JP5666087B2 - Ｃｎｓ関連疾患の治療のための方法及び組成物 - Google Patents

Ｃｎｓ関連疾患の治療のための方法及び組成物 Download PDF

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Description

本発明は、CNS関連疾患、例えばアルツハイマー病の治療のための方法及び組成物に関する。
急性及び慢性の神経学的及び神経精神病学的疾患は、世界の死亡、心身障害、及び経済的損失の主たる原因の一つである。現在まで、アルツハイマー病は、米国における死亡の第四位の主たる原因である。今日では、世界中で数百万人に直接影響するこの慢性変性疾患についての既知の治癒は存在していない。中枢神経系の他の疾患及び疾病もまた、実質的な罹患及び疾患に悩む人、並びにその家族及び扶養者についてのコストを導いている。
今日では、これらの疾患の症状を治療し、またはその進行を管理するための数多くの薬剤が市場に存在しているが、そのほとんどは穏やかなまたは制限された効力しか有さない。しばしば、各種の疾患段階での患者の特定の必要性に対して治療を最適化するために、医薬が使用されている。これらの疾患を治療する鍵となる挑戦の一つは、正常な神経機能と異常な神経機能の両者を制御する経路の間の高い度合いの相互作用である。これらの機能の治療上の管理は、治療効果を最大化しながら、治療の衰弱性の副作用を最小化するように、典型的には決定されている。この努力は通常、複数の治療薬が使用される場合により複雑である、
これらの疾患及び疾病の治療のための改良された治療薬が必要とされている。
米国特許第4,606,909号明細書
一般的に本発明は、N-メチル-D-アスパラテートレセプター(NMDAr)アンタゴニストと、アセチルコリンエステラーゼインヒビター(ACheI)のような第二の試薬とを含む組み合わせを、治療の必要のある患者に投与することによる、CNS関連疾患、例えば神経変性疾患（例えばアルツハイマー病及びパーキンソン病）及び苦痛を治療及び予防するための方法及び組成物を提供する。ここに記載された組み合わせの投与は、例えば記憶喪失、平衡感覚の喪失、幻覚、妄想、興奮、引きこもり、欝状態、コミュニケーションの問題、認識喪失、人格変化、混乱、及び不眠症を含む、パーキンソン病またはアルツハイマー病ようなCNS関連疾患と関連するまたはそれから生じる症状の緩和及び予防を引き起こす。本発明の組み合わせは、アルツハイマー病と関連するCNS関連疾患の予防または治療において使用されてよく、頭痛、脳血管疾患、運動神経疾患、痴呆症、神経変性疾患、脳卒中、運動疾患、運動失調症、交感神経系の疾患、頭蓋神経疾患、ミエロパシー、外傷性脳及び脊髄障害、放射線脳障害、多発性硬化症、髄膜炎後症候群、プリオン疾患、脊髄疾患、脊髄神経根炎、神経症、苦痛症候群、軸策脳損傷、脳症、慢性疲労症候群、精神疾患、グルコース不調、及び薬剤依存性の治療及び予防のために機能しても良い。
NMDArアンタゴニスト、ACheI、または両者の薬剤は、典型的に患者に投与されるのと同量で投与されて良い。任意に、NMDArアンタゴニスト、ACheI、または両者の薬剤の量は、典型的に患者に投与される量より多いまたは少ない量で投与されても良い。所望であれば、製薬組成物中のNMDArアンタゴニストの量は、NMDArアンタゴニストがACheIの不存在下で投与される場合に、CNS関連疾患を治療または予防する同じ治療効果を得るための単位投与量で必要とされるNMDArアンタゴニストの量より少ない。別法として、製薬組成物中のACheIの量は、ACheIがNMDArアンタゴニストの不存在下で投与される場合に、CNS関連疾患を治療または予防する同じ治療効果を得るための単位投与量で必要とされるACheIの量より少ない。任意に、NMDArアンタゴニスト、ACheI、またはその両者は、特定の条件で患者に典型的に投与されるものより多い投与量で存在する。例えば、患者の応答にポジティブに影響する（副作用も含む）のに必要なメマンチン（NMDArアンタゴニスト）の量は、現在承認された、即ちここに記載された改良された製剤ではない、処方のために投与される典型的な10-20mg/日よりもむしろ2.5-80mg/日であってよい。本発明における高投与量のNMDArアンタゴニストが使用されて良い一方で、患者において治療効果を達成するためにACheIと組み合わされた場合、低投与量のNMDArアンタゴニストで十分であって良い。任意に、より低いまたは減少した量のNMDArアンタゴニストとACheIの両者が、単一治療として投与される場合の各薬剤の量に対して、単位投与量で使用される。好ましい実施態様では、製薬組成物中のNMDArアンタゴニストの量は、単一治療として特定の条件について患者に典型的に投与される量以上であり、製薬組成物中のACheIの量は、同様な条件のため患者に典型的に投与される量未満である。
本発明はまた、NMDArアンタゴニストとACheIとを含む製薬組成物を提供する。任意に製薬学的に許容可能なキャリアが含まれる。
NMDArアンタゴニストと第二の試薬、例えばアセチルコリンエステラーゼインヒビター(ACheI)を含む組成物は開示されている(例えばUS 2004/0087658)が、併用療法として提供される場合、所望の態様（根本的な疾患の症状または損傷効果を治療する一方で、非所望の副作用、例えばCNS副作用を避けるのに十分に高い量で）でNMDArアンタゴニストの放出を提供する課題は解決されてはいない。特に、現在利用可能なNMDArアンタゴニストの投与量形態は、頻繁に投与されることを必要とし、治療薬に対する所期の曝露と関連する副作用を避けるために、治療の開始で投与量上昇を必要とする。これは、十分な患者のコンプライアンスを達成する点で困難性を導き、神経学的または神経精神病学的疾患のために必要とされる治療様式の複雑な投与量スケジュールによって更に悪化される。この問題は、併用療法としてNMDArアンタゴニストを提供する観点で解決されてはいない。
ACheIと組み合わせたNMDArアンタゴニストの提供は、注意深い製剤化を必要とし、二種の薬剤の薬力学的特性は、例えば各薬剤の量及び放出速度を、治療の利益が十分である一方で、非所望の副作用を最小化または避けることを確保するために考慮される必要があるであろう。更に、各薬剤の薬力学的特性（例えばTmax、薬剤半減期等）を考慮する必要があるだけでなく、二種の薬剤の間の相互作用も更に考慮される因子である。
本発明の一つの実施態様では、NMDArアンタゴニスト、ACheI、または両薬剤は、それぞれの治療上の利益を最大化する一方で、それぞれと関連する非所望の副作用を減少するために、迅速放出成分ありまたはなしで、制御または伸長放出形態で提供されても良い。
ここで使用される用語「迅速放出製剤」は、ここで記載されるUSP崩壊法において、または市販品についての製造者によって、一時間未満で80％を越える活性製薬成分を放出する活性製薬成分の製剤を指す。典型的に、迅速放出製剤における活性成分の放出は、図1A及び2Aのように30分未満で80％を超える。
これらの薬剤が、制御または伸長放出成分の利益なしで経口形態で提供される場合、それらは数分から数時間の期間に亘り体液内に放出されて輸送される。かくして本発明の組成物は、NMDArアンタゴニストと、持続放出成分、例えば被覆持続放出マトリックス、持続放出マトリックス、または持続放出ビーズマトリックスを含んでも良い。一例では、メマンチン(例えば5-80mg）は、ポリマーマトリックス(例えばEudragit)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、及びポリマーコーティング(例えばEudragit)を使用して、迅速放出成分なしで製剤化される。そのような製剤は、固体錠剤または顆粒に圧縮される。任意に、Opadry(登録商標)またはSurelease(登録商標)のようなコーティングが使用される。
ここで使用される用語「伸長放出投与量形態」、「制御放出投与量形態」、及び「持続放出投与量形態」等の表現は互換的に使用され、活性薬剤物質が伸長した期間に亘り放出される投与量形態を含む。用語「伸長」放出は、迅速放出と対照的なものと解されるべきであり、特にこの用語は、投与後迅速に活性成分の十分な量を放出しない製剤を示すものである。そのような伸長放出投与量形態は典型的に、溶液のような従来の投与量形態、または迅速放出投与量形態によって提供されるものと比較して、頻繁な投与を減少することが可能である。伸長放出形態は、迅速放出成分を含んでも含まなくても良い。
任意に、ここに記載される組成物は、前記NMDArアンタゴニストまたは前記ACheIの少なくとも一方が、溶解媒体として水を使用し、37±0.5℃の温度で、50rpmでのUSPタイプ2(パドル)溶解システムを使用して測定すると、1時間で70％未満、2時間で90％未満、6時間で40％より大きい、12時間で85％より大きいin vitro溶解プロフィールを有する。
ここで使用される用語「C」は、患者サンプル(例えば血液、漿液、及び脳脊髄液)のような生物学的サンプル中の活性製薬成分の濃度を指す。生物学的サンプル中の薬剤の濃度は、当該技術分野で既知のいずれかの標準的アッセイ法によって測定されて良い。用語「Cmax」は、生物学的サンプル中の所定の量の薬剤によって到達する最大濃度を指す。用語「Cmean」は、経時的なサンプル中の薬剤の平均濃度を指す。Cmax及びCmeanは、薬剤の投与に対する特定期間を指すように更に定義されて良い。特定の患者のサンプルタイプにおける最大濃度(「Cmax」)に到達するのに必要とされる時間は「Tmax」と称される。薬剤の組み合わせは、一定期間に亘る活性薬剤の濃度の比の可変性を減少する製剤で投与され、それによって治療効果を最大化しながら、副作用を最小化する。
好ましい実施態様では、投与量形態は、投与量の上昇のない、一日二度または一日一度の形態で提供される。そのような場合、濃度の傾斜(またはTmax効果)は、時間の関数としての濃度の変化(dC/dT)が薬剤の投与量上昇の必要を減少または除去するように変更するように減少されて良い。dC/dTの減少は、例えば比較的比例的な態様でTmaxを増大することによって達成されて良い。従って、Tmaxの値の二倍の増大は、約2の係数によってdC/dTを減少しても良い。かくして、NMDArアンタゴニストは、Tmaxの関連する遅延を伴って、迅速放出(IRと称される)投与量形態に対して有意に減少された速度で放出されるように提供されて良い。製薬組成物は、24時間、16時間、8時間、4時間、2時間、または少なくとも1時間までTmaxのシフトを提供するように製剤化されて良い。関連するdC/dTの減少は、およそ0.05、0.10、0.25、0.5、または少なくとも0.8の係数までであって良い。特定の実施態様では、これにより、そのような投与の1時間以内で、循環系または神経系中に30％、50％、75％、90％、または95％未満のNMDArアンタゴニストの放出が達成される。
そのような投与量上昇のない投与量形態の提供は、治療の開始から治療上有効量で薬剤を提供するために特に有用であり、更に、患者のコンプライアンスと遵守を改良し、より短期間で治療上有効な安定期の濃度の薬剤を達成することが可能である。これにより、より早期の有効性の指摘が導かれ、時間がエッセンシャルである疾患と疾病に対するこれらの治療薬の有用性を増大する。更に、本発明の組成物は、そのデザインのため、より高投与量の薬剤を安全に投与することが可能であり、各種の指標に対するこれらの薬剤の有用性を再び増大する。
所望であれば、組み合わせのNMDArアンタゴニストまたはACheIは、同量のアンタゴニストの迅速放出(IR)製剤について観察されるものより遅い速度で、患者のサンプル中に放出される。放出速度は、0の期間からIR製剤についてのTmaxまでの所定期間に亘るdC/dTとして測定され、dC/dT速度は、IR製剤についての速度の約80％未満である。ある実施態様では、dC/dT速度は、IR製剤についての速度の約60％、50％、40％、30％、20％、または10％未満である。同様に、ACheIも、同量のIR製剤について観察されるものより遅い速度で患者のサンプル中に放出され、その場合放出速度は、0の期間からIR製剤についてのTmaxまでの所定期間に亘るdC/dTとして測定され、dC/dT速度は、最初の1、2、4、6、8、10、または12時間に亘る同じNMDArアンタゴニストのIR製剤についての速度の約80％、60％、50％、40％、30％、20％、または10％未満である。
任意に、持続放出製剤は、同じ投与量の同じNMDArアンタゴニストのIR製剤のものの75％、50％、40％、30％、20％、または10％未満の初期(例えば、投与後2時間から投与後4時間まで)スロープを有する血漿濃度曲線を示す。所定の患者についての正確なスロープは、使用されるNMDArアンタゴニスト、送達される量、またはいくつかの活性製薬剤について、患者が食事を摂ったか否かを含む他の因子によって変化するであろう。例えば上述のものといった他の投与量については、スロープは投与量に関連して直接変化する。
ここに記載された持続放出製剤を使用して、NMDArアンタゴニストまたはACheIは、投与の最初の5、7、9、10、12、15、または20日目の過程内で、患者において治療上有効な安定期の血漿濃度に到達する。例えば、ここで記載される製剤は、持続的に一定の毎日の投与量(例えば、15から80mgの間、好ましくは20から45mgの間の範囲の投与量でのメマンチン)で投与された場合、投与量上昇摂生を使用した場合の当該血漿濃度に到達するのに必要な時間の約70％、60％、50％、40％、30％未満で、安定期の血漿濃度に到達してよい。
組み合わせにおける二種類の薬剤の濃度比は「Cratio」と称され、薬剤の組み合わせが放出され、循環系またはCNS内に輸送され、代謝され、除去されるように絶えず変化して良い。本発明の目的は、ここに記載される組み合わせについてのCratioを安定化することである。ある実施態様では、Cratioにおける変化(「Cratio,var」と称される)を減少または最小化することが好ましい。ここに記載される方法を用いて、各活性製薬成分の放出プロフィールは、ほぼ一定のCratioを生ずるように変更されてよく、それによりCratio,varを最小化する。例えば2以上の係数によって、NMDArアンタゴニスト及びACheIのTmax及びT1/2が著しく異なる場合、所望される放出プロフィールは、投与量の間の活性剤の相対的な変化率を最小化するために、似ていないことがあるであろう。
それ故本発明は、各薬剤の別個の投与と関連する副作用を減少するために、投与量最適化または放出変更に向けられた組み合わせの製剤を特徴とする。NMDArアンタゴニストとACheIとの組み合わせは、以下に記載されるように、付加的なまたは相乗的な応答を導いても良い。
本発明の上述の全ての特徴点では、製薬組成物中の少なくとも50％、80％、90％、95％、または本質的に全てのNMDArアンタゴニストが、制御放出投与量形態で提供されて良い。ある実施態様では、NMDArアンタゴニストの少なくとも99％が、患者内への製薬組成物の導入後1時間から、伸長投与量形態に中に維持される。NMDArアンタゴニストは、NMDArアンタゴニストを患者内に導入した後約2時間から少なくとも8、12、16、24時間で、約2、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2以下のCmax/Cmeanを有して良い。ACheIもまた、制御放出投与量形態で提供されて良い。かくして、少なくとも50％、60％、70％、80％、90％、95％、または本質的に全てのACheIが、制御放出製剤として提供されて良い。そのように提供されるのであれば、ACheIは、ACheIの患者内への導入後約2時間から少なくとも6、8、12、16、または24時間で、約2、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2以下のCmax/Cmeanを有して良い。
活性製薬薬剤は、一定期間に亘る活性剤の濃度比の変化を減少する態様で患者に投与されてよく、それによって治療上の利益を最大化しながら副作用を最小化する。本発明は、新規な組み合わせを提供すること、並びに各薬剤と関連する副作用を減少するために投与量の最適化または放出の変更に向けられた組み合わせの製剤を提供することによって、従来技術とは異なるものである。
任意に、NMDArアンタゴニストとACheIのCratio,varは、薬剤が安定期の条件に到達した後に、100％未満、例えば70％、50％、30％、20％、または10％未満である。任意に、NMDArアンタゴニストとACheIのCratio,varは、薬剤の投与後最初の24時間の間で、100％未満、例えば70％、50％、30％、20％、または10％未満である。ある実施態様では、Cratio,varは、投与後最初の4、6、8、または12時間に亘り、同じ活性製薬成分のIR投与のものの約90％未満(例えば、約75％または50％未満)である。
本発明の上述の全ての特徴点では、NMDArアンタゴニストは、メマンチン(1-アミノ-3,5-ジメチルアダマンタン)、リマンタジン(1-(1-アミノエチル)アダマンタン)、またはアマンタジン(1-アミノ-アダマンタン)を含むアミノアダマンチン誘導体であって良い。ACheI、アセチルコリンエステラーゼインヒビターは、例えばドネペジル/ARICEPT(登録商標)、リバスチグミン/EXELON(登録商標)、ガランタミン/REMINYL(登録商標)、タクリン/COGNEX(登録商標)、メトリホネート、またはフペルジン-Aであって良い。かくしてある実施態様では、NMDArアンタゴニストはメマンチンであり、ACheIはドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、タクリン、メトリホネート、またはフペルジン-Aである。
ある実施態様では、NMDArアンタゴニスト、ACheI、または両薬剤は、経口、静脈、局所、鼻腔内、準局所的な経皮的、皮下、または吸入送達のために製剤化される、かくしてここに記載される薬剤は、懸濁物、カプセル、錠剤、座薬、ローション、パッチ、またはデバイス(例えば皮下移植可能なデリバリー装置、または吸入ポンプ)として製剤化されて良い。所望であれば、NMDArアンタゴニスト及びACheIは、単一の組成物中に混合されて良い。別法として二種の薬剤は、別個の製剤で連続して、または互いに1時間、2時間、3時間、6時間、12時間、または24時間以内に送達される。別個に投与されるのであれば、二種の薬剤は、同じまたは異なる投与経路によって、一日3回、一日2回、一日1回、または二日に1回で投与されて良い。任意に二種の薬剤は、キットの形態で共に提供される。好ましくはNMDArアンタゴニストとACheIは、単位投与量形態で提供される。
他に規定がなければ、ここで使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により共通に理解されているのと同じ意味を有する。ここに記載されるものと同じまたは同等の方法及び物質が、本発明の実施または試験において使用されて良いが、適切な方法及び物質は以下に記載される。ここに挙げられた全ての文献、特許出願、特許、及び他の参考文献は、完全に参考として取り込まれる。衝突が生じる場合、定義を含む本明細書が優先するであろう。更に、物質、方法、及び実施例は、説明的な意味のみを有し、制限的なものであることを企図しない。全ての部及びパーセンテージは、他に特定がなければ重量単位である。
本発明は、精神障害疾患(例えばパニック症候群、一般的不安性疾患、全てのタイプの恐怖性症候群、躁病、躁鬱病、軽躁病、単極鬱病、鬱病、ストレス性疾患、PTSD、心身性疾患、人格障害、精神病、及び精神分裂病）、及び薬剤依存症(例えばアルコール、精神病薬(例えばクラック、コカイン、スピード、及びメス)、オピオイド、及びニコチン)、癲癇、頭痛、急性痛、慢性痛、神経障害、大脳虚血、痴呆(アルツハイマー型を含む)、運動障害、及び多発性硬化症を含むCNS関連疾患の治療または予防のための方法及び組成物を提供する。前記組み合わせは、NMDArアンタゴニストである第一剤と、ACheI(例えばドネペジル/ARICEPT(登録商標)、リバスチグミン/EXELON(登録商標)、ガランタミン/REMINYL(登録商標)、タクリン/COGNEX(登録商標)、メトリホネート、またはフペルジン-A)とを含む。前記組み合わせは、CNS関連疾患と関連する症状が緩和または予防されるように、あるいは別法として、CNS関連疾患の進行が減少するように投与される。望ましくは、これらの二種の薬剤の一方または両方が伸長放出のために製剤化され、それによって、治療上有効であるのに十分に高いが、患者において各薬剤の過度の濃度と関連する副作用を減少または避けるのに十分に低い所望期間に亘る濃度を提供する。好ましくは、本発明の組み合わせは、成分の両方または一方のみが伸長放出形態で存在する製剤について観察または予測されるものより小さい投与間隔に亘る濃度の比の変化を提供するように製剤化される。
NMDArアンタゴニスト
とりわけ、本発明の組み合わせで使用される場合に非毒性であるものである、いずれかのNMDArアンタゴニストが、本発明の方法及び組成物で使用できる。用語「非毒性」は相対的な意味で使用され、ヒトへの投与について米国食品医薬品局(「FDA」)によって承認されている、または確立された規則的な基準及び実施で維持されているいずれかの物質を表すように企図され、ヒトまたは動物への投与についてFDAまたはいずれかの国の同様な管理団体によって承認されているようである物質を表すように企図される。
NMDArアンタゴニストは、例えばメマンチン(1-アミノ-3,5-ジメチルアダマンタン)、リマンタジン(1-(1-アミノエチル)アダマンタン)、アマンタジン(1-アミノ-アダマンタン)、並びに製薬学的に許容可能なそれらの塩を含むアミノ-アダマンタン化合物であって良い。メマンチンは例えば、米国特許第3,391,142号；第5,891,885号；第5,919,826号；及び第6,187,338号に記載されている。アマンタジンは例えば、米国特許第3,152,180号；第5,891,885号；第5,919,826号；及び第6,187,338号に記載されている。更なるアミノアダマンタン化合物は例えば、米国特許第4,346,112号；第5,061,703号；第5,334,618号；第5,382,601号；第6,444,702号；第6,620,845号；及び第6,662,845号に記載されている。これらの特許の全てが参考としてここに取り込まれる。
使用されても良い更なるNMDArアンタゴニストは、例えばケタミン、エリプロジル、イフェンプロジル、ジゾシルピン、レマセミド、イアモトリジン、リルゾール、アプチガネル、フェンシクリジン、フルピルチン、セルフォテル、フェルバメート、ネラメキサン、スペルミン、スペルミジン、レベモパミル、デクストロメトルファン((+)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン)及びその代謝産物、デクストロファン((+)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン)、製薬学的に許容可能なそれらの塩またはエステル、あるいは上述のいずれかの代謝前駆体を含む。
前記製薬組成物は、1から80mg/日の間、5から40mg/日の間、または10から20mg/日の間の範囲の量のメマンチン；25から500mg/日の間、25から300mg/日の間、または100から300mg/日の間の範囲の量でアマンタジン；あるいは1から5000mg/日の間、1から1000mg/日の間、100から800mg/日の間、または200から500mg/日の間の範囲の量でデクストロメトルファンを提供するように製剤化されて良い。小児科の投与量は、成人に対して決定されたものより典型的に低いであろう。代表的な投与量は、当業者によりPDRにおいて見出すことができる。
表1は、メマンチン、アマンタジン、及びリマンタジンの例示的な薬力学的特性(例えばTmax及びT1/2)を示す。
Figure 0005666087
アセチルコリンエステラーゼインヒビター
ここに記載される組み合わせのACheIは、アセチルコリンエステラーゼインヒビター(例えば、ドネペジル/ARICEPT(登録商標)、リバスチグミン/EXELON(登録商標)、ガランタミン/REMINYL(登録商標)、タクリン/COGNEX(登録商標)、メトリホネート、またはフペルジン-A)である。
米国特許第4,895,841号に記載されたドネペジル、米国特許第4,663,318号に記載されたガランタミン、及び米国特許第4,948,807号に記載されたリバスチグミンは、弱〜中程度のアルツハイマー病の治療のために米国FDAによって全て現在承認されている。これらのACheIの使用は、重篤な吐き気、下痢、嘔吐、及び心臓血管性副作用を含む他の副作用を引き起こし、そのほとんどが投与量依存的である。更に、治療の中断は典型的に、最低レベルで開始する投与量の再滴定を必要とする(Am. Fam. Phys. 68(7): 136572 (2003))。最終的に、患者は慢性のACheI治療に耐えることができない。
前記製薬組成物は、1から10mg/日の間、2から5mg/日の間、または2から4mg/日の間の範囲の量のドネペジル；1から12mg/日の間、2から6mg/日の間、または2から5mg/日の間の範囲の量のリバスチグミン；1から24mg/日の間、2から16mg/日の間、または2から12mg/日の間の範囲の量のガランタミンを提供するように製剤化されて良い。小児科の投与量は、成人について決定されたものより典型的に低いであろう。代表的な投与量は、当業者によってPDRに見出すことができる。
表2は、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、及びフペルジン-Aの例示的な薬力学的特性(例えばTmax及びT1/2)を示す。
Figure 0005666087
制御放出製剤の調製
本発明に係る製薬組成物は、所望のNMDArアンタゴニストを、患者に投与された際にNMDArアンタゴニストを特定の期間の間標的化濃度範囲で放出させる一つ以上の更なる成分と組み合わせることによって調製される。NMDArアンタゴニストは、Tmaxの関連した遅延を有する、迅速放出(IRと称される)投与量形態に対して顕著に減少したdC/dTで放出されるように提供されて良い。前記製薬組成物は、24時間、16時間、8時間、4時間、2時間、または少なくとも1時間まで、Tmaxのシフトを提供するように製剤化されて良い。dC/dTにおける関連した減少は、約0.05、0.10、0.25、0.5、または少なくとも0.8の係数にまでであって良い。更に、NMDArアンタゴニストは、NMDArアンタゴニストを患者に導入した後約2時間から少なくとも8時間まで、約2以下のCmax/Cmeanを生ずる速度で放出されるように提供されて良い。
更に、NMDArアンタゴニストは、NMDArアンタゴニストが患者に導入された後約2時間から少なくとも8時間で、約2以下のCmax/Cmeanを生ずる速度で放出されるように提供されて良い。任意に、持続放出製剤は、同じNMDArアンタゴニストの同じ投与量のIR製剤のものの75％、50％、40％、30％、20％、または10％未満の初期(例えば投与後2時間から投与後4時間)スロープを有する血漿濃度曲線を示す。所定の患者についての正確なスロープは、使用されるNMDArアンタゴニスト、または患者が食事を摂ったか否かを含む他の因子によって変化するであろう。例えば上述のものといった他の投与量については、スロープは投与量との関係で直接変化する。血漿濃度の初期スロープの測定は、例えば米国特許第6,913,768号によって記載されており、それは参考としてここに取り込まれる。
任意に、ここに記載された組成物は、NMDArアンタゴニストが、溶解媒体として水を使用し、37±0.5℃の温度で、50rpmでのUSPタイプ2(パドル)溶解システムを使用して測定して、1時間で70％未満、2時間で90％未満、6時間で40％を超える、及び12時間で85％を超えるin vitro溶解プロフィールを有する。
所望のように、ここに記載される組成物は、図1A及び２-5に示される製剤について示される溶解プロフィールと実質的に同一であるin vitro溶解プロフィールを有し、実質的に一定の毎日の投与量で患者に投与した際に、図1B、6、及び7に示されたものと実質的に同一である血漿濃度プロフィールを達成する。
放出プロフィール、即ち所望の期間に亘るNMDArアンタゴニストの放出の度合いは、所望の時間範囲についてのCmax/Cmeanを計算することによって、所定の時間について従来通り決定できる。NMDArアンタゴニストを患者に導入した後約2時間から少なくとも6時間で約2以下のCmax/Cmeanで放出されるように提供できる。当業者は、NMDArアンタゴニストと以下に記載される製剤化方法を使用して、所望の放出プロフィールを有する組み合わせを調製できる。
任意に、ACheIも、NMDArアンタゴニストについて上述のような制御放出製剤として調製されて良い。
ここに記載された製剤を使用して、治療レベルが達成される一方で、迅速放出製剤と通常関連する衰弱性の副作用を最小化しても良い。更に、ピーク血漿濃度を得るための時間の減少と、治療上有効な血漿濃度での潜在的に伸長した期間の結果として、投与量の頻度は例えば一日一回または二回の投与に減少してよく、それによって患者のコンプライアンスと遵守を改善する。例えば、NMDArアンタゴニストの投与と関連する精神病と認識不全を含む副作用は、Tmaxをより長い時間にシフトし、それによって薬剤のdC/dTを減少する持続放出方法の使用を通じて、重篤さと頻度を減少して良い。薬剤のｄC/dTを減少することは、Tmaxを増大するだけでなく、Tmaxでの薬剤濃度を減少してCmax/Cmean比を減少し、所定の期間に亘って治療される患者に対してより一定量の薬剤を提供し、投与量と関連した副作用を減少する。ACheIに関しては、より低いdC/dTとCmeanが、心臓血管または胃の副作用、及び他の副作用のより低い発生率を引き起こすであろう。
ここに開示される特定の組み合わせに加えて、第一のNMDArアンタゴニストとACheIからなる組み合わせは、選択されたNMDArアンタゴニストと、CNS関連疾患の症状を弱める一つ以上のACheIとの試験組み合わせの能力を試験することによって同定されて良い。好ましい実施態様は、各薬剤を別個に試験した場合と同じ効果を得るのに必要なNMDArアンタゴニスト及び/またはACheIの同量に対して、より低い治療上の有効量のNMDArアンタゴニスト及び/またはACheIが存在するものである。
NMDArアンタゴニストとACheIの量及び比は、治療上の利益を最大化し、毒性または安全性の心配を最小化するために従来通り変化する。NMDArアンタゴニストは、通常の有効投与量の20から200％の間の範囲であってよく、ACheIは、通常の有効投与量の20から200％の間の範囲であって良い。正確な比は、試験される疾患によって変化して良い。一例では、メマンチンの量は2.5から80mg/日の間の範囲であり、ドネペジルの量は1から20mg/日の間の範囲である。
メマンチンが制御放出形態で存在する場合、好ましい投与量範囲は10から80mg/日である；約22.5、27.5、32.5、37.5、42.5、47.5、52.5、57.5、62.5、67.5、72.5、77.5mgの一日の投与量が特に好ましい。ドネペジルが制御放出形態で存在する場合、好ましい投与量は1から10mg/日の範囲である；約1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6、4.8、5.0mg/日の一日の投与量が特に好ましい。特に好ましい実施態様では、メマンチンの投与量は、2-4mg/日のドネペジル投与量と組み合わせて、30-45mg/日であり、単一の投与量形態として投与され、経時的な投与量上昇は有さない。前記組み合わせ投与量形態は好ましくは、組み合わせ錠剤中の二種類の薬剤の溶解プロフィールが、特にヒトにおいてTmax、dC/dT（NMDArアンタゴニストとACheIの投与量について標準化）に関して「マッチ」している。相同な薬力学的特性を有するメマンチンとドネペジルについては、in vitro溶解プロフィールも同様であろう。
本発明の好ましい実施態様では、メマンチンとドネペジルは、実質的に同じ溶解プロフィールを有するビーズまたはペレット(ここに記載されるような)内に製剤化される。より好ましくは、メマンチンのビーズまたはペレットは、図4Bにおいてメマンチンについて示されたものと同じ溶解プロフィールで調製され、別個にドネペジルのビーズまたはペレットは、同じ図でドネペジルについて示されたものと同じ溶解プロフィールで調製される。好ましいペレットは、それぞれ約0.4mgであり、約60μgのメマンチンまたはドネペジルを含み、既知の方法によって容易に特徴づけされる。前記ビーズは、カプセル当たり30-45mgのメマンチンと、カプセル当たり2-4mgのドネペジルの好ましい重量を達成するような重量または数量によって、ゼラチンカプセル内に充填されて良い。例えば、42mgのメマンチンと3.6mgのドネペジルの組み合わせは、カプセル当たり700のメマンチンビーズと60のドネペジルビーズを組み合わせることによって調製されてよく、カプセル当たり280mgのメマンチンビーズと24mgのドネペジルビースに等しい。
更に、各活性製薬成分について異なる放出プロフィールが、成分のそれぞれについて放出プロフィールを調節するように所定の比で調製されて組み合わされても良く、開発目的のための製剤、または個々の製品についての特別な製剤のより迅速な開発が可能である。
特定の範囲について、医師または他の適当な健康問題の専門家は、性別、年齢、体重、病理状態、及び他のパラメータに従って、所定の患者についての最適な投与量を典型的に決定するであろう。ある場合では、患者を治療するための製薬学的に実装説明書に記載された範囲外の投与量を使用することが必要であっても良い。この場合は、所定の意思または獣医に明らかであろう。
ある実施態様では、本発明の組み合わせは、治療レベルを達成する一方で、迅速放出製剤と通常関連する衰弱性の副作用を最小化する。更に、ピーク血漿濃度を得るための時間の遅延、及び治療上有効な血漿濃度での潜在的に伸長した期間の結果として、投与量の頻度が例えば一日一回または二回の投与に減少しても良く、それによって患者のコンプライアンス及び遵守を改善する。
従って、本発明の組み合わせは、NMDArアンタゴニストとACheIを、効力を改善し、両薬剤の非所望の副作用を避ける組み合わせで投与することを可能にする。例えば、NMDArアンタゴニストの投与と関連する精神病と認識不全を含む副作用は、Tmaxをより長い時間にシフトし、それによって薬剤のdC/dTを減少する制御放出方法の使用を通じて、重篤性と頻度を減少しても良い。薬剤のdC/dTの減少は、Tmaxを増大するだけでなく、Tmaxでの薬剤濃度を減少してCmax/Cmean比を減少し、所定の期間に亘り治療される患者に対してより一定量の薬剤を提供し、投与量と関連する副作用を減少する。同様に、ACheIの使用と関連する副作用も、制御放出方法を通じて重篤性と頻度を減少しても良い。
特定の実施態様では、前記組み合わせは、相加効果を提供する。相加性は、制御放出方法を必要としない活性剤を組み合わせることによって達成される。他の実施態様では、特に組み合わせた活性製薬成分の薬力学的プロフィールが相同でない場合、制御放出製剤は、経時的なCratioの可変性を減少するように、活性製薬剤の薬力学を最適化する。所定の期間に亘るCratioの可変性の減少は、当該時間に亘る薬剤についての興味ある効果を可能にし、組み合わせの有効性を最適化する。Cratio多様性(「Cratio.var」)は、所定の期間に亘って採取された一連のCratioを、当該Cratioの平均で割り、100％を掛けた標準偏差として規定される。有意に異なる薬力学的特性を有する薬剤の制御放出製剤についてのCratioは、投与後すぐと安定期を含むいずれかの有意な期間に亘る同じ薬剤のIR製剤についてのものより一定である。
投与体系
本発明の組み合わせは、局所的または全身性の態様のいずれか、あるいは蓄積または持続放出態様で投与されて良い。二種類の薬剤は、経口、経皮的、または鼻腔内製剤で投与されて良い。好ましい実施態様では、組み合わせのNMDArアンタゴニスト、ACheI、または両薬剤は、制御された伸長放出を提供するように製剤化されて良い(ここに記載されるように)。例えば、NMDArアンタゴニスト、ACheI、または両者の制御放出を提供する製薬製剤は、患者に投与される場合、各薬剤が特定期間について標的速度で放出されることを生ずる一つ以上の更なる成分と、所望の薬剤とを組み合わせることによって調製されて良い。二種類の薬剤は好ましくは、組み合わせ中の第一剤と第二剤から所望の効果を提供する態様で投与される。任意に、第一剤と第二剤は、患者に導入される前に単一製剤中に混合される。前記組み合わせは、第一剤と第二剤の適当な量を含む単位投与量で、従来通り分割されて良い。単位投与量形態は例えば、それ自体カプセルまたは錠剤であって良く、実装形態でそのような組成物の適当数であることができる。単位投与量形態中の活性成分の量は、治療される疾患の特定の必要性に応じて変化または調節されて良い。
別法として、前記組み合わせのNMDArアンタゴニストとACheIは、患者に導入される後まで混合されなくて良い。かくして用語「組み合わせ」は、NMDArアンタゴニストとACheIが別個の製剤で提供され、連続して投与される実施態様を包含する。例えば、NMDArアンタゴニストとACheIは、互いの2日、1日、18時間、12時間、1時間、30分、15分以下の間で別個に患者に投与されても良い。各薬剤は、患者に別個に投与される複数の単一カプセルまたは錠剤に提供されて良い。別法として、NMDArアンタゴニストとACheIは、製薬組成物が患者に導入された後まで混合されないように、製薬組成物中で互いに分離される。混合は、患者に投与される直前で生じても良く、または患者に組み合わせを投与するのに先立ってされても良い。
所望であれば、NMDArアンタゴニストとACheIは、例えば薬剤、手術、または他の介入的治療手段といった他の治療様式と関連して患者に投与されても良い。従って、ここに記載された組み合わせは、更なる治療様式と同時に、またはその14日、7日、5日、3日、1日、12時間、6時間、3時間、または1時間以内で投与されても良い。前記組み合わせが薬剤ではない治療を含む場合、薬剤ではない治療は、前記組み合わせと他の治療様式の共同作業からの有益な効果が達成される範囲で、いずれかの適切な時間で実施されて良い。例えば、適当な場合、有益な効果は、薬剤ではない治療が、恐らく数日から数週間まで治療剤の投与から一時的に離れた際に達成される。
製薬組成物または薬理組成物の調製は、本開示に照らして当業者には既知である。製剤化及び投与のための一般的方法は、"Remington: The Science and Practice pf Pharmacy, Twentieth Edition", Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PAに見出される。錠剤、カプセル、丸薬、パウダー、顆粒、糖衣錠、ゲル、スラリー、軟膏、溶液、座薬、注射、吸入、及びエアゾールが、そのような製剤の例である。
ある実施態様では、ここに記載される組み合わせの第一剤と第二剤は、単一のまたは別個の製薬組成物内で提供される。「製薬学的または薬理学的に許容可能」は、動物またはヒトに適当に投与された場合、副作用、アレルギー、または他の非所望の反応を生じない分子成分及び組成物を含む。「製薬学的に許容可能なキャリアー」は、いずれかの全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤等を含む。製薬活性物質のためのそのような媒体および試薬の使用は、当該技術分野で周知である。いずれかの従来の媒体または試薬が前記活性成分と不適合である場合を除き、治療組成物における使用が考慮される。補助的活性成分もまた、前記組成物に導入することができる。「製薬学的に許容可能な塩」は酸付加塩を含み、それは無機酸、例えば塩酸またはリン酸、あるいは有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸等で形成される。遊離カルボキシル基で形成された塩は、無機塩基、例えばナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、または水酸化鉄、及び有機塩基、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカイン等から由来するものであることもできる。
経口投与用製剤
前記組み合わせは、特定のタイプの送達のために最適化された製薬組成物として提供できる。例えば、経口送達用の製薬組成物は、当該技術分野で周知であり、以下に更に記載される製薬学的に許容可能なキャリアを使用して製剤化される。キャリアは、組み合わせ中の薬剤を、患者によって経口摂取される、例えば錠剤、丸薬、カプセル、溶液、懸濁物、パウダー、液体、またはゲルとして製剤化可能である。
本発明のNMDArアンタゴニスト、ACheI、または両薬剤は、制御された伸長放出形態で提供されて良い。一例では、少なくとも50％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、または99％を超えるNMDArアンタゴニストが、伸長放出投与量形態で提供される。放出プロフィール、即ち所望の時間に亘るNMDArアンタゴニストまたはACheIの放出の度合いは、所定の急性または慢性の定常期血清濃度プロフィールを達成するように、所望の時間範囲についてのCmax/Cmeanを評価することによって、所定の時間について従来通り決定されて良い。かくして、患者(例えばヒトのような哺乳動物)への投与の際に、NMDArアンタゴニストは、その投与に引き続いて、約1、1.5、2時間から少なくとも6、8、9、12、18、21、または24時間で、約2.5、2、1.5、または1.0のCmax/Cmeanを有する。所望であれば、NMDArアンタゴニストの放出は、一相または複相(例えば二相)であって良い。更に、ACheIは、患者への投与に引き続いて約1、1.5、2時間から少なくとも6、8、9、12、18、21、または24時間で、約2.5、2、1.5、または1.0のCmax/Cmeanを有する伸長放出組成物として製剤化されて良い。当業者は、NMDArアンタゴニストとACheI、及び当該技術分野で既知の、または以下に記載される製剤化方法を使用して、所望の放出プロフィールを有する組成物を調製できる。
表1及び2に示されたように、両クラスの薬剤の薬力学的半減期は、約1.5時間から70時間まで変化する。かくして適切な製剤は、伸長した期間(好ましくは8から24時間)に亘りほぼ一定の濃度プロフィールを達成するように従来通り選択されて良く、それによって急性及び慢性の投与の両者について最適な治療利益のための一定の比及び濃度で両薬剤を維持する。好ましいCratio,varの値は、投与後最初の4、6、8、または12時間に亘り、同じ活性製薬成分のIR投与のものの約30％、50％、75％、90％未満であって良い。
この一定の測定可能なプロフィールを送達する製剤はまた、広範囲で変化する除去半減期を有する薬剤について急性の比から所望の慢性の比まで単調な勾配を達成することが可能である。このタイプの組成物、及びこれらの組成物で患者を治療する方法は、本発明の実施態様である。数多くの方法が、以下に例示されるように所望の放出プロフィールを達成するために存在する。
ある実施態様では、ここに記載される組み合わせの第一剤と第二剤は、単一のまたは別個の製薬組成物内で提供される。「製薬学的または薬理学的に許容可能」は、動物またはヒトに適当に投与された場合、副作用、アレルギー、または他の非所望の反応を生じない分子成分及び組成物を含む。「製薬学的に許容可能なキャリアー」は、いずれかの全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤等を含む。製薬活性物質のためのそのような媒体および試薬の使用は、当該技術分野で周知である。いずれかの従来の媒体または試薬が前記活性成分と不適合である場合を除き、治療組成物における使用が考慮される。補助的活性成分もまた、前記組成物に導入することができる。「製薬学的に許容可能な塩」は酸付加塩を含み、それは無機酸、例えば塩酸またはリン酸、あるいは有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸等で形成される。遊離カルボキシル基で形成された塩は、無機塩基、例えばナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、または水酸化鉄、及び有機塩基、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカイン等から由来するものであることもできる。
第一剤、ACheI、または両薬剤が伸長放出剤で提供される組み合わせを調製するための適切な方法は、米国特許第4,606,909号に記載されたものを含む(ここに参考として取り込まれる)。この文献は、まとめてまたは個々に被覆したまたはマイクロカプセル化した単位を、動物の胃における製剤(例えば丸薬または錠剤)の崩壊の際に利用可能とする制御放出複数単位製剤を記載している(例えば第3欄第26行〜第5欄第10行、及び第6欄第29行〜第9欄第16行参照)。これらの個々に被覆されたまたはマイクロカプセル化された単位のそれぞれは、あまり可溶性でない活性物質の粒子を含む断面的に実質的に均一なコアを含み、前記コアは、胃の条件に実質的に耐性であるが、小腸において優勢である条件下で崩壊するコーティングで被覆されている。
前記組み合わせは別法として、例えば米国特許第4,769,027号に開示された方法を使用して製剤化されても良い。従って、伸長放出製剤は、製薬学的に許容可能な物質(例えば糖/デンプン、塩、及びワックス)の丸薬を含み、NMDArアンタゴニストを含む水透過性ポリマーマトリックスで被覆され、次いで水溶性微細孔形成物質をその中に分散した水透過性フィルムで重ねて被覆されても良い。
前記組み合わせの一方または両方の薬剤は更に、米国特許第4,897,268に記載されたように調製されても良く、生体適合性で生分解性のマイクロカプセルデリバリーシステムを含む。かくして、NMDArアンタゴニストは、例えば異なる速度で生分解する異なるコポリマー賦形剤中で、ある量のメマンチンを個々的にマイクロカプセル化することによって得られる自由流動球状粒子の混合物を含む組成物として製剤化されても良く、それ故当該製剤は、所定の速度で循環中にメマンチンを放出する。ある量のこれらの粒子は、コア活性製剤が投与後迅速に放出され、初期期間で活性成分を送達するそのようなコポリマー賦形剤からなっても良い。第二の量の前記粒子は、第一の量の送達が減少し始めるにつれて、カプセル化製剤の送達を始めるそのようなタイプの賦形剤からなる。第三の量の成分は、第二の量の送達が減少し始めるにつれて、送達の開始が生ずるまた異なる賦形剤でカプセル化されて良い。送達速度は、例えばポリ(D,L-ラクチド-コ-グリコリド)においてラクチド/グリコリド比を変えることによって改変されて良い。使用されて良い他のポリマーは、ポリアセタールポリマー、ポリオルトエステル、ポリエステルアミド、ポリカプロラクトン及びそれらのコポリマー、ポリカーボネート、ポリヒドロキシブテレート及びそれらのコポリマー、ポリマレアミド、コポアクサレート、及びポリサッカリドを含む。
本発明の一つの実施態様では、NMDArアンタゴニスト、ACheI、または両試薬は、各治療利益を最大化する一方で、それぞれと関連する非所望の副作用を減少するために、迅速放出成分ありまたはなしで、制御または伸長放出形態で提供されて良い。これらの薬剤が制御または伸長放出成分の利益なしで経口形態で提供される場合、それらは数分から数時間の期間に亘り、体液中に放出されて輸送される。かくして、本発明の組成物は、NMDArアンタゴニストと持続放出成分、例えば被覆持続放出マトリックス、持続放出マトリックス、または持続放出ビーズマトリックスを含んで良い。一例では、メマンチン(例えば5-80mg)を、ポリマーマトリックス(例えばEudragit)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、及びポリマーコーティング(例えばEudragit)を使用して、迅速放出成分なしで製剤化する。そのような製剤は、固体錠剤または顆粒に圧縮され、またはカプセル若しくは錠剤のためのペレットに形成される。任意に、Odadry(登録商標)またはSurelease(登録商標)が使用される。
いずれかの態様で組み合わせた別個に調製されたペレット、好ましくは放出制御ペレットは、活性成分のそれぞれについて所望の放出プロフィールで、ペレットの重量または数量単位で0.1：100から100：0.1、より好ましくは1：100から100：1、最も好ましくは1：10から10：1の範囲の、組成物中に含まれるNMDArアンタゴニスト：ACheIの比を形成する自由度を提供する(実施例7参照)。任意に、NMDArアンタゴニスト、ACheI、または両薬剤は、例えば米国特許第6,919,373号、第6,923,800号、第6,929,803号、第6,939,556号、及び第6,930,128号に記載されたOROS(登録商標)法を使用して調製され、これらの全てが参考としてここに取り込まれる。この方法は、24時間までの間正確な制御薬剤デリバリーを提供するために浸透圧を使用し、あまり可溶性でない薬剤または高度に可溶性の薬剤を含む一定範囲の化合物で使用できる。OROS(登録商標)法は、大量の薬剤搭載の必要性と適合する高い投与量の薬剤の送達のために使用できる。胃腸管の特定の領域を標的化することによって、OROS(登録商標)法は、より有効や薬剤吸収と増大した生体利用性を提供して良い。OROS(登録商標)の浸透圧輸送力と、放出時間までの薬剤の保護は、薬剤吸収の可変性と、胃のpH及び動きによってしばしば生ずる代謝を消去する。
別法として前記組み合わせは、米国特許第5,395,626号に記載されたように調製されて良く、これは複層制御放出医薬投与量形態を特徴付けしている。前記投与量形態は、それぞれがNMDArアンタゴニスト及び/またはACheIを含むコアの回りに複数の層を有し、それによって薬剤含有コアと、少なくとも一つの他の活性薬剤層が制御放出バリア層で重ねて被覆されており、それ故複層被覆粒子から水溶性薬剤の少なくとも二つの制御放出層を提供する複数の被覆粒子を含む。
例として、伸長放出経口製剤は、当該技術分野で既知の更なる方法を使用して調製できる。例えばそれぞれまたは両者の活性製薬成分の適切な伸長放出形態は、マトリックス錠剤組成物であって良い。適切なマトリックス形成物質は、例えばワックス(例えばカルナウバ、ビーズワックス、パラフィンワックス、セレシン、シェラックワックス、脂肪酸、及び脂肪アルコール)、オイル、硬化オイルまたは脂肪(例えば硬化レープシードオイル、ヒマシ油、獣脂、パームオイル、及びダイズオイル)、並びにポリマー(例えばヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリエチレングリコール)を含む。他の適切なマトリックス錠剤化物質は、マイクロクリスタリンセルロース、パウダー化セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロースであり、他のキャリアー及びフィラーと共に使用しても良い。錠剤はまた、顆粒、被覆パウダー、またはペレットを含んでも良い。錠剤はまた複層形態であっても良い。複層錠剤は、活性成分が著しく異なる薬力学的プロフィールを有する場合に特に好ましい。任意に、最終錠剤は被覆されていてもいなくても良い。
コーティング組成物は典型的に、不溶性マトリックスポリマー(コーティング組成物の約15-85重量％)と水溶性物質(例えばコーティング組成物の約15-85重量％)を含む。任意に溶腸性ポリマー(コーティング組成物の約1-99重量％)が使用されても含まれても良い。適切な水溶性物質は、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールのようなポリマー、糖(例えばラクトース、スクロース、フルクトース、マンニトール等)、塩(例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム等)、有機酸(例えばフマル酸、コハク酸、乳酸、及び酒石酸)のような単量体物質、並びにそれらの混合物を含む。適切な溶腸性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタレート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリトレート、シェラック、ゼイン、及びカルボキシル基を含むポリメタクリレートを含む。
コーティング組成物は、主たる薬剤または薬剤の混合物、あるいはコーティング組成物を適用するために使用される溶媒のガラス転移温度のようなコーティングブレンドの特性によって可塑化されても良い。適切な可塑剤は、コーティング組成物の0から50重量％で添加されて良く、例えばジエチルフタレート、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、アセチル化クエン酸エステル、ジブチルセバケート、及びヒマシ油を含む。所望であれば、前記コーティング組成物はフィラーを含んで良い。フィラーの量は、コーティング組成物の全重量に基づいて1から約99重量％であってよく、二酸化ケイ素、二酸化チタン、タルク、カオリン、アルミナ、デンプン、パウダー化セルロース、MCC、またはポラクリリンカリウムのような不溶性物質であって良い。
コーティング組成物は、有機溶媒または水性溶媒またはそれらの混合物中に溶液またはラテックスとして適用されて良い。溶液が適用されるのであれば、溶媒は溶解固体の全重量に対して約25-99重量％の量で存在して良い。適切な溶媒は、水、低級アルコール、低級塩素化炭化水素、ケトン、またはそれらの混合物である。ラテックスが適用されるのであれば、溶媒はラテックス中のポリマー材料の量に基づいて約25-97重量％の量で存在する。溶媒は主に水であって良い。
ここに記載される製薬組成物は、溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤のようなキャリアーを含んでも良い。製薬活性物質のためのそのような媒体及び試薬の使用は、当該技術分野で周知である。製薬学的に許容可能な塩、例えば無機塩、例えば塩酸塩、臭酸塩、リン酸塩、または硫酸塩、並びに有機酸の塩、例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、マロン酸塩、または安息香酸塩もまた前記組成物で使用できる。前記組成物はまた、液体、例えば水、塩水、グリセロール、及びエタノール、並びに湿潤剤、乳化剤、またはpH緩衝剤のような物質を含んでも良い。例えば米国特許第5,422,120号、WO 95/13796、WO 91/14445、またはEP 524,968 B1に記載されたもののようなリポソームもまたキャリアーとして使用されて良い。
制御放出製剤の作製するための更なる方法は、例えば米国特許第5,422,123号；第5,601,845号；第5,912,013号；及び第6,194,000号に記載されており、これらの全てがここで参考として取り込まれる。
他の経路の投与のための製剤
別法として、本発明の組成物は経皮的に投与されても良い。経皮パッチにおける送達のための調製は、当該技術分野で既知の方法を使用して実施でき、例えば米国特許第5,186,938号；第6,183,770号；第4,861,800号；第4,284,444号；及びWO 89/09051に一般的に記載されたものを含む。パッチは、治療剤が短い半減期を有する場合、またはdC/dTの減少が必要な場合に特に有用な実施態様である。パッチは、12時間、24時間、3日間、7日間に亘り皮膚透過性の活性成分の放出を制御するために作成できる。一例では、2倍の毎日の量のNMDArアンタゴニストが、オピエート麻酔剤、非ステロイド性抗炎症剤、または麻酔剤と共に不揮発性の流体に配置される。ここで使用される試薬の量を考慮して、好ましい放出は12から72時間であろう。
この形態の経皮的調製物は、1から50％の活性成分を含むであろう。本発明の組成物は、粘性の不揮発性液体の形態で提供される。好ましくは、前記組み合わせの両方の膜が、少なくとも10-9モル/cm2/時の皮膚浸透速度を有するであろう。少なくとも5％の活性物質が、24時間の期間以内で皮膚を通じて流動するであろう。特定の製剤の皮膚を通じた浸透は、当該技術分野で標準的な方法によって測定されて良い(例えばFranz等, J. Invest. Derm. 64: 194-195 (1975))。
前記組み合わせのNMDArアンタゴニスト及び/またはACheIを含む製薬組成物は、圧縮パック、ネブライザーから、またはドライパウダーインハーラーから、エアゾールスプレー調製物で送達されても良い。ネブライザーで使用できる適切な噴射剤は、例えばジクロロフルオロ-メタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、及び二酸化炭素を含む。投与量は、圧縮エアゾールの場合、調節された量の化合物を送達するためのバルブを提供することによって決定されて良い。
吸入または散布のための組成物は、製薬学的に許容可能な水性溶媒または有機溶媒、またはそれらの混合物、及びパウダーを含む溶液及び懸濁物を含む。液体または固体組成物は、上述のような適切な製薬学的に許容可能な賦形剤を含んで良い。好ましくは前記組成物は、局所効果または全身効果のために、経口、鼻腔内、または呼吸経路によって投与される。好ましくは滅菌した製薬学的に許容可能な溶媒における組成物が、不活性ガスの使用によって霧状化されて良い。霧状化した溶液は、霧状化装置から直接吸入されて良く、または霧状化装置は、フェイスマスク、テント、または周期的に加圧する呼吸器に結合しても良い。溶液、懸濁物、またはパウダー組成物は、好ましくは経口若しくは鼻腔で、適切な態様で製剤を送達する装置から投与されて良い。
ある実施態様では、例えば前記組成物は、CNS内への嗅覚器の通過を通じた活性剤を輸送し、全身性の投与を減少することを可能にするように、吸入よりもむしろ篩板に対して鼻腔内で送達されて良い。この投与経路のために使用される装置は、米国特許第6,715,485号に含まれている。この経路を介して送達される組成物は、増大したCNS投与量、または減少した全身への負荷を可能にし、特定の薬剤と関連する全身性の毒性の危険を減少しても良い。
他の投与形態に適した更なる製剤は、直腸カプセルまたは座薬を含む。座薬については、従来のバインダー及びキャリアーとして、例えばポリアルキレングリコール、またはトリグリセリドが含まれてよい；そのような座薬は、0.5から10％、好ましくは1から2％の範囲で活性成分を含む混合物から形成されて良い。
前記組み合わせは、例えば30日、60日、90日、180日、または一年間までの送達のため、連続長期的送達を提供する容器における送達のために任意に製剤化されて良い。例えば前記容器は、チタンのような生体適合性材料で提供できる。長期的送達製剤は、改善した患者のコンプライアンスを確保するため、及び前記組み合わせの安定性を確保するため、慢性の疾患を有する患者で特に有用である。連続長期的送達のための製剤は、例えば米国特許第6,797,283号；第6,764,697号；第6,635,268号；及び第6,648,083号に提供されている。
所望であれば、前記試薬は、キットにおいて/組み合わせ調製物として提供されて良い。キット/組み合わせ調製物は、使用のために説明書を更に含むことができる。ある実施態様では、キット/組み合わせ調製物は、一つ以上の容器中にNMDArアンタゴニストを含み、別個に一つ以上の容器中に、ここに記載されたACheIを含む。NMDArアンタゴニストとACheIは、投与の前に共に混合してよく、または患者に別個に投与されても良い。それらが患者に別個に投与される場合、それらは別個の製剤として同時に、異時に、及び互いに別個である若しくは重なっていても良い異なる期間に亘り投与されても良い。NMDArアンタゴニストとACheIは、いずれの順番で投与されても良い。
他の実施態様では、キット/組み合わせ調製物は、一つ以上の容器中に混合したNMDArアンタゴニストとACheIとの組み合わせを提供する。キット/組み合わせ調製物は、痴呆または他のCNS関連疾患を治療するための治療上有効量の薬剤を含む。
皮下移植可能装置における送達のための製薬組成物の調製は、例えば米国特許第3,992,518号；第5,660,848号；及び第5,756,115号に記載されたもののような、当該技術分野で既知の方法を使用して実施できる。
前記組み合わせでの治療に適した適応症
痴呆(例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、前頭側頭骨痴呆、血管性痴呆、正常血圧脳水腫、HD、及びMCI)、神経関連疾患、痴呆関連疾患、例えば癲癇、発作性疾患、急性痛、慢性痛、慢性神経痛を含むCNS関連疾患に罹患している、または罹患する危険のあるいずれかの患者が、ここに記載される組み合わせ及び方法を使用して治療されて良い。癲癇性疾患は、複雑部分発作、単純部分発作、続発性全身発作、全身性アブサンス、大発作(強直・間代発作)、緊張性発作、無緊張性発作、間代性筋痙攣、新生児発作、及び乳児製発作を含む。更なる特定の癲癇症候群は、若年性間代性筋痙攣、レノックス-ガストー症候群、近心側頭葉癲癇、夜行性前頭葉癲癇、心的遅滞を伴う進行性癲癇、及び進行性間代性筋癲癇を含む。本発明の組み合わせはまた、心臓血管疾患、運動神経疾患(例えばALS、脊髄運動萎縮症、テイ-サックス病、サンドッフ病、家族性痙性対性麻痺)、神経変性疾患(例えば家族性アルツハイマー病、プリオン関連疾患、小脳性運動失調、フリートライヒ運動失調、SCA、ウィルソン病、RP、ALS、副腎脳白質ジストロフィー、メンケズ症候群、皮質下梗塞を伴う大脳常染色体優性動脈症(CADASIL)；脊髄性筋萎縮症、家族性ALS、筋ジストロフィー、シャルコー-マリー-トース病、神経線維腫症、フォン・ヒッペル-リンダウ症候群、脆弱X症候群、痙性対麻痺、精神病(例えばパニック症候群、一般的不安症、全てのタイプの恐怖症、躁病、躁鬱病、軽躁病、単極鬱病、鬱病、ストレス疾患、PTSD、身体表現性傷害、人格性疾患、精神病、及び精神分裂病)、及び薬剤依存性(例えばアルコール、精神刺激薬(例えばクラック、スピード、メト)、オピオイド、及びニコチン)、結節硬化症、及びバーデンブルグ症候群)、発作(例えば血栓性、塞栓性、血塞栓性、出血性、静脈狭窄性、静脈性)、運動障害(例えばPD、失調症、良性本能性振せん、晩発性失調症、晩発性ジスキネジー、及びツレット病)、運動失調症候群、交感神経系の疾患(例えばシャイ-ドレーガー症候群、オリーブ橋小脳変性、線条帯黒質変性、PD、HD、グリアンバーレ症候群、カウザルギー、複雑局所痛症候群I型及びII型、糖尿病性神経症、及びアルコール性神経症)、脳神経疾患(例えば三叉神経傷害、三叉神経痛、メニエール病、口蓋舌神経痛、嚥下障害、発声障害、及び脳神経麻痺)、ミエロパシー、外傷性脳及び脊髄損傷、放射線脳損傷、多発性硬化症、髄膜炎後症候群、プリオン疾患、脊髄炎、神経根炎、神経障害(例えばグリアン-バーレ症候群、異常タンパク血症と関連する糖尿病、トランスサイレチン誘導神経障害、HIVと関連する神経障害、ライム病と関連する神経障害、帯状疱疹と関連する神経障害、手根管症候群、足根管症候群、アミロイド誘導性神経障害、らい性神経障害、ベル麻痺、圧迫性神経障害、サルコイドーシス誘導性神経障害、頭側多発性神経炎、重金属誘導性神経障害、遷移金属誘導性神経障害、薬剤誘導性神経障害)、軸索性脳損傷、脳障害、及び慢性不安症候群を含む。全ての上述の疾患は、ここに記載される組み合わせ及び方法で治療されて良い。
組成物の投与
メマンチンの迅速放出製剤(例えばNamenda)は、典型的に低投与量(例えば5mg/日)で投与され、治療上有効である定常期血清濃度に到達するために、経時的に増加していく頻度と投与量で段階的に投与される。製造者の推奨によれば、メマンチンの迅速放出製剤であるNamendaは、最初に5mg/日の投与量で患者に投与される。一定期間の後、一日二度で患者に投与される。次に患者は、一日5mgと10mgで投与され、最後に一日二度10mgのNamendaで投与される。この承認された投与量摂生を使用して、治療上有効な安定期血清濃度が、治療の開始に引き続き約13日以内で達成されて良い。持続放出製剤(例えば22.5mgの一定の毎日の投与量で)を使用して、治療上有効な安定期濃度は、投与量上昇摂生を使用せずに、実質的に直ぐに達成されて良い。そのような濃度は、治療の開始の13日以内で達成されるように予測される。更に、持続放出製剤の各吸収期間の間のスロープは、Namandaについてのスロープよりも小さい(即ち傾斜が緩い)。従って、持続放出製剤のdC/dTは、迅速放出製剤に対して減少するが、投与される投与量は、迅速放出製剤についてのものよりも多い。このモデルに基づいて、メマンチンの持続放出製剤は、治療の開始から治療の継続時間を通じて、ほぼ十分な強度の投与量(または治療上有効な投与量に有効に到達する量)で患者に投与されて良い。従って、投与量上昇は必要ではないであろう。同様に、ここに記載される制御放出方法は、他のNMDArアンタゴニストまたはACheIについてdC/dTを減少するために使用されても良く、投与量上昇についての必要性なく前記組み合わせの投与が可能である。
前記組み合わせでの患者の治療は、当該技術分野で既知の方法を使用してモニターされて良い。前記組み合わせを使用する治療の効力は、好ましくは定量的な態様で患者の症状を調べることによって、例えば悪い症状の頻度の減少、挙動、または攻撃性、または症状の持続した悪化期間の増大を記録することによって好ましくは評価される。治療が成功すれば、患者の状態は改善するであろう(即ち、再発の頻度は減少し、または持続した良好な期間は増大するであろう)。
本発明は、以下の非制限的な実施例において説明されるであろう。
実施例1：最適な定常期濃度比(Cratio,ss)を測定するためのin vivo方法
投与量範囲の研究は、例えばVan Dam等(Psychopharmacology 2005, 180(1): 177-190参照)に記載の痴呆モデル(APP23マウスモデル)を使用して、またはDong等(Psychopharmacology 2005, 181(1): 145-152)に記載のTg2576モデルを使用して実施される。アイソボィックな実験は、薬剤をED100まで(例えばED50:ED50またはED25:ED75)添加するためにそのEDXXの分画中に組み合わせることを確認する。データのプロットを構築する。グラフのED50点の間の直線より下部に存在する実験点は相乗効果を示し、直線状の点は付加的効果を示し、直線より上部の点は阻害効果を示す。アイソボィックな線は最適比である。これは最適安定期比(Cratio,ss)であり、薬剤半減期に基づいて調節される。同様なプロトコールは、広範囲の各種の動物モデルに適用されて良い。
実施例2：NMDArアンタゴニストとACheIの組み合わせ
代表的な組み合わせ範囲と比は、本発明の組成物について以下に提供される。表3に示された範囲は、ここで記載される製剤ストラテジーに基づく。
Figure 0005666087
実施例3：メマンチンとガランタミンの放出プロフィール
メマンチンとガランタミンの組み合わせについての放出特性が、以下の表4に示されている。累積分画は、血清または消化管環境に対する製剤マトリックスするから放出される薬剤物質の量(例えば米国特許第4,839,177号)、または溶解媒体として水を使用するUSP II Padleシステムで測定された量である。
Figure 0005666087
実施例4：メマンチンとガランタミンの組み合わせを含む錠剤
メマンチンとガランタミンの投与のための伸長放出投与量形態を、三種の区画として調製する。それぞれは異なる放出プロフィールを有する三種の個々に圧縮された錠剤を調製し、ゼラチンカプセルにカプセル化し、ついで閉ざして密封する。三種の錠剤の成分は以下の通りである。
Figure 0005666087
Figure 0005666087
Figure 0005666087
前記錠剤は、流動床グラニュレーターを使用して実施されて良い個々の薬剤粒子と他のコア成分のウェット顆粒化によって調製され、または成分の混合物の直接圧縮によって調製される。錠剤1(表5)は迅速放出投与量形態であり、投与に引き続く1-2時間以内で活性剤を放出する。それはメマンチンを含まず、この投与量形態のdC/dT効果を避ける。錠剤2(表6)及び錠剤3(表7)は、遅延放出コーティング材料で被覆されており、スプレーコーティング等のような従来のコーティング法を使用して実施されて良い。上記表に記載された特定の成分は、他の機能的に同等な成分、例えば希釈剤、バインダー、潤滑剤、フィラー、コーティング等で置換されても良い。
患者に対するカプセルの経口投与は、三種のパルス、実質的に迅速である第一錠剤からのガランタミンの初期放出、投与に引き続き3-5時間で生じる第二錠剤からのメマンチンとガランタミンの放出、及び投与に引き続き7-10時間で生じる第三錠剤からのメマンチンとガランタミンの放出を有する放出プロフィールを引き起こすであろう。
実施例5：メマンチンまたはドネペジルを含むペレット
塩酸メマンチン(または塩酸ドネペジル)含有ペレットを、ウェット塊状化によって調製した。塩酸メマンチン(または塩酸ドネペジル)を計量し、低剪断プラネタリーミキサーのボール中にNo.20スクリーンを通じて篩い分けした。これに対して、マイクロクリスタリンセルロースを計量し、No.20スクリーンを通じて添加し、へらを使用して塩酸メマンチン(または塩酸ドネペジル)と混合し、次いでプラネタリーミキサーで低速度で混合した。事前に計量したEudragit NE 400をパウダーミキサーに迅速に添加し、完全な分配のための添加の間十分な時間を掛けた。底への蓄積を避け、材料を分散させるために、底を周期的に擦り取った。押し出しに適した均一なブレンドが得られるまで、10mLの増分(その第一のものはEudragit NE 40Dを含むビーカーをすすぐために使用した)でミキサーに精製水をブレンドした。10から50mlの水で実験バッチを調製した。当該技術分野で周知の方法による押し出し、球状化、乾燥の次にウェット顆粒化を実施した。
Figure 0005666087
Figure 0005666087
実施例6：塩酸メマンチン/塩酸ドネペジル製剤
速及び中の持続放出(SR)塩酸メマンチン(または塩酸ドネペジル)の製剤を、20％の塩酸メマンチン(または塩酸ドネペジル)ペレットに、Opadryのサブコート(2％の最終ペレット重量)を適用し、次に機能性コーティング(25％のSunreleaseから調製された15％分散物)を適用することによって得た。
遅の持続放出(SR)塩酸メマンチン(または塩酸ドネペジル)の製剤を、20％の塩酸メマンチン(または塩酸ドネペジル)ペレットに、Opadryのサブコート(10％の最終ビーズ重量)、可塑化Eudragit RS(35％の最終ペレット重量)とクエン酸トリエチル(可塑剤、10％の機能的コーティング)の機能性コーティングを適用することによって得た。
Figure 0005666087
Figure 0005666087
Figure 0005666087
実施例7：メマンチン-ドネペジルの組み合わせの投与量製剤
各種の組み合わせのメマンチンとドネペジルを、表13に示されるようにハードゼラチンカプセル中に各ペレットを充填することによって調製した。別個に調製したペレットは、0.1：100から100：0.1、好ましくは1：100から100：1、より好ましくは1：10から10：1の範囲のメマンチン：ドネペジル比のペレットを作成する可変性を与える。
Figure 0005666087
実施例8：溶解プロフィール
各種のメマンチン-ドネペジルの組み合わせ(実施例７に示されたもの)の溶解プロフィールを、媒体として水を使用して、37.0±0.5℃の温度で、50rpmでのUSP II(パドル)溶解システムから得た(図2A-2C、3A-3C、4A-4C、及び5A-5C)。
溶解分析のため、メマンチンとドネペジルの10mL溶解溶液を、3mLの0.1％ギ酸で希釈した。メマンチンまたはドネペジルのスタンダードもまた調製し、3mLの0.1％ギ酸で希釈した。希釈溶液またはスタンダードの1mL等量物を、HPLCバイアルに移した。溶液またはスタンダードの10μL等量物を、分析のためLC/MS/MSに注入した。C18逆相カラム(Phenomenex, Luna 5μ, フェニル-ヘキシル50×2mm)を分析のために使用した。メマンチンとドネペジルを内在する妨害物質から分離し、ついで33％アセトニトリル、33％メタノール、及び34％ギ酸の移動相によって重量定量のためHPLCカラムから溶出した。180.51>162.70及び380.14>288.18のマス-チャージ比(m/z)に設定したマススペクトロメーターを使用して、メマンチンとドネペジルをそれぞれ検出して定量した。データーを加工し、自動化データ獲得システムによって計算した(Analyst 1.2, Applied Biosystems, Foster City, CA)。
実施例9：IR及びSRメマンチン-ドネペジル製剤の放出プロフィール
Gastro-Plusソフトウェアーパッケージv.4.0.2を使用して、in vivo放出プロフィールを得た(図6A-6E、7)。例示的なヒトPK放出プロフィールは、図7に示されている。現在市販されている製品のIR投与と比較して、実施例5-7に従って作成された制御放出組み合わせ製品についての放出プロフィールと薬力学的特性は図7と図8の表に示されている。IR投与については、経口投与量は製造者の推奨に従う(5mgのメマンチンq.d.、5mgのBIDに毎週ベースで増大、午前10mgで午後5mg、ついでその後10mgのメマンチンb.i.d.；二週間にわたり5mgのドネペジルq.d.、その後10mgのドネペジルに増大)。SR製剤NPI-6272については、22.5mgのメマンチンと10mgのドネペジルを、図4Bに示されるように活性剤を放出する制御放出経口送達製剤で提供する。SR製品のdC/dTは、メマンチンとドネペジルの両者について同じ投与量のためのIR形態よりもかなり低い。測定されるように、22.5mgでのメマンチンのdC/dTは、5mgのIR投与量形態のものと匹敵する。かくして、SR製剤は、各患者投与量の間で薬剤中でより段階的な増大を提供する。
所望の放出プロフィールの達成に加えて、この組み合わせ製剤は、NMDArアンタゴニストとACheIのより高投与量でさえ、Cmax/Cmeanの好ましい減少を示し、かくして本発明は、さもなければ必要とされるであろう上昇なしで、増大した治療効果のためのより高投与量を提供して良い。更に、増大した投与量は、治療剤のより頻繁でない投与を可能にする。
実施例10：メマンチンとリバスチグミンの伸長放出を提供するパッチ
上述のように、NMDArアンタゴニストの伸長放出製剤は、局所投与のために製剤化される。メマンチン経皮パッチ製剤を、例えば米国特許第6,770,295号及び第6,746,689号に記載されたように調製する。
薬剤含有接着性アクリレートの調製のために、5gのメマンチンと1gのリバスチグミンを10gのエタノールに溶解し、この混合物を20gのDurotak 387-2287(national Starch & Chemical, U.S.A.)に添加する。コーティング装置(例えばRK Print Coat Instr. Ltd, Type KCC 202コントロールコーター)を使用して、裏打ち膜(Scotchpak 1012; 3M Corp., U.S.A.)に被覆する。ウェット層の厚みは400μmである。ラミネートを室温で20分、ついで40℃で30分乾かす。ポリエステル放出ライナーを、乾いた薬剤ゲルに重ねる。シートをパッチに切断し、使用まで2-8℃で貯蔵する(パウチで密封する)。パッチ中のメマンチンの濃度は5.6から8mg/cm2の間の範囲であり、リバスチグミンの濃度は1.1から1.6mg/cm2の間の範囲である。成分のほぼ連続的な導入は、経時的にずっと一定のCratioを提供し、最適な治療効果を達成するための、本発明の組み合わせての相加効果または相乗効果を最大化する。
実施例11：伸長放出メマンチン、伸長放出ドネペジルの組み合わせでの、アルツハイマー患者における複数投与量安全性試験
メマンチンとドネペジルの伸長放出組み合わせ製剤の安全性及び薬力学を測定する研究が以下に記載される。この研究結果は、症状の頻度、並びに薬力学的パラメーターをより高投与量で評価するために期待される。
Figure 0005666087
実施例12：伸長放出メマンチン、伸長放出ドネペジルの組み合わせでの、アルツハイマー患者の治療
メマンチンとドネペジルの二種の伸長放出組み合わせ製剤の有効性を測定するための研究が以下に記載される。この研究は、症状を増大することなく、効力のより迅速な開始を確立するために期待される(投与量の上昇しない投与量摂生(即ち、投与量の観点でメマンチンとドネペジルの実質的に同一の投与量の投与)の寛容性を確認する)。
Figure 0005666087
更なる実施態様は、特許請求の範囲内に存在する。
図1Aは、メマンチンの制御放出製剤(Namenda)、及びメマンチンの持続放出製剤(NPI-6601、NPI-6701、及びNPI-6801)を示すグラフである。持続放出製剤は、22.5mgのメマンチンを含む。これらの溶解プロフィールは、媒体として水を使用するUSP II Paddleシステムから得られた。図1Bは、Gastro-Plusソフトウェアーパッケージv.4.0.2を使用して得られた、メマンチンの迅速放出製剤(Namenda)、及びメマンチンの持続放出製剤(NPI-6601、NPI-6701、及びNPI-6801)での投与量の24時間に亘る予測血中濃度を示すグラフである。持続放出製剤は、22.5mgのメマンチンを含む。図1Cは、Gastro-Plusソフトウェアーパッケージv.4.0.2を使用して得られた、メマンチンの迅速放出製剤(Namenda)、及びメマンチンの持続放出製剤(NPI-6601、NPI-6701、及びNPI-6801)についての安定期の血漿血中濃度を予測するグラフである。持続放出製剤は、22.5mgのメマンチンを含む。 図2は、A)持続放出(SR)メマンチン(速)−迅速放出(IR)ドネペジル(NPI-6170)、B)SRメマンチン(中)−IRドネペジル(NPI-6270)、及びC)SRメマンチン(遅)−IRドネペジル(NPI-6370)の溶解プロフィールを示す。 図3は、A)SRメマンチン(速)−SRドネペジル(速)(NPI-6171)、B)SRメマンチン(中)−SRドネペジル(速)(NPI-6271)、及びC)SRメマンチン(遅)−SRドネペジル(速)(NPI-6371)の溶解プロフィールを示す。 図4は、A)SRメマンチン(速)−SRドネペジル(中)(NPI-6172)、B)SRメマンチン(中)−SRドネペジル(中)(NPI-6272)、及びC)SRメマンチン(遅)−SRドネペジル(中)(NPI-6372)の溶解プロフィールを示す。 図5は、A)SRメマンチン(速)−SRドネペジル(遅)(NPI-6173)、B)SRメマンチン(中)−SRドネペジル(遅)(NPI-6273)、及びC)SRメマンチン(遅)−SRドネペジル(遅)(NPI-6373)の溶解プロフィールを示す。 図6-1は、A)SRメマンチン(速)−IRドネペジル(NPI-6170)、B)SRメマンチン(速)−SRドネペジル(遅)(NPI-6173)、及びC)SRメマンチン(中)−SRドネペジル(中)(NPI-6272)についてGastro-Plusソフトウェアーパッケージv.4.0.2を使用して得られた血漿濃度を示す。 図6-2は、D)SRメマンチン(遅)−IRドネペジル(NPI-6370)、E)SRメマンチン(遅)−SRドネペジル(遅)(NPI-6373)についてGastro-Plusソフトウェアーパッケージv.4.0.2を使用して得られた血漿濃度を示す。 図７は、SRメマンチン−SRドネペジル製剤(NPI-6272)、及びIRメマンチン−IRドネペジル製剤についてGastro-Plusソフトウェアーパッケージv.4.0.2を使用して得られた血漿濃度を示す。 図8は、各種のIR製剤及び本発明のSR製剤の薬力学的特性を示す。

Claims (19)

  1. (a)12.5から40mgのメマンチンまたは製薬学的に許容可能なそれらの塩；
    (b) ドネペジルまたは製薬学的に許容可能なそれらの塩
    を含む、アルツハイマー病または痴呆の治療のための一日一度の経口用製薬組成物であって、
    少なくとも前記メマンチンまたは製薬学的に許容可能なそれらの塩が、被覆ペレットまたはビーズを含む伸長放出投与量形態で提供され、
    前記伸長放出メマンチンまたは製薬学的に許容可能なそれらの塩が、同量のメマンチンの迅速放出形態の、時間の関数としての血漿濃度の変化(dC/dT)の速度の50％未満であるdC/dTを提供し、
    前記dC/dTは、メマンチンの迅速放出形態の0からTmaxの期間の間のヒトPK研究において測定される、組成物。
  2. 前記メマンチンまたは製薬学的に許容可能なそれらの塩、並びに前記ドネペジルまたは製薬学的に許容可能なそれらの塩が、同時に投与される、請求項1に記載の組成物。
  3. 前記メマンチンまたは製薬学的に許容可能なそれらの塩、並びに前記ドネペジルまたは製薬学的に許容可能なそれらの塩が、単一の組成物として投与される、請求項1に記載の組成物。
  4. (a)被覆ビーズまたはペレットを含む伸長放出形態で、12.5から40mgのメマンチンまたは製薬学的に許容可能なそれらの塩を含み、ここで前記伸長放出メマンチンまたは製薬学的に許容可能なそれらの塩が、同量のメマンチンの迅速放出形態の、時間の関数としての血漿濃度の変化(dC/dT)の50％未満であるdC/dTを提供し、前記dC/dTは、メマンチンの迅速放出形態の0からTmaxの期間の間の単一投与量ヒトPK研究において測定され、且つ
    (b) ドネペジルまたは製薬学的に許容可能なそれらの塩を含む、
    一日一度の経口用製薬組成物を含む、CNS関連疾患の治療である、ヒト患者における副作用の可能性の低減のための組成物であって、
    前記CNS関連疾患はアルツハイマー病及び痴呆からなる群から選択され、前記副作用はメマンチンと関連する、組成物。
  5. 前記投与量形態がカプセルである、請求項4に記載の組成物。
  6. 前記ドネペジルまたは製薬学的に許容可能なそれらの塩が、迅速放出形態で存在する、請求項4に記載の組成物。
  7. 1から20mgの塩酸ドネペジルを含む、請求項4に記載の組成物。
  8. ヒト患者に対する前記組成物の投与が、メマンチンの迅速放出形態に対して少なくとも8時間のメマンチンTmaxでシフトを提供する、請求項4に記載の組成物。
  9. ヒト患者に対する前記組成物の投与が、少なくとも19時間のメマンチンTmaxを提供する、請求項4に記載の組成物。
  10. ヒト患者に対する前記組成物の投与が、投与後1時間から少なくとも6時間で、2.5から2の最大メマンチン血漿濃度/平均メマンチン血漿濃度比(Cmax/Cmean)によって特徴づけされる血漿メマンチン濃度プロフィールを提供する、請求項4に記載の組成物。
  11. 前記メマンチンまたは製薬学的に許容可能なそれらの塩、並びにドネペジルまたは製薬学的に許容可能なそれらの塩が、単一の投与量形態で提供される、請求項4に記載の組成物。
  12. 塩酸メマンチンを含む、請求項4に記載の組成物。
  13. 少なくとも22.5mgの塩酸メマンチンと、1から20mgの塩酸ドネペジルとを含む、請求項4に記載の組成物。
  14. 20mgから40mgのメマンチンを含む、請求項4に記載の組成物。
  15. 前記組成物中の少なくとも80％のメマンチンまたは製薬学的に許容可能なそれらの塩が伸張放出形態で提供され、残部が迅速放出形態で提供される、請求項1または4に記載の組成物。
  16. 前記組成物中の少なくとも95％のメマンチンまたは製薬学的に許容可能なそれらの塩が伸張放出形態で提供され、残部が迅速放出形態で提供される、請求項1または4に記載の組成物。
  17. 前記メマンチンまたは製薬学的に許容可能なそれらの塩の放出が一相である、請求項1または4に記載の組成物。
  18. 前記メマンチンまたは製薬学的に許容可能なそれらの塩の放出が二相である、請求項1または4に記載の組成物。
  19. 前記メマンチンが、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される一種以上の伸張放出賦形剤を更に含む、請求項1または4に記載の組成物。
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