JPH0237327B2

JPH0237327B2 -

Info

Publication number: JPH0237327B2
Application number: JP57085619A
Authority: JP
Inventors: Seedo Matsuharu Aametsudo; Sutefuan Homuzu Deibitsudo
Original assignee: John Wyeth and Brother Ltd
Current assignee: John Wyeth and Brother Ltd
Priority date: 1981-05-21
Filing date: 1982-05-19
Publication date: 1990-08-23
Also published as: PH19109A; IE821213L; DK154263C; EP0067539A3; CA1165246A; NZ200519A; ES8302456A1; GR76391B; AU556241B2; EP0067539B1; IE53118B1; PT74946B; ES512393A0; ZA822995B; US4524060A; ATE15599T1; DK228682A; JPS57197212A; PT74946A; DK154263B

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はインドラミンまたはその医薬上許容さ
れる塩を含む持続放出性医薬組成物に関する。英国特許明細書第1218570号には各種薬理活性、
特に心臓血管系に対する活性を有する一群のイン
ドール誘導体が開示されている。これらの化合物
の一つであるインドラミン、（３−〔２−（４−ベ
ンズアミド−１−ピペリジル）エチル〕インドー
ル）は、ヒトに対してすぐれた抗高血圧性を示
し、一般にはその塩酸塩の形態で用いられる。治療がかなりの長期に亘る高血圧患者の処置に
おいては、抗高血圧剤の持続放出性組成物を用い
るのが望ましい。これは薬剤の投与を通常の放出
形態のものほど頻繁に行なう必要がなく、例えば
日に１回に減らすことができるからである。この
結果、長期治療を受ける患者は通常病状が改善さ
れる。持続放出性の形態は、一定のプラズマ治療
薬剤レベルを達成するか近いものであることが望
ましい。この目的に合うよう持続放出性組成物
は、投与頻度および胃腸における移送時間（ヒト
の場合は平均約24時間）に応じた速度で胃腸へ充
分な濃度にて薬剤を徐々にしかも完全に放出する
よう調整される。ヒトにおける使用にあたつて
は、持続放出性組成物が移送中において存在する
薬剤の少なくとも約80％を放出することができる
ことが望ましい。これより効率の低い製剤では、
組成物中の「過剰」の薬剤の存在のため予期しが
たい完全な薬剤放出により薬剤の過剰投与が生じ
た場合安全性に問題がある。持続放出性被覆および担体を用いてインドラミ
ンを含むペレツト剤型の満足しうる持続放出性製
剤を製造するために検討を行なつた結果、インド
ラミンの溶解は非常に速度がおそく、全く実用上
適当でないことがわかつた。本発明はインドラミンまたはその医療上許容さ
れる塩の医薬組成物に関し、これは胃腸における
移送時間において持続放出性のものとして用いる
ことができ、高レベルの薬剤放出の提供を可能と
する。平均の胃の排出時間（emptying time）は、約
１時間であることが知られているので、腸内移送
時間（平均約23時間）においての徐放も治療上有
効な持続放出性製剤においては用いられる。従が
つて本発明は、腸内移送時間にわたつて持続放出
性を有する医薬組成物にも関する。したがつて、本発明は微粒子化されたインドラ
ミンまたはその医薬上許容される塩、水浸透剤
（water−channelling agent）として微結晶セル
ロース（以下、単に水浸透剤という）および湿潤
剤の混合物よりなり、該混合物は非圧縮ペレツト
の形態をなし、胃腸消化液に対して浸透性の腸溶
皮または持続放出性被覆を有する持続放出性の医
薬組成物を提供するものである。「微粒子化インドラミン」とは、例えば流体エ
ネルギーミルまたはローラミル（前者が好まし
い）を用いて粉砕技術により粒子の大きさを減少
させたものを意味する。インドラミンは、粒子の90％が15μ以下、最も
好ましくは10μ以下、例えば5μ以下であるのがよ
い。「水浸透剤（water−channelling agent）」と
は、投与形態のマトリツクスへの水の移動を促進
する試薬を意味し、用いる微結晶セルロースとし
ては、「AVICEL」の登録商標で販売のものが例
示しうる。本発明の組成物において有用な湿潤剤の例とし
ては、アルキル硫酸ナトリウム、ラウリン酸ナト
リウム、スルホコハク酸ナトリウムジオクチル、
ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム
およびオレイン酸ナトリウムのごとき陰イオン界
面活性剤、ポリエチレングリコール、および
「TWEEN」の登録商標にて販売のもののごとき
ポリオキシエチレンエステルのような非イオン界
面活性剤および塩化ベンザルコニウムおよびビス
−２−ヒドロキシエチルオレイルアミンのごとき
陽イオン界面活性剤が挙げられる。好ましい投与形態において本発明の組成物は、
例えばノンパレイルのシードのように物理的な担
持体として作用する不活性コアに対し結合剤を用
いて活性成分を付着させ、ついで持続放出性被覆
または腸溶皮、好ましくはペレツトに付着された
フイルムの形態とされることにより製造される。本発明の組成物においては、微粒子化したイン
ドラミンまたはその医薬上許容される塩、水浸透
剤および湿潤剤の微粒子化の度合および割合は、
少なくとも約80％の薬剤の溶解が胃腸消化液中に
て生じるように調整される。微粒子化インドラミンまたはその医薬上許容さ
れる塩の水浸透剤に対する割合は、10：１〜３：
１とする。微粒子化インドラミンまたはその医薬
上許容される塩の湿潤剤に対する割合は、約
300：１〜６：１、好ましくは約150：１〜30：１
であるのがよい。混合物（すなわち、持続放出性被覆結合剤およ
びいかなる不活性担持体も除く）中に存在するイ
ンドラミンまたはその医薬上許容される塩の量
は、約50〜95重量％、好ましくは約75〜90重量％
であつてよい。水浸透剤は、組成物に対して約25
重量％以下、好ましくは約４〜20重量％含まれて
いてよく、湿潤剤は約10重量％以下、好ましくは
約0.5〜３重量％含まれていてよい。胃腸の消化液に対して浸透性の持続放出性被覆
の例としては、中性ワツクスまたはポリマーの混
合物、特にエチルセルロースとポリエチレングリ
コール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スおよびポリビニルピロリドンより選ばれたポリ
マーの混合物、またはEUDRAGIT RLおよび
RSのようなポリアクリル酸樹脂などのような公
知の被覆が挙げられる。該被覆は、その被覆剤の
溶液または懸濁液をペレツト上に配置し、ついで
溶媒担体を蒸発してフイルムとして付着するのが
好ましい。しかしながら、他の被覆遮蔽材、例え
ばペレツト混合物を含む腸溶担体および持続放出
性被覆担体であることも可能である。該被覆は、エチルセルロース（例えば６〜
50cps）およびポリエチレングリコール（PEG）
の混合物、例えば約９：１〜６：４の範囲である
のが好ましい。PEGの分子量は400〜20000例え
ば2000〜10000の範囲が好ましい。該被覆は、例
えば所望の放出形態に基づき約50μ厚以下を有し
て、全組成物の15重量％以下をなす。腸溶皮の例
としては、例えばフタル酸ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、フタル酸酢酸ポリビニル、フタ
ル酸酢酸セルロースおよびアクリル酸樹脂のごと
きフイルム形成物質のような公知の適当な被覆で
あればいかなるものであつてもよい。可塑剤およ
び潤滑剤が存在していてもよい。該被覆は適当な
溶媒担体を用いて組成物にスプレーされてもよ
い。代表的には腸溶皮は約３〜20％（Ｗ／Ｗ）で
ある。組成物はまた崩壊剤、例えばEXPLOTABの
商標で市販の変性デンプンまたは
KOLLIDONCLの商標で市販の架橋ポリビニル
ピロリドンを含んでいるのが都合がよい。該崩壊
剤は組成物（持続放出性被覆および全ての不活性
コアを除く）の５％以下の範囲であるのが好まし
い。特に好ましくは、本発明は前記組成物に基づき
製造された多数の持続放出性ペレツトからなつ
て、インドラミンまたはその塩の持続放出性をカ
プセルまたは同様の投与単位に与えるものであつ
て、所望により該ペレツトは各種の持続放出性被
覆厚さ、およびインドラミン、水浸透剤および／
または湿潤剤の量を有し、さらに所望により該カ
プセルは早期放出量のインドラミンまたはその医
薬上許容される塩を含む。腸溶皮がペレツトに対
