JPH0237327B2 - - Google Patents
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Description
本発明はインドラミンまたはその医薬上許容さ
れる塩を含む持続放出性医薬組成物に関する。 英国特許明細書第1218570号には各種薬理活性、
特に心臓血管系に対する活性を有する一群のイン
ドール誘導体が開示されている。これらの化合物
の一つであるインドラミン、(3−〔2−(4−ベ
ンズアミド−1−ピペリジル)エチル〕インドー
ル)は、ヒトに対してすぐれた抗高血圧性を示
し、一般にはその塩酸塩の形態で用いられる。 治療がかなりの長期に亘る高血圧患者の処置に
おいては、抗高血圧剤の持続放出性組成物を用い
るのが望ましい。これは薬剤の投与を通常の放出
形態のものほど頻繁に行なう必要がなく、例えば
日に1回に減らすことができるからである。この
結果、長期治療を受ける患者は通常病状が改善さ
れる。持続放出性の形態は、一定のプラズマ治療
薬剤レベルを達成するか近いものであることが望
ましい。この目的に合うよう持続放出性組成物
は、投与頻度および胃腸における移送時間(ヒト
の場合は平均約24時間)に応じた速度で胃腸へ充
分な濃度にて薬剤を徐々にしかも完全に放出する
よう調整される。ヒトにおける使用にあたつて
は、持続放出性組成物が移送中において存在する
薬剤の少なくとも約80%を放出することができる
ことが望ましい。これより効率の低い製剤では、
組成物中の「過剰」の薬剤の存在のため予期しが
たい完全な薬剤放出により薬剤の過剰投与が生じ
た場合安全性に問題がある。 持続放出性被覆および担体を用いてインドラミ
ンを含むペレツト剤型の満足しうる持続放出性製
剤を製造するために検討を行なつた結果、インド
ラミンの溶解は非常に速度がおそく、全く実用上
適当でないことがわかつた。 本発明はインドラミンまたはその医療上許容さ
れる塩の医薬組成物に関し、これは胃腸における
移送時間において持続放出性のものとして用いる
ことができ、高レベルの薬剤放出の提供を可能と
する。 平均の胃の排出時間(emptying time)は、約
1時間であることが知られているので、腸内移送
時間(平均約23時間)においての徐放も治療上有
効な持続放出性製剤においては用いられる。従が
つて本発明は、腸内移送時間にわたつて持続放出
性を有する医薬組成物にも関する。 したがつて、本発明は微粒子化されたインドラ
ミンまたはその医薬上許容される塩、水浸透剤
(water−channelling agent)として微結晶セル
ロース(以下、単に水浸透剤という)および湿潤
剤の混合物よりなり、該混合物は非圧縮ペレツト
の形態をなし、胃腸消化液に対して浸透性の腸溶
皮または持続放出性被覆を有する持続放出性の医
薬組成物を提供するものである。 「微粒子化インドラミン」とは、例えば流体エ
ネルギーミルまたはローラミル(前者が好まし
い)を用いて粉砕技術により粒子の大きさを減少
させたものを意味する。 インドラミンは、粒子の90%が15μ以下、最も
好ましくは10μ以下、例えば5μ以下であるのがよ
い。 「水浸透剤(water−channelling agent)」と
は、投与形態のマトリツクスへの水の移動を促進
する試薬を意味し、用いる微結晶セルロースとし
ては、「AVICEL」の登録商標で販売のものが例
示しうる。 本発明の組成物において有用な湿潤剤の例とし
ては、アルキル硫酸ナトリウム、ラウリン酸ナト
リウム、スルホコハク酸ナトリウムジオクチル、
ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム
およびオレイン酸ナトリウムのごとき陰イオン界
面活性剤、ポリエチレングリコール、および
「TWEEN」の登録商標にて販売のもののごとき
ポリオキシエチレンエステルのような非イオン界
面活性剤および塩化ベンザルコニウムおよびビス
−2−ヒドロキシエチルオレイルアミンのごとき
