MXPA05001243A

MXPA05001243A - Formulacion de lamotrigina de liberacion prolongada y uso de la misma para su preparacion.

Info

Publication number: MXPA05001243A
Application number: MXPA05001243A
Authority: MX
Inventors: Robert Allen Stagner
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2002-07-29
Filing date: 2003-07-28
Publication date: 2005-06-08
Also published as: SI1524981T1; PL213565B1; PL374982A1; JP4744142B2; TW200418484A; BRPI0313148B8; CN100363007C; IS7707A; HK1077003A1; CA2493301A1; BR0313148A; AU2003260336A1; WO2004012741A1; NO334221B1; JP2011057683A; MY141049A; RU2325163C2; DK1524981T3; CO5680405A2; JP2005538113A

Abstract

Una formulacion de lamotrigina o de uno de sus derivados farmaceuticamente aceptables la cual es una formulacion de liberacion prolongada, sustancialmente toda la lamotrigina o uno de sus derivados farmaceuticamente aceptables se libera de la formulacion 2 a 20 horas despues de la administracion al paciente; la formulacion de liberacion prolongada tiene un perfil de disolucion in vitro en el que 40 a 65% de la lamotrigina se disuelve en 3 a 8 horas; preferentemente la liberacion de la lamotrigina se produce en al menos dos fases presentes en la formulacion; en las que la velocidad de liberacion de la primera fase es diferente de la velocidad de liberacion de la segunda fase; uso de lamotrigina para preparar la formulacion de liberacion prolongada para tratar trastornos del CNS; de la misma manera se reduce la frecuencia de al menos un efecto secundario asociado a la administracion de lamotrigina y se logra una concentracion en suero que, tras administrar a un paciente la formulacion del lamotrigina de liberacion prolongada se produce una Cmax que es alrededor de 30% menor que la de un comprimido de liberacion instantanea que contenga la misma cantidad de lamotrigina.

Description

FORMULACION DE LA QT IGiNA DE LIBERACION PROLONGADA Y USO DE LA MISMA PARA SU PREPARACION MEMORIA DESCRIPTIVA La invención se refiere a un nuevo método de tratamiento que emplea lamotrigina y nuevas formulaciones, en particular formulaciones de comprimidos, para utilizar en tales métodos. La lamotrigina, 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1 ,2,4-triazina se describe en la patente de EE.UU. 4,602,017 y en la patente europea 0021121. Los productos que comprenden lamotrigina se comercializan con el nombre comercial LAMICTAL™ por el grupo de compañías GlaxoSmithKIine. Dichos productos son particulares eficaces para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (abreviadamente en lo sucesivo CNS, por sus iniciales en inglés Central Nervous System), en particular epilepsia; dolor; edema, esclerosis múltiple e indicaciones psiquiátricas incluyendo trastorno bipolar. Se han aprobado varias formulaciones de comprimidos de lamotrigina para ser comercializadas, por ejemplo, comprimidos convencionales de liberación instantánea (abreviadamente IR, por la expresión inglesa instant reléase)) que comprenden 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg ó 200 mg de ingrediente activo. Estos se administran una, dos o tres veces al día. Para la lamotrigina, añadida a una farmacoterapia con un antiepiléptico que contienen ácido valproico, la valoración comienza en 25 mg en días alternos (un día si y otro no) durante las semanas 1 y 2 y aumenta a 25 mg diarios durante las semanas 3 y 4. Tras este periodo, puede lograrse una dosis de mantenimiento de 100 a 400 mg/día aumentando la dosis de 25 a 50 mg/día. Si se añade la lamotrigina a fármacos antiepilépticos que inducen enzimas (abreviadamente denominados EIAEDS, por sus iniciales en ingles enzyme-m' ducing antlepilptic drugs) sin ácido valproico, la dosis es 50 mg/día durante las semanas 1 y 2 y de 100 mg/día en dos dosis divididas de ahí en adelante. Para conseguir la dosis de mantenimiento de 300 a 500 mg/día en 2 dosis divididas, las dosis pueden aumentarse en 100 mg/día cada 1 a 2 semanas. Estas farmacoterapias proporcionan una cantidad terapéutica de lamotrigina. Además el documento WO 92/13527 (The Wellcome Foundation Limited) describe formulaciones de comprimidos que comprenden comprimidos dispersables en agua que comprender lamotrigina y un agente dispersante, en las que el agente dispersante es una arcilla hinchable, tal como esmectita, y generalmente está presente dentro de los gránulos del comprimido para proporcionar un comprimido que sea capaz de dispersarse en agua en 3 minutos para proporcionar una dispersión que pase por un tamiz de 710 µ?? de abertura de malla. Opcionalmente, el comprimido puede estar revestido con una película en cuyo caso el tiempo de dispersión es inferior a 5 minutos. Los comprimidos dispersables y masticables que pueden tragarse enteros, masticarse o dispersarse en una pequeña cantidad de agua se comercializan incluyendo 2 mg, 5 mg, 25 mg ó 100 mg del ingrediente activo. Generalmente, estos se administran a pacientes pediátricos. El documento WO 96/17611 (The Wellcome Foundation Limited) describe composiciones farmacéuticas que comprenden a) 0.5-50% en peso de lamotrigina; b) de 15 a 50% es peso de lactosa; c) de 15 a 50% en peso de almidón; d) de 0.5 a 50% en peso de celulosa cristalina; y e) 5-50% en peso e polivinilpirrolidona; y las que están en forma de polvo de libre fluidez presentan las siguientes propiedades: (i) no hay granulos con un tamaño de partículas mayor que 850µ??, (ii) al menos el 90% en peso tiene un tamaño de partículas de 75 8 850 µG?, (iii) los gránulos se desintegran en 30 minutos de acuerdo con el ensayo de desintegración de la Farmacopea japonesa, 12a edición, y (iv) al menos el 90% en peso de lamotrigina se disuelve en 30 minutos cuando los gránulos se someten al ensayo de disolución, método 2 (método de paletas) de la Farmacopea japonesa, 12a edición, 1991. La lamotrigina se absorbe rápida y completamente tras administración oral con un metabolismo de primer paso despreciable. La biodisponibilidad absoluta es de alrededor de 98%, que no se ve afectada por la alimentación. Se encontró que los comprimidos dispersables masticables eran equivalentes, en cuanto a velocidad y grado de absorción, a los comprimidos IR de lamotrigina si se administraban en forma que la dispersión en agua, se masticaban, se tragaban o se tragaban enteros. Otros fármacos disponibles en el mercado para el tratamiento de la epilepsia son, pero no se limitan a los siguientes: carbamazepina (Tegretol TM), valproato (Depakote TM), tiagabina (Gabitril TM) levetiracetam (Keppra TM) gabapentina (Neurontin TM) y fenitonina (Dilantin TM). La carbamazepina se encuentra disponible como un comprimido de liberación instantánea, un comprimido masticable de liberación con el tiempo (Carbatrol; perla de liberación prolongada) o Tegretol-XR, un comprimid-o de bomba osmótica, y un líquido para administración oral. El valproato está disponible como comprimidos de liberación inmediata y como suspensión. En EE.UU. el valproato también se encuentra disponible en forma de Depakote, un comprimido (revestido) de liberación retardada que contiene valproato de sodio + valproato en una formulación 1 :1 y también en forma de Depakote ER, una forma de liberación prolongada, La gabapentina, tiagabina y levetiracetam se encuentra disponibles como comprimidos de liberación instantánea. La fenitoina se encuentra disponible en un "Kapseaí' que modifica la liberación. Las formulaciones de comprimidos de lamotrigina que se comercializan actualmente proporcionan la liberación inmediata de los ingredientes activos una vez que el comprimido llega al estómago. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan entre 1.4 y 4.8 horas posteriores a la administración del fármaco. La desventaja es que la concentración en plasma (perfil farmacocinético (PK)) que se consigue con los comprimidos convencionales es cíclica, con valores máximos (picos) que se alcanzan tras la administración seguidos de valores más bajos (valles) que tienen lugar antes la siguiente administración de fármaco, véase la Figura (1 ). En particular, para el tratamiento de la epilepsia, se especula con que los valores más bajos pueden conducir a convulsiones importantes y la concentración máxima en el plasma puede dar como resultado algunos efectos secundarios (abreviadamente en lo sucesivo AE, por la expresión inglesa adverse e ents) que ocurren en algunos pacientes, o alternativamente la velocidad de aumento de la concentración en el plasma en las etapas iniciales antes de alcanzar la conexión máxima en el plasma puede también afectar al perfil de AE. Hasta recientemente, no se conocía en que parte del tracto gastrointestinal se adsorbía la lamotrigina. Tras llevar a cabo un estudio de absorción localizada se ha descubierto recientemente que el grado de absorción de lamotrigina es consistente cuando el fármaco se suministra en cualquier punto del tracto gastrointestinal entre el estómago y el colon ascendente. El grado de absorción también es equivalente si el fármaco se suministra en forma sólida o de disolución.

Por consiguiente, en el primer aspecto, la invención comprende una formulación de lamotrigina de liberación prolongada o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables. Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para el tratamiento de trastornos del CNS, que comprende administrar al paciente por vía oral una cantidad terapéuticamente eficaz de lamotrigina o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables en forma de formulación de liberación prolongada. Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para el tratamiento de trastornos del CNS, que comprende administrar al paciente por vía oral una cantidad terapéuticamente eficaz de lamotrigina o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, en forma de formulación de liberación prolongada, en el que la lamotrigina o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables se libera aproximadamente en 2-20 horas posteriores a la administración, preferiblemente en 6-16 horas posteriores a la administración y más preferiblemente en 0- 5 horas, alternativamente en 10-14 horas posteriores a la administración. Cuando se usa en la presente memoria, la expresión "trastorno del CNS" incluye epilepsia; dolor; edema; esclerosis múltiple; esquizofrenia y estados psiquiátricos que incluyen trastorno bipolar, preferiblemente epilepsia; dolor; edema y estados psiquiátricos que incluyen trastorno bipolar, en particular epilepsia, dolor y trastorno bipolar.

