DK154263B - Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk indoraminpraeparat med langvarig frigivelse og indeholdende et vandkanaldannelsesmiddel - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk indoraminpraeparat med langvarig frigivelse og indeholdende et vandkanaldannelsesmiddel Download PDFInfo
- Publication number
- DK154263B DK154263B DK228682A DK228682A DK154263B DK 154263 B DK154263 B DK 154263B DK 228682 A DK228682 A DK 228682A DK 228682 A DK228682 A DK 228682A DK 154263 B DK154263 B DK 154263B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- indoramine
- pellets
- preparation
- water channel
- coating
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
i
O
DK 154263 B
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk indoraminpræparat med langvarig frigivelse og indeholdende et vandkanaldan-nelsesmiddel.
5 I beskrivelsen til britisk patent nr. 1 218 570 findes omtalt en klasse indolderivater, som har forskellige farmakologiske egenskaber, især virkning på det car-diovaskulære system. For en af disse forbindelser, indoramin, dvs. (3-[2-(4-benzamido-l-piperidyl] ethyl)-indol), er godt-10 gjort værdifulde antihypertensive virkninger på mennesker. Almindeligvis anvendes denne forbindelse til dette formål i form af sit hydrochloridsalt.
Anvendelsen af embonatsaltet af indoramin til fremstilling af farmaceutiske præparater med forhalet fri-15 givelse er beskrevet'i USA-patentskrift nr. 4 223 008.
Sådanne præparater er i form af tabletter med et enterisk overtræk, der er afpasset til frigivelse af embonatsaltet i tyndtarmen, hvor saltet opløses langsomt.
20 Ved behandlingen af hypertensive patienter, hvor terapi fortsætter i betydelige tidsrum, er det ønskeligt at anvende midler med længe vedvarende frigivelse af an-tihypertensivt middel. Dette skyldes, at medikamentets indgivelse ikke behøver at ske så hyppigt som ved former 25 med ordinær frigivelse og derfor kan nedsættes til f.eks. indtagelse en enkelt gang om dagen. Som resultat heraf forbedres patientens accept af langvarig terapi almindeligvis. Det er ønskeligt med former med langvarig frigivelse at nå op på eller tilnærme sig en stabil tilstand eller ét 30 stabilt niveau af det pågældende medikament i patientens plasma, bestemt af den foreskrevne terapi. Med dette formål indrettes doseringsformer med langvarig frigivelse efter personligt behov til langsom, men fuldstændig frigivelse af medikamentet i tilstrækkelig koncentration til mave-35 -tarmvejen med en hastighed, som afhænger af dosisfrekven-sen og overførselstiden i mave-tarmvejen (der gennemsnit-
DK 154263 B
2
O
lig udgør ca. 24 timer hos mennesket). Det er både ønskeligt og nødvendigt til brug hos mennesker, at et middel med længe vedvarende frigivelse bør være i stand til at frigive i det mindste ca. 80% af det aktive princip, som 5 er til stede i præparatet, under dettes passage. Præparater, der frigiver mindre end ca. 80% af lægemidlet under passagen, frembyder sikkerhedsproblemer, fordi der til opnåelse af den nødvendige koncentration af lægemiddel til opnåelse af et effektivt resultat skal være et overskud 10 af lægemiddel til stede. Dette overskud af lægemiddel kan føre til en overdosering af lægemidlet, såfremt den langsomme frigivelsesmekanisme skulle svigte, således at der foregår en hurtig frigivelse.
I forsøg på at fremstille tilfredsstillende præ-15 parater med længe vedvarende frigivelse i pelletform indeholdende indoramin under anvendelse af overtræk og bærere beregnet på langvarig frigivelse, har det nu vist sig, at er sker opløseliggørelse af indoramin med overdrevent langsomme hastigheder, således at man når frem til medikamen-20 ter, der i virkeligheden er fuldstændig uegnede til praktiske formål.
Den foreliggende opfindelse angår derfor tilvejebringelsen af farmaceutiske præparater indeholdende indoramin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, som kan 25 anvendes til længe vedvarende frigivelse via mave-tarmve-jen ved dennes normale overførsels-tider, men som samtidig tilvejebringer høje niveauer af medikamentfrigivelse. Da det vides, at mavens gennemsnitsudtømningstid ligger på ca. 1 time, kan langsom medikamentfrigivelse under passa-30 gen af selve tarmvejen (der normalt udgør ca. 23 timer i gennemsnit) også anvendes indenfor terapien ved at anvende et effektivt enterisk overtrukket præparat med langvarig frigivelse. Den foreliggende opfindelse sigter derfor også på tilvejebringelse af et enterisk overtrukket farma-35 ceutisk middel, som har de egenskaber at frigive medikamentet over lang tid under dets passage gennem selve tarmvejen.
DK 154263 B
3
O
Den her omhandlede fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk indoaminpræparat med langvarig frigivelse og indeholdende et vandkanaldannelsesmiddel er således ejendommelig ved, at man intimt blander mikroniseret indoramin 5 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, vandkanaldan-nelsesmidlet og et fugtemiddel, og at man uden kompression tildanner blandingen i form af pellets, som meddeles ente-risk overtræk eller et overtræk til langvarig frigivelse, der er permeabelt for mave-tarmsafter, idet mikroniserings-10 graden og forholdet mellem indoramin, vandkanaldannelsesmiddel og fugtemiddel afpasses således, at der fås i det mindste ca. 80%'s opløseliggørelse af medikamentet i mave--tarmmedier i løbet af 24 timer.
Ved "mikroniseret indoramin" forstås indoramin, 15 hvori partikelstørrelsen er formindsket ved findelingsteknik under anvendelse af f.eks. møller, hvori der anvendes komprimeret luft til sammenstød mellem partikler til formindskelse af disses størrelse, eller valsemøller, hvoraf førstnævnte foretrækkes. Det foretrækkes at indoraminet 20 mikroniseres til en partikelstørrelse, hvor 90% af partiklerne er mindre end eller lig med 15 jx, men fortrinsvis mindre end eller lig med 10 f.eks. 5 ji eller derunder.