陽イオン界面活性剤が挙げられる。 好ましい投与形態において本発明の組成物は、
例えばノンパレイルのシードのように物理的な担
持体として作用する不活性コアに対し結合剤を用
いて活性成分を付着させ、ついで持続放出性被覆
または腸溶皮、好ましくはペレツトに付着された
フイルムの形態とされることにより製造される。 本発明の組成物においては、微粒子化したイン
ドラミンまたはその医薬上許容される塩、水浸透
剤および湿潤剤の微粒子化の度合および割合は、
少なくとも約80%の薬剤の溶解が胃腸消化液中に
て生じるように調整される。 微粒子化インドラミンまたはその医薬上許容さ
れる塩の水浸透剤に対する割合は、10:1〜3:
1とする。微粒子化インドラミンまたはその医薬
上許容される塩の湿潤剤に対する割合は、約
300:1〜6:1、好ましくは約150:1〜30:1
であるのがよい。 混合物(すなわち、持続放出性被覆結合剤およ
びいかなる不活性担持体も除く)中に存在するイ
ンドラミンまたはその医薬上許容される塩の量
は、約50〜95重量%、好ましくは約75〜90重量%
であつてよい。水浸透剤は、組成物に対して約25
重量%以下、好ましくは約4〜20重量%含まれて
いてよく、湿潤剤は約10重量%以下、好ましくは
約0.5〜3重量%含まれていてよい。 胃腸の消化液に対して浸透性の持続放出性被覆
の例としては、中性ワツクスまたはポリマーの混
合物、特にエチルセルロースとポリエチレングリ
コール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スおよびポリビニルピロリドンより選ばれたポリ
マーの混合物、またはEUDRAGIT RLおよび
RSのようなポリアクリル酸樹脂などのような公
知の被覆が挙げられる。該被覆は、その被覆剤の
溶液または懸濁液をペレツト上に配置し、ついで
溶媒担体を蒸発してフイルムとして付着するのが
好ましい。しかしながら、他の被覆遮蔽材、例え
ばペレツト混合物を含む腸溶担体および持続放出
性被覆担体であることも可能である。 該被覆は、エチルセルロース(例えば6〜
50cps)およびポリエチレングリコール(PEG)
の混合物、例えば約9:1〜6:4の範囲である
のが好ましい。PEGの分子量は400〜20000例え
ば2000〜10000の範囲が好ましい。該被覆は、例
えば所望の放出形態に基づき約50μ厚以下を有し
て、全組成物の15重量%以下をなす。腸溶皮の例
としては、例えばフタル酸ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、フタル酸酢酸ポリビニル、フタ
ル酸酢酸セルロースおよびアクリル酸樹脂のごと
きフイルム形成物質のような公知の適当な被覆で
あればいかなるものであつてもよい。可塑剤およ
び潤滑剤が存在していてもよい。該被覆は適当な
溶媒担体を用いて組成物にスプレーされてもよ
い。代表的には腸溶皮は約3〜20%(W/W)で
ある。 組成物はまた崩壊剤、例えばEXPLOTABの
商標で市販の変性デンプンまたは
KOLLIDONCLの商標で市販の架橋ポリビニル
ピロリドンを含んでいるのが都合がよい。該崩壊
剤は組成物(持続放出性被覆および全ての不活性
コアを除く)の5%以下の範囲であるのが好まし
い。 特に好ましくは、本発明は前記組成物に基づき
製造された多数の持続放出性ペレツトからなつ
て、インドラミンまたはその塩の持続放出性をカ
プセルまたは同様の投与単位に与えるものであつ
て、所望により該ペレツトは各種の持続放出性被
覆厚さ、およびインドラミン、水浸透剤および/
または湿潤剤の量を有し、さらに所望により該カ
プセルは早期放出量のインドラミンまたはその医
薬上許容される塩を含む。腸溶皮がペレツトに対
して用いられる場合は、カプセル中に早期放出量
のインドラミンを配合して、患者に対して迅速な
治療効果を与えることが非常に望ましい。 本発明はまた微粒子化インドラミンまたはその
医薬上許容される塩、水浸透剤および湿潤剤を良
