RU2160093C2 - Везикулы с регулируемым высвобождением активных ингредиентов - Google Patents
Везикулы с регулируемым высвобождением активных ингредиентов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2160093C2 RU2160093C2 RU96113086/14A RU96113086A RU2160093C2 RU 2160093 C2 RU2160093 C2 RU 2160093C2 RU 96113086/14 A RU96113086/14 A RU 96113086/14A RU 96113086 A RU96113086 A RU 96113086A RU 2160093 C2 RU2160093 C2 RU 2160093C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- synthetic membrane
- biologically active
- group
- release
- drugs
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
- Y10S424/08—Systemic pesticides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины. Композиция из синтетических мембранных везикул содержит по меньшей мере один агент, изменяющий скорость высвобождения, отличный от гидрогалогенида, и по меньшей мере одно биологически активное вещество, причем везикулы имеют определенное распределение по размеру, регулируемый средний размер, величину и число внутренних камер и регулируемую скорость высвобождения биологически активного вещества. Способ получения композиции характеризуется добавлением агента, изменяющего скорость высвобождения, эффективного для пролонгирования, поддерживания и регулирования скорости высвобождения из везикул биологически активного вещества на терапевтическом уровне после инкапсулирования. Предложенная композиция более эффективна при использовании. 7 с. и 39 з.п.ф-лы, 1 табл., 1 ил.
Description
Изобретение относится к синтетическим мембранным везикулам, и к содержащим их композициям, пригодным в качестве системы доставки лекарственного средства, способам их получения и к системам направленной доставки, включающим указанные композиции.
Поливезикулярные липосомы являются одним из трех основных типов липосом. Первый тип, сделанный Kim, et al.(Biochim, Biophys. Acta, 782; 339-348, 1983), особенно отличается от других систем доставки лекарственных средств на липидной основе, например моноламеллярных (Huang, Biochemistry, 8: 334-352, 1969; Kim, et al, Biochim. Biophya. Acta, 646:1-10, 1981) и полиламеллярных (Bangham, et al., J.Mol. Bio., 13:238-252, 1965) липосом. В противоположность моноламеллярным липосомам, поливезикулярные частицы содержат множество водных отделений (камер) в каждой частице. В противоположность полиламеллярным липосомам, множественные водные отделения в поливезикулярных частицах неконцентрические
В предыдущих публикациях описывается ряд способов производства моноламеллярных и полиламеллярных липосом, например в патентах США N 4522803 Lenk; 4310506 (Baldesechwieler); 4235871 (Papahadjopoulos); 4224179 (Schneider); 4078052 (Papahadjopoulos); 4394372 (Naylor); 4308166 (Marchetti); 4485054 (Heirei) и 4508703 (Redzincak). В предыдущих публикациях настоящей области описываются также способы производства поливезикулярных липосом, которые оказались нестабильными в биологических жидкостях (Kim, et al., Biochim, Biophys. Acta, 728:339-348, 1983). Для исчерпывающего обзора различных способов приготовления моноламеллярных и полиламеллярных липосом обращайтесь к Szoka. et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9: 465-508, 1980.
В предыдущих публикациях описывается ряд способов производства моноламеллярных и полиламеллярных липосом, например в патентах США N 4522803 Lenk; 4310506 (Baldesechwieler); 4235871 (Papahadjopoulos); 4224179 (Schneider); 4078052 (Papahadjopoulos); 4394372 (Naylor); 4308166 (Marchetti); 4485054 (Heirei) и 4508703 (Redzincak). В предыдущих публикациях настоящей области описываются также способы производства поливезикулярных липосом, которые оказались нестабильными в биологических жидкостях (Kim, et al., Biochim, Biophys. Acta, 728:339-348, 1983). Для исчерпывающего обзора различных способов приготовления моноламеллярных и полиламеллярных липосом обращайтесь к Szoka. et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9: 465-508, 1980.
В способе авторов Kim et al. (Biochim., Biophys. Acta, 728:339-348, 1983) эффективность инкапсулирования маленьких молекул, например цитозинарабинозида, была низкой, и они имели быструю скорость высвобождения в биологических жидкостях. Последующие исследования (Kim et al. Cancer, Treat. Rep. , 71:705- 711, 1987) показали, что быструю скорость высвобождения инкапсулированных молекул в биологической жидкости можно улучшить инкапсулированным в присутствии гидрохлорида.
Оптимальное лечение с помощью многих лекарственных средств требует поддержания их уровня in vivo в течение длительного времени. Например, оптимальное противораковое лечение специфичными для клеточного цикла антиметаболитами требует поддержания цитотоксичного уровня лекарственного средства в крови в течение продолжительного времени. Цитарабин является весьма зависимым от графика введения противораковым лекарственным средством. Поскольку это лекарство убивает клетки только тогда, когда они репликатируют ДНК, то для оптимального уничтожения клеток требуется продолжительное действие этого лекарства при терапевтической концентрации. К сожалению, период полувыведения цитарабина после внутривенного (iv) или подкожного (sc) дозированного введения очень короткий и находится в диапазоне нескольких часов. Для достижения оптимального уничтожения раковых клеток специфичным для фазы клеточного цикла лекарственным средством, подобным цитарабину, необходимо соблюдать два основных требования: во-первых, раковая опухоль должна подвергаться воздействию высокой концентрации лекарства без нанесения необратимого вреда пациенту и, во-вторых, опухоль должна подвергаться его воздействию в течение продолжительного времени, чтобы все или большинство раковых клеток пытались синтезировать ДНК в присутствии цитарабина.
До сих пор регулирование скорости высвобождения было негибким, и выбор средств, изменяющих скорость высвобождения, был ограничен главным образом гидрогалогенидами. Очень выгодно иметь гибкую систему доставки лекарственного средства, которое участвует в процессе регулирования скорости высвобождения инкапсулированных веществ, а также широкий выбор агентов, изменяющих скорость высвобождения.
В соответствии с этим целью данного изобретения являются создание препарата, который представлял бы собой депо для медленного высвобождения лекарства, обеспечивающего пролонгированное и непрерывное действие биологически активного вещества с терапевтической концентрацией и регулируемой скоростью высвобождения.
Другой целью данного изобретения является разработка способа приготовления таких депо-препаратов.
Изобретение относится также к применению биологически активного соединения, инкапсулированного в вышеупомянутые везикулы, для получения фармацевтических композиций.
Другие и дополнительные цели, признаки и преимущества, присущие данному изобретению, раскрываются в его описании и формуле.
Композиции настоящего изобретения содержат синтетические мембранные везикулы, т. е. липидные везикулы со множественными внутренними водными камерами, образованными неконцентрическими слоями, причем эти камеры содержат один или несколько негидрогалогенидных агентов, изменяющих скорость высвобождения, эффективных для замедления скорости высвобождения инкапсулированных биологически активных веществ. Настоящее изобретение предлагает также способы получения таких композиций. Замедление скорости высвобождения фармацевтических веществ из липосом известно из заявки ЕР-А-0280503.
Предложенные синтетические мембранные везикулы обладают высокой эффективностью для инкапсулирования, регулируемой скоростью высвобождения инкапсулированного вещества, вполне определенным, воспроизводимым распределением частиц по размеру, сферической формой, регулируемым средним размером, который можно легко увеличить или уменьшить, и регулируемым внутренним размером и числом камер.
Настоящее изобретение относится также к способу получения синтетических мембранных везикул, включающему следующие стадии:
а) образование эмульсии типа "вода-в-масле" из двух несмешиваемых компонентов, содержащих по меньшей мере один органический растворитель, воду, по меньшей мере одно биологически активное вещество и по меньшей мере один негидрогалогенидный агент, изменяющий скорость высвобождения;
б) диспергирование этой эмульсии типа "вода-в-масле" в водном компоненте для образования сфер растворителя; и
в) удаление органического растворителя из сфер растворителя с образованием синтетической мембранной везикулы, содержащей водные капельки с растворенными в них биологически активным веществом и агентом, изменяющим скорость высвобождения.
а) образование эмульсии типа "вода-в-масле" из двух несмешиваемых компонентов, содержащих по меньшей мере один органический растворитель, воду, по меньшей мере одно биологически активное вещество и по меньшей мере один негидрогалогенидный агент, изменяющий скорость высвобождения;
б) диспергирование этой эмульсии типа "вода-в-масле" в водном компоненте для образования сфер растворителя; и
в) удаление органического растворителя из сфер растворителя с образованием синтетической мембранной везикулы, содержащей водные капельки с растворенными в них биологически активным веществом и агентом, изменяющим скорость высвобождения.
Представленный чертеж является графиком, показывающим скорость высвобождения лекарственного средства из синтетических мембранных везикул, суспендированных в плазме крови человека при 37oC. Применяемые символы обозначают используемые агенты, изменяющие скорость высвобождения, идентификация их приводится в таблице.
Термин "синтетические мембранные везикулы", применяемый в описании и формуле изобретения, обозначает искусственные микроскопические липидные везикулы, состоящие из липидных двухслойных мембран, окружающих многочисленные не концентрические водные камеры. В противоположность этому, моноламеллярные липосомы имеют одну водную камеру, а полиламеллярные липосомы имеют многочисленные концентрические мембраны типа "луковой кожуры", между которыми находятся подобные оболочке концентрические водные камеры.
Термин "сферы растворителя", применяемый в описании и формуле изобретения, представляет собой микроскопические сферические капельки органического растворителя, внутри которых находятся многочисленные маленькие капельки водного раствора. Сферы суспендированы и полностью погружены во второй водный раствор.
Термин "нейтральный липид" обозначает масло или жиры, которые сами не обладают способностью образовать мембрану и лишены гидрофильной "головной" группы.
Термин "амфипатичеекие липиды" обозначает те молекулы, которые имеют гидрофильную "головную" группу и гидрофобную "хвостовую" группу и обладают способностью образовать мембрану.
Термин "агент, изменяющий скорость высвобождения" обозначает вещества, кроме гидрогалогенидов, добавленные в процессе производства синтетических мембранных везикул, которые эффективны для снижения или увеличения скорости высвобождения инкапсулированных биологически активных веществ из синтетических мембранных везикул.
Способ изобретения включает приготовление эмульсии типа "масло-в-воде" путем (1) растворения амфипатических липидов в одном или нескольких органических растворителях для липидного компонента, (2) добавления в липидный компонент несмешиваемого первого водного компонента и биологически активного вещества, которое нужно инкапсулировать, и (3) добавления к органическому растворителю или первому водному компоненту или к ним обоим агента, изменяющего скорость высвобождения, эффективного для понижения скорости высвобождения инкапсулированных биологически активных веществ из синтетических мембранных везикул, и затем механического эмульгирования смеси.
В эмульсии водные капельки, суспендированные в органическом растворителе, образуют внутренние водные камеры и монослой амфипатических липидов, тянущийся вдоль водных камер, становится одним листиком двуслойной мембраны в конечном продукте. Эмульсию затем погружают во второй водный компонент, содержащий один или несколько неионогенных осмотических агентов и нейтрализующий кислоту агент с низкой ионной силой, например акцептор протонов, предпочтительно выбранный из лизина в форме свободного основания, гистидина в форме свободного основания или их комбинации. Затем эмульсию перемешивают механически, при помощи ультразвуковой энергии, распылением форсункой или подобным образом или комбинацией этих способов для образования шариков растворителя, суспендированных во втором водном компоненте.
Сферы растворителя содержат многочисленные водные отделения с растворенным в нем веществом, которое нужно инкапсулировать. Органический растворитель удаляют из сфер предпочтительно выпариванием летучего растворителя, например пропусканием потока газа над суспензией. Когда растворитель полностью удаляется, сферы превращаются в синтетические мембранные везикулы. Типичные газы, удовлетворительные для применения при выпаривании растворителя, включают азот, гелий, аргон, кислород, водород и диоксид углерода.