Ved udtrykket "vandkanaldannelsesmiddel" forstås et middel, som letter vands bevægelse ind i en dosisforms 25 grundmasse eller matrix. Det har vist sig, at hydrofile, langkædede polymere såsom mikrokrystallinsk cellulose er særlig anvendelige til dette formål, og sådan cellulose kan eksemplificeres ved de kommercielle præparater, der markedsføres under varemærket "AVICEL"®.
30 Eksempler på fugtemidler, som kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, indbefatter anioniske surfactanter såsom natriumalkylsulfater, natriumlaurat, dioctylnatriumsulfosuccinat, natriumstearat, kaliumstea-rat og natriumoleat, ikke-ioniske surfactanter såsom poly-35 ethylenglycol og polyoxyethylenestere såsom de kommercielt forhandlede under varemærket "TWEEN"® og kationiske sur-
DK 154263B
4 factanter såsom benzalkoniumchlorid og bis-2-hydroxy-ethyl-oleylamin.
Til en foretrukken doseringsform fremstilles præparatet ved, at ingredienserne ved hjælp af et adhæsiv påføres 5 på en indifferent kerne, der optræder som fysisk understøtning eller bærer, f.eks. kerner til non-pareil (en slags konfiture), og derpå forsynes med et enterisk overtræk eller overtræk beregnet til langvarig frigivelse, fortrinsvis i form af en film, som påføres oven på disse pellets ved al-10 mindelig filmovertrækning.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal mikro-niseringsgraden og forholdet mellem mikroniseret indoramin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, vandkanal-dannelsesmiddel og fugtemiddel som nævnte afpasse såle-15 des, at der fås minds- ca. 80%'s opløseliggørelse af medikamentets aktive stof i mave-tarmmediet i løbet af 24 timer.
Forholdet mellem mikroniseret indoramin eller farmaceutisk acceptabelt salt deraf og vandkanaldannelsesmid-20 del kan være fra ca. 30:1 til ca. 2:1, men er fortrinsvis fra ca. 10:1 til ca. 3:1. Forholdet mellem mikroniseret indoramin eller farmaceutisk acceptabelt salt deraf og fugtemiddel kan være fra ca. 300:1 til ca. 6:1, men er fortrinsvis fra ca. 150:1 til ca. 30:1.
25 Mængden af indoramin eller farmaceutisk accepta belt salt deraf, som er til stede i blandingen (dvs. ud over overtrækket til langvarig frigivelse, adhæsiv og eventuel indifferent bærer) kan udgøre fra ca. 50 til ca. 95 vægtprocent, men ligger fortrinsvis fra 75 til 90 vægtpro-30 cent. Vandkanaldannelsesmidlet kan udgøre op til ca. 25 vægtprocent, men udgør fortrinsvis fra ca. 4 til ca. 20% efter vægt/vægt af sammensætningen, og fugtemidlet udgør op til ca. 10 vægtprocent, fortrinsvis 0,5-3 vægtprocent.
Overtræk til langvarig frigivelse, som er permeab-35 le overfor mave-tarmsafter, er kendte og kan f.eks. være na-
DK 154263 B
5
O
turvokser eller blandinger af polymere, især blandinger af ethylcellulose og en polymer valgt blandt polyethylen-glycol, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, hydroxy-propylmethylcellulose og polyvinylpyrolidon eller blandt 5 polyacrylatharpikser såsom "EUDRAGIT" RL og RS. Overtrækket påføres fortrinsvis som en film ved afsætning af en opløsning eller en suspension af overtræksmidlet på de omhandlede pellets efterfulgt af bortdampning af det bærende opløsningsmiddel. Imidlertid er andre overtræksspær-10 ringer ligeledes mulige, f.eks. med enteriske overtræk eller overtræk til langvarig frigivelse forsynede spærringer indeholdende pelletblandingen.
Fortrinsvis er overtrækket en blanding af ethylcellulose (med en viskositet på 6-50 cP) og polyethylen-15 glycol (PEG), f.eks. i forhold fra ca. 9:1 til ca. 6:4 af de respektive komponenter. Fortrinsvis vil molekylvægten for PEG ligge i intervallet fra 400-20.000, f.eks. fra 2000 til 10.000. Overtrækket kan f.eks. have en tykkelse på op til ca. 50^1, hvilket afhænger af den ønskede frigivelses-20 profil, og omfatte op til 15 vægtprocent af hele sammensætningen. De enteriske overtræk er de hertil sædvanligvis anvendte filmdannende stoffer, f.eks. hydroxypropylcellu-losephthalat, polyvinylacetatphthaiat, celluloséacetatpht-halat og acrylharpikser. Blødgøringsmidler og smøremidler 25 kan også være til stede. Overtrækket kan sprøjtes på sammensætningen under anvendelse af et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel som bærer. Typisk vil det enteriske overtræk udgøre fra ca. 3 til ca. 20% efter vægt/vægt.
Sammensætningerne omfatter med fordel også et 30 findelingsmiddel, f.eks. modificeret stivelse, således som dette forhandles under varemærket "EXPLOTAB®", eller en tværbunden polyvinylpyrrolidon således som forhandlet under varemærket "KOLLIDON" CL®. Den foretrukne mængde for findelingsmidlet ligger på op til 5% af sammensætningen 35 (eksklusive overtræk med forlænget frigivelse og eventuel indifferent kerne).