く混合し、圧縮せずに混合物をペレツトに形成
し、胃腸の消化液に対して浸透性の腸溶皮および
持続放出性被覆を与えることからなる持続放出性
医薬組成物を製造する方法を提供するものであ
る。所望により崩壊剤、賦形剤、例えば乳糖が混
合物中に存在していてもよい。 さらに本発明は、前記組成物に基づく多数のペ
レツトを充填してなる持続放出性カプセルを製造
する方法を提供するものである。 つぎに実施例にもとづき、本発明のペレツトの
製造法および比較試験について述べるとともに、
ヒトの胃腸器管にシユミレートして設計した最新
の標準法を用い溶解性の研究により発見された高
レベルの薬剤放出について述べる。 実施例 1 インドラミン塩酸塩持続放出性ペレツトの製法 A インドラミン非被覆ペレツト 適当な大きさのノンパレイルシード(non
pareil seed)(例えば840〜500μ)を適当な大
きさのコーテイングパンに載置する。IPA中
PVPの約5%結合剤溶液をスプレーし、該シ
ードを均一に湿らせる。インドラミン塩酸塩被
覆粉末混合物を該シードに加え、ペレツトを回
転させながらよく混合する。ペレツトを被覆中
温風で2、3分間乾燥させる。結合溶液および
被覆粉末の適用量は、バツチの大きさが増大す
るに従がつて大きくすることができる。つぎに
他の結合溶液および粉末を使用し、すべての被
覆粉末混合物を付着させる。ペレツトを乾燥さ
せる。該ペレツトを1200μおよび600μのふるい
で篩別する。 B セルロース被覆の適用 適当な流体床ステンレススチールカラムに移
す。エチルセルロース−PEG4000溶液を流動
化させたペレツトへ40℃にてスプレーする。ス
プレーは適当なポンプおよび適当な大きさのス
プレーノズルより適宜の速度で続ける。断続的
に抜取つて蒸気を除去する。充分な被覆溶液を
用いて所望量、例えば2〜20%まで被覆したペ
レツトの重量を増加させる。 C 上記の一般的な方法にもとづき、以下の成分
を用いて本発明の組成物を配合したペレツトを
製造する。 被覆粉末混合物 %(W/W) インドラミン塩酸塩微粒子(5μ以下、90%)
84 AVICEL PH 101 10 EXPLOTAB 5 ラウリル硫酸ナトリウム 1 ついでイソプロピルアルコール混合剤中約5
%PVPを用いてノンパレイルシードを処理す
る。エチルセルロース(10cps)−PEG4000
(8:2W/W)持続放出性被覆の4%(W/
W)被覆を行なう。 最終組成物は420mg/gのインドラミン塩酸
塩を有する。 D 微粒子化したインドラミン、湿潤剤または水
浸透剤を含まない比較例をつぎの成分を用いて
同様に製造した。 被覆粉末混合物 %(重量) インドラミン塩酸塩 85 EXPLOTAB 5 タルク BP 5 カオリンライトBP 5 ついで1Cと同様の結合剤を用いてノンパレ
イルシードに付着させ、1Cと同様4%(W/
W)の持続放出性被覆がなされる。 最終組成物は450mg/gのインドラミン塩酸
塩を有する。 参考例 1 実施例1Cおよび1Dの組成物の溶解試験 用いた試験方法は、ヒトの胃腸器管をモデルと
してデザインしたものである。ペレツトを37±
0.5℃に予熱した溶解媒体(2)に加え、3
の丸底フラスコの底から2.5cm上方に配置した7
cmテフロン撹拌棒にて50回/分で撹拌した。 溶解速度を測定するために用いた溶媒は、塩素
イオン(120ミリモル/)の水性液であり、そ
の表面張力をTween80(100mg/)により4×
10-2 Nn -1に調整する。該溶媒を当初塩酸(0.06M)
の存在によりPH1.5とし、1時間後、最初の溶媒
500mlを水酸化ナトリウム(0.24M)およびリン
酸塩の緩衝液(約0.20M)(K2HPO4および
KH2PO4)500mlで置換してPH7に変える。該ペ
レツトを投入後、決められた時間毎に溶媒のサン
プル20mlを採取し、新しい溶媒によつて置換し容
積を一定に保つ。 各サンプルをSwinnexホルダー中で予備洗浄し
た孔径1.2μのフイルタに通した後直ちに分析す