Cuando se usa en la presente memoria, el termino "dolor" incluye el dolor agudo tal como artromialgias, dolores post-operatorios y dolor debido a tratamiento quirúrgico, dolor crónico tal como dolor inflamatorio crónico (por ejemplo artritis reumatoide y artrosis), dolor neuropático (por ejemplo neuralgia post-herpética, neuralgia del trigémino, dolor simpático prolongado y dolor asociado con la neuropatía diabética) y dolor asociado a cáncer y fibromialgia o dolor asociado a migraña. La esquizofrenia es una enfermedad psiquiátrica grave que afecta a 1 % de la población mundial. La aparición del trastorno tienen lugar típicamente en adolescentes maduros o alrededor de los 20 años y el 80% de los casos se convierte en una enfermedad para toda la vida. Además, la esquizofrenia se asocia con una mortalidad importante, con un 40% de los pacientes que intentan suicidarse en los 10 años posteriores a la aparición de este trastorno. El trastorno se catalogó como la 5a causa más importante de discapacidad en EE.UU. en un estudio conjunto de la organización Mundial de la Salud y el Banco Mundial en 1996 (Murray and López, 1996). La presentación clínica de la esquizofrenia puede incluir síntomas positivos, tales como alucinaciones, delirios, o trastornos del pensamiento, y síntomas negativos tales como apatía, abulia o escasez de habla. Tras el descubrimiento en los años 50 del siglo XX de la eficacia y mecanismo de acción de los fármacos anti-dopaminérgicos, el tratamiento de la esquizofrenia se basa en el uso de la clorpromazima. La clorpromazina y otros fármacos anti-sicóticos también llamados "típicos" todavía se utilizan comúnmente en la actualidad, aunque debido a que están asociados a efectos secundarios de tipo motor, están siendo cada vez más reemplazados por nuevos anti-sicóticos "atípleos", tales como clozapina (Clozaril™), olanzapina (Zyprexa™) o risperidona (Risperdaí™). Estos fármacos más nuevos presentan una farmacología mixta que incluye antagonismo del receptor D2 de dopamina y antagonismo del receptor 5-HT2a. A pesar de la eficacia y la relativa seguridad de estos nuevos fármacos, una proporción importante de pacientes no responden al tratamiento y entre los que lo hacen, muchos no logran mejorías clínicas significativas en el funcionamiento global y la calidad de vida. En algunos pacientes, junto con los síntomas de esquizofrenia, pueden aparecer episodios de depresión grave, manía o manía mixta. La distinción entre esquizofrenia y trastornos de ánimo es entonces un tanto difusa y normalmente se utiliza un diagnóstico de un trastorno esquizo-afectivo. El tratamiento de los trastornos esquizo-afectivos típicamente requiere una combinación de fármacos anti-sicóticos, antidepresivos, estabilizadores del ánimo y ansiolíticos. Aunque los síntomas sicóticos positivos normalmente pueden controlarse, el tratamiento de los síntomas negativos y de los síntomas afectivos resulta escaso con las mediciones que existen actualmente.

A pesar de 40 años de desarrollo, existe una necesidad no satisfecha de tratamiento para pacientes con trastornos crónicos y debilitantes de esquizofrenia. La esclerosis múltiple (abreviadamente MS, por sus iniciales en inglés múltiple sclerosis) es una enfermedad autoinmune que es una enfermedad progresiva del CNS en la que el propio sistema inmunológico del cuerpo destruye los parches de mielina (la cubierta protectora de las fibras nerviosas) del cerebro y de la médula espinal. Esta destrucción lleva a la formación de cicatrices y daño de las fibras nerviosas subyacentes y puede manifestarse por sí misma en una variedad de síntomas, dependiendo délas partes del cerebro y la médula espinal que se vean afectadas. El daño en la médula espinal puede dar lugar a hormigueo o entumecimiento, así como sensación de pesadez y/o debilidad en las extremidades. El daño en el cerebro puede dar como resultado debilidad muscular, fatiga, aumento de la inseguridad, entumecimiento, habla trabada, problemas de visión, vértigo y similares. Leandri et al. (J Neurol (2000) 247 :556-558) informaron de el uso de lamotrigina en el tratamiento de neuralgia del trigémino secundario a esclerosis múltiple. Otro aspecto de la invención es el uso de lamotrigina o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables en el tratamiento de la esclerosis múltiple. Otro aspecto de la invención es un método para el tratamiento de la esclerosis múltiple que comprende administrar a un paciente por vía oral una cantidad de lamotrigina terapéuticamente eficaz o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables. Otro aspecto de la invención es el uso de lamotrigina o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento para el tratamiento de esclerosis múltiple. Cuando se usa en la presente memoria, la expresión "derivado farmacéuticamente aceptable" significa una sal, éster o sal de dicho éster que, tras administración al destinatario tal como un ser humano, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) lamotrigina o uno de sus metabolitos activos. Sales preferidas como sales de ácidos inorgánicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato o sales de ácido orgánicos tales como acetato, furmarato, xinafoato, succinato o glutarato. El termino "tratamiento" según se utiliza en la presente memoria incluye el tratamiento de trastornos establecidos y también incluye sus profilaxis. Esto es particularmente importante para la epilepsia, en la que la medicación puede tratar las convulsiones o prevenir aparición en el futuro. Según se utiliza en la presente memoria, la expresión "liberación prolongada" se refiere a una liberación de la lamotrigina gradual pero continua durante un periodo de tiempo prolongado tras la ingestión oral, por ejemplo 2 a 20 horas, preferiblemente 6 a 16 horas más preferiblemente entre 10 y 15 horas, alternativamente 10 y 14 horas y que comienza cuando la formulación llega al estómago y empieza a desintegrarse/disolverse/erosionarse. La liberación continúa durante un periodo de tiempo y puede continuar a lo largo de todo el intestino delgado y después de que la formulación llegue la intestino grueso. Otro aspecto de la invención proporciona un método para tratar trastornos del CNS que comprende administrar a un paciente por vía oral una cantidad terapéuticamente eficaz de lamotrigina en forma de formulación de liberación prolongada, en el que sustancialmente toda la lamotrigina se libera de la formulación en las 2 a 20 horas posteriores a la administración, preferiblemente 6 a 16 horas después de la administración y más preferiblemente 10 a 15, alternativamente 10 a 14 horas después de la administración. Otro aspecto de la invención proporciona una formulación de lamotrigina de liberación prolongada o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, en la que sustancialmente toda la lamotrigina o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables se libera de la formulación en 2 a 20 horas después de la administración, preferiblemente 6 a 16 horas después de la administración y más preferiblemente 10 a 15, alternativamente 10 a 14 horas después de la administración. Cuando se utiliza en la presente memoria "sustancialmente todo" significa más de 85%, preferiblemente más de 90%. Durante este periodo de tiempo, a través de la administración, se suministra gradualmente la lamotrigina a los puntos donde ésta es fácilmente absorbida, pero con un aumento más lento de las concentraciones en suero y concentraciones máximas después de la dosificación reducidas, con el fin de mitigar los efectos secundarios (AE) relacionados con la dosificación y sin embargo proporcionar las concentraciones mínimas suficientes en plasma/suero (Cmin) para mantener la eficacia. Una concentración que logra un área bajo la curva (abreviadamente AUC, por sus iniciales en inglés área under the curve) equivalente a la de los comprimidos de liberación instantánea/inmediata (IR) convencionales (intervalo de confianza (abreviadamente Cl, del inglés confídence interval) de 90% para la relación media de mínimos cuadrados geométricos (abreviadamente GLS, del inglés geometría least squares) debe caer dentro del intervalo 80-125% en comparación con el producto IR de referencia) se denomina "bioquivalente". Alternativamente, la formulación de liberación prolongada no debería ser considerada por la Food and Drug Administration (FDA) como bioequivalente a los comprimidos IR si la estimación de puntos y el Intervalo de Confianza de 90% asociado a Cmax no cae dentro del límite de 80-125% con respecto al producto IR, permaneciendo el AUC restante dentro del intervalo de 80-125% en comparación con el producto IR de referencia. Adecuadamente, las formulaciones se preparan de tal forma que la liberación de la sustancia activa se produzca de manera predominante en el estómago, en el intestino delgado y en el colon. En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar trastornos del CNS, que comprende administrar a un paciente por vía oral una cantidad de lamotrigina terapéuticamente eficaz o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables en forma de formulación de liberación prolongada, en el que la lamotrigina o su derivado farmacéuticamente aceptable está presente en el intervalo de 1 a 500 mg, preferiblemente de 25 a 400 mg. Preferiblemente, la formulación de liberación prolongada comprende una cantidad de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables que se escoge entre 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg ó 400 mg. Preferiblemente, la formulación de liberación prolongada se administra en un régimen de dosificación que sea suficiente para mantener el control del trastorno. Preferiblemente, el régimen de dosificación es una vez al día. Una ventaja de las formulaciones de liberación prolongada es el cumplimiento terapéutico mejorado por parte del paciente. Los factores socio-económicos no influyen en el cumplimiento terapéutico: el incumplimiento terapéutico es igual de probable en pacientes ricos, bien educados y saludables que en pacientes fuera de estas categorías. En la mayoría de los casos, la epilepsia es una enfermedad para toda la vida que requiere niveles en sangre constantes y adecuados de fármacos antiepilépticos (AED, abreviatura de antiepileptic drug) para maximizar el control de las convulsiones. Además, se acepta generalmente que cada convulsión adicional puede elevar el riesgo de reaparición y empeoramiento del pronóstico total. Por lo tanto, los objetivos del tratamiento primario para pacientes con epilepsia son mantener niveles de AED adecuados y prevenir posteriores convulsiones. El cumplimiento terapéutico del régimen de dosificación prescrito resulta esencial para mantener los niveles sanguíneos terapéuticos. Frecuentemente los pacientes con epilepsia son tratados con varios fármacos a la vez. Los pacientes con epilepsia grave o resistente al tratamiento frecuentemente requieren la co-administración de dos o más AED para lograr un control adecuado de las convulsiones. Asimismo, no resulta raro que los pacientes tengan al mismo tiempo otros estados médicos crónicos, tales como depresión, enfermedades de corazón o diabetes que también requieran tratamiento mediante regímenes de dosificación diarios. Actualmente, es recomendable que el tratamiento de trastorno bipolar tenga lugar una vez al día, pero la presente formulación proporciona un aumento más lento de la concentración del fármaco en plasma y de esta forma se espera que esto proporcione efectos beneficiosos para el paciente. La disponibilidad de los comprimidos que se toman una vez al día para el tratamiento del dolor sería una ventaja importante, el dolor es un estado de enfermedad continuo, por lo que una formulación de liberación prolongada contribuiría al alivio del dolor proporcionando una Cmax en el punto apropiado durante el día o la noche dependiendo de cuando el dolor sea más intenso para el paciente. Preferiblemente, la formulación proporciona alrededor de 10-40%, alternativamente 10-20% de reducción en Cmax con respecto a la Cmax obtenida en el mismo paciente sometido a dosificación IR si se administra una vez al día. Preferiblemente, la formulación proporciona un tiempo necesario para alcanzar Cmax (tmax) de 8 a 24 horas después de la dosis, alternativamente de 10-16 horas después de la dosis. Preferiblemente, la formulación proporciona una velocidad de aumento a tmax inferior al 50% de una dosificación IR individual. La formulación puede proporcionar a las 24 horas de ser administradas un valor medio de concentración mínima en el suero (Cmin) de al menos 80- 25%, en comparación con la misma dosificación IR en el mismo paciente, o una Cmin mayor que la dosificación IR y/o fuera del intervalo 80-125%, en comparación con la misma dosificación IR. Preferiblemente, la formulación proporciona un índice de fluctuación (Cmax-Cmin/Cave) dentro del intervalo 0, 15-0, 45. En la actualidad, algunos pacientes, cuando se les administra comprimidos IR convencionales, experimentan efectos secundarios (AE) sobre el CNS tales como vértigo, ataxia, diplopía y exantema. Con la formulación IR, la proporción de AE es por ejemplo, 31-38% de vértigo, 10-22% de ataxia y 24-28% de diplopía. Sin basarse en ninguna teoría, los solicitantes piensan que parte de los efectos secundarios están relacionados con los niveles máximos en el plasma o con la velocidad de aumento en la concentración en el plasma después de la administración y antes de que se consiga la concentración máxima en el plasma. El riesgo de exantema y de exantema grave puede estar relacionado con la dosis inicial o con la velocidad de aumento de la dosis de lamotrigina, y el desarrollo de una formulación que disminuya al nivel máximo durante la valoración puede reducir el riesgo de estos efectos secundarios. Otro aspecto de la invención es un método para el tratamiento de trastornos del CNS, que comprende administrar a un paciente por vía oral una cantidad de lamotrigina terapéuticamente eficaz o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, en forma de formulación de liberación prolongada, en el que se logra una reducción en el perfil de los AE. Preferiblemente, la reducción en el perfil de los AE es una reducción en la proporción del efecto secundario de al menos un efecto secundario que se escoge entre vértigo, ataxia, diplopía o exantema. Preferiblemente, la reducción en el perfil de los AE es una reducción en la proporción del efecto secundario de al menos un efecto secundario en 10%, preferiblemente en 20% y más preferiblemente en 30%. Otro aspecto de la invención es un método para reducir la frecuencia de al menos un efecto secundario asociado con la administración de lamotrigina o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, que comprende administrar a un paciente por vía oral una cantidad de lamotrigina terapéuticamente eficaz o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, en forma de formulación de liberación prolongada. Preferiblemente, el efecto secundario es al menos uno entre vértigo, ataxia, diplopía o exantema.

