PL213565B1

PL213565B1 - Preparat o przedluzonym uwalnianiu zawierajacy lamotrygine

Info

Publication number: PL213565B1
Application number: PL374982A
Authority: PL
Inventors: Ian Richard Buxton; Robin Currie; Myrna A. Dela-Cruz; Gary Wayne Goodson; Wlodzimierz Karolak; Mehran Maleki; Vijay Mohan Iyer; Gopal Muppirala; Alan Frank Parr; Jagdev Singh Sidhu; Robert Allen Stagner; Akunuri Venkata Vijay-Kumar
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2002-07-29
Filing date: 2003-07-28
Publication date: 2013-03-29
Also published as: KR100882707B1; PL374982A1; NZ537885A; ATE424827T1; ES2323268T3; CO5680405A2; CN100363007C; IL166424A0; TWI342213B; CY1109119T1; NO20050948L; IL166424A; MY141049A; CA2493301A1; DE60326590D1; US20050032799A1; IS2681B; AU2003260336C1; EP1524981B1; PT1524981E

Description

Przedmiotem wynalazku jest preparat o przedłużonym uwalnianiu zawierający lamotryginę.

Lamotryginę, 3,5-diamino-6(2,3-dichlorofenylo)-1,2,4-triazynę, ujawniono w opisach patentowych USA 4602017 i EP 0021121. Produkty obejmujące lamotryginę są sprzedawane przez grupę kompanii GlaxoSmithKline pod nazwą handlową LAMICTAL™. Produkty takie są szczególnie skuteczne w leczeniu zaburzeń OUN, szczególnie padaczki, bólu, obrzęku, stwardnienia rozsianego i w leczeniu ze wskazań psychiatrycznych obejmujących zaburzenia dwubiegunowe.

Zatwierdzono do sprzedaży różnorodne preparaty tabletkowe, na przykład, sprasowane konwencjonalne tabletki o natychmiastowym uwalnianiu (IR) zawierające 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, lub 200 mg składnika aktywnego. Podaje się je raz, dwa lub trzy razy dziennie. Gdy lamotryginę dodaje się do reżimu leku przeciwpadaczkowego zawierającego kwas walproinowy, miareczkowanie rozpoczyna się od 25 mg co drugi dzień w ciągu 1 i 2 tygodnia i zwiększa do 25 mg codziennie w ciągu 3 i 4 tygodnia. Po tym okresie początkowym dawkę podtrzymującą 100 do 400 mg/dzień można osiągnąć przez zwiększenie dawki o 25 do 50 mg/dzień. Jeżeli lamotryginę dodaje się do indukujących enzymy leków przeciwpadaczkowych (ang. enzyme-inducing antiepileptic drugs) (EIAEDS) bez kwasu walproinowego, dawka wynosi 50 mg dziennie przez 1 i 2 tydzień, a następnie 100 mg/dzień w dwóch podzielonych dawkach. Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą wynoszącą 300 do 500 mg/dzień w dwóch podzielonych dawkach, dawki mogą wzrastać o 100 mg/dzień co 1 do 2 tygodni. Te reżimy dostarczają terapeutycznej ilości lamotryginy.

Ponadto w zgłoszeniu patentowym WO 92/13527 (The Wellcome Foundation Limited) opisano preparaty tabletkowe obejmujące tabletki dyspergujące w wodzie zawierające lamotryginę i środek dyspergujący, przy czym środek dyspergujący jest pęczniejącą glinką, taką jak smektyt i zasadniczo jest obecny w granulkach tabletki, w celu dostarczenia tabletki, która jest zdolna do dyspergowania w wodzie w ciągu 3 minut, dostarczając dyspersję, która przechodzi przez sito 710 μm. Tabletka może być ewentualnie powleczona błoną. W tym przypadku czas dyspersji jest krótszy niż 5 minut. Dyspergujące tabletki do żucia, które można połknąć w całości, żuć lub zdyspergować w niewielkiej ilości wody, sprzedaje się w dawkach zawierających składnik aktywny w ilości 2 mg, 5 mg, 25 mg, lub 100 mg. Te tabletki są głównie podawane dzieciom. W WO96/17611 (The Wellcome Foundation Limited) ujawniono kompozycje farmaceutyczne zawierające:

a) 0,5 do 50% wagowych lamotryginy;

b) od 15 do 50% wagowych laktozy

c) od 15 do 50% wagowych skrobi;

d) od 0,5 do 50% krystalicznej celulozy; i

e) od 5 do 15% wagowych poliwinylopirolidonu;

i które są w postaci sypkiego proszku o następujących właściwościach:

(i) bez granulek o wielkości cząstki większej niż 850 μm, (ii) co najmniej 90% wagowych cząstek wielkości 75 do 850 μm, (iii) granulki rozpadają się w ciągu 30 minut według Testu Rozpadu z Farmakopei Japońskiej, 12 edycja i (iv) co najmniej 90% wagowych lamotryginy rozpuszcza się w ciągu 30 minut, gdy granulki poddaje się Testowi Rozpuszczania, metodą 2 (metoda łopatkowa) z Japońskiej Farmakopei 12 edycja 1991.

Po podaniu doustnym lamotrygina szybko i całkowicie absorbuje się z nieistotnym metabolizmem pierwszego przejścia. Pełna biodostępność wynosi około 98%, na co nie ma wpływu pokarm.

Stwierdzono, że w zakresie szybkości i stopnia absorpcji dyspergujące tabletki do żucia są odpowiednikiem sprasowanych tabletek lamotryginy IR bez względu na to, czy są podawane jako zdyspergowane w wodzie, do żucia i połykania czy do połykania w całości.

Innymi lekami do leczenia padaczki dostępnymi na rynku są, ale nie wyłącznie, karbamazepina (TEGRETOL TM), walproinian (Depakote TM), tiagabina (Gabitril TM), lewetiracetam, (Keppra TM), gabapentyna (Neurontin TM) i fenytoina (Dilantin TM). Karbamazepina jest dostępna w postaci tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, tabletki do żucia o przedłużonym uwalnianiu (Carbatrol; perełki o przedłużonym uwalnianiu) lub tabletki typu pompy osmotycznej Tegretol-XR i cieczy do podawania doustnego. Walproinian jest dostępny w postaci tabletki o natychmiastowym uwalnianiu i zawiesiny. W USA walproinian jest także dostępny jako Depakote, tabletka o opóźnionym uwalnianiu (powlekana), która zawiera w preparacie walproinian sodu + walproinian 1:1, a także Depakote ER, postać

PL 213 565 B1 o przedłużonym uwalnianiu. Gabapentyna, tiagabina i lewetiracetam dostępne są w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu. Dylantyna jest dostępna w „szczelnych kapsułkach, które modyfikują uwalnianie.

Istniejące tabletkowe preparaty handlowe lamotryginy dostarczają natychmiastowego uwalniania aktywnych składników, gdy tabletki dotrą do żołądka. Pik stężeń w osoczu pojawia się od 1,4 do

4,8 godzin po podaniu leku. Wadą jest to, że stężenie osoczowe (profil farmakokinetyczny (PK)) osiągane przez konwencjonalne tabletki jest cykliczne z pikami pojawiającymi się po podaniu z następującymi po nich nieckami pojawiającymi się przed następnym podaniem leku, patrz fig.(1).

Zakłada się, że zwłaszcza przy leczeniu padaczki minima te mogą prowadzić do punktu zwrotnego w napadach, a pik stężenia osoczowego może powodować niektóre zdarzenia niepomyślne (AE) pojawiające się u niektórych pacjentów lub alternatywnie szybkość wzrostu stężenia osoczowego w początkowych etapach, zanim zostanie osiągnięty pik stężenia osoczowego, może także wpływać na profil AE.

Dopiero od niedawna wiadomo, gdzie w przewodzie pokarmowym absorbowana jest lamotrygina. Przeprowadzając badanie regionu absorpcji stwierdzono ostatnio, że stopień absorpcji lamotryginy jest stały, gdy lek jest dostarczany w dowolnym punkcie przewodu żołądkowo-jelitowego między żołądkiem a okrężnicą wstępującą. Również stopień absorpcji jest taki sam niezależnie od tego, czy lek jest dostarczany w postaci stałej czy jako roztwór.

W WO 98/47491 ujawniono preparaty o kontrolowanym uwalnianiu, w których co najmniej jeden składnik aktywny wbudowany jest do homogennej matrycy zawierającej ilości dwóch inteligentnych polimerów o przeciwnych cechach zwilżalności, z których jeden polimer ma silną tendencję hydrofobową, a drugi silną tendencję hydrofilową. Kombinacja polimerów stosowana jest w zakresie 1:50 do 50:1 ilości skutecznej do kontrolowania uwalniania farmaceutycznie aktywnej substancji.

W WO 9714415 ujawniono kompozycje o przedłużonym uwalnianiu składającą się z rdzenia i powłoczki, która uwalnia antagonistę NMDA dopiero w jelicie. Natomiast preparat według niniejszego wynalazku zawiera w powłoczce jeden lub więcej otworów przechodzących od zewnątrz powłoczki zasadniczo przez całą powłoczkę do rdzenia, które umożliwiają uwolnienie części lamotryginy już w żołądku.

Niniejszy wynalazek dotyczy preparatu o przedłużonym uwalnianiu obejmującego:

1) rdzeń zawierający lamotryginę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną pochodną;

2) zewnętrzną powłoczkę pokrywającą ten rdzeń, której grubość jest tak dopasowana, że jest zasadniczo nieprzepuszczalna dla płynu obecnego w przewodzie żołądkowo-jelitowym pacjenta i zasadniczo nieprzepuszczalna dla lamotryginy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej znajdującej się w rdzeniu, a

3) w powłoczce znajduje się jeden lub więcej otworów przechodzących od zewnątrz powłoczki zasadniczo przez całą powłoczkę ale niewchodzących do rdzenia, umożliwiających uwolnienie lamotryginy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej z rdzenia do płynu obecnego w przewodzie żołądkowo-jelitowym pacjenta, przy czym otwory mają powierzchnię lub łączną powierzchnię, od około 10 do 60 procent powierzchni zewnętrznej preparatu, a uwolniona lamotrygina lub jej farmaceutycznie dopuszczalna pochodna przechodzi zasadniczo przez ten otwór i przy czym zewnętrzna powłoczka rozpuszcza się, gdy otaczające pH przekracza 5.

Korzystnie preparat obejmuje rdzeń zawierający ponadto substancję pomocniczą opóźniającą uwalnianie. Preparat korzystnie obejmuje rdzeń zawierający

a) 2,5 do 80% wagowych lamotryginy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej;

b) 17,5 do 70% wagowych polimeru opóźniającego uwalnianie;

c) 0 do 60% wagowych rozcieńczalnika;

d) 0 do 20% wagowych środka wspomagającego prasowanie i

e) 0,1 do 2,5% wagowych środka smarującego i zewnętrzną powłoczkę zawierającą

f) 0,05 mm do 0,30 mm polimeru.

Korzystnie w tym preparacie substancją pomocniczą opóźniającą uwalnianie lub polimerem opóźniającym uwalnianie jest polimer HPMC.

Korzystnie zewnętrzna powłoczka w tym preparacie zawiera kopolimer kwasu metakrylowego.

Korzystnie preparat po podaniu człowiekowi wytwarza wartości AUC w zakresie 80 do 125% i Cmax około 30% niższe niż tabletka o natychmiastowym uwalnianiu (instant) zawierająca tę samą ilość lamotryginy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej.

PL 213 565 B1

Dzięki podawaniu lamotryginy można leczyć zaburzenia OUN. Korzystne jest doustne podawanie pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości lamotryginy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu, w którym lamotrygina lub jej farmaceutycznie dopuszczalna pochodna jest uwalniana około 2 do 20 godzin po podaniu, korzystnie 6 do 16 godzin po podaniu i bardziej korzystnie 10 do 15 godzin, alternatywnie 10 do 14 godzin po podaniu.

Stosowane tu określenie „ zaburzenia OUN obejmuje padaczkę, ból, obrzęk, stwardnienie rozsiane, schizofrenię i stany psychiatryczne obejmujące zaburzenia dwubiegunowe, zwłaszcza padaczkę, ból, obrzęk i stany psychiatryczne obejmujące zaburzenia dwubiegunowe, szczególnie padaczkę, ból i zaburzenia dwubiegunowe.

Stosowany tu termin „ból obejmuje ostry ból, taki jak ból mięśniowo-szkieletowy, ból pooperacyjny i ból chirurgiczny, ból przewlekły taki jak przewlekły ból zapalny (np. reumatoidalne zapalenie stawów i zapalenie kostno-stawowe), ból neuropatyczny (np. poopryszczkową neuralgię, nerwoból nerwu trójdzielnego, ból utrzymujący się współczulnie i ból związany z neuropatią cukrzycową) i ból towarzyszący rakowi i włókniako-mięśniakowi lub ból towarzyszący migrenie.

Schizofrenia jest poważną psychiatryczną chorobą, która dotyka 1% populacji świata. Początek tego zaburzenia pojawia się typowo u późnych nastolatków albo wczesnych 20-latków i w około 80% przypadków staje się stanem trwającym całe życie. Dodatkowo, schizofrenii towarzyszy znacząca śmiertelność, z 40% pacjentów usiłujących popełnić samobójstwo w ciągu 10 lat od początku wystąpienia tego zaburzenia. Zaburzenie jest oceniane jako 5-ta wiodąca przyczyna inwalidztwa w USA według połączonego badania Światowej Organizacji Zdrowia - Banku Światowego w 1996 (Murray i Lopez, 1996).

Kliniczne prezentacje schizofrenii mogą obejmować dodatnie objawy, takie jak halucynacje, złudzenia lub zaburzenia myślenia i ujemne objawy takie jak apatia, bezwolność (ang. avolition) lub ubóstwo mowy.

Leczenie schizofrenii polega na zastosowaniu leków przeciw-dopaminergicznych po oryginalnym odkryciu w latach 1950 skuteczności i mechanizmu działania chloropromazyny. Chloropromazyna i tak zwane „typowe anty-psychotyczne leki są dzisiaj wciąż powszechnie stosowane, chociaż z powodu ich związku z motorycznymi skutkami ubocznymi, są coraz częściej zastępowane przez nowsze „atypowe antypsychotyki, takie jak klozapina (Clozaril)™) olanzapina (Zyprexa TM) lub risperydon (Risperdal™). Te nowsze leki mają mieszaną farmakologię, która obejmuje antagonizm w stosunku do receptora dopaminergicznego D2 i antagonizm w stosunku do receptora 5-HT2a. Pomimo skuteczności i relatywnego bezpieczeństwa tych nowszych leków, znaczący procent pacjentów nie daje odpowiedzi na leczenie, a wielu tych, którzy odpowiadają, nie osiąga klinicznie istotnej poprawy w globalnym funkcjonowaniu i jakości życia.

U niektórych pacjentów epizody poważnej depresji, manii lub mieszanej manii mogą pojawiać się obok objawów schizofrenii. Różnica między schizofrenią a zaburzeniem nastroju jest niewyraźna i często stosowana jest diagnoza zaburzenia schizoafektywnego. Zazwyczaj, leczenie zaburzenia schizo-efektywnego wymaga połączenia antypsychotyku, antydepresanta, stabilizatora nastroju i leków anksjolitycznych. Chociaż pozytywne psychotyczne objawy mogą być zazwyczaj kontrolowane, negatywne objawy i objawy afektywne są słabo leczone przez aktualne leki.

Pomimo 40 lat rozwoju pozostaje znacząca, niezaspokojona potrzeba leczenia pacjentów z chroniczną, wyniszczającą schizofrenią.

Stwardnienie rozsiane (MS) jest autoimmunologiczną, postępującą chorobą ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w której blaszki mieliny (ochronna warstwa pokrywająca włókna nerwowe) w mózgu i rdzeniu kręgowym są niszczone przez własny układ immunologiczny organizmu. To zniszczenie prowadzi do bliznowacenia i uszkodzenia zasadniczych włókien nerwowych i może manifestować się rozmaitymi objawami w zależności od części mózgu i rdzenia kręgowego, które są zaatakowane. Uszkodzenia rdzenia kręgowego mogą powodować mrowienie lub odrętwienie, jak również uczucie ciężkości i/lub słabości w kończynach. Uszkodzenie mózgu może powodować słabość mięśniową, znużenie, chwiejny chód, zdrętwienie, bełkotliwą mowę, zaburzenia widzenia, zawroty i temu podobne. Leandri i wsp. (J. Neurol (2000 247:556-558) donieśli, że lamotryginę stosowano w leczeniu neuralgii nerwu trójdzielnego, drugorzędnej w stosunku do stwardnienia rozsianego.

Lamotryginę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną pochodną można podawać w leczeniu stwardnienia rozsianego.

Stosowane tu określenie „farmaceutycznie dopuszczalna pochodna oznacza sól, ester lub sól takiego estru, która po podaniu biorcy, takiemu jak człowiek, jest zdolna do dostarczenia (bezpośredPL 213 565 B1 nio lub pośrednio) lamotryginy lub jej aktywnego metabolitu. Korzystnymi solami są sole kwasów nieorganicznych, takie jak chlorowodorki, bromowodorki, fosforany, lub sole kwasów organicznych, takie jak octan fumaran, ksinofoanian, winian, bursztynian lub glutaran.

Stosowane tu określenie „leczenie obejmuje leczenie ustalonych zaburzeń i obejmuje również ich profilaktykę. Jest to szczególnie istotne dla padaczki, w której lek może leczyć atak lub zapobiegać przyszłym atakom.

Stosowane tu określenie „o przedłużonym uwalnianiu dotyczy stopniowego lecz stałego uwalniania lamotryginy w dowolnym przedłużonym okresie po podaniu doustnym np. przez 2-20 godzin, korzystnie między 6 a 16 godzin i bardziej korzystnie między 10 a 15 godzin, alternatywnie 10 a 14 godzin i które rozpoczyna się, gdy preparat osiągnie żołądek i zaczyna rozpadać się/rozpuszczać/erodować. Uwalnianie będzie kontynuowane w czasie i może być kontynuowane w jelicie cienkim i po dotarciu preparatu do jelita grubego.

W zaburzeniach OUN można podawać pacjentowi terapeutycznie skuteczną ilość lamotryginy w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu, przy czym zasadniczo cała lamotrygina uwalnia się z preparatu w ciągu 2 do 20 godzin po podaniu, korzystnie 6 do 16 godzin po podaniu i bardziej korzystnie 10 do 15, alternatywnie w 10 do 14 godzin po podaniu.

Stosowane tu określenie „zasadniczo cała oznacza więcej niż 85%, korzystnie więcej niż 90%.

Podawanie lamotryginy w ciągu tego czasu dostarcza ją stopniowo do miejsc, gdzie jest łatwo absorbowana, ale z wolniejszym wzrostem stężeń w surowicy i zmniejszonymi pikami poddawkowymi, aby zminimalizować związane z dawką niepożądane zdarzenia (AE) jeszcze dostarczając wystarczających do utrzymania skuteczności minimalnych stężeń w osoczu/surowicy (Cmin). Preparat, który osiąga pole pod krzywą stężeń (AUC) równoważne konwencjonalnym tabletkom o natychmiastowym/bezzwłocznym uwalnianiu (IR) (90% przedział ufności (Cl) stosunku średniej geometrycznej najmniejszych kwadratów (ang. geometric least squares) (GLS) oznacza, że wskaźnik powinien przypadać w zakresie 80-125% w porównaniu z produktem odnośnikowym IR) jest nazwany „biorównoważnikiem.

Alternatywnie preparat o przedłużonym uwalnianiu nie byłby uznany przez Food and Drug Administration (FDA) jako biorównoważnik tabletek IR, jeżeli kryterium oceny i związany 90% przedział ufności dla Cmax nie będzie w granicach 80-125% w stosunku do produktu IR z AUC pozostającym w zakresie 80-125% w porównaniu z referencyjnym produktem IR.

Zasadniczo preparaty są tak opracowane, że uwalnianie substancji aktywnej odbywa się głównie w żołądku, jelicie cienkim i w okrężnicy.

Lamotryginę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną pochodną można podawać w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu, w którym lamotrygina lub jej farmaceutycznie dopuszczalna pochodna znajduje się w ilości w zakresie 1 do 500 mg, korzystnie 25 do 400 mg.

Korzystnie preparat o przedłużonym uwalnianiu podaje się w schemacie dawkowania, który jest wystarczający do utrzymania kontroli nad zaburzeniem.

Korzystnym schematem dawkowania jest jedna dawka dziennie.

Zaletą preparatów o przedłużonym uwalnianiu jest wzrost współpracy ze strony pacjenta.

Czynniki socjo-ekonomiczne nie mają wpływu na współpracę pacjenta: brak współpracy występuje zarówno u bogatych, dobrze wykształconych i zdrowych pacjentów jak i pacjentów spoza tych kategorii. W większości przypadków padaczka jest dożywotnią chorobą wymagającą stałych i właściwych poziomów leku przeciwpadaczkowego (LPP) we krwi w celu maksymalizowania kontroli nad atakami. Ponadto, zazwyczaj uważa się, że każdy dodatkowy atak może zwiększać ryzyko nawrotu i pogarsza ogólną prognozę. Dlatego celem początkowego leczenia pacjentów z padaczką jest utrzymanie właściwych poziomów LPP i zapobieganie kolejnym atakom. Podporządkowanie się przepisanym schematom dawkowania jest zasadnicze dla utrzymania terapeutycznych poziomów we krwi.

Pacjenci z padaczką są często leczeni wielolekowo. Pacjenci z ciężką lub uporczywą padaczką często wymagają jednoczesnego podawania dwóch lub więcej LPP, aby osiągnąć właściwą kontrolę nad atakami. Nie jest to również niezwykłe, że pacjent ma inne towarzyszące przewlekłe stany chorobowe, takie jak depresja, stany sercowe lub cukrzyca, wymagające także przestrzegania dziennego schematu dawkowania.

Obecnie zalecane jest leczenie dwubiegunowych zaburzeń jednorazową dawką dzienną, lecz niniejszy preparat dostarcza niższego wzrostu stężenia osoczowego leku i tym samym, oczekuje się, że to dostarczy pacjentowi korzystnych efektów.

PL 213 565 B1

Znaczącą zaletą w leczeniu bólu byłaby dostępność tabletki przyjmowanej raz dziennie. Ból jest stałym stanem chorobowym, dlatego preparat o przedłużonym uwalnianiu przyniósłby ulgę w bólu przez dostarczenie Cmax w odpowiednim punkcie dnia lub nocy w zależności od tego, kiedy ból pacjenta jest najbardziej osłabiający.

Korzystnie, preparat dostarcza około 10 do 40%, alternatywnie 10 do 20% obniżenia Cmax w stosunku do Cmax otrzymanego u tego samego pacjenta po dawce IR, jeśli podano ją raz dziennie.

Korzystnie, czas do uzyskania Cmax (tmax) po dawce preparatu wynosi 8 do 24 godzin, alternatywnie 10 do 16 godzin po dawce.

Korzystnie, preparat zapewnia tempo wzrostu do tmax niższe niż zapewnia 50% indywidualnej dawki IR.

Preparat może zapewnić w 24 godziny po dawce średnie stężenie minimalne w surowicy (Cmin) co najmniej 80 do 125% w porównaniu z taką samą dawką IR u tego samego pacjenta, lub (Cmin) wyższe niż dawka IR i/lub poza zakresem 80 do 125% w porównaniu z tą samą dawką IR.

Korzystnie t wskaźnik fluktuacji (Cmax-Cmin/Cave) dla preparatu jest w zakresie 0,15 do 0,45.

Obecnie niektórzy pacjenci, po podaniu im klasycznej tabletki IR, doświadczają ze strony OUN niepożądanych zdarzeń (AE), takich jak zawrót głowy, ataksja (niezborność), podwójne widzenie i wysypka.

Z preparatem IR poziom AE wynosi, na przykład, 31 do 38% zawrotów głowy, 10 do 22% ataksji i 24 do 28% podwójnego widzenia. Nie wiążąc się z żadną teorią zgłaszający uważa, że niektóre z tych zdarzeń niepożądanych są związane z pikiem poziomów osoczowych lub szybkością wzrostu stężenia w osoczu po podaniu i przed osiągnięciem piku stężenia w osoczu.

Ryzyko wysypki i poważnej wysypki może dotyczyć początkowej dawki lub szybkości wzrostu dawki lamotryginy, a opracowanie preparatu, który obniża poziom piku podczas miareczkowania może zmniejszać ryzyko tych niepożądanych objawów.

Korzystnie zmniejszenie profilu AE jest zmniejszeniem szybkości niepożądanego zdarzenia co najmniej jednego skutku ubocznego wybranego spośród zawrotów, ataksji, podwójnego widzenia lub wysypki.

Korzystnie zmniejszenie profilu AE jest zmniejszeniem szybkości niepożądanego zdarzenia co najmniej jednego skutku ubocznego o 10% korzystnie 20% bardziej korzystnie 30%.

Dawka w preparacie o przedłużonym uwalnianiu przeznaczonym do połykania w całości, gdzie integralność postaci dawkowania jest istotna dla kontrolowania szybkości uwalniania, może zwyczajowo być dostarczona jako pewna liczba tabletek do połykania lub kapsułek, na przykład, dwóch, trzech lub czterech. W przypadku, gdy uwalnianie zachodzi z pewnej liczby odrębnych cząstek, perełek lub granulek, postać dawkowania nie musi być połknięta w stanie nienaruszonym o ile same perełki lub cząstki są nienaruszone.

Dawka w preparacie o przedłużonym uwalnianiu może być również dostarczona jako pojedyncza tabletka.

Korzystnie, preparat o przedłużonym uwalnianiu według niniejszego wynalazku ma in vitro profil rozpuszczania, w którym 40 do 65% korzystnie 45 do 65%, bardziej korzystnie 45 do 55% zawartości lamotryginy rozpuszcza się w ciągu 3 do 8 godzin, bardziej korzystnie 4 do 6 godzin i 90% lamotryginy rozpuszcza się w zakresie 6 do 16 godzin, korzystnie 4 do 6 godzin i alternatywnie 10 do 14 godzin. W porównaniu, konwencjonalna tabletka lamotryginy o natychmiastowym uwalnianiu rozpuszcza się w 80% w ciągu 30 minut. Profil rozpuszczania można mierzyć standardowym oznaczeniem rozpuszczania np. <724> Dissolution Test Apparatus 1 lub 2 lub 3 lub 4 dostarczonym w USP 24 2000 zaktualizowanym w kolejnych suplementach, przy 37,0 ± 0,5°C, z zastosowaniem rozcieńczonego kwasu solnego lub innego odpowiedniego ośrodka (500-3000 ml) i szybkości obrotu 50-100 obr./min.

Preparat o przedłużonym uwalnianiu może dostarczać in vivo wartość „Pola pod krzywą stężeń (AUC), która jest równoważna wartości w istniejących tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu IR, na przykład co najmniej 80%, korzystnie co najmniej 90% do 110%, bardziej korzystnie około 100%, ale nie przekracza 125% wartości dla odpowiadającej dawki lamotryginy przyjętej jako typowy preparat (do natychmiastowego uwalniania), w ciągu tego samego okresu dawkowania, tym samym maksymalizując absorpcję lamotryginy z preparatu o przedłużonym uwalnianiu.

Profil farmakologiczny dla dawkowania preparatu według niniejszego wynalazku może być łatwo określony w badaniu biodostępności pojedynczej dawki u ochotników ludzkich. Osoczowe stężenia lamotryginy mogą być łatwo określone w próbkach krwi pobranych od pacjentów według procedur dobrze znanych i udokumentowanych w dziedzinie.

PL 213 565 B1

Wiadomo, że terapeutycznie skuteczna ilość będzie zależała od wieku pacjenta, masy ciała, surowości choroby i innych leków.

Korzystnie preparaty o przedłużonym uwalnianiu są funkcjonalnymi powlekanymi tabletkami lub kapletkami, lub tabletkami o czasowym uwalnianiu lub matrycami kapletkowymi zawierającymi wosk lub polimer lub preparatami typu systemu pompy osmotycznej lub ich kombinacją. Mogą być także perełkami, granulkami, steroidami o kontrolowanym uwalnianiu, które są zawarte w kapsułce lub podawane z saszetek lub innego urządzenia jednostki dawkowania proszku.

Reprezentatywne preparaty o przedłużonym uwalnianiu obejmują tabletkę, w tym tabletki do połykania, kapsułkę, granulki, lub saszetkę, zwykle tabletkę do połykania, która może być powlekana lub niepowlekana.

Preparat według wynalazku zawierający lamotryginę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną pochodną może zawierać opóźniającą uwalnianie substancję pomocniczą, która pozwala na przedłużone uwalnianie lamotryginy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej. Odpowiednie substancje pomocnicze opóźniające uwalnianie obejmują opóźniające uwalnianie polimery, które mogą pęcznieć lub nie w kontakcie z wodą lub środowiskiem wodnym takim, jak zawartość żołądka; materiały polimerowe, które tworzą żel w kontakcie z wodą lub ośrodkiem wodnym; materiały polimerowe, które mają zarówno właściwości pęcznienia jak i żelowania w kontakcie z wodą lub ośrodkiem wodnym i polimery wrażliwe na pH, na przykład polimery oparte na kopolimerach kwasu metakrylowego, takich jak Eudragit (znak towarowy) na przykład Eudragit L, polimery które mogą być stosowane same lub z plastyfikatorem.

Preparaty te o przedłużonym uwalnianiu są często nazywane w dziedzinie „preparatami matrycowymi, gdy lek jest inkorporowany do uwodnionego układu polimerowej matrycy i uwalniany przez dyfuzję lub erozję, na przykład WO 98/47491 i USA 5242627.

Opóźniające uwalnianie polimery, które mogą pęcznieć lub nie, obejmują między innymi usieciowaną sól sodową karboksymetylocelulozy, usieciowaną hydroksy propylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę o dużym ciężarze cząsteczkowym, karboksymetyloamid, kopolimer metakrylan potasu-diwinylobenzen, polimetakrylan metylu, usieciowany poprzecznie poliwinylopirolidon, hydroksyetylocelulozę, polialkohole winylowe o wysokim ciężarze cząsteczkowym itp.

Żelujące polimery opóźniające uwalnianie obejmują metylocelulozę, karboksymetylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę o niskim ciężarze cząsteczkowym, hydroksyetylocelulozę, polialkohole winylowe o niskim ciężarze cząsteczkowym, polioksyetylenoglikole, nieusieciowany poliwinylopirolidon, gumę ksantanową itp.

Polimery opóźniające uwalnianie posiadające właściwości pęcznienia i żelowania obejmują hydroksypropylometylocelulozę o średniej lepkości i polialkohole winylowe o średniej lepkości.

Korzystnie stosowany polimer opóźniający uwalnianie ma ciężar cząsteczkowy w zakresie 5 do 95 tysięcy, bardziej korzystnie w zakresie 10 do 50 tysięcy.

Korzystnie polimer opóźniający uwalnianie jest jednym z dostępnych gatunków hydroksypropylometylocelulozy lub hydroksyetylocelulozy.

Przykłady polimerów, które mogą być stosowane obejmują Methocel K4M (znak towarowy), Methocel E5M (znak handlowy), Methocel E50(znak towarowy), MethocelE4M (znak towarowy), Methocel E100M(znak towarowy), MethocelK15M(znak towarowy), MethocelK100M(znak towarowy), MethocelK100LV(znak towarowy), Methocel K4M (znak towarowy), POLYOX WSR N-80 lub ich mieszaniny. Alternatywnie, przykłady polimerów, które mogą być zastosowane obejmują Methocel K4M (znak towarowy), Methocel E5 (znak towarowy), Methocel E50 (znak towarowy), Methocel E4M (znak towarowy), Methocel K15M (znak towarowy), Methocel K100LV (znak towarowy), POLYOX WSR N-80 lub ich mieszaniny.

Inne znane polimery opóźniające uwalnianie, które mogą być inkorporowane, obejmują hydrokoloidy, takie jak naturalne lub syntetyczne gumy, pochodne celulozy inne niż zestawione powyżej, substancje oparte na węglowodanach takie jak guma arabska, tragakanta, guma karob, guma guar, agar, pektyna, karagenina, rozpuszczalne i nierozpuszczalne alginiany, karboksypolimetylen, kazeina, zeina i temu podobne i substancje białkowe, takie jak żelatyna.

Korzystnie polimerem opóźniającym uwalnianie jest Methocel klasy E4M, POLYOX WSR N-80, Methocel K100LV.

Preparat o przedłużonym uwalnianiu może także obejmować rozcieńczalnik/ i środki wspomagające prasowanie, takie jak laktoza, mikrokrystaliczna celuloza, fosforan diwapnia, sacharoza, mannitol, ksylitol, skrobie i środki smarujące, takie jak stearynian magnezu, sól sodowa fumaranu stearylu

PL 213 565 B1 i kwas stearynowy. Preparat o przedłużonym uwalnianiu może ponadto zawierać dezintegranty takie jak poprzecznie usieciowany poliwinylopirolidon (CLPVP) i sól sodową glikolanu skrobi; środki wiążące, takie jak powidon (poliwinylopirolidon), środki wspomagające płynięcie takie jak ditlenek krzemu lub talk. Typowo preparat o przedłużonym uwalnianiu zawiera od około 2,5 do 80% wagowych lamotryginy; od 0 do 70% wagowych rozcieńczalnika/ środka wspomagającego prasowanie i od 0,1 do 2,5% wagowych środka smarującego. Korzystnie, zaróbka opóźniająca uwalnianie jest polimerem opóźniającym uwalnianie.

Korzystnie polimer opóźniający uwalnianie jest obecny w ilości w zakresie od 10 do 70% wagowych.

Korzystnie preparat o przedłużonym uwalnianiu obejmuje 2,5 do 80% wagowych lamotryginy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej.

Korzystnie preparat o przedłużonym uwalnianiu obejmuje

a) 2,5 do 80% wagowych lamotryginy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej

b) 10 do 70% wagowych polimeru opóźniającego uwalnianie;

c) 0 do 70% wagowych rozcieńczalnika;

d) 0 do 20% wagowych środka wspomagającego prasowanie;

e) 0,1 do 2,5% wagowych środka smarującego.

W korzystnym wykonaniu preparat o przedłużonym uwalnianiu obejmuje

b) 17,5 do 70% wagowych polimeru opóźniającego uwalnianie;

c) 0 do 60% wagowych rozcieńczalnika;

d) 0 do 20% wagowych środka wspomagającego prasowanie i

e) 0,1 do 2,5% wagowych środka smarującego.

Korzystny jest również preparat o przedłużonym uwalnianiu, który nie zawiera środka ułatwiającego prasowanie.

Preparat może zawierać system obejmujący lamotryginę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną pochodną i opóźniającą uwalnianie powłoczkę na jednej lub więcej powierzchni zewnętrznych systemu, na przykład, tabletki lub perełki. Konwencjonalna sprasowana tabletka o natychmiastowym uwalnianiu może być co najmniej częściowo pokryta przez powłoczkę opóźniającą uwalnianie lub alternatywnie stosuje się farmaceutycznie dopuszczalną perełkę, w której lamotrygina jest inkorporowana i wówczas perełka jest co najmniej częściowo powleczona powłoczką opóźniającą uwalnianie. Zastosowanie perełek umożliwia elastyczność w schemacie dawkowania, ponieważ dawka może być wymierzona tak, aby dopasować się do potrzeb pacjenta.

Powłoczka opóźniająca uwalnianie może być otoczką błonową, która może być prasowana lub suszona rozpyłowo i może działać jako pół-przepuszczalna bariera, w ten sposób pozwalając na kontrolę dyfuzyjną uwalniania leku przez nierozpuszczalny w wodzie lub częściowo rozpuszczalny w wodzie polimer. Alternatywnie otoczka błonowa może regulować szybkość rozpuszczania. Taka otoczka błonowa może, na przykład, składać się z polimerów, które są albo zasadniczo albo całkowicie nieprzepuszczalne dla wody lub wodnych ośrodków lub są powoli erodujące w wodzie lub ośrodkach wodnych lub płynach biologicznych, i/lub które pęcznieją w kontakcie z wodą lub ośrodkami wodnymi lub płynami biologicznymi. Odpowiednia otoczka błonowa powinna zachowywać te właściwości co najmniej do całkowitego lub zasadniczo całkowitego przeniesienia zawartości materiału aktywnego do otaczającego ośrodka. Tak powlekane tabletki określa się jako funkcjonalne tabletki powlekane.

Odpowiednie polimery do otoczki błonowej obejmują akrylany, metakrylany, kopolimery kwasu akrylowego lub jego estrów, celulozy i ich pochodne, takie jak etylocelulozy, octanopropionian celulozy, polietyleny i polialkohol winylowy itp. Otoczki błonowe obejmują polimery, które pęczniejąc w kontakcie z wodą lub wodnymi ośrodkami mogą pęcznieć w takim stopniu, że spęczniała warstwa tworzy stosunkowo dużą spęczniałą masę, której rozmiar opóźnia jej natychmiastowy zrzut z żołądka do jelita. Otoczka błonowa może sama zawierać lamotryginę, na przykład, otoczka może być warstwą uwalniającą wolno lub z opóźnieniem. Otoczki błonowe mogą typowo mieć indywidualną grubość 2 do 10 ąm.

Polimery odpowiednie na powłoczki błonowe polimery, które są stosunkowo nieprzepuszczalne dla wody, obejmują polimery hydroksypropylometylocelulozowe, na przykład, Methocel (znak towarowy), serie polimerów wymienionych powyżej, na przykład polimery Methocel K100M, Methocel K15M, Eudragit (znak towarowy), Aquacoat (znak towarowy) i stosowane są pojedynczo lub w kombinacji lub ewentualnie połączone z polimerem Ethocel (znak towarowy). Alternatywnie i bardziej korzystnie otoczka błonowa może być sprasowana. Korzystnym polimerem jest SURELEASE (znak towarowy)

PL 213 565 B1 dyspersja wodna etylocelulozy (E-7-19010). Można go otrzymać z firmy COLORCON oddział Berwind Pharmaceutical Services Inc. Dodatkowo można zastosować mieszaninę polimeru SURELEASE lub innego odpowiedniego, częściowo przepuszczalnego polimeru i materiału porotwórczego, na przykład OPADRY (znak towarowy) czysty (YS-2-7013), który można otrzymać również z firmy COLORCON. Zakres, który można zastosować, wynosi 3 do 5% wagowych powłoczki na tabletce.

Dodatkowe wykonania mają 50% do 80% wagowych powłoczki błonowej z polimeru SURELEASE i 50% do 20% wagowych powłoczki błonowej OPADRY.

Z polimerem może być połączony plastyfikator taki jak uwodorniony olej rycynowy. W powłoczce mogą również być zawarte konwencjonalne środki wiążące, wypełniacze, środki smarujące, barwniki, takie jak tlenki żelaza lub organiczne barwniki i środki wspomagające prasowanie etc. takie jak Polyvidon K30 (znak towarowy), stearynian magnezu i ditlenek krzemu np. Syloid 244 (znak towarowy).

W preparacie o przedłużonym uwalnianiu lamotryginy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej, w którym są dwie fazy uwalniania lamotriginy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej, szybkość uwalniania w pierwszej fazie różni się od szybkości uwalniania w drugiej fazie. Korzystnie szybkość uwalniania w pierwszej fazie będzie mniejsza niż szybkość uwalniania w fazie drugiej. Najkorzystniej w pierwszej fazie w przełyku i żołądku zachodzi mniej niż 15% uwalniania lamotryginy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej, a w drugiej fazie szybkość uwalniania lamotryginy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej jest większa niż w fazie pierwszej.

Na przykład, pierwsza faza byłaby okresem wynoszącym przeciętnie 0 do 2 godzin, a druga faza wynosiłaby 2 do 20 godzin, korzystnie 2 do 16 godzin, korzystnie 2 do 15 godzin. Wiadomo, że u każdego pacjenta synchronizacja czasów przebywania w żołądku i jelitach może być inna i dlatego 2 godziny jest to czas przeciętny w populacji pacjentów.

Korzystnie, w pierwszej fazie uwalnianie lamotryginy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej wynosi mniej niż 10%.

Ten aspekt wynalazku jest szczególnie korzystny, ponieważ zmniejsza uwalnianie lamotryginy w żołądku, gdzie rozpuszczalność lamotryginy jest większa (w porównaniu z niższymi odcinkami przewodu żołądkowo-jelitowego). Może to wytwarzać zasadniczo liniowy wzrost stężeń lamotryginy w osoczu in vivo.

Systemy o przedłużonym uwalnianiu opisane są w opisie patentowym USA 5004614 i określone jako systemy „DiffCORE™.

Korzystnie w preparacie według wynalazku rdzeń zawiera jeszcze substancję pomocniczą opóźniającą uwalnianie.

Bardziej korzystnie zaróbki opóźniające uwalnianie są takie jak opisane powyżej dla preparatów matrycowych.

Ponadto zewnętrzna powłoczka może rozpuszczać się w ciągu 0,3 do 5 godzin po podaniu lub gdy otaczające pH przewyższy 5, korzystnie 5,5.

Bardziej korzystnie rdzeń zawiera substancję pomocniczą opóźniającą uwalnianie, a zewnętrzna powłoczka rozpuszcza się od 0,3 do 5 godzin po podaniu, lub gdy otaczające pH przewyższy 5 korzystnie 5,5.

Korzystnie takie preparaty składają się z rdzenia matrycowego jak opisano powyżej i zewnętrznej powłoczki, w której znajduje się jeden lub więcej otworów.

Korzystnie substancja pomocnicza opóźniająca uwalnianie jest taka jak opisana powyżej dla preparatu matrycowego.

Korzystnie grubość powłoczki zewnętrznej jest w zakresie od 0,05 mm do 0,30 mm, korzystnie 0,10 mm do 0,20 mm.

Korzystnie powłoczka zewnętrzna obejmuje jeden lub dwa otwory.

Korzystnie powłoczka zewnętrzna jest wybrana z grupy składającej się z etylocelulozy, polimerów akrylanowych, poliamidów, polimetakrylanów, wosków, polibezwodników, poliglikolidów, polilaktydów, polimaślanów, poliwalerianianów, polikaprolaktonów, olei naturalnych, polidimetylosiloksanów, usieciowanej lub nieusieciowanej soli sodowej karboksymetylocelulozy z dodatkiem skrobi, poliwinylopirolidonu, eterów celulozy, octanoftalanów celulozy, ftalanów polialkoholi winylowych, szelaku, zeiny, ftalanu hydroksypropylometylocelulozy, polimerów lub kopolimerów kwasu metakrylowego, jednego lub więcej z powyższych i tym podobnych.

Korzystnie preparat obejmuje 2,5 do 80% wagowych lamotryginy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej.

PL 213 565 B1

W korzystnym wykonaniu preparat o przedłużonym uwalnianiu obejmuje rdzeń zawierający:

b) 17,5 do 70% wagowych polimeru opóźniającego uwalnianie;

c) 0 do 60% wagowych rozcieńczalnika;

d) 0 do 20% wagowych środka wspomagającego sprasowanie; i

f) 0,05 mm do 0,30 mm polimeru.

W korzystnym wykonaniu preparatu o przedłużonym uwalnianiu brak jest środka wspomagającego sprasowanie.

W korzystnym wykonaniu preparat o przedłużonym uwalnianiu obejmuje rdzeń zawierający

a) 5 do 66% wagowych lamotryginy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej;

b) 17,5 do 66,3% wagowych polimeru opóźniającego uwalnianie;

c) 0 do 60% wagowych rozcieńczalnika i

d) 0,1 do 0,4% wagowych środka smarującego i powłoczkę zewnętrzną zawierającą

e) 0,05 mm do 0,30 mm polimeru.

Korzystnie polimer opóźniający uwalnianie jest polimerem HPMC, bardziej korzystnie jest wybrany spośród Methocelu E4M, klasy CR, POLYOX WSRN-80 lub Methocel K100LV lub ich mieszaniny.

Korzystnie polimerem zewnętrznej warstwy jest kopolimer kwasu metakrylowego, korzystnie Eudragit.

Korzystnie lamotrygina lub jej farmaceutycznie dopuszczalna pochodna zawarta jest w ilości 5 do 55%.

Bardziej korzystnie preparat o przedłużonym uwalnianiu obejmuje rdzeń zawierający:

a) 5 do 55% wagowych lamotryginy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej;

b) 17,5 do 66,3% wagowych Methocelu E4MP, klasy CR, POLYOX WSRN-80 lub Methocelu

K100LV lub ich mieszaniny;

c) 25 do 60% wagowych laktozy i

d) 0,1 do 0,4% wagowych stearynianu magnezu i zewnętrzną powłoczkę zawierającą d) 0,05 mm do 0,30 mm Eudragitu L30.

„Płyn środowiskowy oznacza płyn prezentujący lub naśladujący właściwości rozpuszczające takiego płynu, który występuje w przewodzie żołądkowo-jelitowym pacjenta.

„Okres dozowania oznacza czas upływający od podania do końca uwolnienia lamotryginy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej np. 0 do 20 godzin, korzystnie 0 do 16 godzin, bardziej korzystnie 0 do 15, alternatywnie 0 do 14 godzin.

Stosowany tu termin „zasadniczo nieprzepuszczalny oznacza, że lamotrygina lub jej farmaceutycznie dopuszczalna pochodna może przejść przez powłoczkę w niewielkiej ilości lub w ogóle nie może np. w ilości mniejszej niż 5%, korzystnie mniejszej niż 2%, bardziej korzystnie nawet mniejszej niż 1%.

Gdy jest tu użyty termin „otwór, oznacza to szczelinę w zewnętrznej powłoczce, na przykład, otwór w zewnętrznej powłoczce tabletki i obejmuje część powierzchni warstwy zewnętrznej, która jest, na przykład, znacząco cieńsza od pozostałej warstwy.

Gdy jest tu użyty termin „uwalnianie oznacza to wyjście lamotryginy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej z preparatu do płynu środowiskowego, na przykład, przez rozpuszczanie, dyfuzję, osmozę lub erozję.

Tabletki matrycowe, jak opisano powyżej, mogą być sprasowane lub powlekane rozpyłowo wodnym roztworem polimeru w celu wytworzenia powłoczki. Powlekanie może zachodzić w dowolnym standardowym aparacie powlekającym znanym specjaliście w dziedzinie, na przykład w aparacie Vector™. Następnie przewiercany jest otwór lub otwory w powłoczce tabletki. Otwory można wytwarzać przez usunięcie pewnej (pewnych) części powłoczki błonowej z powierzchni uprzednio powleczonych tabletek.

Typowo usunięta powierzchnia stanowi 0,1% do 50%, korzystnie około 15 do 20%. Otwory można wytworzyć przez mechaniczne przewiercenie, wycinanie ultradźwiękami lub laserem, korzystnie przewiercenie mechaniczne.

Otwory mogą mieć dowolny kształt, na przykład, owalny, okrągły, kwadratowy lub nawet mogą być ukształtowane w postaci tekstu na przykład logo przedsiębiorstwa, korzystnie otwór jest okrągły.

PL 213 565 B1

Wielkość otworu będzie zależała od wielkości tabletki, ale na przykład dla tabletki 9-10 mm może wynosić 0,1 do 6-7 mm, korzystnie 4-4,5 mm.

Jeżeli tabletka ma więcej niż jeden otwór, otwory mogą być na tej samej lub innej powierzchni tabletki, korzystnie na przeciwległych powierzchniach.

Otwór może być wyśrodkowany na powierzchni tabletki lub poza środkiem.

Tabletki mogą być okrągłe, owalne, eliptyczne, tarczowate lub w kształcie kapsułki, płaskie lub głęboko wypukłe. Korzystnie tabletki mają kształt okrągły lub owalny, o wypukłości standardowej.

Znane są preparaty typu pompy osmotycznej zawierające lamotryginę i czynnik osmotyczny. Składnik czynny „jest wypompowywany z tabletki przez dziurkę w przepuszczalnej dla wody błonie. Przykłady preparatów typu pompy osmotycznej innych leków zawarto w W095/29665.

Istnieją systemy do przedłużonego uwalniania lamotryginy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej obejmujące a) (ang. deposit-core) „depozytowy rdzeń zawierający skuteczną ilość substancji czynnej i mający określoną geometryczną formę i b) platformę podtrzymującą (ang. support-platform) stosowaną do tego depozytowego rdzenia, przy czym „depozytowy rdzeń zawiera co najmniej substancję czynną i co najmniej jeden składnik wybrany z grupy składającej się z (1) materiału polimerowego, który pęcznieje w kontakcie z wodą lub cieczami wodnymi i ulegającego żelowaniu materiału polimerowego, w którym stosunek pęczniejącego materiału polimerowego do żelującego materiału polimerowego jest w zakresie 1:9 do 9:1, i (2) pojedynczego materiału polimerowego mającego zarówno właściwości żelowania jak i pęcznienia, przy czym platforma podtrzymująca jest elastyczną podporą stosowaną do tego rdzenia depozytowego tak, że częściowo pokrywa powierzchnię „depozytowego rdzenia i zmienia się wraz ze zmianami spowodowanymi uwodnieniem rdzenia depozytowego i powoli rozpuszcza się i /lub powoli żeluje w cieczach wodnych.

Takie systemy można określić jako „Precise technology. Platforma podtrzymująca może obejmować polimery, takie jak hydroksypropylometyloceluloza, plastyfikatory takie jak gliceryna, środki wiążące takie jak poliwinylopirolidon, czynniki hydrofilowe, takie jak laktoza i krzemionka i/lub środki hydrofobowe, takie jak stearynian magnezu i glicerydy. Polimer(y) typowo stanowi(ą) 30 do 90% wagowych platformy podtrzymującej, na przykład około 35 do 40%. Plastyfikatory mogą stanowić co najmniej 2% wagowych platformy podtrzymującej, na przykład 15 do 20%. Środek(ki) wiążący, środek(ki) hydrofilowy i hydrofobowy łącznie stanowią typowo aż do około 50% wagowych platformy podtrzymującej, na przykład około 40 do 50%.

Preparaty w postaci tabletek będących przykładem preparatu o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku mogą zawierać wosk lub podobny nierozpuszczalny w wodzie materiał, który tworzy matrycę. Takie tabletki mogą być wytwarzane przez mielenie na sucho leku i dowolnych materiałów rozcieńczających z materiałem woskowym w postaci cząstek. Przykładami odpowiednich materiałów woskowych są alkohol cetylowy, alkohol stearylowy, alkohol palmitoilowy, alkohol oleilowy i wosk karnuba. Uzyskaną mieszankę następnie prasuje się na tabletki z zastosowaniem konwencjonalnych technologii wytwarzania tabletek. Alternatywnymi sposobami wytwarzania tych tabletek byłoby granulowanie leku z materiałami rozcieńczającymi i odpowiednim lotnym płynem granulującym (wodą, etanolem, izopropanolem) i suszenie granulek, następnie pokrywanie ich stopionym materiałem woskowym. Uzyskane granulki następnie prasuje się w tabletki z zastosowaniem konwencjonalnych technologii wytwarzania tabletek.

Tabletki oparte na granulkach mogą być wytwarzane przez opryskanie roztworem lub zawiesiną jednego z czynników kontrolujących uwalnianie opartych na metakrylanie (Eudragit - znak towarowy), mieszanki leku zmieszanego z jednym z powszechnych rozcieńczalników. Przykładami odpowiednich Eudragitów są NE30D, L, S. Wytworzone w procesie granulki następnie suszy się i prasuje z zastosowaniem konwencjonalnej technologii wytwarzania tabletek.

Preparaty tabletkowe według niniejszego wynalazku mogą być całkowicie lub częściowo pokryte warstwą powlekającą, która może być warstwą ochronną, zapobiegającą dostępowi wilgoci lub uszkodzeniu tabletki. Warstwa ochronna może sama zawierać składnik aktywny i może, na przykład, być warstwą natychmiastowego uwalniania, która natychmiast rozpada się w kontakcie z wodą lub ośrodkami wodnymi. Korzystnymi materiałami na warstwę ochronną są hydroksypropylometyloceluloza i glikol polietylenowy z ditlenkiem tytanu jako czynnikiem zmętniającym, na przykład jak opisano w WO 95/28927 (SmithKline Beecham).

PL 213 565 B1

Warstwa ochronna, jeżeli jest obecna, może typowo być sporządzona techniką granulacji na mokro lub technikami granulacji na sucho, takimi z użyciem kompaktora walcowego. Typowo materiał warstwy ochronnej np. Methocel (znak towarowy) zawiesza się w rozpuszczalniku, takim jak etanol zawierającym kwas granulacyjny, taki jak Ethocel lub Polyvidon K-30 (znak towarowy), z następującym później mieszaniem, przesiewaniem i granulacją. Może być wytworzona pierwsza warstwa, następnie może być osadzona na niej warstwa barierowa np. przez prasowanie, spryskanie lub zanurzanie, później jest uformowana druga warstwa, tak że warstwa barierowa jest umieszczona między pierwszą a drugą warstwą tworząc układ kanapkowy. Dodatkowo, lub alternatywnie można wytworzyć pierwszą i drugą warstwę, a następnie można wytworzyć warstwę barierową, na przykład, przez prasowanie, spryskanie lub zanurzenie na jednym lub więcej końcach powierzchni tabletki.

Tabletki do żucia typowo zawierają podstawę do żucia utworzoną, na przykład, z samego mannitolu, sorbitolu, dekstrozy, fruktozy, laktozy, ksylolitolu, maltitolu, sacharozy lub galaktozy lub w kombinacji. Tabletki do żucia mogą również zawierać dalsze substancje pomocnicze, na przykład, środki rozsadzające, środki smarujące, środki słodzące, środki barwiące i zapachowe. Takie dalsze substancje pomocnicze razem będą korzystnie obejmować od 3 do 10%, bardziej korzystnie 4 do 8%, jeszcze bardziej korzystnie 4 do 7% wagowych tabletki. Środki rozsadzające mogą być obecne w ilości od 1 do 4%, korzystnie od 1 do 3%, bardziej korzystnie od 1 do 2% wagowych tabletki. Reprezentatywne środki rozsadzające obejmują krospowidon, sól sodową glikolanu skrobi, skrobie takie jak skrobia kukurydziana i skrobia ryżowa, sól sodową kroskarmelozy, produkty celulozowe takie jak mikrokrystaliczna celuloza, subtelnie rozdrobniona celuloza, nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza, stosowane pojedynczo albo w mieszaninie. Korzystnym środkiem rozsadzającym jest krospowidon. Środki smarujące mogą być obecne w ilości od 0,25 do 2,0%, korzystnie od 0,5 do 1,2% wagowych tabletki. Korzystne środki smarujące obejmują stearynian magnezu. Korzystnie środkiem słodzącym jest sztuczny środek słodzący, taki jak sól sodowa sacharyny lub aspartam, korzystnie aspartam, który może być obecny w ilości od 0,5 do 1,5% wagowych tabletki. Korzystnie tabletka jest zasadniczo wolna od cukru (sacharozy). Korzystnie środki smakowo-zapachowe obejmują smaki owocowe, które mogą być naturalne lub syntetyczne, na przykład, mięta pieprzowa, wiśnia i banan lub ich mieszanina.

Saszetki z pojedynczą dawką zawierają oprócz leku zaróbki typowo zawarte w preparacie saszetkowym, takie jak środek słodzący, na przykład aspartam, środki smakowe, na przykład, smaki owocowe, ewentualnie środek zawieszający, taki jak guma ksantanowa, także żel krzemionkowy, działający jako środek osuszający.

Kapsułki według niniejszego wynalazku zawierają oprócz substancji leczniczej substancje pomocnicze typowo zawarte w kapsułce, na przykład, skrobię, laktozę, celulozę mikrokrystaliczną, etylocelulozę, stearynian magnezu. Korzystnie kapsułki są wytwarzane z materiałów takich jak HPMC lub kombinacja żelatyna/PEG. Korzystnie kapsułki będą zawierać perełki lub granulki. Te perełki lub granulki składają się z substancji leczniczej w stężeniu między 5 a 95%, korzystnie 20 do 80%, bardziej korzystnie 50 do 80%. Substancję leczniczą miesza się z odpowiednim środkiem granulującym, takim jak mikrokrystaliczna celuloza, laktoza i granuluje się stosując odpowiedni płyn granulujący taki jak woda, etanol i/lub izopropanol. Mokre granulki przepycha się przez małe otwory o średnicy 0,5 mm do 3 mm, następnie sferonizuje się w odrębne cząstki, stosując szybkoobrotową tarczę. Sferyczne cząstki następnie suszy się i powleka kontrolującą uwalnianie błonową powłoczką zawierającą, na przykład, etylocelulozę, kopolimery kwasu metakrylowego wrażliwe lub niewrażliwe na pH i ich pochodne. Pokrytymi cząstkami napełnia się osłonki kapsułek.

Korzystnie, jednostkowe postaci dawkowania według niniejszego wynalazku pakuje się do pojemników, które hamują dostęp wilgoci atmosferycznej na przykład do blistrów, ściśle zamkniętych butelek lub osuszanych torebek etc., które są powszechnie stosowane w stanie techniki. Korzystne butelki obejmują butelki HDPE.

Inne preparaty o przedłużonym uwalnianiu, które mogą być odpowiednie do inkorporowania lamotryginy lub innej odpowiedniej jej pochodnej, są opisane w:

Sustained Release Medications, Chemical Technology reviev Nr 177, Ed J.C. Johnson, Noyes Data Corporation 1980.

Controlled Drug Delivery, Fundamentals and Applications, 2 ed Eds. J.R. Robinson, V.H.L. Lee. Mercel Dekkes Inc. New York 1987.

PL 213 565 B1

Przykłady preparatów o opóźnionym uwalnianiu, które są odpowiednie do inkorporowania lamotryginy lub innych jej odpowiednich pochodnych opisano w: Remington's Pharmaceutical Science 16-ta edycja, Mack Publishing Company 1890, Ed a.

Osol.

Wynalazek będzie teraz opisany tylko przykładowo, z odniesieniem do towarzyszących rysunków w których:

Figura 1. Symulowany farmakokinetyczny profil lamotryginy dla 200 mg tabletek IR lamotryginy podawanych dwa razy dziennie.

Figura 2. Profil rozpuszczania trzech różnych partii 150 mg tabletek IR lamotryginy.

Figura 3. Profile rozpuszczania dla tabletki matrycowej z przykładu 1.

Figura 4. Profile rozpuszczania dla tabletki matrycowej z przykładu 2.

Figura 5. Profile rozpuszczania dla tabletki powlekanej z przykładu 3. Na fig. 5 pokazano profile rozpuszczania dla tabletek powlekanych roztworem powlekającym B do 3% i 5% wzrostu masy. Obie przeciętnie rozpuszczają się po 3 godzinach w ponad 90%.

Figura 6. Profile rozpuszczania lamotryginy dla tabletek typu DiffCORE 25 mg i 200 mg z przykładu 4.

Figura 7. Średnie profile PK w surowicy w czasie 0-36 godzin dla różnych 25 mg i 200 mg tabletek matrycowych z przykładu 2.

Inny preparat o przedłużonym uwalnianiu lamotryginy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej według wynalazku, ma in vitro profil rozpuszczania zasadniczo podobny do profilu rozpuszczania przedstawionego na fig. 3, 4 lub 5.

Przykład 1-Preparaty matrycowe

Przykład 1a) Tabletki matrycowe z 35% polimeru (Polimerami są albo Methocel E4MP CR, Methocel K100 LV albo Polyox WSR N-80)

Składnik	Ilość (mg/tabletkę)	Ilość (% wagowy)
Lamotrgina	150	30,0
Laktoza (Fast-Flow)	35	7,0
Mikrokrystaliczna celuloza	138	27,6
Polimer	175	35,0
Stearynian magnezu	2	0,4
Całkowita masa tabletki	500	100

Masowy sposób wytwarzania

Najpierw odważono składniki z pojemników w następujących ilościach:

Składniki Ilość (g)

Lamotrygina 450,0

Laktoza (Fast-Flo) 105,0

Mikrokrystaliczna celuloza 414,0

Polimer 525,0

Stearynian magnezu 6,0

Następnie składniki przesiewano stosując wyposażenie Russel-SIV z sitem 20 mesh (850 um) lub sito równoważne pod względem wielkości oczek i przechowywano w pojemniku ze stali nierdzewnej do mieszania.

Lamotryginę, laktozę, mikrokrystaliczną celulozę i polimer mieszano przez 15 minut z zastosowaniem odpowiedniego mieszalnika, takiego jak mieszalnik typu Matcon-Buls bin, mieszalnik-V lub równoważny. Dodano do mieszaniny stearynianu magnezu i kontynuowano mieszanie w przybliżeniu przez 2 minuty.

Następnie mieszankę ze środkiem smarującym prasowano stosując odpowiednią rotacyjną tabletkarkę, typowo Fette 2090 lub równoważną. W procesie w trakcie przeprowadzania tabletkowania co pewien czas kontrolowano masę tabletki i twardość i jeżeli było to konieczne, regulowano parametry tabletkarki.

PL 213 565 B1

Przykład 1b) Tabletki matrycowe z 25% polimeru (Polimerami są albo Methocel E4MP CR, Methocel K100 LV albo Polyox WSR N-80)

Składnik	Ilość (mg/tabletkę)	Ilość (% wagowy)
Lamotrygina	150	30,0
Laktoza (Fast-Flow)	85	17,0
Mikrokrystaliczna celuloza	138	27,6
Polimer	125	25,0
Stearynian magnezu	2	0,4
Całkowita masa tabletki	500	100

Masowy sposób wytwarzania

Najpierw odważono składniki z pojemników w następujących ilościach:

Składniki Ilość (g)

Lamotrygina 450,0

Laktoza (Fast-Flo) 255,0

Mikrokrystaliczna celuloza 414,0

Polimer 375,0

Stearynian magnezu 6,0

Następnie składniki przesiewano stosując wyposażenie Russel-SIV z sitem 20 mesh (850 μm) lub sito równoważne pod względem wielkości oczek i przechowywano w pojemniku ze stali nierdzewnej do mieszania.

Lamotryginę, laktozę, mikrokrystaliczną celulozę i polimer mieszano przez 15 minut z zastosowaniem odpowiedniego mieszalnika, takiego jak mieszalnik typu Matcon-Buls bin, mieszalnik-V lub równoważny. Dodano do mieszaniny stearynianu magnezu i kontynuowano mieszanie przez w przybliżeniu 2 minuty.

Następnie mieszankę ze środkiem smarującym prasowano stosując odpowiednią rotacyjną tabletkarkę, typowo Fette 2090 lub równoważną. W procesie co pewien czas kontrolowano masę tabletki i twardość i jeżeli było to konieczne, regulowano parametry tabletkarki.

Przykład 1c) Tabletki matrycowe z 15% polimeru (Polimerami są albo Methocel E4MP CR, Methocel K100LV albo Polyox WSR N-80)

Składnik	Ilość (mg/tabletkę)	Ilość (% wagowy)
Lamotrygina	150	30,0
Laktoza (Fast-Flow)	35	7,0
Mikrokrystaliczna celuloza	238	47,6
Polimer	75	15,0
Stearynian magnezu	2	0,4
Całkowita masa tabletki	500	100

Masowy sposób wytwarzania

Najpierw odważa się składniki z pojemników w następujących ilościach:

Składniki Ilość (g)

Lamotrygina 450,0

Laktoza (Fast-Flo) 105,0

Mikrokrystaliczna celuloza 714,0

Polimer 225,0

Stearynian magnezu 6,0

PL 213 565 B1

Następnie mieszankę ze środkiem smarującym prasowano stosując odpowiednią rotacyjną tabletkarkę, typowo Fette 2090 lub równoważną. W procesie co pewien czas kontrolowano masę tabletki i twardość i jeżeli było to konieczne regulowano parametry tabletkarki.

Przykład 2a) Preparaty matrycowe

Moc	25 mg	50 mg	100 mg	200 mg
Zaróbka	powolna	szybka	powolna	szybka	powolna	szybka	powolna	szybka
lamotrygina	25 mg (12,5%)	25 mg (12,5%)	50 mg (25%)	50 mg (25%)	100 mg (33,3%)	100 mg (33,3%)	200 mg (50%)	200 mg (50%)
E4M	55,75	20%	30%	10%	25%	25%	15%	15%
K100LV	9,75	20%	20%	25%	10%	25%	5%	15%
laktoza	qs	qs	qs	qs	qs	qs	qs	qs
Stearynian magnezu	0,4%	0,4%	0,4%	0,4%	0,4%	0,4%	0,40%	0,4%
Masa tabletki (mg)	300	300	325	325	350	350	400	400

qs= ilość konieczna do osiągnięcia masy docelowej tabletki

W powyższej tabeli „powolna oznacza tabletki, gdzie 90% lamotryginy rozpuszcza się w ciągu 16 godzin, „szybka oznacza tabletki, gdzie 90% lamotryginy rozpuszcza się w ciągu 6 godzin.

PL 213 565 B1

Preparaty opisane w Przykładzie 2 wytworzono jak przedstawiono na diagramie przepływowym poniżej.

Przykład 3: Preparat powlekany

Składnik	Ilość (mg/tabletkę)	Ilość (%wag./wag.)
Lamotrygina	150	30,0
Celuloza mikrokrystaliczna	345	69,0
Stearynian magnezu	5	1,0
Całkowita masa tabletki	500	100

PL 213 565 B1

Sposób wytwarzania na skalę masową

Najpierw odważa się składniki z pojemników w następujących ilościach:

Składniki Ilość (kg)

Lamotrygina 4,5

Celuloza mikrokrystaliczna 10,35

Stearynian magnezu 0,15

Składniki przesiewa się stosując wyposażenie Russel-SIV z sitem 12 mesh (850 Lim) lub sito równoważne pod względem wielkości oczek i przechowuje w pojemniku mieszającym ze stali nierdzewnej.

Lamotryginę i celulozę mikrokrystaliczną miesza się przez 15 minut stosując odpowiedni mieszalnik, taki jak mieszalnik typu Matcon-Buls bin, mieszalnik-V lub równoważny. Dodaje się do mieszaniny stearynianu magnezu i kontynuuje się mieszanie przez w przybliżeniu 2 minuty.

Mieszankę ze środkiem smarującym prasuje się stosując tabletkarkę rotacyjną, typowo Fette 2090 lub równoważną. W procesie kontroli ciężaru tabletki i twardości stosuje się odpowiednie odstępy przez cały czas przebiegu prasowania i jeżeli trzeba, reguluje się parametry tabletkarki.

Tabletki powleka się stosując O'Hara LabCoat II, lub równoważną maszynę powlekającą. Tabletki opryskuje się roztworem Surelase i Opadry przy stosunku 50/50 (roztwór A) lub 80/20 (roztwór B). Wodne roztwory powlekające A i B są opisane poniżej. Tabletki powleka się do uzyskania 5% przyrostu teoretycznej masy.

Roztwór powlekający A

Odważono 162,5 gramów Surelease (E7-19060) i 162,5 g Opadry (YS-2-7013) i umieszczono w zbiorniku do mieszania ze stali nierdzewnej. Dodano 2437,5 gramów wody. Mieszano do jednorodności. Ustawicznie mieszano w czasie nakładania.

Roztwór powlekający B

Odważono 260,00 gramów Surelease (E7-19060) i 65,00 g Opadry (YS-2-7013) i umieszczono w zbiorniku do mieszania ze stali nierdzewnej. Dodano 1061,67 gramów wody. Ustawicznie mieszano w czasie nakładania.

Przykład 4: Tabletki DiffCORE

Szczegóły preparatu tabletek DiffCore, 25 mg

Składniki	Ilość (mg/tabletkę)¹
Szybka	Powolna
Rdzeń
Lamotrygina	25	25
Hydroksypropylometyloceluloza (HPMC),K100LV, Prem CR USP/EP	37,8	53,55
Hydroksypropylometyloceluloza (HPMC),E4M, Prem CR, USP	52,2	73,95
Monohydrat laktozy 200 mesh NF	183,8	146,31
Oczyszczona woda, EP/USP
Stearynian magnezu, EP/NF	1,2	1,2
Zewnętrzna powłoczka
Eudragit L30 D-55(30% wag. roztwór)	13,08	12,98
Czerwony tlenek żelaza, USP	0,15	0,278
Cytrynian trietylu, NF	1,37	1,36
Monostearynian glicerolu, NF	0,37	0,37
Polysorbate 80, NF	0,016	0,016
Oczyszczona woda EP/USP

PL 213 565 B1 „Szybka oznacza 12-godzinny okres uwalniania, „wolna oznacza 15-godzinny okres uwalniania. Przykład preparatu tabletek DiffiCORE, 200 mg

Składniki	Ilość (mg/tabletkę)¹
Powolna
Rdzeń
Lamotrygina	200
Hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), E4M,K100LV, Prem CR USP/EP	62,64
Hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), E4M Prem CR, USP	45,36
Monohydrat laktozy, 200 mesh NF	90,4
Oczyszczona woda, EP/USP
Stearynian magnezu, EP/NF	1,6
Zewnętrzna powłoczka
Eudragit L30D-55 (30% w/w roztwór)	17,3
Czerwony tlenek żelaza, USP	0,37
Cytrynian trietylu, NF	1,81
Monostearynian glicerolu NF	0,494
Polysorbate 80, NF	0,02
Oczyszczona woda EP/USP

Rdzeń tabletek wytworzono, jak opisano w przykładzie 2, a następnie powleczono.

Powlekanie

Tabletki powleczono stosując standardową maszynę do powlekania np. maszynę Vector™ nabytą od Vector lub równoważną. Tabletki opryskano 10% roztworem wodnym Eudragitu, jak opisano poniżej. Tabletki powlekano do osiągnięcia 5% przyrostu teoretycznej masy.

Przykład wytwarzania 10% roztworu powlekającego

Część A

350 ml 30% roztworu Eudragitu L30 D55 rozcieńczono 150 ml wody. Dodano 11 g cytrynianu trietylu i roztwór dokładnie mieszano.

Część B

Do oddzielnego naczynia dodano 440 g oczyszczonej wody i ogrzano do około 60°C.

Stosując odpowiedni mikser (o wysokim ścinaniu) do mieszaniny Kalish wprowadzono do roztworu 0,13 g Polisorbatu 80 NF i 3,0 g monostearynianu glicerolu. Dodano 4,0 g tlenku żelaza i homogenizowano przez 15 minut przy wysokiej szybkości.

Część A i część B połączono i ciężar końcowy doprowadzono oczyszczoną woda do 1000 g i zmieszano.

Wiercenie

Tabletki wiercono mechanicznie stosując standardową prasę do wiercenia. Tabletkę umieszczano w uchwycie do tabletek i ostrożnie wiercono, dopóki nie usunięto powłoczki z wierconej powierzchni, następnie tabletkę odwracano i później wiercono przeciwległą stronę.

Na zakończenie przewiercone tabletki badano na utratę masy (głębokość otworu), jakość krawędzi otworu i ogólny wygląd.

Przykład 5

Badanie farmakokinetyczne preparatu lamotryginy o przedłużonym uwalnianiu u ludzi:

Rozkład in vivo preparatu lamotryginy o przedłużonym uwalnianiu oszacowano w badaniu farmakokinetycznym na zdrowych ochotnikach. Badanie było niepełnym schematem blokowym składającym się z dwóch dawek (np. 25 mg (moc granulki 1) i 200 mg (moc granulki 2) i 3 różnych szybkości przedłużonego uwalniania przy każdej dawce z preparatem IR jako odnośnikiem. Każdy ochotnik brał

PL 213 565 B1 udział w przyjmowaniu 4 z możliwych 7 rodzajów/preparatów. W przypadku każdego preparatu od każdego ochotnika przez określony czas zbierano próbki krwi w celu zmierzenia stężeń lamotryginy w surowicy i w konsekwencji wyznaczono parametry farmakokinetyczne lamotryginy. Szacowano bezpieczeństwo i tolerancję każdego preparatu.

Przykład 6.

Badanie farmakokinetyczne preparatu lamotryginy o przedłużonym uwalnianiu u ludzi Preparaty jak opisane w przykładzie 2 badano w badaniu na ludzkich ochotnikach jak opisano w przykładzie 5. 25 mg i 200 mg wolnego, średniego i szybkiego preparatu dawkowano ludzkim ochotnikom i otrzymano średnie 0-36-godzinne profile PK, które pokazano na fig. 5.

Różne szybkości uwalniania z tabletek opisanych w przykładzie 2 dały różne profile PK. Wartości AUC dla różnych szybkości porównano z tabletkami IR, z Cmax zmniejszonym do około 30%.

Dalszym aspektem wynalazku jest preparat farmaceutyczny jak opisany w dowolnym z przykładów 1 do 4.

Nazwa handlowa	Opis generyczny	Dostawca
Methocel E4M	Hydroksypropylometyloceluloza podstawiona w 28-30% metoksylem i 8,5% hydroksypropylem, mająca nominalną lepkość 4000 mPas (2% roztwór w wodzie)	Dow
Methocel K15M	Hydroksypropylometyloceluloza podstawiona w 22% metoksylem i 8,1% hydroksypropylem, mająca nominalną lepkość 15000 mPas (2% roztwór w wodzie)	Dow
Methocel K100M	Hydroksypropylometyloceluloza podstawiona w 22% metoksylem i 8,1% i hydroksypropylem mająca nominalną lepkość 1000000 mPas (2% roztwór w wodzie)	Dow
Methocel K4M	Hydroksypropylometyloceluloza podstawiona w 22% metoksylem i 8,1% hydroksypropylem, mająca nominalną lepkość 4000 mPas (2% roztwór w wodzie)	Dow
Methocel E5	Hydroksypropylometyloceluloza podstawiona w 29% metoksylem i 8,5% hydroksypropylem, mająca nominalną lepkość 5 mPas (2% roztwór w wodzie)	Dow
Methocel E5M	Hydroksypropylometyloceluloza podstawiona w 29% metoksylem i 8,5% hydroksypropylem, mająca nominalną lepkość 5000 mPas (2% roztwór w wodzie)	Dow
Methocel E50	Hydroksypropylometyloceluloza podstawiona w 29% metoksylem i 8,5% hydroksypropylem, mająca nominalną lepkość 50 mPas (2% roztwór w wodzie)	Dow
Methocel K100LV	Hydroksypropylometyloceluloza o niskiej lepkości	Dow
POLYOX^Tm WSRN-80	Polimer poli (tlenek etylenu) o wysokim ciężarze cząsteczkowym. Ciężar cząsteczkowy 200000, nominalna lepkość 55-90 cPas. s (5% roztwór)	Dow
Opadry	Wodna dyspersja	Colorcon
(YS-2-7013)	hydroksymetylopropyIocelulozy
Surelease (E-7-19010)	Wodna dyspersja etylocelulozowa	Colocron
Eudragit® L30D-55 Eudragit® RS 30D Eudragit® RL 30D	Kopolimer kwas metakrylowyakrylan etylu Kopolimer metakrylanu amonu RS=5% grup amonowych RL=10% grup amonowych	Rohm Pharma ROHM Pharma
Aquacoat	Zawiesina lateksowa etylocelulozy	(FMC)

PL 213 565 B1

Claims

1. Preparat o przedłużonym uwalnianiu, znamienny tym, że obejmuje

2. Preparat o przedłużonym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienny tym, że rdzeń zawiera ponadto substancję pomocniczą opóźniającą uwalnianie.

3. Preparat o przedłużonym uwalnianiu według zastrz. 1 lub zastrz. 2, znamienny tym, że obejmuje rdzeń zawierający:

b) 17,5 do 70% wagowych polimeru opóźniającego uwalnianie;

c) 0 do 60% wagowych rozcieńczalnika;

d) 0 do 20% wagowych środka wspomagającego prasowanie i

f) 0,05 mm do 0,30 mm polimeru.

3) jeden lub więcej otworów w powłoczce przechodzących od zewnątrz powłoczki zasadniczo przez całą powłoczkę ale niewchodzących do rdzenia, umożliwiających uwolnienie lamotryginy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej z rdzenia do płynu obecnego w przewodzie żołądkowojelitowym pacjenta, przy czym otwory mają powierzchnię lub łączną powierzchnię stanowiącą od około 10 do 60 procent powierzchni zewnętrznej preparatu, a uwolniona lamotrygina lub jej farmaceutycznie dopuszczalna pochodna przechodzi zasadniczo przez ten otwór, a przy czym zewnętrzna powłoczka rozpuszcza się, gdy otaczające pH przekracza 5.

4. Preparat o przedłużonym uwalnianiu według zastrz. 1 do 3, znamienny tym, że substancją pomocniczą opóźniającą uwalnianie lub polimerem opóźniającym uwalnianie jest polimer HPMC.

5. Preparat o przedłużonym uwalnianiu według zastrz. 1 do 4, znamienny tym, że zewnętrzna powłoczka zawiera kopolimer kwasu metakrylowego.

6. Preparat o przedłużonym uwalnianiu według zastrz. 1 do 5, znamienny tym, że po podaniu człowiekowi wytwarza wartości AUC w zakresie 80 do 125% i Cmax około 30% niższe niż tabletka o natychmiastowym uwalnianiu (instant) zawierająca tę samą ilość lamotryginy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej.

PL 213 565 B1

Rysunki

PL 213 565 B1

Symulowany profil farmakokinetyczny lamotriginy dla dawki 200 mg lamotriginy (Lamictal ™) podawanej dwa razy dziennie Symulowany profil farmakokinetyczny lamotriginy dla dawki 200 mg lamotriginy (Lamictal) podawanej dwa razy dziennie

Czas (godz.)

Symulowany profil w ponad 12 godzinnym odstępie zgadza się ściśle z obserwowanym u zdrowych ochotników.

FIG. 1

Profil rozpuszczania trzech różnych serii tabletek 150 mg lamotriginy (Lamictal ™) Profil rozpuszczania tabletek Lamictal 150 mg (NDA)