Изменяющим скорость высвобождения агентом является любая молекула, которая эффективно снижает скорость высвобождения инкапсулированных биологически активных веществ из синтетических мембранных везикул в биологических жидкостях и in vivo в результате чего скорость высвобождения веществ становится ниже, чем скорость высвобождения их из синтетических мембранных везикул, полученных в отсутствие такого агента, изменяющего скорость высвобождения. Агенты, изменяющие скорость высвобождения, включают, но не ограничиваются ими, перхлорную кислоту, азотную кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, трихлоруксусную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту и их комбинации. Количество применяемых агентов, изменяющих скорость высвобождения, является количеством, эффективным для обеспечивания пролонгированной, постоянной и регулированной скорости высвобождения терапевтических уровней инкапсулированных биологически активных веществ. Например, концентрация агента, изменяющего скорость высвобождения, в органическом растворителе или первом водном компоненте, в который он добавлен, варьирует от около 0,1 мМ до около 0,5 М, предпочтительно от около 10 мМ до около 200 мМ.
В качестве растворителя липидной фазы можно применять много разных типов летучих гидрофобных растворителей, например простые эфиры, углеводороды, галогенированные углеводороды или фреоны. Например, удовлетворительны для этого диэтиловый эфир, изопропиловый и другие простые эфиры, хлороформ тетрагидрофуран, галогенированные простые эфиры, сложные эфиры и их комбинации.
Для предупреждения слипания сфер растворителя друг с другом и со стенками сосуда, предпочитают, чтобы сферы включали по меньшей мере 1 мол.% амфипатического липида с результирующим отрицательным зарядом, чтобы суспендирующий второй водный раствор имел очень низкую ионную силу и, когда применяют кислоту, чтобы агент для нейтрализации кислоты добавляли во второй водный раствор для достижения его концентрации в этом растворе от около 0,1 мМ до около 0,5 М, чтобы предотвратить коалесценцию шариков растворителя. Кроме того, в суспендирующем водном растворе можно применять один или несколько неионогенных осмотических агентов, например трегалозу, глюкозу или сахарозу, чтобы поддерживать уравновешенное осмотическое давление в мембранных везикулах и снаружи этих мембран.
Для приготовления синтетических мембранных везикул можно применять различные типы липидов, имеется только два требования для их применения, заключающиеся в том, что нужно включать один амфифильный липид с суммарным отрицательным зарядом и нейтральный липид. Примерами нейтральных липидов являются триолеин, триоктаноин, растительное масло, например соевое масло, лярд, говяжий жир, токоферол и их комбинации. Примерами амфифильных липидов с результирующим отрицательным зарядом являются кардиолипин, фосфатидилсерины, фосфатидилглицерины и фосфатидные кислоты.
Вторым водным компонентом является водный раствор, содержащий растворенные вещества с низкой ионной силой, например углеводы, включая глюкозу, сахарозу, лактозу, и аминокислоты, например лизин, гистидин в форме свободного основания и их комбинации.
Внутрь синтетических мембранных везикул инкапсулированием можно вводить многие и различные биологические вещества и терапевтические средства,
Термин "терапевтическое средство" использован здесь для композиций данного изобретения, включает, без ограничения, лекарственные средства, радиоактивные изотопы и иммуномодуляторы. Подобные вещества известны или их легко может установить специалист в настоящей области. Могут быть определенные комбинации терапевтического средства с данным типом синтетических мембранных везикул, которые более совместимы, чем другие. Например, способ получения синтетических мембранных везикул может быть несовместим с непрерывной биологической активностью белкового терапевтического средства. Однако, поскольку условия, которые обычно образуют несовместимую пару конкретного терапевтического средства с конкретной дисперсной системой, хорошо известны или легко устанавливаются, поэтому исключение таких возможных проблем является делом рутинным.
Термин "терапевтическое средство" использован здесь для композиций данного изобретения, включает, без ограничения, лекарственные средства, радиоактивные изотопы и иммуномодуляторы. Подобные вещества известны или их легко может установить специалист в настоящей области. Могут быть определенные комбинации терапевтического средства с данным типом синтетических мембранных везикул, которые более совместимы, чем другие. Например, способ получения синтетических мембранных везикул может быть несовместим с непрерывной биологической активностью белкового терапевтического средства. Однако, поскольку условия, которые обычно образуют несовместимую пару конкретного терапевтического средства с конкретной дисперсной системой, хорошо известны или легко устанавливаются, поэтому исключение таких возможных проблем является делом рутинным.
Лекарственные средства, которые можно вводить в дисперсную систему в качестве терапевтических средств, включают небелковые, а также белковые лекарственные средства. Термин "небелковые лекарственные средства" включает соединения, которые классически называются лекарственными средствами, например митомицин С, даунорубицин, винбластин, и гормоны. Особенно интересными являются противоопухолевые, специфические для клеточного цикла лекарственные средства, например цитарабин, метотрексат, 5-фтор-урацил (5-FU), флоксуридин (FUDR) блеомицин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, флударабинфосфат, винкристин и винбластин
Примерами белковых материалов, которые можно вводить в синтетические мембранные везикулы, являются ДНК, РНК, белки различных типов, белковые гормоны, полученные генной инженерией и эффективные в медицине, гемопоэтические факторы роста, монокины, лимфокины, фактор некроза опухоли, ингибин, факторы альфа и бета роста опухоли, мюллерова ингибирующая субстанция, фактор роста нервов, фибробластный фактор роста, гормоны гипофиза и гипофизарные гормоны, включая LH (лютеинизирующий гормон) и другие высвобождающие гормоны, кальцитонин, белки, которые служат в качестве иммуногенов для вакцинации, и последовательности ДНК и РНК.
Примерами белковых материалов, которые можно вводить в синтетические мембранные везикулы, являются ДНК, РНК, белки различных типов, белковые гормоны, полученные генной инженерией и эффективные в медицине, гемопоэтические факторы роста, монокины, лимфокины, фактор некроза опухоли, ингибин, факторы альфа и бета роста опухоли, мюллерова ингибирующая субстанция, фактор роста нервов, фибробластный фактор роста, гормоны гипофиза и гипофизарные гормоны, включая LH (лютеинизирующий гормон) и другие высвобождающие гормоны, кальцитонин, белки, которые служат в качестве иммуногенов для вакцинации, и последовательности ДНК и РНК.
Список характерных биологически активных веществ, эффективных в медицине, которые можно инкапсулировать в синтетических мембранных везикулах в присутствии изменяющего скорость высвобождения агента данного изобретения, включает также биологически активные вещества, эффективные для сельскохозяйственного использования:
Антиастматические средства: метапротеренол, аминофиллин, теoфиллин, тербуталин, норэпинефрин, эфедрин, изопротеренол, адреналин,
Антистенокардические средства: изосорбид динитрат,
Сердечные гликозиды: дигиталис, дигитоксин, ланатозид C, диогоксин.
Антиастматические средства: метапротеренол, аминофиллин, теoфиллин, тербуталин, норэпинефрин, эфедрин, изопротеренол, адреналин,
Антистенокардические средства: изосорбид динитрат,
Сердечные гликозиды: дигиталис, дигитоксин, ланатозид C, диогоксин.
Стероиды: преднизолон, триамцинолон, гидрокортизон, дексаметазон, бетаметазон.
Антидиабетические средства диабенез®(Diabines®) хлорпропамид
Антиаритмические средства: пропанолол, атенолол, верапамил.
Антиаритмические средства: пропанолол, атенолол, верапамил.
Транквиллизаторы: хлорпромазин, бензодиазепин, бутирофеноны, гидроксизины, мепробамат, фенотиазины, тиоксантены.
Гормоны: тироксины, кортикостероиды, тестостерон, экстроген, прогестерон, минералокортикоид.
Гипотензивные средства: апрезолин, атеналол, хлорфенирамин, каптоприл, резерпин, инсулин.
Антипаразитарные средства.
Анальгетики: празиквантел, метронидазол, пентамидин, ивермектин, синтетикс.
Нуклеиновые кислоты и аналоги: ДНК, РНК, метилфосфонаты и аналоги, антисмысловые нуклеиновые кислоты.
Седативные средства и морфин, дилаудид® (DILAUDID) (гидроморфин), кодеин, кодеиноподобный, демерол®(Demerol®) (мепередин), оксиморфон, фенобарбитал, барбитураты, фентанил, кеторолак.
Антигистамины: пирибензамин, дифенилгидрамин.
Противоопухолевые средства: азатиоприн, блеомицин, циклофосфамид, винкристин, метотрексан, 6-TG, 6-MP, винбластин, YP-16,YM-26, циспластин, 5-FU, FUDR, флударабинфосфат.
Антибиотики: пенициллин, тетрациклин, амикацин, эритромицин, цефалотин, имипенем, цефотаксим,
Иммуномодуляторы: интерферон, интерлейкин-2, гаммоглобулин, моноклональные антитела.
Иммуномодуляторы: интерферон, интерлейкин-2, гаммоглобулин, моноклональные антитела.
Сосудосуживающие средства: допамин, декстроамфетамин.
Противогрибковые средства: амфотерицин В, миконазол, мурамилдипептид, клотримазол, кетоконазол, флуконазол, итраконазол.
Противовирусные средства: ацикловир и производные, ганцикловир и фосфаты, дизоксарил, ривавирин/амантадин, азидотимидин и производные, аденинарабинозид, ингибиторы протеазы типа амидина, карбенициллин, цефтазидим, канамицин, тобрамицин, ампициллин, гентамицин, цефокситин, цефадроксил, цефазолин, другие аминогликозиды, амоксициллин, моксалактам, пиперациллин, ванкомицин, ципрофлоксацин, другие хинолоны.
Вакцины: другие рекомбинантные убитые и живые вакцины и антигенный материал для применения в качестве вакцин, антигенный материал для лечения аллергии, грипп, респираторно-синцитиальный вирус ВИЧ-вакцина, вакцины гемоглобинофильного гриппа, вакцины гепатитов А,В,С, эпидимический паратит, краснуха, корь, столбняк, вакцины малярии, герпес, раковые вакцины, вакцина против.
Моноклональные антитела (человеческие, мышиные, полученные из других видов и/или рекомбинантные, и/или слитые, и/или их фрагменты), ОКТ3, ОКТ4, НА-IА.
Антитела против карциноамбрионального антигена, антиганглиозидные антитела: анти-GD2, анти-GМ2, анти-GD3, анти- GМ3, антитела, родственные антигену, ассоциированному с мочевыми путями, анти-П-2-рецептор, химерный анти-Leu-2, анти-Leu-2, химерный анти-Leu-3а, химерный L 6, моноклональные антитела L 6, меченный радиоактивным азотопом L 6, центорекс, центоксин, Панорекс®(Panorex®), анти-LPS, иммунотоксин, антитела на фактор некроза опухоли, антипсевдомонас, антитела на фактор некроза опухоли, ОнкоТер130, KS 1/4-OAVLB, ADCC-агент, мышиные моноклональные антитела на человеческие В-клеточные лимфомы (анти- идиотипы), мышиные моноклональные антитела (IMelpgl) (анти-идиотип) против мышиных моноклональных антител на антиген, ассоциированный с меланомой анти-В4-блокированный рицин, анти-My9-блокированный рицин, ИммуРаид-СЕА, моноклональные антитела против рака ободочной кишки и прямой кишки, рака яичников и рака легких, меченные рением-186 моноклональные антитела, Ортоклон ОКТ® , ESTM, LYM-1, TNT,
Гербициды: триазин, хлорацетамид, цианазин, бентазон, бутахлор, CNP, хлометоксинил, симетрин, атразин, алахлор, цианазин, метолахлор, метрибузин, фенокcигербициды: 2,4-Д [(2,4-диклорфенокси) уксусная кислота], 2,4-Д амин 32,4-дихлорфеноксиуксусная кислота диметиламин), 2,4-Д изооктил (изооктиловый эфир 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты), 2,4,5-Т амин (2,4,5-трихлорфеноксиуксусная кислота триметиламин) другие триазиновые гербициды, другие хлорацетамидные гербициды, другие феноксикислотные гербициды.
Гербициды: триазин, хлорацетамид, цианазин, бентазон, бутахлор, CNP, хлометоксинил, симетрин, атразин, алахлор, цианазин, метолахлор, метрибузин, фенокcигербициды: 2,4-Д [(2,4-диклорфенокси) уксусная кислота], 2,4-Д амин 32,4-дихлорфеноксиуксусная кислота диметиламин), 2,4-Д изооктил (изооктиловый эфир 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты), 2,4,5-Т амин (2,4,5-трихлорфеноксиуксусная кислота триметиламин) другие триазиновые гербициды, другие хлорацетамидные гербициды, другие феноксикислотные гербициды.
Пестициды: Абамектин, другие авермектины, атразин, линдан, дихлорвос, диметоат, варфарин, п,п'- ДДД, п,п'- ДДЕ, НСН, ДМДТ, алдрин, дильдрин, алдикарб, EOB, DCP, DBCP, симазин, цианазин, токсин Bacillus thuringiensis Bacillus thuringiensis var. kurstaki, оксид бис (три-н-бутилолова)(ТВТО), другие хлорорганические пестициды.
Белки и гликопротеины: лимфокины, интерлейкины - 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11 цитокины, GM-CSP (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) M- CSF, G-CSF, фактор некроза опухоли, ингибин, фактор роста опухоли, мюллерова ингибирующая субстанция, фактор роста нерва, фибробластный фактор роста, тромбоцитарный фактор роста, фактор свертывания крови (например VIII, IX, VII), инсулин, активатор тканевого плазминогена, антиген гистосовместимости, онкогенные продукты, основной миелиновый белок, коллаген, фибринонектин, ламинин, другие белки, изготовленные способом генной инженерии, эритропоиэтин, слитые белки IL-1/GM-CSF, моноклональные антитела, поликлональные антитела, слитые белки антитело-токсин, конъюгат антитело-радионуклид, интерфероны, фрагменты и пептидные аналоги и аналоги фрагмента белков, пептидов и гликопротеинов, эпидермальный фактор роста, CD4-рецептор и другие рекомбинантные рецепторы, другие белки, выделенные из природных источников, антидиуретический гормон, окситоцин, адренокортикотропный гормон, кальцитонин, фолликулостимулирующий гормон, гормон, высвобождающий лютеинзирующий гормон, лютеинзирующий гормон, гонатотропин, факторы трансформации роста, стрептокиназа, человеческий гормон роста.
Соматотропины других видов, включая, но не ограничиваясь ими: 1) свиной, 2) бычий, 3) птичий, 4) овечий, 5) рыбий, гормоны, высвобождающие гормон роста людей и различных видов животных, глюкагон, Десмопрессин, Гормон, высвобождающий гормоны щитовидной железы, Гормон щитовидной железы, Секретин, Магаинины, Интегрины, Пептиды адгеэии, включая, но ограничиваясь ими, пептиды, имеющие последовательность Аргинин-глутамин- аспарагиновая кислота, Супероксиддисмутаза, Дефензины, Т-клеточные рецепторы, Антагонисты брадикинина, Пентигетид, Пептид Т, Антинфламмины, Основные компоненты комплекса гистосовместимости (МНС) и пептиды, направленные к МНС, Ингибиторы протеазы, Липрессин, Бузерелин, Леупролид, Нафарелин, Дезлорелин, Гозерелин, Гисторелин, Трипторелин, Антагонисты ЛГ-ВГ (LHRH), НОЕ- 2013, Детиреликс, Org-30850, ORF-21243, Пептидный ингибитор фермента, превращающего ангиотензин, Пептиды ингибирования ренина, Эбиратид (НОЕ-427), DGAVP, Агонисты и антагонисты опиоидных рецепторов, включая, но не ограничиваясь ими: 1. Энкефалины, 2. Эндорфины, Е-2078, ДРДРЕ, Вазоактивный кишечный пептид, Предсердный натриуретический пептид (фактор), Натриуретический пептид головного мозга, Ингибиторы выведения предоердного пептида, Гирудин, Ингибиторы онкогенов, Другие колониестимулирующие факторы
Нейротрансмиттеры: Допамин, Эпинефрин, Норэпинефрин, ацетилхолин, Гаммааминомасляная кислота.
Нейротрансмиттеры: Допамин, Эпинефрин, Норэпинефрин, ацетилхолин, Гаммааминомасляная кислота.
Радиоконтрастные средства: Хелаты гадолиния, Иогексол, Этиодол, Иодексинол.
Радионуклиды: Технецкий, Индий, Иттрий, Галлий,
Другие: Ингибиторы клеточных поверхностных рецепторов.
Другие: Ингибиторы клеточных поверхностных рецепторов.
Термин "терапевтически эффективный", в отношении заявленных композиций, обозначает, что терапевтический агент присутствует в водной фазе внутри везикул в концентрации, достаточной для достижения отдельного медицинского эффекта, для которого предназначено данное терапевтическое средство. Примерами, без ограничения, желательных медицинских эффектов, которых можно достигнуть с применением композиции изобретения, являются химиотерапия, терапия антибиотиками и регулирование метаболизма. Точные дозировки будут изменяться в зависимости от таких факторов, как конкретное фармацевтическое средство и желательный медицинский эффект, а также характеристики пациента, например возраста, пола, общего состояния и тому подобного. Специалисты настоящей области могут легко учитывать эти факторы и применять их для установления эффективных терапевтических концентраций без обращения к неуместному экспериментированию.
Обычно диапазон дозировок, пригодных для человека, составляет 0,1-6000 мг/м2 площади поверхности тела. Например, для подкожного введения требуемая доза может быть очень мала, но для других способов, например для внутрибрюшинного введения, рекомендуемая доза может быть очень большой. Хотя предписанные дозы могут выходить за пределы указанного выше интервала, он содержит значения, рекомендуемые для практически всех биологически активных веществ.
Синтетические мембранные везикулы можно вводить любым способом, например внутримышечным, внутритрахеальным, внутрибрюшинным, подкожным, внутривенным, внутрилимфатическим, пероральным и в подслизистую оболочку, под различный эпителий, включая бронхиальный, желудочно-кишечный, мочеполовой эпителий и различные слизистые оболочки тела.
Кроме этого, синтетические мембранные везикулы данного изобретения можно использовать для инкапсулирования соединений, ценных для сельскохозяйственных применений, например удобрений, пестицидов, тому подобное. Для использования в сельском хозяйстве синтетические мембранные везикулы можно распылять или распространять на площади почвы, где будут выращивать растения, и эффективное для сельского хозяйства соединение, содержащееся в везикулах, будет выделяться благодаря контактированию с дождевой водой и поливной водой. В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения, везикулы с медленным высвобождением можно смешать с поливной водой, которую применяют для растений и сельскохозяйственных культур. Специалист данной области обычно способен выбрать эффективное количество соединения, полезного в сельскохозяйственных применениях для достижения конкретной желаемой цели, например уничтожения вредителей, подкормки растений и т.д.
Синтетические мембранные везикулы можно модифицировать для придания органу или клеткам специфичности мишени, на пример введением их в системы, обеспечивающие направленную доставку. Такие модификации могут быть, в частности, уместны при применении синтетических мембранных везикул данного изобретения для введения лекарственных средств, которые очень токсичны или способны индуцировать серьезные побочные эффекты, например таксол.
Направленную доставку синтетических мембранных везикул в мишень классифицируют на основе анатомических и механических факторов. При анатомической направленной доставке синтетические мембранные везикулы доставляют прицельно в определенное место тела, например осуществляют орган-специфическую, клетки-специфическую и органелла-специфическую доставку. Механистическую доставку в мишень можно различать на основании того, пассивная или активная эта доставка.
Пассивная доставка в мишень использует природную тенденцию синтетических мембранных везикул данного изобретения распределяться в клетках ретикулоэндотелиальной системы (RES) в органах, которые содержат синусоидные капилляры. При активной доставке в мишень, с другой стороны, синтетическую мембранную везикулу вводят в систему для доставки в мишень соединением ее со специфическим лигандом, например моноклональным антителом, сахаром, гликолипидом или белком, или изменением состава или размера синтетических мембранных везикул, чтобы достичь направленную доставку их в органы и типы клеток, другие, чем встречающиеся в природе места (сайты) локализации (смотри, например, Remington's Pharmaceutical Sciensis, Gannaro, A.R., Mack Publisning, 18, Edition hh 1691-1693, 1990).
В общем, соединения, которые должны быть соединены с поверхностью синтетических мембранных везикул, будут лигандами и рецепторами, которые позволяют дисперсной системе активно "попасть в цель" на желаемой ткани. Лигандом может быть любое представляющее интерес соединение, которое будет специфически связываться с другим соединением, именуемым рецептором, так чтобы лиганд и рецептор образовали гомогенную пару.
Поверхность системы для направленной в цель доставки можно модифицировать различными способами. Например, в липидный бислой синтетических мембранных везикул можно ввести липидные группы, чтобы поддерживать "прицельный" лиганд в стабильной ассоциации с липидным бислоем. Для соединения липидных цепей с "прицельным лигандом" можно применять различные соединяющие группы (Mannino,et al., Bio Techniques, 6(7): 682, 1988). Соединения, соединенные с поверхностью синтетических мембранных везикул, могут изменяться от маленьких гаптенов с мол.массой около 125-200 до много больших антигенов с мол. массой по меньшей мере 6000, но обычно мол. массой менее 1 миллиона. Конкретный интерес представляют белковые лиганды и рецепторы.
В общем, поверхностные мембранные белки, которые связываются со специфическими молекулами-эффекторами, именуются рецепторами. В данном изобретении предпочтительными рецепторами являются антитела. Эти антитела могут быть моноклональными или поликлональными и могут быть их фрагментами, например. Fab F(ab')2 и Fv которые способны связываться с антигенной детерминантой. Способы связывания белков, например антител, с синтетическими мембранными везикулами хорошо известны (смотри, например, патенты США N 4806466 и 4857735).
Антитела можно применять для прицельной доставки синтетических мембранных везикул к лигандам поверхности специфических клеток. Например, некоторые антигены, экспрессированные специфически на опухолевых клетках, обозначаемые опухолеспецифическими антигенами (TAAS), можно использовать для цели направленной доставки содержащих антитела синтетических мембранных везикул непосредственно в злокачественные опухоли. Поскольку действие композиции, введенной в синтетические мембранные везикулы, может быть неразборчивым в отношении типа клеток, направленные в цель синтетические мембранные везикулы представляют собой усовершенствование по сравнению с беспорядочно инъецируемыми неспецифическими синтетическими мембранными везикулами. Для ковалентного связывания поликлональных или моноклональных антител с бислоем синтетических мембранных антител можно применять ряд способов. Синтетические мембранные везикулы с "прицельными" антителами могут включать моноклональные или поликлональные антитела или их фрагменты, например Fab или F(ab')2, поскольку они эффективно связываются с антигенным эпитопом на клетках-мишенях. Синтетические мембранные везикулы можно также направленно доставлять к клеткам, экспрессирующим рецепторы гормонов или другие факторы сыворотки крови (Malone et al., Proc. Nat'1. Acad. Sci., USA, 86: 6077, 1989; Gregoriadis, Immynology Todey, 11 (3): 89, 1990).
Пример 1
Стадия 1. В чистый стеклянный цилиндр (2,5 см внутреннего диаметра х 10,0 см высоты) помещали 5 мл раствора, содержащего 46,5 мкмоль диолеоилфосфатидилхолина, 10,5 мкмоль дипальмитоилфосфатидилхолина, 75 мкмоль холестерина, 9,0 мкмоль триолеина в хлороформе (липидная фаза).
Стадия 1. В чистый стеклянный цилиндр (2,5 см внутреннего диаметра х 10,0 см высоты) помещали 5 мл раствора, содержащего 46,5 мкмоль диолеоилфосфатидилхолина, 10,5 мкмоль дипальмитоилфосфатидилхолина, 75 мкмоль холестерина, 9,0 мкмоль триолеина в хлороформе (липидная фаза).
Стадия 2. Пять мл водной фазы, цитарабин (20 мг/мл), растворенный в 0,136N перхлорной кислоты, агент, изменяющий скорость высвобождения, добавляют в указанный выше стеклянный цилиндр, содержащий липидную фазу. Осмотическое давление водного раствора около 274 + 20 мОс/кг. Для других агентов, изменяющих скорость высвобождения, а именно азотной кислоты, муравьиной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трихлоруксусной кислоты и трифторукоусной кислоты, приготовили растворы 20 мг/мл цитарабина с применением этих агентов для получения водных растворов, являющихся почти изотоническими относительно конечной среды для хранения, а именно изотонического физиологического солевого раствора (0,9% хлористого натрия).
Стадия 3. Для приготовления эмульсии вода-в-масле применяли гомогенизатор (Auto Homo Mixer, Model, Tokushu Kika, Osaka, Japan), перемешивали 8 мин при скорости вращения 9000 об/мин.
Стадия 4. Для приготовления шариков хлороформа, суспендированных в воде, 20 мл раствора, содержащего 4% декстрозы и 40 мМ лизина помещали в виде слоя сверху эмульсии вода-в-масле и затем перемешивали в течение 60 сек при скорости 4000 об/мин для образования шариков хлороформа.
Стадия 5. Шарики хлороформа, суспендированные в стеклянном цилиндре, наливали на дно колбы Эрленмейера на 1000 мл, содержащей 30 мл воды, глюкозу (3,5 г/100 мл) и лизин в форме свободного основания (40 мМ). Через колбу пропускали поток азота со скоростью 7 л/мин для медленного выпаривания хлороформа в течение 20 минут при 37oC. В колбу добавляли бизотонический физиологический солевой раствор (0,9% хлористого натрия). Синтетические мембранные везикулы затем отделяли центрифугированием при 600 х г в течение 10 мин, Супернатант декантировали и шарики снова суспендировали в 50 мл изотонического физиологического солевого раствора. Шарики снова суспендировали в физиологическом растворе, чтобы достичь конечной концентрации 10 мг цитарабина на 1 мл суспензии.
Средняя длина - определенный взвешиванием средний диаметр полученных частиц синтетических мембранных везикул находится в диапазоне 12-16 мкм. Процент захвата цитарабина приводится в таблице. Применение различных агентов, изменяющих скорость высвобождения, оказывает заметное влияние на скорость высвобождения цитарабина из синтетических мембранных везикул, инкубированных в плазме крови человека. На чертеже представлен для различных кислот график зависимости процента цитарабина, удерживаемого в синтетических мембранных везикулах после инкубирования при 37oC в плазме крови, от времени инкубирования. Период полувысвобождения лекарственного средства, рассчитанный при предположении одноэкспоненциальной модели для данных, показанных на чертеже, приводится в таблице. Данные в таблице являются средней и стандартной девиацией из трех экспериментов.
Было удивительным и неожиданным, что природа кислоты оказывает абсолютное влияние на скорость высвобождения цитарабина в плазме крови человека. Применение понопротоновых неорганических кислот, а именно соляной кислоты, азотной кислоты и перхлорной кислоты, приводило к самой низкой скорости высвобождения цитарабина. Применение дипротоновой и трипротоновой кислот, т.е. серной кислоты и фосфорной кислоты, приводило к высоким скоростям высвобождения. Органические кислоты, муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и трихлоруксусная кислота также имеют результатом высокие скорости высвобождения.
Таким образом, данное описание изобретения предлагает препараты "депо" широкого применения и использования, в которых биологически активные вещества инкапсулируются в относительно больших количествах, которые обеспечивают продолжительное действие или доставку при терапевтических концентрациях этих веществ для достижения оптимальных результатов и скорость высвобождения вещества в которых регулируют изменением природы кислоты, применяемой в готовой препаративной форме.
Данное изобретение, следовательно, хорошо подходит и приспособлено для достижения данных результатов и целей и имеет указанные преимущества и признаки, а также другие характерные черты.
Claims (46)
1. Композиция, включающая синтетическую мембранную везикулу, содержащую липидные двуслойные мембраны, заключающие многочисленные неконцентрические водные камеры, содержащие одно или несколько биологически активных веществ, инкапсулированных в них, и один или несколько негидрогалогенидных агентов, изменяющих скорость высвобождения.
2. Композиция по п.1, где агенты, изменяющие скорость высвобождения, выбирают из группы, состоящей из кислоты азотной, перхлорной, муравьиной, серной, фосфорной, уксусной, трихлоруксусной и трифторуксусной и солей или их комбинаций.
3. Композиция по п.1, где агент, изменяющий скорость высвобождения, является монопротонной неорганической кислотой.
4. Композиция по п.2, где кислоты нейтрализуют акцептором протона.
5. Композиция по п.1, где биологически активное вещество является лекарственным веществом.
6. Композиция по п. 1, где биологически активные вещества выбирают из группы, состоящей из антибиотиков, вакцин, противовирусных средств, противогрибковых средств, противоопухолевых лекарственных средств, белков и гликопротеинов.
7. Композиция по п.6, где противоопухолевое лекарственное средство является цитарабином.
8. Композиция по п. 1, где биологически активные вещества выбирают из группы, состоящей из гербицидов и пестицидов.
9. Система направленной доставки, включающая композицию по п.1 с присоединенным к ней лигандом, обеспечивающим направленную доставку.
10. Система направленной доставки по п.9, где лиганд, обеспечивающий направленную доставку, является антителом или его фрагментом.
11. Система направленной доставки по п.9, где антитело является моноклональным антителом.
12. Система направленной доставки по п.9, где липидные группы вводят в липидный бислой синтетической мембранной везикулы.
13. Композиция по п.1, где направление синтетической мембранной везикулы осуществляют анатомическим способом.
14. Композиция по п.1, где направление синтетической мембранной везикулы осуществляют механистическим способом.
15. Композиция по п.1, где направление синтетической мембранной везикулы осуществляют пассивным методом.
16. Композиция по п.1, где направление синтетической мембранной везикулы осуществляют активным методом.
17. Композиция по п.16, где синтетическую мембранную везикулу направляют на цель активным методом путем связывания с фрагментом, выбранным из группы, состоящей из сахара, гликолипида и белка.
18. Синтетическая мембранная везикула по п.1, полученная способом, содержащим: (a) образование эмульсии типа "вода-в-масле" из двух несмешиваемых компонентов, содержащих по меньшей мере один органический растворитель, воду, по меньшей мере одно биологически активное вещество и по меньшей мере один негидрогалогенидный агент, изменяющий скорость высвобождения; (b) диспергирование этой эмульсии типа "вода-в-масле" в водном компоненте для образования сфер растворителя и (c) удаление органического растворителя из сфер растворителя для образования синтетической мембранной везикулы.
19. Способ получения синтетических мембранных везикул, включающий следующие стадии: (a) образование эмульсии типа "вода-в-масле" из двух несмешиваемых компонентов, содержащих по меньшей мере один органический растворитель, воду, по меньшей мере одно биологически активное вещество и по меньшей мере один негидрогалогенидный агент, изменяющий скорость высвобождения; (b) диспергирование этой эмульсии типа "вода-в-масле" в водном компоненте для образования сфер растворителя и (c) удаление органического растворителя из сфер для образования синтетических мембранных везикул, содержащих водяные капельки с биологически активным веществом и растворенный в них агент, изменяющий скорость высвобождения.
20. Способ по п.19, где концентрация негалогенидного агента, изменяющего скорость высвобождения, находится в диапазоне от около 0,1 мМ до около 0,5 М.
21. Способ по п.19, где нейтрализующий кислоту агент в концентрации от около 0,1 мМ до около 0,5 М добавляют во время стадии (b).
22. Способ по п. 19, где органический растворитель имеет растворенный липидный компонент, содержащий по меньшей мере один амфипатический липид с результирующим отрицательным зарядом и по меньшей мере один нейтральный липид.
23. Способ по п.22, где липидный компонент выбирают из группы, состоящей из фосфолипида и смеси фосфолипидов.
24. Способ по п. 23, где фосфолипиды выбирают из группы, состоящей из фосфатидилхолина, кардиолипина, фосфатидилэтаноламина, сфингомиелина, лизофосфатидилхолина, фосфатидилсерина, фосфатидилинозита, фосфатидилглицерина и фосфатидной кислоты.
25. Способ по п.24, где по меньшей мере один из фосфолипидов имеет по меньшей мере один суммарный отрицательный заряд.
26. Способ по п.24, где фосфолипид обеспечивают в смеси с холестерином.
27. Способ по п.24, где фосфолипид обеспечивают в смеси со стеариламином.
28. Способ по п.22, где липофильный биологически активный материал обеспечивают в смеси с липидным компонентом.
29. Способ по п.22, где нейтральный липид выбирают из группы, состоящей из триолеина, триоктаноина, растительного масла, лярда, говяжьего жира, токоферола и их комбинаций.
30. Способ по п.19, где органический растворитель выбирают из группы, состоящей из простых эфиров, углеводородов, галогенированных углеводородов, галогенированных простых эфиров, сложных эфиров и их комбинаций.
31. Способ по п.19, где биологически активный материал имеет гидрофильный характер.
32. Способ по п. 19, где эмульсию образуют способом, выбираемым из группы, состоящей из механического перемешивания, ультразвукового метода и распыления через форсунку.
33. Способ по п.32, где средний размер синтетических мембранных везикул и число водных камер в них определяется типом, интенсивностью, и продолжительностью выбранного способа эмульгирования.
34. Способ по п.19, где агент, изменяющий скорость высвобождения, является монопротонной неорганической кислотой, водный компонент содержит по меньшей мере один нейтрализующий агент.
35. Способ по п.34, где нейтрализующий агент выбирают из группы, состоящей из лизина в форме свободного основания, гистидина в форме свободного основания и их комбинаций.
36. Способ по п.34, где водный компонент является водным раствором, содержащим растворенные вещества, выбранные из группы, состоящей из углеводов и аминокислот.
37. Способ по п.34, где водный компонент является водным раствором, содержащим растворенные вещества, выбранные из группы, состоящей из глюкозы, сахарозы, лактозы, лизина в форме свободного основания, гистидина в форме свободного основания и их комбинаций.
38. Способ по п.19, где сферы растворителя образуют способом, выбираемым из группы, состоящей из механического перемешивания, ультразвукового метода, распыления через форсунку и их комбинаций.
39. Способ по п.38, где средний размер синтетической мембранной везикулы определяется типом, интенсивностью и продолжительностью применяемого способа.
40. Способ по п.19, где органический растворитель удаляют пропусканием газа над водным компонентом.
41. Способ по п.19, где биологически активное вещество выбирают из группы, состоящей из противоастматических средств, сердечных гликозидов, гипотензивных средств, антипаразитических средств, нуклеиновых кислот и их аналогов, антибиотиков, вакцин, противоаритмических средств, противостенокардитических средств, гормонов, противодиабетических средств, противоопухолевых средств, иммуномодуляторов, противогрибковых средств, транквилизаторов, стероидов, седативных средств и аналгетиков, сосудосуживающих средств, противовирусных средств, моноклональных антител, гербицидов, пестицидов, белков и гликопротеинов, нейротрансмиттеров, радионуклидов, радиоконтрастных средств и их комбинаций.
42. Синтетическая мембранная везикула по п.32 или 33, где биологически активное вещество выбирают из группы, состоящей из противоастматических средств, сердечных гликозидов, гипотензивных средств, антипаразитических средств, нуклеиновых кислот и их аналогов, антибиотиков, вакцин, противоаритмических средств, противостенокардитических средств, гормонов, противодиабетических средств, противоопухолевых средств, иммуномодуляторов, противогрибковых средств, транквилизаторов, стероидов, седативных средств и аналгетиков, сосудосуживающих средств, противовирусных средств, моноклональных антител, гербицидов, пестицидов, белков и гликопротеинов, нейротрансмиттеров, радионуклидов, радиоконтрастных средств и их комбинаций.
43. Способ лечения пациента биологически активным соединением, включающий введение пациенту эффективного количества терапевтического средства, инкапсулированного в синтетическую мембранную везикулу в присутствии негидрогалогенидного агента, изменяющего скорость высвобождения, эффективного для регулирования скорости высвобождения соединения на терапевтическом уровне.
44. Способ лечения пациента биологическим активным соединением, содержащий введение пациенту композиции по п.1 и любому из пп.2 - 7.
45. Способ по п. 19, где биологически активное вещество выбирают из группы, состоящей из гербицидов и пестицидов.
46. Способ лечения пациента биологически активным соединением, содержащий введение пациенту системы направленной доставки по п.9 или 10.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15365793A | 1993-11-16 | 1993-11-16 | |
US08/153,657 | 1993-11-16 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU96113086A RU96113086A (ru) | 1998-10-27 |
RU2160093C2 true RU2160093C2 (ru) | 2000-12-10 |
Family
ID=22548158
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU96113086/14A RU2160093C2 (ru) | 1993-11-16 | 1994-11-10 | Везикулы с регулируемым высвобождением активных ингредиентов |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6132766A (ru) |
EP (1) | EP0729351B1 (ru) |
JP (1) | JP3002702B2 (ru) |
KR (1) | KR100241300B1 (ru) |
CN (1) | CN1099868C (ru) |
AT (1) | ATE196248T1 (ru) |
AU (1) | AU686277B2 (ru) |
BG (1) | BG63146B1 (ru) |
BR (1) | BR9408072A (ru) |
CA (1) | CA2176712C (ru) |
DE (1) | DE69425901T2 (ru) |
DK (1) | DK0729351T3 (ru) |
ES (1) | ES2149955T3 (ru) |
FI (1) | FI115823B (ru) |
GR (1) | GR3034954T3 (ru) |
HU (1) | HUT75162A (ru) |
IL (1) | IL111628A (ru) |
NO (1) | NO304577B1 (ru) |
NZ (1) | NZ276305A (ru) |
PL (1) | PL314485A1 (ru) |
PT (1) | PT729351E (ru) |
RO (1) | RO116341B1 (ru) |
RU (1) | RU2160093C2 (ru) |
WO (1) | WO1995013796A1 (ru) |
ZA (1) | ZA949063B (ru) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA014752B1 (ru) * | 2004-05-11 | 2011-02-28 | Биолипокс Аб | Способ и композиция для лечения ринита |
RU2480479C1 (ru) * | 2011-11-01 | 2013-04-27 | Елена Викторовна Свирщевская | Гетерологичный пептидный мини-антиген в составе полимерной частицы для создания противоаллергенной вакцины |
RU2803294C2 (ru) * | 2018-02-19 | 2023-09-12 | Комбайнд Терапьютикс, Инк. | Композиции и способы органно-защитной экспрессии и модуляции кодирующих рибонуклеиновых кислот |
Families Citing this family (244)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5993850A (en) * | 1994-09-13 | 1999-11-30 | Skyepharma Inc. | Preparation of multivesicular liposomes for controlled release of encapsulated biologically active substances |
US6428771B1 (en) * | 1995-05-15 | 2002-08-06 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Method for drug delivery to the pulmonary system |
US5931809A (en) * | 1995-07-14 | 1999-08-03 | Depotech Corporation | Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release |
US7384923B2 (en) | 1999-05-14 | 2008-06-10 | Lipoxen Technologies Limited | Liposomes |
WO1998010748A1 (en) * | 1996-09-13 | 1998-03-19 | The School Of Pharmacy | Liposomes |
ID23906A (id) * | 1996-10-25 | 2000-05-25 | Monsanto Co | Komposisi dan metode untuk perlakuan tanaman dengan bahan kimia eksogen |
CA2269697A1 (en) * | 1996-10-25 | 1998-04-30 | Monsanto Company | Composition and method for treating plants with exogenous chemicals |
US6544523B1 (en) | 1996-11-13 | 2003-04-08 | Chiron Corporation | Mutant forms of Fas ligand and uses thereof |
ES2306462T3 (es) | 1996-12-13 | 2008-11-01 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Analisis y separacion de proteinas del factor de crecimiento derivadas de plaquetas. |
US5891467A (en) * | 1997-01-31 | 1999-04-06 | Depotech Corporation | Method for utilizing neutral lipids to modify in vivo release from multivesicular liposomes |
US6106858A (en) * | 1997-09-08 | 2000-08-22 | Skyepharma, Inc. | Modulation of drug loading in multivescular liposomes |
AU735588B2 (en) * | 1997-09-18 | 2001-07-12 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Sustained-release liposomal anesthetic compositions |
CA2308606A1 (en) | 1997-11-06 | 1999-05-20 | Chiron S.P.A. | Neisserial antigens |
US6914131B1 (en) | 1998-10-09 | 2005-07-05 | Chiron S.R.L. | Neisserial antigens |
ES2384094T3 (es) | 1997-11-14 | 2012-06-29 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Producción de liposomas multivesiculares |
AU1979599A (en) | 1998-01-14 | 1999-08-02 | Chiron S.P.A. | (neisseria meningitidis) antigens |
BR9910089A (pt) | 1998-05-01 | 2004-06-08 | Chiron Corp | Composições e antìgenos de neisseria meningitidis |
EP1121437B1 (en) | 1998-10-15 | 2008-02-20 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Metastatic breast and colon cancer regulated genes |
ES2310055T3 (es) | 1998-12-16 | 2008-12-16 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Quinasa humana dependiente de ciclina (hpnqalre). |
MXPA01007486A (es) * | 1999-01-25 | 2003-06-24 | Optime Therapeutics Inc | Formulaciones de liposomas. |
RU2245366C2 (ru) | 1999-04-30 | 2005-01-27 | Чирон С.Р.Л. | Антиген neisseria, кодирующая его нуклеиновая кислота, их использование |
GB9911683D0 (en) | 1999-05-19 | 1999-07-21 | Chiron Spa | Antigenic peptides |
DK2280020T3 (en) | 1999-06-29 | 2016-05-02 | Mannkind Corp | Pharmaceutical formulations comprising a peptide complexed with a diketopiperazine |
US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
GB9916529D0 (en) | 1999-07-14 | 1999-09-15 | Chiron Spa | Antigenic peptides |
EP2275552B1 (en) | 1999-10-29 | 2015-09-09 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Neisserial antigenic peptides |
AU1922101A (en) | 1999-11-18 | 2001-05-30 | Chiron Corporation | Human fgf-21 gene and gene expression products |
WO2001085093A2 (en) | 1999-12-23 | 2001-11-15 | Neurochem, Inc. | Compounds and methods for modulating cerebral amyloid angiopathy |
PT2289545T (pt) | 2000-01-17 | 2016-09-06 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Vacina de omv suplementada contra meningococos |
PT2270030E (pt) | 2000-02-28 | 2012-07-24 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Expressão heteróloga de proteínas de neisseria |
US20020082205A1 (en) | 2000-03-08 | 2002-06-27 | Nobuyuki Itoh | Human FGF-23 gene and gene expression products |
EP1950297A2 (en) | 2000-05-31 | 2008-07-30 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Compositions and methods for treating neoplastic disease using chemotherapy and radiation sensitizers |
US7700359B2 (en) | 2000-06-02 | 2010-04-20 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Gene products differentially expressed in cancerous cells |
DE60134275D1 (de) | 2000-06-15 | 2008-07-10 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Polynukleotide zur bestimmung von kolonkrebs |
MXPA03003690A (es) | 2000-10-27 | 2004-05-05 | Chiron Spa | Acidos nucleicos y proteinas de los grupos a y b de estreptococos. |
CA2430379A1 (en) | 2000-12-07 | 2002-06-13 | Chiron Corporation | Endogenous retroviruses up-regulated in prostate cancer |
GB0107658D0 (en) | 2001-03-27 | 2001-05-16 | Chiron Spa | Streptococcus pneumoniae |
GB0107661D0 (en) | 2001-03-27 | 2001-05-16 | Chiron Spa | Staphylococcus aureus |
AU2002303261A1 (en) | 2001-04-06 | 2002-10-21 | Georgetown University | Gene brcc2 and diagnostic and therapeutic uses thereof |
WO2002081642A2 (en) | 2001-04-06 | 2002-10-17 | Georgetown University | Gene brcc-3 and diagnostic and therapeutic uses thereof |
WO2002081641A2 (en) | 2001-04-06 | 2002-10-17 | Georgetown University | Gene scc-112 and diagnostic and therapeutic uses thereof |
JP3966819B2 (ja) | 2001-05-24 | 2007-08-29 | キム,スーギョン | 毛嚢に存在する新規の第2ケラチノサイト成長因子類似体 |
RU2316591C2 (ru) | 2001-11-09 | 2008-02-10 | Джорджтаун Юниверсити | Новые изоформы ингибитора роста васкулярных эндотелиальных клеток |
ES2312649T3 (es) | 2001-12-12 | 2009-03-01 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Inmunizacion frente a chlamydia trachomatis. |
DE60326931D1 (de) | 2002-01-08 | 2009-05-14 | Novartis Vaccines & Diagnostic | In kanzerösen mammazellen differentiell exprimierte genprodukte und ihre verwendungsverfahren |
CA2476556A1 (en) | 2002-02-13 | 2003-08-21 | Duke University | Modulation of immune response by non-peptide binding stress response polypeptides |
FR2836043B1 (fr) * | 2002-02-15 | 2004-06-04 | Inst Nat Sante Rech Med | Vesicules lipidiques, preparation et utilisations |
ES2300568T3 (es) | 2002-03-20 | 2008-06-16 | Mannkind Corporation | Aparato de inhalacion. |
EP2093233A1 (en) | 2002-03-21 | 2009-08-26 | Sagres Discovery, Inc. | Novel compositions and methods in cancer |
US20040082521A1 (en) * | 2002-03-29 | 2004-04-29 | Azaya Therapeutics Inc. | Novel formulations of digitalis glycosides for treating cell-proliferative and other diseases |
US7244565B2 (en) | 2002-04-10 | 2007-07-17 | Georgetown University | Gene shinc-3 and diagnostic and therapeutic uses thereof |
AU2003276679A1 (en) | 2002-06-13 | 2003-12-31 | Chiron Corporation | Vectors for expression of hml-2 polypeptides |
US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
US20050169979A1 (en) * | 2002-07-03 | 2005-08-04 | Dov Michaeli | Liposomal vaccine |
US20040247661A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-12-09 | Dov Michaeli | Liposomal vaccine |
AU2003267984A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-01-23 | Receptor Biologix, Inc. | Liposomal vaccine |
US7135324B2 (en) | 2002-09-04 | 2006-11-14 | The University Of Connecticut | Viral recombinases, related articles, and methods of use thereof |
UA80447C2 (en) | 2002-10-08 | 2007-09-25 | Methods for treating pain by administering nerve growth factor antagonist and opioid analgesic | |
EP1585504A4 (en) * | 2002-11-06 | 2009-07-15 | Azaya Therapeutics Inc | LIPOSOMAL PREPARATIONS OF PHARMACEUTICAL AGENTS STABILIZED BY PROTEINS |
EP2279746B1 (en) | 2002-11-15 | 2013-10-02 | Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. | Surface proteins in neisseria meningitidis |
PT2270048E (pt) | 2002-12-24 | 2016-02-10 | Rinat Neuroscience Corp | Anticorpos anti-ngf e métodos de utilização dos mesmos |
US7569364B2 (en) | 2002-12-24 | 2009-08-04 | Pfizer Inc. | Anti-NGF antibodies and methods using same |
US9498530B2 (en) | 2002-12-24 | 2016-11-22 | Rinat Neuroscience Corp. | Methods for treating osteoarthritis pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same |
US7767387B2 (en) | 2003-06-13 | 2010-08-03 | Sagres Discovery, Inc. | Therapeutic targets in cancer |
WO2004074321A2 (en) | 2003-02-14 | 2004-09-02 | Sagres Discovery, Inc. | Therapeutic gpcr targets in cancer |
US7655231B2 (en) | 2003-02-19 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Methods for treating pain by administering a nerve growth factor antagonist and an NSAID |
GB0308198D0 (en) | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Chiron Srl | ADP-ribosylating bacterial toxin |
CN102293746A (zh) * | 2003-09-09 | 2011-12-28 | 吉里德科学公司 | 治疗性脂质体 |
SG166768A1 (en) | 2003-12-23 | 2010-12-29 | Rinat Neuroscience Corp | Agonist anti-trkc antibodies and methods using same |
US20050153874A1 (en) * | 2004-01-12 | 2005-07-14 | Mannkind Corporation | Method of reducing serum proinsulin levels in type 2 diabetics |
US20080248999A1 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-09 | Biodel Inc. | Amylin formulations |
US20080090753A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
PT1736541E (pt) | 2004-03-29 | 2013-01-31 | Galpharma Co Ltd | Nova proteína galectina 9 modificada e sua utilização |
US7223562B2 (en) | 2004-03-31 | 2007-05-29 | New York University | Compositions for controlling hair growth |
HUE037549T2 (hu) | 2004-04-07 | 2018-09-28 | Rinat Neuroscience Corp | Eljárások csontrákfájdalom kezelésére idegi növekedési faktor antagonista antitest beadásával |
EP1768650B1 (en) * | 2004-06-04 | 2008-07-16 | Camurus Ab | Liquid depot formulations |
PT1789593T (pt) | 2004-07-09 | 2017-04-24 | Henry M Jackson Found Advancement Military Medicine Inc | Formas solúveis de glicoproteína g de vírus hendra |
US20060024677A1 (en) | 2004-07-20 | 2006-02-02 | Morris David W | Novel therapeutic targets in cancer |
EP2298807A3 (en) | 2004-07-30 | 2011-05-18 | Rinat Neuroscience Corp. | Antibodies directed against amyloid-beta peptide and methods using same |
CA2575692C (en) | 2004-08-20 | 2014-10-14 | Mannkind Corporation | Catalysis of diketopiperazine synthesis |
BR122019022692B1 (pt) | 2004-08-23 | 2023-01-10 | Mannkind Corporation | Composição terapêutica em pó seco contendo dicetopiperazina, pelo menos um tipo de cátion e um agente biologicamente ativo |
US7619007B2 (en) | 2004-11-23 | 2009-11-17 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject |
SG157415A1 (en) | 2004-11-23 | 2009-12-29 | Adamas Pharmaceuticals Inc | Composition comprising a sustained release coating or matrix and an nmda receptor antagonist, method for administration such nmda antagonist to a subject |
CA2588296A1 (en) | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Neuromolecular Pharmaceuticals, Inc. | Composition comprising an nmda receptor antagonist and levodopa and use thereof for treating neurological disease |
US7939490B2 (en) | 2004-12-13 | 2011-05-10 | University Of Maryland, Baltimore | TWEAK as a therapeutic target for treating central nervous system diseases associated with cerebral edema and cell death |
CN101203529A (zh) | 2005-02-18 | 2008-06-18 | 诺华疫苗和诊断公司 | 来自脑膜炎/脓毒症相关性大肠杆菌的蛋白质和核酸 |
WO2006121560A2 (en) | 2005-04-06 | 2006-11-16 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treatment of cns disorders |
EP1865981A2 (en) | 2005-04-07 | 2007-12-19 | Chiron Corporation | Cacna1e in cancer diagnosis, detection and treatment |
WO2006110581A2 (en) | 2005-04-07 | 2006-10-19 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Cancer-related genes |
RU2486204C2 (ru) | 2005-07-22 | 2013-06-27 | Уай'З Терапьютикс Ко., Лтд. | Антитела против сd26 и способы их применения |
US20070110674A1 (en) * | 2005-07-29 | 2007-05-17 | Yuhong Xu | Sono-active liposomes and lipid particles and use thereof as contrast agents and active-agent delivery systems |
HUE028691T2 (en) | 2005-09-14 | 2016-12-28 | Mannkind Corp | A method for formulating a drug based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces towards active ingredients |
US7713929B2 (en) * | 2006-04-12 | 2010-05-11 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
WO2007041481A1 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Biodel, Inc. | Rapid acting and prolonged acting insulin preparations |
US8084420B2 (en) | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
RS57194B1 (sr) | 2005-11-14 | 2018-07-31 | Teva Pharmaceuticals Int Gmbh | Antagonistička antitela specifična za peptid koji je u vezi sa genom za kalcitonin za lečenje klaster glavobolje |
US20070154546A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-05 | Zhang Jack Y | Sustained release pharmaceutical compositions |
EP1986679B1 (en) | 2006-02-22 | 2017-10-25 | MannKind Corporation | A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent |
JP2009533471A (ja) | 2006-04-12 | 2009-09-17 | バイオデル, インコーポレイテッド | 即効型および長時間作用型組合せインスリン製剤 |
EP2044120B1 (en) | 2006-06-07 | 2019-01-30 | BioAlliance C.V. | Antibodies recognizing a carbohydrate containing epitope on cd-43 and cea expressed on cancer cells and methods using same |
US20110206692A1 (en) | 2006-06-09 | 2011-08-25 | Novartis Ag | Conformers of bacterial adhesins |
JP2010500399A (ja) | 2006-08-16 | 2010-01-07 | ノバルティス アーゲー | 尿路病原性大腸菌由来の免疫原 |
WO2008116032A1 (en) | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Effat Emamian | Compositions and methods for inhibiting tumor cell growth |
WO2008124176A2 (en) | 2007-04-10 | 2008-10-16 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Soluble and membrane-anchored forms of lassa virus subunit proteins |
GB0714963D0 (en) | 2007-08-01 | 2007-09-12 | Novartis Ag | Compositions comprising antigens |
US8785396B2 (en) | 2007-10-24 | 2014-07-22 | Mannkind Corporation | Method and composition for treating migraines |
JP5737944B2 (ja) | 2007-12-17 | 2015-06-17 | ファイザー・リミテッドPfizer Limited | 間質性膀胱炎の治療 |
RU2528738C2 (ru) | 2007-12-18 | 2014-09-20 | Биоэллаенс К.В. | Антитела, узнающие углеводсодержащий эпитоп на cd43 и сеа, экспрессируемых на раковых клетках и способы их применения |
AU2009234389B2 (en) | 2008-04-10 | 2014-08-21 | Cell Signaling Technology, Inc. | Compositions and methods for detecting EGFR mutations in cancer |
WO2009149418A2 (en) * | 2008-06-06 | 2009-12-10 | Asuragen, Inc. | Novel compositions for the in vivo delivery of rnai agents |
AR072114A1 (es) | 2008-06-13 | 2010-08-04 | Mannkind Corp | Un inhalador de polvo seco y sistema para suministro de farmacos |
US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
WO2009150623A1 (en) | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Pfizer Inc | Treatment of chronic prostatitis |
BRPI0914308B8 (pt) | 2008-06-20 | 2021-06-22 | Mannkind Corp | sistema de inalação |
TWI614024B (zh) | 2008-08-11 | 2018-02-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
TWI516501B (zh) | 2008-09-12 | 2016-01-11 | 禮納特神經系統科學公司 | Pcsk9拮抗劑類 |
AU2009302042A1 (en) * | 2008-10-07 | 2010-04-15 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. | Liposomal systems comprising sphingomyelin |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
WO2010086828A2 (en) | 2009-02-02 | 2010-08-05 | Rinat Neuroscience Corporation | Agonist anti-trkb monoclonal antibodies |
US9060927B2 (en) | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
US8568732B2 (en) | 2009-03-06 | 2013-10-29 | Novartis Ag | Chlamydia antigens |
CA2754595C (en) | 2009-03-11 | 2017-06-27 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
WO2010118243A2 (en) | 2009-04-08 | 2010-10-14 | Genentech, Inc. | Use of il-27 antagonists to treat lupus |
PL2510947T3 (pl) | 2009-04-14 | 2016-09-30 | Kompozycje do immunizacji przeciwko Staphylococcus aureus | |
WO2010138918A1 (en) * | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Hyaluronidase as an adjuvant for increasing the injection volume and dispersion of large diameter synthetic membrane vesicles containing a therapeutic agent |
KR101875969B1 (ko) | 2009-06-12 | 2018-07-06 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
WO2010146511A1 (en) | 2009-06-17 | 2010-12-23 | Pfizer Limited | Treatment of overactive bladder |
CN102770443A (zh) | 2009-07-16 | 2012-11-07 | 诺华有限公司 | 脱毒大肠杆菌免疫原 |
EP2496295A1 (en) | 2009-11-03 | 2012-09-12 | MannKind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
GB0919690D0 (en) | 2009-11-10 | 2009-12-23 | Guy S And St Thomas S Nhs Foun | compositions for immunising against staphylococcus aureus |
BR112012013487A2 (pt) | 2009-12-02 | 2017-10-03 | Adamas Pharmaceuticals Inc | Composições de amantadina e métodos de uso |
TWI552760B (zh) | 2010-02-24 | 2016-10-11 | 雷那特神經科學股份有限公司 | 拮抗劑抗-il-7受體抗體及方法 |
GB201003333D0 (en) | 2010-02-26 | 2010-04-14 | Novartis Ag | Immunogenic proteins and compositions |
SA111320266B1 (ar) | 2010-03-11 | 2015-06-21 | رينات نيوروساينس كوربوريشن | أجسام مضادة مع ارتباط مولد مضاد يعتمد على الأس الهيدروجيني |
GB201005625D0 (en) | 2010-04-01 | 2010-05-19 | Novartis Ag | Immunogenic proteins and compositions |
WO2011133931A1 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Genentech, Inc. | Use of il-27 antagonists for treating inflammatory bowel disease |
US9770414B2 (en) | 2010-05-13 | 2017-09-26 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulation of methotrexate as a disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) and an anti-cancer agent |
RU2571331C1 (ru) | 2010-06-21 | 2015-12-20 | Маннкайнд Корпорейшн | Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств |
JP2013533286A (ja) | 2010-07-30 | 2013-08-22 | セントルイス ユニバーシティ | 疼痛を治療する方法 |
US10610486B2 (en) * | 2010-10-28 | 2020-04-07 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulation of a non-steroidal anti-inflammatory drug |
WO2012072769A1 (en) | 2010-12-01 | 2012-06-07 | Novartis Ag | Pneumococcal rrgb epitopes and clade combinations |
RU2577683C2 (ru) * | 2010-12-27 | 2016-03-20 | Терумо Кабусики Кайся | Липосомная композиция и способ ее получения |
CN103347892B (zh) | 2011-01-06 | 2016-11-02 | 比奥诺尔免疫有限公司 | 单体和多聚体免疫原性肽 |
US10842849B2 (en) | 2011-02-28 | 2020-11-24 | The Schepens Eye Research Institute, Inc. | Methods for promoting neuronal outgrowth by insulin-like growth factor binding protein-like 1 (IGFBPL-1) in glaucoma or leber's optic neuropathy |
JP6133270B2 (ja) | 2011-04-01 | 2017-05-24 | マンカインド コーポレイション | 薬剤カートリッジのためのブリスター包装 |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
US20130071375A1 (en) | 2011-08-22 | 2013-03-21 | Saint Louis University | Compositions and methods for treating inflammation |
WO2013028527A1 (en) | 2011-08-23 | 2013-02-28 | Indiana University Research And Technology Corporation | Compositions and methods for treating cancer |
JP6018640B2 (ja) | 2011-10-24 | 2016-11-02 | マンカインド コーポレイション | 疼痛を緩和するのに有効な鎮痛組成物並びに当該組成物を含む乾燥粉末及び乾燥粉末薬剤輸送システム |
SG11201401699WA (en) | 2011-11-11 | 2014-09-26 | Rinat Neuroscience Corp | Antibodies specific for trop-2 and their uses |
BR112014014824A2 (pt) | 2011-12-22 | 2019-09-24 | Rinat Neuroscience Corp | anticorpos antagonistas do receptor do hormônio de crescimento humano e métodos de uso dos mesmos |
WO2013093693A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Rinat Neuroscience Corp. | Staphylococcus aureus specific antibodies and uses thereof |
CA2871820C (en) | 2012-05-10 | 2020-11-03 | Painreform Ltd. | Depot formulations of a hydrophobic active ingredient and methods for preparation thereof |
FR2991196B1 (fr) * | 2012-05-29 | 2014-06-27 | Capsum | Nanoparticules ciblantes pour une application biologique |
HUE035607T2 (en) | 2012-06-25 | 2018-05-28 | Brigham & Womens Hospital Inc | Targeted therapeutic agents |
EP2866829B1 (en) | 2012-07-02 | 2017-12-06 | The Henry M. Jackson Foundation for the Advancement of Military Medicine, Inc. | Paramyxovirus and methods of use |
SG11201500218VA (en) | 2012-07-12 | 2015-03-30 | Mannkind Corp | Dry powder drug delivery systems and methods |
EP2877155B1 (en) | 2012-07-26 | 2020-10-28 | Camurus AB | Opioid formulations |
US8603470B1 (en) | 2012-08-07 | 2013-12-10 | National Cheng Kung University | Use of IL-20 antagonists for treating liver diseases |
US10159644B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-12-25 | Mannkind Corporation | Inhalable vaccine compositions and methods |
JP2015536339A (ja) | 2012-11-09 | 2015-12-21 | ファイザー・インク | 血小板由来増殖因子b特異的抗体ならびにこれらの組成物および使用 |
ES2826555T3 (es) | 2012-11-30 | 2021-05-18 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Antígenos de Pseudomonas y combinación de antígenos |
CN105473154A (zh) | 2013-03-12 | 2016-04-06 | 通用医疗公司 | 修饰的缪勒抑制物质(mis)蛋白及其用于疾病治疗的用途 |
US9708354B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Cerenis Therapeutics Holding Sa | Methods for the synthesis of sphingomyelins and dihydrosphingomyelins |
ES2825078T3 (es) | 2013-03-15 | 2021-05-14 | Univ Loma Linda | Tratamiento de enfermedades autoinmunitarias |
WO2014144895A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Mannkind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
US20140316154A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-10-23 | Cerenis Therapeutics Holding Sa | Methods for the synthesis of sphingomyelins and dihydrosphingomyelins |
EP3594244A1 (en) | 2013-03-15 | 2020-01-15 | Dyax Corp. | Anti-plasma kallikrein antibodies |
SG11201508264UA (en) | 2013-05-07 | 2015-11-27 | Rinat Neuroscience Corp | Anti-glucagon receptor antibodies and methods of use thereof |
US10154971B2 (en) | 2013-06-17 | 2018-12-18 | Adamas Pharma, Llc | Methods of administering amantadine |
US10208125B2 (en) | 2013-07-15 | 2019-02-19 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Anti-mucin 1 binding agents and uses thereof |
AU2014290438B2 (en) | 2013-07-18 | 2019-11-07 | Mannkind Corporation | Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods |
FR3008900B1 (fr) * | 2013-07-25 | 2018-03-30 | Centre Nat Rech Scient | Nanoparticules lipidiques multicompartimentees |
SG11201600171SA (en) | 2013-08-02 | 2016-02-26 | Pfizer | Anti-cxcr4 antibodies and antibody-drug conjugates |
WO2015021064A1 (en) | 2013-08-05 | 2015-02-12 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
SG10201810298VA (en) | 2013-11-13 | 2018-12-28 | Pfizer | Tumor necrosis factor-like ligand 1a specific antibodies and compositions and uses thereof |
WO2015087187A1 (en) | 2013-12-10 | 2015-06-18 | Rinat Neuroscience Corp. | Anti-sclerostin antibodies |
AU2014362307A1 (en) | 2013-12-11 | 2016-06-30 | The General Hospital Corporation | Use of mullerian inhibiting substance (MIS) proteins for contraception and ovarian reserve preservation |
WO2015109212A1 (en) | 2014-01-17 | 2015-07-23 | Pfizer Inc. | Anti-il-2 antibodies and compositions and uses thereof |
JP6568099B2 (ja) | 2014-03-21 | 2019-08-28 | テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハーTeva Pharmaceuticals International GmbH | カルシトニン遺伝子関連ペプチドに対するアンタゴニスト抗体及びその使用方法 |
US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
US9801945B2 (en) | 2014-04-21 | 2017-10-31 | Heron Therapeutics, Inc. | Long-acting polymeric delivery systems |
WO2018048460A1 (en) | 2014-04-21 | 2018-03-15 | Heron Therapeutics, Inc. | A pharmaceutical composition comprising a delivery system, an amide-type local anesthetic, and meloxicam |
DK3134070T3 (da) | 2014-04-21 | 2020-12-21 | Heron Therapeutics Inc | Sammensætninger af en polyorthoester og en organisk syre-excipiens |
ES2893376T3 (es) | 2014-04-21 | 2022-02-08 | Heron Therapeutics Inc | Sistemas de suministro polimérico de larga acción |
EP3139955B1 (en) | 2014-04-30 | 2024-03-20 | President and Fellows of Harvard College | Fusion proteins for treating cancer and related methods |
US9840553B2 (en) | 2014-06-28 | 2017-12-12 | Kodiak Sciences Inc. | Dual PDGF/VEGF antagonists |
US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
TWI595006B (zh) | 2014-12-09 | 2017-08-11 | 禮納特神經系統科學公司 | 抗pd-1抗體類和使用彼等之方法 |
WO2016118652A1 (en) * | 2015-01-21 | 2016-07-28 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Multivesicular liposome formulations of tranexamic acid |
US9758575B2 (en) | 2015-04-06 | 2017-09-12 | Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. | Antibodies which specifically bind to canine vascular endothelial growth factor and uses thereof |
IL290488B1 (en) | 2015-04-13 | 2024-03-01 | Pfizer | Therapeutic antibodies and their uses |
JP7068160B2 (ja) | 2015-07-21 | 2022-05-16 | 武田薬品工業株式会社 | 第XIIa因子のモノクローナル抗体阻害剤 |
US10877045B2 (en) | 2015-07-21 | 2020-12-29 | Saint Louis University | Compositions and methods for diagnosing and treating endometriosis-related infertility |
US11066481B2 (en) | 2015-07-23 | 2021-07-20 | The Regents Of The University Of California | Antibodies to coagulation factor XIa and uses thereof |
NZ739871A (en) | 2015-08-19 | 2022-05-27 | Pfizer | Tissue factor pathway inhibitor antibodies and uses thereof |
EP3922645A1 (en) | 2015-09-15 | 2021-12-15 | Scholar Rock, Inc. | Anti-pro/latent-myostatin antibodies and uses thereof |
EP3365369A1 (en) | 2015-10-23 | 2018-08-29 | Pfizer Inc | Anti-il-2 antibodies and compositions and uses thereof |
WO2017075037A1 (en) | 2015-10-27 | 2017-05-04 | Scholar Rock, Inc. | Primed growth factors and uses thereof |
CN106699889A (zh) | 2015-11-18 | 2017-05-24 | 礼进生物医药科技(上海)有限公司 | 抗pd-1抗体及其治疗用途 |
BR112018012870A2 (pt) | 2015-12-30 | 2018-12-04 | Adamas Pharmaceuticals Inc | métodos e composições para o tratamento de transtornos relacionados à crise |
CN108712911A (zh) | 2015-12-30 | 2018-10-26 | 科达制药股份有限公司 | 抗体及其缀合物 |
EP3405490B1 (en) | 2016-01-21 | 2021-10-20 | Pfizer Inc. | Mono and bispecific antibodies for epidermal growth factor receptor variant iii and cd3 and their uses |
WO2018094253A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Zinc meloxicam complex microparticle multivesicular liposome formulations and processes for making the same |
KR102069680B1 (ko) * | 2017-03-02 | 2020-01-23 | 단디바이오사이언스 주식회사 | 면역억제인자 제어물질을 포함하는 다중도메인캡슐, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 면역조절 조성물 |
AU2018226646A1 (en) | 2017-03-03 | 2019-09-19 | Rinat Neuroscience Corp. | Anti-GITR antibodies and methods of use thereof |
US20200056190A1 (en) | 2017-03-16 | 2020-02-20 | Pfizer Inc. | Tyrosine prototrophy |
WO2018191548A2 (en) | 2017-04-14 | 2018-10-18 | Kodiak Sciences Inc. | Complement factor d antagonist antibodies and conjugates thereof |
WO2018200885A1 (en) | 2017-04-26 | 2018-11-01 | Neurocentria, Inc. | Magnesium compositions and methods of use |
EP3630841A1 (en) | 2017-06-02 | 2020-04-08 | Pfizer Inc. | Antibodies specific for flt3 and their uses |
WO2018231772A1 (en) | 2017-06-13 | 2018-12-20 | Bostongene Corporation | Systems and methods for identifying responders and non-responders to immune checkpoint blockade therapy |
WO2019014418A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-17 | Massachusetts Institute Of Technology | TARGETING THE HDAC2-SP3 COMPLEX TO ENHANCE SYNAPTIC FUNCTION |
WO2019016784A1 (en) | 2017-07-21 | 2019-01-24 | Universidade De Coimbra | ANTI-NUCLEOLIN ANTIBODIES |
CA3078460A1 (en) | 2017-10-04 | 2019-04-11 | Opko Pharmaceuticals, Llc | Articles and methods directed to personalized therapy of cancer |
WO2019152705A1 (en) | 2018-02-01 | 2019-08-08 | Pfizer Inc. | Antibodies specific for cd70 and their uses |
MX2020008184A (es) | 2018-02-01 | 2020-09-22 | Pfizer | Receptores de antigeno quimericos dirigidos a cd70. |
WO2019166946A1 (en) | 2018-02-28 | 2019-09-06 | Pfizer Inc. | Il-15 variants and uses thereof |
KR20230146098A (ko) | 2018-05-23 | 2023-10-18 | 화이자 인코포레이티드 | GUCY2c에 특이적인 항체 및 이의 용도 |
AU2019274654B2 (en) | 2018-05-23 | 2023-07-20 | Pfizer Inc. | Antibodies specific for CD3 and uses thereof |
JP2022538499A (ja) | 2019-07-03 | 2022-09-02 | ボストンジーン コーポレイション | サンプル調製、サンプルシークエンシング、およびシークエンシングデータのバイアス補正と品質管理のためのシステムならびに方法 |
US20220273568A1 (en) * | 2019-07-12 | 2022-09-01 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Multivesicular liposome formulations of dexmedetomidine |
US11007185B2 (en) | 2019-08-01 | 2021-05-18 | Incarda Therapeutics, Inc. | Antiarrhythmic formulation |
WO2021022058A2 (en) * | 2019-08-01 | 2021-02-04 | Incarda Therapeutics, Inc. | Antiarrhythmic formulation |
US11788091B2 (en) | 2019-08-21 | 2023-10-17 | University Of Virginia Patent Foundation | Methods and compositions for diagnosing and treating prostate cancer based on long noncoding RNA overlapping the LCK gene that regulates prostate cancer cell growth |
EP4041308A1 (en) | 2019-10-07 | 2022-08-17 | University of Virginia Patent Foundation | Modulating lymphatic vessels in neurological disease |
US11912784B2 (en) | 2019-10-10 | 2024-02-27 | Kodiak Sciences Inc. | Methods of treating an eye disorder |
CA3152623A1 (en) | 2019-10-11 | 2021-04-15 | Richard D. Cummings | Anti-tn antibodies and uses thereof |
CA3167217A1 (en) | 2020-01-13 | 2021-07-22 | Durect Corporation | Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods |
EP4093426A1 (en) | 2020-01-24 | 2022-11-30 | University of Virginia Patent Foundation | Modulating lymphatic vessels in neurological disease |
WO2021205325A1 (en) | 2020-04-08 | 2021-10-14 | Pfizer Inc. | Anti-gucy2c antibodies and uses thereof |
WO2021224850A1 (en) | 2020-05-06 | 2021-11-11 | Crispr Therapeutics Ag | Mask peptides and masked anti-ptk7 antibodies comprising such |
CN116323668A (zh) | 2020-07-17 | 2023-06-23 | 辉瑞公司 | 治疗性抗体及其用途 |
US20230287455A1 (en) | 2020-07-30 | 2023-09-14 | Pfizer Inc. | Cells Having Gene Duplications and Uses Thereof |
EP4203989A2 (en) | 2020-09-03 | 2023-07-05 | Rampart Bioscience, Inc. | Soluble alkaline phosphatase constructs and expression vectors including a polynucleotide encoding for soluble alkaline phosphatase constructs |
WO2022120256A2 (en) | 2020-12-04 | 2022-06-09 | Bostongene Corporation | Hierarchical machine learning techniques for identifying molecular categories from expression data |
US11278494B1 (en) | 2021-01-22 | 2022-03-22 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
US11033495B1 (en) | 2021-01-22 | 2021-06-15 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
US11357727B1 (en) | 2021-01-22 | 2022-06-14 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
US20220372580A1 (en) | 2021-04-29 | 2022-11-24 | Bostongene Corporation | Machine learning techniques for estimating tumor cell expression in complex tumor tissue |
WO2023012627A1 (en) | 2021-08-02 | 2023-02-09 | Pfizer Inc. | Improved expression vectors and uses thereof |
US20230245479A1 (en) | 2022-01-31 | 2023-08-03 | Bostongene Corporation | Machine learning techniques for cytometry |
WO2023148598A1 (en) | 2022-02-02 | 2023-08-10 | Pfizer Inc. | Cysteine prototrophy |
WO2024015561A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Bostongene Corporation | Techniques for detecting homologous recombination deficiency (hrd) |
CN115486539A (zh) * | 2022-09-14 | 2022-12-20 | 厦门遇见今生生物科技有限公司 | 具有抗衰老及端粒延长的草药提取物仿生膜及其制备方法 |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH588887A5 (ru) * | 1974-07-19 | 1977-06-15 | Battelle Memorial Institute | |
US4897308A (en) * | 1975-06-30 | 1990-01-30 | L'oreal | Compositions comprising aqueous dispersions of lipid spheres |
US4078052A (en) * | 1976-06-30 | 1978-03-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health, Education And Welfare | Large unilamellar vesicles (LUV) and method of preparing same |
US4086257A (en) * | 1976-10-12 | 1978-04-25 | Sears Barry D | Phosphatidyl quaternary ammonium compounds |
CH624011A5 (ru) * | 1977-08-05 | 1981-07-15 | Battelle Memorial Institute | |
US4235871A (en) * | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
US4310506A (en) * | 1979-02-22 | 1982-01-12 | California Institute Of Technology | Means of preparation and applications of liposomes containing high concentrations of entrapped ionic species |
JPS55153713A (en) * | 1979-05-02 | 1980-11-29 | Kureha Chem Ind Co Ltd | Pharmaceutical preparation of ribosome containing active substance |
US4394372A (en) * | 1980-12-22 | 1983-07-19 | The Procter & Gamble Company | Process for making lipid membrane structures |
US4522803A (en) * | 1983-02-04 | 1985-06-11 | The Liposome Company, Inc. | Stable plurilamellar vesicles, their preparation and use |
US4588578A (en) * | 1983-08-08 | 1986-05-13 | The Liposome Company, Inc. | Lipid vesicles prepared in a monophase |
US4599227A (en) * | 1983-11-07 | 1986-07-08 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Injectable pharmaceutical preparation for the induction of multiple follicular growth |
US4610868A (en) * | 1984-03-20 | 1986-09-09 | The Liposome Company, Inc. | Lipid matrix carriers for use in drug delivery systems |
US5077056A (en) * | 1984-08-08 | 1991-12-31 | The Liposome Company, Inc. | Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes |
US4975282A (en) * | 1985-06-26 | 1990-12-04 | The Liposome Company, Inc. | Multilamellar liposomes having improved trapping efficiencies |
IE58981B1 (en) * | 1985-10-15 | 1993-12-15 | Vestar Inc | Anthracycline antineoplastic agents encapsulated in phospholipid micellular particles |
FI860430A0 (fi) * | 1986-01-29 | 1986-01-29 | Imatran Voima Oy | Foerfarande och anordning foer utnyttjande av vaermeenergi som frigoers i kylprocess. |
US5204112A (en) * | 1986-06-16 | 1993-04-20 | The Liposome Company, Inc. | Induction of asymmetry in vesicles |
US4781871A (en) * | 1986-09-18 | 1988-11-01 | Liposome Technology, Inc. | High-concentration liposome processing method |
US4752425A (en) * | 1986-09-18 | 1988-06-21 | Liposome Technology, Inc. | High-encapsulation liposome processing method |
EP0500143A3 (en) * | 1986-12-23 | 1993-03-03 | The Liposome Company, Inc. | Pharmaceutical composition comprising an aminoglycoside phosphate |
US4920016A (en) * | 1986-12-24 | 1990-04-24 | Linear Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
GB8704171D0 (en) * | 1987-02-23 | 1987-04-01 | Clayton Found Res | Multivesicular liposomes |
JP2666345B2 (ja) * | 1987-04-16 | 1997-10-22 | 武田薬品工業株式会社 | リポソーム製剤およびその製造法 |
IN168530B (ru) * | 1987-11-06 | 1991-04-20 | Lyphomed Inc | |
BE1001869A3 (fr) * | 1988-10-12 | 1990-04-03 | Franz Legros | Procede d'encapsulation liposomiale d'antibiotiques aminoglucosidiques, en particulier de la gentamycine. |
US5334381A (en) * | 1989-12-22 | 1994-08-02 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
US5169934A (en) * | 1990-05-14 | 1992-12-08 | Anergen, Inc. | Intracellularly cleavable compounds |
-
1994
- 1994-11-10 KR KR1019960702583A patent/KR100241300B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-11-10 AT AT95901208T patent/ATE196248T1/de active
- 1994-11-10 PL PL94314485A patent/PL314485A1/xx unknown
- 1994-11-10 RU RU96113086/14A patent/RU2160093C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-11-10 HU HU9601316A patent/HUT75162A/hu unknown
- 1994-11-10 BR BR9408072A patent/BR9408072A/pt not_active IP Right Cessation
- 1994-11-10 DK DK95901208T patent/DK0729351T3/da active
- 1994-11-10 CA CA002176712A patent/CA2176712C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-10 EP EP95901208A patent/EP0729351B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-10 ES ES95901208T patent/ES2149955T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-10 PT PT95901208T patent/PT729351E/pt unknown
- 1994-11-10 WO PCT/US1994/012957 patent/WO1995013796A1/en active IP Right Grant
- 1994-11-10 CN CN94194786A patent/CN1099868C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-10 NZ NZ276305A patent/NZ276305A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-11-10 DE DE69425901T patent/DE69425901T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-10 RO RO96-01007A patent/RO116341B1/ro unknown
- 1994-11-10 JP JP7514500A patent/JP3002702B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-10 AU AU10535/95A patent/AU686277B2/en not_active Ceased
- 1994-11-14 IL IL11162894A patent/IL111628A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-11-15 ZA ZA949063A patent/ZA949063B/xx unknown
-
1996
- 1996-05-14 FI FI962048A patent/FI115823B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 NO NO962024A patent/NO304577B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-05-16 BG BG100596A patent/BG63146B1/bg unknown
-
1998
- 1998-03-20 US US09/045,236 patent/US6132766A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-30 GR GR20000402657T patent/GR3034954T3/el unknown
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA014752B1 (ru) * | 2004-05-11 | 2011-02-28 | Биолипокс Аб | Способ и композиция для лечения ринита |
RU2480479C1 (ru) * | 2011-11-01 | 2013-04-27 | Елена Викторовна Свирщевская | Гетерологичный пептидный мини-антиген в составе полимерной частицы для создания противоаллергенной вакцины |
RU2803294C2 (ru) * | 2018-02-19 | 2023-09-12 | Комбайнд Терапьютикс, Инк. | Композиции и способы органно-защитной экспрессии и модуляции кодирующих рибонуклеиновых кислот |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2160093C2 (ru) | Везикулы с регулируемым высвобождением активных ингредиентов | |
US5422120A (en) | Heterovesicular liposomes | |
US5723147A (en) | Multivesicular liposomes having a biologically active substance encapsulated therein in the presence of a hydrochloride | |
US5807572A (en) | Multivesicular liposomes having a biologically active substance encapsulated therein in the presence of a hydrochloride | |
CA1263310A (en) | Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use | |
SA93130496B1 (ar) | ليبوزمات بحويصلات مشكلة heterovesicular liposmes | |
ES2283071T3 (es) | Modulacion de la carga de medicamenteos en liposomas multivesiculares. | |
CA1323568C (en) | Multivesicular liposomes having a biologically active substance encapsulated therein in the presence of a hydrochloride | |
Sheoran et al. | Recent patents, formulation techniques, classification and characterization of liposomes | |
WO1996008235A1 (en) | Preparation of multivesicular liposomes for controlled release of active agents | |
Shivhare et al. | A Review on Liposomes as a Novel Drug Delivery System | |
JPH11222424A (ja) | 医療用のリポソームおよび薬物含有リポソームのエアゾールの小粒子 | |
JPH11222423A (ja) | 医療用のリポソームおよび薬物含有リポソームのエアゾールの小粒子 | |
NZ247547A (en) | Process for preparing heterovesicular lipid vesicles or liposomes; vesicles containing a chloride and an active agent |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20111111 |