Otro aspecto de la invención es un método para tratar la epilepsia, que comprende administrar a un paciente por vía oral una cantidad de lamotrigina terapéuticamente eficaz o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, en forma de formulación de liberación prolongada. Otro aspecto de la invención es el uso de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables en el tratamiento de trastornos CNS para la preparación de una formulación de liberación prolongada como medio para el tratamiento de la epilepsia y la reducción de la proporción de los efectos secundarios. Otro aspecto de la invención es el uso de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables para preparar una formulación de liberación prolongada para el tratamiento de trastornos del CNS. Otro aspecto de la invención es el uso de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables para preparar una formulación de liberación prolongada para el tratamiento de trastornos del CNS mediante cualquier método descrito en la presente memoria. Otro aspecto de la invención es el uso de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de trastornos del CNS. La dosificación de una formulación de liberación prolongada para ser tragada entera en la que la integridad de la forma de dosificación resulta esencial para controlar la velocidad de liberación, puede proporcionarse de manera conveniente en forma del número de comprimidos o cápsulas para tragar, por ejemplo dos, tres o cuatro. En los casos en los que la liberación se logra a partir de un número de partículas discretas, perlas o gránulos, no es necesario que la forma de dosificación sea tragada intacta ya que las perlas o partículas permanecen intactas por sí mismas. Asimismo, en una formulación de liberación prolongada, la dosificación también puede proporcionarse en forma de un solo comprimido. Preferiblemente, la formulación de liberación prolongada de la presente invención tiene un perfil de disolución in vitro en el que 40 a 65%, preferiblemente 45 a 65% y más preferiblemente 45 a 55% del contenido de lamotrigina se disuelve entre 3 y 8 horas, más preferiblemente entre 4 y 6 horas; y en el que 90% de lamotrigina se disuelve entre 6 y 16 horas, preferiblemente entre 10 y 15 horas y alternativamente 10-14 horas. En comparación, un comprimido de lamotrigina convencional de liberación inmediata el 80% se disuelve en 30 minutos. El perfil de disolución puede medirse mediante un ensayo de disolución estándar, por ejemplo el <724> Dissolution Test, Aparatos 1 ó 2 ó 3 ó 4, descrito en la USP (Farmacopea de EE.UU), 24, 2000 y actualizada en los suplementos posteriores, a 37.0 ± 0.5°C, empleando ácido clorhídrico diluido u otro medio apropiado (500-3000 mi) y una velocidad de agitación de 50-100 rpm. La formulación de liberación prolongada puede proporcionar un valor in vivo del "área bajo la curva" (AUC) que es equivalente al de los comprimidos IR existentes de liberación instantánea, por ejemplo al menos 80%, preferiblemente al menos 90 a 110%, más preferiblemente alrededor de 100%, pero no más de 125% de la dosis correspondiente de lamotrigina tomada como formulación convencional (de liberación inmediata), durante el mismo período de dosificación, maximizando de este modo la absorción de lamotrigina a partir de la formulación de liberación prolongada. El perfil farmacocinético para una dosificación de la presente invención puede determinarse fácilmente a partir de un estudio de biodisponibilidad de una única dosis en voluntarios humanos. A continuación, pueden determinarse fácilmente las concentraciones de lamotrigina en el plasma en muestras de sangre tomadas a pacientes de acuerdo con procedimientos bien conocidos y documentados en la técnica. Los expertos en la técnica apreciarán que la cantidad terapéuticamente eficaz dependerá de la edad y peso del paciente, así como de la gravedad de la enfermedad y la presencia de otra medicación. Las formulaciones de liberación prolongada preferidas son comprimidos o caplets (acrónimo inglés de capsule-tablets, es decir comprimidos en forma de cápsulas) revestidos funcionales o matrices de comprimidos o caplets de liberación en el tiempo que contienen cera o un polímero, o dispositivos de bomba osmótica o sus combinaciones. Asimismo, también pueden ser perlas de liberación controlada, gránulos, esferoides que se encuentran contenidos en una cápsula o se administran a partir de un sobre u otro dispositivo unitario de dosificación de polvo.

Formulaciones de liberación prolongada representativas incluyen comprimidos, incluyendo comprimidos para tragar, cápsulas, gránulos o sobres, típicamente un comprimido para tragar, que puede o no estar revestido. Otro aspecto de la invención es una formulación que comprende lamotrigina o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables y un excipiente para retardar la liberación, que permite la liberación prolongada de la lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables. Excipientes apropiados para retardar la liberación incluyen polímeros retardantes de la liberación que pueden ser o no ser hinchables en contacto con el agua o un medio acuoso, tal como el contenido del estómago; materiales polímeros que forman un gel en contacto con el agua o un medio acuoso; materiales polímeros que tienen características que favorecen tanto el hinchamiento como la gelificación, en contacto con el agua o un medio acuoso, y polímeros sensibles al pH, por ejemplo polímeros basados en copolímeros del ácido metacrílico tales como polímeros de Eudragit (marca registrada), por ejemplo Eudragit L (marca registrada) que pueden utilizarse bien solos o bien con un plastiflcante. Estas formulaciones de liberación prolongada se denominan frecuentemente en la técnica "formulaciones de matriz", en las que el fármaco se incorpora a un sistema de matriz polímera hidratada y se libera por medio de difusión o erosión; véase por ejemplo el documento WO 98/47491 y la patente de EE.UU. 5.242.627.