る。試料は1cmの石英セルを用い280nmにてUV
吸収が見られる。標準溶液(5〜30μg/ml)と
比較して、各サンプリング時間において放出され
たインドラミンのmg数を標準グラフ(吸収に対し
てプロツトした濃度)に基づき計算する。 各種PHによる溶解試験の結果をつぎの第1表に
示す。
れる塩を含む持続放出性医薬組成物に関する。 英国特許明細書第1218570号には各種薬理活性、
特に心臓血管系に対する活性を有する一群のイン
ドール誘導体が開示されている。これらの化合物
の一つであるインドラミン、(3−〔2−(4−ベ
ンズアミド−1−ピペリジル)エチル〕インドー
ル)は、ヒトに対してすぐれた抗高血圧性を示
し、一般にはその塩酸塩の形態で用いられる。 治療がかなりの長期に亘る高血圧患者の処置に
おいては、抗高血圧剤の持続放出性組成物を用い
るのが望ましい。これは薬剤の投与を通常の放出
形態のものほど頻繁に行なう必要がなく、例えば
日に1回に減らすことができるからである。この
結果、長期治療を受ける患者は通常病状が改善さ
れる。持続放出性の形態は、一定のプラズマ治療
薬剤レベルを達成するか近いものであることが望
ましい。この目的に合うよう持続放出性組成物
は、投与頻度および胃腸における移送時間(ヒト
の場合は平均約24時間)に応じた速度で胃腸へ充
分な濃度にて薬剤を徐々にしかも完全に放出する
よう調整される。ヒトにおける使用にあたつて
は、持続放出性組成物が移送中において存在する
薬剤の少なくとも約80%を放出することができる
ことが望ましい。これより効率の低い製剤では、
組成物中の「過剰」の薬剤の存在のため予期しが
たい完全な薬剤放出により薬剤の過剰投与が生じ
た場合安全性に問題がある。 持続放出性被覆および担体を用いてインドラミ
ンを含むペレツト剤型の満足しうる持続放出性製
剤を製造するために検討を行なつた結果、インド
ラミンの溶解は非常に速度がおそく、全く実用上
適当でないことがわかつた。 本発明はインドラミンまたはその医療上許容さ
れる塩の医薬組成物に関し、これは胃腸における
移送時間において持続放出性のものとして用いる
ことができ、高レベルの薬剤放出の提供を可能と
する。 平均の胃の排出時間(emptying time)は、約
1時間であることが知られているので、腸内移送
時間(平均約23時間)においての徐放も治療上有
効な持続放出性製剤においては用いられる。従が
つて本発明は、腸内移送時間にわたつて持続放出
性を有する医薬組成物にも関する。 したがつて、本発明は微粒子化されたインドラ
ミンまたはその医薬上許容される塩、水浸透剤
(water−channelling agent)として微結晶セル
ロース(以下、単に水浸透剤という)および湿潤
剤の混合物よりなり、該混合物は非圧縮ペレツト
の形態をなし、胃腸消化液に対して浸透性の腸溶
皮または持続放出性被覆を有する持続放出性の医
薬組成物を提供するものである。 「微粒子化インドラミン」とは、例えば流体エ
ネルギーミルまたはローラミル(前者が好まし
い)を用いて粉砕技術により粒子の大きさを減少
させたものを意味する。 インドラミンは、粒子の90%が15μ以下、最も
好ましくは10μ以下、例えば5μ以下であるのがよ
い。 「水浸透剤(water−channelling agent)」と
は、投与形態のマトリツクスへの水の移動を促進
する試薬を意味し、用いる微結晶セルロースとし
ては、「AVICEL」の登録商標で販売のものが例
示しうる。 本発明の組成物において有用な湿潤剤の例とし
ては、アルキル硫酸ナトリウム、ラウリン酸ナト
リウム、スルホコハク酸ナトリウムジオクチル、
ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム
およびオレイン酸ナトリウムのごとき陰イオン界
面活性剤、ポリエチレングリコール、および
「TWEEN」の登録商標にて販売のもののごとき
ポリオキシエチレンエステルのような非イオン界
面活性剤および塩化ベンザルコニウムおよびビス
−2−ヒドロキシエチルオレイルアミンのごとき
陽イオン界面活性剤が挙げられる。 好ましい投与形態において本発明の組成物は、
例えばノンパレイルのシードのように物理的な担
持体として作用する不活性コアに対し結合剤を用
いて活性成分を付着させ、ついで持続放出性被覆
または腸溶皮、好ましくはペレツトに付着された
フイルムの形態とされることにより製造される。 本発明の組成物においては、微粒子化したイン
ドラミンまたはその医薬上許容される塩、水浸透
剤および湿潤剤の微粒子化の度合および割合は、
少なくとも約80%の薬剤の溶解が胃腸消化液中に
て生じるように調整される。 微粒子化インドラミンまたはその医薬上許容さ
れる塩の水浸透剤に対する割合は、10:1〜3:
1とする。微粒子化インドラミンまたはその医薬
上許容される塩の湿潤剤に対する割合は、約
300:1〜6:1、好ましくは約150:1〜30:1
であるのがよい。 混合物(すなわち、持続放出性被覆結合剤およ
びいかなる不活性担持体も除く)中に存在するイ
ンドラミンまたはその医薬上許容される塩の量
は、約50〜95重量%、好ましくは約75〜90重量%
であつてよい。水浸透剤は、組成物に対して約25
重量%以下、好ましくは約4〜20重量%含まれて
いてよく、湿潤剤は約10重量%以下、好ましくは
約0.5〜3重量%含まれていてよい。 胃腸の消化液に対して浸透性の持続放出性被覆
の例としては、中性ワツクスまたはポリマーの混
合物、特にエチルセルロースとポリエチレングリ
コール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スおよびポリビニルピロリドンより選ばれたポリ
マーの混合物、またはEUDRAGIT RLおよび
RSのようなポリアクリル酸樹脂などのような公
知の被覆が挙げられる。該被覆は、その被覆剤の
溶液または懸濁液をペレツト上に配置し、ついで
溶媒担体を蒸発してフイルムとして付着するのが
好ましい。しかしながら、他の被覆遮蔽材、例え
ばペレツト混合物を含む腸溶担体および持続放出
性被覆担体であることも可能である。 該被覆は、エチルセルロース(例えば6〜
50cps)およびポリエチレングリコール(PEG)
の混合物、例えば約9:1〜6:4の範囲である
のが好ましい。PEGの分子量は400〜20000例え
ば2000〜10000の範囲が好ましい。該被覆は、例
えば所望の放出形態に基づき約50μ厚以下を有し
て、全組成物の15重量%以下をなす。腸溶皮の例
としては、例えばフタル酸ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、フタル酸酢酸ポリビニル、フタ
ル酸酢酸セルロースおよびアクリル酸樹脂のごと
きフイルム形成物質のような公知の適当な被覆で
あればいかなるものであつてもよい。可塑剤およ
び潤滑剤が存在していてもよい。該被覆は適当な
溶媒担体を用いて組成物にスプレーされてもよ
い。代表的には腸溶皮は約3〜20%(W/W)で
ある。 組成物はまた崩壊剤、例えばEXPLOTABの
商標で市販の変性デンプンまたは
KOLLIDONCLの商標で市販の架橋ポリビニル
ピロリドンを含んでいるのが都合がよい。該崩壊
剤は組成物(持続放出性被覆および全ての不活性
コアを除く)の5%以下の範囲であるのが好まし
い。 特に好ましくは、本発明は前記組成物に基づき
製造された多数の持続放出性ペレツトからなつ
て、インドラミンまたはその塩の持続放出性をカ
プセルまたは同様の投与単位に与えるものであつ
て、所望により該ペレツトは各種の持続放出性被
覆厚さ、およびインドラミン、水浸透剤および/
または湿潤剤の量を有し、さらに所望により該カ
プセルは早期放出量のインドラミンまたはその医
薬上許容される塩を含む。腸溶皮がペレツトに対
して用いられる場合は、カプセル中に早期放出量
のインドラミンを配合して、患者に対して迅速な
治療効果を与えることが非常に望ましい。 本発明はまた微粒子化インドラミンまたはその
医薬上許容される塩、水浸透剤および湿潤剤を良
く混合し、圧縮せずに混合物をペレツトに形成
し、胃腸の消化液に対して浸透性の腸溶皮および
持続放出性被覆を与えることからなる持続放出性
医薬組成物を製造する方法を提供するものであ
る。所望により崩壊剤、賦形剤、例えば乳糖が混
合物中に存在していてもよい。 さらに本発明は、前記組成物に基づく多数のペ
レツトを充填してなる持続放出性カプセルを製造
する方法を提供するものである。 つぎに実施例にもとづき、本発明のペレツトの
製造法および比較試験について述べるとともに、
ヒトの胃腸器管にシユミレートして設計した最新
の標準法を用い溶解性の研究により発見された高
レベルの薬剤放出について述べる。 実施例 1 インドラミン塩酸塩持続放出性ペレツトの製法 A インドラミン非被覆ペレツト 適当な大きさのノンパレイルシード(non
pareil seed)(例えば840〜500μ)を適当な大
きさのコーテイングパンに載置する。IPA中
PVPの約5%結合剤溶液をスプレーし、該シ
ードを均一に湿らせる。インドラミン塩酸塩被
覆粉末混合物を該シードに加え、ペレツトを回
転させながらよく混合する。ペレツトを被覆中
温風で2、3分間乾燥させる。結合溶液および
被覆粉末の適用量は、バツチの大きさが増大す
るに従がつて大きくすることができる。つぎに
他の結合溶液および粉末を使用し、すべての被
覆粉末混合物を付着させる。ペレツトを乾燥さ
せる。該ペレツトを1200μおよび600μのふるい
で篩別する。 B セルロース被覆の適用 適当な流体床ステンレススチールカラムに移
す。エチルセルロース−PEG4000溶液を流動
化させたペレツトへ40℃にてスプレーする。ス
プレーは適当なポンプおよび適当な大きさのス
プレーノズルより適宜の速度で続ける。断続的
に抜取つて蒸気を除去する。充分な被覆溶液を
用いて所望量、例えば2〜20%まで被覆したペ
レツトの重量を増加させる。 C 上記の一般的な方法にもとづき、以下の成分
を用いて本発明の組成物を配合したペレツトを
製造する。 被覆粉末混合物 %(W/W) インドラミン塩酸塩微粒子(5μ以下、90%)
84 AVICEL PH 101 10 EXPLOTAB 5 ラウリル硫酸ナトリウム 1 ついでイソプロピルアルコール混合剤中約5
%PVPを用いてノンパレイルシードを処理す
る。エチルセルロース(10cps)−PEG4000
(8:2W/W)持続放出性被覆の4%(W/
W)被覆を行なう。 最終組成物は420mg/gのインドラミン塩酸
塩を有する。 D 微粒子化したインドラミン、湿潤剤または水
浸透剤を含まない比較例をつぎの成分を用いて
同様に製造した。 被覆粉末混合物 %(重量) インドラミン塩酸塩 85 EXPLOTAB 5 タルク BP 5 カオリンライトBP 5 ついで1Cと同様の結合剤を用いてノンパレ
イルシードに付着させ、1Cと同様4%(W/
W)の持続放出性被覆がなされる。 最終組成物は450mg/gのインドラミン塩酸
塩を有する。 参考例 1 実施例1Cおよび1Dの組成物の溶解試験 用いた試験方法は、ヒトの胃腸器管をモデルと
してデザインしたものである。ペレツトを37±
0.5℃に予熱した溶解媒体(2)に加え、3
の丸底フラスコの底から2.5cm上方に配置した7
cmテフロン撹拌棒にて50回/分で撹拌した。 溶解速度を測定するために用いた溶媒は、塩素
イオン(120ミリモル/)の水性液であり、そ
の表面張力をTween80(100mg/)により4×
10-2 Nn -1に調整する。該溶媒を当初塩酸(0.06M)
の存在によりPH1.5とし、1時間後、最初の溶媒
500mlを水酸化ナトリウム(0.24M)およびリン
酸塩の緩衝液(約0.20M)(K2HPO4および
KH2PO4)500mlで置換してPH7に変える。該ペ
レツトを投入後、決められた時間毎に溶媒のサン
プル20mlを採取し、新しい溶媒によつて置換し容
積を一定に保つ。 各サンプルをSwinnexホルダー中で予備洗浄し
た孔径1.2μのフイルタに通した後直ちに分析す
る。試料は1cmの石英セルを用い280nmにてUV
吸収が見られる。標準溶液(5〜30μg/ml)と
比較して、各サンプリング時間において放出され
たインドラミンのmg数を標準グラフ(吸収に対し
てプロツトした濃度)に基づき計算する。 各種PHによる溶解試験の結果をつぎの第1表に
示す。
【表】
*=測定せず
この結果から実施例1Dの4%(W/W)被覆
組成物は2時間までは比較的速い放出が行なわ
れ、ついで24時間中の残りの時間においてはイン
ドラミンの放出は事実上停止していることがわか
る。一方同様に被覆した実施例1Cの組成物は、
より安定な放出形態を示す。さらに実施例1Cの
組成物は24時間の間にほとんど完全にインドラミ
ンが溶解するが、実施例1Dのものは同一時間中
に70%を放出するにすぎない。 実施例 2 ノンパレイルシードのコア(840〜500μ)に被
覆を行なつたペレツトを実施例1に述べた方法を
用いてつぎの第2表に示す製剤に調整した。
この結果から実施例1Dの4%(W/W)被覆
組成物は2時間までは比較的速い放出が行なわ
れ、ついで24時間中の残りの時間においてはイン
ドラミンの放出は事実上停止していることがわか
る。一方同様に被覆した実施例1Cの組成物は、
より安定な放出形態を示す。さらに実施例1Cの
組成物は24時間の間にほとんど完全にインドラミ
ンが溶解するが、実施例1Dのものは同一時間中
に70%を放出するにすぎない。 実施例 2 ノンパレイルシードのコア(840〜500μ)に被
覆を行なつたペレツトを実施例1に述べた方法を
用いてつぎの第2表に示す製剤に調整した。
【表】
ペレツト3A、3B、3C、3Dおよび3Eには持続
放出性被覆が与えられ、該被覆溶液は8%(W/
V)エチルセルロースおよび2%(W/V)ポリ
エチレングリコール4000を含む。ペレツト3Fお
よび3Gには腸溶皮が施こされ、該被覆溶液は8
%(W/V)フタル酸ヒドロキシプロピルメチル
セルロースおよび5%(W/V)トリ酢酸グリセ
ロールを含有する。ペレツトの被覆の重量をつぎ
の第3表に示す。
放出性被覆が与えられ、該被覆溶液は8%(W/
V)エチルセルロースおよび2%(W/V)ポリ
エチレングリコール4000を含む。ペレツト3Fお
よび3Gには腸溶皮が施こされ、該被覆溶液は8
%(W/V)フタル酸ヒドロキシプロピルメチル
セルロースおよび5%(W/V)トリ酢酸グリセ
ロールを含有する。ペレツトの被覆の重量をつぎ
の第3表に示す。
【表】
実施例 2
上記ペレツト(3A〜3G)について、下記のよ
うに若干修正を加えた以外は実施例2で述べた方
法により溶解性の検討を行なつた。 (i) 表面張力をTween20(100mg/)を用いて
調整する。 (ii) PHの変化は最終PHが6.8±0.05(7.0でない)と
なるよう変える。これは最初の溶媒1で1時
間後に37℃にて水酸化ナトリウム(0.12M)お
よびリン酸緩衝塩(約0.1M)(K2HPO4および
KH2PO4)の溶液1で置換することにより達
成される。 (iii) さらに1の溶媒を6時間後PH6.8を有する
リン酸緩衝塩(0.05M)(K2HPO4および
KH2PO4)の溶液1で37℃にて置換する。 各種PHにおける溶解試験を結果をつぎの第4表
に示し、一部を第1図に示した。
うに若干修正を加えた以外は実施例2で述べた方
法により溶解性の検討を行なつた。 (i) 表面張力をTween20(100mg/)を用いて
調整する。 (ii) PHの変化は最終PHが6.8±0.05(7.0でない)と
なるよう変える。これは最初の溶媒1で1時
間後に37℃にて水酸化ナトリウム(0.12M)お
よびリン酸緩衝塩(約0.1M)(K2HPO4および
KH2PO4)の溶液1で置換することにより達
成される。 (iii) さらに1の溶媒を6時間後PH6.8を有する
リン酸緩衝塩(0.05M)(K2HPO4および
KH2PO4)の溶液1で37℃にて置換する。 各種PHにおける溶解試験を結果をつぎの第4表
に示し、一部を第1図に示した。
【表】
製剤3A、3Fおよび3Gはすべて本発明の組成物
であり、3A、3Fおよび3Gは24時間内にインドラ
ミン塩酸塩がほぼ完全に放出することが溶解結果
よりわかる。 これに対して製剤3B、3C、3Dおよび3Eは、3
時間後にインドラミン塩酸塩の放出は事実上停止
する。この挙動の相違は、製剤3B、3C、3Dおよ
び3Eの溶解速度を図において製剤3Aと比較した
第1図によつてより容易に明らかである。製剤
3Aは、24時間後の時点でインドラミン塩酸塩を
ほとんどすべて放出する能力を有しており著しく
すぐれていることがわかる。 第4表および実施例2の製剤について検討する
ことにより、ほとんど完全な溶解が24時間にわた
つて生ずることが必要な場合は、微粒子化したイ
ンドラミン、水浸透剤および湿潤剤が必須の成分
であることがわかる。実施例3Aと3Bを比較する
と水浸透剤が必須であることがわかり、3Aと3E
を比較すると微粒子化が必須であることがわか
り、3Aと3Dを比較する湿潤剤が必須であること
がわかる。 さらに3Aおよび3Cは持続放出性被覆あるいは
腸溶皮のいずれとしても用いうることを示してい
る。 実施例 3 本発明のノンパレイルシードコアのペレツトを
実施例1に記載の方法により製造し、つぎの第5
表に示す製剤とし、ついでエチルセルロース/
PEG4000徐放性被覆で被覆する。
であり、3A、3Fおよび3Gは24時間内にインドラ
ミン塩酸塩がほぼ完全に放出することが溶解結果
よりわかる。 これに対して製剤3B、3C、3Dおよび3Eは、3
時間後にインドラミン塩酸塩の放出は事実上停止
する。この挙動の相違は、製剤3B、3C、3Dおよ
び3Eの溶解速度を図において製剤3Aと比較した
第1図によつてより容易に明らかである。製剤
3Aは、24時間後の時点でインドラミン塩酸塩を
ほとんどすべて放出する能力を有しており著しく
すぐれていることがわかる。 第4表および実施例2の製剤について検討する
ことにより、ほとんど完全な溶解が24時間にわた
つて生ずることが必要な場合は、微粒子化したイ
ンドラミン、水浸透剤および湿潤剤が必須の成分
であることがわかる。実施例3Aと3Bを比較する
と水浸透剤が必須であることがわかり、3Aと3E
を比較すると微粒子化が必須であることがわか
り、3Aと3Dを比較する湿潤剤が必須であること
がわかる。 さらに3Aおよび3Cは持続放出性被覆あるいは
腸溶皮のいずれとしても用いうることを示してい
る。 実施例 3 本発明のノンパレイルシードコアのペレツトを
実施例1に記載の方法により製造し、つぎの第5
表に示す製剤とし、ついでエチルセルロース/
PEG4000徐放性被覆で被覆する。
【表】
* コアおよび結合剤重量を含まない
第1図は、本発明の医薬組成物の溶解試験結果
を他の組成物と比較して示したグラフである。
を他の組成物と比較して示したグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 微粒子化したインドラミンまたはその医薬上
許容される塩、微結晶セルロースおよび湿潤剤の
混合物からなり、該微粒子インドラミンはその粒
子の90%が15μ以下の粒子径を有し、該混合物は
非圧縮性ペレツトの形態をなし、胃腸消化液に対
して浸透性の腸溶皮または持続放出性被覆を有
し、微粒子インドラミンまたはその医薬上許容さ
れる塩の微結晶セルロースに対する割合が10:1
〜3:1であり、微結晶セルロースの量が該混合
物重量の4%〜20%であり、湿潤剤の量が該混合
物重量の0.5%〜10%であり、少なくとも80%の
インドラミンの胃腸液への放出を24時間以内に生
ぜしめるものである持続放出性医薬組成物。 2 結合剤を用いて不活性コアに対して層状に混
合物を付着させることによりペレツトを製造する
前記第1項の組成物。 3 被覆がペレツト重量の20%以下である前記第
1項または第2項の組成物。
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