terapêutico contendo nitrogênio (N) possuindo um pK~a~ na faixa de cerca de 5 a 14 no corpo, em um modo de liberação prolongada, a fim de ser apropriado a um regime de dosagem de duas ou uma vez ao dia, compreendendo pelo menos um ácido orgânico que solubiliza o agente terapêutico do fármaco antes de liberar o mesmo para o ambiente intestinal do hospedeiro, onde o fármaco fracamente básico é praticamente insolúvel. A formulação de dosagem unitária é composta de múltiplos particulados multirevestidos (isto é, contas de liberação imediata, contas de liberação prolongada e/ou um ou mais grupos de liberação escalonada) sendo projetados de modo que o fármaco fracamente básico e o dito ácido orgânico não entrem em contato estreito durante o processamento e/ou armazenamento para formação in situ dos compostos de adição de ácido, enquanto garantindo que o ácido não seja esgotado antes do término da liberação do fármaco.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA-ÇÃO DE DOSAGEM DE LIBERAÇÃO MULTIPARTICULADA E MÉTODOPARA PREPARAÇÃO DA MESMA".

Referência Cruzada ao Pedido Relacionado

Esse pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório US nú-mero 60/62.766 depositado em 27 de janeiro de 2006, o conteúdo do mesmosendo incorporado aqui como referência.

Campo Técnico

A presente invenção se refere ao desenvolvimento de formula-ções de dosagem de liberação modificada compreendendo uma ou mais po-pulações de contas de liberação pulsátil de um agente terapêutico contendonitrogênio(N), fracamente básico possuindo um pKa na faixa de cerca de 5 a14 e uma solubilidade não superior a 200 μ g/mL em um pH de 6,8 e um oumais ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. A formulação de dosa-gem exibe perfis de liberação comparáveis de ambos o ativo e o ácido orgâni-co após um retardo predeterminado (tempo de retardo) quando da dissoluçãotestada pela metodologia de dissolução da United States Pharmacopoeia(USP) usando um meio de dissolução de dois estágios (primeiras duas horasem 0,1 N HCI seguido por teste em um tampão em pH 6,8). De acordo comoutro aspecto da invenção, são descritos os perfis dos sistemas para distribui-ção de fármaco oral para PK alvejado (farmacocinética, isto é, concentraçãodo plasma-tempo) apropriados para um regime de dosagem de uma ou duasvezes ao dia em pacientes que necessitem de uma medicação.

Antecedentes da Invenção

Muitos agentes terapeuticamente ativos são mais eficazesquando disponíveis em taxas constantes em ou próximo aos sítios de absor-ção. A absorção dos agentes terapêuticos assim disponíveis geralmente re-sulta em concentrações de plasma desejadas levando à máxima eficácia emínimos efeitos colaterais tóxicos. Muito esforço foi devotado ao desenvol-vimento de sistemas de liberação de fármaco sofisticados, tais como, dispo-sitivos osmóticos para aplicação oral. Contudo existem momentos onde amanutenção de um nível de fármaco constante no sangue não é desejável.Por exemplo, um objetivo maior da cronoterapia para doenças cardiovascu-Iares é liberar o fármaco em concentrações maiores durante o tempo de ne-cessidade maior, por exemplo, nas primeiras horas da manhã e em concen-trações menores quando a necessidade é menor, por exemplo, durante ofinal da noite e nas primeiras horas de sono. Além de um sistema de distribu-ição de fármaco projetado apropriadamente, o tempo de administração éigualmente importante. O único perfil farmacocinético necessário pode sercalculado usando simulação de computador e técnicas de modelagem combase no conhecimento dos parâmetros farmacocinéticos, solubilidade, ab-sorção junto ao trato gastrointestinal e meia-vida de eliminação.

Embora a formulação de dosagem farmacêutica administradaoralmente passe através do trato digestivo humano, o fármaco seria liberadoda formulação de dosagem e estaria disponível na forma de solução em oupróximo ao sítio para absorção do trato gastrointestinal (Gl). A razão na qualo fármaco corre na solução e é liberado de uma formulação de dosagem éimportante para a cinética de absorção do fármaco. A formulação de dosa-gem e conseqüentemente o ingrediente ativo é submetida à variação de pHdurante o trânsito, isto é, variação de pH de cerca de 1,2 (pH do estômagodurante jejum, porém pode variar entre 1,2 e 4,0 mediante consumo de ali-mentos) para cerca de 7,4 (pH das biles: 7,0-7,4 e pH do intestino: 5 a 7).

Além disso, o tempo de trânsito de uma formulação de dosagem nas partesindividuais do trato digestivo pode variar significativamente dependendo deseu tamanho e condições locais prevalecentes. Outros fatores que influenci-am a absorção do fármaco incluem propriedades físico-químicas da subs-tância medicamentosa propriamente, tais como, pKa, solubilidade, energiacristalina e área de superfície específica. As condições locais prevalecentesque podem desempenhar um papel importante incluem propriedades do teorIuminal (pH, tensão superficial, volume, agitação e capacidade do tampão) ealterações seguindo-se a ingestão de alimentos. Conseqüentemente, é fre-qüentemente difícil obter liberação de fármaco em taxas constantes.

Os fármacos básicos e ácidos exibem perfis de solubilidade de-pendentes de pH variando em mais de 2 ordens de grandeza na faixa de pHfisiológico. Os candidatos mais difíceis de serem trabalhados são ativos far-macêuticos fracamente básicos, que são praticamente insolúveis em pH > 6e necessitam de altas doses para serem terapeuticamente eficazes. Quandoda entrada na região intestinal, parte do fármaco liberado da formulação dedosagem pode precipitar no ambiente de pH hostil, a menos que a taxa deabsorção seja mais rápida que a taxa de liberação do fármaco. Alternativa-mente, o fármaco pode permanecer no estado de solução supersaturadafacilitado pela presença de sais biliares e Iecitina nos intestinos. A supersatu-ração bem acima de uma ordem de grandeza que a da solubilidade aquosaficou evidente na técnica anterior. No caso de precipitação, existe evidênciade redissolução para absorção em uma fase mais lenta.

As membranas poliméricas funcionais compreendendo combina-ções apropriadas de polímeros sintéticos, tais como, polímeros solúveis emágua (por exemplo, Povidona), insolúveis em água (por exemplo, etilceluloseinsolúvel em pHs fisiológicos), gastrossolúvel (por exemplo, Eudragit EPO)ou enterossolúvel (por exemplo, ftalato de hipromelose gastrorresistente)vêm sendo aplicadas em comprimido ou núcleos de pélete compreendendoo ativo e um ou mais solubilizadores para obter a liberação do fármaco emtaxas constantes com sucesso limitado. O desenvolvimento das composi-ções farmacêuticas de ativos fracamente solúveis em água vem sendo des-crito em pHs ácido ou básico usando ácidos de tampão farmaceuticamenteaceitáveis, sais de ácido de tampão e misturas dos mesmos, fornecem libe-ração medicamentosa em taxas substancialmente constantes. Ácidos orgâ-nicos vêm sendo usados para aperfeiçoar a biodisponibilidade, de modo areduzir uma capacidade de variação inter e intra-indivíduo, e para minimizaro efeito dos alimentos nos ativos farmacêuticos fracamente básicos. Formasde dosagem multiparticulada compreendendo fármacos fracamente básicospara prover perfis de liberação estendida são também descritos na literatura.Essas formulações de dosagem são obtidas tipicamente por granulação ouformação de camadas do fármaco com um ou mais ácidos orgânicos e re-vestindo com uma combinação de polímeros insolúveis em água, solúveisem água ou entéricos.Embora a liberação do fármaco nessas descrições possa serestendida moderadamente, ela sofre de duas desvantagens, ou seja, falhade manter o perfil de plasma adequado para obter um regime de dosagemde uma vez ao dia e formação in situ parcial ou completa da forma de sal,criando assim uma nova entidade química. Mesmo quando os núcleos con-tendo ácido orgânico forem revestidos com membrana polimérica de libera-ção prolongada, o sistema de distribuição falhará em prolongar a liberaçãodo ácido ou dissolução contínua e absorção resultante do ativo de modo aprover níveis de plasma adequados em 24 horas após a ingestão oral. Adi-cionalmente, muitos fármacos fracamente básicos são conhecidos por for-marem sais na presença de ácidos orgânicos, especialmente quando dissol-vidos em solventes comuns para formação de camadas do fármaco ou du-rante a granulação. Mesmo nas formulações de dosagem onde o ácido or-gânico e as camadas de fármaco são separadas por uma membrana de Iibe-ração prolongada (SR), a formulação de formação de camada do fármacocontém um ácido orgânico. Conseqüentemente, o ativo na dosagem acaba-da existe na forma de sal completa ou parcialmente neutralizado. Essa não éuma situação aceitável nas considerações reguladoras. As agências regula-doras podem considerar esses ativos como novas entidades medicamento-sas. Assim, existe uma necessidade não satisfeita de se desenvolver siste-mas de distribuição de fármaco compreendendo fármacos fracamente bási-cos com um pKa na faixa de cerca de 5 a 14 e requerendo doses maiores eácidos orgânicos em uma forma não alterada para liberar os ativos, de modoa manter as concentrações de plasma alvo de Cmax e Cmin, a fim de seremapropriados aos sistemas de dosagem de uma vez ao dia. Após extensivasinvestigações, foi descoberto surpreendentemente que essa necessidadenão satisfeita pode ser alcançada por prevenir-se que o ácido orgânico e oagente ativo fracamente básico entrem em contato um com o outro paraformar um sal durante o processamento e/ou em uma formulação de dosa-gem durante armazenamento, antes de pingar em um meio de dissolução invitro, ou antes, da administração oral. Isso seria obtido por aplicação de umamembrana de controle de taxa de dissolução SR entre a camada ácida nosnúcleos inertes e camada medicamentosa aplicada sobre os núcleos con-tendo ácido, de modo a isolar esses dois componentes e também umamembrana SR e/ou TPR (revestimento de tempo de retardo) nas contas deIR, a fim de sincronizar a liberação do ácido com aquela do fármaco.

Sumário da Invenção

A presente invenção provê composições farmacêuticas e méto-dos para criação de sistemas de distribuição escalonada, o que envolve pre-venção de um agente terapêutico contendo nitrogênio N1 fracamente básico,possuindo um pKa na faixa de cerca de 5 a 14 (tipicamente solúvel em pHsácidos, porém fraca a praticamente insolúvel em pHs neutros e alcalinos) euma meia-vida de eliminação de cerca de 2 horas ou mais e um ácido orgâni-co farmaceuticamente aceitável de entrarem em contato de modo a formar umcomposto de adição de ácido. Adicionalmente, as formulações de dosagemdescritas aqui, fornecem perfis de liberação medicamentosa-alvo por solubili-zação do fármaco antes da liberação do mesmo para o ambiente intestinal dohospedeiro, onde o fármaco é praticamente insolúvel, pelo que, aumentando aprobabilidade de obtenção de concentração plasmática de até 12-24 horas, afim de ser apropriado ao regime de dosagem de duas ou uma vez ao dia.

Outra concretização da invenção se refere a uma composiçãofarmacêutica multiparticulada compreendendo uma ou mais populações decontas revestidas contendo uma ou mais agentes terapêuticos contendo ni-trogênio (N) fracamente básicos possuindo um pKa na faixa de cerca de 5 a14, uma solubilidade não superior a 200 pg/mL em pH de 6,8, e uma taxa dedose mais alta, ótima em relação à solubilidade em pH de 6,8 de pelo menoscerca de 100. Por exemplo, se o regime de dosagem para uma forma dedosagem de liberação imediata (IR) de um fármaco com uma solubilidade de0,05 mg/mL em pH de 6,8 for de 5 mg duas vezes ao dia, a dose mais alta,ótima será de 10 mg uma vez ao dia e a razão da dose mais alta, ótima (mg)em relação à solubilidade (mg/mL) em pH de 6,8 será de 200. A composiçãomultiparticulada preparada de acordo com um aspecto da presente invençãocompreenderá núcleos contendo ácido orgânico revestidos com uma mem-brana de barreira (por exemplo, uma de SR (liberação prolongada)), ondeum agente terapêutico fracamente básico com um pKa na faixa de cerca de5 a 14, forma camadas e adicionalmente é revestido com uma membranaSR e/ou uma membrana de tempo de retardo tal que ambos o ácido orgâni-co e o agente terapêutico fracamente básico exibem perfis de liberação me-dicamentosa comparáveis.

Composições multiparticuladas preparadas, de acordo com umaspecto da presente invenção, compreendem uma ou mais populações decontas revestidas exibindo perfis de liberação compósita semelhantes deambos o ácido orgânico e o agente terapêutico contendo nitrogênio (N) fra-camente básico quando testados quanto à dissolução usando Aparelho 1 daUnited States Pharmacopoeia (cestas @ 100 rpm) ou Aparelho 2 (pás @ 50rpm) e uma metodologia de dissolução de dois estágios (testando em 700ml_ de 0,1 N HCI (ácido clorídrico) pelas primeiras 2 horas e após isso em900 ml_ em pH de 6,8 obtidos por adição de 200 mL de um modificador depH). Outra concretização da invenção se refere a uma composição farma-cêutica multiparticulada compreendendo uma ou mais populações de contasrevestidas que exibe o perfil de liberação de ácido que é especificamentemais lento em comparação aquele do ativo fracamente básico, a fim de evi-tar que o ativo não dissolvido permaneça dentro das contas revestidas.

Uma composição farmacêutica multiparticulada de acordo comum aspecto da invenção compreende populações de contas revestidas deum ativo farmacêutico fracamente básico com um pKa na faixa de cerca de 5a 14 compreendendo:

a) uma partícula de núcleo contendo ácido orgânico (cristal deácido orgânico, pélete, conta e semelhantes);

b) uma barreira ou membrana de liberação prolongada sobre apartícula de núcleo contendo ácido compreendendo um polímero insolúvelem água ou um polímero insolúvel em água, em combinação com um polí-mero entérico ou solúvel em água de formação de poro;

c) um fármaco fracamente básico formando camadas sobre apartícula de núcleo contendo ácido revestida com barreira e opcionalmenteprovido com um revestimento de vedação protetor para formar uma conta deliberação imediata (IR);

d) quando da provisão de contas de SR, uma membrana de re-vestimento de SR sobre a conta de IR compreendendo um polímero insolú-vel em água ou um polímero insolúvel em água em combinação com um po-límero solúvel em água formando uma conta de SR; e/ou

e) quando da provisão escalonada, as contas de liberação esca-lonada (TPR), uma membrana de revestimento de tempo de retardo sobre aconta revestida com SR ou diretamente sobre a conta de IR compreendendouma combinação de polímeros insolúveis em água e entéricos para formaruma conta de TPR.