Los polímeros que retardan la liberación que pueden ser o no ser hinchables incluyen, inter alia, carboximetilcelulosa de sodio reticulada, hidroxipropilcelulosa reticulada, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa de alto peso molecular, carboximetilamida, co-polímeros de metacrilato de potasio-divinilbenceno, poli(metacrilato de metilo), polivinilpirrolidona reticulada, hidroxietilcelulosa, poli(alcoholes vinílicos) de alto peso molecular, etc. Los polímeros gelificables que retardan la liberación incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa de bajo peso moléculas, hidroxietilcelulosa, poli(alcoholes vinílicos) de bajo peso molecular, polioxietilenglicoles, polivinilpirrolidona no reticulada, goma xantán, etc. Los polímeros que retardan la liberación poseen simultáneamente propiedades de hinchamiento y de gelificación incluyen hidroxipropilmetilcelulosa de viscosidad media y poli(alcoholes vinílicos) de viscosidad media. Preferiblemente, el polímero que retarda utilizado la liberación tiene un peso molecular dentro del intervalo 5.000-95.000, más preferiblemente dentro del intervalo 10.000-50.000. Un polímero preferido que retarda la liberación es uno de las calidades disponibles de hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxietilcelulosa. Ejemplos de polímeros que pueden utilizarse incluyen Methocel K4M (Marca Registrada), Methocel E5M (Marca Registrada), Methocel E50 (Marca Registrada), Methocel E4M (Marca Registrada), Methocel E100M (Marca Registrada), Methocel K15M (Marca Registrada), Methocel K100M (Marca Registrada) y Methocel K100LV (Marca Registrada), POLYOX WSR N-80 o una de sus mezclas. Alternativamente, ejemplos de polímeros que pueden utilizarse incluyen Methocel K4M (Marca Registrada), Methocel E5 (Marca Registrada), Methocel E50 (Marca Registrada), Methocel E4M (Marca Registrada), Methocel K15M (Marca Registrada), Methocel K100LV (Marca Registrada), POLYOX WSR N-80 o sus mezclas. Otros polímeros conocidos que retardan la liberación que pueden incorporarse incluyen hidrocoloides, tales como gomas naturales o sintéticas, derivados de la celulosa distintos a los citados anteriormente, sustancias basadas en carbohidratos tales como goma arábiga, goma de tragacanto, goma de algarroba, goma guar, agar, pectina, carragenina, alginatos solubles e insolubles, carboxipolimetileno, caseína, zeína, y similares, y sustancias proteicas, tales como gelatina. Preferiblemente, el polímero que retarda la liberación es Methocel de calidad E4M, POLYOX WSR N-80, o Methocel K100LV. La formulación de liberación prolongada también puede incluir diluyentes/adyuvantes de compresión, tal como lactosa, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, sacarosa, manitol, xilitol; almidones, y lubricantes tales como estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio y ácido esteárico. Además, la formulación de liberación prolongada puede comprender desintegrantes, tales como polivinilpirroüdona reticulada (abreviadamente denominada CLPVP por la expresión inglesa cross-linked polyvHnylpyrrolidone) y almidón-glicolato sódico; agentes aglutinantes, tales como povidona (polivinilpirrolidona); adyuvantes de fluidez, tales como dióxido de silicio o talco. Típicamente, la formulación de liberación prolongada comprende alrededor de 2.5 a 80% en peso de lamotrigina; de 0 a 70% en peso de diluyente/adyuvante de compresión y de 0.1 a 2.5% en peso de lubricante. Preferiblemente, el excipiente que retarda la liberación es un polímero que retarda la liberación. Preferiblemente, el polímero que retarda la liberación está presente en un intervalo de 10 a 70% en peso del polímero. Preferiblemente, la formulación de liberación prolongada comprende de 2.5 a 80% en peso de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, la formulación de liberación prolongada comprende: a) 2.5-80% en peso de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables; b) 10-70% en peso de un polímero que retarda la liberación; c) 0-70% en peso de un diluyente; d) 0.20% en peso de un adyuvante de compresión; y e) 0.1-2.5% en peso de lubricantes. En una realización preferida, la formulación de liberación prolongada comprende a) 2.5-80% en peso de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables; b) 17.5-70% en peso de un polímero que retarda la liberación; c) 0-60%) en peso de un diluyente; d) 0-20% en peso de un adyuvante de compresión; y e) 0,1-2.5% en peso de lubricantes. En una realización preferida de la formulación de liberación prolongada el adyuvante de compresión no está presente. Preferiblemente, la formulación de liberación prolongada comprende a) 8.3-50% en peso de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables; b) 17.5-66.3% en peso de un polímero que retarda la liberación; c) 25-60% en peso de un diluyente; y d) 0.1-0.4% en peso de un lubricante. Más preferiblemente, la formulación de liberación prolongada comprende a) 8.3-50% en peso de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables; b) 17.5-66.3% en peso de Methocel E4MP, calidad CR, POLYOX WSRN-80 o Methocel, K100LV o una de sus mezclas; c) 25-60% en peso lactosa; y d) 0.1-0.4% en peso de estearato de magnesio.

Otro aspecto de la invención es un dispositivo que comprende lamotrigina o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables y un revestimiento que retarda la liberación sobre una o más superficies exteriores del dispositivo, por ejemplo un comprimido o una perla. Un comprimido convencional de liberación instantánea puede revestirse al menos parcialmente con un revestimiento que retarda la liberación o alternativamente, se utiliza una perla farmacéuticamente aceptable en la que se incorpora lamotrigina y a continuación se reviste la perla al menos parcialmente con un revestimiento que retarda la liberación. El uso de perlas permite flexibilidad en el régimen de dosificación porque puede medirse la dosis con el fin de adecuarla de las necesidades del paciente. El revestimiento que retarda la liberación puede ser un revestimiento en forma de partícula (en lo sucesivo, simplemente "revestimiento de película"), que puede secarse por compresión o pulverización, y puede actuar como barrera semi-permeable, permitiendo de esta forma el control de la difusión de la liberación del fármaco por parte de un polímero insoluble en agua, o un polímero parcialmente soluble en agua. Alternativamente, el revestimiento de película puede controlar la velocidad de disolución. Dicho revestimiento de película puede, por ejemplo, estar formado por polímeros que sean sustancialmente o completamente impermeables al agua o a un medio acuoso, o que sean lentamente erosionables en agua, en un medio acuoso o en líquidos biológicos y/o que se hinchen en contacto con agua, con un medio acuoso o con líquidos biológicos. Adecuadamente, el revestimiento de película debe ser tal que retenga estas características al menos hasta que se produzca la transferencia completa o sustancialmente completa del contenido del material activo al medio que lo rodea. Dichos comprimidos revestidos de película se denominan comprimidos funcionales revestidos de película. Polímeros apropiados para el revestimiento de película incluyen acrilatos, metacrilatos, copolímeros del ácido acrílico o sus ésteres, celulosas y sus derivados tales como etilcelulosas, acetato-propionato de celulosa, polietilenos y poli(alcohol vinílico) etc. Los revestimientos de película que comprenden polímeros que se hinchan en contacto con el agua o con un medio acuoso pueden hincharse hasta tal punto que la capa hinchada forme una masa hinchada relativamente grande, cuyo tamaño retarde su descarga inmediata desde el estómago al intestino. El revestimiento de película puede contener lamotrigina en sí mismo, por ejemplo el revestimiento de película puede ser una capa de liberación retardada o lenta. Típicamente, los revestimientos de película pueden tener un espesor individual de 2 a 10 micrómetros. Polímeros apropiados para los revestimientos de película que son relativamente impermeables al agua incluyen polímeros de hidroxipropilmetilcelulosa, por ejemplo las series Methocel (marca registrada) de los polímeros mencionados anteriormente, por ejemplo Methocel K100M, K15M; polímeros de Eudragit (marca registrada), Aquacoat (marca registrada) y pueden utilizarse solos o combinados, o combinados opcionalmente con un polímero Ethocel (marca registrada). Alternativa y más preferiblemente, el revestimiento de película puede estar comprimido. Un polímero preferido es SURELEASE (marca registrada) una dispersión acuosa de etilcelulosa (E-7-19010). Éste puede obtenerse en COLORCON, una división de Berwind Pharmaceuticals Services Inc. Adicionalmente, puede utilizarse una mezcla de un polímero de SURELEASE u otro polímero parcialmente permeable y un material formador de poros, por ejemplo OPADRY (marca registrada) transparente (YS-2-70 3), que de nuevo puede obtenerse en COLORCON. Un intervalo que puede utilizarse es 3 a 5% en peso del revestimiento sobre el comprimido. Realizaciones adicionales tienen 50 a 80% en peso de revestimiento de película de un polímero de SURELEASE y 50 a 20% en peso de revestimiento de película de OPADRY. Puede combinarse con el polímero un plastificante tal como aceite de ricino hidrogenado. El revestimiento de película también puede incluir agentes aglutinantes convencionales, cargas, lubricantes, colorantes tal como óxidos de hierro o colorantes orgánicos y adyuvantes de compresión etc. tal como Polyvidon K30 (marca registrada), estearato de magnesio, y dióxido de silicio, por ejemplo Syloid 244 (marca registrada). Otro aspecto de la invención es una formulación de liberación prolongada de lamotrigina o de sus derivados farmacéuticamente aceptables en la que la liberación de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables tiene lugar en dos fases, siendo la velocidad de liberación de la primera fase diferente de la velocidad de liberación de la segunda fase. Preferiblemente, la velocidad de liberación en la primera fase es más lenta que la velocidad de liberación en la segunda fase. Más preferiblemente, en la primera fase hay menos de 15% de liberación de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables en el esófago y durante la segunda fase la liberación de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables tiene lugar a mayor velocidad que en la primera fase. Por ejemplo, la primera fase podría ser un período de 0 a 2 horas de media, y la segunda fase de 2 a 20 horas, preferiblemente de 2 a 16 horas, preferiblemente de 2 a 15 horas. Se apreciará que en cada paciente pueden variar los tiempos de liberación en el tracto gastrointestinal, y por tante 2 horas es una media entre toda la población de pacientes. Preferiblemente, durante la primera fase, hay menos de 10% de liberación de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables. Este aspecto de la invención es particularmente ventajoso porque reduce la liberación de lamotrigina en el estómago, donde la solubilidad de la lamotrigina es mayor (en comparación con las regiones inferiores del tracto gastrointestinal). Puede producir un aumento sustancialmente lineal en las concentraciones in vivo de la lamotrigina en plasma.

