BR112019016118A2 - forma farmacêutica de dosagem de suspensão oral de lamotrigina - Google Patents

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Abstract

FORMA FARMACÊUTICA DE DOSAGEM DE SUSPENSÃO ORAL DE LAMOTRIGINA, a presente invenção refere-se a um líquido e um pó estáveis e prontos para uso para forma farmacêutica de dosagem de suspensão oral de lamotrigina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e o processo de preparação de tais composições. O líquido e o pó para formas farmacêuticas de dosagem de suspensão oral de lamotrigina são previamente conhecidas apenas como soluções extemporâneas. A presente invenção refere-se à produção de líquido e pó para formas farmacêuticas de dosagem de suspensão oral de lamotrigina com propriedades físico-químicas melhoradas em relação a atributos técnicos desejados. As formas farmacêuticas de dosagem preparadas são úteis para pacientes com dificuldade em engolir comprimidos e proporcionam aos médicos mais opções para titulação de dose.

Description

“FORMA DE DOSAGEM DE LAMOTRIGINA EM SUSPENSÃO” Campo de Invenção
[001] Trata-se a presente invenção de uma composição farmacêutica sob a forma de uma suspensão e de pó para suspensão, para reconstituição compreendendo lamotrigina. A presente invenção também se refere ao processo para a preparação de tais composições.
Fundamentos da Invenção
[002] Drogas anticonvulsivantes, em particular, as drogas da classe das feniltriazinas, são amplamente utilizadas clinicamente como medicamentos para o tratamento de epilepsia, transtorno bipolar, convulsões parciais, convulsões tônico-clônicas primárias e secundárias e convulsões associadas à síndrome de Lennox-Gastaut.
[003] A lamotrigina é uma importante droga antiepiléptica do grupo das feniltriazinas. Ela é comercializada sob a forma de comprimidos, comprimidos mastigáveis/dispersíveis, comprimidos de desintegração oral e comprimidos de liberação prolongada sob a marca comercial Lamictalº nos Estados Unidos. As formas de dosagem sólidas comercializadas de lamotrigina são indicadas para o tratamento de epilepsia e transtorno bipolar.
[004] No entanto, muitos pacientes, particularmente os pacientes idosos e pediátricos, têm dificuldade para engolir ou mastigar as formas de dosagem em comprimido. Isto resultou na prática bastante difundida de esmagar comprimidos para formar um pó e misturar este pó com veículos comercialmente disponíveis constituídos de Ora-Sweet e/ou Ora-plus, para produzir a suspensão antes da administração. Tais preparações extemporâneas causaram preocupações em relação a esta prática, uma vez que são propensas a dosagens imprecisas, contaminação e danos aos pacientes.
[005] Há muito tempo, existe a necessidade de se ter medicamentos disponíveis na forma líquida ou em pó, para a composição de suspensão, que sejam apropriados para administração oral, enquanto se mantém uma biodisponibilidade apropriada da droga e/ou do(s) seu(s) metabolito(s) ativo(s) após a administração oral. Como tal, a presente invenção visa sobrepujar estes problemas, oferecendo uma composição farmacêutica compreendendo lamotrigina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que seja apropriada para administração oral em líquido ou pó, para a forma de dosagem em suspensão oral.
[006] Lamotrigina é uma molécula de classe Il, de acordo com o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (do inglês: Biopharmaceutics Classification System, BCS), com baixa solubilidade e alta permeabilidade. À administração oral está associada a um início tardio da ação farmacológica desejada, uma vez que a lamotrigina é pouco solúvel em água, o que causa uma baixa taxa de dissolução da droga em meios aquosos, incluindo os fluidos biológicos, como, por exemplo, o fluido gastrointestinal. Também é difícil de formular a lamotrigina em uma forma de dosagem em suspensão, devido a vários desafios, como, por exemplo, sabor amargo da droga e manter a estabilidade química da droga na forma de dosagem em suspensão. Além disso, a suspensão formulada deve apresentar propriedades técnicas desejáveis, como, por exemplo, capacidade de escoamento, viscosidade, dissolução, estabilidade, capacidade de ressuspensão e capacidade de redispersão, atendendo aos requisitos e aos regulamentos de saúde e agências reguladoras de medicamentos de todo o mundo, especialmente, USFDA, EMEA, Health Canada, MHRA e TGA.
[007] Após exaustivas experiências científicas e testes, os inventores da presente invenção descobriram, surpreendentemente, que é possível desenvolver uma forma de dosagem em suspensão oral de lamotrigina com propriedades físicas e químicas melhoradas, compreendendo características técnicas desejadas para o uso por pacientes que apresentam dificuldades para engolir comprimidos.
Objetos e Sumário da Invenção
[008] Um objetivo principal da presente invenção consiste em apresentar uma composição farmacêutica estável compreendendo um droga anticonvulsivante, com um ou mais excipientes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis e o processo para a preparação da mesma.
[009] Outro objetivo da presente invenção consiste em apresentar uma composição farmacêutica estável na forma de uma suspensão compreendendo lamotrigina ou os seus sais, ésteres, solvatos, polimorfos ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis ou as misturas destes com um ou mais excipientes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis e o processo para a preparação da mesma.
[010] Outro objetivo da presente invenção consiste em apresentar uma composição farmacêutica oral na forma de uma suspensão compreendendo lamotrigina ou os seus sais, ésteres, solvatos, polimorfos ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis ou as misturas destes com um ou mais excipientes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo um agente espessante/agente doador de viscosidade, agente antioxidante, agente antiaglomerante, agente antiespumante, agente de ajuste de pH, agente corante, agente edulcorante, agente aromatizante, agente solubilizante/agente umectante, agente tamponante, agente diluente, agente conservante e agente estabilizante.
[011] Outro objetivo da presente invenção consiste em desenvolver uma suspensão compreendendo lamotrigina ou seus ésteres, sais, solvatos, polimorfos ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis ou as misturas destes, por meio de um processo de fabricação que seja consistente e, portanto, exequível, para a produção industrial, enquanto se mantém a estabilidade e a equivalência farmacêutica à(s) formulação(ões) de referência.
[012] As modalidades abaixo também descrevem os objetivos da presente invenção, de acordo com o melhor modo de prática, no entanto, a presente invenção aqui apresentada não se restringe às modalidades particulares descritas abaixo.
[013] De acordo com uma modalidade da presente invenção, é fornecida uma suspensão líquida estável pronta para uso compreendendo lamotrigina ou seus ésteres, sais, solvatos, polimorfos ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis ou as misturas destes e, pelo menos um ou mais excipientes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo um agente espessante/agente doador de viscosidade, agente antioxidante, agente antiaglomerante, agente antiespumante, agente de ajuste de pH, agente corante, agente edulcorante, agente aromatizante, agente solubilizante/agente umectante, agente tamponante, agente diluente, agente conservante e agente estabilizante.
[014] De acordo com outra modalidade da presente invenção, é fornecido pó seco para composições de suspensão apropriadas para uso como uma suspensão líquida para pacientes idosos ou pediátricos. As composições incluem lamotrigina ou seus ésteres, sais, solvatos, polimorfos ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis ou as misturas destes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupo constituído de agentes de suspensão, agentes intensificadores de viscosidade, agentes de revestimento, “agentes conservantes, agentes aromatizantes, agente espessante/agente doador de viscosidade, agentes edulcorantes, agentes lubrificantes, agentes umectantes, agentes tensoativos, agentes tamponantes e agentes diluentes.
[015] De acordo com outra modalidade da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de uma composição farmacêutica estável na forma de uma suspensão compreendendo lamotrigina ou seus ésteres, sais, solvatos, polimorfos ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis ou as misturas destes, sendo lamotrigina ou os seus sais, ésteres, solvatos, polimorfos ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis ou as misturas destes, sendo que o veículo líquido inclui veículo aquoso e/ou veículo não aquoso.
[016] De acordo com outra modalidade da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de uma composição farmacêutica estável na forma de uma suspensão compreendendo lamotrigina ou seus ésteres, sais, solvatos, polimorfos ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis ou as misturas destes, sendo que a lamotrigina ou os seus sais, ésteres, solvatos, polimorfos ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis ou as misturas destes é/são na forma micronizada.
[017] De acordo com outra modalidade da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de uma composição farmacêutica estável na forma de uma suspensão compreendendo lamotrigina ou OS seus sais, ésteres, solvatos, polimorfos ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis ou as misturas destes, a qual é revestida para mascarar o gosto amargo da droga.
[018] De acordo com outra modalidade da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de uma suspensão líquida pronta para uso compreendendo lamotrigina ou seus ésteres, sais, solvatos, polimorfos ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis ou as misturas destes, compreendendo a combinação de vários componentes, por meio do uso de equipamentos convencionais, como, por exemplo, agitadores suspensos, ultrassonificadores, moinhos, homogeneizadores operando a uma faixa de RPM de aproximadamente 100-8000 RPM, ou conforme exigências, tanque de fabricação e aquecimento com ou sem conjunto de aplicação de vácuo conhecido na técnica ou prática industrial. Muitos pedidos diferentes para adicionar componentes ao agitador podem ser empregados. Isto pode ser seguido pela adição do veículo líquido (como, por exemplo, veículo aquoso e/ou veículo não aquoso), agente doador de viscosidade, agente edulcorante, agente mascarador de sabor e algo do gênero. O pH da suspensão é ajustado ao valor desejado por meio do uso de agentes tamponantes aquosos, conforme necessário.
[019] De acordo com outra modalidade da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de um pó seco para composição em suspensão de lamotrigina ou seus ésteres, sais, solvatos, polimorfos ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis ou as misturas destes, o qual é apropriado para suspensão em água e/ou solventes miscíveis em água apropriados, para formar um produto administrável oralmente, que compreende misturar, a condições de umidade e temperatura ambiente, grânulos de lamotrigina com excipientes farmaceuticamente aceitáveis substancialmente secos selecionados do grupo constituído de agentes de suspensão, intensificadores de viscosidade, agentes de revestimento, agentes conservantes, agentes aromatizantes, agentes edulcorantes, agentes doadores de viscosidade, agentes lubrificantes, agentes umectantes, agentes tensoativos, agentes tamponantes e agentes diluentes, para formar uma mistura seca e transferir esta mistura seca para um recipiente de armazenamento vedável.
[020] De acordo com outra modalidade da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica estável na forma de uma suspensão compreendendo lamotrigina ou seus ésteres, sais, solvatos, polimorfos ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis ou as misturas destes, sendo que a composição é substancialmente isenta de outras formas polimórficas.
[021] De acordo com outra modalidade da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica estável na forma de uma suspensão compreendendo lamotrigina ou seus ésteres, sais, solvatos, polimorfos ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis ou as misturas destes, sendo que a lamotrigina tem uma distribuição de tamanho de partícula D90 inferior a aproximadamente 200 um.
[022] De acordo com outra modalidade da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica estável na forma de uma suspensão compreendendo lamotrigina ou seus ésteres, sais, solvatos, polimorfos ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis ou as misturas destes, em uma quantidade de aproximadamente 0,01%. a aproximadamente 90%, em peso, sendo que a composição exibe características técnicas desejáveis, como, por exemplo, capacidade de escoamento, viscosidade, dissolução, estabilidade, capacidade de ressuspensão e capacidade de redispersão, bem como um processo para a preparação da mesma.
[023] De acordo com outra modalidade da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica estável na forma de uma suspensão compreendendo lamotrigina ou seus ésteres, sais, solvatos, polimorfos ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis ou as misturas destes, para o tratamento de epilepsia, transtorno bipolar, convulsões parciais, convulsões tônico-clônicas primárias e secundárias e convulsões associadas à síndrome de Lennox-Gastaut.
Descrição Detalhada da Invenção
[024] A presente invenção pode ser mais facilmente compreendida por meio da leitura da descrição detalhada da presente invenção abaixo, bem como também pelo estudo dos exemplos incluídos.
[025] Conforme aqui utilizado, o termo “composição” ou “formulação” ou a expressão “forma de dosagem”, como na composição farmacêutica, pretende abranger um medicamento compreendendo uma droga anticonvulsivante ou antiepiléptica, preferivelmente, lamotrigina ou os seus sais, ésteres, solvatos, polimorfos ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis ou as misturas destes, e outros ingredientes inertes (excipientes farmaceuticamente aceitáveis). Tais composições farmacêuticas são sinônimas de “formulação” e “forma de dosagem”. A composição farmacêutica da presente invenção inclui, mas não fica limitada a solução, pó para suspensão,
suspensão oral e algo do gênero. De preferência, a composição farmacêutica refere-se a uma suspensão. Preferivelmente, a composição farmacêutica refere-se a uma suspensão pronta para uso ou pó para suspensão e suspensão em pó para reconstituição compreendendo grânulos, pastilhas ou esferas.
[026] Conforme aqui utilizada, a expressão "suspensão pronta para uso" refere-se a uma suspensão pré-constituída que pode ser prontamente administrada. O “pó para suspensão” ou “suspensão seca” precisa ser reconstituída com um veículo líquido para formar uma suspensão.
[027] Conforme aqui utilizada, a expressão "droga anticonvulsivante ou droga antiepilética ou droga antiepilética do grupo feniltriazina" é utilizada em sentido amplo para incluir não só a "droga anticonvulsivante ou a droga antiepilética ou a droga antiepiléptica do grupo feniltriazina" propriamente dita, mas também os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus ésteres farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, seus hidratos farmaceuticamente aceitáveis, seus — enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, seus polimorfos farmaceuticamente aceitáveis, suas pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis, seus análogos farmaceuticamente aceitáveis e também as suas várias formas cristalinas e amorfas que induzem um efeito farmacológico ou fisiológico desejado. Termos como "ativo", "agente ativo", "substância ativa" podem ser utilizados como sinônimos para "ingrediente ativo”.
[028] Conforme aqui utilizado, o termo “lamotrigina” inclui lamotrigina e seus sais, ésteres, hidratos, solvatos, polimorfos, enantiômero, pró-drogas, quelatos, derivados, análogos, complexos farmaceuticamente aceitáveis ou as misturas destes. A composição líquida farmacêutica de liberação modificada da presente invenção compreende lamotrigina em uma quantidade de aproximadamente 0,01% em peso/peso a aproximadamente
50% em peso/peso da composição total, particularmente, em uma quantidade de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 10% em peso/peso da composição total.
[029] O termo "excipiente" refere-se a um componente farmacologicamente inativo, como, por exemplo, um agente espessante, um agente doador de viscosidade, um agente antiaglomerante, um agente antiespumante, um agente de ajuste de pH, um agente antioxidante, um agente edulcorante, um agente aromatizante, um agente solubilizante/agente umectante, um agente tamponante, um agente conservante e algo do gênero. Os excipientes utilizados na preparação da composição farmacêutica líquida são seguros e não tóxicos. A referência a um excipiente inclui um e mais de um desses excipientes. Os excipientes coprocessados também são abrangidos pelo âmbito da presente invenção. Além disso, o excipiente pode estar na forma de pó ou na forma de dispersão. A combinação de excipientes que executam a mesma função também pode ser empregada para alcançar as características de formulação desejadas. Além dos componentes acima mencionados, a forma de dosagem em suspensão oral de lamotrigina também pode, opcionalmente, conter outros excipientes comumente encontrados em composições farmacêuticas, como, por exemplo, solventes alternativos, agentes “mascaradores de sabor, agentes antioxidantes, agentes de enchimento, agentes acidificantes, inibidores enzimáticos e outros componentes, conforme descrição em Handbook of Pharmaceutical Excipientes, Rowe et al., Eds., 6º Edição, Pharmaceutical Press (2009).
[030] A expressão "substancialmente isenta", conforme utilizada no presente relatório, refere-se à composição farmacêutica de lamotrigina, que está isenta de conversão para outras formas polimórficas durante os estudos de estabilidade ou desenvolvimento da formulação.
[031] Conforme utilizado no presente relatório, o termo "aproximadamente" significa aproximadamente 20% do valor indicado, de tal forma que "aproximadamente 10 por cento" indica aproximadamente de 08 a 12 por cento.
[032] Conforme utilizadas no presente relatório, as formas singulares “um”, “uma”, “o” e “a” incluem as referências plurais, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Portanto, por exemplo, uma referência a “um processo” inclui um ou mais processos e/ou etapas do tipo descrito no presente relatório e/ou que se tornarão aparentes aos especialistas na técnica quando lerem o presente relatório e assim por diante.
[033] O termo “estável”, como utilizado no presente relatório, refere-se à estabilidade química, sendo que não mais de 5% em peso/peso do total das substâncias relacionadas são formados no armazenamento a 40ºC e 75% de umidade relativa (UR) ou a 25ºC e 60% de umidade relativa por um período de pelo menos um mês, particularmente, por um período de dois meses, e mais particularmente ainda por um período de pelo menos três meses.
[034] Salvo indicação contrária, as porcentagens em peso aqui expressas baseiam-se no peso final da composição ou formulação.
[035] A presente invenção é uma composição farmacêutica estável direcionada para suspensão líquida oral ou pó seco para composições de suspensão apropriadas para uso como uma suspensão líquida, para administração a um indivíduo em necessidade da mesma, que compreende lamotrigina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A forma de dosagem em suspensão é capaz de mascarar o sabor da droga e também fornece a droga em uma forma apropriada para dissolver, proporcionando, assim, a adesão do paciente ao tratamento, especialmente crianças e idosos.
[036] De acordo com uma modalidade da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica estável na forma de uma suspensão compreendendo lamotrigina ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis com um ou mais excipientes e/ou veículos líquidos farmaceuticamente aceitáveis, bem como o processo para a preparação da mesma.
[037] Outra modalidade da presente invenção refere-se a uma forma de dosagem de suspensão farmacêutica oral de liberação imediata de lamotrigina ou do seu sal, hidrato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendendo: a) um agente doador de viscosidade/agente espessante selecionado do grupo constituído de gomas e/ou celuloses; b) um agente diluente e/ou agente edulcorante selecionado do grupo constituído de açúcares e álcoois de açúcar; c) um agente conservante; d) um agente antioxidante; e) um agente de ajuste de pH em quantidades suficientes, para manter o pH da composição no intervalo de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 9,0; e/ou um veículo líquido farmaceuticamente aceitável; - sendo que a composição é isenta de agente deslizante.
[038] De acordo com outra modalidade da presente invenção, é fornecida uma suspensão estável compreendendo lamotrigina ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis e/ou um veículo líquido, sendo que o agente doador de viscosidade é selecionado do grupo constituído de gomas, como, por exemplo, goma xantana, goma acácia, goma de semente de alfarroba, celuloses, uma mistura de carboximetilcelulose e celulose microcristalina, álcool polivinílico e polivinil pirrolidona, dióxido de silício coloidal, carbômero e as combinações destes.
[039] De acordo com um aspecto da presente modalidade, é fornecida uma suspensão estável compreendendo lamotrigina Ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, sendo que o agente doador de viscosidade é uma combinação de goma xantana e uma mistura de carboximetilcelulose e celulose microcristalina.
[040] De acordo com outro aspecto da presente modalidade, é fornecida uma suspensão estável compreendendo lamotrigina Ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, sendo que a goma xantana e uma mistura de carboximetilcelulose e celulose microcristalina estão presentes a uma proporção de 3:1 a 1:3 peso/peso.
[041] De acordo com outro aspecto da presente modalidade, é fornecida uma suspensão estável compreendendo lamotrigina Ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, sendo que o agente doador de viscosidade é carragenina, uma mistura de carboximetilcelulose e celulose microcristalina e as combinações destes.
[042] Ainda de acordo com outro aspecto da presente modalidade, é fornecida uma suspensão estável compreendendo lamotrigina OU OS seus sais farmaceuticamente aceitáveis, sendo que o agente doador de viscosidade é uma combinação de carragenina, goma xantana e uma mistura de carboximetilcelulose e celulose microcristalina.
[043] De acordo com outra modalidade da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica estável na forma de uma suspensão compreendendo lamotrigina ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou um veículo líquido, sendo que o agente diluente é selecionado do grupo constituído de sacarose, álcool de açúcar, sorbitol, xilitol, eritritol, amido, amido pré-gelatinizado, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico anidro, fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, sulfato de cálcio tribásico, celulose em pó, celulose microcristalina silicificada e as combinações destes.
[044] Em um aspecto da presente modalidade, a sacarose tem um tamanho de partícula, de tal forma que não menos de 90% das partículas são inferiores a 200 um. Em particular, a sacarose tem um tamanho de partícula, de tal forma que não menos de 90% das partículas são inferiores a 100 um. Isso ajuda na obtenção de uniformidade melhorada da droga na mistura.
[045] De acordo com uma modalidade da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica estável na forma de uma suspensão compreendendo lamotrigina ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis e/ou veículo líquido, sendo que o veículo líquido é selecionado do grupo constituído de veículo aquoso e veículo não aquoso, opcionalmente, com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O veículo aquoso é selecionado do grupo que compreende água ou uma combinação de água e um agente solvente orgânico miscível em água. O veículo não aquoso é selecionado do grupo que compreende óleos, como, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo de milho, óleo de gergelim, óleo de semente de algodão; óleo mineral; ésteres de ácidos graxos; ésteres de ácidos mono- ou di-graxos de polietilenoglicóis; monoleato de glicerila; oleato de etila; glicerídeos acetilados; ou as combinações dos mesmos.
[046] De acordo com outra modalidade da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica estável na forma de uma suspensão compreendendo lamotrigina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou um veículo líquido, sendo que o agente edulcorante é selecionado do grupo constituído de açúcar ou álcool de cana-de-açúcar, como, por exemplo, sacarose, dextrose, sucralose, sorbitol, frutose, manitol e açúcar invertido e substitutos do açúcar, como, por exemplo, sacarina sódica, aspartame e as combinações destes.
[047] De acordo com outra modalidade da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica estável na forma de uma suspensão compreendendo lamotrigina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou um veículo líquido, sendo que o agente conservante é selecionado do grupo constituído de ácido benzoico e seus sais, ácido sórbico e seus sais, parabenos, metabissulfito de sódio, clorexidina, citrato de sódio, hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), tocoferol, ácido etilenodiamino tetra-acético, propil galato e compostos quaternários.
[048] De acordo com outra modalidade da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica estável na forma de uma suspensão compreendendo lamotrigina ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou um veículo líquido, sendo que o agente antioxidante é selecionado do grupo constituído de ácido ascórbico, terc-butil hidroquinona, pirossulfito de sódio, glutationa, bissulfito de sódio, sulfito de sódio, a-tocoferol, acetato de a-tocoferol, monotioglicerol, cisteína, palmitato de ascorbila, acetilcisteína, ditiotreitol, metabissulfito de sódio, tioureia e tiossulfato de sódio.
[049] De acordo com outra modalidade da presente invenção, é fornecida uma suspensão estável compreendendo de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 90% em peso de lamotrigina ou seus ésteres, sais, solvatos, polimorfos ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis ou as misturas destes, preferencialmente, varia de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 40% em peso, com base no peso total da composição.
[050] De acordo com outra modalidade da presente invenção, é fornecida uma suspensão estável compreendendo lamotrigina ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, sendo que a quantidade de lamotrigina na suspensão varia de aproximadamente 0,1 mgiml a aproximadamente 400 mg/ml. De preferência, a quantidade de lamotrigina na suspensão varia de aproximadamente 0,5 mg/ml a 300 mg/ml, preferivelmente, de aproximadamente 0,5 mg/ml a 200 mg/ml, mais preferivelmente, de aproximadamente 0,5 mg/ml a 100 mg/ml. De forma ainda mais preferencial, a quantidade de lamotrigina na suspensão varia de aproximadamente 0,5 mg/ml a 75 mg/ml.
[051] De acordo com um aspecto da presente modalidade, é fornecida uma suspensão estável compreendendo lamotrigina Ou OS seus sais farmaceuticamente aceitáveis, sendo que a quantidade de lamotrigina na suspensão é de 1 mg/ml, 2 mg/5 ml, 5 mg/Sml, 25 mg/Sml, 50mg/Sml e 100mg/Sml.
[052] De acordo com outra modalidade da presente invenção, é fornecida uma suspensão estável compreendendo lamotrigina ou Os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, sendo que o pH da suspensão varia de aproximadamente 3 a 8 De preferência o pH varia de aproximadamente 4 a 7.
[053] De acordo com outra modalidade da presente invenção, é fornecida uma suspensão estável compreendendo lamotrigina ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, sendo que a suspensão é uma suspensão líquida acondicionada em um frasco.
[054] De acordo com outra modalidade da presente invenção, é fornecida uma suspensão estável compreendendo lamotrigina ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, sendo que a suspensão é um pó para suspensão acondicionada em um frasco ou sachês.
[055] De acordo com outra modalidade da presente invenção, lamotrigina tem uma distribuição de tamanho de partícula D90 inferior a aproximadamente 200 um. A lamotrigina tem uma distribuição de tamanho de partícula D90 entre 5 um e 200 um. A lamotrigina tem uma distribuição de tamanho de partícula D90 particularmente entre 5 um e 175 um, particularmente uma distribuição de tamanho de partícula D90 entre 5 um e 150 um, particularmente, uma distribuição de tamanho de partícula D90 entre 5 um e 125 um, particularmente, uma distribuição de tamanho de partícula D90 entre 5 um e 100 um e, particularmente, uma distribuição de tamanho de partícula D90 entre 5 um e 75 um.
[056] De acordo com uma modalidade da presente invenção, é fornecida uma suspensão estável compreendendo lamotrigina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, sendo que, a composição exibe uma dissolução comparável com um comprimido mastigável dispersível de lamotrigina comercialmente disponível (Lamictalº comprimido).
[057] De acordo com uma modalidade da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de uma suspensão estável compreendendo lamotrigina ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis e/ou um veículo líquido.
[058] De acordo com uma modalidade da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de uma suspensão estável compreendendo lamotrigina ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis e/ou um veículo líquido, sendo que o processo utilizado consiste em mistura, granulação a seco, granulação úmida, processo de extrusão-esferonização, homogeneização ou algo do gênero.
[059] De acordo com outra modalidade da presente invenção, é fornecida uma suspensão compreendendo lamotrigina ou seus ésteres, sais, solvatos, polimorfos ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis ou as misturas destes, sendo que a lamotrigina utilizada está na forma amorfa preparada pelo processo de extrusão por termofusão.
[060] De acordo com uma modalidade da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de uma suspensão pronta para uso compreendendo lamotridiha Ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis e/ou um veículo líquido, sendo que o processo compreende as seguintes etapas: (i) dissolverddispersar um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis em uma porção de água;
(ii) dispersar a lamotrigina na solução da etapa (i) para formar uma dispersão; (iii) misturar o agente doador de viscosidade em outra porção de água; (iv) adicionar a mistura da etapa (iii) à dispersão da etapa (1), e; (v) opcionalmente, adicionar um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis à dispersão da etapa (iv), e; (vi) opcionalmente, homogeneizar a mistura da etapa (iv), para formar uma suspensão.
[061] De acordo com outra modalidade da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de um pó para suspensão compreendendo lamotrigina ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis e/ou um veículo líquido, sendo que o processo compreende as seguintes etapas: (i) misturar a lamotrigina com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; (ii) granular a mistura da etapa (i), por meio do uso de um agente solvente; (iii) secar a mistura granulada da etapa (ii); (iv) moer a mistura da etapa (iii) para formar grânulos, e; (v) misturar os grânulos da etapa (iv), opcionalmente, com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para formar o pó para suspensão, para reconstituição.
[062] De acordo com outra modalidade da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de um pó para suspensão compreendendo lamotrigina ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis e/ou um veículo líquido, sendo que o processo compreende as seguintes etapas: (i) misturar a lamotrigina com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; (ii) compactar a mistura da etapa (i) para formar conglomerados resultantes da pré-compressão; (ii) moer os conglomerados resultantes da pré- compressão da etapa (ii), para formar grânulos, e; (v) misturar os grânulos da etapa (ili), opcionalmente, com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para formar o pó para suspensão, para reconstituição.
[063] De acordo com outra modalidade da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de um pó para suspensão compreendendo lamotrigina ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis e/ou um veículo líquido, sendo que o processo compreende as seguintes etapas: (i) misturar a lamotrigina com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e; (ii) opcionalmente, lubrificar a mistura da etapa (i), para formar o pó para suspensão, para reconstituição.
[064] Pó/grânulos para suspensão oral pode(m) ser reconstituído(s) por meio do uso de água ou pó/grânulos para suspensão oral pode(m) ser administrado(s) por meio da aspersão do pó/grânulos em uma colher de sumo de maçã ou grânulos vazios em um pequeno copo ou colher de chá compreendendo uma colher de chá de suco de maçã.
[065] A suspensão da presente invenção oferece vantagens, como, por exemplo, ausência de pedaços, mesmo depois de um armazenamento prolongado, quando a composição é agitada, bem como boa fluidez. A suspensão da presente invenção apresenta boas propriedades de estabilidade física, como, por exemplo, baixo nível de sedimentação (redução ou ausência de aglomeração) e fácil redispersão mediante agitação. Além disso, oferece uniformidade da dose durante cada administração.
[066] De acordo com outra modalidade da presente invenção, é fornecida uma suspensão líquida pronta para uso compreendendo lamotrigina ou seus ésteres, sais, solvatos, polimorfos ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis ou as misturas destes e pelo menos um ou mais excipientes — farmaceuticamente —* aceitáveis e/ou um veículo líquido compreendendo agente espessante/agente doador de viscosidade, agente antioxidante, agente antiaglomerante, agente antiespumante, agente de ajuste de pH, agente edulcorante, agente corante, agente aromatizante, agente solubilizante/agente umectante, agente tamponante, e agente conservante, sendo que a suspensão é facilmente dispersível ou ressuspensa em um veículo farmaceuticamente veículo líquido aceitável incluindo veículo aquoso e/ou não aquoso.
[067] De acordo com outra modalidade da presente invenção, é fornecida uma suspensão estável compreendendo lamotrigina ou seus ésteres, sais, solvatos, polimorfos ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis ou as misturas destes, sendo que a composição é substancialmente isenta de outras formas polimórficas.
[068] De acordo com outra modalidade da presente invenção, é fornecida uma suspensão compreendendo lamotrigina ou seus ésteres, sais, solvatos, polimorfos, enantiômeros ou misturas destes farmaceuticamente aceitáveis em uma quantidade de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 90% em peso, sendo que a composição apresenta características técnicas desejáveis, como fluidez, viscosidade, dissolução, estabilidade, capacidade de ressuspensão e redispersão.
[069] Em outra modalidade a composição líquida da presente invenção inclui o tamanho de partícula de lamotrigina ou de seus ésteres, sais, solvatos, polimorfos ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis ou das misturas destes, sendo que a distribuição de tamanho de partícula D90 é inferior a aproximadamente 200um, a distribuição de tamanho de partícula D50 é inferior a aproximadamente 100 um e a distribuição de tamanho de partícula DIO é inferior a aproximadamente 50 um. Particularmente, a distribuição de tamanho de partícula D50 varia entre aproximadamente 5 um e aproximadamente 100 um. O tamanho de partícula da lamotrigina pode ser medido por meio de técnicas apropriadas, como, por exemplo, espalhamento de luz de laser (por exemplo, espalhamento de luz Malvern), contador Coulter, microscopia, difração de Fraunhofer e por meio de qualquer outra tecnologia conhecida na técnica. Este tamanho de partícula pode ser obtido ou pela etapa final durante a fabricação da lamotrigina ou por meio do uso de técnicas convencionais de micronização após o(s) procedimento(s) de cristalização.
[070] Em outra modalidade da presente invenção, é fornecido um pó para composição em suspensão compreendendo lamotrigina ou seus ésteres, sais, solvatos, polimorfos, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis ou as misturas destes, presente em uma quantidade superior a 0,01% em peso com base no peso total da composição com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis e/ou um veículo líquido, como, por exemplo, agente espessante/agente doador de viscosidade, agente antioxidante, agente antiaglomerante, agente antiespumante, agente de ajuste de pH, agente edulcorante, agente corante, agente aromatizante, agente solubilizante/agente umectante, agente tamponante, e agente conservante, veículo aquoso ou veículo não aquoso e algo do gênero.
[071] Veículo/carreador/solvente utilizado na suspensão da presente invenção inclui veículo aquoso ou veículo não aquoso, mas não se limita a água, álcool, polietilenoglicol, propilenoglicol ou glicerina, agentes tamponantes, óleo ou a combinação destes. Os óleos incluem óleo de amendoim, óleo de soja, óleo de milho, óleo de gergelim, óleo de algodão, glicerídeos acetilados, oleato de etila, óleo mineral, ésteres de ácidos graxos, ésteres de ácidos mono- ou di-graxos de polietilenoglicóis ou monoleato de glicerila. Particularmente, as suspensões são de base aquosa. Por "veículo aquoso", entende-se uma suspensão compreendendo água, ou uma combinação de água e um agente solvente ou solventes orgânicos miscíveis em água. Os solventes miscíveis em água incluem, mas não se limitam a propilenoglicol, polietilenoglico| e etanol. Por "veículo não aquoso", entende-se uma suspensão na qual o veículo não inclui água. O veículo também pode incluir mais um excipiente farmaceuticamente aceitável que pode estar na forma dissolvida ou dispersa. O veículo está presente em uma quantidade de aproximadamente 30% em peso/peso a aproximadamente 95% em peso/peso, particularmente, de aproximadamente 50% em peso/peso a aproximadamente 95% em peso/peso.
[072] Podem ser utilizados vários agentes doadores de viscosidade/agentes de espessamento, que incluem, mas não se limitam a gomas, como, por exemplo, goma xantana, goma de carragenina, goma acácia, goma guar, goma de semente de alfarroba, goma de tragacanto; celuloses, como, por exemplo, hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), metilcelulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, “carboximetilcelulose de sódio, mistura constituída de celulose microcristalina e carboximetilcelulose (Avicelº RC); polivinilpirrolidona; ácido algínico; alginato; alginato de sódio; bentonita; carbômeros (polímeros de carboxivinil), como, por exemplo, os disponíveis sob o nome comercial Carbopolº; álcool cetoestearílico; maltodextrina; álcool! polivinílico; dióxido de silício coloidal, carbonato de propileno; propilenoglicol; glicolato de amido sódico; amido; polímeros acrílicos, etc. Os agentes doadores de viscosidade estão presentes em uma quantidade de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 20% em peso/peso da composição. Particularmente, os agentes doadores de viscosidade estão presentes em uma quantidade de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10% em peso/peso da composição. Mais particularmente, os agentes de viscosidade estão presentes em uma quantidade de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% em peso/peso da composição. De forma mais particular, os agentes doadores de viscosidade estão presentes em uma quantidade de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 3% em peso/peso da composição.
[073] A suspensão possui uma boa fluidez e quando agitada apresenta uma viscosidade que varia de 100 cP a 5000 cP a 25ºC. Particularmente, a viscosidade varia de 100 cP a 2500 cP a 25ºC. De forma mais particular, a viscosidade varia de 100 cP a 1500 cP a 25ºC.
[074] O termo "agitada", conforme aqui utilizado, refere-se a ser agitada antes do uso, por exemplo, por um paciente, por exemplo, vigorosamente agitada, por exemplo, com a mão, por exemplo, durante 5 a 40 segundos.
[075] A viscosidade pode ser medida por meio do uso de um instrumento apropriado, como, por exemplo, o viscosímetro Brookfield, viscosímetro Haake VT 550, à temperatura ambiente (25ºC).
[076] Agentes diluentes ou agentes de enchimento são substâncias que geralmente fornecem volume à composição. Vários agentes de enchimento ou agentes diluentes que podem ser utilizados incluem, mas não se limitam a sacarose, álcool de açúcar, sorbitol, xilitol, eritritol, amido, amido pré-gelatinizado, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico anidro, fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, sulfato de cálcio tribásico, celulose em pó, celulose microcristalina silicificada, acetato de celulose, lactose, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, maltodextrina, manitol, celulose microcristalina, polidextrose, alginato de sódio, cloreto de sódio e/ou as misturas destes. De preferência, o diluente utilizado é a sacarose. O diluente está presente em uma quantidade de 5% a 80% da composição total.
[077] Os agentes surfactantes ou os agentes tensoativos ou os agentes umectantes ou os agentes antiespumantes melhoram a capacidade de umedecimento da forma de dosagem e/ou aumentam a sua dissolução. Estes agentes também ajudam na prevenção da formação de espuma durante a agitação de alto cisalhamento e outros processos de fabricação. Poucos ingredientes são macios por natureza e não suspendem apropriadamente. Esses tipos de ingredientes ativos geralmente flutuam na superfície do veículo/solvente utilizado na suspensão. Os agentes surfactantes ou os agentes tensoativos ou os agentes umectantes ou os agentes antiespumantes contemplados na presente invenção incluem, mas não se limitam a surfactantes aniônicos, surfactantes catiônicos, surfactantes anfotéricos, surfactantes não iônicos e surfactantes macromoleculares. Por exemplo, estearatos de polietilenoglicol, poloxâmero, polissorbatos, lauril sulfato de sódio, dimeticona e simeticona, etc.
[078] Vários conservantes que podem ser utilizados incluem, mas não se limitam a parabenos, como, por exemplo, metilparabeno, propilparabeno, butilparabeno e seus sais, ácido sórbico, sorbato de sódio, sorbato de potássio, sorbato de cálcio, ácido benzóico, benzoato de sódio, benzoato de potássio, benzoato de cálcio, hidroxibenzoato de metila, acetato de para-hidroxibenzoato de metila, acetato de para-hidroxibenzoato de sódio, metabissulfito de sódio, clorexidina, diazolidinil ureia, citrato de sódio, hidroxitolueno butilado (BHT), butil-hidroxi-anisol (BHA), tocoferol, ácido etilenodiamino tetra-acético, propilgalato, compostos quaternários, como, por exemplo, cloreto de benzalcônio e cloreto de cetilpiridínio, álcool feniletílico e algo do gênero. Em particular, o conservante é selecionado entre ácido benzóico e seus sais e parabenos. O conservante está presente em uma quantidade de aproximadamente 0,001% em peso/peso a aproximadamente 3% em peso/peso.
[079] O agente antiaglomerante ajuda a ressuspender os ingredientes suspensos na formulação. Geralmente, as formulações de suspensão contêm partículas micronizadas de ingredientes ativos e ingredientes inativos, que se depositam no fundo do recipiente e formam um aglomerado duro e fino, que não pode ser facilmente ressuspenso após agitação. O agente antiaglomerante ajuda a melhorar a capacidade de ressuspensão da formulação. Vários agentes antiaglomerantes que podem ser utilizados incluem, mas não se limitam a sílica coloidal e/ou dióxido de silício coloidal, fosfato de cálcio tribásico, óxido de magnésio, silicato de magnésio, silicato de cálcio ou algo do gênero.
[080] Vários antioxidantes que podem ser utilizados incluem, mas não se limitam a ácido ascórbico, terc-butil hidroquinona, pirossulfito de sódio, glutationa, bissulfito de sódio, sulfito de sódio, a- tocoferol, acetato de a-tocoferol, monotioglicerol, cisteína, palmitato de ascorbila, acetilcisteína, ditiotreitol, metabissulfito de sódio, tioureia, tiossulfato de sódio, butil-hidroxi-anisol (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT) e propilgalato.
[081] Vários agentes edulcorantes que podem ser utilizados incluem, mas não se limitam a açúcar ou um álcool de açúcar, como, por exemplo, sacarose, dextrose, sucralose, sorbitol, frutose, manitol e açúcar invertido, bem como substitutos de açúcar, como, por exemplo, sacarina sódica, aspartame. Açúcar ou um álcool de açúcar também pode atuar como um agente de enchimento. De preferência, o agente edulcorante utilizado é a sacarina sódica.
[082] Vários agentes aromatizantes que podem ser utilizados incluem, mas não se limitam a sabores, como, por exemplo, de banana, limão, laranja, uva, lima, toranja, baunilha e essência de frutas, incluindo maçã, banana, pera, pêssego, morango, framboesa, cereja, ameixa, abacaxi, damasco; óleos sintéticos aromáticos e aromatizantes aromáticos e/ou óleos naturais, extratos de folhas de plantas, flores, frutos, como, por exemplo, óleo de canela, óleo de gaultéria, óleos de hortelã-pimenta, óleo de cravo, óleo cítrico, óleo de louro, óleo de anis, óleo de eucalipto, óleo de tomilho, óleo de folhas de cedro, óleo de noz-moscada, óleo de sálvia, óleo de amêndoas amargas e óleo de cássia; maltol, etil vanilina, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol e ácido tartárico, bem como as combinações destes.
[083] Vários agentes isotonizantes que podem ser utilizados incluem, mas não se limitam a cloreto de sódio, manitol, D-sorbitol, glicose, glicerina ou algo do gênero.
[084] Vários agentes de ajuste de pH ou agentes tamponantes que podem ser utilizados incluem, mas não se limitam a agentes tamponantes de citrato, agentes tamponantes de fosfato ou qualquer outro agente tamponante apropriado conhecido na técnica, incluindo fosfato monossódico dibásico, ácido glucônico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido acético, gluconato de sódio, lactato de sódio, citrato de sódio, citrato de sódio, acetato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, di- hidrogenofosfato de sódio e di-hidrogenofosfato de potássio.
[085] Vários agentes mascaradores de sabor que podem ser utilizados incluem, mas não se limitam a excipiente polimérico solúvel e/ou insolúvel em água, excipiente não polimérico insolúvel em água, adsorvente, resina de troca iônica, carbômero, cloretos de metal alcalino ou cloretos de metal alcalino-terroso ou um derivado destes.
[086] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser embalada em um pacote/recipiente apropriado, como, por exemplo, frasco de tereftalato de polietileno de cor âmbar (PET), frasco de vidro, frasco de polietileno de alta densidade (HDPE), frasco de polietileno de baixa densidade (LDPE), frasco de polipropileno (PP), pacotes, sacos, sachês e algo do gênero. O frasco de vidro ou de plástico é provido de um fechamento de segurança para crianças. A embalagem pode incluir uma seringa (com marcação em mil) para facilitar a dosagem.
[087] O recipiente, como, por exemplo, o frasco, tem um volume de enchimento, por exemplo, de aproximadamente 50 ml a aproximadamente 500 ml, compreendendo suspensão de lamotrigina. As embalagens escolhidas são feitos de um material que não é reativo com a suspensão e nem com o pó de suspensão, para reconstituição. Os recipientes utilizados para o armazenamento das suspensões orais podem ser utilizados para administrar uma dose múltipla de lamotrigina.
[088] A composição farmacêutica líquida da presente invenção pode ser utilizada para o tratamento de epilepsia, distúrbio bipolar, convulsões parciais, convulsões tônico-clônicas primárias e secundárias e convulsões associadas à síndrome de Lennox-Gastaut.
[089] Sendo a presente invenção descrita com referência a certas modalidades preferidas, outras modalidades tornar-se-ão evidentes a um especialista na técnica mediante a leitura do presente relatório. A presente invenção também é definida em referência aos exemplos abaixo, que descrevem de forma detalhada o método para a preparação e teste da composição farmacêutica de lamotrigina. Ficará evidente aos especialistas na técnica que muitas modificações, tanto nos materiais como nos métodos, poderão ser praticadas sem que se afaste do âmbito da presente invenção. Os exemplos abaixo são apresentados para ilustrar a presente invenção e não pretendem limitar o âmbito da mesma.
Exemplos Tabela 1 - Suspensão Pronta para Uso | Exemplo 1 | Exemplo 2 |
Lo Sorbitol 10-40 0,01-0,05 | 0,020 Avicel RC 591 (celulose microcristalina e os ss 0,5 carboximetilcelulose de sódio 0,1-0,8 Sabor de Banana 0,01-0,98º |- Sabor de Abacaxi e jow | Benzoato de Sódio 0,08-0,4 |- Sorbato de Potássio |- low | Metilparabeno 0,1-1,0 0,05-1,0 Até 100 — | Até 100
[090] Procedimento:
1. Sacarose e sorbitol foram adicionados à água quente para formar uma solução.
2. Lamotrigina foi dispersa na solução da etapa 1.
3. Goma xantana e Avicel RC 591 foram misturados em outra porção de água e adicionados à dispersão da etapa 2.
4. Sacarina de sódio, fosfato monossódico dibásico, sorbato de potássio e/ou benzoato de sódio, metilparabeno, propilparabeno e aroma desejado foram adicionados sob agitação à dispersão da etapa 3.
5. A dispersão da etapa 4 foi homogeneizada e o volume foi feito com a quantidade restante de água para formar a suspensão. Tabela 2 - Pó para Suspensão Ingredientes [%(peso/peso) — [| | 40-80 ee 66 Fosfato monossódico dibásico 0,03-0,07 Sorbitol 10-40 30,00 0,03-0,20
Avicel RC 591 (celulose microcristalina e | 0,0-1,2 0,7 carboximetilcelulose de sódio 0,70 0,10-0,90 Sabor de Banana e/ou Sabor Sorbato de potássio 0,05-0,5
[091] Procedimento:
1. Lamotrigina, sacarose, fosfato monossódico dibásico anidro, pó de sorbitol foram misturados.
2. Sacarina de sódio foi dissolvida em água.
3. A mistura da etapa 1 foi granulada com solução da etapa 2.
4. A massa úmida da etapa 3 foi seca e moída para formar grânulos.
5. Avicel RC 591, goma xantana, sabores desejados foram misturados e mesclados com os grânulos da etapa 4 para formar o pó de suspensão para reconstituição.
[092] O pó de suspensão para reconstituição foi reconstituído com água para a obtenção de uma concentração de 10 mg/ml.
[093] Como é geralmente de conhecimento dos especialistas na técnica, os seguintes testes foram realizados em referência a USP, Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20º Edição e L. Lachman, HA Lieberman, JL Kanig (1986).
Ensaio de Lamotrigina
[094] A suspensão pronta para uso do Exemplo 2 e o pó para suspensão do Exemplo 4 após a reconstituição foram analisados quanto ao teor de droga por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), de acordo com o método apresentado em USP <621> e os resultados são oferecidos na Tabela 3. Tabela 3 - Ensaio de Lamotrigina Exemplo 2 100,1 Exemplo 4 106,0
[095] Dados de pH: os valores de pH foram determinados por meio do uso de potenciometria, utilizando USP <791>.
[096] O pH da suspensão reconstituída do Exemplo 4 foi determinado como sendo 5,6.
[097] O pH da suspensão pronta para uso do Exemplo 2 foi determinado como sendo 5,56.
[098] Dados de viscosidade: Determinou-se que a viscosidade da suspensão reconstituída do Exemplo 4 foi de 1029 cps, por meio do uso de viscosímetro Brookfield com sensor de cisalhamento Sc4-18 e 2 rpm a 25ºC. Verificou-se que a viscosidade da suspensão pronta para uso do Exemplo 2 com o mesmo método foi de 800 cps.
[099] Estudos Microbiológicos: O exame microbiano do produto não estéril foi realizado de acordo com os métodos fornecidos no texto sobre exame microbiológico de produtos não estéreis: Teste de Enumeração Microbiana <61> e Teste de Microrganismos Especificados <62>. O teor limite de microrganismos foi realizado de acordo com os critérios dados nos textos: <1111> USP-30 NF-25.
[100] O pó para suspensão oral do Exemplo 5 não mostra crescimento microbiano durante pelo menos 20 dias, quando examinado de acordo com o método acima mencionado.
Tabela 4 - Estudos Microbiológicos
Microbiano 25ºC/60% de | 20 Dias | Frasco — de | <100 cfu/ml 10 cfu/ml Ausente Umidade Vidro Relativa 2-8ºC 20 Dias | Frasco — de | <100 cfuíml <10cfuml | Ausente Vidro * TAMC: Contagem microbiana aeróbica total t TYMC: Levedura total e contagem de bolor cfu: unidade formadora de colónias Estudos de Dissolução
[101] A suspensão pronta para uso do Exemplo 2 e o pó para suspensão do Exemplo 4 foram avaliados quanto à liberação in vitro de lamotrigina. A dissolução in vitro foi determinada por meio do uso de um aparelho USP tipo Il a 50 rom em 900 ml de solução de 0,1N de ácido clorídrico (HCI) a 37+0,5ºC. Os resultados estão representados na Tabela 5.
Tabela 5 - Porcentagem (%) de liberação de Lamotrigina in vitro no aparelho USP tipo Il a 50 rom em 900 ml de 0,1N de ácido clorídrico (HC) Tempo Porcentagem (%) de liberação de Lamotrigina (minutos) Exemplo 4 | Comprimido mastigável dispersível Lamictal 25mg
BB BB o se rs a 79 [8 mo uu 50 jog jog oro

Claims (10)

REIVINDICAÇÕES
1. FORMA DE DOSAGEM EM SUSPENSÃO ORAL FARMACÊUTICA DE LIBERAÇÃO IMEDIATA DE LAMOTRIGINA ou seu sal, hidrato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável, com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, caracterizada pelo fato de compreendender de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml de lamotrigina, onde o pH da composição é de 4-8.
2. FORMA DE DOSAGEM EM SUSPENSÃO ORAL FARMACÊUTICA DE LIBERAÇÃO IMEDIATA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreendender de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml de lamotrigina, onde o pH da composição é de 4-8 e a viscosidade é de 700-1200 cps.
3. PÓ FARMACÊUTICO DE LIBERAÇÃO IMEDIATA
PARA A FORMA DE DOSAGEM EM SUSPENSÃO ORAL DE LAMOTRIGINA ou seu sal, hidrato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável, com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de a) compreender de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml de lamotrigina: b) o pH ser de 4-8; c) a viscosidade ser de 700-1200 cps, e; dj a composição ser isenta de contaminação microbiana durante pelo menos 20 dias.
4. FORMA DE DOSAGEM EM SUSPENSÃO ORAL FARMACÊUTICA DE LIBERAÇÃO IMEDIATA DE LAMOTRIGINA ou seu sal, hidrato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável, com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, caracterizada pelo fato de compreendender de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 10% em peso de lamotrigina, com base no peso total da composição, em que apresenta uma taxa de dissolução in vitro superior a 85% da liberação da droga em 20 minutos, quando a referida forma de dosagem é colocada em um vaso de dissolução preenchido com 900 ml! de solução de 0,1N de ácido clorídrico (HCI), pH 1,2 mantido a 37+0,5ºC e agitada com velocidade da pá de 50 rpm, por meio do uso de um aparelho USP tipo |! (pá).
5. FORMA DE DOSAGEM EM SUSPENSÃO ORAL FARMACÊUTICA DE LIBERAÇÃO IMEDIATA DE LAMOTRIGINA ou seu sal, hidrato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável, com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, caracterizada pelo fato de compreendender: a) agente espessante selecionado entre gomas e/ou celuloses; b) agente diluente e/ou agente edulcorante selecionado entre açúcares e álcoois de açúcar; c) agente conservante; d) agente antioxidante; e) agente de ajuste de pH em quantidades suficientes para manter o pH da composição entre 4,0 e 9,0; e/ou um veículo líquido farmaceuticamente aceitável; em que a composição é isenta de agente deslizante.
6. FORMA DE DOSAGEM EM SUSPENSÃO ORAL FARMACÊUTICA DE LIBERAÇÃO IMEDIATA, de acordo com as reivindicações 1, 3, 4 e 5, caracterizada pelo fato de compreender de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml de lamotrigina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis; de aproximadamente 0,13% a 1,0% de goma xantana; de aproximadamente 40% a 80% de sacarose; uma quantidade eficaz de agente de ajuste de pH, agente edulcorante e/ou agente conservante.
7. FORMA DE DOSAGEM EM SUSPENSÃO ORAL FARMACÊUTICA DE LIBERAÇÃO IMEDIATA, de acordo com as reivindicações 1, 3, 4 e 5, caracterizada pelo fato de a quantidade de lamotrigina ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis na suspensão variar de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 10% em peso, com base no peso total da suspensão.
8. FORMA DE DOSAGEM EM SUSPENSÃO ORAL FARMACÊUTICA DE LIBERAÇÃO IMEDIATA DE LAMOTRIGINA ou seu sal, hidrato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável, com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, caracterizada pelo fato de ser preparada por meio de um processo que compreende as seguintes etapas: (i) misturar a lamotrigina com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; (ii) granular a mistura da etapa (i), por meio do uso de um agente solvente; (iii) secar a mistura granulada da etapa (ii); (iv) moer a mistura da etapa (iii) para formar grânulos, e; (v) misturar os grânulos da etapa (iv), opcionalmente, com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para formar o pó para suspensão, para reconstituição.
9. FORMA DE DOSAGEM EM SUSPENSÃO ORAL FARMACÊUTICA DE LIBERAÇÃO IMEDIATA DE LAMOTRIGINA ou seu sal, hidrato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável, com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, caracterizada pelo fato de ser preparada por meio de um processo que compreende as seguintes etapas: (i) dissolver/ddispersar um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis em uma porção de água; (ii) dispersar a lamotrigina na solução da etapa (i) para formar uma dispersão; (iii) misturar o agente doador de viscosidade em outra porção de água;
(iv) adicionar a mistura da etapa (iii) à dispersão da etapa (), e; (v) opcionalmente, adicionar um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis à dispersão da etapa (iv), e; (vi) opcionalmente, homogeneizar a mistura da etapa (iv), para formar uma suspensão.
10. FORMA DE DOSAGEM EM SUSPENSÃO ORAL FARMACÊUTICA DE LIBERAÇÃO IMEDIATA, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, sendo uma forma de dosagem em suspensão com uma distribuição de tamanho de partícula D90 inferior a aproximadamente 200 um, caracterizada pelo fato de a composição ser preparada por meio do uso de granulação a seco, granulação úmida, mistura, processo de extrusão- esferonização, homogeneização e/ou processos de extrusão por termofusão.
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