DK 154263 B
6
O
I en særlig foretrukken udføreisesform fremstilles ifølge opfindelsen indoramin-præparatet i form af en kapsel, idet man indkapsler et flertal af ikke-komprimere-de pellets fremstillet ifølge den allerede angivne frem-5 gangsmåde og eventuelt en mængde let frigivelig indoramin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Når der påføres et enterisk overtræk på de omhandlede pellets, påbegyndes frigivelsen af lægemidlet ikke, førend overtrækket fjernes i tyndtarmen. Til opnåelse af 10 en hurtig terapeutisk virkning er det derfor ønskeligt at inkorporere en mængde indoramin, som frigives i maven.
I praksis gennemføres fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af et farmaceutisk middel med langvarig frigivelse ved, at man intimt blander mikronise-15 ret indoramin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, vandkanaldannelsesmidlet og fugtemiddel, tildanner blandingen uden kompression i form af pellets og meddeler disse et enterisk overtræk eller et overtræk til langvarig frigivelse, der er gennemtrængeligt for mave-tarmsaf-20 ter. Om ønsket kan farmaceutiske findelingsmidler, strækkemidler, f.eks. lactose, også være til stede i blandingen og inkorporeres sammen med de øvrige bestanddele på et eller flere hensigtsmæssige trin.
Specielt angår opfindelsen en fremgangsmåde til 25 fremstilling af et indoraminpræparat i form af en kapsel med langvarig frigivelse af indoramin, hvorved man indkapsler et flertal af pellets fremstillet som ovenfor beskrevet og eventuelt en passende mængde let frigivelig indoramin, når der ønskes en hurtig initialdosis.
30 Følgende eksempler og tegningen tjener til nærmere beskrivelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen og afprøvning af de herved tilvejebragte pellets, specielt med henblik på at illustrere de høje niveauer af medikamentfrigivelse, der forekommer ved opløseliggørelsesundersøgelser, som gen-35 nemføres ved en moderniseret standardmetode udformet til at efterligne tilstandene i mave-tarmvejen hos mennesker.
7
O
DK 154263 B
Eksempel 1
Generel metode til fremstilling af indoramin--hydrochlorid 1 form af pellets med langvarig frigivelse.
5 Uovertrukne indoraminpellets
Kerner af passende størrelse, f.eks. på 840-500 ^1, til fremstilling af konfituren non-pareil anbringes i en dragee-overtrækskedel af passende størrelse. Kernerne fugtes ensartet ved oversprøjtning med en ca. 5%'s klæbestof-10 opløsning af polyvinylpyrrolidon i isopropylalkohol. Der påføres noget indoramin-hydrochlorid-overtrækspulverblan-ding på kernerne og blandes grundigt, medens de pågældende pellets omtumles. Herefter tørres disse pellets med varm luft i nogle få minutter mellem overtrækningerne. Mængden 15 af klæbestofopløsning og overtrækspulver til påførelse kan forøges proportionalt, efterhånden som portionens partikelstørrelse forøges. Der fortsættes med skiftevis påførelse af klæbestofopløsning og pulver, indtil hele overtrækspulverblandingen er påført. Derefter tillades de overtrukne 20 pellets at tørre. De således tilvejebragte pellets sigtes gennem en sigte med maskevidde 1200 micron, men holdes tilbage på en sigte med maskevidde 600 micron.
Påførelse af celluloseovertræk 25 De overtrukne pellets overføres til et hensigts mæssigt fluidiseret leje i en beholder af rustfrit stål.
Her fluidiseres disse pellets ved 40°C, idet' de oversprøjtes med en opløsning af ethylcellulose og PEG 4000. Der sprøjtes kontinuerligt med passende hastighed fra en hen's0 sigtsmæssig pumpe og via en hensigtsmæssig dimensioneret sprøjtedyse. Med visse intervaller foretages udsugning for at fjerne dampe. Tilstrækkelig overtræksopløsning påføres til at forøge de overtrukne pellets vægt i ønsket rumfang, f.eks. med 2-20%.
35 8
DK 154263 B
O
Præparat 1 fremstillet ifølge opfindelsen Under anvendelse af den ovenfor gennemgåede, almene metode fremstilles pellets, hvori midlet fremstillet ifølge opfindelsen inkorporeres under anvendelse af 5 følgende bestanddele:
Overtrækspulverblanding % efter vægt/vægt
Mikroniseret (90% $:5 u) indoraminhydrochlorid' 84 10 "AVICEL" pH 101 (vandkanaldannelsesmiddel) 10 "EXPLOTAB" (findelingsmiddel) 5
Natriumlaurylsulfat (fugtemiddel) 1 15
Ovenstående sammensætning påføres på de nævnte dragéeker-ner under anvendelse af ca. 5% polyvinylpyrroliden i iso-propylalkohol som klæbestof. Et 4% (efter vægt/vægt) overtræk af ethylcellulose med viskositet 10 cP og PEG 4000 2Q (8:2 efter vægt/vægt) anvendes som overtræk med forlænget frigivelse.
Det færdigt overtrukne middel har et indhol på 420 mg indoraminhydrochlorid pr. g.
25 Sammenligningspræparat
Der fremstilles på lignende måde et sammenligningspræparat, som indeholder ikke-mikroniseret indoramin, fugtemiddel eller vandkanaldannelsesmiddel, idet der anvendes samme generelle metode og følgende bestanddele: 30
Overtrækspulverblanding % efter vægt/vægt
Indoramin-HCl 85 "EXPLOTAB" (findelingsmiddel) 5
Talkum BP (glidemiddel) 5 35 Lys kaolin BP (fyldstof) 5
DK 154263 B
. 9
O
Dette materiale påføres på dragéekerner under anvendelse af samme klæbestof som anført ovenfor, og der overtrækkes til 4% efter vægt/vægt med samme overtræk til forlænget frigivelse som anført ovenfor, 5 Det færdigt overtrukne middel har et indhold af indoraminhydrochlorid på 450 mg pr. g.