Otro aspecto de la invención es una formulación de liberación prolongada que comprende; 1) un núcleo que comprende lamotrigina o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables; 2) un revestimiento exterior que cubre dicho núcleo, adaptándose el espesor de dicho revestimiento exterior de tal manera que sea sustancialmente impermeable a la entrada de un fluido ambiental y sustancialmente impermeable a la salida de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, y 3) incluyendo dicho revestimiento exterior uno o más orificios que se extienden por dicho revestimiento, de manera sustancialmente completa, desde la parte exterior del revestimiento, pero sin penetrar en dicho núcleo, permitiendo la liberación de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables desde el núcleo al interior del fluido ambiental, teniendo dichos orificios un área o área combinada de alrededor de 10 a alrededor de 60% del área de la cara de dicha formulación, en la que la liberación de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables ocurre a través de dichos orificios. Alternativamente, la formulación de liberación prolongada comprende: 1 ) un núcleo que comprende lamotrigina o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables; 2) un revestimiento exterior que cubre dicho núcleo, adaptándose el espesor de dicho revestimiento exterior de tal manera que sea impermeable o sustancialmente impermeable a la entrada de un fluido ambiental o a la salida de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables durante el período de suministro, y 3) incluyendo dicho revestimiento exterior uno o más orificios que se extienden por dicho revestimiento, de manera sustancialmente completa, desde la parte exterior del revestimiento, pero sin penetrar en dicho núcleo, permitiendo de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables desde el núcleo, teniendo dichos orificios un área o área combinada de alrededor de 10 a alrededor de 60% del área de la cara de dicho dispositivo, siendo la etapa limitante para la velocidad de liberación de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables la salida de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables a través de dicho orificio por medio de uno o más de disolución, difusión o erosión de la lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables en disolución o suspensión, mejorando o impidiendo dicho excipiente, que retarda la liberación, la liberación de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables dependiendo de la solubilidad y/o solubilidad eficaz de la lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables en el fluido ambiental.

La patente de E.U.A. 5.004.614 describe tales dispositivos de liberación prolongada, los cuales se incorporan íntegramente en la presente memoria y son denominados "dispositivos DiffCORE™". Preferiblemente, el núcleo además comprende un excipiente que retarda la liberación. Más preferiblemente los excipientes que retardan la liberación son como se ha descrito anteriormente para las formulaciones de matriz. Además, el revestimiento exterior puede disolverse en 0.3 a 5 horas después de la administración o cuando el pH del medio excede 5, preferiblemente 5.5. Más preferiblemente, el núcleo además comprende un excipiente que retarda la liberación y el revestimiento exterior se disuelve en 0.3 a 5 horas después de la administración o cuando el pH del medio excede, preferiblemente 5.5. Preferiblemente, tales formulaciones comprenden un núcleo de matriz como se ha descrito anteriormente y un revestimiento exterior que incluye uno o más orificios. Preferiblemente, el excipiente que retarda la liberación es como se ha descrito anteriormente para la formulación de matriz. Preferiblemente, el espesor del revestimiento exterior está dentro el intervalo 0.05 a 0.30 mm, preferiblemente 0.10 a 0.20 mm. Preferiblemente, el revestimiento exterior incluye uno o más orificios.

Preferiblemente, el revestimiento exterior se escoge entre el grupo formado por etilcelulosa, polímeros de acrilato, poliamidas, polimetacrilatos, ceras, polian ídridos, poliglucolidas, poliactidas, polibutiratos, polivaleratos, policaprolactonas, aceites naturales, polidimetilsiloxano, carboximetilcelulosa de sodio reticulada o no reticulada y almidón, polivinilpirrolidona, éteres de celulosa, acetato-ftalato de celulosa, ftalato de poli(alcohol vinílico), goma laca, zeína, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, polímeros o copolímeros del ácido metacrílico, uno o más de los anteriores y similares. Preferiblemente, la formulación comprende; 2.5-80% en peso de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables. En una realización preferida, la formulación de liberación prolongada comprende un núcleo que comprende a. 2.5-80% en peso de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables; b. 17.5-70% en peso de un polímero que retarda la liberación, c. 0-60% en peso de un diluyente; d. 0-20% en peso de un adyuvante de compresión; y e. 0.1-2.5% en peso de lubricantes y un revestimiento exterior que comprende f. 0.05-0.30 mm de polímero; En una realización preferida de la formulación de liberación prolongada, el adyuvante de compresión no está presente.

En una realización más preferida, la formulación de liberación prolongada comprende un núcleo que comprende a. 5-66% en peso de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables; b. 17.5-66.3% en peso de un polímero que retarda la liberación; c. 0-60% en peso de un diluyente; y d. 0.1-0.4% en peso de lubricantes; y un revestimiento exterior que comprende e. 0.05-0.30 mm de polímero. Preferiblemente, el polímero que retarda la liberación es un polímero de HPMC, más preferiblemente se escoge ente Methocel E4M, Calidad CR, POLYOX WSRN-80 o Methocel K100LV, o una de sus mezclas. Preferiblemente, el polímero de revestimiento exterior es un copolímero de ácido metacrílico, más preferiblemente Eudragit. Preferiblemente, la lamotrigina o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables están presentes en una cantidad de 5-55%. Más preferiblemente, la formulación de liberación prolongada comprende un núcleo que comprende: a. 5-55% en peso de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables; b. 17.5-66.3% en peso de Methocel E4MP, Calidad CR, POLYOX WSRN-80 o Methocel, K100LV o una de sus mezclas; c. 25-60% en peso de lactosa; y d. 0.1-0.4% en peso de estearato de magnesio; y un revestimiento exterior que comprende e. 0.05-0.30 mm de Eudragit L30. "Fluido ambiental" significa el fluido presente o que ¡mita las propiedades de la disolución en el tracto gastrointestinal del paciente. "Período de suministro" significa desde el momento de administración hasta el final de la liberación de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, por ejemplo 0-20 horas, preferiblemente 0- 6 horas, más preferiblemente 0-15 horas, alternativamente 0-14 horas. Cuando se utiliza en la presente memoria, "sustancialmente impermeable" significa que se permite que salga poco o nada de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables a través del revestimiento, por ejemplo menos de 5%, preferiblemente menos de 2%, incluso más preferiblemente menos de 1 %, o que parte o nada del fluido ambiental se permita entrar a través del revestimiento, por ejemplo menos de 5%, preferiblemente menos de 2%, incluso más preferiblemente menos de 1 %. Cuando se utiliza en la presente memoria el término "orificio" significa una abertura en el revestimiento exterior, por ejemplo una abertura en el revestimiento exterior de un comprimido, e incluye por ejemplo una parte de la superficie del revestimiento exterior que es sustancialmente más fina que el resto del revestimiento. Cuando se utiliza en la presente memoria el término "liberación" significa, la salida de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables desde la formulación hacia el fluido ambiental por ejemplo mediante disolución, difusión, osmosis o erosión. Los comprimidos con matriz como se han descrito anteriormente pueden estar revestidos por compresión o por pulverización con una disolución acosa de polímero para producir un revestimiento de película. El revestimiento puede tener lugar en cualquier máquina estándar de revestimiento conocida por los expertos en la técnica, por ejemplo una máquina Vector™. A continuación, se perfora el orificio u orificios en el revestimiento de película del comprimido. Los orificios pueden producirse eliminando ciertas parte(s) del revestimiento de película de la superficie del comprimido previamente revestido. Típicamente, el área superficial que se retira es entre 0.1 % y 50%, preferiblemente alrededor de 15-20%. Los orificios pueden producirse mediante perforación mecánica, corte por ultrasonidos o láser, siendo preferida la perforación mecánica. Los orificios pueden tener cualquier forma, por ejemplo oval, redonda, cuadrada o incluso en forma de texto, por ejemplo el logotipo de la compañía, siendo preferido el orificio de forma redonda.

El tamaño de los orificios depende de! tamaño del comprimido pero por ejemplo puede ser de 0.1 a 6-7 mm para comprimidos de 9-10 mm, preferiblemente de 4-4.5 mm. Si el comprimido tiene más de un orificio, los orificios pueden estar en la misma cara o caras diferentes del comprimido, preferiblemente están en caras opuestas. El orificio puede o no estar concentrado en la cara del comprimido. Los comprimidos pueden ser redondos, ovales, elípticos, con forma de escudo o de cápsula, con forma convexa superficial. Preferiblemente, el comprimido es de forma redonda u oval, convexo estándar. Otro aspecto de la invención es una formulación que comprende lamotrigina o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables y un agente osmótico que se reviste con una membrana permeable al agua que contiene al menos un orificio. El ingrediente activo se "bombea" fuera del comprimido a través del orificio de la membrana permeable al agua. Ejemplos de formulaciones de bomba osmótica de otros fármacos se recogen en el documento WO 95/29665. Otro aspecto particular de la invención proporciona un sistema para la liberación prolongada de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, que comprende (a) un depósito-núcleo que comprende una cantidad eficaz de la sustancia activa y que tiene forma geométrica definida, y (b) un soporte-plataforma aplicado a dicho depósito-núcleo, en el que dicho depósito-núcleo contiene al menos la sustancia activa, y al menos un miembro que se escoge entre el grupo formado por (1) un material polímero que se hincha al entrar en contacto con el agua o con líquidos acuosos y un material polímero formado de gel, en el que la relación de dicho material polímero que se hincha con respecto a dicho material polímero formador de gel está dentro del intervalo 1 :9 a 9:1 , y (2) un único material polímero que tiene propiedades tanto de hinchamiento como de gelificación, y en el que el soporte-plataforma es un soporte elástico, aplicado a dicho depósito-núcleo de forma que cubra parcialmente la superficie del depósito-núcleo y siga los cambios debido a la hidratación del depósito-núcleo y sea lentamente soluble y/o gelificable en los fluidos acuosos. Tales sistemas pueden denominarse "tecnología Procise". El soporte-plataforma puede comprender polímeros tales como hidroxipropilmetilcelulosa, plastificantes tales como un glicérido, aglutinantes, tales como polivinilpirrolidona, agentes hidrófilos tales como lactosa y sílice, y/o agentes hidrófobos tales como estearato de magnesio y glicéridos. El(los) polímero(s) típicamente comprende(n) por encima de 30 hasta 90% en peso del soporte-plataforma, por ejemplo alrededor de 35-40%. El plastificante comprende al menos 2% en peso del soporte-plataforma, por ejemplo alrededor de 15-20%. El(los) aglutinante(s), el(los) agente(s) hidrófilo(s) y el(los) agente(s) hidrófobo(s) totalizan típicamente hasta alrededor de 50% en peso del soporte-plataforma, por ejemplo alrededor de 40-50%.