As composições de acordo com aspectos específicos da inven-ção exibem, tipicamente, perfis de liberação desejados ou alvo de ambos oativo e o ácido inorgânico seguindo-se um tempo predeterminado de retardode pelo menos duas horas, quando testado para fármaco e/ou liberação deácido orgânico empregando metodologia de dissolução de dois estágiosdescrita acima.

Uma composição farmacêutica de um agente terapêutico con-tendo nitrogênio (N) possuindo um pKa na faixa de cerca de 5 a 14, umasolubilidade não superior a 200 μ g/mL em pH de 6,8, e uma taxa de dosemais alta, ótima para solubilidade em pH 6,8 de não menos de cerca de 100podendo ser preparada por enchimento das populações de contas corres-pondentes em uma cápsula de gelatina dura ou prensando em um compri-mido convencional ou na forma ODT (comprimido de desintegração oral) deacordo com determinadas concretizações da presente invenção.

Uma composição farmacêutica de um agente terapêutico fraca-mente básico na forma ODT preparado de acordo com outra concretizaçãoda presente invenção desintegra em contato com a saliva na cavidade bucaldentro de cerca de 60 segundos formando uma suspensão lisa, fácil de en-golir (não apresentando gosto arenoso ou de calcário). A composição farma-cêutica de um ativo farmacêutico fracamente básico na forma ODT que podecompreender uma ou mais populações de contas revestidas com um tama-nho médio de partícula de não mais de 400 pm, tais como microcápsulas degosto mascarado compreendendo núcleos contendo fármaco (cristais, grâ-nulos, péletes, contas e semelhantes), conta de SR populações de contas deliberação escalonada e temporizada compreendendo núcleos contendo áci-do revestidos com SR. Mascaramento do gosto pode ser obtido qualqueruma das descrições da técnica anterior bem-conhecidas. O ODT tambémpode incluir microgrânulos de dispersão rápida com um tamanho médio departícula de não mais de 400 pm, ou em algumas concretizações não supe-rior a 300 pm, compreendendo um desintegrante (por exemplo, Crospovido-na, polivinilpirrolidona reticulada) e um álcool de açúcar (por exemplo, mani-tol), um sacarídeo (por exemplo, lactose) ou uma combinação dos mesmos,cada um apresentando um tamanho médio de partícula de não mais de 30pm, e, opcionalmente, excipientes farmaceuticamente aceitáveis usados tipi-camente nas formulações de ODT, a saber, aromatizantes, um adoçante,agentes corantes, e desintegrante adicional.

O ODT de acordo com uma concretização exibe as propriedadesque se seguem:

1) desintegra em contato com saliva na cavidade oral em cercade 60 segundos formando uma suspensão lisa, fácil de engolir compreen-dendo partículas de gosto mascarado e/ou revestidas (contas SR e/ou TPR);

2) partículas de gosto mascarado, caso presentes, fornecem li-beração rápida, substancialmente completa de uma dose mediante entradano estômago (por exemplo, tipicamente de mais de cerca de 75% em cercade 60 minutos);

3) partículas revestidas (contas SR e/ou TPR) fornecem Iibera-ção prolongada do ativo para absorção contínua ao longo do trato Gl.

O ODT de acordo com uma concretização compreendendo mi-cropartículas de gosto mascarado demonstrando mascaramento eficaz dogosto por liberação de não mais de 10% em cerca de 3 minutos (o tempo deresidência mais longo antecipado para o ODT na cavidade bucal) quando adissolução é testada no fluido da saliva (pH ~ 6,8) enquanto liberando nãomenos de cerca de 50% de uma dose em cerca de 30 minutos, quando adissolução é testada em 0,1 N HCI.De acordo com determinadas concretizações, os microgrânulosde dispersão rápida e as contas revestidas (contas de IR1 SR e/ou TPR desabor mascarado) de um ou mais ativos fracamente básicos podem estarpresentes na razão de peso de cerca de 6:1 a 1:1, mais especificamente decerca de 4:1 a 2:1, de modo a obter uma sensação lisa na boca. De acordocom determinadas outras concretizações, as contas revestidas (contas deIR1 SR e/ou TPR de sabor mascarado) de um ou mais ativos fracamente bá-sicos podem ser revestidas com um revestimento compressível (por exem-plo, revestimento de leito fluido com uma dispersão aquosa plastificada deetilcelulose) de modo a minimizar a fratura da membrana durante compres-são com microgrânulos de dispersão rápida.

Uma composição farmacêutica de um ativo farmacêutico fraca-mente básico na forma de comprimido convencional de acordo com outraconcretização da presente invenção pode compreender uma ou mais popu-lações de contas, tais como contas de IR (cristais, grânulos, péletes, contase semelhantes), e contas de SR e/ou TPR compreendendo núcleos conten-do ácido revestidos com SR. A composição farmacêutica de um ativo farma-cêutico fracamente básico na forma de comprimido convencional se desinte-gra nas contas constituintes (partículas de gosto mascarado, contas revesti-das de SR e/ou TPR) quando da quando da ingestão oral em cerca de 10minutos. O comprimido convencional também pode incluir excipientes far-maceuticamente aceitáveis usados tipicamente nas formulações de compri-mido de desintegração, tais como, diluentes compressíveis, cargas, agentescorantes e opcionalmente um lubrificante.

O comprimido convencional preparado de acordo com uma con-cretização exibe as propriedades que se seguem:

1) desintegra quando da ingestão oral em cerca de 10 minutosem partículas de IR e/ou partículas revestidas (contas SR e/ou TPR);

2) partículas de IR, caso presentes, fornecem liberação rápida,substancialmente completa (por exemplo, de mais de cerca de 95%) de umadose dentro de cerca de 60 minutos, mais especificamente dentro de cercade 30 minutos mediante entrada no estômago;3) contas SR e/ou TPR fornecem liberação prolongada do ativopara absorção contínua ao longo do trato gastrointestinal (Gl).

Outra concretização da invenção se refere a uma composiçãofarmacêutica multiparticulada compreendendo uma ou mais populações decontas revestidas compreendendo um ou mais agentes terapêuticos fraca-mente básicos possuindo uma meia-vida de eliminação de cerca de 2 horasou mais, onde o ativo forma camadas sobre os núcleos contendo ácido or-gânico revestidos com SR. O sistema de distribuição escalonada desenvol-vido de acordo com esse aspecto da presente invenção pode compreenderpopulações de contas de IR, contas de SR1 contas de liberação escalonadae temporizada. Os núcleos contendo ácido orgânico revestidos com SR sãotipicamente preparados por formação de camada de um ácido orgânico (porexemplo, ácido fumárico), sobre as partículas inertes (por exemplo, esferasde açúcar) a partir de uma solução Iigante polimérica e revestidos com umpolímero insolúvel em água (por exemplo, etilcelulose, com uma viscosidadede cerca de 10 cps) sozinho ou em combinação com um polímero solúvelem água (por exemplo, polivinilpirrolidona, Povidona K-25 ou polietileno gli-col, PEG 400) ou um polímero entérico (por exemplo, ftalato de hipromelose,HPMCP ou HP-55). A população de contas de IR compreendendo núcleoscontendo ácido revestidos com SR é preparada por formação de camada dofármaco sobre os núcleos contendo ácido revestidos com SR de uma solu-ção ligante polimérica e provendo um revestimento vedante protetor de O-padry Clear ou Pharmacoatn 603. As populações de contas de SR e TPRsão preparada por revestimento das contas de IR com um polímero insolúvelem água (por exemplo, etilcelulose) sozinho ou em combinação com um po-límero solúvel em água (por exemplo, PVP K-25 ou PEG 400) ou um políme-ro entérico (por exemplo, ftalato de hipromelose, HPMCP ou HP-55). A po-pulação de contas de IR compreendendo núcleos contendo ácido revestidoscom SR é preparada por formação de camada medicamentosa sobre os nú-cleos contendo ácido revestidos com SR a partir da solução ligante poliméri-ca e provendo um revestimento vedante protetor de Opadry Clear. As popu-lações de contas de SR e TPR são preparadas por revestimento das contasde IR com um polímero insolúvel em água (por exemplo, etilcelulose) sozi-nho ou em combinação com um polímero solúvel em água (por exemplo,PVP K-25 ou PEG 400). De acordo com um aspecto da invenção cada popu-lação de contas de SR ou TPR libera ambos o fármaco e o ácido em taxascomparáveis, como perfis de liberação rápida ou liberação prolongada apósum tempo de retardo predeterminado (por exemplo, um tempo de retardo deaté 10 horas) quando da administração oral. As contas de IR, se incluídas naformulação de dosagem (cápsula ou comprimido convencional ou comprimi-do de desintegração oral), podem compreender o fármaco formando cama-das diretamente sobre núcleos inertes e revestidos com um revestimentovedante protetor ou uma membrana de mascaramento do gosto, que sendoparte da dose total, provê rápida absorção (em uma dose de bolo) quandoda administração oral.

Um método para fabricação de uma composição farmacêuticamultiparticulada onde um sistema de distribuição desenvolvido de acordocom determinadas concretizações da presente invenção também é provido,compreendendo um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos, fracamentebásicos em quantidade suficiente a serem administrados oralmente a umpaciente em regime de dosagem prescrito de duas ou uma vez ao dia parafornecer eficácia terapêutica.

O método para fabricação de uma composição farmacêuticamultiparticulada de acordo com concretizações específicas inclui formaçãode camadas de um ácido orgânico farmaceuticamente aceitável, tal como,ácido fumárico a partir da solução Iigante polimérica sobre partículas inertesselecionadas do grupo consistindo em esferas de açúcar e esferas de celu-lose. Leito fluido ou revestimento em recipiente podem ser empregados paraaplicar o ácido orgânico e solução Iigante polimérica. De acordo com outrasconcretizações, as partículas de núcleo podem ser cristais com uma distribu-ição de tamanho de partícula desejada, microgrânulos, péletes ou contascontendo um ou mais ácidos orgânicos. De acordo com determinadas con-cretizações, os microgrânulos, péletes extrusados-esferonizados ou micro-comprimidos prensados compreendendo um ou mais ácidos orgânicos, umligante polimérico, que fornece características resilientes aos microgrânulos,cargas hidrófilo-diluentes secos, e opcionalmente um aromatizante, um ado-çante e/ou um desintegrante. Essas partículas contendo ácido orgânico sãorevestidas com barreira com uma membrana polimérica de SR (liberaçãoprolongada) compreendendo um polímero insolúvel em água (por exemplo,etilcelulose com uma viscosidade média de 10 cps) sozinho ou em combina-ção com um polímero solúvel em água (por exemplo, polivinil pirrolidona oupolietileno glicol) ou um polímero entérico (por exemplo, ftalato de hiprome-lose (HPMCP ou HP-55)). Os polímeros insolúveis e solúveis em água ouentéricos podem estar presentes em uma razão de peso de cerca de 95:5 acerca de 50:50, mais especificamente de cerca de 90:10 a 60:40 e a espes-sura da membrana pode variar de cerca de 3% a 50%, mais especificamentede cerca de 5% a 30% em peso de acordo com concretizações específicas.

De acordo com concretizações específicas, um ou mais fárma-cos básicos são aplicados sobre as partículas contendo ácido revestidascom barreira a partir da solução Iigante polimérica e também, um revesti-mento vedante protetor com um polímero hidrófilo (por exemplo, Pharmaco-at™ 603 ou Opadry® Clear) é aplicado sobre contas medicamentosas emcamada para produzir contas de IR. O ácido orgânico ou carga medicamen-tosa depende das características físico-químicas, bem como farmacológicasdos ativos fracamente básicos escolhidos para o desenvolvimento e o fár-maco e o ácido orgânico podem estar presentes em uma razão de peso decerca de 5:1 a 1:10, ou mais especificamente de cerca de 3:1 a 1:3 depen-dendo se forem usados cristais de ácido orgânico ou núcleos contendo ácidoorgânico de acordo com determinadas concretizações.

De acordo com determinadas concretizações da presente inven-ção, as microcápsulas de IR compreendendo núcleos contendo ácido reves-tido com barreira são revestidas com barreira com uma membrana poliméri-ca de SR compreendendo um polímero insolúvel em água (por exemplo, etil-celulose com uma viscosidade média de 10 cps) sozinho ou em combinaçãocom um polímero solúvel em água (por exemplo, polivinil pirrolidona ou po-lietileno glicol). Os polímeros insolúveis ou solúveis em água podem estarpresentes em uma razão de peso de cerca de 95:5 a cerca de 50:50, maisespecificamente de cerca de 90:10 a 60:40 e a espessura da membrana po-de variar de cerca de 3% a 50%, mais especificamente de cerca de 5% a30% em peso de acordo com concretizações específicas.

De acordo com outras concretizações da presente invenção, ascontas de SR compreendendo contas medicamentosas em camada são re-vestidas com uma membrana de tempo de retardo compreendendo umacombinação de um polímero insolúvel em água (por exemplo, etilcelulosecom uma viscosidade média de 10 cps) e um polímero entérico (por exem-pio, ftalato de hipromelose (HPMCP ou HP-55)) para produzir contas de T-PR. De acordo com determinadas outras concretizações, os polímeros inso-lúveis em água e entéricos podem estar presentes em uma razão de pesode cerca de 9:1 a cerca de 1:4, mais especificamente de cerca de 3:1 a 1:1,e a espessura da membrana pode variar de cerca de 5% a 60%, mais espe-cificamente de cerca de 15% a 50% em peso de acordo com concretizaçõesespecíficas.

Os sistemas poliméricos funcionais que são aplicados a partir decomposições aquosas ou à base de solvente contêm tipicamente, plastifican-tes em concentrações apropriadas. A forma de dosagem acabada pode seruma cápsula, um comprimido padrão (convencional) ou um comprimido dedesintegração oral (ODT) compreendendo uma população de contas esféri-cas revestidas contendo a substância ativa sozinha ou uma combinação deduas ou mais populações de contas revestidas para fornecem concentra-ções plasmáticas alvo, apropriadas para um regime de dosagem de uma vezao dia. Por exemplo, uma formulação de dosagem de uma vez ao dia de umativo com uma meia-vida de eliminação de cerca de 7 horas pode conteruma mistura de uma população de contas de IR que permite liberação ime-diata, uma segunda população de contas de TPR, com um tempo de retardomais curto (cerca de 3-4 horas), que permite uma população de liberaçãorápida, retardada e uma terceira população de contas de TPR com um tem-po de retardo mais longo (cerca de 7-8 horas), que permite um perfil de libe-ração prolongada, tipicamente retardada de cerca de 8-12 horas, de modo amanter as concentrações plasmáticas aceitáveis em 12-24 horas, assim me-lhorando a segurança, eficácia terapêutica e adequação ao paciente, en-quanto reduzindo o custo do tratamento. Alternativamente, a formulação dedosagem acabada pode compreender uma população de contas de IR euma segunda população de contas de TPR com um tempo de retardo decerca de 7-8 horas, seguido por um perfil de liberação prolongada de 10-12horas. O tempo de retardo obtido depende da composição e espessura dorevestimento de barreira, bem como da composição e espessura do revesti-mento de retardo de tempo. Fatores específicos que podem afetar a obten-ção das formulações de dosagem ótimas de uma ou duas vezes ao dia in-cluem, porém não está limitados ao pKa do agente terapêutico (e sua solubi-Iidade acima de um pH de 6,0), meia-vida de eliminação, e melhora da solu-bilidade em uma solução aquosa de um ácido orgânico selecionado do gru-po consistindo em ácido aspártico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maléi-co, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico e semelhantes.

De acordo com determinadas concretizações da presente inven-ção, também é provido um método para fabricação de uma composição mul-tiparticulada compreendendo um agente terapêutico contendo nitrogênio (N)fraco possuindo um pKa na faixa de cerca de 5 a 14 e uma solubilidade denão mais de 200 pg/mL em um pH de 6,8. O método pode compreender asetapas de:

a) preparação de partículas de núcleo (cristais com uma distribu-ição de tamanho de partícula de 20-500 μηι, mais especificamente de 100-300 μιτι, contas ou péletes) de um ou mais ácidos orgânicos farmaceutica-mente aceitáveis;

b) revestimento desses núcleos contendo ácido com um políme-ro insolúvel em água ou um polímero insolúvel em água em combinaçãocom um polímero solúvel em água ou entérico de modo a programar a libe-ração do ácido para um ganho de peso de cerca de 3% a 50%;

c) formação de camadas no dito agente terapêutico contendonitrogênio (N) fracamente básico, a partir da solução Iigante polimérica e a-plicação de um revestimento de vedação protetor sobre as contas medica-mentosas formando camadas para produzir contas de IR;

d) aplicação de um revestimento de barreira (liberação prolon-gada) de um polímero insolúvel em água ou um polímero insolúvel em águaem combinação com um polímero solúvel em água para um ganho de pesode cerca de 3% a 30% para produzir contas de SR;

e) aplicação de um revestimento de tempo de retardo (retardo detempo) de uma combinação de polímeros insolúveis em água e entéricos emuma razão de peso de cerca de 10:1 a 1:4 para um ganho de peso de cercade 10% a 60% em peso da conta revestida para produzir contas de TPR; e

f) enchimento das cápsulas de gelatina dura ou prensagem emcomprimidos convencionais/comprimidos de desintegração oral (ODTs) apósmistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis e uma ou mais popu-lações de contas (por exemplo, uma combinação de contas de IR1 contas decontas SR e/ou TPR a uma razão desejada).

A composição compreendendo uma ou mais populações de con-tas (por exemplo, uma combinação de populações de contas de IR e TPR)pode exibir as propriedades que se seguem:

a) a composição desintegra em contato com a saliva na cavida-de oral formando uma suspensão lisa, fácil de engolir (se na forma ODT) oudesintegra dentro de cerca de 10 minutos quando da ingestão oral (se naforma de comprimido convencional ou cápsula);

b) as microcápsulas de IR1 se com gosto mascarado ou não, li-beram rapidamente uma dose mediante entrada no estômago (por exemplo,tipicamente de mais de cerca de 50%, mais especificamente de mais de cer-ca de 75%, em cerca de 60 minutos);

c) as contas de SR ou TPR liberam o fármaco por um período decerca de 4 a 20 horas em sincronização com aquele do ácido orgânico apósum retardo predeterminado (por exemplo, até cerca de 10 horas) seguindo-se administração oral;

d) o perfil de liberação medicamentosa composta da composiçãoé similar para alvejar a liberação medicamentosa in vitro/perfil de concentra-ção plasmática in vivo de modo a ser apropriado a um regime de dosagemde duas ou uma vez ao dia.

Essas e outras concretizações, vantagens e aspectos da presen-te invenção ficarão claros quando forem fornecidas as descrições detalhesdas e os exemplos nas seções subseqüentes.

Breve Descrição dos Desenhos

A figura 1 ilustra perfis de pH-solubilidade para (a) cloridrato deOndansetron, (b) Carvedilol, (c) Dipiridamol e (d) Clonazepam;

A figura 2 ilustra uma seção transversal de um núcleo contendoácido orgânico revestido com SR de acordo com um aspecto da invenção;

A figura 3 ilustra uma seção transversal de uma conta de TPRcompreendendo um núcleo contendo ácido orgânico revestido com SR deacordo com um aspecto específico da invenção;

A figura 4 ilustra a liberação de ácido fumárico dos cristais deácido de SR revestidos revestidos em taxas diferentes de EC-10/PEG do

Exemplo 1;

A figura 5 ilustra os perfis de liberação de dipiridamol das contasde TPR do Exemplo 2E;

A figura 6 ilustra os perfis de liberação das contas de carvedilolde TPR do Exemplo 5 versus Exemplo Comparativo 4B;

A figura 7 ilustra os perfis de liberação de cloridrato de Ondanse-tron das contas de TPR na estabilidade (Exemplo 5);

A figura 8 ilustra os perfis de liberação do cloridrato de Ondanse-tron das contas de TPR revestidas em taxas diferentes de EC-10/HP-55/TECa 50% em peso do Exemplo 5; e

A figura 9 ilustra os perfis de concentração plasmática-tempodas Formulações de Teste de HCI de Ondansetron (QD) e Zofran 8 mg (BID)do Exemplo 7.

Descrição Detalahda da Invenção

Todos os documentos citados aqui, na parte relevante, incorpo-rados aqui como referência; a citação de qualquer documento não sendotida como uma admissão de que o mesmo faz parte da técnica anterior comrelação a presente invenção.Conforme empregado aqui, bem como nos exemplos específicos,o termo "ativo farmacêutico fracamente básico" inclui a base, sais farmaceuti-camente aceitáveis, polimorfos, estereoisômeros e misturas dos mesmos. Es-se termo, que é mais completamente definido em uma seção subseqüente, serefere a um agente terapêutico contendo nitrogênio (N) possuindo um pKa nafaixa de cerca de 5 a 14, mais especificamente a um agente possuindo umasolubilidade de não mais de 200 pg/mL em um pH de 6,8.

Conforme empregado aqui, o termo "liberação imediata" se refe-re à liberação maior ou igual à cerca de 50%, especialmente se de gostomascarado, para incorporação a uma formulação de dosagem de comprimi-do de desintegração oral, preferivelmente de mais de cerca de 75%, maispreferivelmente de mais de cerca de 90%, e de acordo com determinadasconcretizações de mais de cerca de 95% do ativo dentro de cerca de 2 ho-ras, mais especificamente dentro de cerca de uma hora seguindo-se admi-nistração da formulação de dosagem. O termo pode também se referir à libe-ração do ativo a partir da formulação de dosagem de liberação escalonada,temporizada, caracterizada por um pulso de liberação imediata após o perí-odo de retardo de tempo designado. O termo "tempo de retardo" se refere aum período de tempo onde menos de cerca de 10%, mais especificamentesubstancialmente nenhuma dose (fármaco) é liberada, e um tempo de retar-do de cerca de 2 a 10 horas é obtido por revestimento tipicamente com umacombinação de polímeros insolúveis em água e entéricos (por exemplo, etil-celulose e ftalato de hipromelose).

A menos que de outra forma indicado, todas as porcentagens etaxas são calculados em peso, com base na composição total.

Um meio solvente ou farmaceuticamente aceitável pode ser u-sado para preparação de partículas de núcleo contendo ácido orgânico paraformação de camadas medicamentosas, a saber, contas contendo ácidoformando camadas de um ácido sobre núcleos inertes (por exemplo, esferasde açúcar) ou contas de IR formando camadas medicamentosas sobre nú-cleos contendo ácido ou diretamente sobre esferas de açúcar de uma solu-ção Iigante polimérica apropriada no equipamento de leito fluido. Tambémuma dispersão aquosa de polímeros funcionais, que está disponível comodispersões ou um sistema solvente pode ser empregada para dissolver po-límeros funcionais para revestimento das contas contendo ácido, contas deIR ou contas de SR.

Muitos ingredientes farmacêuticos ativos (API) são fracamentebásicos no sentido de que esses ativos são de livre à moderadamente solú-veis em pHs ácidos, porém são da fraca a praticamente insolúveis em pHsneutros e alcalinos. Seus valores de pKa estão na faixa de cerca de 5 a 14.Os dados de solubilidade dependente de pH para ativos típicos fracamentebásicos são apresentados na figura 1. Por exemplo, solubilidade de dipiri-damol em 0,1 N HCI (ácido clorídrico) é de cerca de 1 mg/mL, enquanto empH de 6,8 a solubilidade é apenas de 30 Mg/ml_. Embora a solubilidade docarvedilol seja semelhantemente dependente de pH e varie, não é óbvia apartir da figura 1 como ela sofre rapidamente formação de sal in situ com oagente de tamponamento, tal como, ácido cítrico, acético, clorídrico e con-seqüentemente, a solubilidade observada é aquela do sal formado in situ.

A Tabela 1 lista a melhora da solubilidade dos ativos fracamentebásicos nos tampões de ácido orgânico. Três grupos distintos podem seridentificados. Os ativos do Grupo A, conforme representados pelo cloridratode Ondansetron, exibem um aumento dramático na solubilidade do ativo fra-camente básico em um tampão com um traço de ácido fumárico. Por exem-plo, a solubilidade de Ondansetron de cerca de 26 mg/mL no tampão con-tendo apenas 0,05 mg/mL de ácido fumárico permanece inalterada quandodo aumento da concentração do ácido fumárico no tampão de até 5 mg/mL.

No Grupo B, representado por dipiridamol, carvedilol e lamotrigina, a solubi-lidade do fármaco básico aumenta com o aumento da concentração do áci-do. No Grupo C, representado por clonazepam, o ácido orgânico possui im-pacto muito limitado, isto é, a melhora da solubilidade remonta a menos decerca de 3 vezes. Por exemplo, as solubilidades de clonazepam são de cer-ca de 11,6 e 6,9 Mg/mL nos tampões em pH de 2,3 e 6,8 contendo uma con-centração maior e menor de ácido fumárico, respectivamente.

Concretizações específicas da invenção serão descritas em de-talhes adicionais com referência às figuras anexas 2 e 3. Na figura 2, umnúcleo revestido de SR 10 compreendendo um revestimento de SR 12 apli-cado sobre um núcleo contendo ácido orgânico compreendendo uma cama-da de um ácido orgânico farmaceuticamente aceitável em um ligante 14 re-vestido sobre um núcleo de partícula inerte 16. O núcleo de partícula inerte16, camada de revestimento do ácido orgânico 14 e camada de SR de con-trole de taxa de dissolução 12 constituem o núcleo contendo ácido orgânicorevestido com SR 10. Na figura 3, é ilustrada uma conta de TPR representa-tiva. A conta de TPR 20 compreende um revestimento de tempo de retardo22 aplicado sobre uma camada SR primária 24, um revestimento de veda-ção protetor 26 e uma camada de fármaco fracamente básica 28 aplicadasobre um núcleo contendo ácido revestido com SR 10. O fármaco fracamen-te básico é tipicamente aplicado a partir da solução ligante polimérica. O re-vestimento SR sustenta a liberação medicamentosa enquanto o revestimen-to de tempo de retardo provê o tempo de retardo (um período de tempo exi-bindo menos de cerca de 10%, mais especial e substancialmente nenhumadose sendo liberada). Assim, o revestimento de tempo de retardo 22, reves-timento de SR externo sobre as microcápsulas de IR 24, e revestimento deSR interno 12 isobre o núcleo contendo ácido em conjunto controlam as pro-priedades de ambos o fármaco e o ácido das contas de TPR.

Tabela 1: Solubilidades de Fármacos Fracamente Básicos em Ácidos Orgâ-nicos

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A novidade/utilidade das formulações desenvolvidas de acordocom determinadas concretizações da presente invenção é revelada usandocloridrato de Ondansetron, Iamotrigina1 dipiridamol, e carvedilol como exem-plos de agentes terapêuticos contendo nitrogênio (N) fracamente básicospossuindo um pKa na faixa de cerca de 5 a 14 e uma solubilidade não supe-rior a 200 Mg/mL em pH de 6,8. Cloridrato de Ondansetron, um agente debloqueio seletivo do receptor 5-HT3 da serotonina é um agente anti-eméticoe antivômito. Ele é fracamente solúvel em pHs ácidos, enquanto praticamen-te insolúvel em um pH de

6,8. Dipiridamol, um agente antiplaquetas, é quimicamente umderivado de dipiperidina. Ele é solúvel em ácidos diluídos e praticamenteinsolúvel em água, tampões neutros e alcalinos.

Carvedilol, um beta bloqueador com propriedades de vasodilata-ção e antiproliferativa adicionais, é indicado para o tratamento da pressãoalta (HF), doença da artéria coronária e falência cardíaca congestiva. A for-mulação comercial atual do carvedilol é de liberação imediata, sendo admi-nistrada duas vezes ao dia. A formulação de dosagem imediata é rápida eextensivamente absorvida quando da administração oral, com uma meia-vida terminal de eliminação entre 7 e 10 horas. Uma dosagem de uma vezao dia de uma formulação de carvedilol é comercialmente desejável e simpli-ficaria o regime de sistema de dosagem e melhoraria a adequação do paci-ente. O carvedilol existe como um racemato e contém uma amina a-hidroxilasecundária, com um pKa de 7,8. Ela exibe uma solubilidade aquosa previsí-vel, isto é, um pH acima de 9, a solubilidade sendo <1 pg/mL e sua solubili-dade aumenta com a diminuição do pH e alcança um platô próximo ao pH 5;sua solubilidade é cerca de 23 pg/mL em um pH de 7 e cerca de 100 pg/mLem um pH 5. Em pH inferiores (pH de 1 a 4), a solubilidade é limitada pelasolubilidade da formulação protonada de carvedilol ou sua formulação de salformada in situ. A formulação do sal de HCI é menos solúvel que a formaprotonada propriamente. O carvediol é absorvido do trato Gl por transportetranscelular. A absorção in vivo diminuiu dentro do intestino na seguinte or-dem: jejuno > Neo > cólon. A maior absorção foi obtida no jejuno em um pHneutro. Uma vez que a dissolução medicamentosa é o fator Iimitante da taxapara absorção de carvedilol na parte distai do trato Gl potencialmente emrazão da diminuição na solubilidade, a formulação de dosagem de uma vezao dia, de acordo com uma concretização compreenderia, pelo menos, duaspopulações de contas - uma população de contas de IR e outra populaçãode conta de TPR compreendendo núcleos de ácido orgânico revestidos comSR. Iloperidona é um agente antipsicótico e a Lamotrigina um fármaco anti-convulsivo, sendo indicado para o tratamento da epilepsia.

De acordo com determinadas concretizações da presente inven-ção, a propriedade de melhora da solubilidade dos tampões orgânicos tiravantagem e, ao mesmo tempo, a formação in situ dos compostos de adiçãoé impedida por ter-se uma membrana de revestimento de SR entre a cama-da de ácido orgânico interna e a camada medicamentosa fracamente básica.A membrana de revestimento de SR assim aplicada controla precisamente aliberação do ácido orgânico, de modo a garantir que nenhum fármaco sejadeixado para trás na formulação de dosagem por falta de solubilização doácido na conta de TPR. Em uma concretização, o núcleo do ativo de umaformulação de dosagem da presente invenção pode compreender uma partí-cuia inerte revestida com um ácido orgânico, um revestimento de SR, fárma-co formando camadas (contas de IR), barreira adicional ou revestido com SRe/ou revestido com tempo de retardo. A quantidade de ácido orgânico e car-ga medicamentosa no núcleo dependerão do fármaco, da dose, de sua so-Iubilidade dependente de pH, melhora da solubilidade e meia-vida de elimi-nação. Os versados na técnica serão capazes de selecionar uma quantidadeapropriada de fármaco/ácido para revestimento sobre o núcleo, de modo aobter o regime de dosagem BID (duas vezes ao dia) ou QD (uma vez ao di-a). Em uma concretização, a partícula inerte pode ser uma esfera de açúcar,uma esfera de celulose, uma esfera de dióxido de silício ou semelhante. Al-ternativamente, cristais de ácido orgânico com uma distribuição de tamanhode partícula desejada podem funcionar como núcleos, especialmente paraos fármacos do Grupo C1 e nesse caso, esses cristais são revestidos commembrana para programar a liberação do ácido, que, de acordo com deter-minadas concretizações, é sincronizada com aquela do fármaco para asse-gurar liberação completa do fármaco antes de esgotar o ácido.

De acordo com um aspecto da presente invenção, o núcleo deuma formulação de dosagem pode compreender um cristal de ácido orgâni-co (por exemplo, ácido fumárico) com um tamanho de partícula médio dese-jado ou uma partícula inerte, tal como uma esfera de açúcar formando ca-madas com um ácido orgânico, a partir da solução de Iigante polimérico. Oscristais de ácido orgânico ou núcleos contendo ácido são revestidos com umpolímero insolúvel em água sozinho ou em combinação com um polímerosolúvel em água ou entérico e a composição e espessura da membrana deSR é otimizada, tal que a liberação do ácido é mais lenta que ou sincroniza-da com a dissolução do fármaco/liberação da conta, pelo que, garantindoque a liberação do ácido não esteja completa antes do esgotamento da Iibe-ração do fármaco. Em determinados aspectos da invenção, os núcleos con-tendo ácido podem estar na forma de microgrânulos ou péletes que podemser preparados por rotogranulação, granulação em cisalhamento alto e ex-trusão-esferonização ou compressão (como microcomprimidos de cerca de1-1,5 mm de diâmetro) do ácido orgânico, um Iigante polimérico e opcional-mente cargas/diluentes.

Um agente ativo fracamente básico, tal como carvedilol formacamadas sobre contas contendo um ácido fumárico revestido de SR, a partirde uma solução de Iigante polimérico (por exemplo, povidona) e um revesti-mento de vedação protetor compreendendo um polímero hidrófilo, tal comoOpadry® Clear ou Pharmacoat 603 (hipromelose 2910; 3 cps) para formarcontas de IR. Em uma concretização, as contas contendo fármaco de IR po-dem ser revestidas duas vezes - uma membrana de revestimento de barrei-ra interna com um polímero insolúvel em água (por exemplo, etilcelulose)sozinho ou em combinação com um polímero solúvel em água e uma mem-brana de revestimento de tempo de retardo de um polímero insolúvel emágua, em combinação com um polímero entérico para produzir contas deTPR com um tempo de retardo (liberação com um início retardado) de apro-ximadamente 1 a 10 horas quando da administração oral. O polímero insolú-vel em água e polímero entérico pode estar presente em uma razão de pesode cerca de 9:1 a cerca de 1:4, preferivelmente em uma razão de peso decerca de 2:1 a 1:1. O revestimento de membrana tipicamente compreendede cerca de 5% a cerca de 60%, preferivelmente de cerca de 10% a cercade 50% em peso das contas revestidas. Ainda de acordo com outra concre-tização, as microcápsulas de IR podem ser simplesmente revestidas comuma combinação de um polímero insolúvel em água e um polímero entériconas quantidades mencionadas.

A cápsula unitária ou formulação de dosagem de comprimidoconvencional de acordo com a presente invenção pode compreender contasde TPR sozinho ou em combinação com contas de IR enquanto a unidadede ODT pode compreender contas de TPR sozinho ou em combinação comcontas de liberação imediata (IR) de mascaramento de gosto. As contas deIR que não possuem uma membrana de mascaramento do gosto fornecerãoliberação rápida do fármaco fracamente básico no trato gastrointestinal den-tro de aproximadamente 60 minutos, preferivelmente dentro de 30 minutosseguindo-se a administração oral. Se forem de gosto mascarado, essas con-tas exibirão mascaramento do gosto na cavidade bucal e liberação substan-cialmente completa do fármaco fracamente básico no trato gastrointestinal,dentro de aproximadamente 2 horas, preferivelmente dentro de uma horaseguindo-se a administração oral. As contas de TPR liberarão o fármacofracamente básico por um período de até aproximadamente 4-20 horas notrato gastrointestinal após um retardo de tempo de aproximadamente 1-10horas seguindo-se administração oral.

A presente invenção também provê um método para fabricaçãode uma formulação de dosagem multiparticulada farmaceuticamente elegan-te possuindo uma ou mais populações de contas de liberação pulsada, tem-porizada de um ou mais ativos fracamente básicos compreendendo núcleoscontendo ácido orgânico de SR revestidos, isto é, uma série de pulsos detempo bem controlado, de modo que os agentes ativos e o ácido sendo de-positados nas camadas bem separadas/isoladas, não entram em contato umcom o outro para formar compostos de adição de ácido, até a formulação dedosagem entrar em contato com um meio de dissolução ou fluidos corpóreosseguindo-se a ingestão oral. A formulação de dosagem assim produzida exi-be perfis de liberação de compósito do agente ativo e do ácido que sãocomparáveis, mais especificamente o perfil de liberação de ácido é mais len-to que o do fármaco, de modo que nenhum fármaco não dissolvido é deixa-do para trás em uma formulação de dosagem por falta de solubilização doácido orgânico.

De acordo com uma concretização da presente invenção, o mé-todo pode incluir as etapas de:

a. provisão de uma partícula de núcleo contendo ácido orgânico(por exemplo, um cristal de ácido orgânico com uma distribuição de tamanhode partícula desejada ou uma partícula compreendendo uma partícula inerte(por exemplo, uma esfera de açúcar, uma esfera de celulose, uma esfera dedióxido de silício) formando camadas com um ácido orgânico, a partir da so-lução Iigante polimérica);

b. revestimento da partícula de núcleo contendo ácido orgânicocom uma membrana de revestimento de SR consistindo em um polímeroinsolúvel em água, tal como, EC-10 (etilcelulose com uma viscosidade médiade 10 cps) sozinho ou em combinação com um polímero solúvel em água(por exemplo, povidona ou PEG 400) ou um polímero entérico, tal como, fta-Iato de hidroxipropil metilcelulose (por exemplo, HP-55);c. aplicação de uma camada de um fármaco fracamente básicosobre a partícula de núcleo contendo ácido orgânico revestido de SR paraformar uma conta de IR;

d. aplicação de uma membrana de revestimento de barreira so-bre a conta de IR com uma solução de um polímero insolúvel em água sozi-nho ou em combinação com um polímero solúvel em água;

e. aplicação de uma membrana de revestimento de tempo deretardo sobre a conta de SR com uma solução de um polímero insolúvel emágua em combinação com um entérico a uma razão cerca de 9:1 a 1:4 paraformar uma partícula de fármaco de liberação escalonada, temporizada (con-ta de TPR).

De acordo com determinadas concretizações da presente inven-ção, o método pode incluir as etapas de:

i. contas de IR de mascaramento de gosto por coacervação dosolvente com um polímero insolúvel em água (por exemplo, etilcelulose comuma viscosidade média de 100 cps) sozinho ou em combinação com umformador de poro gastrossolúvel (por exemplo, carbonato de cálcio) de acor-do com a revelação no Pedido de patente US copendente número de série11/213.266 depositado em 26 de agosto de 2005 (Publicação número US2006/0105038 de 18 de maio de 2006) ou por revestimento de leito fluidocom um polímero insolúvel em água (por exemplo, etilcelulose com uma vis-cosidade média de 10 cps) sozinho ou em combinação com um polímerogastrossolúvel (por exemplo, Eudragit E100 ou EPO) de acordo com a des-crição no Pedido de patente US copendente número de série 11/248.596depositado em 12 de outubro de 2005 (Publicação número US2006/0078614 de 13 de abril de 2006) ou um formador de poro gastrossolú-vel (por exemplo, carbonato de cálcio) de acordo com a descrição no Pedidode patente US copendente número de série 11/256.653 depositado em 21de outubro de 2005 (Publicação número US 2006/0105039 de 18 de maio de2006), o conteúdo dos pedidos estabelecidos nesse parágrafo sendo incor-porados aqui como referência;

ii. granulação de uma mistura de pó de um álcool de açúcar, talcomo, manitol ou um sacarídeo, tal como, Iactose e crospovidona, por e-xemplo, empregando a revelação do Pedido de patente US copendente nú-mero de série 10/827.106 depositado em 19 de abril de 2004 (Publicaçãonúmero US 2005/0232988 de 20 de outubro de 2005), o conteúdo do mesmosendo incorporado aqui como referência para produzir microgrânulos de dis-persão rápida;

iii. mistura de uma ou mais populações de contas de TPR daetapa (e) sozinha ou em combinação com contas de IR de gosto mascaradoda etapa (i), e/ou contas de SR da etapa (d) a uma razão desejada para for-necer microgrânulos de dispersão rápida de perfil plasmático uma vez ao diada etapa (ii) e outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis; e

iv. prensagem da combinação da etapa (iii) em comprimidos dedesintegração oral compreendendo a dose necessária de um ou mais fár-macos fracamente básicos, que desintegrariam rapidamente em contato coma saliva na cavidade bucal formando uma suspensão lisa, fácil de engolir eexibindo um perfil plasmático apropriado a um regime de dosagem de duasou uma vez ao dia com incidência reduzida de eventos adversos incluindonão-adequação.

Um meio solvente aquoso ou farmaceuticamente aceitável podeser usado para preparação de partículas de núcleo com base nas partículasinertes revestidas. O tipo de Iigante inerte que é empregado para ligar o áci-do orgânico solúvel em água ou fármaco fracamente básico à partícula inerteou ao núcleo contendo ácido revestido com SR não é importante, porém demodo geral Iigantes solúveis em água ou álcool, tais como, polivinilpirrolido-na (PVP ou povidona) ou hidroxipropilcelulose podem ser empregados. OIigante pode ser usado em qualquer concentração capaz de ser aplicada àpartícula inerte. Tipicamente, o Iigante é empregado a uma concentração decerca de 0,5 a 10% em peso. O ácido orgânico ou o fármaco fracamentebásico pode estar presente, preferivelmente, nessa formulação de revesti-mento na forma de solução ou suspensão. O teor de sólidos da composiçãode formação de camadas do fármaco pode variar dependendo da aplicação,porém, tipicamente variará de cerca de 5 a 30% em peso dependendo daviscosidade da formulação de revestimento e/ou solubilidade do fármaco.

De acordo com outras concretizações, os núcleos contendo áci-do orgânico podem ser preparados por rotogranulação ou por granulaçãoseguido por esferonização em extrusão ou prensagem em microcomprimi-dos. O ácido orgânico, um Iigante e, opcionalmente, outros excipientes far-maceuticamente aceitáveis (por exemplo, diluentes/cargas) podem ser com-binados em conjunto em um granulador de cisalhamento alto ou um granu-Iador de leito fluido, tal como um granulador Glaft GPCG e granulados paraformar aglomerados. A massa úmida pode ser extrusada e esferonizada pa-ra produzir partículas esféricas (péletes). A combinação compreendendo aspartículas de ácido, um Iigante e opcionalmente uma carga/diluente ou grâ-nulos contendo o fármaco também pode ser prensa em microcomprimidos(cerca de 1-1,5 mm de diâmetro) para produzir péletes contendo ácido orgâ-nico. Nessas concretizações o teor de ácido seria tão alto quanto 95% empeso, com base no peso total do núcleo granulado, extrusado ou prensado.Esses núcleos contendo ácido são revestidos com uma membrana de SRantes da formação em camadas do fármaco e subseqüentemente revestidoscom polímeros funcionais.

Os revestimentos poliméricos individuais nos núcleos contendoácido e contas de IR variarão de cerca de 5 a 50% em peso, dependendo dasolubilidade relativa do ácido orgânico para o ativo, natureza do ativo, com-posição do revestimento de barreira e tempo de retardo necessário. Em umaconcretização, os núcleos de ácido podem ser providos com um revestimen-to de barreira de um polímero plastificado insolúvel em água, tal como, etil-celulose (EC- 10), a cerca de 5-50% em peso de modo a sustentar a libera-ção do ácido por cerca de 5-20 horas. Em determinadas outras concretiza-ções, os núcleos de ácido podem ser providos com um revestimento de bar-reira de um ftalato de etilcelulose e hidroxipropil metilcelulose plastificado(hipromelose) (HP-55) a cerca de 10-50% em peso, enquanto as microcáp-sulas de IR são revestidas com etilcelulose (EC-10) a 5-20% em peso, demodo a obter uma liberação de fármaco sincronizada com aquela do ácido.Ainda em outra concretização da presente invenção, as microcápsulas de IRpodem não ser providas com qualquer revestimento de barreira e o revesti-mento externo de tempo de retardo de EC-10/HP-55/plastificante de cercade 45,5/40/14,5 para um ganho de peso de cerca de 30-50% em peso con-trola a ligação do fármaco seguindo-se o tempo de retardo. A composição dacamada de membrana e os pesos individuais dos polímeros são fatores im-portantes a serem considerados para se obter um perfil de liberação de fár-maco/ácido desejado e tempo de retardo antes da liberação do fármaco a-preciável.

Os perfis de liberação de fármaco/ácido das contas de IR, barrei-ra/contas revestidas de SR e contas de TPR podem ser determinados deacordo com o procedimento que se segue:

O teste de dissolução de contas de IR, mascaradas ou não, éconduzido com um Aparelho USP 1 (cestas a 100 rpm) ou Aparelho 2 (pás a50 rpm) em 900 ml_ de 0,1 N HCI a 37°C, enquanto o teste de dissolução decontas de SR e de TPR é conduzido em um Aparelho USP usando um meiode dissolução de dois estágios (primeiras 2 horas em 700 ml_ de 0,1 N HCI a37°C seguido por teste de dissolução em pH = 6,8 obtido por adição de 200mL de um modificador de pH). Liberação de fármaco/ácido com o tempo édeterminada por HPLC em amostras retiradas em intervalos selecionados.

Existem casos onde o início da liberação do fármaco começariavárias horas após a administração oral, de modo a fornecer concentraçãoplasmática adequada de modo a ser apropriada a um regime de dosagem deduas ou uma vez ao dia, dependendo da meia-vida de eliminação do ativo.De acordo com os aspectos específicos da invenção, a liberação do fármacopode ser retardada por até cerca de 8-10 horas após administração oral.

Um perfil de liberação prolongada, alvo, simples por várias horasapós a administração oral, com ou sem um pulso de liberação imediato, éprovido de acordo com determinadas concretizações da presente invenção.

Um meio solvente aquoso ou farmaceuticamente aceitável podeser empregado para preparar partículas de núcleo contendo ácido orgânicoou contas de IR contendo fármaco por formação de camadas do fármacosobre os núcleos inertes, tais como, esferas de açúcar ou sobre núcleoscontendo ácido de SR revestidos. O tipo de Iigante inerte que é empregadopara ligar o ácido orgânico solúvel em água à partícula inerte ou o fármacofracamente básico sobre os núcleos de ácido de SR revestidos não é impor-tante, porém geralmente são empregados Iigantes solúveis em água ou ál-cool e/ou acetona. Exemplos representativos de Iigantes incluem, porém nãosão limitados à polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropil metilcelulose (HPMC),hidroxipropilcelulose, carboxialquilceluloses, oxido de polietileno, tais como,dextrano, amido de milho, que podem ser dissolvidos ou dispersos em água,álcool, acetona ou misturas dos mesmos. Os Iigantes são empregados, tipi-camente, a uma a concentração de cerca de 0,5 a 10% em peso.

Partículas inertes representativas empregadas para formação decamadas do ácido ou do ativo farmacêutico incluem esferas de açúcar, esfe-ras de celulose e esferas de dióxido de silício com uma distribuição de ta-manho de partícula apropriada (por exemplo, esferas de açúcar de malha20-25 para fabricação de contas revestidas para incorporação à formulaçãode cápsula e esferas de açúcar de malha 60-80 para fabricação de contasrevestidas para incorporação à formulação de ODT).

Exemplos de agentes terapêuticos contendo nitrogênio (N) fra-camente básicos possuindo um pKa na faixa de cerca de 5 a 14 incluem,porém não estão limitados aos analgésicos, anticonvulsivos, agentes antidi-abéticos, agentes anti-infecciosos, antineoplásticos, agentes antiparkinsoni-anos, agentes antireumáticos, agentes cardiovasculares, estimulantes doCNS (sistema nervoso central), agonistas do receptor de dopamina, antie-méticos, agentes gastrintestinais, agentes psicoterapêuticos, agonistas opi-óides, antagonistas opióides, fármacos antiepilépticos, antagonistas de his-tamina H2, agentes antiasmáticos e relaxantes musculares.

Representantes dos ácidos orgânicos farmaceuticamente acei-táveis que melhoram a solubilidade do ativo farmacêutico incluem ácido cítri-co, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido oxáli-co, ácido aspártico, ácido glutâmico e semelhantes. A razão do ácido orgâni-co para ativo farmacêutico tipicamente varia de cerca de 5:1 a 1:10, maisespecificamente de cerca de 3:1 a 1:3 em peso em algumas concretizaçõesda presente invenção.

Exemplos representativos dos polímeros insolúveis em água Ci-teis na invenção incluem etilcelulose, acetato de polivinila (por exemplo, Kol-licoat SR#30D da BASF), acetato de celulose, butirato acetato de celulose,copolímeros neutros com base em acrilato de etila e metilmetacrilato, copo-límeros de ácido acrílico e ésteres de ácido metacrílico com grupos de amô-nio quaternário, tais como, Eudragit NE, RS e RS30D, RL ou RL30D e seme-lhantes. Exemplos representativos de polímeros solúveis em água úteis nainvenção incluem polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropil metilcelulose(HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), polietileno glicol, e semelhantes.

Exemplos representativos de polímeros entéricos úteis na inven-ção incluem ésteres de celulose e seus derivados (ftalato acetato de celulo-se, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulose), ftalato acetato de polivinila, copolímeros metacrilato do ácidometacrílico sensíveis ao pH e laças. Esses polímeros podem ser usadoscomo um pó seco ou uma dispersão aquosa. Alguns materiais disponíveiscomercialmente que podem se usados são copolímeros do ácido metacrílicovendidos sob a marca registrada Eudragit (L100, S100, L30D) fabricadospela Rohm Pharma, Celacefato (ftalato acetato de celulose) da EastmanChemical Co., Aquateric (dispersão aquosa de ftalato acetato de celulose)da FMC Corp. e Aqoat (dispersão aquosa de succinato acetato de hidroxi-propil metilcelulose) da Shin Etsu K.K.

Os polímeros solúveis e insolúveis em água, entéricos, empre-gados na formação das membranas são geralmente plastificados. Exemplosrepresentativos de plastificantes que podem ser empregados para plastificaras membranas incluem triacetina, citrato de tributila, citrato de trietila, citratode acetil tri-n-butila, ftalato de dietila, óleo de rícino, sebacato de dibutila,glicerídeos mono e diacetilados (comercialmente disponíveis como Myvacet9-45), e semelhantes ou misturas dos mesmos. O plastificante, quando usa-do, pode compreender cerca de 3 a 30% em peso e mais tipicamente cercade 10 a 25% em peso com base no polímero. O tipo de plastificante e seuconteúdo dependem do polímero ou polímeros e natureza do sistema derevestimento (por exemplo, solução aquosa ou à base de solvente ou à basede dispersão e os sólidos totais).

Em geral, é desejável iniciar a superfície das partículas de fár-maco formadas em camadas antes de aplicar os revestimentos de membra-na de barreira ou separar as diferentes camadas de membrana por aplica-ção de uma película fina de hidroxipropil metilcelulose (HPMC) (por exemplo,Pharmacoat(R) 603 ou Opadry(R) Clear). Embora a HPMC seja usada tipica-mente, outros iniciadores, tais como, hidroxipropilcelulose (HPC) ou etilcelu-Iose de viscosidade baixa podem também ser usados.

Os ingredientes farmacêuticos ativos apropriados para incorpo-ração a esses sistemas de liberação escalonada controlados por tempo in-cluem ingredientes farmacêuticos ativos, fracamente básicos, derivados ousais dos mesmos, os quais são frações bioativas contendo nitrogênio possu-indo um pKa na faixa de cerca de 5 a 14, uma solubilidade de não mais de200 pg/mL em um pH de 6,8, e uma taxa de dose mais alta, ótima para so-lubilidade em pH de 6,8 de não menos de cerca de 100. A substância medi-camentosa pode ser selecionada do grupo das entidades químicas farma-ceuticamente aceitáveis com atividade farmacológica comprovada em sereshumanos.

Exemplos específicos de agentes terapêuticos contendo nitro-gênio (N) fracamente básicos incluem, sem limitação: olanzapina, um deri-vado de piperazinila indicado para o tratamento da esquizofrenia, ondanse-tron ou cloridrato de Ondansetron, um antagonista seletivo do receptor 5-HT3 da serotonina indicado para a prevenção de náusea e vômitos, associ-ado à quimioterapia ou cirurgia pós-operatória, dipirimidamol, um derivadode dipirimidina indicado para a prevenção de complicações tromboembólicaspós-operatórias de substituição da válvula cardíaca, carvedilol, um agente debloqueio beta-adrenérgico indicado para o tratamento de falência cardíacade origem isquêmica ou cardiomiopatia, lamotrigina, um derivado de triazinaindicado para terapia da epilepsia em adultos e pacientes pedriáticos, olan-zapina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma,um agente psicotrópi-co indicado para o tratamento da esquizofrenia, quetiapina, um derivado depiperazinila indicado para o tratamento de transtornos bipolares.

Os revestimentos de membrana podem ser aplicados ao núcleousando qualquer uma das técnicas geralmente usadas na indústria farma-cêutica, porém o revestimento de leito fluido é especificamente útil. A pre-sente invenção se refere às formas de múltiplas doses, isto é, produtos me-dicamentosos na forma de formulações de dosagem multiparticulada comocápsulas de gelatina dura, ou comprimidos de desintegração oral ou con-vencionais prensados usando uma prensa giratória para comprimidos com-preendendo uma ou mais populações de contas para administração oral, demodo a prover perfis PK alvo em pacientes que precisem de tratamento. Oscomprimidos convencionais dispersam rapidamente na entrada do estômagoenquanto ODTs desintegram rapidamente em contato com saliva na cavida-de oral formando uma suspensão lisa de contas revestidas para facilitar oato de engolir. Uma ou mais populações de contas revestidas podem serprensadas em conjunto com excipientes apropriados em comprimidos (porexemplo, um ligante, um diluente/carga e um desintegrante para comprimi-dos convencionais, embora uma granülação de dispersão rápida possasubstituir a combinação de ligante-diluente/carga nos ODTs). Adicionalmen-te, a prensagem em ODTs pode ser realizada usando uma prensa paracomprimidos equipada com um sistema de lubrificação externo, de modo alubrificar as punções e matrizes antes da compressão.

Os exemplos não Iimitantes a seguir ilustram as formulações dedosagem de cápsula compreendendo um ou mais pulsos, cada um com uminício de retardo predeterminado e a totalidade do perfil de liberação de fár-maco in vitro ou o resultado no perfil de concentração plasmática in vivo me-diante administração oral da formulação de dosagem o que mimetiza o perfildesejado de modo a obter a máxima eficácia terapêutica para melhorar aadequação do paciente e qualidade de vida. Tais formulações de dosagem,quando administradas no "tempo certo" ou conforme recomendado pelo mé-dio, permitiriam a manutenção da concentração plasmática a um nível po-tencialmente benéfico na minimização da ocorrência de efeitos colateraisassociados à Cmax ou Cmjn.Exemplo 1

A. Contas de ácido fumárico de SR

Cristais de ácido fumárico de malha 40-80 (3.750 g) foram car-regados dentro de um revestidor de leito fluido, Glatt GPCG 5 equipado comuma inserção Wurster de aspersão de fundo de 22,86 cm, 25,4 cm de com-primento de coluna e tubulação de 16 mm. Esses cristais de ácido foramrevestidos com uma solução (a 6% de sólidos) de 250 g de etilcelulose (E-thocel Premium 10 cps, referido doravante como EC-10) e 166,7 g de polieti-Ieno glicol (PEG 400) a uma razão 60/40 dissolvido em acetona/água a 98/2(6528,3 g) para um ganho de peso de até 10% em peso. As condições deprocessamento eram como se segue: pressão do ar de atomização: 202,65kPa; diâmetro do bocal: 1,00 mm; placa de distribuição de fundo: B; intervalode aspersão/agitação: 30 s/3 s; temperatura do produto mantida a 35±1°C;volume do ar de entrada: 4,105-4,95 m3 por minuto (cfm) e taxa de aspersãoaumentou de cerca de 8 a 30 g/min.

Cristais de ácido fumárico também foram revestidos conformedescrito acima usando razões diferentes de etilcelulose e PEG. Mais especi-ficamente, cristais de ácido foram revestidos com uma solução de EC-10(Ethocel Premium 10 cps)/PEG 400 a uma razão tanto de 75/25 ou 67,5/32,5para um ganho de peso de até 10% em peso em cada caso. A figura 4 mos-tra os perfis de liberação do ácido fumárico dos cristais de ácido fumáricorevestidos em taxas diferentes de EC-10/PEG.

B. Cristais de ácido tartárico revestidos com barreira

Cristais de ácido tartárico malha 60-100 (900 g) foram carrega-dos dentro de um revestidor de leito fluido, Glatt GPCG 1 equipado com ainserção Wurster de aspersão inferior de 15,24 cm de comprimento de colu-na, e 1 cm a partir do fundo. Esses cristais de ácido foram revestidos comuma solução (a 6% de sólidos) de 202,5 g de etilcelulose (Ethocel Premium10 cps) e 22,5 g de citrato de trietila (TEC) para um ganho de peso de 20%.

As condições de processamento eram como se segue: pressão do ar de a-tomização: 151,98 kPa; diâmetro do bocal: 1,00 mm; placa de distribuição defundo: B; temperatura do produto mantida a 33±1°C; velocidade do ar deentrada: 4-5 m/s e taxa de aspersão aumentada de cerca de 5 a 8 g/minuto.Seguindo-se o revestimento, as contas foram secas na unidade por 10 minu-tos para drenagem do excesso de solvente residual. A liberação de ácidotartárico foi muito rápida. Os cristais de SR revestidos a 20% liberaram 67%do ácido tartárico em uma hora quando a dissolução foi testada em 0,1 NHCI. Esses cristais revestidos foram revestidos com EC-10/HP-55/TEC auma razão 60/25/15 dissolvido em acetona/água a 95/5 para um ganho depeso de 20%. A liberação do ácido tartárico em pontos de tempo de 2 e 4horas, respectivamente, foi de 66% e 93% quando testada por uma metodo-Iogia de dissolução de dois estágios.

Exemplo 2

A. Núcleos contendo ácido fumárico

Hidroxipropil celulose (Klucel LF, 33,3 g) foi adicionado lenta-mente ao SD 3C 190 desnaturado 90/10 prova de álcool/água a 4% de sóli-dos, enquanto agitando rigorosamente para dissolução e então ácido fumári-co (300 g) foi adicionado lentamente para dissolução. Glatt GPCG 3 equipa-do com uma inserção Wurster de aspersão inferior de 15,24 cm (6 polega-das), coluna de partição de 20,32 cm (8 polegadas)foi carregado com 866,7g de esferas de açúcar de mesh 25-30. As esferas de açúcar foram forma-das em camadas com a solução de ácido fumárico enquanto mantendo atemperatura do produto a cerca de 33-34°C e a velocidade do ar de entradaa cerca de 3,5-4,5 m/s. Os núcleos de ácido foram secos na unidade por 10minutos para drenagem do solvente residual/umidade e peneirados atravésde crivos de 20-30 mesh.

B. Núcleos de ácido fumárico de SR revestidos

Os núcleos de ácido (1.080 g) acima foram revestidos com umasolução (a 7,5% de sólidos) de 108 g de etilcelulose (BC-10) e 12 g de citra-to de trietila (TEC) a uma razão 90/10 dissolvidos em acetona/água a 95/5para um ganho de peso de 10% em peso.

C. Contas de Dipirimadol de IR compreendendo núcleos de ácido de SR re-vestidos

Dipirimadol (225 g) foi adicionado lentamente a uma solução a-quosa de polivinilpirrolidona Povidona K-29/32 (25 g) para dissolver o fárma-co. Núcleos de ácido de SR revestidos foram revestidos no Glatt GPCG 3,com a solução medicamentosa e as contas medicamentosas formadas emcamadas foram providas com um revestimento de vedação protetor de Opa-dry Clear (cerca de 2% de ganho de peso) para formar contas de IR com acarga medicamentosa de 17,29% em peso.

D. Contas de Dipirimadol de SR

Contas de Dipirimadol de IR (1.080 g) acima foram revestidascom barreira (revestidas com SR) por aspersão de uma solução (7,5% desólidos) de EC-10/TEC a 90/10 (citrato de trietila) a 5-10% em peso e secasno Glatt por 10 minutos para drenagem de solvente residual em excesso. Ascontas secas foram peneiradas para descartar quaisquer grumos, caso for-mados.

E. Contas de Dipirimadol de TPR

Contas de Dipirimadol de SR (1.080 g) com 7% de revestimentodo Exemplo 2D foram adicionalmente revestidas com uma membrana derevestimento de tempo de retardo de EC-10/HP-55 (Ftalato de hipromelo-se)/TEC (citrato de trietila) a uma razão 50/35/15 para um ganho de peso decerca de 20%.

As contas de TPR foram secas no Glatt na mesma temperaturapara drenagem de solvente residual e peneiradas. A figura 5 mostra os perfisde liberação do ácido fumárico das contas de dipiridamol de TPR.

Exemplo 3

A. Núcleos contendo ácido fumárico

Hidroxipropil celulose (Klucel LF, 20 g) foi adicionada lentamenteao SD 3C 190 desnaturado 90/10 prova de álcool/água a 4% de sólidos en-quanto agitando rigorosamente para dissolução e então ácido fumárico (200g) foi adicionado lentamente para dissolução. Glatt GPCG 3 foi carregadocom 780 g de esferas de açúcar de 25-30 malha. As esferas de açúcar fo-ram formadas em camadas com a solução de ácido fumárico conforme des-crito no Exemplo 1. Os núcleos de ácido foram secos na unidade por 10 mi-nutos para drenagem do solvente residual/umidade e peneirados através decrivos de 20-30 mesh.

B. Núcleos de ácido fumárico de SR revestidos

Os núcleos de ácido (900 g) acima foram revestidos com umasolução (a 7,5% de sólidos) de 90 g de etilcelulose (EC-10) e 10 g de citratode trietila (TEC) a uma razão 90/10 dissolvidos em acetona/água a 95/5 paraum ganho de peso de 10% em peso.

C. Contas de Lamotrigina de IR

Lamotrigina (162 g) foi adicionada lentamente a uma soluçãoaquosa de Klucel LF (13 g) para dissolver o fármaco. Núcleos de ácido deSR revestidos (900 g) acima foram revestidos no Glatt GPCG 3 com a solu-ção medicamentosa e as contas medicamentosas em camada foram provi-das com um revestimento de vedação protetor de Opadry Clear (cerca de2% de ganho de peso) e secas em Glatt para produzir contas de IR.

D. Contas de Lamotrigina de SR

Contas de Iamotrigina de IR foram revestidas com barreira poraspersão de uma solução (7,5% de sólidos) de 70/30 EC-10/TEC a 3-5% empeso e secas no Glatt GPCG 3 na mesma temperatura por 10 minutos paradrenagem de solvente residual em excesso. As contas secas foram peneira-das para descartar quaisquer grumos, caso formados.

E. Contas de Iamotrigina de TPR

Contas de Iamotrigina de SR com revestimento a 5% foram adi-cionalmente revestidas com uma membrana de revestimento de tempo deretardo de EC-10/HP-55/TEC a uma razão 42,5/42,5/15 para um ganho depeso de cerca de 10-15%. As contas de TPR foram secas no Glatt para dre-nagem de solvente residual e peneiradas através de crivo de malha 20.

F. Cápsulas de Iamotrigina de MR1 50 mg:

Cápsulas de gelatina dura foram cheias com contas de IR, con-tas de SR (revestimento de 3%) e contas de TPR (revestimento de 10%) auma razão 35/40/25.

Exemplo 4:

A. Cristais de ácido tartárico revestidos com barreira

Cristais de ácido tartárico de malha 60-100 (900 g) foram reves-tidos no Glatt GPCG 3 com uma solução de ácido fumárico (90 g) e 10 g deKlucel LF a uma razão 90/10, dissolvidos no SD 3C 190 desnaturado 90/10prova de álcool/água a 4% de sólidos e adicionalmente revestidos com EC-10/HP-55/TEC a uma razão 65/20/15 dissolvido em acetona/água a 95/5 a7,5% de sólidos para um ganho de 30% em peso, conforme descrito nosexemplos acima. Os cristais revestidos foram secos e peneirados para des-cartar grumos, caso formados.

B. Contas de Lamotrigina de IR

Lamotrigina (540 g) foi adicionada lentamente a uma soluçãoaquosa de Klucel LF (60 g) de modo a dispersar o fármaco homogeneamen-te. Núcleos de ácido de SR revestidos (900 g) acima foram revestidos noGlatt GPCG 3 com a suspensão medicamentosa, e as contas medicamento-sas em camada foram providas com um revestimento de vedação protetorde Opadry Clear para 2% de ganho de peso) e secas no Glatt para produzircontas de IR.

C. Contas de Lamotrigina de SR

Contas de Iamotrigina de IR (800 g) eram SR revestidas por as-persão de uma solução (7,5% de sólidos) de 85/15 EC-10/TEC para um ga-nho de peso de 5-10%. Contas de SR secas no Glatt na mesma temperaturapor 10 minutos para drenagem de solvente residual em excesso foram pe-neiradas para descartar quaisquer grumos, caso formados.

D. Contas de Lamotrigina de TPR

Contas de Iamotrigina de SR foram adicionalmente revestidascom uma membrana de revestimento de tempo de retardo de EC-10/HP-55/TEC a uma razão 45/40/15 para um ganho de peso de cerca de 10-20%.

E. Cápsulas de Lamotrigina de MR, 50 mg:

Cápsulas de gelatina dura foram cheias comcontas de IR, contas de SR (5% ou 10% de revestimento) e contas de TPR(10% ou 20% de revestimento) a uma razão 35/40/25.

Exemplo 5:

A. Núcleos contendo ácido fumárico

Hidroxipropil celulose (Klucel LF, 33.3 g) foi adicionada lenta-mente a 90/10 190 prova de álcool/água a 4% de sólidos enquanto agitandorigorosamente para dissolução e então ácido fumárico (300 g) foi adicionadolentamente para dissolução. Glatt GPCG 3 equipado com a inserção Wursterde aspersão inferior de 15,24 cm (6 polegadas), 20,32 cm (8 polegadas) decoluna de partição é carregado 866,7 g de esferas de açúcar de 60-80 mesh.As esferas de açúcar foram formadas em camadas com a solução de ácidofumárico enquanto mantendo a temperatura do produto a cerca de 33-34°Ce velocidade do ar de entrada a cerca de 3,5-4,5 m/s. Os núcleos de ácidoforam secos na unidade por 10 minutos para drenagem do solvente residu-al/umidade e peneiradas através de peneiras de malha 40-80.

A. Núcleos de ácido fumárico de SR revestidos

Os núcleos de ácido (800 g) acima foram revestidos com umasolução (a 7,5% de sólidos) de 180 g de etilcelulose (EC-10) e 20 g de citra-to de trietila (TEC) a uma razão 90/10 dissolvidos em acetona/água a 95/5para um ganho de peso de 10% a 20%.

C. Contas de Carvedilol de IR

Hidroxipropil celulose (Klucel LF1 77,8 g) foi adicionada lenta-mente à água purificada (a 6% de sólidos) enquanto agitando rigorosamentepara dissolução e Carvedilol (700 g) foi adicionado lentamente enquanto agi-tando para dispersar o fármaco homogeneamente. Núcleos de ácido de SRrevestidos (900 g) acima foram revestidos no Glatt GPCG 3 com a dispersãomedicamentosa e as contas medicamentosas em camada foram providascom um revestimento de vedação protetor de Opadry Clear (34,2 g para cer-ca de 2% de ganho de peso) e secas no Glatt para produzir contas de IR.

D. Contas de Carvedilol de SR

Contas de Carvedilol de IR (1080 g) foram revestidas com bar-reira (SR revestidas) por aspersão de uma solução (7,5% de sólidos) de90/10 EC-10/TEC a 5% em peso e secas no Glatt na mesma temperaturapor 10 minutos para drenagem de solvente residual em excesso. As contassecas foram peneiradas para descartar quaisquer grumos, caso formados.

E. Contas de Carvedilol de TPR

Contas de Carvedilol de SR foram adicionalmente revestidascom um membrana de revestimento de tempo de retardo de EC-10/HP-55/TEC a uma razão 50/35/15 para um ganho de peso de cerca de 10-20%em peso. As contas de TPR foram secas no Glatt para drenagem de solven-te residual e peneiradas através de crivo de 20 mesh. A figura 6 mostra osperfis de liberação de contas de carvedilol de TPR.

F. Contas de gosto mascarado de IR

As microcápsulas de IR obtidas acima foram revestidas com50/50 EC-10/Eudragit E100 dissolvido em 48,5/24/27,5 acetona/IPA/águapara um ganho de peso de cerca de 10-20% em peso.

G. Microgrânulos rapidamente dispersáveis

Os microgrânulos rapidamente dispersáveis compreendendo umálcool de açúcar tal como manitol e um desintegrante tal como crospovidonaforam preparados seguindo-se o procedimento revelado na Publicação dePedido de Patente US copendente número US 2005/0232988, publicado em20 de outubro de 2005, o conteúdo do mesmo sendo incorporado aqui comoreferência. D-manitol (152 kg) com um tamanho médio de partícula de apro-ximadamente 20 pm ou menos (Pearlitol 25 da Roquette, França) foi combi-nado com 8 kg de povidona reticulada (Crospovidona XL-10 da ISP) em umgranulador de cisalhamento alto (GMX 600 da Vector) e granulado com águapurificada (aproximadamente 32 kg) e moído a úmido empregando Comil daQuadro e seco em bandeja para LOD (perda em secagem) de menos decerca de 0,8%. Os grânulos secos foram peneirados e o material superdi-mensionado foi moído para produzir microgrânulos rapidamente dispersáveiscom um tamanho médio de partícula na faixa de aproximadamente 175-300 μηι.

Η. Carvedilol de CR de ODT

Microgrânulos rapidamente dispersáveis foram combinados comcontas de TPR, contas de SR, contas de gosto mascarado de IR e outrosingredientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como aromatizante, adoçan-te, e desintegrante adicional a uma razão de microgrânulos rapidamente dis-persáveis para contas de carvedilol muItirevestidas de 2:1, em um mistura-dor V de revestimento duplo, por um tempo suficiente de modo a obter umamistura distribuída homogeneamente para compressão. Os comprimidoscompreendendo contas de gosto mascarado, contas de SR e contas de TPRa uma razão 35/40/25 como carvedilol foram comprimidos empregando umaprensa de comprimido em escala de produção equipada com um sistema delubrificação externo em uma dureza média de cerca de 5-7 kP. CarvedilolMR ODT1 50 mg assim produzido desintegraria rapidamente na cavidadeoral criando uma suspensão lisa, fácil de engolir compreendendo contas decarvedilol revestidas que fornecem um perfil alvo apropriado para um regimede dosagem de uma vez ao dia.

Exemplo 6:

A. Núcleos contendo ácido fumárico

Hidroxipropil celulose (Klucel LF, 53,6 g) foi adicionada lenta-mente ao 90/10 190 prova de álcool/água a 4% de sólidos, enquanto agitan-do rigorosamente para dissolução e então ácido fumárico (482,1 g) foi adi-cionado lentamente para dissolução. Glatt GPCG 5 equipado com uma in-serção Wurster de aspersão de fundo de 22,86 cm (9 polegadas), coluna dedivisão de 25,4 cm (10 polegadas) carregada com 3.750 g de esferas de a-çúcar de 25-30 mesh. As esferas de açúcar foram formadas em camadascom a solução de ácido fumárico enquanto mantendo a temperatura do pro-duto a cerca de 33-35°C e uma taxa de aspersão de 8-60 mL/minutos. Osnúcleos de ácido foram secos na unidade por 10 minutos para drenagem desolvente residual/umidade e peneiradas através de 40-80 mesh.

B. Núcleos de ácido fumárico de SR revestidos

Os núcleos de ácido (3.750 g) acima foram revestidos com umasolução (a 7,5% de sólidos) de 177,6 g de etilcelulose (EC-10) e 19,7 g decitrato de trietila (TEC) a uma razão 90/10 dissolvida em acetona/água a95/5 para um ganho de peso de 5% em peso seguindo-se o procedimentosrevelados acima.

C. Contas de Diidrato Cloridrato de Ondansetron de IR

Hidroxipropil celulose (Klucel LF, 77,8 g) foi adicionada lenta-mente a 50/50 190 prova de álcool/água (4.247,4 g de álcool + 4.247,4 g deágua a 5% de sólidos) enquanto agitando rigorosamente para dissolução eHCL Ondansetron (402,8 g) foi adicionado lentamente enquanto agitandopara dissolução do fármaco. Núcleos de ácido de SR revestidos (3.500 g)foram revestidos no Glatt GPCG 5 com a solução medicamentosa e as con-tas medicamentosas em camada foram providas com um revestimento devedação protetor de Pharmacoat 603 (80,5 g para cerca de 2% de ganho depeso) e secas no Glatt para produzir contas de IR (tamanho da batelada:4.028 g).

D. Contas de Cloridrato de Ondansetron de SR

Contas de cloridrato de Ondansetron de IR (3.500 g) foram re-vestidas com barreira (SR revestidas) por aspersão de uma solução (7,5%de sólidos) de 90/10 EC-10/TEC a 5% em peso e secas em Glatt na mesmatemperatura por 10 minutos para drenagem de solvente residual em exces-so. As contas secas foram peneiradas para descartar quaisquer grumos seformados.

E. Contas de Cloridrato de Ondansetron de TPR

Contas de Cloridrato de Ondansetron de SR foram adicional-mente revestidas com uma membrana de revestimento de tempo de retardode EC-10/HP-55/TEC a uma razão 60,5/25/14,5 para um ganho de peso de20% a 45% em peso. As contas de TPR foram secas no Glatt para drena-gem de solvente residual e peneiradas através de a crivo de malha 30. Con-tas de TPR embaladas em garrafas de HDPE vedadas por indução foramcolocadas em estabilidade de acordo com as diretrizes ICH. A figura 7 ilustraos perfis de liberação de fármaco gerados nas contas de TPR em estabilida-de acelerada (isto é a 40°C/75% de RH) por até 6 meses. A tabela 1 de-monstra que a formulação da presente invenção é física e quimicamenteestável.Tabela 1: Estabilidade das Contas de TPR multirevestidas em Garrafas deHDPE vedadas por indução

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Exemplo 7 (Comparativo)

A. Contas de carvedilol de IR formadas em camadas sobre as esferas deaçúcar

Hidroxipropil celulose (Klucel LF, 77,8 g) foi adicionada lenta-mente a 90/10 190 prova de álcool/água (11.667 g de álcool + 1.296 g deágua a 6% de sólidos) enquanto agitando rigorosamente para dissolução eCarvedilol (700 g) foi adicionado lentamente enquanto agitando para disso-lução do fármaco. Esferas de açúcar de malha 25-30 (900 g) são revestidasno Glatt GPCG 3 com a solução medicamentosa e as contas medicamento-sas formadas em camada foram providas com um revestimento de vedaçãoprotetor de Opadry Clear (34,2 g para cerca de 2% de ganho de peso) e se-cas no Glatt para produzir contas de IR (tamanho da batelada: 1.712 g)).

B. Contas de Carvedilol de SR

Contas de Carvedilol de IR (800 g) foram revestidas com barrei-ra (SR revestidas) por aspersão de uma solução (6% de sólidos) de EC-10/TEC a 80/10 a 15% em peso e secas no Glatt por 10 minutos para dre-nagem do solvente residual em excesso. Amostras foram extraídas em re-vestimento de 5%, 7,5% e 10%. As contas secas foram peneiradas paradescartar quaisquer grumos, se formados. Teste de dissolução a 5% e con-tas de SR revestidas a 10% demonstraram o impacto da incorporação de umnúcleo de ácido orgânico.

C. Difração de raios X no pó

O padrão de difração de raios X seria gerado para ácido fumári-co, carvedilol, contas de ácido fumárico de SR revestidas, contas de carvedi-lol de IR, contas de SR e contas de TPR do Exemplo 6. A análise desse pa-drão de raios X demonstraria que o carvedilol existe no IR e contas de TPRno estado cristalino original e não como um sal de formato.

Exemplo 8:

A. Núcleos contendo ácido fumárico

Núcleos contendo ácido fumárico (a uma carga de ácido fumári-co de 5,4% em peso) foram preparados pelo procedimento descrito acima.

B. Núcleos contendo ácido fumárico de SR revestidos

Os núcleos de ácido fumárico (3.750 g) acima foram revestidoscom uma solução de EC-10 e tanto o PEG 400 (B.l) a uma razão 60/40 ouTEC (B.2) a uma razão 90/10 como o plastificante, foi dissolvido em aceto-na/água a 98/2 (6% de sólidos) para um ganho de peso de 10%.

C. Contas de Cloridrato de Ondansetron de IR

Contas de Cloridrato de Ondansetron de IR de B.1 e B.2 acimaforam preparadas conforme descrito no Exemplo 3C. As contas medicamen-tosas em camada foram providas com um revestimento de vedação protetorcom Pharmacoat 603 (hipromelose 2910; 3 cps) para um ganho de peso de2%.

D. Contas de Cloridrato de Ondansetron de SR

Contas de Cloridrato de Ondansetron de IR (1.080 g) foram re-vestidas com barreira (SR revestidas) por aspersão de uma solução de EC-10 e tanto PEG 400 (D.l) a uma razão de 60/40 ou TEC (D.2) a uma razãode 90/10 como o plastificante, foi dissolvido em acetona/água a 98/2 (7,5%de sólidos) para um ganho de peso de 10% e secas no Glatt na mesmatemperatura por 10 minutos para drenagem de solvente residual em exces-so. As contas secas foram peneiradas para descartar quaisquer grumos seformados.Ε. Contas de Cloridrato de Ondansetron de TPR

Contas de Cloridrato de Ondansetron de SR de D.1 e D.2 acimaforam adicionalmente revestidas com uma membrana de revestimento detempo de retardo de EC-1 O/H P-55/TEC em três razões de 45,5/40/14,5 (E.l -lote número 1084-066), 50,5/35/14,5 (E.2 - lote número 1117-025) e60,5/25/14,5 (E.3 - lote número 1117-044) dissolvidas em acetona/água a90/10 (7,5% de sólidos) para um ganho de até 50% em peso. As contas deTPR foram secas no Glatt para drenagem do solvente residual e peneiradasatravés de um crivo de malha 18. A figura 8 mostra os perfis de liberaçãopara cloridrato de Ondansetron das contas de TPR revestidas com EC-10/HP- 55/TEC em três razões diferentes (E.l, E.2 e E.3). Mais especifica-mente, a figura 8 mostra os perfis de liberação para as seguintes formula-ções:

(1) contas de TPR lote número 1084-066 - O revestimento deEC-10/HP-55/TEC a uma razão 45,5/40/14,5 a 50% em peso aplicado sobrecontas de IR revestidas com 60/40 EC-1 O/PEG 400 a 10% embora as contasde IR (5% de fármaco formando camadas de ondansetron/PVP a 90/10)compreendam núcleos de ácido fumárico (4% em camadas sobre esferas deaçúcar a partir de ácido/Klucel) revestidos com EC-10/PEG 400 a 60/40 a 10%.

(2) contas de TPR lote número 1117-025 - O revestimento deEC-1 O/HP-55/TEC a uma razão 50,5/35/14,5 a 50% em peso aplicado sobrecontas de IR revestidas com EC-10/TEC a 90/10 a 10% embora as contasde IR (6% de fármaco formando camadas de ondansetron/Klucel LF a 90/10)compreendam núcleos de ácido fumárico (em camadas sobre esferas deaçúcar a partir de ácido/PVP) revestidos com EC-10/TEC a 90/10 a 10%.

(3) Contas de TPR lote número 1117-044 - O revestimento deEC-10/HP-55/TEC a uma razão 60,5/25/14,5 a 50% em peso aplicado sobrecontas de IR revestidas com EC-10/TEC a 90/10 a 10% embora as contasde IR (6% de fármaco formando camadas de ondansetron/Klucel LF a 90/10)compreendam núcleos de ácido fumárico (em camadas sobre as esferas deaçúcar a partir de ácido/PVP) revestido com EC-10/TEC a 90/10 a 10%.Exemplo 9:

A. Prova das Formulações de Teste Conceituais

Contas de Cloridrato de Ondansetron de IR (PE364EA0001) econtas de TPR (lote número PE366EA0001 com um revestimento de tempode retardo de 30%, lote número PE367EA0001 com um revestimento detempo de retardo de 45%, e lote número PE368EA0001 com um revestimen-to de tempo de retardo de 50%) foram encapsuladas a uma razão 35%/65%dentro de cápsulas de gelatina dura para produzir cápsulas de MR (liberaçãomodificada) de 16 mg (lote número PF380EA0001, lote númeroPF381EA0001, e lote número PF382EA0001) QD (dosada uma vez ao dia)para um estudo de biodisponibilidade piloto em seres humanos, em compa-ração ao Zofran® 8 mg (como ondansetron) dosado em BID (duas vezes aodia).

B. Prova do Estudo Conceituai de PK em Humanos

Um estudo de POC (prova conceituai) piloto reticulado de 4 ra-mificações foi conduzido incluindo 12 homens caucasianos, voluntários sau-dáveis, com idades entre 18 e 55 anos com um período de depuração totalde 7 dias. Cada voluntário foi dosado com 250 mL de água mineral em umaFormulação de Teste Simples (16 mg) A (PF380EA0001), B(PF381EA0001), ou C (PF382EA0001 do Exemplo 4) às 8 horas da manhãou dois Zofran0 (8 mg) às 8 horas da manhã e 4:30 da tarde, após um jejumpor toda a noite (pelo menos 12 horas) e o almoço foi servido às 11 horas damanhã. As amostras de sangue foram retiradas em 0 (pré-dose), 20 minutos,40 minutos, 1 hora, 1 hora e meia, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 6 horas, 8 ho-ras e meia (antes da segunda dose), 9 horas e 10 minutos, 9 horas e meia,10 horas, 10 horas e meia, 11 horas e meia, 12 horas e meia, 14 horas emeia, 17 horas, 20 horas, 22 horas, 24 horas e 36 horas. A figura 9 demons-tra os perfis de concentração plasmática média-tempo obtidos. A figura de-monstra que os perfis das Formulações de Teste A (PE280EA0001), B(PE281EA0001), e C (PE282EA0001) são aqueles característicos das for-mulações de liberação prolongada, isto é, a meia-vida Zofran. AUC ou Cmaxdas Formulações de Teste não se desvia substancialmente daquelas do Zo-fran (isto é, AUC dentro de ± 25% e Cmax aproximadamente de 70% de Zo-fran). A Cmax real para Zofran 8 mg era de 30 ng/mL em comparação as 24ng/ml_ previstos, embora a Cmax real para o componente de IR fosse cercade 24 ng/mL quando normalizada. Aproximadamente 70% de Zofran 8 mgBID (duas vezes ao dia) foram absorvidos em Formulações de Teste de 24horas. As formulações de Teste AaC exibiram a tendência pós dosagemesperada até o ponto de reticulação a cerca de 15-16 horas; após isso, aformulação C continuou a exibir um perfil de concentração de plasma inferi-or-tempo contrário ao comportamento previsto.

Exemplo 10:

A. Cristais de Ácido Tartárico de SR revestidos

Cristais de ácido tartárico de malha 60-100 foram revestidos combarreira conforme descrito no Exemplo 2B.

B. Contas de Carvedilol de IR (Carga medicamentosa: 40,9% peso/peso)

Contas de IR foram preparadas conforme descrito no Exemplo 5.

C. Contas de Carvedilol de SR

As contas de IR obtidas acima eram SR revestidas com EC-10/TEC a 90/10 para um ganho de peso de 5-10%.

D. Contas de Carvedilol de TPR

As contas de carvedilol de SR com revestimento a 5% foram re-vestidas com um revestimento de tempo de retardo de EC-10/HP-55/TEC auma razão 50/35/15 para um ganho de peso de até cerca de 30% em peso.

E. Cápsulas de Carvedilol de CR, 50 mg

Cápsulas de gelatina dura foram cheias com contas de IR, con-tas de SR (revestimento de 5% ou 10%) e contas de TPR (revestimento de30%) a uma razão 35/40/25.

Destas demonstrações, fica claro que a incorporação de um áci-do orgânico, como o solubilizador, para os fármacos fracamente básicos exi-bindo um perfil de solubilidade dependente do pH (isto é, mostrando um au-mento na solubilidade em pH intestinal de 6,8 de cerca de 2 ordem de gran-deza, em comparação à sua solubilidade máxima no fluido Gl) e revestimen-to funcional do ácido antes da aplicação do ingrediente farmacêutico ativopossui impacto significativo no tempo de retardo, um perfil de liberação defármaco desejado, porém completo antes de se esgotar o tampão. Adicio-nalmente, o ingrediente farmacêutico ativo permanece na forma inalteradana formulação de dosagem sólida, até ser liberado para absorção no tratoGl.

Claims (39)

1. Formulação de dosagem farmacêutica multiparticulada, caracterizada pelofato de que compreende um ou mais grupos de contas de liberação prolon-gada (SR) e/ou um ou mais grupos de contas de liberação escalonada (TPR)de pelo menos um fármaco fracamente básico, em que o medicamento fra-camente básico compreende um agente terapêutico contendo nitrogênio (N)farmaceuticamente aceitável, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, possuindo um pKa na faixa de cerca de 5 a 14, e uma solubilidadede não superior a cerca de 200 μg/mL em pH de 6,8; em que as contas SRcompreendefem partículas de núcleo de ácido orgânico revestidas com umacobertura SR, as contas TPR compreendem partículas de núcleo de ácidoorgânico revestidas por um revestimento para liberação retardada, e as par-tículas de núcleo de ácido orgânico compreendem, pelo menos, um ácidoorgânico farmaceuticamente aceitável e um fármaco fracamente básico; emque o fármaco fracamente básico e o ácido orgânico não entram em contatoum com o outro.

2. Formulação de dosagem farmacêutica multiparticulada de a-cordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a razão de doseótima mais alta para o fármaco fracamente básico para a solubilidade dofármaco fracamente básico em pH de 6,8 não é inferior a cerca de 100; e ofármaco fracamente básico é praticamente insolúvel.

3. Formulação de dosagem farmacêutica multiparticulada de a-cordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que:a) a referida conta de TPR compreende um revestimento externode liberação retardada compreendendo um polímero insolúvel em água, emcombinação com um polímero entérico disposto sobre a dita conta de SR; odito revestimento externo de liberação retardada provendo um tempo de re-tardo de cerca de 2 a cerca de 7 horas antes do início da liberação do fár-maco fracamente básico;b) a dita conta de SR compreende um revestimento de SR (bar-reira) disposto sobre uma conta de IR, o dito revestimento de SR compreen-dendo um polímero insolúvel em água sozinho ou em combinaçãocom um polímero solúvel em água;c) a dita conta de IR compreende o fármaco fracamente básicodisposto sobre as partículas de núcleo de ácido orgânico com revestimento SR;d) as ditas partículas de núcleo de ácido orgânico com revesti-mento SR compreendem um revestimento de barreira interna disposta sobrepartículas de núcleo de ácido orgânico, o dito revestimento de barreira inter-no compreende um polímero insolúvel em água sozinho ou em combinaçãocom um polímero solúvel em água ou um polímero entérico; ee) as ditas partículas de núcleo de ácido orgânico compreendempelo menos um ácido orgânico farmaceuticamente aceitável.

4. Formulação de dosagem farmacêutica multiparticulada de a-cordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de estar na forma deum comprimido para desintegração oral (ODT).

5. Formulação de dosagem farmacêutica multiparticulada de a-cordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que:a) as contas de TPR compreendem um revestimento para libe-ração retardada compreendendo um polímero insolúvel em água, em combi-nação com um polímero entérico disposto sobre a dita conta de IR, o ditorevestimento externo para liberação retardada provendo um tempo de retar-do de cerca de 2 a cerca de 7 horas antes do início da liberação do fármacofracamente básico;b) a dita conta de IR compreende o fármaco fracamente básicodisposto sobre as partículas de núcleo de ácido orgânico com revestimento SR;c) as ditas partículas de núcleo de ácido orgânico com revesti-mento SR compreendem um revestimento de barreira interna disposta sobrepartículas de núcleo de ácido orgânico, o dito revestimento de barreira inter-no compreende um polímero insolúvel em água sozinho ou em combinaçãocom um polímero solúvel em água ou um polímero entérico; ed) as ditas partículas de núcleo de ácido orgânico compreendempelo menos um ácido orgânico farmaceuticamente aceitável.

6. Formulação de dosagem farmacêutica multiparticulada de a-cordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende umgrupo de contas de IR, um primeiro grupo de contas de TPR e um grupo decontas de SR; ou um grupo de contas de IR, um primeiro grupo de contasTPR, e um segundo grupo de contas TPR; em que a razão do grupo de con-tas de IR para o primeiro grupo de contas de TPR para o primeiro gripo decontas de SR, ou a razão do grupo de contas de IR para o primeiro grupo deTPR para o segundo grupo de contas de TPR varia cerca de 10:90:0 a cercade 40:10:50.

7. Formulação de dosagem farmacêutica multiparticulada de a-cordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito fármacofracamente básico é selecionado a partir do grupo consistindo em analgési-cos, anticonvulsivante, agentes antidiabéticos, agentes antiinfecciosos, anti-neoplásticos, agentes antiparksonianos, agentes anti-reumáticos, agentescardiovasculares, estimulantes do SNC(sistema nervoso central), agonistasdo receptor de dopamina, antieméticos, agentes gastrointestinais, agentespsicoterapêuticos, agonistas de opióide, antagonistas de opióide, fármacosantiepilépticos, antagonistas de histamina H2, agentes antiasmáticos e rela-xantes da musculatura do esqueleto.

8. Formulação de dosagem farmacêutica multiparticulada de a-cordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o dito fármacofracamente básico é selecionado a partir do grupo consistindo em olanzapi-na, ondansetron, cloridrato de ondansetron, dipiridamol, carvedilol, Iamotrigi-na, olanzapina, quetiapina, sais farmaceuticamente aceitáveis e combina-ções dos mesmos.

9. Formulação de dosagem farmacêutica multiparticulada de a-cordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que onde o ácidoorgânico é selecionado a partir do grupo consistindo em ácido cítrico, ácidofumárico, ácido málico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido succínico, ácidooxálico, ácido aspártico, ácido glutâmico e misturas dos mesmos.

10. Formulação de dosagem farmacêutica multiparticulada deacordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a razão dofármaco fracamente básico para o ácido orgânico varia de cerca de 5:1 a 1:10 em peso.

11. Formulação de dosagem farmacêutica multiparticulada deacordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a dita partículade núcleo de ácido orgânico compreende:i. um cristal de ácido orgânico;ii. partícula inerte revestida com um ácido orgânico e um Iigantepolimérico; ouiii. uma conta ou um microcomprimido compreendendo o ácidoorgânico, um ligante polimérico e um diluente/carga.

12. Formulação de dosagem farmacêutica multiparticulada deacordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a dita contade IR compreende uma camada de fármaco compreendendo o fármaco fra-camente básico e um aglutinante polimérico em a uma razão de aglutinanteem um medicamento de cerca de 85:15 a cerca de 99:1; e o dito aglutinantepolimérico é selecionado a partir do grupo consistindo em polivinilpirrolidona,metilcelulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, amido demilho, amido pré-gelatinizado e misturas dos mesmos.

13. Formulação de dosagem farmacêutica multiparticulada deacordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o dito revesti-mento de barreira compreende um polímero insolúvel em água sozinho ouum polímero insolúvel em água em combinação com um polímero solúvelem água, em um polímero insolúvel em água/polímero solúvel em água auma razão de cerca de 9:1 a 5:5; em que o dito revestimento de barreira in-terno é aplicado para um ganho de peso de cerca de 1,5% a 20% em peso,com base no peso das partículas de núcleo de ácido orgânico com revesti-mento SR.

14. Formulação de dosagem farmacêutica multiparticulada deacordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o dito políme-ro insolúvel em água é selecionado a partir do grupo consistindo em etilcelu-lose, acetato de celulose, acetato butirato de celulose, acetato de polivinila,copolímeros de metilmetacrilato-ácido metacrílico neutros e misturas dosmesmos.

15. Formulação de dosagem farmacêutica multiparticulada deacordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o polímerosolúvel em água é selecionado a partir do grupo consistindo em metilcelulo-se, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropil celulose, polivinil pirrolidona epolietileno glicol e misturas dos mesmos.

16. Formulação de dosagem farmacêutica multiparticulada deacordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o dito revesti-mento de de liberação retardada compreende um polímero insolúvel em á-gua, em combinação com um polímero entérico a uma razão de cerca de 9:1a 1:3, respectivamente, para um ganho de peso de cerca de 10% a 60% empeso com base no peso seco da conta de TPR.

17. Formulação de dosagem farmacêutica multiparticulada deacordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o polímeroentérico é selecionado a partir do grupo consistindo em ftalato acetato decelulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, succinato de hidroxipropil me-tilcelulose, ftalato acetato de polivinila, copolímeros de metilmetacrilato-ácidometacrílico sensíveis ao pH, goma-laca, derivados dos mesmos e misturasdos mesmos.

18. Formulação de dosagem farmacêutica multiparticulada deacordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que pelo menos umdos revestimentos de barreira internos e revestimento externo de liberaçãoretardada compreende ainda um plastificante selecionado a partir do grupoconsistindo em triacetina, citrato de tributila, citrato de trietila, citrato de acetiltri-n-butila, ftalato de dietila, sebacato de dibutila, polietileno glicol, polipropi-Ieno glicol, óleo de rícino, mono e diglicerídeos acetilados e misturas dosmesmos.

19. Formulação de dosagem farmacêutica multiparticulada deacordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que compreendeainda contas de IR com liberação não inferior a cerca de 50% do fármacofracamente básico contido nas ditas contas de IR dentro da primeira horaapós administração oral da formulação de dosagem.

20. Formulação de dosagem farmacêutica multiparticulada deacordo com a reivindicação, 3 caracterizada pelo fato de que compreendeainda contas de IR, as quais compreendem o dito fármaco fracamente bási-co e um aglutinante polimérico em camadas sobre um núcleo inerte.

21. Formulação de dosagem farmacêutica multiparticulada deacordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreendeum ou mais grupos de contas de TPR em que o dito fármaco fracamentebásico compreende carvedilol ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo; e cada grupo de contas de TPR compreende partículas de núcleosde ácido orgânico com revestimento SR compreendendo ácido tartárico; e osrevestimentos de liberação retardada compreende de etilcelulose e ftalato dehidroxipropil metilcelulose em uma razão de cerca de 9:1 a cerca de 1:3 paraum ganho de peso de até 50%, cada grupo de contas de TPR exibindo,quando da administração oral da forma de dosagem, um tempo de retardopredeterminado e diferenciação das características de liberação.

22. Formulação de dosagem farmacêutica multiparticulada deacordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreendeum ou mais grupos de contas de TPR em que o dito fármaco fracamentebásico compreende ondansetron ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo; e cada grupo de contas de TPR compreende partículas de núcleosde ácido orgânico com revestimento SR compreendendo ácido fumárico; e orevestimento de liberação retardada compreendem etilcelulose e ftalato dehidroxipropil metilcelulose, a uma razão de cerca de 9:1 a cerca de 1:3 paraum ganho de peso entre 5% e 60%, cada grupo de contas de TPR exibindo,quando da administração oral da formulação de dosagem, um tempo de re-tardo predeterminado e diferenciação das características de liberação.

23. Formulação de dosagem farmacêutica multiparticulada deacordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que na forma deum comprimido para desintegração oral compreende um grupo de contas deSR, e/ou um ou dois grupos de contas de TPR; em que cada grupo de con-tas de SR ou TPR compreende respectivamente um revestimento externo deTPR ou de SR disposto sobre contas compreendendo núcleos de ácido fu-márico revestidos de liberação prolongada adicionalmente revestidos comum fármaco fracamente básico.

24. Método para preparação da formulação de dosagem multi-particulada, como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de quecompreende a:a. preparação de partículas núcleos de ácido orgânico compre-endendo, pelo menos, um ácido orgânico farmaceuticamente aceitável;b. preparação de partículas de núcleos de ácido orgânico comrevestimento SR por revestimento das partículas de núcleos de ácido orgâ-nico com um revestimento de SR compreendendo um polímero insolúvel emágua sozinho ou um polímero insolúvel em água em combinação com umpolímero solúvel em água ou um polímero entérico a uma razão de cerca de 95/5 a cerca de 50/50 para um ganho de peso de até cerca de 20%;c. preparação das contas de IR (liberação imediata) por revesti-mento da solução compreendendo o fármaco fracamente básico ou um salfarmaceuticamente aceitáveis do mesmos e um Iiganto aglutinante poliméri-co, e aplicação opcional de um revestimento de vedação protetora compre-endendo um polímero solúvel em água sobre as partículas de ácido orgânicocom revestimento SR;d. preparação das contas de SR por aplicação de um revesti-mento (de barreira) SR de um polímero insolúvel em água sozinho ou umpolímero insolúvel em água em combinação com um polímero solúvel emágua a uma razão de cerca de 95:5 a cerca de 50:50 para um ganho de pe-so de cerca de 1,5% a 20% por peso seco da conta com revestimento SR;e. preparação das contas de TPR por aplicação de um revesti-mento externo de liberação retardada e compreendendo um polímero insolú-vel em água em combinação com um polímero entérico para contas SR auma razão de cerca de 9:1 a 1:3 para um ganho de peso de cerca de 10% a 60% do peso total seco da conta TPR; ef. enchimento em uma cápsula ou compressão em um compri-mido ou um comprimido de desintegração oral, contas de SR e/ou um oumais grupos de contas de TPR em quantidades suficientes, de modo a pro-ver perfis farmacocinéticos, adequado a um regime de dosagem de uma vezao dia em pacientes que precisem de tal medicação.

25. A método de acordo com a reivindicação 24, caracterizadopelo fato de que cada um dos referidos revestimentos ou etapas de aplica-ção compreendem revestimento ou aplicação a partir de uma solução em umsistema solvente farmaceuticamente aceitável ou a partir de uma dispersãoaquosa.

26. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pe-lo fato de que a etapa (f) é prensada em um comprimido de desintegraçãooral, e compreende ainda:i. mascaramento do sabor das contas SR e/ou um ou mais gru-pos de contas TPR por coacervação em solvente quanto por revestimentoda conta por leito fluidizado antes da compressão.

27. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pe-lo fato de que a dita etapa de compressão em comprimidos de desintegraçãooral compreende comprimir em uma compressora equipada com um sistemade lubrificação externo, de modo a Iubrificar as matrizes e punções antes dacompressão.

28. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pe-lo fato de que a formulação de dosagem farmacêutica multiparticulada com-preende quantidades terapeuticamente eficazes de contas de SR e/ou umou mais grupos de contas de TPR, nas quais cada conta de SR e/ou um oumais grupos de conta de TPR exibem diferenciação nas características deliberação, e um tempo de retardo predeterminado.

29. Formulação de dosagem farmacêutica multiparticulada deacordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ácido orgâni-co farmaceuticamente aceitável não se esgota da referida forma de dosa-gem até o término da liberação do fármaco fracamente básico, quando tes-tada quanto à dissolução pela metodologia de dissolução da FarmacopéiaNorte-Americana (USP) empregando um meio de dissolução de dois está-gios (primeiras duas horas em HCI a 0,1 N seguido por teste em um tampãoem pH de 6,8).

30. Formulação de dosagem farmacêutica multiparticulada deacordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreendeainda esferas de liberação imediata (IR).

31. Formulação de dosagem farmacêutica multiparticulada deacordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a dita formula-ção de dosagem exibe um perfil farmacocinético em 24 horas pós-dosagemapropriados a um regime de dosagem de uma vez ao dia em pacientes quenecessitem de tal medicação.

32. Formulação de dosagem farmacêutica multiparticulada deacordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a taxa do fár-maco fracamente básico para ácido orgânico está dentro de uma faixa decerca de 5:1 a cerca de 1:10.

33. Formulação de dosagem farmacêutica multiparticulada deacordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o referido ODTcompreende ainda microgrânulos de rápida dispersão, em que os referidosmicrogrânulos de dissolução rápida compreendem um desintegrante e umálcool de açúcar ou um sacarídeo ou uma combinação dos mesmos, cadaum dos desintegrantes, dos álcoois de açúcar e dos sacarídeos possuem umtamanho médio de partícula €le não superior a cerca de 30 μιη.

34. Formulação de dosagem farmacêutica multiparticulada deacordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de que os microgrâ-nulos de rápida dispersão possuem um tamanho médio de partícula não su-perior a 400 μηπ.

35. Formulação de dosagem farmacêutica multiparticulada deacordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato do referido ODT pos-sui uma friabilidade inferior a 1% em peso e um tempo de desintegração decerca de 60 segundos ou menos em contato com a saliva.

36. Formulação de dosagem farmacêutica multiparticulada deacordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que compreendecontas de TPR, em que o revestimento de liberação retardada compreendeetil celulose e hidroxipropilmetil celulose.

37. Método de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pe-lo fato de que compreende ainda:i. provisão de um revestimento compressível sobre as referidascontas de SR e/ou uma ou mais grupos de contas de TPR1 em que o referidorevestimento compressível compreende um polímero plastificado, e o qual afratura no revestimento é eliminada/minimizada durante compressão.

38. Método de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pe-lo fato de que compreende ainda:i. granulação de um álcool de açúcar ou um sacarídeo ou umacombinação dos mesmos e um desintegrante, cada um possuindo um tama-nho médio de partícula não superior a cerca de 30 μητι, de modo a produzirmicrogrânulos de dispersão rápida;ii. mistura das contas SR e/ou uma ou mais grupos de contasTPR com microgrânulos de dispersão rápida; eiii. compressão da combinação da etapa (ii) em comprimidos quese desintegram oralmente.

39. Método de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pe-lo fato de que a razão das contas SR e/ou um ou mais grupos de contasTPR para microgrânulos de dispersão rápida variar entre cerca\ de 1:6 a 1:2.