して用いられる場合は、カプセル中に早期放出量
のインドラミンを配合して、患者に対して迅速な
治療効果を与えることが非常に望ましい。本発明はまた微粒子化インドラミンまたはその
医薬上許容される塩、水浸透剤および湿潤剤を良
く混合し、圧縮せずに混合物をペレツトに形成
し、胃腸の消化液に対して浸透性の腸溶皮および
持続放出性被覆を与えることからなる持続放出性
医薬組成物を製造する方法を提供するものであ
る。所望により崩壊剤、賦形剤、例えば乳糖が混
合物中に存在していてもよい。さらに本発明は、前記組成物に基づく多数のペ
レツトを充填してなる持続放出性カプセルを製造
する方法を提供するものである。つぎに実施例にもとづき、本発明のペレツトの
製造法および比較試験について述べるとともに、
ヒトの胃腸器管にシユミレートして設計した最新
の標準法を用い溶解性の研究により発見された高
レベルの薬剤放出について述べる。実施例１インドラミン塩酸塩持続放出性ペレツトの製法Ａインドラミン非被覆ペレツト適当な大きさのノンパレイルシード（non
pareil seed）（例えば840〜500μ）を適当な大
きさのコーテイングパンに載置する。IPA中
PVPの約５％結合剤溶液をスプレーし、該シ
ードを均一に湿らせる。インドラミン塩酸塩被
覆粉末混合物を該シードに加え、ペレツトを回
転させながらよく混合する。ペレツトを被覆中
温風で２、３分間乾燥させる。結合溶液および
被覆粉末の適用量は、バツチの大きさが増大す
るに従がつて大きくすることができる。つぎに
他の結合溶液および粉末を使用し、すべての被
覆粉末混合物を付着させる。ペレツトを乾燥さ
せる。該ペレツトを1200μおよび600μのふるい
で篩別する。Ｂセルロース被覆の適用適当な流体床ステンレススチールカラムに移
す。エチルセルロース−PEG4000溶液を流動
化させたペレツトへ40℃にてスプレーする。ス
プレーは適当なポンプおよび適当な大きさのス
プレーノズルより適宜の速度で続ける。断続的
に抜取つて蒸気を除去する。充分な被覆溶液を
用いて所望量、例えば２〜20％まで被覆したペ
レツトの重量を増加させる。Ｃ上記の一般的な方法にもとづき、以下の成分
を用いて本発明の組成物を配合したペレツトを
製造する。被覆粉末混合物％（Ｗ／Ｗ）インドラミン塩酸塩微粒子（5μ以下、90％）
84 AVICEL PH 101 10 EXPLOTAB ５ラウリル硫酸ナトリウム１ついでイソプロピルアルコール混合剤中約５
％PVPを用いてノンパレイルシードを処理す
る。エチルセルロース（10cps）−PEG4000
（８：2W／Ｗ）持続放出性被覆の４％（Ｗ／
Ｗ）被覆を行なう。最終組成物は420mg／ｇのインドラミン塩酸
塩を有する。Ｄ微粒子化したインドラミン、湿潤剤または水
浸透剤を含まない比較例をつぎの成分を用いて
同様に製造した。被覆粉末混合物％（重量）インドラミン塩酸塩 85 EXPLOTAB ５タルク BP ５カオリンライトBP ５ついで1Cと同様の結合剤を用いてノンパレ
イルシードに付着させ、1Cと同様４％（Ｗ／
Ｗ）の持続放出性被覆がなされる。最終組成物は450mg／ｇのインドラミン塩酸
塩を有する。参考例１実施例1Cおよび1Dの組成物の溶解試験用いた試験方法は、ヒトの胃腸器管をモデルと
してデザインしたものである。ペレツトを37±
0.5℃に予熱した溶解媒体（２）に加え、３
の丸底フラスコの底から2.5cm上方に配置した７
cmテフロン撹拌棒にて50回／分で撹拌した。溶解速度を測定するために用いた溶媒は、塩素
イオン（120ミリモル／）の水性液であり、そ
の表面張力をTween80（100mg／）により４×
10^-2 _Nn ^-1に調整する。該溶媒を当初塩酸（0.06M）
の存在によりPH1.5とし、１時間後、最初の溶媒
500mlを水酸化ナトリウム（0.24M）およびリン
酸塩の緩衝液（約0.20M）（K₂HPO₄および
KH₂PO₄）500mlで置換してPH７に変える。該ペ
レツトを投入後、決められた時間毎に溶媒のサン
プル20mlを採取し、新しい溶媒によつて置換し容
積を一定に保つ。各サンプルをSwinnexホルダー中で予備洗浄し
た孔径1.2μのフイルタに通した後直ちに分析す
る。試料は１cmの石英セルを用い280nｍにてUV
吸収が見られる。標準溶液（５〜30μｇ／ml）と
比較して、各サンプリング時間において放出され
たインドラミンのmg数を標準グラフ（吸収に対し
てプロツトした濃度）に基づき計算する。各種PHによる溶解試験の結果をつぎの第１表に
示す。

【表】＊＝測定せず
この結果から実施例1Dの４％（Ｗ／Ｗ）被覆
組成物は２時間までは比較的速い放出が行なわ
れ、ついで24時間中の残りの時間においてはイン
ドラミンの放出は事実上停止していることがわか
る。一方同様に被覆した実施例1Cの組成物は、
より安定な放出形態を示す。さらに実施例1Cの
組成物は24時間の間にほとんど完全にインドラミ
ンが溶解するが、実施例1Dのものは同一時間中
に70％を放出するにすぎない。実施例２ノンパレイルシードのコア（840〜500μ）に被
覆を行なつたペレツトを実施例１に述べた方法を
用いてつぎの第２表に示す製剤に調整した。

【表】ペレツト3A、3B、3C、3Dおよび3Eには持続
放出性被覆が与えられ、該被覆溶液は８％（Ｗ／
Ｖ）エチルセルロースおよび２％（Ｗ／Ｖ）ポリ
エチレングリコール4000を含む。ペレツト３Ｆお
よび３Ｇには腸溶皮が施こされ、該被覆溶液は８
％（Ｗ／Ｖ）フタル酸ヒドロキシプロピルメチル
セルロースおよび５％（Ｗ／Ｖ）トリ酢酸グリセ
ロールを含有する。ペレツトの被覆の重量をつぎ
の第３表に示す。

【表】実施例２上記ペレツト（3A〜3G）について、下記のよ
うに若干修正を加えた以外は実施例２で述べた方
法により溶解性の検討を行なつた。 (i) 表面張力をTween20（100mg／）を用いて
調整する。 (ii) PHの変化は最終PHが6.8±0.05（7.0でない）と
なるよう変える。これは最初の溶媒１で１時
間後に37℃にて水酸化ナトリウム（0.12M）お
よびリン酸緩衝塩（約0.1M）（K₂HPO₄および
KH₂PO₄）の溶液１で置換することにより達
成される。 (iii) さらに１の溶媒を６時間後PH6.8を有する
リン酸緩衝塩（0.05M）（K₂HPO₄および
KH₂PO₄）の溶液１で37℃にて置換する。各種PHにおける溶解試験を結果をつぎの第４表
に示し、一部を第１図に示した。

【表】製剤3A、3Fおよび3Gはすべて本発明の組成物
であり、3A、3Fおよび3Gは24時間内にインドラ
ミン塩酸塩がほぼ完全に放出することが溶解結果
よりわかる。これに対して製剤3B、3C、3Dおよび3Eは、３
時間後にインドラミン塩酸塩の放出は事実上停止
する。この挙動の相違は、製剤3B、3C、3Dおよ
び3Eの溶解速度を図において製剤3Aと比較した
第１図によつてより容易に明らかである。製剤
3Aは、24時間後の時点でインドラミン塩酸塩を
ほとんどすべて放出する能力を有しており著しく
すぐれていることがわかる。第４表および実施例２の製剤について検討する
ことにより、ほとんど完全な溶解が24時間にわた
つて生ずることが必要な場合は、微粒子化したイ
ンドラミン、水浸透剤および湿潤剤が必須の成分
であることがわかる。実施例3Aと3Bを比較する
と水浸透剤が必須であることがわかり、3Aと3E
を比較すると微粒子化が必須であることがわか
り、3Aと3Dを比較する湿潤剤が必須であること
がわかる。さらに3Aおよび3Cは持続放出性被覆あるいは
腸溶皮のいずれとしても用いうることを示してい
る。実施例３本発明のノンパレイルシードコアのペレツトを
実施例１に記載の方法により製造し、つぎの第５
表に示す製剤とし、ついでエチルセルロース／
PEG4000徐放性被覆で被覆する。

【表】＊コアおよび結合剤重量を含まない

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の医薬組成物の溶解試験結果
を他の組成物と比較して示したグラフである。

Claims

【特許請求の範囲】１微粒子化したインドラミンまたはその医薬上
許容される塩、微結晶セルロースおよび湿潤剤の
混合物からなり、該微粒子インドラミンはその粒
子の90％が15μ以下の粒子径を有し、該混合物は
非圧縮性ペレツトの形態をなし、胃腸消化液に対
して浸透性の腸溶皮または持続放出性被覆を有
し、微粒子インドラミンまたはその医薬上許容さ
れる塩の微結晶セルロースに対する割合が10：１
〜３：１であり、微結晶セルロースの量が該混合
物重量の４％〜20％であり、湿潤剤の量が該混合
物重量の0.5％〜10％であり、少なくとも80％の
インドラミンの胃腸液への放出を24時間以内に生
ぜしめるものである持続放出性医薬組成物。２結合剤を用いて不活性コアに対して層状に混
合物を付着させることによりペレツトを製造する
前記第１項の組成物。３被覆がペレツト重量の20％以下である前記第
１項または第２項の組成物。