Las formulaciones de comprimidos de la invención pueden contener un material céreo o similar insoluble en agua con el fin de formar la matriz. Tal comprimido pude formarse mezclando en seco el fármaco y los materiales diluyentes con el material céreo en forma de partículas. Ejemplos de materiales céreos apropiados son alcohol cetílico, alcohol estearílico, alcohol palmitoílico, alcohol oleílico y cera de carnauba. A continuación, se comprime la mezcla resultante en comprimidos empleando tecnologías convencionales para la preparación de comprimidos. Métodos alternativos para la preparación de estos comprimidos serían granular el fármaco con los materiales diluyentes con un fluido volátil de granulación apropiado (agua, etanol, isopropanol) y secar los gránulos, y a continuación revestirlos con un material céreo fundido. A continuación, los gránulos resultantes se comprimen para obtener un comprimido empleando tecnologías para preparar comprimidos. Los comprimidos basados en gránulos también pueden prepararse pulverizando una disolución o suspensión de uno de los agentes para controlar la liberación basados en metacrilato (Eudragit - marca registrada) sobre la mezcla del fármaco mezclado con uno de los diluyentes comunes. Ejemplos de Eudragits apropiados son NE30D, L, S. Los gránulos formados en el proceso se secan posteriormente y se comprimen empleando tecnologías convencionales para la preparación de comprimidos. Las formulaciones de comprimido de la invención pueden cubrirse total o parcialmente con una capa de revestimiento, que puede ser una capa protectora para prevenir la entrada de humedad o daños sobre el comprimido. La capa de protección puede contener en sí misma material activo, y puede, por ejemplo, ser una capa de liberación inmediata, que se desintegre inmediatamente al entrar en contacto con agua o con un medio acuoso. Materiales preferidos para la capa de protección son hidroxipropilmetilcelulosa y polietilenglicol, con óxido de titanio como agente opacificante, por ejemplo como se describe en el documento WO 95/28927 (SmithKIine Beecham). Así como el contenido de material activo etc., el comprimido de la invención puede también incluir un agente modificador del pH, tal como un tampón. Un tampón apropiado es el hidrogenofosfato de calcio. La capa de protección, si está presente, puede formarse típicamente mediante una técnica de granulación en húmedo, o mediante técnicas de granulación en seco tal como compactación con rodillo. Típicamente, el material de capa de protección, por ejemplo Methocel (marca registrada), se suspende en un disolvente tal como etanol que contiene un ácido de granulación tal como Ethocel o Polyvidon K-30 (marca registrada), seguido de mezclamiento, tamizado y granulación. Típicamente, puede formarse una primera capa, a continuación una capa de barrera depositada sobre ella, por ejemplo mediante técnicas de compresión, pulverización o inmersión, a continuación puede formarse una segunda capa de forma que la capa de barrera quede intercalada entre la primera y la segunda capa. Adicional o alternativamente, pueden formarse la primera y la segunda capa y a continuación formarse la capa de barrera, por ejemplo mediante compresión, pulverización o inmersión, en una o más de las caras finales del comprimido. Típicamente, los comprimidos masticables de acuerdo con la presente invención comprenden una base masticable formada a partir, por ejemplo, de manitol, sorbitol, dextrosa, fructosa, lactosa, xilitol, maltitol, sacarosa, o galactosa solos o en combinación. El comprimido masticable también puede comprender otros excipientes, por ejemplo, desintegrantes, lubricantes, agentes edulcorantes, colorantes y aromatizantes. Tales excipientes todos juntos preferiblemente comprenden de 3 a 10%, más preferiblemente de 4 a 8%, y más preferiblemente aún de 4 a 7% en peso del comprimido. Los desintegrantes pueden estar presentes en 1 a 4%, preferiblemente en 1 a 3%, más preferiblemente en 1 a 2% en peso del comprimido. Desintegrantes representativos incluyen crospovidona, almidón-glicolato de sodio, almidones tales como almidón de maíz y almidón de arroz, croscarmelosa-sodio y productos de celulosa tales como celulosa microcristalina, celulosa microfina, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, utilizados tanto solos como en forma de mezcla. Preferiblemente, el desintegrante es crospovidona. Los lubricantes pueden estar presentes en 0.25-2.0%, preferiblemente en 0.5-1.2% en peso del comprimido. Lubricantes preferidos incluyen estearato de magnesio. Preferiblemente, el agente edulcorante es un agente edulcorante artificial tal como sacarina de sodio o aspartamo, preferiblemente aspartamo, que puede estar presente en 0.5-1.5% en peso de comprimido. Preferiblemente, el comprimido de la presente invención no tiene azúcar (sacarosa). Agentes aromatizantes preferidos incluyen aromas de frutas que pueden ser naturales o sintéticos, por ejemplo menta, cereza y plátano, o una de sus mezclas. Los sobres de dosificación única de acuerdo con la presente invención comprenden, junto con la sustancia medicamentosa, excipientes que se incluyen típicamente en la formulación del sobre, tales como edulcorantes, por ejemplo aspartamo, aromatizantes, por ejemplo aromas de frutas, opcionalmente un agente de suspensión tal como goma xantán, así como gel de sílice, que actúa como desecante. Las cápsulas de acuerdo con la presente invención comprenden, además de la sustancia medicamentosa, excipientes típicamente incluidos en la cápsula, por ejemplo almidón, lactosa, celulosa microcristalina, etilcelulosa, estearato de magnesio. Preferiblemente, las cápsulas se preparan a partir de materiales tales como HPMC o una combinación de gelatina/PEG. Preferiblemente, las cápsulas contienen perlas o gránulos. Estas perlas o gránulos están formados por la sustancia medicamentosa en concentración entre 5% y 95%, preferiblemente entre 20 y 80%, y del modo más preferido entre 50 y 80%. La sustancia medicamentosa se mezcla con un adyuvante de granulación apropiado tal como celulosa microcritalina, lactosa, y se granula empleando un fluido de granulación apropiado tal como agua, etanol y/o isopropanol. Se hacen pasar los gránulos húmedos a través de pequeños orificios de 0.5 mm a 3 mm de diámetro, a continuación se les confiere forma esférica para dar lugar a partículas por separado empleando un disco de giro rápido, A continuación, se secan las partículas esféricas y se revisten con un revestimiento de película que controla la liberación que contiene por ejemplo etilcelulosa, copolímeros de ácido metacrílico sensibles o insensibles al pH y sus derivados. Las partículas revestidas se introducen en cubiertas de cápsulas apropiadas. Preferiblemente, las formas de dosificación unitarias de la presente invención se envasan y recipientes que evitan la entrada de la humedad atmosférica, por ejemplo envases blister, frascos de cierre hermético o envases con bolsitas desencantes etc., que son convencionales en la técnica. Los frascos preferidos incluyen los frascos de polietileno de alta densidad (abreviadamente denominado HDPE por la expresión inglesa high density polyethylene). Otras formulaciones de liberación prolongada que pueden ser apropiadas para incorporar lamotrigina u otro de sus derivados apropiados se describen en: Sustained Reléase Medications, Chemical Technology Review No. 177. Ed. J.C. Johnson. Noyes Data Corporation 980. Controlled Drug Delivery, Fundamentáis and Applications, 2nd Editions. Eds. J.R. Robinson, V.H.L. Lee. Mercel Dekkes Inc. New York 1987. Ejemplos de formulaciones de liberación retardada que son apropiados para incorporar lamotrigina u otro de sus derivados apropiados se describen en: Remington's Pharmaceutical Sciences 16th Edition, Mack Publishing Company 1980. Ed.A.Osol. Otro aspecto de la invención es una formulación de liberación prolongada de la invención que contiene adicionalmente un segundo ingrediente activo que se escoge entre carbamazepina, ácido valproico, gabapentina, diazepan, fenitoína, bupropion o paroxetina HCI. Preferiblemente, tanto la lamotrigina como el segundo ingrediente activo se administran en forma de liberación prolongada. Alternativamente, la formulación contiene 2 fases, una fase de liberación prolongada que comprende lamotrigina y una segunda fase de liberación instantánea que comprende el segundo ingrediente activo. A continuación, se describirá la invención únicamente a modo de ejemplo, a partir de los dibujos adjuntos, en los que cada figura representa lo que se indica a continuación. La figura 1 : Perfil farmacocinético de lamotrigina simulado para comprimidos IR de lamotrigina de 200 mg administrados dos veces al día. La figura 2: Perfil de disolución de tres lotes diferentes de comprimidos IR de lamotrigina de 150 mg. Las figuras 3a - 3c: Perfiles de disolución de un comprimido con matriz del ejemplo 1. La figura 4: Perfiles de disolución de un comprimido con matriz del ejemplo 2.

La figura 5: Perfiles de disolución de un comprimido revestido con película del ejemplo 3. La figura 5 muestra los perfiles de disolución para comprimidos revestidos con una disolución B de revestimiento para una ganancia en peso de 3% y 5%. Ambos, por término medio se disolvieron en más de 90% después de 3 horas. La figura 6: Perfil de disolución de comprimidos de lamotrigina DiffCORE de 25 mg y 200 mg del ejemplo 4. La figura 7: Perfiles PK medios en suero durante 0-36 horas para distintos comprimidos con matriz de 25 mg y 200 mg del ejemplo 2. La figura 8 muestra un diagrama de flujo del procedimiento de fabricación de las formulaciones descritas en el ejemplo 2. La figura 9 muestra un diagrama de flujo del procedimiento de fabricación para comprimidos de Lamictal XR DiffCORE. Otro aspecto de la invención es una formulación de lamotrigina de liberación prolongada o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, que tiene un perfil de disolución in vivo sustancialmente similar al perfil de disolución que se muestra en las figuras 3, 4 ó 5. La presente invención también se extiende a formulaciones que son bioequivalentes a los comprimidos o formulaciones de la presente invención, en términos tanto de velocidad como de grado de absorción, por ejemplo como está definido por la Food and Drug Administration de EE. UU. y se analiza en el conocido "Libro Naranja" (Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, US Dept of Health and Human Services, 19th ed. 1999). Todas las publicaciones y referencias, incluyendo pero no limitándose a patente y solicitudes de patentes, citadas en esta memoria se incorporan en la presente memoria como referencia en su integridad, como si cada publicación individual o referencia estuviese específica e individualmente indicada para ser incorporada como referencia en la presente memoria en forma de explicación completa. Cualquier solicitud de patente para la que esta solicitud reivindica prioridad también se incorpora en la presente memoria como referencia en su integridad en la forma descrita anteriormente para la publicaciones y referencias.