Afprøvning af opløseliggørelsen for præparat 1 og s ammenlingspræparat 10 Den anvendte prøvemetode er udformet som svarende til en model af forholdene i mave-tarmvejen hos mennesker. Pellets sættes til opløseliggørelsesmediet (2 liter), der er forvarmet til 37°C - 0,5°C, og som omrøres med 3Ό omdr./-min. ved hjælp af en 7 cm*s Teflonskovl, der befinder sig 15 ca. 2,5 cm over bunden i an 3 liter rundbundet kolbe.
Mediet, der anvendes til at bestemme opløselig-gørelseshastigheden, er en vandig opløsning af chlorioner (120 mmol/liter), hvis overfladespænding er indstillet til 4 x 10 ^ nM ** med "TWEEN®" 80 (100 mg/liter) . Mediet ind-20 stilles i begyndelsen til pH 1,5 ved tilstedeværelsen af 0,06 molær saltsyre, men ændres efter 1 time til pH 7 ved udskiftning af 500 ml af initialmediet med en 500 nil's opløsning af 0,24 molær natriumhydroxid og phosphatpuffersalte (ca. 0,020 molær med hensyn til I^HPO^ og KI^TO^).
25 20 ml prøver af mediet udtages til udvalgte tidsintervaller efter indførelse af pellets og erstattes med frisk medium, således at der opretholdes et konstant rumfang.
Hver enkelt prøve filtreres gennem et forvasket l,2^i milliporefilter anbragt i en Swinnexholder umiddel-30 bart før afprøvning. De udtagne prøver måles med hensyn til ultraviolet absorbans ved bølgelængden 280 nm i 1 cm's kvarts-celler. Sammenligningen med standardopløsninger (5-30 ^iig/ml) muliggør, at mængden af frigivet indoramin i mg fra hver enkelt prøve til udtagelsestidspunktet bereg-35 nes under henvisning til en standardkalibreringskurve (hvor koncentrationen er afsat som funktion af absorbansen).
O
lo DK 154263 B
Resultaterne af opløseliggørelsesprøven ved variabel pH er vist i nedenstående tabel: 5 Vægtprocent frigivet efter
Præparat pH ½ 1 1½ 2 3 4 6 20-24 timer
Præparat 1 1,5 12 21 (4% v/v over- 7 33 38 49 57 S 96 10 træk)
Sammenlig- ningspræparat 1,5 24 41 (4% v/v over- 7 56 64 66 66 64 70 træk) S = ikke målt.
15
Resultaterne viser, at 4% (efter v/v) overtrukket sammensætning ifølge sammenligningspræparatet har en forholdsvis hurtig frigivelsesprofil op til 2 timer, efterfulgt af et næsten fuldstændigt stop i frigivelse af indoramin for 20 resten af 24 timers perioden. Det pa samme made overtrukne præparat 1 har på den anden side en mere stabil frigivelsesprofil. Hertil kommer, at præparat 1 frembringer en næsten fuldstændig opløseliggørelse af indoraminet i løbet af 24 timers perioden, hvorimod sammenligningspræparatet kun når op 25 på en 70%'s frigivelse indenfor samme tidrum.
Eksempel 2
Overtrukne pellets af dragéekerner (840-500 ^i) fremstilles ved den i eksempel 1 beskrevne metode og til-30 beredes i form af følgende præparater.
35
DK 154263B
11
O
Procentmængde efter vægt (ekskl. vægt af kerne og adhæsiv)
Præparat: 2A 2B 2C 2D 2E 2F 2G
INGREDIENS: 5 Indoramin-HCl mikroniseret* 84 93,.,3 93,3 84,9 - 84 84
Ikke-mikroniseret indoramin-HCl - - - 84 "AVICEL" pH 101 .10 - - 10,1 10 10 10 "EXPLOTAB" 5 5,6 5,6 5 5 - 5 10
Kollidon-CL - 5
Natriumlaurylsulfat 1 1,1 1,1 - 1 1 1
Styrke af pellets, bestemt som mg/g indoramin-HCl 410 527 547 547 487 448 425 .c (forud for afprøvning)
Dragéekerne- 840- 595- 840- 700- 585- 595- 840- størrelse (p) 700 500 700 595 500 500 700 i Mikroniseringsgrad for 90% af pratiklerne s 5 ji.
20
Pellets ifølge eksempel 2A, 2B, 2C, 2D og 2E meddeles et overtræk med forlænget frigivelse ved hjælp af en overtræksopløsning indeholdende 8% efter vægt/rumfang ethylcellulose og 2% efter vægt/rumfang polyethylenglycol 25 4000. Pellets 2F og 2G meddeles et enterisk overtræk med en overtræksopløsning indeholdende 8% efter vægt/rumfang hydroxypropylmethylcellulosephthalat og 5% efter vægt/rumfang glyceroltriacetat. Disse pellets har følgende overtræksvægte : 30
Pellets: 2A 2B 2C 2D 2E 2F 2G
Overtræksvægt: 4 3,2 3,3 3,6 4 10,3 10 (% v/v i forhold til uovertrukne pellets) 35
O
DK 154263B
12
Opløseliggørelsesundersøgelser gennemføres på pellets fremstillet ifølge eksempel 2A-2G ovenfor ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men let modificeret på følgende måde: 5 i) Overfladespændingen styres under anvendelse af "TWEEN®" (100 mg/liter) .
ii) Ændringen i pH modificeres således, at slut-pH er 6,8 + 0,05 (ikke 7,0). Dette opnås ved at udskifte 1 liter af begyndelsesmediet efter 1 time 10 med 1 liter af en opløsning ved 37°C af 0,12 mo lær natriumhydroxid og ca. 0,1 molær med hensyn til phosphatpuffersalte (I^HPO^ og K^PO^) 1 iii) Yderligere 1 liter medium udskiftes ved 6 timer med 1 liter opløsning ved 37°C, som er 0,05 mo- 15 lær med hensyn til phosphatpuf fer salte (^ΗΡΟ^ og KH2P04) og med et pH på 6,8.
Resultaterne af den variable pH opløseliggørelses-prøve er anført nedenfor i tabelform (jfr. tabel II), og nogle af dem er tillige afbildet grafisk i tegningens 20 fig. 1.
Tabel II
% (w/w) frigivet efter:
Præparat pH 1/2 1 1 1/2 2 3 4 6 7 8 10 24 timer 25 --- ' ' ~ 2A 1,5 13 26 6.8 40 46 1 62 70 1 1 1 94 2B. 1,5 7 14 6.8 30 35 44 48 53 1 53 1 1 2c 1,5 8 15 30 6,8 30 39 45 48 52 1 52 1 # 2D 1,5 21 32 6.8 43 46 50 52 55 1 56 1 1 2E 1,5 4 9 6.8 24 33 40 44 49 1 51 1 1 2F 1,5 2 3 35 6,8 13 15 19 21 27 31 1 42 91 2G 1,5 1 2 6.8 21 33 44 52 62 75 1 1 87 = ikke målt.
DK 154263 B
13
O
♦
Præparaterne 2A, 2F og 2G er alle fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, og opløseliggørelsesre-sultaterne viser, at 2A, 2F og 2G tilvejebringer næsten fuldstændig frigivelse af indoramin-hydrochlorid i løbet af 24 5 timers perioden.
Præparaterne 2B, 2C, 2D og 2E, der repræsenterer sammenlingspræparater, er på den anden side praktisk talt holdt op med frigivelse af indoramin-hydrochlorid allerede efter 3 timer. Forskellen i opførsel er lettet synlig ud fra 10 tegningen, hvor opløseliggørelseshastighederne for præparaterne 2B, 2C, 2D og 2E er sammenlignet grafisk med resultaterne for præparatet 2A. Dette præparat 2A ses at være udtalt overlegent med hensyn til evnen til at nå praktisk talt fuldstændig frigivelse af indoramin-hydrochlorid til tids-15 punktet 24 timer.
Ved undersøgelse af resultaterne i tabel 21 sammenholdt med præparaterne i eksempel 2 kan det ses., at det mikroniserede indoramin, vandkanaldannelsesmidlet og fugte-midlet er væsentlige bestanddele, der om ønsket fivejebrin-20 ger næsten fuldstændig opløseliggørelse over 24 timers perioden. Sammenlignes f.eks- præparaterne ifølge eksempel 2A og 2B ses, at det er nødvendigt, at vandkanaldarmelsesmid-let er til stede, medens sammenligning af præparaterne 2A og 2E viser, at mikroniseringen er essentiel, og sammenlig-25 ning af præparaterne 2A og 2D viser, at også fugtemidlets tilstedeværelse er af afgørende betydning.
Hertil kommer, at 2A og 2G viser, at der kan anvendes enten overtræk med forlænget frigivelse eller en- teriske ovetræk.
30
Eksempel 3
Pellets på non-pareil-kerner (dragée) fremstilles ved den i eksempel 1 beskrevne metode og har følgende sammensætning, før de overtrækkes med ethylcelluloae/PEG 4000 35 som langsomt frigivelsesovertræk: 4* 14
O
DK 154263 B
Vægtprocent
Ingrediens Η I J K L M
5 Indoramin-HCl 84 80 85 94 85 80 (mikroni s eret 90% 45;i) "AVICEL" pH 101. 10 15 13 5 13 15 "EXPLOTAB" 5 4 10 Natriumlauryl- sulfat 121 5
Dioctylnatrium- sulfosuccinat 1 2 + Eksklusive kernens og klæbestoffets vægt.
15 20 25 30 35
Claims (10)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk indoraminpræparat med langvarig frigivelse og indeholdende et vandkanaldannelsesmiddel, kendetegne t 5 ved, at man intimt blander mikroniseret indoramin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, vandkanaldannelsesmid-let og et fugtemiddel, og at man uden kompression tildanner blandingen i form af pellets, som meddeles enterisk overtræk eller et overtræk til langvarig frigivelse, der 10 er permeabelt for mave-tarms af ter, idet mikroniser'ingsgra-den og forholdet mellem Indoramin, vandkanaldannelsesmiddel og fugtemiddel afpasses således, at der fås i det mindste ca. 80%*s opløseliggørelse af medikamentet i mave-tarmme-dier i løbet af 24 timer.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, ken od έ teg ne t ved, at 90% af de mikroniserede indoraminpartikler har en partikelstørrelse på 5 eller derunder.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2,, .kendetegnet ved, at vandkanaldannelsesmidlet er mikro- 20 krystallinsk cellulose.
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at fugtemidlet udgør fra ca. 0,5 til ca. 3 vægtprocent af blandingen og er valgt blandt natriumalkylsu1fat, natriumlaurat, idiactylna- . 25 triumsulfosuccinat, natriumstearat, kaliumstearat, rnatrium-oleat, glycol, en polyoxyethylenester, benzalkoniumchlorid og bis-2-hydroxyethyloleylamin.
5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at pellets frem- 30 stilles ved at påføre blandingen i flere lag skiftevis med et klæbestof til en indifferent kerne.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man tildanner pellets ved at påføre en intim blanding omfattende mikroniseret indoramin-hydrochlorid, 35 hvori 90% af. partiklerne har en partikelstørrelse på eller under 5 ji, mikrokrystallinsk cellulose og et fugtemiddel i O DK 154263 B flere lag skiftevis med klæbestof til en indifferent kerne, og at pellets forsynes med et over trask med for lasn get frigivelse eller, et enterisk overtræk påført som film, idet forholdene mellem indoramin-hydrochlorid og mikrokrystal-5 linsk cellulose henholdsvis fugtemiddel ligger i området fra 10:1 til 3:1 hhv. 150:1 til 30:1.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 5 eller 6, kendetegnet ved, at diameteren af de overtrukne pellets er fra 1200 ^1 til 600 j>..
8. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7, kendetegnet ved, at overtrækket til langvarig frigivelse dannes af en naturvoks, en polyacrylat-harpiks eller en blanding af ethylcellulose og en polymer valgt blandt polyethylenglycol, hydroxypropylcellulose, 15 methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose og polyvinyl-pyrrolidon, eller at det enteriske overtræk omfatter hydro-xypropylmethylcellulosephthalat, polyvinylacetatphthalat, celluloseacetatphthalat eller en acrylharpiks.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendeteg-20 net ved, at overtrækket udgør op til 2Ό vægtprocent af pellets.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 1-9 til fremstilling af iiidoraminpræparatet i form af en kapsel, kendetegnet ved, at man indkapsler et flertal af ikke- 25 -komprimerede pellets fremstillet ifølge et hvilket som helst af kravene 1-9 og eventuelt en mængde let frigivelig indoramin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8115678 | 1981-05-21 | ||
| GB8115678 | 1981-05-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK228682A DK228682A (da) | 1982-11-22 |
| DK154263B true DK154263B (da) | 1988-10-31 |
| DK154263C DK154263C (da) | 1989-03-28 |
Family
ID=10521980
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK228682A DK154263C (da) | 1981-05-21 | 1982-05-19 | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk indoraminpraeparat med langvarig frigivelse og indeholdende et vandkanaldannelsesmiddel |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4524060A (da) |
| EP (1) | EP0067539B1 (da) |
| JP (1) | JPS57197212A (da) |
| AT (1) | ATE15599T1 (da) |
| AU (1) | AU556241B2 (da) |
| CA (1) | CA1165246A (da) |
| DE (1) | DE3266332D1 (da) |
| DK (1) | DK154263C (da) |
| ES (1) | ES512393A0 (da) |
| GR (1) | GR76391B (da) |
| IE (1) | IE53118B1 (da) |
| IL (1) | IL65706A (da) |
| NZ (1) | NZ200519A (da) |
| PH (1) | PH19109A (da) |
| PT (1) | PT74946B (da) |
| ZA (1) | ZA822995B (da) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS604120A (ja) * | 1983-06-22 | 1985-01-10 | Shionogi & Co Ltd | 作用持続型ピナシジル製剤 |
| HU190619B (en) * | 1983-11-11 | 1986-09-29 | Bezzegh,Denes,Hu | Process for producing tablets with controlled dissolution of active ingredients |
| US4728512A (en) * | 1985-05-06 | 1988-03-01 | American Home Products Corporation | Formulations providing three distinct releases |
| US4764375A (en) * | 1985-09-11 | 1988-08-16 | Kv Pharmaceutical Company | Sachet drug delivery system |
| US4904476A (en) * | 1986-03-04 | 1990-02-27 | American Home Products Corporation | Formulations providing three distinct releases |
| US4794001A (en) * | 1986-03-04 | 1988-12-27 | American Home Products Corporation | Formulations providing three distinct releases |
| US5075109A (en) * | 1986-10-24 | 1991-12-24 | Southern Research Institute | Method of potentiating an immune response |
| US6024983A (en) * | 1986-10-24 | 2000-02-15 | Southern Research Institute | Composition for delivering bioactive agents for immune response and its preparation |
| US4752470A (en) * | 1986-11-24 | 1988-06-21 | Mehta Atul M | Controlled release indomethacin |
| CA1308357C (en) * | 1987-01-28 | 1992-10-06 | Tohru Chiba | Method for the preparation of a coated solid medicament |
| US5035891A (en) * | 1987-10-05 | 1991-07-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release subcutaneous implant |
| US5612059A (en) * | 1988-08-30 | 1997-03-18 | Pfizer Inc. | Use of asymmetric membranes in delivery devices |
| US5084287A (en) * | 1990-03-15 | 1992-01-28 | Warner-Lambert Company | Pharmaceutically useful micropellets with a drug-coated core and controlled-release polymeric coat |
| DK0542926T3 (da) * | 1990-08-07 | 1995-05-15 | Pfizer | Brug af grænsefladepolymeriserede membraner i frigivelsesanordninger |
| US5760093A (en) * | 1991-02-27 | 1998-06-02 | Boehringer Ingelheim Kg | Halohydrocarbon-free delayed release lacquer solution for pharmaceutical preparation |
| US5225202A (en) * | 1991-09-30 | 1993-07-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enteric coated pharmaceutical compositions |
| US5968551A (en) * | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
| US5328697A (en) * | 1992-02-10 | 1994-07-12 | Mallinckrodt Veterinary, Inc. | Compositions and processes for the sustained release of drugs |
| US5376384A (en) * | 1992-12-23 | 1994-12-27 | Kinaform Technology, Inc. | Delayed, sustained-release pharmaceutical preparation |
| FR2758459B1 (fr) * | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
| US20030100532A1 (en) * | 1997-02-14 | 2003-05-29 | Gary S. Jacob | Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy for treating hepatitis virus infections |
| US6689759B1 (en) | 1998-02-12 | 2004-02-10 | G. D. Searle & Co. | Methods of Treating hepatitis virus infections with N-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy |
| CA2319713C (en) | 1998-02-12 | 2012-06-26 | G.D. Searle & Co. | Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections |
| US7122207B2 (en) * | 1998-05-22 | 2006-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | High drug load acid labile pharmaceutical composition |
| UA69413C2 (uk) | 1998-05-22 | 2004-09-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції |
| UA73092C2 (uk) | 1998-07-17 | 2005-06-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Таблетка з ентеросолюбільним покриттям і спосіб її приготування |
| WO2000018374A1 (en) * | 1998-10-01 | 2000-04-06 | Elan Pharma International, Ltd. | Controlled release nanoparticulate compositions |
| US8293277B2 (en) * | 1998-10-01 | 2012-10-23 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Controlled-release nanoparticulate compositions |
| US20080213378A1 (en) * | 1998-10-01 | 2008-09-04 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate statin formulations and novel statin combinations |
| US20040013613A1 (en) * | 2001-05-18 | 2004-01-22 | Jain Rajeev A | Rapidly disintegrating solid oral dosage form |
| US8236352B2 (en) * | 1998-10-01 | 2012-08-07 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Glipizide compositions |
| US6428814B1 (en) * | 1999-10-08 | 2002-08-06 | Elan Pharma International Ltd. | Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers |
| US20040141925A1 (en) * | 1998-11-12 | 2004-07-22 | Elan Pharma International Ltd. | Novel triamcinolone compositions |
| US6723342B1 (en) | 1999-02-08 | 2004-04-20 | Fmc Corporation | Edible coating composition |
| US6432448B1 (en) * | 1999-02-08 | 2002-08-13 | Fmc Corporation | Edible coating composition |
| CA2362785A1 (en) | 1999-02-12 | 2001-02-08 | G.D. Searle & Co. | Glucamine compounds for treating hepatitis virus infections |
| EP1165080A2 (en) | 1999-02-12 | 2002-01-02 | G.D. SEARLE & CO. | Use of substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections |
| US20040115134A1 (en) * | 1999-06-22 | 2004-06-17 | Elan Pharma International Ltd. | Novel nifedipine compositions |
| EP1064938A1 (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-03 | Sanofi-Synthelabo | Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse |
| US20040258750A1 (en) * | 1999-06-28 | 2004-12-23 | Gerard Alaux | Timed dual release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof |
| AU2001236938A1 (en) * | 2000-02-14 | 2001-08-27 | Pharmacia Corporation | Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections |
| US20040156872A1 (en) * | 2000-05-18 | 2004-08-12 | Elan Pharma International Ltd. | Novel nimesulide compositions |
| US7198795B2 (en) * | 2000-09-21 | 2007-04-03 | Elan Pharma International Ltd. | In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions |
| IL155959A0 (en) | 2000-11-28 | 2003-12-23 | Fmc Corp | Edible pga (propylene glycol alginate) coating composition |
| US6932861B2 (en) | 2000-11-28 | 2005-08-23 | Fmc Corporation | Edible PGA coating composition |
| CA2434169C (en) * | 2001-01-12 | 2011-03-15 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Spaced drug delivery system |
| MXPA03008997A (es) * | 2001-04-10 | 2004-02-12 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | Composicion de liberacion por impulso temporizado. |
| US20040101566A1 (en) * | 2002-02-04 | 2004-05-27 | Elan Pharma International Limited | Novel benzoyl peroxide compositions |
| AU2003210517A1 (en) * | 2002-02-04 | 2003-09-02 | Elan Pharma International, Ltd. | Drug nanoparticles with lysozyme surface stabiliser |
| CA2483028C (en) | 2002-05-06 | 2011-04-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Diffusion-controlled dosage form and method of fabrication including three dimensional printing |
| US20060210633A1 (en) * | 2003-04-03 | 2006-09-21 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Programmed drug delivery system |
| US7632521B2 (en) * | 2003-07-15 | 2009-12-15 | Eurand, Inc. | Controlled release potassium chloride tablets |
| US20060020044A1 (en) * | 2004-07-26 | 2006-01-26 | Roger Berlin | Methods and compositions for treating or preventing macular-degeneration related disorders |
| CA2684655A1 (en) * | 2007-03-26 | 2008-10-02 | Teikoku Seiyaku Co., Ltd. | Oral pharmaceutical preparation for colon-specific delivery |
| US20080260823A1 (en) * | 2007-04-20 | 2008-10-23 | Sciele Pharma, Inc. | Orally disintegrating tablet comprising glycopyrrolate for treating sialorrhea |
| CA3063508A1 (en) | 2017-05-26 | 2018-11-29 | Holly H. Ganz | Products and methods for therapeutic administration of microorganisms to non-human animals |
| US20240124857A1 (en) | 2021-02-19 | 2024-04-18 | Dupont Nutrition Biosciences Aps | Composition for gut health |
| WO2024040043A1 (en) | 2022-08-16 | 2024-02-22 | International N&H Denmark Aps | Expression systems for phosphatases |
| WO2024064653A1 (en) | 2022-09-20 | 2024-03-28 | Dupont Nutrition Biosciences Aps | Variant anti-viral polypeptides |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3034911A (en) * | 1959-03-25 | 1962-05-15 | Nat Starch Chem Corp | Tablet disintegrants |
| FR1347413A (fr) * | 1963-01-29 | 1963-12-27 | Italnysco S P A | Sphérules ou globules à action étalée et procédé pour leur préparation |
| US3238215A (en) * | 1963-10-17 | 1966-03-01 | Sterling Drug Inc | 1-[(3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl-, lower-alkenyl-, and lower-alkynyl]piperidines |
| DE1467792A1 (de) * | 1965-05-21 | 1968-12-12 | Brunnengraeber & Co Gmbh Dr Ch | Sprengmittel fuer pharmazeutische Presslinge |
| DE2200778B2 (de) * | 1971-01-13 | 1974-04-18 | Sandoz Ag, Basel (Schweiz) | Verwendung von hochmolekularem, unlöslichem, quervernetztem Polyvinylpyrrolidon als Sprengmittel in festen Arzneiformen |
| DE2244558A1 (de) * | 1971-08-28 | 1974-04-04 | Degussa | Arzneimittel mit ulcusheilender wirkung |
| DE2336218C3 (de) * | 1973-07-17 | 1985-11-14 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz | Orale Arzneiform |
| GB1533243A (en) * | 1975-02-13 | 1978-11-22 | Wellcome Found | Tablet formulation |
| US4097606A (en) * | 1975-10-08 | 1978-06-27 | Bristol-Myers Company | APAP Tablet containing an alkali metal carboxymethylated starch and processes for manufacturing same |
| JPS539315A (en) * | 1976-07-09 | 1978-01-27 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Preparation of hardly soluble pharmaceuticals |
| GB1561204A (en) * | 1977-06-01 | 1980-02-13 | Ici Ltd | Sustained release pharmaceutical composition |
| DE2802114A1 (de) * | 1978-01-19 | 1979-07-26 | Sandoz Ag | Neue pharmazeutische zusammensetzung und verfahren zu deren herstellung |
| GB1584130A (en) * | 1978-05-30 | 1981-02-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Indole derivatives |
| JPS55122726A (en) * | 1979-03-16 | 1980-09-20 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Prolonged release drug composition |
| US4251518A (en) * | 1979-07-03 | 1981-02-17 | Ralston Purina Company | Method of preparing readily disintegrable pharmaceutical compositions |
| US4309404A (en) * | 1979-08-09 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
| US4304773A (en) * | 1980-06-26 | 1981-12-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Novel bendroflumethiazide formulations and method |
-
1982
- 1982-04-30 ZA ZA822995A patent/ZA822995B/xx unknown
- 1982-05-04 NZ NZ200519A patent/NZ200519A/en unknown
- 1982-05-05 CA CA000402287A patent/CA1165246A/en not_active Expired
- 1982-05-07 GR GR68108A patent/GR76391B/el unknown
- 1982-05-07 IL IL657066A patent/IL65706A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-05-10 AU AU83554/82A patent/AU556241B2/en not_active Expired
- 1982-05-18 DE DE8282302522T patent/DE3266332D1/de not_active Expired
- 1982-05-18 EP EP82302522A patent/EP0067539B1/en not_active Expired
- 1982-05-18 AT AT82302522T patent/ATE15599T1/de active
- 1982-05-19 DK DK228682A patent/DK154263C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-05-19 JP JP57085619A patent/JPS57197212A/ja active Granted
- 1982-05-20 PH PH27326A patent/PH19109A/en unknown
- 1982-05-20 ES ES512393A patent/ES512393A0/es active Granted
- 1982-05-20 IE IE1213/82A patent/IE53118B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-05-21 PT PT74946A patent/PT74946B/pt unknown
-
1983
- 1983-10-28 US US06/546,684 patent/US4524060A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH19109A (en) | 1986-01-06 |
| IE821213L (en) | 1982-11-21 |
| DK154263C (da) | 1989-03-28 |
| EP0067539A3 (en) | 1983-04-27 |
| CA1165246A (en) | 1984-04-10 |
| NZ200519A (en) | 1985-08-30 |
| ES8302456A1 (es) | 1983-02-01 |
| GR76391B (da) | 1984-08-10 |
| AU556241B2 (en) | 1986-10-30 |
| EP0067539B1 (en) | 1985-09-18 |
| IE53118B1 (en) | 1988-07-06 |
| PT74946B (en) | 1983-12-23 |
| ES512393A0 (es) | 1983-02-01 |
| ZA822995B (en) | 1983-12-28 |
| US4524060A (en) | 1985-06-18 |
| ATE15599T1 (de) | 1985-10-15 |
| DK228682A (da) | 1982-11-22 |
| JPS57197212A (en) | 1982-12-03 |
| PT74946A (en) | 1982-06-01 |
| AU8355482A (en) | 1982-11-25 |
| JPH0237327B2 (da) | 1990-08-23 |
| EP0067539A2 (en) | 1982-12-22 |
| IL65706A (en) | 1985-07-31 |
| DE3266332D1 (en) | 1985-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK154263B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk indoraminpraeparat med langvarig frigivelse og indeholdende et vandkanaldannelsesmiddel | |
| AU629071B2 (en) | Solid pharmaceutical compositions containing cimetidine | |
| UA79578C2 (en) | Controlled release composition containing galantamine, process for the preparation thereof, dosage form and packaging | |
| US20040220250A1 (en) | Novel oral dosage form for carvedilol | |
| CA2826889C (en) | Multiparticulate l-menthol formulations and related methods | |
| JPH0611699B2 (ja) | 固体薬剤調製物及びその製造法 | |
| IE862492L (en) | Preparation for controlled release of metoprolol | |
| NO166063B (no) | Baerebelegg til belegging av et medikament for oppnaaelse av et farmasoeytisk preparat med forlenget frigivelse. | |
| PL213565B1 (pl) | Preparat o przedluzonym uwalnianiu zawierajacy lamotrygine | |
| WO1992001446A1 (en) | Sustained-release formulations | |
| US6613361B1 (en) | Ketoprofen microgranules, method for preparing same and pharmaceutical compositions | |
| AU2005301368A1 (en) | New modified release pellet formulations for proton pump inhibitors | |
| JP2017532363A (ja) | 特に注意欠陥障害の治療のための方法および組成物 | |
| US20030104061A1 (en) | Controlled release tramadol preparations with a storage-stable release profile and process for their production | |
| US7604820B1 (en) | Solid preparation containing chitosan powder and process for producing the same | |
| WO2000050015A1 (en) | Pharmaceutical capsule compositions containing loratadine and pseudoephedrine | |
| CA2079934C (en) | Taste mask coatings for preparing chewable pharmaceutical tablets | |
| GB2098867A (en) | Sustained release pharmaceutical composition | |
| WO1999024017A1 (en) | Novel oral dosage form for carvedilol | |
| WO2007113207A2 (en) | Coated formulations | |
| AU732210B2 (en) | Colonic delivery of weak acid drugs | |
| AU622254B2 (en) | Controlled-release, low dose aspirin | |
| WO2003032956A1 (en) | Pharmaceutical formulations for the controlled release of 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methanesulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl)-5-(2-pyridyl) quinazoline | |
| MXPA00005712A (es) | Composiciones farmaceuticas | |
| AU2002341260A1 (en) | Pharmaceutical formulations for the controlled release of 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methanesulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl)-5-(2-pyridyl) quinazoline |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |