NO334221B1 - Formulering med langvarig frigivelse omfattende lamotrigin - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en formulering med langvarig frigivelse omfattende en kjerne som omfatter lamotrigin.

Lamotrigin, 3,5-diamino-6-(2,3-diklorfenyl)-l,2,4-triazin er beskrevet i US 4 602 017 og EP 0021121. Produkter omfattende lamotrigin markedsføres under handelsnavnet LAMICTAL™ av GlaxoSmithKline gruppen. Slike produkter er spesielt effektive for behandling av CNS-lidelser, spesielt epilepsi; smerte; ødem; multipel sklerose og psykiatriske indikasjoner omfattende bipolare lidelser.

Forskjellige tablettpreparater av lamotrigin har vært godkjent for markedsføring, for eksempel konvensjonelle komprimerte tabletter for umiddelbar frigivelse (IR) omfattende 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg eller 200 mg aktiv bestanddel. Disse administreres en gang, to ganger eller tre ganger daglig. For lamotrigin, tilsatt til et anti-epileptisk legemiddelregime omfattende valproinsyre, begynner titrering ved 25 mg annenhver dag i uker 1 og 2 og økes til 25 mg hver dag i uker 3 og 4. Etter denne innledende perioden kan vedlikeholdsdosen på 100 til 400 mg/dag oppnås ved å øke dosen med 25-50 mg/dag. Dersom lamotrigin tilsettes til enzym-induserende anti-epileptiske legemidler (EIAEDS) uten valproinsyre, er dosen 50 mg/dag for uke 1 og 2, og 100 mg/dag i to oppdelte doser deretter. For å oppnå vedlikeholdsdosen på 300 til 500 mg/dag i 2 individuelle doser, kan dosen økes med 100 mg/dag hver 1 til 2 uker. Disse fremgangsmåtene tilveiebringer en terapeutisk mengde av lamotrigin.

I tillegg beskriver WO 92/13527 (The Wellcome Foundation Limited)

tablettformuleringer omfattende vanndispergerbare tabletter omfattende lamotrigin og et dispersjonsmiddel, hvor dispersjonsmiddelet er en svellbar leire, så som en smektitt og er generelt til stede innenfor kornene av tabletten for å tilveiebringe en tablett som er i stand til dispergering i vann i løpet av 3 minutter for å tilveiebringe en dispersjon som vil passere gjennom en 710 um sikt. Tabletten kan eventuelt filmbelegges, i hvilke tilfeller dispersjonstiden er mindre enn 5 minutter. Tyggbare dispersjonstabletter som kan svelges hele, tygges eller dispergeres i en liten mengde vann markedsføres omfattende 2 mg, 5 mg, 25 mg eller 100 mg aktiv bestanddel. Disse administreres generelt til pediatriske pasienter.

WO 96/17611 (The Wellcome Foundation Limited) beskriver farmasøytiske preparater omfattende: a) 0,5 til 50 vekt% lamotrigin; b) fra 15 til 50 vekt% laktose; c) fra 15 til 50 vekt% stivelse;

d) fra 0,5 til 50% krystallinsk cellulose; og

e) 5 til 15 vekt% polyvinylpyrrolidon;

og som er i form av et fritt flytende pulver som har følgende egenskaper:

(i) ingen korn som har en partikkelstørrelse større enn 850 um,

(ii) minst 90 vekt% som har en partikkelstørrelse på 75 til 850 um,

(iii) kornene desintegrerer i løpet av 30 minutter i henhold til desintegreringstesten i

The Pharmacopoeia of Japan, 12. utgave og

(iv) minst 90 vekt% av lamotrigin oppløses i løpet av 30 minutter når kornene underkastes opplosningstesten, metode 2 (åre-fremgangsmåte) ifølge The Pharmacopoeia of Japan, 12. utgave, 1991.

Lamotrigin absorberes raskt og fullstendig etter oral administrering, med neglisjerbar førstepassasje metabolisme. Den absolutte biotilgjengeligheten er ca. 98%, som ikke påvirkes av mat.

De tyggbare dispergerbare tablettene ble funnet å være ekvivalente med lamotrigin-komprimerte IR-tabletter, enten de administreres som dispergert i vann, tygges og svelges eller svelges hele, med hensyn til rater og omfang av absorpsjon.

Andre legemidler som er tilgjengelig på markedet for behandlingen av epilepsi erkarbamazepin (Tegretol TM), valproat (Depakote TM), tiagabin (Gabitril TM), levetiracetam (Keppra TM), gabapentin (Neurontin TM) og fenytoin (Dilantin TM). Karbamazepin er tilgjengelig som en tablett med umiddelbar frigivelse, en tyggbar tablett med tidsfrigivelse (Karbatrol; perler med forlenget frigivelse) eller tegretol-XR, en osmotisk pumpetablett, og en væske som skal administreres gjennom munnen. Valproat er tilgjengelig som en tablett med umiddelbar frigivelse og en suspensjon. I USA er valproat også tilgjengelig som depakot, en tablett med forsinket frigivelse (belagt), som inneholder natriumvalproat + valproat i 1:1 formulering og også depakot ER, en form med forlenget frigivelse. Gabapentin, tiagabin og levetiracetam er tilgjengelige som tabletter med umiddelbar frigivelse. Dilantin er tilgjengelig i en "kapseal" som modifiserer frigivelse.

Eksisterende markedsførte tablettformuleringer av lamotrigin tilveiebringer umiddelbar frigivelse av de aktive bestanddelene når tabletten når magen. Topp-plasmakonsentrasjonene finner sted når som helst fra 1,4 til 4,8 timer etter legemiddeladministrering. Ulempen er at plasmakonsentrasjonen (farmakokinetisk profil (PK)) oppnådd med konvensjonelle tabletter er syklisk, med topper som opptrer etter administrering etterfulgt av daler som opptrer før den neste administrasjonen av legemiddel, se Figur (1).

Spesielt for behandlingen av epilepsi antas det at dalene kan føre til gjennombruddsanfall og topp-plasmakonsentrasjonen resulterer i noen uheldige hendelser (AE - adverse events) som opptrer i noen pasienter eller alternativt kan raten for økning i plasmakonsentrasjon i de innledende trinnene før topp-plasmakonsentrasjonen oppnås, også påvirke AE-profilen.

Inntil nylig var det ikke kjent hvor i gastrointestinalkanalen lamotrigin absorberes. Ved å utføre en regional absorpsjonsundersøkelse er det nylig oppdaget at omfanget av absorpsjon av lamotrigin er konsistent når legemiddelet avleveres til et hvilket som helst punkt i gastrointestinalkanalen mellom magen og den nedadgående tykktarmen. Omfanget av absorpsjon er også ekvivalent uansett om legemiddelet avleveres som et fast stoff eller som en oppløsning. 1) Følgelig omfatter oppfinnelsen, ifølge et første trekk, en formulering med langvarig frigivelse, omfattendeen kjerne omfattende lamotrigin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; 2) et ytre belegg som dekker nevnte kjerne, hvor tykkelsen av nevnte ytre belegg er tilpasset slik at det er i det vesentlige ugjennomtrengelig mot inntreden av fluid til stede i pasientens gastrointestinalkanal og i det vesentlige ugjennomtrengelig for uttreden av lamotrigin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og 3) hvor nevnte ytre belegg omfatter en eller flere åpninger som strekker seg fra utsiden av belegget i det vesentlige fullstending gjennom nevnte belegg, men som ikke penetrerer kjernen, som tillater frigivelse av lamotrigin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav fra kjernen inn i fluid til stede i pasientens gastrointestinalkanal, hvor nevnte åpninger har et areal eller kombinert areal fra

ca. 10 til ca. 60% av overflatearealet av nevnte formulering,

hvor frigivelsen av lamotrigin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav finner sted i det vesentlige gjennom nevnte åpning og hvor det ytre belegget oppløses når den omgivende pH overskrider 5.

Foreliggende oppfinnelse kan finne anvendelse i forbindelse med en fremgangsmåte for behandling av CNS-lidelse, som omfatter oral administrering til en pasient av en terapeutisk effektiv mengde av lamotrigin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i form av et preparat med langvarig frigivelse.

En slik fremgangsmåte for behandling av CNS-lidelser, kan omfatte oral administrasjon til en pasient av en terapeutisk effektiv mengde av lamotrigin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i form av et preparat med varig frigivelse, hvori lamotriginet eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav frigis ca. 2 til 20 timer etter administrasjon, fortrinnsvis 6 til 16 timer etter administrasjon, og mer fordelaktig 10 til 15 timer, alternativt 10 til 14 timer etter administrasjon.

Slik betegnelsen her benyttes omfatter "CNS-lidelser" epilepsi; smerte; ødemer, multipel sklerose, schizofreni og psykiatriske tilstander omfattende bipolar lidelse, fortrinnsvis epilepsi; smerte; ødem og psykiatriske tilstander omfattende bipolar lidelse, spesielt epilepsi, smerte og bipolar lidelse.

Slik betegnelsen her anvendes omfatter betegnelsen "smerte" akutt smerte så som muskelskjellettsmerte, post-operativ smerte og kirurgisk smerte, kronisk smerte så som kronisk inflammatorisk smerte (for eksempel reumatoid artritt og osteoartritt), neuropatisk smerte (for eksempel postherpetisk neuralgi, trigeminal neuralgi, sympatetisk vedvarende smerter, smerte forbundet med diabetisk neuropati) og smerte forbundet med kreft og fibromyalgi eller smerte forbundet med migrene.

Schizofreni er en alvorlig psykiatrisk sykdom som påvirker 1% av verdens befolkning. Inntreden av sykdommen finner typisk sted sent i tenårene eller tidlig i 20-årene og i ca. 80% av tilfellene blir det en livslang lidelse. Videre er schizofreni forbundet med signifikant dødelighet, idet 70% av pasientene forsøker selvmord i løpet av 10 år etter inntreden av denne lidelsen. Lidelsen er vurdert som den 5. ledende årsaken til uførhet i USA i en undersøkelse gjennomført av Verdens Helseorganisasjon - Verdensbanken i 1996 (Murray og Lopez, 1996).

Den kliniske presentasjonen av schizofreni kan omfatte positive symptomer, så som hallusinasjoner, vrangforestillinger eller tankeforstyrrelser, og negative symptomer så som apati, viljesløshet eller fattig tale.

Behandling av schizofreni bygger på anvendelsen av anti-dopaminergiske legemidler etter den opprinnelige oppdagelsen i 1950-årene av virkningsfullheten og virkningsmekanismen av klorpromazin. Klorpromazin og andre såkalte "typiske" anti-psykotiske legemidler er i vanlig anvendelse i dag, selv om de, på grunn av deres motoriske bivirkninger, i økende grad erstattes med nyere "atypiske" anti-psykotiske midler, så som klozapin (Clozaril™), olanzapin (Zyprexa™) eller resperidon (Risperdal™). Disse nyere legemidlene har en blandet farmakologi som omfatter dopamin D2 reseptorantagonisme og antagonisme av 5-HT2a-reseptoren. På tross av virkningsfullhet og relativ sikkerhet av disse nyere legemidlene, er det en signifikant andel av pasientene som ikke responderer på behandlingen, og av de som gjør det er det mange som ikke oppnår en klinisk meningsfull forbedring i global funksjonsevne og livskvalitet.

I noen pasienter kan episoder med alvorlig depresjon, mani eller blandet mani opptre sammen med symptomer på schizofreni. Distinksjonen mellom schizofreni og humørforstyrrelser er da noe uklar, og en diagnose på schizoaffektive lidelser anvendes ofte. Behandling av schizoaffektive lidelser krever typisk en kombinasjon av anti-psykotisk middel, et anti-depresjonsmiddel, et humørstabiliserende middel og anksiolytiske legemidler. Selv om positive psykotiske symptomer vanligvis kan kontrolleres, behandles negative symptomer og affektive symptomer dårlig ved de nåværende medisineringene.

På tross av 40 års utvikling er det fremdeles et signifikant uoppfylt behov for behandling av pasienter med den kroniske invalidiserende lidelsen schizofreni.

Multipel sklerose (MS) er en autoimmun sykdom som er en progressiv sykdom i

sentralnervesystemet (CNS) hvori biter av myelin (et beskyttende dekke av nervefibere) i hjernen og ryggraden ødelegges av kroppens eget immunsystem. Denne ødeleggelsen fører til arrdannelse og skade på de underliggende nervefibrene og kan manifestere seg i en rekke symptomer, avhengig av delene av hjernen og ryggraden som er påvirket.

Ryggradskade kan resultere i kribling eller nummenhet, så vel som tung og/eller svak følelse i ekstremitetene. Skade i hjernen kan resultere i muskelsvakhet, tretthet, ustabil fremgang, nummenhet, uklar tale, svekket syn, svimmelhet og lignende. Leandri et al.

(J Neurol(2000) 247:556-558) rapporterte at lamotrigin har vært anvendt ved behandling av trigeminal neuralgi som er sekundær til multipel sklerose.

En ytterligere anvendelse av formuleringen ifølge oppfinnelsen er anvendelsen av lamotrigin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ved behandlingen av multipel sklerose.

En slik fremgangsmåte for behandling av multipel sklerose kan omfatte oral administrering til en pasient av en terapeutisk effektiv mengde av lamotrigin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Slik begrepet her benyttes betyr "farmasøytisk akseptabelt salt" et salt som ved administrering til en mottager, så som et menneske, er i stand til å tilveiebringe (direkte eller indirekte) lamotrigin eller en aktiv metabolitt derav. Foretrukne salter er uorganiske syresalter, så som hydroklorid, hydrobromid, fosfat eller organiske syresalter så som acetat, fumarat, xinafoat, tartrat, suksinat eller glutarat.

Betegnelsen "behandling" slik den her anvendes omfatter behandlingen av etablerte lidelser og omfatter også profylakse derav. Dette er spesielt relevant for epilepsi hvor medisineringen kan behandle kramper eller forebygge at fremtidige kramper opptrer.

Slik betegnelsen her benyttes refererer "langvarig frigivelse" til en gradvis, men kontinuerlig, frigivelse over et utvidet tidsrom av lamotrigin eller oralt inntak, for eksempel 2-20 timer, fortrinnsvis mellom 6 og 16 timer, og mer foretrukket mellom 10 og 15 timer, alternativt 10 og 14 timer, og som starter når formuleringen når magen og begynner å desintegrere/oppløses/erodere. Frigivelsen vil forsette over et tidsrom og kan fortsette gjennom tynntarmen og etter at formuleringen når tykktarmen.

Formuleringen ifølge oppfinnelsen kan som nevnt anvendes i en fremgangsmåte for behandling av CNS-lidelser som kan omfatte oral administrering til en pasient av en terapeutisk effektiv mengde av lamotrigin i form av en formulering mellom varig frigivelse, hvor i det vesentlige alt lamotriginet er frigitt fra formuleringen iløpet av 2 til 20 timer etter administrering, fortrinnsvis 6 til 16 timer etter administrering og mer fordelaktig 10 til 15, alternativt 10 til 14 timer etter administrering.

En egenskap ved formuleringen ifølge oppfinnelsen er at det har langvarig frigivelse, hvor i det vesentlige alt lamotriginet eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav er frigitt fra preparatet 2 til 20 timer etter administrering, fortrinnsvis 6 til 16 timer etter administrering og mer foretrukket 10 til 15, alternativt 10 til 14 timer etter administrering.

Slik betegnelsen her anvendes betyr "i det vesentlige alt" mer enn 85%, fortrinnsvis mer enn 90%.

Administreringen av lamotrigin over denne tidsperioden avleverer den gradvis til stedene hvor lamotrigin lett absorberes, men med en langsommere økning i serumkonsentrasjoner og reduserte etter-doseirngstopper for å forhindre doseringsrelaterte uheldige hendelser (AE'er), mens det samtidig tilveiebringes tilstrekkelige minimums plasma/serumkonsentrasjoner (Cmin) til å opprettholde virkningsfullhet. En formulering som oppnår et areal under kurven (AUC) som er ekvivalent med den konvensjonelle umiddelbare/øyeblikkelig frigivelses (IR)-tabletten (90% konfidensintervall (CI) for geometriske minstekvadrater (GLS) midlere forhold bør falle innenfor området 80-125% sammenlignet med referanse IR-produktet) betegnes "bioekvivalent".

Alternativt ville formuleringen med langvarig frigivelse ikke bli ansett av Food and Drug Administration (FDA) som bioekvivalent med IR-tablettene dersom estimatpunktene og det assosierte 90% konfidensintervallet for Cmaks ikke faller innenfor grensen på 80-125% relativt til IR-produktet, med AUC gjenværende innenfor 80-125% område sammenlignet med referanse IR-produktet.

På egnet måte formuleres preparatene slik at frigivelsen av det aktive stoffet hovedsakelig er i magen, tynntarmen og i tykktarmen.

Som nevnt kan formuleringen ifølge oppfinnelsen anvendes i en fremgangsmåte for behandling av CNS-lidelser, som omfatter oral administrering til en pasient av en terapeutisk effektiv mengde av lamotrigin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i form av et preparat som gir langvarig frigivelse, hvori lamotriginet eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav er til stede i området på 1 til 500 mg, fortrinnsvis 25 til 400 mg. Fortrinnsvis omfatter formuleringen med langvarig frigivelse en mengde av lamotrigin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav valgt fra 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg eller 400 mg.

Fortrinnsvis administreres preparatet med langvarig frigivelse i en doseringskur som er tilstrekkelig til å opprettholde kontroll over lidelsen.

Fortrinnsvis er doseringskuren en gang daglig.

En fordel ved preparater med langvarig frigivelse er forøket pasient-samarbeidsvilje.

Sosioøkonomiske faktorer påvirker ikke samarbeidsviljen: manglende samarbeidsvilje er like sannsynlig i velstående, velutdannede og friske pasienter som det er i pasienter utenfor disse kategoriene. I de fleste tilfeller er epilepsi en livslang sykdom som krever vedvarende og riktige nivåer av anti-epileptisk legemiddel (AED) i blod for å maksimere kontroll av anfall. Videre er det generelt akseptert at hvert ytterligere anfall kan øke faren for tilbakevending og forverre den samlede prognosen. Derfor er det primære behandlingsmålet for pasienter med epilepsi opprettholdelse av tilfredsstillende AED-nivåer og forebyggelse av etterfølgende anfall. Opprettholdelse av den foreskrevne doseringskuren er vesentlig for å opprettholde terapeutiske blodnivåer.

Pasienter med epilepsi behandles ofte med polyfarmasi. Pasienter med alvorlig eller refraktær epilepsi krever ofte samadministrering av to eller flere AED'er for å oppnå tilfredsstillende anfallskontroll. Det er heller ikke uvanlig for pasienter å ha andre samtidige kroniske medisinske lidelser, så som depresjon, hjertelidelser eller diabetes som også krever at man følger daglige doseringskurer.

Behandlingen av bipolar lidelse anbefales ofte som en behandling en gang daglig, men foreliggende formulering tilveiebringer en lavere økning i plasmakonsentrasjon av legemiddelet, og dermed er det ventet at det tilveiebringer fordelaktige effekter for pasienten.

Tilgjengeligheten av en tablett for behandling av smerte for inntak en gang daglig vil være en signifikant fordel, smerte er en kontinuerlig sykdomstilstand, derfor ville en formulering med langvarig frigivelse tilveiebringe smertelindring ved å tilveiebringe en Cmaks ved det egnede punktet på dagen eller natten når pasientens smerte er mest invalidiserende.

Fortrinnsvis tilveiebringer formuleringen en ca. 10 til 40%, alternativt en 10 til 20% reduksjon i Cmaks utover Cmaks oppnådd i den samme pasienten på en IR-dose dersom den administreres en gang daglig.

Fortrinnsvis tilveiebringes formuleringen en tid til Cmaks (tma^) på 8 til 24 timer etter dosering, alternativt 10 til 16 timer etter dosering.

Fortrinnsvis tilveiebringer formuleringen en økningsrate til tmakSpå mindre enn 50% av en individuell IR-dose.

Formuleringen kan 24 timer etter dosering tilveiebringe en midlere minimum serumkonsentrasjon (Cmin) på minst 80 til 125% sammenlignet med den samme IR-dosen i den samme pasienten, eller en (Cmin) høyere enn IR-dosen og/eller utenfor området 80 til 125% sammenlignet med den samme IR-dosen.

Fortrinnsvis tilveiebringer formuleringen en fluktuasjonsindeks (Cmaks-Cmin/Cave) i området på 0,15 til 0,45.

I dag opplever noen pasienter, når de administrerer de konvensjonelle IR-tablettene, uheldige CNS-hendelser (AE'er) så som svimmelhet, ataksi, dobbeltsyn og utslett.

Med IR-formuleringen er raten for AE'er for eksempel 31 til 38% svimmelhet, 10 til 22% ataksi og 24 til 28% dobbeltsyn. Uten ønske om å være bundet av teori antar søkeren at noen av disse negative hendelsene relaterer til topp-plasmanivåer eller økningsraten i plasmakonsentrasjon etter administrasjon, og før topp-plasmakonsentrasjonen oppnås. Faren for utslett og for alvorlig utslett kan være relatert til den innledende dosen eller raten for doseeskalering av lamotrigin, og utviklingen av en formulering som nedsetter toppnivået under titrering kan redusere faren for disse negative hendelsene.

Foreliggende oppfinnelse kan benyttes i en fremgangsmåte for behandling av CNS-lidelser, som omfatter oral administrering til en pasient av en terapeutisk effektiv mengde av lamotrigin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i form av et preparat med langvarig frigivelse, hvor en reduksjon i AE'er profilen oppnås.

Fortrinnsvis er reduksjonen i AE-profilen en reduksjon i raten for en uheldig hendelse av minst en bivirkning valgt fra svimmelhet, ataksi, dobbeltsyn eller utslett.

Fortrinnsvis er reduksjonen i AE-profilen en reduksjon i raten for en negativ hendelse av minst en bivirkning med 10%, fortrinnsvis 20%, mer foretrukket 30%.

Formuleringen ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en fremgangsmåte for å redusere forekomsten av minst en negativ hendelse assosiert med administrasjonen av lamotrigin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvilken fremgangsmåte omfatter oral administrering til en pasient av en terapeutisk effektiv mengde av lamotrigin eller et farmasøytisk akseptabelt salt i form av et preparat med langvarig frigivelse.

Fortrinnsvis er den negative hendelsen minst en av svimmelhet, ataksi, dobbeltsyn eller utslett.

Videre kan oppfinnelsen finne anvendelse i forbindelse med en fremgangsmåte for behandling av epilepsi som omfatter oral administrering til en pasient av en terapeutisk effektiv mengde av lamotrigin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i form av et preparat med langvarig frigivelse.

Doseringen av preparatet med langvarig frigivelse som er ment for å svelges helt, hvor integriteten av doseringsformen er vesentlig for å kontrollere frigivelsesraten, kan hensiktsmessig tilveiebringes som et antall av svelgetabletter eller kapsler, for eksempel to, tre eller fire. I tilfeller hvor frigivelsen oppnås fra et antall adskilte partikler, perler eller korn, må doseringsformen ikke svelges hel så lenge som perlene eller partiklene selv forblir intakte.

Doseringen i en formulering for langvarig frigivelse kan også tilveiebringes som en enkel tablett.

Fortrinnsvis har formuleringen med langvarig frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse en in vitro oppløsningsprofil hvori 40 til 65%, fortrinnsvis 45 til 60%, mer foretrukket 45 til 55% av lamotrigin-innholdet er oppløst mellom 3 til 8 timer, mer foretrukket mellom 4 til 6 timer; og at 90% av lamotriginet er opplost mellom 6 og 16 timer, fortrinnsvis mellom 10 til 15, og alternativt 10 til 14 timer. Som sammenligning oppløses en konvensjonell lamotrigintablett med umiddelbar frigivelse, 80% i løpet av 30 minutter. Oppløsningsprofilen kan måles i en standard oppløsningsanalyse, for eksempel (724) oppløsningstest, apparatur 1,2 eller 3 eller 4, tilveiebrakt i USP 24 2000 og oppdatert i senere tillegg, ved 37,0 + 0,5°C, ved anvendelse av fortynnet saltsyre eller andre egnede medier (500-3 000 ml) og en rotasjonshastighet på 50-100 rpm.

Formuleringen med langvarig frigivelse kan tilveiebringe en in vivo "areal under kurven" (AUC)-verdi som er ekvivalent med den av en eksisterende umiddelbar frigivelses-IR-tablett, for eksempel ved minst 80%, fortrinnsvis minst 90% til 110%, mer foretrukket ca. 100%, men ikke overskridende 125% av den tilsvarende doseringen av lamotrigin tatt som en konvensjonell (umiddelbart frigivelses) formulering, over den samme doseringsperioden, for derved å maksimere absorpsjonen av lamotrigin fra formuleringen med langvarig frigivelse.

Den farmakokinetiske profilen for en dosering av formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse kan lett bestemmes fra en enkelt doserings-biotilgjengelighetsundersøkelse i frivillige forsøkspersoner. Plasmakonsentrasjoner av lamotrigin kan da lett bestemmes i blodprøver tatt fra pasienter i henhold til fremgangsmåter som er velkjente og dokumenterte innen teknikken.

Fagmannen vil erkjenne at en terapeutisk effektiv mengde vil avhenge av pasientens alder, størrelse, sykdomsgrad og annen medisinering.

Foretrukne formuleringer med langvarig frigivelse er funksjonelle belagte tabletter eller kapletter, eller tids-frigivelsestabletter eller kaplett-matrikser inneholdende voks eller polymer, eller osmotiske pumpeinnretninger eller kombinasjoner derav. De kan også være perler, korn, steroider med kontrollert frigivelse som er inneholdt i en kapsel eller administreres fra en pose eller annen enhetsdose-pulverinnretning.

Representative formuleringer for langvarig frigivelse omfatter en tablett, innbefattende svelgetabletter, en kapsel, korn eller en pose, typisk en svelgetablett, som kan, men ikke behøver å være, belagt.

Et foretrukket trekk ved oppfinnelsen er en formulering omfattende lamotrigin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et frigivelsesretarderende hjelpestoff, som tillater langvarig frigivelse av lamotrigin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Egnede frigivelsesretarderende hjelpestoffer omfatter frigivelsesretarderende polymerer som kan være svelgbare eller ikke i kontakt med vann eller vandige media så som mageinnholdet; polymere materialer som danner en gel ved kontakt med vann eller vandige medier; polymere materialer som har både svellende og gelerende egenskaper i kontakt med vann eller vandige medier og pH-følsomme polymerer, for eksempel polymerer basert på metakrylsyre kopolymerer så som Eudragit (varemerke) polymerer, for eksempel Eudragit L (varemerke) som kan anvendes enten alene eller med en mykner.

Disse formuleringene med langvarig frigivelse betegnes innen teknikken ofte som "matriksformuleringer" hvor legemiddelet er inkorporert i et hydratisert polymer matrikssystem og frigis ved hjelp av diffusjonell erosjon, for eksempel som i WO 98/47491 og US 5 242 627.

Frigivelsesretarderende polymerer som kan være svellbare eller ikke omfatter blant annet, tverrbundet natriumkarboksymetylcellulose, tverrbundet hydroksypropylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose av høy molekylvekt, karboksymetylamid, kaliummetakrylatdivinylbenzen ko-polymer, polymetylmetakrylat, tverrbundet polyvinylpyrrolidon, hydroksyetylcellulose høy-molekylvekts-polyvinylalkoholer osv.

Frigivelsesretarderende gelerbare polymerer omfatter metylcellulose, karboksymetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose av lav molekylvekt, hydroksyetylcellulose, polyvinylalkoholer av lav molekylvekt, polyoksyetylenglykoler, ikke-tverrbundet polyvinylpyrrolidon, xantangummi osv.

Frigivelsesretarderende polymerer som samtidig har svellende og gelerende egenskaper omfatter hydroksypropylmetylcellulose av middels viskositet og polyvinylalkoholer av middels viskositet.

Fortrinnsvis har den frigivelsesretarderende polymeren som anvendes en molekylvekt i området 5 til 95 000, mer foretrukket i området 10 til 50 000.

En foretrukket frigivelsesretarderende polymer er en av de tilgjengelige kvalitetene av hydroksypropylmetylcellulose eller hydroksyetylcellulose.

Eksempler på polymerer som kan anvendes omfatter Methocel K4M (varemerke), Methocel E5M (varemerke), Methocel E50 (varemerke), Methocel E4M (varemerke), Methocel E100M (varemerke), Methocel K15M (varemerke), Methocel K100M (varemerke) og Methocel K100LV (varemerke), Polyox WSR N-80 eller blandinger derav. Alternativt omfatter eksempler på polymerer som kan anvendes Methocel K4M (varemerke), Methocel E5 (varemerke), Methocel E50 (varemerke), Methocel E4M (varemerke), Methocel K15M (varemerke), Methocel K100LV (varemerke) Polyox WSR N-80 eller blandinger derav.

Andre kjente frigivelsesretarderende polymerer som kan inkorporeres omfatter hydrokolloider, så som naturlige eller syntetiske gummier, cellulosederivater forskjellige fra de som er angitt ovenfor, karbohydratbaserte stoffer, så som akasia, tragakantgummi, johannesbrødgummi, guargummi, agar, pektin, karagenin, oppløselige og uoppløselige alginater, karboksypolymetylen, kasein, zein og lignende, og proteinholdige stoffer, så som gelatin.

Fortrinnsvis er den frigivelsesretarderende polymeren Methocel E4M kvalitet, Polyox WSR N-80, Methocel K100LV.

Formuleringen med langvarig frigivelse kan også omfatte

fortynningsmidler/kompresjonshjelpemidler, så som laktose, mikrokrystallinsk cellulose, dikalsiumfosfat, sukrose, mannitol, xylitol; stivelser og smøremidler, så som magnesiumstearat, natriumstearylfumarat og stearinsyre. Formuleringen med langvarig frigivelse kan videre omfatte sprengmidler, så som tverrbundet polyvinylpyrrolidon (CLPVP) og natriumstivelsesglykolat; bindemidler, så som povidon (polyvinylpyrrolidon); flythjelpemidler, som så silisiumdioksid eller talk. Typisk omfatter formuleringen med langvarig frigivelse fra ca. 2,5 til 80 vekt% lamotrigin; fra 0 til 70 vekt% fortynningsmiddel/kompresjonshjelpemiddel og fra 0,1 til 2,5 vekt% smøremiddel. Fortrinnsvis er det frigivelsesretarderende hjelpestoffet enfrigivelsesretarderende polymer.

Fortrinnsvis omfatter formuleringen med langvarig frigivelse 2,5 til 80 vekt% lamotrigin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Fortrinnsvis omfatter formuleringen med langvarig frigivelse

a) 2,5 til 80 vekt% lamotrigin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; b) 17,5 til 70 vekt% frigivelsesretarderende polymer; c) 0 til 60 vekt% fortynningsmiddel;

d) 0 til 20 vekt% kompresjonshjelpemiddel; og

e) 0,1 til 2,5 vekt% smøremidler og

et ytre belegg som omfatter

f) 0,05 mm til 0,30 mm polymer.

I en foretrukket utførelsesform av formuleringen med langvarig frigivelse er

kompresjonshjelpemiddelet fraværende.

Formuleringen med langvarig frigivelse kan fordelaktig omfatte:

a) 8,3 til 50 vekt% lamotrigin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; b) 17,5 til 66,3 vekt% frigivelsesretarderende polymer;

c) 25 til 60 vekt% fortynningsmiddel; og

d) 0,1 til 0,4 vekt% smøremidler.

Formuleringen med langvarig frigivelse kan på fordelaktig måte omfatte

a) 8,3 til 50 vekt% lamotrigin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; b) 17,5 til 66,3 vekt% Methocel E4MP, CR-kvalitet, polyox WSRN-80 eller

Methocel K100LV eller en blanding derav;

c) 25 til 60 vekt% laktose; og

d) 0,1 til 0,4 vekt% magnesiumstearat.

Formuleringen ifølge oppfinnelsen omfatter lamotrigin eller et farmasøytisk akseptabelt

salt derav og et frigivelsesretarderende belegg på en eller flere av de ytre overflatene av kjernen, for eksempel en tablett eller en perle. En konvensjonell kompresjonstablett med umiddelbar frigivelse kan i det minste delvis belegges med et frigivelsesretarderende belegg eller, alternativt, anvendes en farmasøytisk akseptabel

perle hvori lamotriginet er inkorporert og deretter blir perlene i det minste delvis belagt med et frigivelsesretarderende belegg. Anvendelsene av perler tillater fleksibilitet i en doseringskø, fordi dosen kan utmåles til å passe til pasientens behov.

Det frigivelsesretarderende belegget kan være et filmbelegg, som kan være kompresjons- eller spraytørket, og kan virke som en semipermeabel barriere for dermed å tillate diffusjonskontroll av legemiddelfrigivelse ved hjelp av vanlig oppløselig polymer, eller en delvis vanligvis oppløselig polymer. Alternativt kan filmbelegget kontrollere oppløsningshastigheten. Slikt filmbelegg kan for eksempel være sammensatt av polymerer som enten er i det vesentlige eller fullstendig ugjennomtrengelige for vann eller vandige medier, eller som er langsomt eroderbare i vann eller vandige medier eller biologiske væsker og/eller som sveller i kontakt med vann eller vandige medier eller biologiske væsker. Hensiktsmessig bør filmbelegget være slik at det bevarer disse egenskapene i det minste inntil fullstendig, eller i det vesentlige fullstendig, overføring av innholdet av aktivt materiale til det omgivende mediet. Slike filmbelagte tabletter betegnes som funksjonelle filmbelagte tabletter.

Egnede polymerer for filmbelegget omfatter akrylater, metakrylater, kopolymerer av akrylsyre eller dens estere, celluloser og derivater derav, så som etylcellulose, celluloseacetatpropionat, polyetylener og polyvinylalkoholer osv. Filmbelegg som omfatter polymerer som sveller i kontakt med vann eller vandige medier kan svelle i en slik grad at det svellede laget danner en relativt stor oppsvellet masse, hvis størrelse forsinker den umiddelbare tømmingen fra magen inn i tarmen. Filmbelegget kan selv innholde lamotrigin, for eksempel kan filmbelegget være et lag med langsom eller forsinket frigivelse. Filmbelegg kan typisk ha en individuell tykkelse på 2 mikrometer til 10 mikrometer.

Egnede polymerer for filmbelegg som er relativt ugjennomtrengelig for vann omfatter hydroksypropylmetylcellulosepolymerer, for eksempel Methocel (varemerke) seriene av polymerene nevnt ovenfor, for eksempel Methocel K100M, Methocel K15M; Eudragit (varemerke) polymerer, Aquacoat (varemerke) og kan anvendes enkeltvis eller kombinert, eller eventuelt kombinert med en Ethocel (varemerke) polymer. Alternativt, og mer foretrukket, kan filmbelegget være komprimert. En foretrukket polymer er Surelease (varemerke) en vandig etylcellulosedispersjon (E-7-19010). Denne kan oppnås fra Colorcon, en divisjon av Berwind Pharmaceuticals Services, Inc. I tillegg kan det anvendes en blanding av Surelease-polymer eller annen egnet delvis permeabel polymer og et poredannende materiale, for eksempel Opadry (varemerke) klar (YS-2- 7013), som igjen kan oppnås fra Colorcon. Et område som kan anvendes er 3 til 5 vekt% av belegg på en tablett.

Ytterligere utførelsesformer kan ha en 50 til 80 vekt% filmbelegging av Surelease polymer og 50 til 20 vekt% av filmbelegging av Opadry.

En mykner, så som hydrogenert risinusolje, kan kombineres med polymeren. Filmbelegget kan også omfatte konvensjonelle bindemidler, fyllstoffer, smøremidler, fargestoffer, så som jernoksider eller organiske fargestoffer, og

kompresjonshjelpemidler osv., så som Polyvidon K30 (varemerke), magnesiumstearat og silisiumdioksid, for eksempel Syloid 244 (varemerke).

En mulig variant av formuleringen ifølge oppfinnelsen er en formulering med langvarig frigivelse av lamotrigin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor det er to faser for frigivelse av lamotrigin og farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori frigivelsesraten i den første fasen er forskjellig fra frigivelsesfasen i den andre fasen. Fortrinnsvis vil frigivelsesfasen i den første fasen være langsommere enn frigivelsesfasen i den andre fasen. Mest foretrukket er det i den første fasen mindre enn 15% frigivelse av lamotrigin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i spiserøret og magen, og i den andre fasen er frigivelsen av lamotrigin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav en forøket rate sammenlignet med den første fasen.

For eksempel vil den første fasen være et tidsrom på gjennomsnittlig 0 til 2 timer, og den andre fasen er 2 til 20 timer, fortrinnsvis 2 til 16 timer, mer foretrukket 2 til 15 timer. Det vil være åpenbart at i hver pasient kan gastrointestinal tidsangivelsen være forskjellig og derfor er 2 timer et gjennomsnitt over pasientpopulasjonen.

Fortrinnsvis er det mindre enn 10% frigivelse av lamotrigin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i den første fasen.

Dette trekket er spesielt fordelaktig idet det reduserer frigivelsen av lamotrigin i magen hvor lamotriginoppløseligheten er høy (sammenlignet med lavere områder av gastrointestinal kanalen). Det kan fremkalle en i det vesentlige lineær økning i plasma-lamotriginkonsentrasjoner in vivo.

Innretninger med langvarig frigivelse er beskrevet i US 5004614, og betegnes som "DiffCORE™"-innretninger.

Videre kan det ytre belegg oppløses ved 0,3 til 5 timer etter administrasjon, eller når den omgivende pH-verdien overskrider 5, fortrinnsvis 5,5.

Mer foretrukket omfatter kjernen videre et frigivelsesretarderende hjelpestoff, og det ytre belegget oppløses ved 0,3 til 5 timer etter administrasjon eller når den omgivende pH-verdien overskrider 5, fortrinnsvis 5,5.

Fortrinnsvis omfatter slike formuleringer en kjerne som beskrevet ovenfor og et ytre belegg omfattende en eller flere åpninger.

Fortrinnsvis er det frigivelsesretarderende hjelpestoffet som beskrevet ovenfor.

Fortrinnsvis er tykkelsen av det ytre belegget i området 0,05 mm til 0,030 mm, fortrinnsvis 0,10 mm til 0,20 mm.

Fortrinnsvis omfatter det ytre belegget en eller to åpninger.

Fortrinnsvis er det ytre belegget valgt fra gruppen bestående av etylcellulose, akrylatpolymerer, polyamider, polymetkrylater, vokser, polyanhydrider, polyglukolider, polyaktider, polybutyrater, polyvalerater, polykaprolaktoner, naturlige oljer, polydimetylsiloksan, tverrbundet eller ikke-tverrbundet natriumkarboksymetylcellulosestivelse, polyvinylpyrrolidon, celluloseetere, celluloseacetatftalat, polyvinylalkoholftalat, skjellakk, zein, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, metakrylsyrepolymerer eller kopolymerer, en eller flere av de ovennevnte og lignende.

I en foretrukket utførelsesform av formuleringen med langvarig frigivelse er kompresjonshjelpemiddelet utelatt.

Formuleringen med langvarig frigivelse kan fordelaktig ha en kjerne som omfatter

a) 5 til 66 vekt% lamotrigin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; b) 17,5 til 66,3 vekt% frigivelsesretarderende polymer;

c) 0 til 60 vekt% fortynningsmiddel; og

d) 0,1 til ,04 vekt% smøremidler;

og et ytre belegg omfattende

e) 0,05 mm til 0,30 mm polymer.

Fortrinnsvis er den frigivelsesretarderende polymeren en HPMC-polymer, foretrukket er

den valgt fra Methocel E4M, CR-kvalitet, Polyox WSRN-80 eller Methocel K100LV, eller en blanding derav.

Fortrinnsvis er den ytre beleggpolymeren en metakrylsyrekopolymer, mer foretrukket Eudragit.

Fordelaktig er lamotriginet eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til stede i en mengde på 5 til 55%.

Fordelaktig kan formuleringen med langvarig frigivelse ha en kjerne som omfatter:

a) 5 til 55 vekt% lamotrigin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; b) 17,5 til 66,3 vekt% Methocel E4MP, CR-kvalitet, Polyox WSRN-80 eller

Methocel K100LV, eller en blanding derav;

c) 25 til 60 vekt% laktose; og

d) 0,1 til 0,4 vekt% magnesiumstearat;

og et ytre belegg som omfatter

e) 0,05 mm til 0,30 mm Eudragit L30.

"Miljøfluid" betyr fluidet som er til stede eller etterligner oppløsningsegenskapene av

de i pasientens gastrointestialkanal.

"Utleveringsperiode" betyr fra tidspunktet for administrasjon til slutten av frigivelsen av lamotrigin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for eksempel 0 til 20 timer, fortrinnsvis 0 til 16 timer, mer foretrukket 0 til 15, alternativt 0 til 14 timer.

Når den her benyttes, betyr betegnelsen "i det vesentlige ugjennomtrengelig" at lite eller intet lamotrigin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav tillates å slippe gjennom belegget, for eksempel mindre enn 5%, fortrinnsvis mindre enn 2%, enda mer foretrukket mindre enn 1% eller at lite eller intet miljøfluid tillates inngang gjennom belegget, for eksempel mindre enn 5%, fortrinnsvis mindre enn 2%, enda mer foretrukket mindre enn 1%.

Når den benyttes her, betyr betegnelsen "åpning" en apertur i det ytre belegget, for eksempel en åpning i det ytre belegget av tabletten og omfatter en del av overflaten av det ytre belegget som er signifikant tynnere enn den gjenværende delen av belegget for eksempel.

Slik betegnelsen her anvendes betyr "frigivelse", utgang av lamotrigin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav fra formuleringen inn i miljøfluidet, for eksempel ved oppløsning, diffusjon, osmose eller erosjon.

Matrikstabletter som beskrevet ovenfor kan være kompresjons- eller spraybelagt med en vandig oppløsning av polymer for å fremstille et filmbelegg. Belegging kan finne sted i en hvilken som helst standard beleggingsmaskin kjent for fagmannen, for eksempel en Vector™-maskin. Åpningen eller åpningene bores deretter i filmtablett belegget. Åpningene kan frembringes for å fjerne visse deler av filmbelegget fra den på forhånd belagte tablettoverflaten.

Typisk er overflatearealet som fjernes mellom 0,1 og 50%, fortrinnsvis rundt 15-20%. Åpningene kan fremstilles ved mekanisk boring, ultralydskutting eller ved laser, mekanisk boring er foretrukket.

Åpningene kan være av en hvilken som helst form, for eksempel ovale, runde, firkantede eller sågar formet som tekst, for eksempel et selskaps logo, fortrinnsvis er åpningen rund.

Åpningsstørrelsen vil avhenge av størrelsen av tabletten, men kan for eksempel være 0,1 til 6-7 mm for en tablett på 9-10 mm, fortrinnsvis 4-4,5 mm.

Dersom tabletten har mer enn en åpning, kan åpningene være på den samme eller forskjellige overflater av tabletten, fortrinnsvis på motstående overflater.

Åpningen kan være sentrert på overflaten av tabletten eller befinner seg borte fira sentrum.

Tablettene kan være runde, ovale, elliptiske, skjold- eller kapselformede, grunne til dypt konvekse. Fortrinnsvis er tabletten rund eller ovalt formet, standard konveks.

En formulering omfattende lamotrigin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan inneholde et osmotisk middel som er belagt med en vanngjennomtrengelig membran inneholdende minst et hull. Den aktive bestanddelen "pumpes" ut av tabletten gjennom hullet i den vanngjennomtrengelige membranen. Eksempler på osmotisk pumpe-formuleringer av andre legemidler er inneholdt i WO 95/29665.

Et fordelaktig system for langvarig frigivelse av lamotrigin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan omfatte

(a) en avsetningskjerne omfattende en effektiv mengde av det aktive stoffet, og som

har definert geometrisk form, og

(b) en bærer-plattform påført på nevnte avsetningskjerne, hvor nevnte avsetningskjerne inneholder minst det aktive stoffet, og minst et element valgt fra gruppen bestående av (1) et polymert materiale som sveller i kontakt med vann eller vandige væsker og et gelerbart polymert materiale hvor forholdet mellom det svellbare polymere materialet og det gelerbare polymermaterialet er i området 1:9 til 9:1, og (2) et enkelt polymert materiale, både svellende og gelerende egenskaper, og hvori bærerplattformen er en elastisk bærer, påført på nevnte avsetningskjerne slik at den delvis dekker overflaten av avsetningskjernen og følger endringer på grunn av hydratisering av avsetningskjernen og er langsomt oppløselig og/eller langsomt gelebar i vandige væsker.

Slike systemer kan betegnes som "Procise teknologi".

Bærerplattformen kan omfatte polymerer, så som hydroksypropylmetylcellulose, myknere, så som glyserid, bindemidler, så som polyvinylpyrrolidon, hydrofile midler, så som laktose og silisiumoksid, og/eller hydrofobe midler, så som magnesiumstearat og glyserider. Polymeren(e) utgjør typisk 30 til 90 vekt% av bæreplattformen, for eksempel ca. 35 til 40%. Mykner kan utgjøre opp til 2 vekt% av bærerplattformen, for eksempel ca. 15 til 20%. Bindemiddel (midler), hydrofilt middel (midler) og hydrofobt middel (midler) utgjør typisk opp til 50 vekt% av bærerplattformen, for eksempel ca. 40 til 50%. Tablettformuleringen kan inneholde et voksformig eller tilsvarende vannuopploselig materiale for å danne matriksen. En slik tablett kan dannes ved tørrblanding av legemiddelet og hvilke som helst fortynnende materialer med det voksformige materialet i partikkelform. Eksempler på egnede voksformige materialer er cetylalkohol, stearylalkohol, palmitoyl, alkohol, oleylalkohol og kanubavoks. Den resulterende blandingen komprimeres deretter til tabletter under anvendelse av konvensjonelle tablettfremstillingsteknologier. En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av disse tablettene vil være å granulere legemiddelet med de fortynnende materialene med et egnet flyktig granulerende fluid (vann, etanol, isopropanol) over tørkekornene, deretter belegge dem med et smeltet, voksformig materiale. De resulterende kornene komprimeres deretter til tabletter ved anvendelse av konvensjonell

tablettfremstillingsteknologi.

Kornbaserte tabletter kan også fremstilles ved spraying av en oppløsning eller suspensjon av et av de metakrylatbaserte frigivelseskontrollmidlene (Eudragit - varemerke) på en blanding av legemiddelet blandet med et av de vanlige fortynningsmidlene. Eksempler på egnede Eudragiter er NE30D, L, S. Kornene dannet i prosessen tørkes deretter og komprimeres ved anvendelse av konvensjonell

tablettfremstillingsteknologi.

Tablettformuleringen kan være helt eller delvis dekket av et belegningslag som kan være et beskyttende lag for å forhindre tilgang av fuktighet eller skade på tabletten. Det beskyttende laget kan selv inneholde et aktivt materiale og kan, for eksempel, være et lag med umiddelbar frigivelse, som umiddelbart desintegrerer i kontakt med vann eller vandige medier. Foretrukne materialer for det beskyttende laget er hydroksypropylmetylcellulose og polyetylenglykol med titandioksid som et opakiserende middel, for eksempel som beskrevet i WO 95/28927 (SmithKline Beecham).

Så vel som innholdet av aktivt materiale osv., kan tabletten også omfatte et pH-modifiserende middel, så som en pH-buffer. En egnet buffer er kalsiumhydrogenfosfat.

Det beskyttende laget kan, om det et til stede, typisk være fremstilt ved en våtgranuleringsteknikk, eller med tørre granuleringsteknikker så som valsekompaktering. Typisk er materialer av det beskyttende laget, for eksempel Methocel (varemerke) suspendert i et oppløsningsmiddel så som etanol inneholdende en granulerende syre, så som Ethocel eller Polyvidon K-30 (varemerke), etterfulgt av blanding, siktig og granulering. Typisk dannes et første lag, deretter avsettes et barrierelag på dette, for eksempel ved kompresjon, spraying eller neddykkingsteknikker, deretter kan det andre laget dannes slik at barrierelaget er sandwich-anbrakt mellom det første og det andre laget. I tillegg, eller alternativt, kan det første og andre laget dannes, og et barrierelag kan deretter dannes, for eksempel ved kompresjon, spraying eller neddykking, på en eller flere endeoverflatene av tabletten.

Tyggbare tabletter omfatter typisk en tyggbar basis dannet av for eksempel mannitol, sorbitol, dekstrose, fruktose, laktose, xylitol, maltitol, sukkrose eller galaktose alene eller i kombinasjon. En tyggbar tablett, som omfatter ytterligere hjelpestoffer, for eksempel spraymidler, smøremidler, søtningsmidler, farge- og smaksmidler. Slike ytterligere hjelpestoffer vil sammen fortrinnsvis utgjøre fra 3 til 10%, mer foretrukket 4 til 8%, enda mer foretrukket 4 til 7 vekt% av tabletten. Spraymidler kan være til stede ifra 1 til 4%, fortrinnsvis fra 1 til 3%, mer foretrukket fira 1 til 2 vekt% av tabletten. Eksempler på spraymidler omfatter krospovidon, natriumstivelsesglykolat, stivelser, så som maisstivelse og risstivelse, kroskarmellosenatrium og celluloseprodukter, så som mikrokrystallinsk cellulose, mikrofin cellulose, lavsubstituert hydroksypropylcellulose, enten anvendt enkelt eller i blanding. Fortrinnsvis er spraymiddelet krospovidon. Smøremidler kan være til stede i fra 0,5 til 2,0%, fortrinnsvis fra 0,5 til 1,2 vekt% av tabletten. Foretrukne smøremidler omfatter magnesiumsteareat. Fortrinnsvis er søtningsmiddelet et kunstig søtningsmiddel, så som natriumsakkarin eller aspartam, fortrinnsvis aspartam, som kan være til stede i fra 0,5 til 1,5 vekt% av tabletten. Fortrinnsvis er en tablett i det vesentlige fri for sukker (sukrose). Foretrukne smaksmidler omfatter fruktsmaker som kan være naturlige eller syntetiske, for eksempel peppermynte, kirsebær og banan, eller blandinger derav.

Enkeltdoseposer omfatter, i tillegg til legemiddelstoffer, hjelpestoffer som typisk innbefattet en poseformulering, så som et søtningsmiddel, for eksempel aspartam, smaksmidler, for eksempel fruktsmaker, eventuelt et suspenderende middel som xantangummi, så vel som silikagel, for å virke som et tørkemiddel.

Kapsler omfatter, i tillegg til legemiddelstoffet, hjelpestoffer som typisk er innbefattet i en kapsel, for eksempel stivelse, laktose, mikrokrystallinsk cellulose, etylcellulose, magnesiumstearat. Fortrinnsvis fremstilles kapslene fra materialer så som HPMC eller en gelatin/PEG-kombinasjon. Fortrinnsvis inneholder kapslene perler eller korn. Disse perlene eller kornene omfatter legemiddelstoffet i en konsentrasjon mellom 5 og 95%, fortrinnsvis 20 til 80%, mest foretrukket 50 til 80%. Legemiddelstoffet er blandet med egnet granulerende hjelpemiddel, så som mikrokrystallinsk cellulose, laktose og granuleres ved anvendelse av et egnet granuleringsfluid, så som vann, etanol og/eller isopropanol. De våte kornene tvinges gjennom små åpninger på 0,5 mm til 3 mm diameter når de sfæroniseres til adskilte partikler ved anvendelse av en raskt roterende skive. De sfæriske partiklene tørkes deretter og belegges med en frigivelseskontrollerende filmbelegging inneholdende for eksempel etylacellulose, pH-sensitive eller insensitive metakrylsyre kopolymerer og deres derivater. De belagte partiklene fylles i egnede kapselskall.

Fortrinnsvis forpakkes enhetsdoseringsformen i beholdere som hinderer inngang av atmosfærisk fuktighet, for eksempel blærepakninger, tett lukkede flasker eller desikerte postepakninger osv. som er konvensjonelle innen teknikken. Foretrukne flasker omfatter HDPE-flasker.

Andre formuleringer med langvarig frigivelse som kan være egnede for inkorporering av lamotrigin eller andre egnede salter derav er beskrevet i: Sustained Release Medications, Chemical Technology Review Nr. 177, red. J.C. Johnson, Noyes Data Corporation, 1980.

Controlled Drug Delivery, Fundamentals and Applications, 2. utgave, red., J.R. Robinson, V.H.L. Lee. Mercel Dekkes Inc. New York 1987.

Eksempler på formuleringer med forsinket frigivelse som er egnede for inkorporering av lamotrigin eller andre egnede salter derav er beskrevet i: Remington's Pharmaceutical Sciences 16. utgave, Mack Publishing Company 1980, red. A. Osol.

En formulering ifølge oppfinnelsen med langvarig frigivelse kan i tillegg inneholde en andre aktiv bestanddel valgt fra karbamazepin, valproinsyre, gabapentin, diazepam, fenytoin, bupropion eller paroksetin HC1.

Fortrinnsvis administreres både lamotriginet og den andre aktive bestanddelen på en måte med langvarig frigivelse. Alternativt inneholder formuleringen to faser, en fase med langvarig frigivelse omfattende lamotrigin og en andre fase med rask frigivelse omfattende den andre aktive bestanddelen.

Oppfinnelsen vil nå som eksempel bli beskrevet med henvisning til de ledsagende tegningene, hvori: Figur 1 viser simulert lamotrigin farmakokinetisk profil for 200 mg lamotrigin IR-tabletter administrert to ganger daglig. Figur 2. Oppløsningsprofil for tre forskjellige porsjoner av lamotrigin 150 mg IR-tabletter.

Figur 3. Oppløsningsprofiler fra en matrikstablett fra Eksempel 1.

Figur 4. Oppløsningspro filer fra en matrikstablett fra Eksempel 2.

Figur 5. Oppløsningsprofiler fra en filmbelagt tablett fra Eksempel 3. Figur 5 viser oppløsningsprofilene for tabletter belagt med beleggingsoppløsning B for 3 og 5 vekt% økning. Begge var i snitt oppløst i et omfang på mer enn 90% etter 3 timer. Figur 6 viser oppløsningsprofil av lamotrigin DiffCORE tabletter 25 mg og 200 mg fra Eksempel 4. Figur 7 viser midlere 0-36 timers serum-PK-profiler for forskjellige 25 mg og 200 mg matrikstabletter fra Eksempel 2.

Eksempel 1 - Matriksformuleringer

Eksempel la) Matrikstabletter med 35% polymer

(Polymerer er enten Methocel E4MP CR, Methocel K100LV eller Polyox WSR N-80).

Bulkfremstillingsmetode

Først ble komponentene veiet fra bulkbeholdere i følgende mengder:

Forbindelsene ble deretter siktet ved anvendelse av en Russel-SIV utstyrt med en 20-mesh (850 um) eller en ekvivalent sikt eller nett, og anbrakt i en blandebeholder av rustfritt stål.

Lamotriginet, laktosen, mikrokrystallinsk cellulose og polymer ble blandet i 15 minutter ved anvendelse av en egnet blander, så som en Matcon-Buls kastetype blander, en V-blander eller ekvivalent. Magnesiumstearatet ble tilsatt til blandingen og blandingen fortsatt i ca. 2 minutter.

Den smurte blandingen ble komprimert ved anvendelse av en egnet roterende tablettpresse, typisk en Fette 2090 eller ekvivalent. Kontroller i prosessen for tablettvekt og hardhet ble anvendt ved egnede intervaller gjennom kompresjonsløpet og justeringer med hensyn til tablettpressen ble gjort når nødvendig.

Eksempel lb)Matrikstabletter med 25% polymer

(Polymerer er enten Methocel E4MP CR, Mathocel K100LV eller Polyox WSR N-80).

Bulkfremstillingsmetode

Først ble komponentene veiet fra bulkbeholdere i følgende mengder:

Komponentene ble siktet ved anvendelse av en Russel-SIV utstyrt med en 20-mesh (850Hm) eller ekvivalent sikt eller nett, og anbrakt i en blandebeholder av rustfritt stål.

Lamotriginet, laktosen, mikrokrystallinsk cellulose og polymer ble blandet i 15 minutter ved anvendelse av en egnet blander, så som en Matcon-Buls kassetype blander, en V-blander eller ekvivalent. Magnesiumstearatet ble tilsatt til blandingen og blandingen fortsatt i ca. 2 minutter.

Den smurte blandingen ble komprimert ved anvendelse av en egnet roterende tablettpresse, typisk en Fette 2090 eller ekvivalent. Kontroller i prosessen for tablettvekt og hardhet ble anvendt ved egnede intervaller gjennom kompresjonsløpet og justeringer av tablettpressen ble gjort om nødvendig.

Eksempel 1C Matrikstabletter med 15% polymer

(Polymerer er enten Methocel E4MP CR, Mathocel K100LV eller Polyox WSR N-80).

Bulkfremstillingsmetode

Først ble komponentene veiet fra bulkbeholdere i følgende mengder:

Komponentene ble siktet ved anvendelse av en Russel-SIV utstyrt med en 20-mesh (850 nm) eller ekvivalent sikt eller nett, og anbrakt i en blandebeholder av rustfritt stål.

Lamotriginet, laktosen, mikrokrystallinsk cellulose og polymer ble blandet i 15 minutter ved anvendelse av en egnet blander, så som en Matcon-Buls kassetype blander, en V-blander eller ekvivalent. Magnesiumstearatet ble tilsatt til blandingen og blandingen fortsatt i ca. 2 minutter.

Den smurte blandingen ble komprimert ved anvendelse av en egnet roterende

tablettpresse, typisk en Fette 2090 eller ekvivalent. Kontroller i prosessen for tablettvekt og hardhet ble anvendt ved egnede intervaller gjennom kompresjonsløpet og justeringer på tablettpressen ble gjort om nødvendig. Eksempel 2a: Matriksformuleringer

I tabellen ovenfor representerer langsomt tabletter hvor 90% av lamotriginet var opplost in vitro i løpet av 16 timer, hurtig betyr at 90% av lamotriginet var oppløst i løpet 6 timer. Flytdiagram for fremstillingsprosess

Eksempel 3: Filmbelagte formuleringer

Bulkfremstillingsmetode

Først ble komponentene veiet fra bulkbeholdere i følgende mengder:

Komponentene ble deretter siktet ved anvendelse av en Russel-SIV utstyrt med en 12-mesh (850 um) eller ekvivalent sikt eller nett, og anbrakt i en blandebeholder av rustfritt stål.

Lamotriginet og mikrokrystallinsk cellulose blandes i 15 minutter ved anvendelse av en egnet blander, så som en Matcon-Buls kassetype blander, en V-blander eller ekvivalent. Magnesiumstearatet tilsettes deretter til blandingen og blandingen fortsettes i ca. 2 minutter.

Den smurte blandingen komprimeres deretter ved anvendelse av en egnet roterende

tablettpresse, typisk en Fette 2090 eller ekvivalent. Kontroller i prosessen for tablettvekt og hardhet anvendes ved egnede intervaller gjennom kompresjonslopet og justeringer på tablettpressen utføres om nødvendig. Tablettene filmbelegges deretter ved anvendelse av 0'Hara LabCoat II eller en ekvivalent belegger. Tabletter sprayes med en oppløsning av Surelease og Opadry med enten et 50/50 (oppløsning A) eller et 80/20 forhold (oppløsning B). De vandige beleggingsoppløsningene A og B er beskrevet nedenfor. Tabletter ble belagt opp til en 5% teoretisk vektøkning.

Beleggingsopplosning A

Vei ut 162,5 gram Surelease (E7-19060) og 162,5 g Opadry (YS-2-7013) og dette plasseres i en egnet blandetank av rustfritt stål. Det tilsettes 2437,5 gram vann. Det blandes inntil uniformitet. Det omrøres kontinuerlig under anvendelsen.

Beleggingsoppløsning B

Det veies ut 260,00 gram Surelease (E7-19060) og 65,00 g Opadry (YS-2-7013) og plasseres i en egnet blandetank av rustfritt stål. Det tilsettes 1061,67 gram vann. Det blandes inntil uniformitet. Det omrøres kontinuerlig under anvendelsen.

Eksempel 4: DiffCORE tabletter

Formuleringsdetaljer for DiffCORE tabletter, 25 mg

Hurtig representerer en frigivelsesperiode på 12 timer og langsomt representerer en frigivelsesperiode på 15 timer.

Formuleringseksempel på DiffCORE tabletter, 200 mg

Kjernen av tablettene ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 2 og deretter belagt.

Belegging

Tablettene ble filmbelagt ved anvendelse av en standard beleggingsmaskin, for eksempel en Vector™-maskin innkjøpt fra Vector, eller ekvivalent beleggingsinnretning. Tabletter ble sprayet med vandig oppløsning av Eduragit 10% vekt/vekt som beskrevet nedenfor. Tabletter ble belagt opp til en 5% teoretisk vektøkning.

Eksempel på fremstilling av 10% beleggingsoppløsning

Del A

350 ml Eduragit L30 D55 30% oppløsning ble fortynnet med 150 ml vann. 11 g trietylcitrat ble tilsatt og oppløsningen ble grundig blandet.

DelB

440 g renset vann ble tilsatt til en separat beholder og oppvarmet til ca. 60°C. Ved anvendelse av en egnet blandet (høyskjærbelastning) for Kalish-blanding ble 0,13 g Polysorbat 80 NF og 3,0 g glycerylmonostearat, NF inkorporert i oppløsningen. 4,0 g jernoksid ble tilsatt og homogenisert i 15 minutter ved høy hastighet.

Del A og Del B ble kombinert og den endelige vekten ble justert med renset vann til 1000 g og blandet.

Boring

Tablettene ble boret mekanisk ved anvendelse av en standard borepresse. En tablett ble plassert i en tablettholder og forsiktig boret inntil den tynne filmen var fjernet fra den borede overflaten. Deretter ble tabletten snudd om og den motsatte siden ble deretter boret. Ved fullførelse ble den borede tabletten inspisert med hensyn til vekttap (åpningsdybde), kvalitet av åpningskant og samlet utseende.

Flytdiagram for fremstillingsprosessen for Lamictal XR DiffCORE tabletter

Eksempel 5

Farmakokinetisk undersøkelse for å undersøke lamotriginformulering med langvarig frigivelse i mennesker: In vivo naturen av lamotriginformuleringen med langvarig frigivelse ble innledningsvis bedømt i en farmakokinetisk undersøkelse med friske forsøkspersoner. Undersøkelsen var av en ufullstendig blokkutførelse bestående av to doser (for eksempel 25 mg (kornstyrke 1) og 200 mg (kornstyrke 2)) og 3 forskjellige langvarige frigjørelsesrater for hver dose, med IR-formuleringen som en referanse. Hver forsøksperson deltok i 4 av de 7 mulige armene/formuleringene. For hver formulering ble blodprøver tatt fra hver forsøksperson over et spesifisert tidsrom for målingen av lamotriginserumkonsentrasjoner og følgelig, for utledning av farmakokinetiske parametere for lamotrigin. Sikkerhet og tålbarhet for hver formulering ble også bedømt.

Eksempel 6

Farmakokinetisk undersøkelse for å undersøke lamotriginpreparat med langvarig frigivelse i mennesker: Formuleringer som beskrevet i Eksempel 2 ble undersøkt i en studie med humane forsøkspersoner som beskrevet i Eksempel 5. 25 mg og 200 mg langsom-, medium- og hurtigformuleringer ble dosert til forsøkspersoner og midlere 0-36 timers PK-profiler ble oppnådd og er vist i Figur 5. De forskjellige frigivelsesratene av tablettene beskrevet i Eksempel 2 resulterte i forskjellige PK-profiler: AUC-verdiene for forskjellige rater ble sammenlignet med IR-tabletter, idet Cmaksble redusert med opp til ca. 30%.

Et ytterligere trekk ved oppfinnelsen er et farmaøsytisk preparat som beskrevet i et hvilket som helst av eksemplene 1 til 4.

Claims (6)

1. Formulering med langvarig frigivelse, omfattende

1) en kjerne omfattende lamotrigin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;

2) et ytre belegg som dekker nevnte kjerne, hvor tykkelsen av nevnte ytre belegg er tilpasset slik at det er i det vesentlige ugjennomtrengelig mot inntreden av fluid til stede i pasientens gastrointestinalkanal og i det vesentlige ugjennomtrengelig for uttreden av lamotrigin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og

3) hvor nevnte ytre belegg omfatter en eller flere åpninger som strekker seg fra utsiden av belegget i det vesentlig fullstendig gjennom nevnte belegg, men som ikke penetrerer kjernen, som tillater frigivelse av lamotrigin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav fira kjernen inn i fluid til stede i pasientens gastrointestinalkanal, hvor nevnte åpninger har et areal eller kombinert areal fra ca. 10 til ca. 60% av overflatearealet av nevnte formulering, hvor frigivelsen av lamotrigin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav finner sted i det vesentlige gjennom nevnte åpning og hvor det ytre belegget oppløses når den omgivende pH overskrider 5.

2. Formulering med langvarig frigivelse ifølge krav 1,karakterisert vedat kjernen videre omfatter et frigivelsesretarderende hjelpestoff.

3. Formulering med langvarig frigivelse ifølge krav 1 eller krav 2,karakterisert vedat formuleringen omfatter en kjerne som omfatter a) 2,5 til 80 vekt% lamotrigin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; b) 17,5 til 70 vekt% frigivelsesretarderende polymer; c) 0 til 60 vekt% fortynningsmiddel; d) 0 til 20 vekt% kompresjonshjelpemiddel; og e) 0,1 til 2,5 vekt% smøremidler og et ytre belegg som omfatter f) 0,05 mm til 0,30 mm polymer.

4. Formulering med langvarig frigivelse ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 3, hvor det frigivelsesretarderende hjelpestoffet eller den frigivelsesretarderende polymeren er en HPMC polymer.

5. Formulering med langvarig frigivelse ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 4, hvor det ytre belegget omfatter en metakrylsyrekopolymer.

6. Formulering med langvarig frigivelse ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 5, som etter administrasjon til et menneske gir AUC-verdier innenfor området 80 til 125% og en Cmaks som er ca. 30% mindre enn en tablett med umiddelbar frigivelse som inneholder den samme mengden lamotrigin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.