EJEMPLO 1 Formulaciones de matriz EJEMPLO 1a) Comprimidos con matriz con 35% de polímero Componente Cantidad Camtidad (% en (mg/comprim¡do) peso/peso) Lamotrigina 150 30.0 Lactosa (Fast-Flo) 35 7.0 Celulosa microcristalina 138 27.6 Polímero 175 35.0 Estearato de magnesio 2 0.4 Peso total de comprimido 500 100 Método de preparación del producto a granel. Primero se pesaron las siguientes cantidades de los componentes tomándolos de recipientes que contenían dichos ingredientes a granel. Ingredientes Cantidad (gramos) Lamotrigina 450.0 Lactosa (Fast-Flo) 105.0 Celulosa microcristalina 414.0 Polímero 525.0 Estearato de magnesio 6.0 A continuación, se tamizaron los componentes un aparato Russel-SIV equipado con una malla 20 (850 µ?t? de abertura) o un tamiz y malla equivalentes, y se depositaron en un recipiente mezclador de acero inoxidable. La lamotrigina, la lactosa, la celulosa microcristalina y el polímero se mezclaron durante 15 minutos en un mezclador apropiado, tal como un mezclador Matcon-Buls de tipo tolva, un mezclador-V o equivalente. Se añadió estearato de magnesio a la mezcla y se continuó el mezclamiento durante aproximadamente 2 minutos. La mezcla lubricada se comprimió empleando una prensa rotatoria apropiada para comprimidos, típicamente una Fette 2090 o equivalente. Durante todo el proceso de compresión. Se aplicaron controles de dureza y peso de los comprimidos a intervalos apropiados y se llevaron a cabo ajustes en la prensa para comprimidos siempre que fue necesario.

EJEMPLO 1b) Comprimidos con matriz con 25% de polímero (Los polímeros son bien Methocel E4MP CR, Methocel K100 LV o Polyox WSR N-80) Método de preparación del producto a granel Primero se pesaron las siguientes cantidades de los componentes tomándolos de recipientes que contenían dichos ingredientes a granel: Ingredientes Cantidad (gramos) Lamotrigina 450.0 Lactosa (Fast-Flo) 255.0 Celulosa microcristalina 414.0 Polímero 375.0 Estearato de magnesio 6.0 A continuación, se tamizaron los componentes empleando aparato Russel-SIV equipado con una malla 20 (850 µ?? de abertura) o un tamiz y malla equivalente, y se depositaron en un recipiente mezclador de acero inoxidable. La lamotrigina, la lactosa, la celulosa microcristalina y el polímero se mezclaron durante 15 minutos en un mezclador apropiado, tal como un mezclador Matcon-Buls de tipo tolva, un mezclador-V o equivalente. A continuación se añadió estearato de magnesio a la mezcla y se continuó el mezclamiento durante aproximadamente 2 minutos. A continuación la mezcla lubricada se comprimió empleando una prensa rotatoria apropiada para comprimidos, típicamente una Fette 2090 o equivalente. Durante todo el proceso de compresión. Se aplicaron controles de dureza y peso de los comprimidos a intervalos apropiados y se llevaron a cabo ajustes en la prensa para comprimidos siempre que fue necesario.

EJEMPLO 1c) Comprimidos con matriz con 15% de polímero (Los polímeros son bien Methocel E4MP CR, Methocel K100 LV o Polyox WSR N-80) Componente200 mg Cantidad Cantidad (% en (50%) (mg/comprimido) peso/peso) Lamotrigina 150 30.0 Lactosa (Fast-Flo) 35 7.0 Celulosa microcristalina 238 47.6 Polímero 75 15.0 Estearato de magnesio 2 0.4 Peso total de comprimido 500 100 Método de preparación del producto a granel. Primero se pesaron las siguientes cantidades de los componentes tomándolos de recipientes que contenían dichos ingredientes a granel.

Ingredientes Cantidad (gramos) Lamotrigina 450.0 Lactosa (Fast-Flo) 105.0 Celulosa microcristalina 714.0 Polímero 225.0 Estearato de magnesio 6.0 A continuación, se tamizaron los componentes un aparato Russel-SIV equipado con una malla 20 (850 µ?t? de abertura) o un tamiz y malla equivalentes, y se depositaron en un recipiente mezclador de acero inoxidable. La lamotrigina, la lactosa, la celulosa microcristalina y el polímero se mezclaron durante 15 minutos en un mezclador apropiado, tal como un mezclador Matcon-Buls de tipo tolva, un mezclador-V o equivalente. A continuación se añadió estearato de magnesio a la mezcla y se continuó el mezclamiento durante aproximadamente 2 minutos. A continuación la mezcla lubricada se comprimió empleando una prensa rotatoria apropiada para comprimidos, típicamente una Fette 2090 o equivalente. Durante todo el proceso de compresión, se aplicaron controles de dureza y peso de los comprimidos a intervalos apropiados y se llevaron a cabo ajustes en la prensa para comprimidos siempre que fue necesario.

EJEMPLO 2a Formulaciones con matriz * cantidad suficiente = el resto de masa para conseguir el peso de comprimido deseado. En el cuadro anterior, lento se refiere a comprimidos en los que 90% de la lamotrigina se disuelve in vitro en 16 horas, y rápido se refiere a comprimidos en los que 90% de la lamotrigina se disuelve en 6 horas.

EJEMPLO 2b Formulaciones con matriz En el cuadro anterior, lento representa comprimidos en los que 90% de la lamotrigina se disuelve in vitro en 16 horas, medio en los que el 90% de lamotrigina se disuelve en 12 horas y rápido representa que 90% de la lamotrigina se disuelve en 6 horas. Las formulaciones descritas en el ejemplo 2 se prepararon como se establece en el diagrama de flujo de la figura 8.

EJEMPLO 3 Formulaciones revestidas con película Método de preparación del producto a granel. Primero se pesaron las siguientes cantidades de los componentes tomándolos de recipientes que contenían dichos ingredientes a granel: ingredientes Cantidad (G) Lamotrigina 4.5 Celulosa microcristalina 10.35 Estearato de magnesio 0.15 A continuación, se tamizaron los componentes empleando un aparato Russel-SIV equipado con una malla 12 (850 µ?? de abertura) o un tamiz y malla equivalentes, y se depositaron en un recipiente mezclador de acero inoxidable. La lamotrigina y la celulosa microcristalina se mezclaron durante 15 minutos en un mezclador apropiado, tal como un mezclador Matcon-Buls de tipo tolva, un mezclador -V o equivalente. A continuación, se añadió estearato de magnesio a la mezcla y se continuó el mezclamiento durante aproximadamente 2 minutos. A continuación, la mezcla lubricada se comprimió empleando una prensa rotatoria apropiada para comprimidos, típicamente una Fette 2090 o equivalente. Durante todo el proceso de compresión, se aplicaron controles de dureza y peso de los comprimidos a intervalos apropiados y se llevaron a acabo ajustes en la prensa para comprimidos siempre que fue necesario. A continuación, los comprimidos se revistieron con película empleando un aparato O'Hara LabCoat II, dispositivo de revestimiento equivalente. Los comprimidos se pulverizaron con una disolución de Surelease y Opadry con relaciones tanto de 50/50 (disolución A) como de 80/20 (disolución B). Las disoluciones acuosas de revestimiento, A y B, se describen a continuación, los comprimidos se revistieron hasta una ganancia en peso teórica de 5%.

Disolución A de revestimiento Se pesaron 162.5 gramos de Surelease (E7-19060) y 162.5 gramos de Opadry (YS-2-7013) y se colocaron en un depósito mezclador apropiado de acero inoxidable. Se añadieron 2437.5 gramos de agua. Se mezcló hasta que se consiguió uniformidad. Se agitó de manera continuada durante la aplicación.

Disolución B de revestimiento Se pesaron 260.00 gramos de Surelease (E7-19060) y 65.00 gramos de Opadry (YS-2-7013) y se colocaron en un depósito mezclador apropiado de acero inoxidable. Se añadieron 1061.67 gramos de agua. Se mezcló hasta que se consiguió uniformidad. Se agitó de manera continuada durante la aplicación.

EJEMPLO 4 Comprimidos de DiffCORE Detalles de la formulación para los comprimidos de DiffCORE, 25 Rápido se refiere a un período de liberación de 12 horas y lento re a un período de liberación de 15 horas, farmacopea de EE.UU farmacopea de los Países Bajos farmacopea Europa Ejemplo de formulación de comprimida de DiffCORE, 200 mg El núcleo de los comprimidos se preparó como se ha descrito en el ejemplo 2 y posteriormente se revistió.

Revestimiento Los comprimidos se revistieron con película utilizando una máquina de revestimiento estándar, por ejemplo una máquina Vector™ adquirida en Vector, o un dispositivo de revestimiento equivalente. Los comprimidos se pulverizaron con una disolución acuosa de Eudragit 10% en peso como se ha descrito anteriormente. Los comprimidos se revistieron hasta una ganancia en peso teórica de 5%.

Ejemplo de preparación de disolución de revestimiento al 10% Parte A Se diluyeron 350 mi de disolución de Eudragit L30 D55 al 30% con 150 mi de agua. Se añadieron 11 g de citrato de trietilo y se mezcló la disolución vigorosamente.

Parte B Se añadieron 440 g de agua purificada a un recipiente separado y se calentó a aproximadamente 60°C. se añadieron a la disolución 0.13 g de Polysorbate 80 NF y 3.0 g de monoestearato de glicerilo NF por medio de un mezclador apropiado (de alto cizallamiento) para mezcla Kalish. Se añadieron 4.0 g de óxido de hierro y se homogeneizó durante 15 minutos a velocidad elevada. La parte A y la parte B se combinaron y el peso final se ajustó con agua purificada hasta 1000 g y se mezcló.

Perforación Los comprimidos se perforaron mecánicamente empleando una prensa de perforación estándar. Se colocó un comprimido en un portador de comprimidos y se perforó cuidadosamente hasta eliminar el revestimiento de película de la superficie perforada, a continuación se le dio la vuelta al comprimido y se perforó posteriormente el lado opuesto. Hasta la finalización, se examinaron la pérdida de peso (profundidad del orificio), la calidad del borde del orificio y sobre todo el aspecto del comprimido perforado (véase figura 9).

EJEMPLO 5 Estudio farmacocinético para investigar la formulación de lamotrigina de Se evaluó la disposición in vivo de la formulación de lamotrigina de liberación prolongada en un estudio farmacocinético con voluntarios sanos. El estudio fue un diseño de bloque incompleto que consistió en 2 dosis (por ejemplo 25 mg (resistencia de gránulo 1 )) y 200 mg (resistencia de granulo 2) y 3 velocidades diferentes de liberación retardada para cada dosis, con la formulación IR como referencia. Cada voluntario participó en 4 de las 7 posibles brazos/formulaciones. Para cada formulación, se tomaron muestras de sangre a cada voluntario durante un período de tiempo especificado para medir las concentraciones de lamotrigina en suero y, por consiguiente la derivación de los parámetros farmacocinéticos de lamotrigina. Se determinó la seguridad y la tolerancia de cada formulación.

EJEMPLO 6 Estudio farmacocinético para investigar la formulación de lamotrigina de liberación prolongada en seres humanos Se investigaron las formulaciones descritas en el ejemplo 2 en un estudio con voluntarios humanos como se ha descrito en el ejemplo 5. Se suministraron dosis de 25 mg y 200 mg de formulaciones lenta, media y rápida a voluntarios humanos y se obtuvieron los perfile PK medios transcurridas 0-36 horas que se muestran en la figura 5. Las diferentes velocidades de liberación de los comprimidos descritas en el ejemplo 2 dieron como resultado diferentes perfiles PK: los valores AUC para las diferentes velocidades fueron comparables a los de los comprimidos IR, reduciéndose el valor de Cmax en aproximadamente 30%. Otro aspecto de la invención es una formulación farmacéutica como se ha descrito en una cualquiera de los ejemplos 1 a 4.

La solicitud de la que forman parte esta descripción y las reivindicaciones puede utilizarse como base para prioridad de cualquier solicitud posterior. Las reivindicaciones de dichas solicitudes posteriores pueden dirigirse a cualquier característica o combinación de características descritas en la presente memoria. Dichas reivindicaciones pueden tomar la forma de producto, composición, proceso, o reivindicaciones de uso y pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitación las siguientes reivindicaciones:

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una formulación de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables caracterizada porque es una formulación de liberación prolongada. 2. - La formulación de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque sustancialmente toda la lamotrigina o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables se libera de la formulación 2 a 20 horas después de la administración al paciente. 3. - La formulación de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque tiene un perfil de disolución in vitro en el que 40 a 65% de la lamotrigina se disuelve en 3 a 8 horas. 4. - La formulación de liberación prolongada de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque tiene un perfil de disolución ¡n vitro igual o sustancialmente similar al de una cualquiera de las figuras 3, 4 ó 5. 5.- La formulación de liberación prolongada de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque tiene un perfil de disolución in vitro en el que el valor del área bajo la curva está entre 80% y 125% del de una cualquiera de las figuras 3, 4 ó 5. 6. - La formulación de liberación prolongada de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la liberación de la lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables hay al menos dos fases, en las que la velocidad de liberación de la primera fase es diferente de la velocidad de liberación de la segunda fase. 7. - La formulación de liberación prolongada de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 6, caracterizada además porque tiene un perfil de disolución in vitro igual o sustancialmente similar al que se muestra en la figura 6. 8. - La formulación de liberación prolongada de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 6, caracterizada además porque tiene un perfil de disolución in vitro en el que el valor del área bajo la curva está entre 80% y 125% del de la figura 6. 9.- La formulación de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la formulación son comprimidos o caplets revestidos funcionales, o matrices de comprimidos o caplets de liberación en el tiempo que contienen cera o un polímero, o dispositivos de bomba osmótica o sus combinaciones. 10.- La formulación de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque es un comprimido con matriz. 11. - La formulación de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 9 ó 10, caracterizada además porque la formulación comprende; a) 2.5-80% en peso de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables; b) 10-70% en peso de un polímero que retarda la liberación; c) 0-70% en peso de un diluyente; d) 0-20% en peso de un adyuvante de comprensión; y e) 0.1-2.5% en peso de lubricantes. 12. - La formulación de liberación prolongada de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 , caracterizada además porque la formulación comprende; f) 8.3-50% en peso de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables; g) 7.5-66.3% en peso de Methocel E4MP, calidad CR, PLYOX WSRN-80 ó Methocel, K100LV o una de sus mezclas; h) 25-60% en peso de una lactosa; y i) 0.1-0.4% en peso de estearato de magnesio. 13. - La formulación de liberación prolongada de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 ó 9 a 12, caracterizada además porque tras administrarse a seres humanos produce valores de AUC de 80% a 125% y una Cmax alrededor de 30% menor que un comprimido de liberación instantánea que contenga la misma cantidad de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables. 14.- La formulación de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque es un comprimido de DiffCORE. 15. - La formulación de liberación prolongada de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, 7 a 9 y 14, caracterizada además porque comprende; 1) un núcleo que comprende lamotrigina o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables; 2) un revestimiento exterior que cubre dicho núcleo, estando el espesor de dicho revestimiento exterior adaptado de tal forma que sea sustancialmente impermeable a la entrada de un fluido ambiental y sustancialmente impermeable a la salida de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, y 3) incluyendo dicho revestimiento exterior uno o más orificios que se extienden, de forma sustancialmente completa, desde el exterior del revestimiento hacia dicho revestimiento pero sin penetrar en dicho núcleo, permitiendo la liberación de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables desde el núcleo hacia el fluido ambiental, teniendo dichos orificios un área o área combinada de alrededor de 10 a alrededor de 60% del área de cara de dicha formulación, en la que la liberación de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables tiene lugar sustancialmente a través de dicho orificio. 16. - La formulación de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque la liberación de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables es por medio de uno o más de disolución, difusión, osmosis, o erosión. 17. - La formulación de liberación prolongada de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 15 ó 16, caracterizada además porque el núcleo además comprende un excipiente que retarda la liberación. 18. - La formulación de liberación prolongada de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, caracterizada además porque el revestimiento exterior puede disolverse en 0.3-5 horas después de la administración o cuando el pH del medio sea superior a 5. 9. - La formulación de liberación prolongada de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, caracterizada además porque la formulación comprende un núcleo que comprende; j) 2.5-80% en peso de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables; k) 17.5-70% en peso de un polímero que retarda la liberación; I) 0-60% en peso de un diluyente; m) 0-20% en peso de un adyuvante de compresión; y n) 0.1-2.5% en peso de lubricantes; y un revestimiento exterior que comprende o) 0.05-0.30 mm de polímero. 20. - La formulación de liberación prolongada de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19, caracterizada además porque tras ser administrada a seres humanos produce valores de AUC fuera del intervalo de 80- 25% y una Cmax que es alrededor de 30% menor que la de un comprimido de liberación instantánea que contenga la misma cantidad de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, 21. - El uso de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables para preparar una formulación de liberación prolongada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 administrable oralmente para tratar trastorno del CNS, en un paciente. 22. - El uso como se reclama en la reivindicación 21 , en donde la lamotngina o el derivado farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad del intervalo 1-500 mg. 23. - El uso como se reclama en la reivindicación 21 ó 22, en donde sustancialmente toda la lamotrigina o el derivado farmacéuticamente aceptable se libera de la formulación en un período de 2 a 20 horas después de la administración al paciente. 24.- El uso como se reclama en una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, en donde el medicamento es administrable una vez al día. 25. - El uso como se reclama en una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 24, en donde se consigue una reducción en el perfil de efectos secundarios. 26. - El uso como se reclama en una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 25, en donde el trastorno del CNS se escoge entre epilepsia; dolor; edema; esclerosis múltiple o esquizofrenia. 27. - El uso como se reclama en una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 25, en donde el trastorno del CNS es una indicación psiquiátrica. 28. - El uso como se reclama en la reivindicación 27, en donde la indicación psiquiátrica es trastorno bipolar. 29. - El uso de lamotrigina, para preparar una formulación de liberación prolongada según una de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para reducir la frecuencia de al menos un efecto secundario asociado a la administración de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, mediante la administración al paciente por vía oral una cantidad de lamotrigina terapéuticamente eficaz o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables en forma de dicha formulación de liberación prolongada. 30. - El uso de lamotrigina, para preparar una formulación de liberación prolongada según una de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para lograr una concentración en suero que, tras administrar a un paciente la formulación de lamotrigina de liberación prolongada o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables; produce valores de área bajo la curva de 80-125% y una Cmax que es alrededor de 30% menor que la de un comprimido de liberación instantánea que contenga la misma cantidad de lamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables. 31. - El uso de lamotrigina, para preparar una formulación de liberación prolongada según una de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para lograr una concentración en suero, que tras administrar a un paciente la formulación de lamotrigina de liberación prolongada o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, produce valores de área bao la curva fuera del intervalo de 80-125% y una Cmax que es alrededor de 30% menor que la de un comprimido de liberación instantánea que contenga la misma cantidad de Iamotrigina o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables.