EA014752B1

EA014752B1 - Способ и композиция для лечения ринита

Info

Publication number: EA014752B1
Application number: EA200602092A
Authority: EA
Inventors: Лена Пересветофф-Морат; Андерс Карлсон
Original assignee: Биолипокс Аб
Priority date: 2004-05-11
Filing date: 2005-05-06
Publication date: 2011-02-28
Also published as: US20070026058A1; JP2007537220A; ME01436B; CN103271910B; BRPI0510778B1; NO20064521L; WO2005107711A3; HRP20120484T1; DK1771155T3; EP1771155A2; ES2395130T3; AU2005239866A1; RS52311B; NZ550412A; HK1098960A1; IL179012A0; NO335840B1; CN1984643A; EP1771155B1; JP4976283B2

Abstract

Предлагаются фармацевтические композиции для лечения ринита, например, с помощью назального или глазного введения, включающие цвиттерионный цетиризин, полярную липидную липосому и фармацевтический приемлемый водный носитель. Композиции по своей природе предпочтительно являются гомогенными.

Description

Данное изобретение относится к способу лечения ринита и к соответствующей фармацевтической композиции.

Уровень техники

Аллергический и неаллергический риниты являются общими расстройствами, поражающими около 30% населения. Ринит оказывает значительное влияние на качество жизни. Фактически, считается, что ринит оказывает большее влияние на качество жизни, чем, например, астма.

Поллиноз и сохраняющийся круглый год аллергический ринит характеризуются чиханием, ринореей, назальным застоем, зудом, конъюнктивитом и фарингитом. При круглогодичном рините часто заметна хроническая назальная закупорка и может распространяться на закупорку евстахиевой (слуховой) трубы.

Пероральные или локальные антигистаминные препараты представляют первое направление в лечении, назальные стероиды - второе направление в лечении ринита. Для большинства больных местные кортикостероиды и антигистаминные препараты длительного действия обеспечивают значительное ослабление симптомов. Антигистаминные препараты могут также воздействовать на неиммунологически (поп-1дЕ, не-1дЕ) опосредованные аллергические реакции, такие как неаллергический ринит, астма, вызванная физической нагрузкой, холодовая крапивница и неспецифическая бронхиальная повышенная реактивность.

Цетиризин дигидрохлорид - [2-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил}этокси]уксусная кислота - является перорально и локально активным, сильно и длительно действующим антагонистом периферических Н₁ гистаминовых рецепторов. Цетиризин является одним из наиболее широкоприменяемых антигистаминных препаратов второго поколения для лечения риноконъюнктивита и крапивницы. Он эффективен, хорошо переносим и безопасен при пероральном применении в дозе 10 мг ежедневно. Однако при лечении больных перорально в качестве побочных действий наблюдаются седативный эффект и ксеростомия. Цетиризин также одобрен для лечения ринита у детей.

Главные клинические воздействия антигистаминных препаратов заключаются в уменьшенном чихании и ринорее. Однако к уменьшению назальной блокировки они по-видимому менее чувствительны.

Локальное введение антигистаминных препаратов (таких как азеластин и левокабастин) имеет преимущества, включая быстрое наступление эффекта и меньшие побочные действия. Однако в настоящее время цетиризин дигидрохлорид не является одобренным лекарственным препаратом для локального применения, хотя он вводился таким способом в клинических исследованиях.

В одном из исследований (ЕгапеШоп С, Рссоиб А. ЕГГсс! οί па§а1 кртау οί ссбл/шс ίη а па§а1 ртоуосаΐίοη 1с51 \νί11ι аНегдеп. 1. А11сгду С1ш. 1ттипо1. 1993:91, 8ирр1. 2:258 (зЙ51гзс1)) было найдено, что назальный аэрозоль цетиризина уменьшает симптомы и увеличивает максимальную скорость истечения из носа после введения аллергена. Кроме того, при астме, вызванной физической нагрузкой, хороший защитный эффект наблюдался, когда аэрозоль цетиризина вводили в легкое с помощью распылителя (С1Ю511 8.К., Ос Уо5 С., Мс11гоу I., Ра1с1 К.К. ЕГГсс! оГ ссбл/шс оп схстакс шбиссб аййта, Тйотах 1991 Арг; 46 (4) 242-4).

Наблюдалось некоторое влияние на симптомы, когда цетиризин (предположительно в виде дигидрохлорида) давали в виде назального аэрозоля больным с сохраняющимся круглый год аллергическим ринитом. Концентрации в 0,625, 1,25 и 2,5 мг/мл цетиризина впрыскивали три раза в день в течение двух недель (С1стсп1 Р., Кооустк М.Н., ЕтапсШоп С., Эобюп Р. Покс-гапдшд, р1ассЬо-соп1го11сб 5Шбу оГ ссбп/шс па§а1 кртау ш абиИз \νί11ι рстспша1 а11сгдк тЫшШ, А11сгду 1994 8ср; 49 (8), 668-72). Наиболее общие побочные эффекты относились к назальным случаям, хотя не наблюдалось различия в сфере действия между группами, которых лечили плацебо или цетиризином. Однако авторы в этой публикации сделали предположение, что местное раздражение имело отрицательное действие на эффективность лечения.

Действительно, было найдено, что вследствие раздражения слизистой оболочки носа цетиризином, необходимо уменьшить немедленное действие его при введении в нос. В европейском патенте ЕР № 605203 В1 сообщалось, что это может достигаться при использовании цетиризина в форме композиции, содержащей циклодекстрин.

Липосомы (также известные как липидные везикулы) являются коллоидными частицами, которые получаются из полярных липидных молекул, полученных или из природных источников, или химическим синтезом. Такие сферические закрытые структуры, составленные из изогнутых липидных бислоев, обычно применяются для включения (вовлечения) лекарственных препаратов, которые часто цитотоксичны, для того, чтобы уменьшить токсичность и/или увеличить эффективность. Лекарственные препараты, включенные в липосомы, часто готовятся в сухой (например, лиофилизированной) форме, которая впоследствии переводится в другую с водным раствором непосредственно перед введением. Это делается для того, чтобы свести к минимуму возможность утечки, например, цитотоксичного препарата в водный раствор и, тем самым, уменьшить эффект включения в липосомы.

Липосомы также применялись для инкапсулирования различных лекарственных соединений для назальной доставки, чтобы улучшить биодоступность, или в качестве адъювантов. Лекарственные препараты, на которые можно ссылаться, включают противостолбнячную токсоидную вакцину, инсулин, десмопрессин и дифенгидрамин гидрохлорид (см. Тигксг с! а1., Ксуюте Аг(1с1с: N3531 РоШс апб Эгид Эс

- 1 014752

Ьуету 8ув!етз, РЬагт. Уот1б 8сЦ 2004: 26, 137-142 и упомянутые в данной публикации ссылки), а также ципрофлоксацин, СМЗ и сальбутамол (см. Эе^н е! а1., А Еасбе Ме!Ьоб οί ОеПуегу οί Ырозотез Ьу ЫеЬиЬζαίίοη, 1. СопГто1. Ке1еазе, 2002; 84, 69-78).

Цетиризин, включенный в липосомы, также вводили локально, чтобы оценить периферическую антигистаминную активность и системную абсорбцию в модели на кроликах (Екашу е! а1., Се!^^^ζ^ηе Ггот Тор1са1 РЬо8рЬа!1бу1сЬоЬпе-Нубтодепа!еб Ырозотез, ТЬе ААР8 1оитиа1, 2004; 6, 1-7. См. также Эгид Эеуе1ортеп! апб 1пби81т1а1 РЬагтасу, 2005; 31, 281-291).

Было также изучено липофильное поведение катионных (где анион является хлорид-ионом) цвиттерионных и анионных форм цетиризина в буферных водных фосфатидилхолиновых липосомных системах, содержащих от приблизительно 1 до 33,5 мг/мл фосфолипида (Р1етрег уап Ва1еп 6. е! а1., ЫрорЫЬсйу ЬеЬауюит оГ !Ье ζлν^ιιе^^οи^с апЬЬЫатте себткше ш рЬо8рЬа!1бу1сЬо1ше НроютехЛи-Иег 8уз!ет8, РЬагт. Вее. 2001; 18, 694-701). Цель исследования, в котором отдельные разбавленные РВ8 (рЬозрЬа!еЬиГГегеб заЬпе, забуференный фосфатом физиологический раствор) растворы липосом, в состав которых входил яичный фосфатидилхолин, вливались в отдельные разделы ячеек для диализа, состояла в проникновении в сущность механизма взаимодействия различных электрозаряженных частиц цетиризина и других лекарственных препаратов с липосомальными мембранами. Цвиттерионная форма цетиризина, которая доминирует в интервале рН от приблизительно рН 4 до приблизительно рН 7 и даже от приблизительно рН 3 до приблизительно рН 8, рассматривалась авторами этой публикации в качестве препятствия для вхождения в липосомальную мембрану, делая более трудным образование липофильных сложенных конформеров цетиризина. В этом отношении цетиризин не включался в липосомальные мембраны для доставки лекарственного препарата больным.

Насколько осведомлен заявитель, в предшествующем уровне техники отсутствует раскрытие или предложение гомогенной фармацевтической композиции, содержащей цвиттерионный цетиризин, полярную липидную липосому и фармацевтически приемлемый водный носитель.

Неожиданно, нами было обнаружено, что раздражение, обычно сопровождаемое введением (например, назальным) цетиризина, можно уменьшить путем применения именно такой композиции.

В изобретении предлагаются фармацевтические композиции, пригодные для лечения ринита, например, назальным или глазным введением, содержащие цвиттерионный цетиризин, полярную липидную липосому и фармацевтически приемлемый водный носитель; композиции в дальнейшем называются композиции, описанные в изобретении.

Специалистам будет понятно, что цвиттерионный цетиризин применяется в композициях, описанных в изобретении, в фармакологически эффективном количестве (см. ниже). Термин фармакологически эффективное количество относится к количеству цетиризина, которое способно оказывать нужный терапевтический эффект на больного, которого лечат, независимо от того, вводился ли он один или вместе с другим активным ингредиентом. Такой эффект может быть объективным (т.е. измеряемым с помощью некоторого теста или маркера) или субъективным (т.е. субъект указывает на эффект или ощущения).

Под фармацевтическими композициями мы понимаем композиции, которые пригодны для применения при непосредственном введении млекопитающим и особенно людям. В этом отношении термин предполагает включение составов, которые содержат только компоненты, которые рассматриваются в данной области в качестве пригодных для введения млекопитающим и особенно людям. В контексте данного изобретения термин может также означать, что композиции, описанные в изобретении, находятся в жидкой форме, которая готова к применению непосредственно с полки, а не состав, в котором лекарственный препарат инкапсулирован внутри липосомы и требует перевода его в другую форму незадолго перед введением для того, чтобы избежать утечки лекарственного препарата из липосом в водный носитель.

Композиции, описанные в изобретении, предпочтительно являются гомогенными. Под гомогенными мы понимаем, что не только композиции, описанные в изобретении, содержат липосомы, диспергированные равномерно по всему водному носителю, но к тому же, что активный ингредиент распределяется по всей композиций практически в подобной концентрации в соответствующей водной среде независимо от того, располагается среда внутри или снаружи липосомальных структур. Под практически подобной мы понимаем, что концентрация может изменяться на приблизительно ±10% (при сравнении концентраций внутри и снаружи липосомальных структур) при комнатной температуре и атмосферном давлении. Профили концентраций лекарственного препарата можно измерить стандартными методами, известными специалисту, как, например, ³¹Р-ЯМР. Например, может применяться стандартный способ зондирования ш зйи или способ, который включает отделение липосомальной фракции от свободного водного носителя и измерение количества/концентрации лекарственного препарата, связанного с каждой фракцией. Отделение может достигаться центрифугированием, диализом, ультрафильтрацией или гельфильтрацией.

Предпочтительно, если композиции, описанные в изобретении, дополнительно включают фармацевтически приемлемый буфер, способный обеспечить рН от приблизительно рН 4 (например, 4,0) до приблизительно рН 8 (например, 8,0), предпочтительно от приблизительно рН 5 (например, 5,0) до при

- 2 014752 близительно рН 7 (например, 7,0). Соответствующие буферы включают такие, которые не мешают образованию липосом, такие как фосфатный (например, динатрийфосфат, дикалийфосфат, мононатрийфосфат, монокалия фосфат или фосфорная кислота плюс основание), цитратный (например, цитрат натрия или лимонная кислота плюс основание) или ацетатный буфер (например, ацетат натрия или уксусная кислота плюс основание), которые способны поддержать рН в выше обозначенных интервалах. Буферы могут применяться в количестве, которое пригодно для обеспечения вышеупомянутых эффектов и, таким образом, будет понятно специалисту без обращения за помощью к изобретательской идее. Соответствующие количества находятся, например, в пределах от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 30 мг/мл.

Любая фармацевтически приемлемая соль цетиризина, а также цетиризин в форме свободного основания может применяться в производстве композиций, описанных в изобретении. Предпочтительные соли включают хлориды, гидрохлориды (например, дигидрохлориды) и в особенности азотнокислые соли цетиризина, наиболее предпочтительно цетиризин динитрат.

Количество цетиризина или его соли, которое может применяться при получении композиций, описанных в изобретении, может определяться врачом или специалистом в отношении того, что будет наиболее пригодно для индивидуального больного. Это вероятно изменяется в зависимости от тяжести состояния, которое лечат, а также от вида, возраста, веса, пола, почечной функции, печеночной функции и реакции отдельного больного, которого лечат. Однако предпочтительно, чтобы композиции, описанные в изобретении, содержали цетиризин или его соль в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 30 мг/мл (например, около 25, как, например, около 23 мг/мл) в пересчете на цвиттерионную форму предпочтительно в количестве от приблизительно 5,5 до приблизительно 22 мг/мл. Другой предпочтительный интервал составляет от приблизительно 6 до приблизительно 15 мг/мл, как, например, от приблизительно 8 до приблизительно 12 мг/мл.

В таком случае общее количество активного ингредиента, которое может присутствовать, может быть достаточным для обеспечения дневной дозы лекарственного препарата, единичная доза которого находится в интервале от приблизительно 4 до приблизительно 20 мг, как, например, от приблизительно 5 до приблизительно 15 мг, более предпочтительно от приблизительно 7 до приблизительно 12 мг и наиболее предпочтительно от приблизительно 8 до приблизительно 10 мг. Специалисту понятно, что композиции, описанные в изобретении, могут назначаться один или несколько раз в день при одном или нескольких введениях для того, чтобы обеспечить вышеупомянутую дневную дозу.

Вышеупомянутые дозы являются типичными для среднего случая; конечно, могут быть индивидуальные примеры, где применимы более высокие или более низкие интервалы доз, и они также находятся в пределах объема изобретения.

Термин липосома будет понятен специалисту и включает структуру, состоящую из одной или нескольких концентрических сфер полярных липидных бислоев, разделенных водой или водными буферными пространствами.

Липосомы можно приготовить различными способами с применением растворителей, пониженного давления, двухфазных систем, лиофилизации, ультразвука и т.д., описанных, например, в Ырокоте Эгад ОеБуегу БуЧепъ. Ве1адеп О.У. е1 а1., Тесйпотк РиЫЕЫпд АО, Ва§е1, 8^11хег1апб. 1993, тем самым соответствующие описания в этот документ включены в виде ссылки.

Термин полярный липид будет понятен специалисту и включает любой липид с группой полярных головок и двумя остатками жирных кислот, который способен образовать липосомы.

Полярные липиды, такие как описаны в данном изобретении, могут быть природного и/или синтетического/полусинтетического происхождения. В композициях, описанных в изобретении, могут также применяться смеси природных и синтетических/полусинтетических полярных липидов.

Полярные липиды, которые могут также применяться в композициях, описанных в изобретении, таким образом могут быть основаны, например, на фосфолипидах, и в особенности, фосфатидилхолине (рйо8рйа11бу1сйо11ие, РС), фосфатидилглицерине (рйо8рйайбу1д1уеего1, РО), фосфатидилинозите (рйокрйа11буйио8йо1, Р1), фосфатидной кислоте (рйокрйайбю ас1б, РА), фосфатидилсерине (рйокрйайбуПегте, Р8) или их смесях.

Фосфолипиды, которые могут применяться в композициях, описанных в изобретении, содержат полярные и неполярные группы, связанные с остовом, включающим гидроксильные группы, как, например, глицерином.

Фосфолипиды можно также представить общей формулой I

- 3 014752

где К] и К₂ независимо обозначают насыщенную или ненасыщенную (например, алкенильную группу) алкильную группу с прямой или разветвленной цепью с 7-23 атомами углерода, предпочтительно с 11-19 атомами углерода;

К₃ обозначает амидную или сложноэфирную связывающую группу, как, например, -СН₂-СН(ОН)СН₂ОН (фосфатидилглицерин), -СН₂-СН₂-Ы(СН₃)₃ (фосфатидилхолин), -СН₂-СН₂-ЫН₂ (фосфатидилэтаноламин), -Н (фосфатидная кислота) или -СН₂-СН(ЫН₂)-СООН (фосфатидилсерин).

Фосфолипид может быть природного происхождения. Природные фосфолипиды предпочтительно являются мембранными липидами, полученными из различных источников как растительного (например, рапс, подсолнечник и т.д. или предпочтительно соевые бобы) и животного происхождения (например, яичный желток, коровье молоко и т.д.). Фосфолипиды из соевых бобов, основного источника растительных фосфолипидов, обычно получают из побочных продуктов (т.е. лецитинов) при рафинировании неочищенного соевого масла с помощью способа рафинирования гидратацией. Лецитины далее подвергаются технологической обработке и очищаются с применением других физических операций, таких как фракционирование и/или хроматография. Можно получить другие фосфолипиды, например, путем отжима различных пригодных семян и зерен с последующей экстракцией растворителем и затем дополнительной обработкой, как описано выше. Фосфолипиды природного происхождения, которые могут упоминаться, включают, например, фосфолипиды, которые доступны под товарными знаками Προίά 875, Προίά 8100 и Προίά 875-3Ν (Προίά ОтЬН, Оегтапу), которые все являются смесями нескольких различных фосфолипидов, которые имеются в соевых бобах.

Или же фосфолипид может быть синтетического или полусинтетического происхождения (т.е. полученный химическим синтезом). Например, может применяться многостадийный химический синтетический метод для того, чтобы получить основные фосфолипидные полупродукты - 1,2-диацилглицерин из (8)2-изопропилиденглицерина, последний обеспечивающий глицериновый остов, который характерен фосфолипидам. Далее можно получить 1,2-диацетилированные фосфолипиды, если соответствующая группа полярной головки присоединяется путем химического синтеза к 1,2-диацилглицериновому полупродукту. Однако обычно происхождение глицерина и жирных кислот, применяемых в различных стадиях, может быть как природное, так и синтетическое. Синтетические и/или полусинтетические фосфолипиды, которые могут упоминаться, включают дилаурилфосфатидилхолин (ά^1аи^у1ρйο8ρйаί^άу1сйο1^ηе, ЭЬРС), димиристолфосфатидилхолин (ά^ту^^8ίο1ρйο8ρйаί^άу1сйο1^ηе, ЭМРС), дипалмитоилфосфатидилхолин (ά^ρа1т^ΐοу1ρйο8ρйаί^άу1сйο1^ηе, ЭРРС), дилаурилфосфатидилглицерин (ά^1ашу1ρйο8ρйаί^άу1д1усе^ο1, ПЬРО), димиристолфосфатидилглицерин (ά^ту^^8ίο1ρйο8ρйаί^άу1д1усе^ο1, ЭМРО), диолеоилфосфатидилхолин (ά^ο1еοу1ρйο8ρйаί^άу1сйο1^ηе, ЭОРС) и диолеоилфосфатидилглицерин (ά^ο1еοу1ρйο8ρйаί^άу1д1усе^ο1, ООРО).

Или же полярный липид может включать или более предпочтительно состоять из гликолипида. В контексте данного изобретения термин гликолипид обозначает соединение, содержащее один или несколько моносахаридных остатков, связанных гликозидной связью с гидрофобным остатком, таким как ацилглицерин, сфингоид или церамид (Ν-ацилсфингоид).

Гликолипид может быть гликоглицеролипидом. В контексте данного изобретения термин гликоглицеролипид обозначает гликолипид, содержащий один или несколько остатков глицерина. Согласно предпочтительному аспекту изобретения гликоглицеролипид включает или состоит из галактоглицеролипида, более предпочтительно дигалактозилдиацилглицерина общей формулы II

ОН

где К₁ и К₂ такие, как определено выше.

- 4 014752

Или же гликолипид может быть гликосфинголипидом. В контексте данного изобретения термин гликосфинголипид обозначает липид, содержащий по меньшей мере один остаток моносахарида и/или сфингоид или церамид. Таким образом, термин может включать нейтральные гликосфинголипиды, такие как моно- и олигогликозилсфингоиды, а также олиго- и более предпочтительно моногликозилцерамиды. Термин дополнительно включает кислые гликосфинголипиды, такие как сиалогликосфинголипиды, уроногликосфинголипиды, сульфогликосфинголипиды, фосфогликосфинголипиды и фосфоногликосфинголипиды. Гликосфинголипид может быть церамидом, моногексозилцерамидом, дигексозилцерамидом, сфингомиелином, лизосфингомиелином, сфингозином или их смесью. Предпочтительно, когда гликосфинголипид является сфингомиелином или продуктами, полученными из них. Содержание сфингомиелина предпочтительно определяется с помощью хроматографических методов. Сфингомиелин можно экстрагировать из молока, предпочтительно коровьего молока, мозга, яичного желтка или эритроцитов из крови животного, предпочтительно овцы. Во избежании сомнения изобретение включает синтетические и полусинтетические сфинголипиды.

Или же гликолипид может быть гликофосфатидилинозитом. В контексте данного изобретения термин гликофосфатидилинозит обозначает гликолипид, содержащий сахариды, связанные гликозильной связью с остатком инозита фосфатидилинозитов.

Предпочтительные гликолипиды включают дигалактозилдиацилглицерин (бща1ас1о8у1б1асу1д1усего1, ΌΟΌΟ).

Предпочтительные полярные липиды (как, например, фосфолипиды) являются такими, которые набухают до определенной степени в воде, и/или те, которые способны к спонтанному образованию липосом.

Если полярный (например, фосфо-) липид не набухает спонтанно в воде, специалисту будет ясно, что тем не менее можно получить липосомы путем прибавления более полярного, способного к набуханию (например, фосфо-) липида, как, например, анионный (например, фосфо-) липид (например, фосфатидилглицерин).

Образование липосом может осуществляться при температуре выше приблизительно 0°С (например, при комнатной температуре), если температура фазового переноса ацильных цепей (таяние цепи; кристаллы от гелеобразного до жидкого состояния) ниже точки замерзания воды.

Применяется какое угодно полярное липидное вещество (или его комбинация); соответствующие общие количества/концентрации липида(ов), которые могут применяться при приготовлении композиции, описанной в изобретении, находятся в интервале от приблизительно 10 до приблизительно 120 мг/мл. Композиции, описанные в изобретении, которые могут упоминаться, включают композиции, в которых, если полярный липид содержит фосфолипид (или в комбинации с другим липидом, или в других отношениях), количество фосфолипида(ов) в композиции составляет от приблизительно 10 (например, около 17, как, например, приблизительно 20) до приблизительно 120 мг/мл, более предпочтительно от приблизительно 25 (например, около 35) до приблизительно 100 (например, приблизительно 70, такое, как около 50, например, приблизительно 40) мг/мл.

Композиции, описанные в изобретении, могут также включать антиоксидант, как, например, αтокоферол, аскорбиновую кислоту, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, яблочную кислоту, монотиоглицерин, пропионовую кислоту, пропилгаллат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, метабисульфит натрия, метабисульфит калия, сульфит натрия, винную кислоту или витамин Е.

Согласно изобретению может применяться хелатообразователь для уменьшения окисления фосфолипида и/или цетиризина, катализируемое ионом металла. Примерами пригодных хелатообразователей являются этилендиаминтетрауксусная кислота (е1йу1епеб1аш1пе1е1гаасе11с ас1б, ΕΌΤΆ), этилендиаминтриуксусная кислота (е1йу1епеб1ашше1пасейс ас1б) и диэтилентриаминопентауксусная кислота (ИэеИту 1епейташшереШаасейс ас1б, ΌΤΡΆ). Также возможно применять другие агенты, которые предохраняют композицию, описанную в изобретении, и, особенно, любые остатки ненасыщенных жирных кислот, которые в ней могут присутствовать, от окисления.

Композиция, описанная в изобретении, может включать один или несколько консервантов. Примерами обычных консервантов для жидких фармацевтических композиций являются бензалконийхлорид, бензойная кислота, бутилированный гидроксианизол, бутилпарабен, хлорбутанол, этилпарабен, метилпарабен, пропилпарабен, феноксиэтанол или фенилэтиловый спирт.

Для того чтобы сохранить композицию, описанную в изобретении, в месте ее применения, она также может содержать увеличивающий вязкость агент, такой как, например, гидрофильные полимеры, подобные полиэтиленгликолю или поперечно-сшитому поливинилпирролидону, и/или производные целлюлозы, как, например, гидроксипропилметилцеллюлоза. Увеличивающие вязкость агенты также могут выполнять функцию в качестве защитных коллоидов для физической стабилизации композиции, описанной в изобретении, до ее введения.

Композиции, описанные в изобретении, также могут включать ароматизаторы (например, лимон, ментол или мятный порошок) и/или подсластители (например, неогесперидин).

Композиции, описанные в изобретении, также могут включать средства, модифицирующие тонич

- 5 014752 ность, такие как хлорид натрия, хлорид калия, глицерин, глюкоза, декстроза, сахароза, маннит и т.д.

Возможные добавки, включая буферные средства, консерванты, увеличивающие вязкость агенты, антиоксиданты, средства, модифицирующие тоничность, и хелатообразователи, должны выбираться на основе их подлинности и применяемых количеств, имея при этом в виду, что их вредное воздействие на стабильность липосомы должно поддерживаться на минимуме. Для данного средства это может устанавливаться простыми экспериментами, которые понятны специалисту. Однако пригодные количества таких ингредиентов находятся в пределах от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/мл.

Предлагается также способ получения композиций, описанных в изобретении. Неожиданно было найдено, что липосомы можно приготовить непосредственным набуханием полярных липидов в водной среде без прибавления каких-либо других наполнителей, как, например, заряженных липидов и/или поверхностно-активных веществ и т.д., которые обычно требуются в таких случаях.

Согласно другому аспекту изобретения предлагается способ приготовления композиции, описанной в изобретении, который включает:

(а) наличие полярного липида или смеси полярных липидов, которые способны набухать в водной среде;

(б) наличие водного раствора цетиризина;

(в) прибавление полярного липида или смеси к водному раствору при перемешивании, тем самым, образуя липосомный препарат цетиризина;

(г) возможно доведение рН препарата до требуемой величины в интервале от приблизительно рН 4 (например, 4,0) до приблизительно рН 8 (например, 8,0), предпочтительно от приблизительно рН 5 (например, 5,0) до приблизительно рН 7 (например, 7,0) прибавлением кислоты или основания (например, соляной кислоты и/или гидроокиси натрия при соответствующей концентрации (например, 1 М));

(д) возможно прибавление буферного раствора или предпочтительнее воды или физиологического раствора к препарату с получением нужного объема конечной серии и (е) гомогенизацию препарата с получением фармацевтической композиции. Растворы/жидкости могут продуваться азотом или аргоном на соответствующей стадии вышеприведенного процесса, если и когда это уместно.

В контексте данного изобретения липид должен быть набухаемым в водной среде, если при помещении в контакт с такой средой он набухает до заметной степени.

Буферы предпочтительно могут прибавляться к водному раствору лекарственного препарата (и/или лекарственный препарат может прибавляться к водному буферному раствору) перед прибавлением липида. Несмотря на это, специалист будет отдавать себе полный отчет в присущем буферном эффекте цвиттерионного цетиризина.

Образование липосом, описанных в изобретении, можно облегчить с помощью спонтанного набухания полярного липида в воде с образованием многослойной (слоистой) жидкой кристаллической фазы с максимальным содержанием воды приблизительно 35 вес.% или более высоким содержанием в зависимости от природы полярного липида. В зависимости от примененного липида или смеси липидов и других условий спонтанное образование липосом можно достичь при прибавлении избытка воды к этой многослойной фазе. Если спонтанное образование не достигается, образование липосом может достигаться стадией механического диспергирования (т.е. стадией гомогенизации (е) вышеприведенного процесса) многослойной (слоистой) жидко-кристаллической фазы в избытке воды.

Способы гомогенизации/диспергирования включают энергичное механическое перемешивание, например, с помощью ИИта Тиггах® (1апке1 & Кийпке, бегтапу). В качестве стадии гомогенизации вышеприведенного процесса также может выполняться встряхивание, вихревое движение и вращение.

Распределение по размеру гомогенизированных липосом, описанных в изобретении, может быть подходящим и может получаться при экструзии через мембранный фильтр, как, например, изготовленный из поликарбоната с размером пор приблизительно 100 нм. Мембранные фильтры могут поставляться из Ауекйп 1пк., Сапаба.

Уменьшенный средний размер липосом и суженное распределение липосом по размеру предпочтительно можно получить, если липосомальная дисперсная система подвергается действию высокого давления при гомогенизации в соответствующем гомогенизаторе (Капше АРУ, 1уре 7.30 УН, Капше А8, Эептагк) при, например, от приблизительно 300 до приблизительно 1000 бар, таком как от приблизительно 400 до приблизительно 900 бар, например от приблизительно 500 до приблизительно 800 бар в течение от приблизительно 4 до приблизительно 8 (как, например, 7 или 6) циклов.

Неожиданно, нами было найдено, что присутствие цетиризина приводит к уменьшению размера липосом. Меньшие липосомы обычно имеют преимущества, поскольку они более стабильны физически и вследствие большего отношения их площади поверхности к объему они более легко повторно сорбируются слизистой оболочкой.

Предпочтительно, чтобы диаметр липосом в композициях, описанных в изобретении, составлял бы менее 200 нм (например, от приблизительно 40 до приблизительно 100 нм), при измерении, например, дифракцией лазерного облучения или динамическим рассеянием света, например, как описано в изобретении.

- 6 014752

Кроме того, вышеописанный способ приготовления композиций, описанных в изобретении, обычно не требует обработки органическими растворителями, такими как хлороформ или дихлорметан. Однако, если применяются два или более мембранных липидов, они могут быть соответствующим и/или неизбежным образом обработаны органическим растворителем перед прибавлением водного раствора. Например, липиды могут растворяться в летучем растворителе или смеси растворителей, таких как хлороформ или хлороформ/метанол. Раствор затем может покрыть поверхность круглодонной колбы поскольку растворитель удаляется с помощью упаривания на роторном испарителе при пониженном давлении. Избыточный объем водного буфера, содержащего лекарственный препарат, затем можно добавить к сухой тонкой пленке липидов, которым можно далее дать возможность набухнуть с образованием липосом. Композиции, описанные в изобретении, пригодны при лечении любых показаний, для которых известно назначение цетиризин, включая ринит. Понятно, что термин ринит включает любое раздражение и/или воспаление носа аллергического или неаллергического происхождения, включая сезонный ринит (например, вызванный внешними агентами, как, например, пыльцой; сенной лихорадкой) и/или сохраняющийся круглый год ринит (например, вызванный клещами домашней пыли, домашним плесневым грибком и т.д.), а также его симптомы.

Согласно другому аспекту изобретения предлагается способ лечения ринита, включающий (например, назальное) введение фармакологически эффективного количества композиции, описанной в изобретении, человеку, страдающему от этой болезни или восприимчивого к ней.

Во избежании сомнения под лечением мы понимаем терапевтическое лечение, а также симптоматическое лечение, профилактику или диагностику состояния.

Композиции, описанные в изобретении, могут вводиться в качестве назального аэрозоля, назальных капель и/или глазных капель. Также возможно вводить композиции, описанные в изобретении, в виде мелкого аэрозоля в легкие с помощью распыления. Для назального введения можно применять любое известное из установленного уровня техники устройство, пригодное для получения аэрозолей водных липосомальных дисперсных систем.

Слово приблизительно применяется в данном изобретении в контексте измерений (например, величин рН, размеров, температур, давлений и т.д.) и количеств (например, количеств, веса и/или концентраций индивидуальных составных частей в композиции или компонента композиции, пропорций лекарственного препарата внутри/снаружи липосомальных структур, абсолютных доз активного ингредиента, и т. д.), понятно, что такие переменные являются приблизительными и сами по себе могут изменяться на ±10%, например ±5% и предпочтительно ±2% (например, ±1%) от обозначенных в данном изобретении величин (чисел).

Композиции, описанные в изобретении, и вышеупомянутый способ, который может применяться для их получения, имеют преимущества, которые упомянуты в данном изобретении. В особенности, композиции, описанные в изобретении, могут уменьшить сферу действия вредных побочных эффектов (и в частности раздражения), которое обычно наблюдается, например, при введенных назально составов цетиризина.

Композиции, описанные в изобретении, легки в производстве и дают возможность производить составы на основе липосом, которые находятся в готовой для применения форме, без необходимости перевода их в другую форму перед применением.

Композиции, описанные в изобретении, могут также иметь преимущество в том, что их можно получить с применением признанных фармацевтических способов обработки и использовать материалы, которые одобрены для применения в пищевой или фармацевтической промышленности или в подобных нормативных актах.

Композиции, описанные в изобретении, могут также иметь преимущество в том, что они могут быть более эффективными, будучи менее токсичными, более продолжительными по действию, более сильнодействующими, продуцирующими меньшие побочные действия, более легко абсорбируемыми и/или с лучшим фармакокинетическим профилем и/или имеющими другие полезные фармакологические, физические или химические свойства по сравнению с фармацевтическими композициями, известными из предыдущего уровня техники, независимо от того применяются ли они для лечения ринита или в других случаях.

Изобретение иллюстрируется с помощью следующих примеров.

- 7 014752

Пример 1.

Таблица 1

Состав серии

Цетиризин динитрат*	22,2 г
Фосфолипид (из соевых бобов)**	70,0 г
Двузамещенный натрий фосфат дигидрат; На₂НРО₄ · 2Н₂О	21,3 г
Однозамещенный калий фосфат; КН₂РО₄	11,0 г
1 М соляная кислота и/или 1 М гидроокись натрия	до рН 7,0
Вода для инъекции	до 2,0 л

*) Белое твердое вещество, перекристаллизованное из тетрагидрофурана/ацетонитрила/воды 2:1:0,28. Получено из коммерчески доступного цетиризина дигидрохлорида путем нейтрализации свободного основания азотной кислотой;

**) ΡίροίιΙ 875, Προΐά ОтЪН, Германия.

Общая методика.

Веса и объемы исходных веществ приведены выше в табл. 1. Буферный раствор получали растворением буферных агентов - двузамещенного натрийфосфата дигидрата (ΝίΓΐ 1РО₄ · 2Н₂О) и однозамещенного калийфосфата (КН₂РО₄) в 1600 мл воды (80% от общего объема, указанного в составе серии) в 2000 мл мерной колбе. К буферному раствору прибавляли взвешенное количество активного агента и растворяли при перемешивании на магнитной мешалке с последующим прибавлением 100 мл водного 1 М гидроксида натрия. Отдельно взвешивали фосфолипид и прибавляли к раствору цетиризина. Перемешивание продолжали до образования хорошо диспергированной суспензии, рН которой доводили до рН 7,0±0,1 с помощью 1,0 М ΝαΟΗ или 1,0 М НС1. Затем объем состава доводили до конечного объема серии в 2000 мл. Состав переносили в 5 л стеклянный сосуд, снабженный гомогенизатором Ш1га Тиггах® Т25 (1апке1 & Кийпке, Оегтапу). Гомогенизацию проводили при 22000 об./мин 3 раза по 2 мин, прерванную 10-минутными периодами отстаивания. 10 мл аликвоты таким образом полученной композиции удаляли из перемешиваемой дисперсной системы и переносили в стеклянные флаконы, на которые после наполнения или обжимались или прикреплялись с помощью соединительного болта распылительные головки (УР7 или \'Р7[); Уа1о18 8.А., Ггапсе). Перемешанную композицию, а также отобранные аликвоты композиции во флаконах защищали от света.

Найдено, что обработка ультразвуком дополнительно уменьшала средний размер частицы. В данном методе флаконы с гомогенизированными композициями помещали в ультразвуковую баню и обрабатывали ультразвуком 2 раза по 10 мин, после чего образцы становились почти прозрачными по сравнению с непрозрачной композицией, полученной при гомогенизации в ШПа-Тиггах®.

Вышеупомянутые способы уменьшения размера частиц сравниваются в табл. 2. Распределение по размеру частиц определяли с помощью лазерной дифракции (Мазкзмхсг 2000, Макет 1п81гитеп1, иК). Для расчета размера частиц образца, гомогенизированного при высокой скорости, применяли способ, основанный на теории Фраунхофера (ГгаипйоГег), тогда как для расчета размера частиц образца, дополнительно подвергнутого ультразвуку, применяли способ, основанный на теории М1Е (2,50/0,001).

Таблица 2

Уменьшение размера . частиц

Обработка	Средний размер частицы (нм)
Высокоскоростная гомогенизация	940
Высокоскоростная гомогенизация + ультразвук	162

- 8 014752

Пример 2.

Таблица 3

Композиция

Цетиризин динитрат	2,22 г
Фосфолипид (из соевых бобов; Ιπροΐά 875; Προίά ОшЬН, Оегшапу)	7,00 г
Лимонная кислота, безводная	3,84 г
Гидроокись натрия, твердая	1,67 г
Аскорбиновая кислота	0,20 г
Натриевая соль ЭТДА	0,20 г
НС1, 1 М и/или ЫаОН, 1М	до рН 5,0
Вода для инъекции	до 200 мл

Общая методика.

Веса и объемы исходных веществ приведены в табл. 3. Буферный раствор получали растворением безводной лимонной кислоты и твердой гидроокиси натрия в 160 мл воды (80% от общего объема, указанного в составе композиции) в 200 мл мерной колбе. Прибавляли взвешенное количество активного агента и растворяли при перемешивании на магнитной мешалке. Отдельно взвешивали фосфолипид и прибавляли к раствору цетиризина. Перемешивание продолжали до образования хорошо диспергированной суспензии, рН которой доводили до рН 5,0±0,1 с помощью 1,0 М ХаО11 и/или 1,0 М НС1. Затем объем состава доводили до конечного объема серии в 200 мл. Состав переносили в гомогенизатор высокого давления (Капше АРУ, 1уре 7.30 УН, Капше А8, Оепшагк) и гомогенизировали при 500-800 бар в течение 5 циклов. Аликвоты таким образом полученной композиции удаляли из сборника и переносили в стеклянные флаконы.

Пример 3.

В табл. 4 сравнивается метод уменьшения размера частиц при гомогенизации при высоком давлении, как описано в примере 2, с высокоскоростной гомогенизацией (1’11га Тиггах® Т25 йошодешзег; 1апке1 & Кийпке, Оегшапу), как описано в примере 1. Применяемая композиция соответствовала примеру 1. Распределение по размеру частиц определяли с помощью динамического рассеяния света (2е1а81/ег 4, Ма1уегп 1п81гишеп18, иК) под углом 90° при комнатной температуре с применением калибровонной ячейки ΖΕΤ5104 и метода анализа аи!о:СОЖШ.

Таблица 4

Уменьшение размера частиц
Обработка	Цетиризин (мг/мл)	Среднее значение Ζ (нм)
Высокоскоростная гомогенизация	11,1	282
Гомогенизация при высоком давлении в 500 бар	И,1	77
Гомогенизация при высоком давлении в 800 бар	11,1	50
Гомогенизация при высоком давлении в 500 бар	0	130
Гомогенизация при высоком давлении в 800 бар	0	121

Способы, применяемые для приготовления этих типичных серийных композиций, применяли для получения следующих дополнительных примеров.

Примерι 4._____________________________________________________ _____________

Цетиризин динитрат	5,6 мг
Фосфолипид (из соевых бобов; Εΐροίά 875; Ιπροίά ОтЬН, Оегшапу)	35,0 мг
Двузамещенный натрий фосфат дигидрат; Иа^НРОц 2Н₂О	10,7 мг
Однозамещенный калий фосфат; КН2РО4	5,5 мг
1 МНС1 и/или 1 МКаОН	до рН 7,0
Вода для инъекции	до 1,0 мл

- 9 014752

Пример 5.

Цетиризин динитрат	22,2 мг
Фосфолипид (из соевых бобов; Ыро1Е 875; Εΐροΐά ОтЬН, Оегтапу)	35,0 мг
Двузамещенный натрий фосфат дигидрат; ПагНРСЦ · 2НгО	10,7 мг
Однозамещенный калий фосфат; КН2РО4	5,5 мг
1 МНС1 и/или 1 МИаОН	дорН 7,0
Вода для инъекции	до 1,0 мл

Пример 6.

Цетиризин динитрат	11,1 мг
Фосфолипид (из соевых бобов; Εϊροίά 875; ЫроН ОшЬН, Сеппапу)	70,0 мг
Двузамещенный натрий фосфат дигидрат; Иа2НРО₄ · 2Н2О	10,7 мг
Однозамещенный калий фосфат; КНгРО₄	5,5 мг
1 МНС1 и/или 1 МИаОН	до рН 7,0
Вода для инъекции	до 1,0 мл

Пример 7.

Цетиризин динитрат	11,1 мг
Фосфолипид (диолеоилфосфатидилхолин*)	35,0 мг
Двузамещенный натрий фосфат дигидрат; ЫагНРОл · 2НгО	10,7 мг
Однозамещенный калий фосфат; КН₂РО₄	5,5 мг
1 М НС1 и/или 1 М гидроокись натрия	до рН 7,0
Вода для инъекции	до 1,0 мл

*ΏΟΡ8, Багобап Ете Сйет1са18, 8\\ес1еп

Пример 8.

Цетиризин динитрат	11,1 мг
Фосфолипид (диолеоилфосфатидилглицерин*)	35,0 мг
Двузамещенный натрий фосфат дигидрат; ПагНРО₄ · 2НгО	10,7 мг
Однозамещенный калий фосфат; КН2РО₄	5,5 мг
1 М НС1 и/или 1 М гидроокись натрия	до рН 7,0
Вода для инъекции	до 1,0 мл

*ΏΟΡΘ, ЛуапЕ Ро1аг Εΐρΐάδ, ЛБ, ϋ8Λ

Пример 9.

Цетиризин динитрат	11,1 мг
Галактолипид (дигалактозилдиацилглицерин*)	35,0 мг
Двузамещенный натрий фосфат дигидрат; Па₂НРО₄ 2ΙΕΟ	10,7 мг
Однозамещенный калий фосфат; КН2РО4	5,5 мг
1 М НС1 и/или 1 М гидроокись натрия	до рН 7,0
Вода для инъекции	до 1,0 мл

*ΏΘΏΘ, БагоЕап Ете Сйет1са18, 8\\ес1еп

Пример 10. Тест назального раздражения в испытании на собаках.

Цетиризин динитрат (5,6; 11,1 и 22,2 мг/мл, соответственно, в композициях примеров 1, 4 и 5, композиции, гомогенизированные встряхиванием, а не при высокоскоростной гомогенизации или гомогенизации при высоком давлении) вводился дважды в день в течение 14 дней четырем гончим кобелям в одной группе (5-6-месячного возраста, весом 10,1-14,2 кг). На протяжении исследования контролировали

- 10 014752 клинические симптомы и вес тела. Выполняли вскрытие трупа и носовые полости отбирали и обрабатывали (проводили фиксацию, удаляли соли кальция и окрашивали гематоксилином и эозином). Четыре среза с носовой полости оценивали микроскопически, по покрытию плоским эпителием, реснитчатым респираторным эпителием и обонятельным эпителием. Во время периода введения не наблюдались несвязанные с лечением клинические симптомы. Увеличение среднего веса тела на протяжении периода введения являлось незначительным. Макроскопическое и микроскопическое исследование носовой полости и препараты слизистой оболочки носа не обнаруживали никаких клинических симптомов раздражения слизистой оболочки или другого изменения.

Пример 11. Тест глазного раздражения в испытании на кроликах.

Потенциальные раздражающие свойства композиций, описанных в изобретении, также оценивали в тестах раздражения глаз у трех белых (альбинос) кроликов Новозеландских женских особей весом от 2,8 до 3,4 кг в одном лечении. Исследованные концентрации составляли 5,6; 11,1 и 22,2 мг/мл в композиции примера 1. 0,1 мл композиции помещали в левый глаз каждого кролика. Правый глаз без лечения служил в качестве контроля. Глаза проверяли до лечения и через 1, 24, 48 и 72 ч после лечения. Глазную реакцию на лечение сортировали по субъективной системе цифрового показателя. Клинические симптомы конъюнктивального раздражения (покраснение) наблюдали у двух кроликов в группе, получающей композицию, содержащую 22,2 мг/мл цетиризина динитрата. Через 1 ч после лечения у первого кролика отмечали показатель 2 (диффузный, темно-красный цвет, индивидуальные сосуды трудно различимы) на шкале, градуированной от 0 до 3. У второго кролика показатель 1 (несколько кровеносных сосудов с гиперемией) на шкале, градуированной до 4, отмечали при 24 ч. В обоих случаях покраснение не имело места при последующих наблюдениях и, таким образом, считалось обратимым. Других клинических симптомов раздражения глаз не наблюдали ни в одном из животных.

Пример 12. Тест назального раздражения.

Единичную дозу (110 мкл в каждую ноздрю) цетиризина динитрата (11,1 мг/мл) вводили пяти здоровым волонтерам в четырех курсах лечения с одним из четырех составов (Ι-ΐν, для подробностей см. табл. 5) в каждом курсе. Составы I, II и III представляют собой составы примеров, описанных выше, тогда как состав сравнения Ιν не являлся составом, описанным в изобретении. Тест выполняли, чтобы исследовать уменьшение раздражения с помощью липосомного состава по сравнению с простым буферным раствором. Также изучалось влияние размера частиц и отношение фосфолипида к цетиризину.

Таблица 5 Составы цетиризина динитрата, применяемые в тестировании назального раздражения

Состав	Композиция	мг фосфолипида на мл наполнителя	Характеристики*
I	Пример 1	^! 35	Гомогенизирован при высокой скорости
II	Пример 1	35	Гомогенизирован при высокой скорости + обработан ультразвуком
III	Пример 6	70	Гомогенизирован при высокой скорости + обработан ультразвуком
IV	Стандарт	ноль; фосфатный буфер	Простой буферный водный раствор

* Относятся к табл. 2

Показатель назальных симптомов оценивали через 1, 10, 30 мин после введения. Показатель назальных симптомов включал следующие переменные величины: назальный застой, ринорею, зуд/чихание, жжение/болезненное ощущение и ощущение вкуса. Данные симптомы квалифицировали с помощью субъектов согласно шкале (0-3) - отсутствие симптома-слабый симптом-умеренный симптомсерьезный симптом. Результаты представляли в виде общего показателя, прибавляя показатели всех пяти субъектов (максимальный показатель 15).

Фосфолипидные составы лучше переносились, чем простой буферный раствор. По-видимому, меньшие липосомы имеют некоторое преимущество. Слабый дискомфорт, о котором рассказывали все субъекты при 1 мин, практически исчезал при 10 мин для двух составов (II и III), которые имели размер частиц, уменьшенный с помощью ультразвуковой обработки. Наоборот, первоначальный слабый дискомфорт, о котором сообщали для состава I, сохранялся при 10 мин. Увеличение соотношения фосфолипида к цетиризину дополнительно не улучшало характеристику состава.

- 11 014752

Таблица 6

Тест назального раздражения у здоровых волонтеров

1 минута после введения
Состав	Застой	Ринорея	Зуд/чихание	Жжение/боль	Вкусовое ощущение	Общий показатель
I	0	3	1	6,5	1	11,5
II	0	1	1	6	0	8
III	0	0	1	5,5	0	6,5
IV	0	6	2	14,5	2	24,5
10 мину	г после введения
Состав	Застой	Ринорея	Зуд/чихание	Жжение/боль	Вкусовое ощущение	Общий показатель
I	0	1	1	6	4	12
II	0	0	0	2	2	4
III	0	0	1	1	4,5	6,5
IV	0	1	1	8	3	13

30 минут после введения
Состав	Застой	Ринорея	Зуд/чихание	Жжение/боль	Вкусовое ощущение	Общий показатель
I	0	0	1	1	3	5
II	0	0	1	0	0	1
III	0	0	0	1	1	2
IV	0	0	0	1,5	1	2,5

Пример 13. Тест назального раздражения.

Единичную дозу (110 мкл в каждую ноздрю) цетиризина динитрата (11,1 мг/мл) вводили четырем здоровым волонтерам в четырех курсах лечения с одним из четырех составов (Ι-ΐν, для подробностей см. табл. 7) в каждом курсе. Тест выполняли для исследования раздражающих свойств составов с различными мембранными липидами природного и синтетического происхождения.

Таблица 7

Составы цетиризина динитрата, применяемые в тестировании назального раздражения

Состав	Композиция	Мембранный липид
I	Пример 1	Εϊροίά 875	Природный
II	Пример 7	Диолеоилфосфатидилхолин (ООРС)	Синтетический
III	Пример 8	Диолеоилфосфатидилглицерин (ООРО)	Синтетический
IV	Пример 9	Дигалактозилдиацилглицерин (ϋθϋθ)	Природный

Показатель назальных симптомов оценивали через 1, 10, 30 мин после введения. Показатель назальных симптомов включал следующие переменные величины: назальный застой, ринорею, зуд/чихание, жжение/болезненное ощущение и ощущение вкуса. Данные симптомы квалифицировали с помощью субъектов согласно шкале (0-3): отсутствие симптома-слабый симптом-умеренный симптомсерьезный симптом. Результаты представляли в виде общего показателя, прибавляя показатели всех четырех субъектов (максимальный показатель 12).

Составы, содержащие ΏΟΡΟ и ΏΟΡΟ, очень хорошо переносились практически с отсутствием сообщений любого вида при 1 мин. При 10 мин еще имелась тенденция к лучшей переносимости этих двух составов по сравнению с мембранными липидами природного происхождения.

- 12 014752

Таблица 8

1 минута после введения
Состав	Застой	Ринорея	Зуд/чихание	Жжение/боль	Вкусовое ощущение	Общий показатель
I	0	1	1	3	2	7
II	0	1	0	1	0	2
III	1	0	Г	0	0	1
IV	0	1,5	2	2	4	9,5

минут после введения

Состав	Застой	Ринорея	Зуд/чихание	Жжение/боль	Вкусовое ощущение	Общий показатель
I	0	1	0	2	3	6
II	0	0	0	1	2	3
III	0	0,5	0,5	1	2	4
IV	0,5	0,5	0	1	4	6
30 мину'	г после вв	едения
Состав	Застой	Ринорея	Зуд/чихание	Жжение/боль	Вкусовое ощущение	Общий показатель
I	1	0	0	0	0	1
II	0	0	0	0	0	0
III	0	0	1	0	1	2
IV	0	0	0	0	0	0

Следующие примеры также выполнены в соответствии с методиками, аналогичными тем, которые описаны в данном изобретении.

Пример 14._______________________________________________________________________

Цетиризин динитрат	11,1 мг
Фосфолипид (соевые бобы; Ιπροΐά 8100; Γϊροίά СтЬН, Сегтапу)	35,0 мг
Лимонная кислота	19,2 мг
Гидроокись натрия	8,4 мг
1 М НС1 и/или 1 Μ ΝηΟΗ	до рН 5,5
Вода для инъекции	до 1 мл

Пример 15.

Цетиризин динитрат	11,1 мг
Фосфолипид (соевые бобы; Ырок18100; Ιηροίά СтЬН, Сегтапу)	50,0 мг
Лимонная кислота	19,2 мг
Гидроокись натрия	8,4 мг
1 М НС1 и/или 1 М ИаОН	до рН 5,5
Вода для инъекции	до 1 мл

- 13 014752

Пример 16.

Цетиризин динитрат	11,1 мг
Фосфолипид (соевые бобы; ΙΑροΐά 8100; Εϊροϊά ОтЬН, Оегтапу)	35,0 мг
ЭДТА	0,1 мг
Лимонная кислота	19,2 мг
Гидроокись натрия	8,4 мг
1 М НС1 и/или 1 М ЫаОН	до рН 5,5
Вода для инъекции	до 1 мл

Пример 17.

Цетиризин динитрат Фосфолипид (соевые бобы; ЫроИ 8100; Τίροίά ОтЬН, Оегтапу)	11,1 мг 35,0 мг
Бензалконийхлорид Пимонняя киспотя	0,1 мг 19,2 мг
Гидроокись натрия 1 М НС1 и/или 1 Μ ΝηΟΗ	8,4 мг до рН 5,5
Вода для инъекции	до 1 мл

Пример 18.

Цетиризин динитрат	11,1 мг
Фосфолипид (соевые бобы; ΙΤροΐά 8100; ΕίροίίΙ ОтЬН, Оегтапу)	35,0 мг
Метилпарабен	1,8 мг
Пропилпарабен	0,2 мг
Лимонная кислота	19,2 мг
Гидроокись натрия	8,4 мг
1 М НС1 и/или 1 Μ ΝαΟΗ	до рН 5,5
Вода для инъекции	до 1 мл

Пример 19.

Цетиризин динитрат	11,1 мг
Фосфолипид (соевые бобы; ЫроМ 8100; ЫроМ ОтЬН, Оегтапу)	35,0 мг
Бутилированный гидрокситолуол (БГТ)	0,1 мг
Лимонная кислота	19,2 мг
Гидроокись натрия	8,4 мг
1 М НС1 и/или 1 М №ОН	до рН 5,5
Вода для инъекции	до 1 мл

Пример 20.

Цетиризин динитрат	11,1 мг
Фосфолипид (соевые бобы; ЫроМ 8100; ЫроМ ОтЬН, Оегтапу)	23,3 мг
Фосфолипид (соевые бобы; Ιπροϊίΐ 875-3 Ν; ΕίροίιΙ ОтЬН, Оегтапу)	11,7 мг
Лимонная кислота	19,2 мг
Гидроокись натрия	8,4 мг
1 М НС1 и/или 1 Μ ΝηΟΗ	до рН 5,5
Вода для инъекции	до 1 мл

- 14 014752

Пример 21.

Цетиризин динитрат	11,1 мг
Фосфолипид (соевые бобы; Προΐά 8100; Γϊροίά ОтЬН, Оегтапу)	11,7 мг
Фосфолипид (ΌΜΡΟ; Γϊροίά ОтЬН, Сгегтапу)	23,3 мг
Лимонная кислота	19,2 мг
Гидроокись натрия	8,4 мг
1 МНС1 и/или 1 ΜΝπΟΗ	до рН 5,5
Вода для инъекции	до 1 мл

Пример 22.

Цетиризин динитрат	11,1 мг
Фосфолипид (соевые бобы; Γϊροίά 8100; Γϊροίά СгшЬН, Сгегтапу)	17,5 мг
Фосфолипид (ΏΜΡϋ; Γϊροίά ОтЬН, Сгегтапу)	17,5 мг
Лимонная кислота	19,2 мг
Гидроокись натрия	8,4 мг
1 М НС1 и/или 1 Μ ΝπΟΗ	до рН 5,5
Вода для инъекции	до 1 мл

Пример 23.

Цетиризин динитрат	11,1 мг
Фосфолипид (соевые бобы; Γϊροίά 8100; Προίά ОтЬН, Сгегтапу)	23,3 мг
Фосфолипид (ϋΜΡΟ; Γϊροίά ОтЬН, Оегтапу)	11,7 мг
Лимонная кислота	19,2 мг
Гидроокись натрия	8,4 мг
1 М НС1 и/или 1 Μ ΝβΟΗ	до рН 5,5
Вода для инъекции	до 1 мл

Пример 24.

Пример 25.

Цетиризин динитрат	11,1 мг
Фосфолипид (соевые бобы; Γϊροίά 8100; Γϊροίά ОтЬН, Оегтапу)	35,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза (Ме1о1озе 608Н-50)	1,0 мг
Лимонная кислота	19,2 мг
Гидроокись натрия	8,4 мг
1 М НС1 и/или 1 Μ ΝπΟΗ	до рН 5,5
Вода для инъекции	до 1 мл

Цетиризин динитрат	11,1 мг
Фосфолипид (соевые бобы; Γϊροίά 8100; Γϊροίά ОтЬН, Оегтапу)	35,0 мг
Полиэтиленгликоль (Масго§о1 6000)	1,0 мг
Лимонная кислота	19,2 мг
Гидроокись натрия	8,4 мг
1 М НС1 и/или 1 Μ ΝπΟΗ	до рН 5,5
Вода для инъекции	до 1 мл

- 15 014752

Пример 26.

Цетиризин динитрат	11,1 мг
Фосфолипид (соевые бобы; ЫроМ 8100; Прок! ОтЬН, Оегтапу)	35,0 мг
Бензалконийхлорид	0,1 мг
Бутилированный гидрокситолуол (БГТ)	0,1 мг
Лимонная кислота	19,2 мг
Гидроокись натрия	8,4 мг
1 М НС1 и/или 1 М НаОН	до рН 5,5
Вода для инъекции	до 1 мл

Пример 27.

Цетиризин динитрат	11,1 мг
Фосфолипид (соевые бобы; Τίροίά 8100; Προίά ОтЬН, Оегтапу)	35,0 мг
Бензалконийхлорид	0,1 мг
Бутилированный гидрокситолуол (БГТ)	0,1 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза (Ме1о1озе 608Н-50)	10 мг
Лимонная кислота	19,2 мг
Гидроокись натрия	8,4 мг
1 М НС1 и/или 1 Μ ΝπΟΗ	до рН 5,5
Вода для инъекции	до 1 мл

Пример 28.

Цетиризин динитрат	11,1 мг
Фосфолипид (соевые бобы; Προίά 8100; Τίροίά ОтЬН, Оегтапу)	17,5 мг
Фосфолипид (ΌΜΡΟ; Προίά ОтЬН, Оегтапу)	17,5 мг
Бенз алконийхлорид	0,1 мг
Бутилированный гидрокситолуол (БГТ)	0,1 мг
Лимонная кислота	19,2 мг
Гидроокись натрия	8,4 мг
1 М НС1 и/или 1 М ЫаОН	до рН 5,5
Вода для инъекции	до 1 мл

Пример 29.

Цетиризин динитрат	11,1 мг
Фосфолипид (соевые бобы; ЫроШ 8100; ЫроШ ОтЬН, Оегтапу)	23,3 мг
Фосфолипид (ϋΜΡΟ; Προίά ОтЬН, Оегтапу)	11,7 мг
Бензалконийхлорид	0,1 мг
Бутипиппвянный ΓππηηκΓ.πτοπνηπ /БГТ)	0,1 мг
Лимонная кислота	19,2 мг
Гидроокись натрия	8,4 мг
1 МНС1 и/или 1 МНаОН	до рН 5,5
Вода для инъекции	до 1 мл

- 16 014752

Пример 30.

Цетиризин динитрат	11,1 мг
Фосфолипид (соевые бобы; Εϊροϊά 8100; Εϊροϊά СтЬН, Сегтапу)	23,3 мг
Фосфолипид (1ЭМРС; Εϊροϊά СтЬН, Сегтапу)	11,7 мг
Бензалконийхлорид	0,1 мг
Бутилированный гидрокситолуол (БГТ)	0,1 мг
Полиэтиленгликоль (Масго§о1 6000)	10 мг
Лимонная кислота	19,2 мг
Гидроокись натрия	8,4 мг
1 М НС1 и/или 1 Μ ΝηΟΗ	до рН 5,5
Вода для инъекции	до 1 мл

Пример 31.

Цетиризин динитрат	11,1 мг
Фосфолипид (соевые бобы; Εϊροϊά 8100; Εϊροϊά СтЬН, Сегтапу)	29,2 мг
Фосфолипид (ЭМРС; Εϊροϊά СтЬН, Сегтапу)	5,8 мг
Бензалконийхлорид	0,1 мг
Бутилированный гидрокситолуол (БГТ)	0,01 мг
Повидон	1,0 мг
Лимонная кислота	19,2 мг
Гидроокись натрия	8,4 мг
1 М НС1 и/или 1 Μ ЫаОН	до рН 5,5
Вода для инъекции	до 1 мл

Пример 32.

Цетиризин динитрат	11,1 мг
Фосфолипид (соевые бобы; Εϊροϊά 8100; Εϊροϊά СтЬН, Сегтапу)	23,3 мг
Фосфолипид (ОМРС; Εϊροϊά СтЬН, Сегтапу)	11,7 мг
Бензалконийхлорид	1,0 мг
Бутилированный гидрокситолуол (БГТ)	0,1 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза (Ме1о1озе 608Н-50)	5,0 мг
Лимонная кислота	19,2 мг
Гидроокись натрия	8,4 мг
1 М НС1 и/или 1 Μ ΝπΟΗ	до рН 5,5
Вода для инъекции	до 1 мл

Пример 33.

Цетиризин дигидрохлорид	11,1 мг
Фосфолипид (соевые бобы; Εϊροϊά 8100; Εϊροϊά СтЬН, Сегтапу)	35,0 мг
Аскорбиновая кислота	1,0 мг
Лимонная кислота	19,2 мг
Гидроокись натрия	8,4 мг
1 МНС1 и/или 1 ΜΝηΟΗ	до рН 5,5
Вода для инъекции	до 1 мл

- 17 014752

Пример 34.

Цетиризин дигидрохлорид	11,1 мг
Фосфолипид (соевые бобы; ГлроМ 8100; Γϊροίά ОтЬН, Оегтапу)	35,0 мг
а-Токоферол	1,0 мг
Лимонная кислота	19,2 мг
Гидроокись натрия	8,4 мг
1 М НС1 и/или 1 Μ ΝηΟΗ	до рН 5,5
Вода для инъекции	до 1 мл

Пример 35.

Цетиризин дигидрохлорид	11,1 мг
Фосфолипид (соевые бобы; Προΐά 8100; Προΐά ОтЬН, Оегтапу)	35,0 мг
Бутилированный гидрокситолуол (БГТ)	0,1 мг
Лимонная кислота	19,2 мг
Гидроокись натрия	8,4 мг
1 М НС1 и/или 1 Μ ΝηΟΗ	до рН 5,5
Вода для инъекции	до 1 мл

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

1. Гомогенная фармацевтическая композиция для лечения ринита путем интраназального или внутриглазного введения, включающая цвиттерионный цетиризин, полярную липидную липосому и фармацевтически приемлемый водный носитель, характеризующаяся тем, что цетиризин распределен по всей композиции в практически одинаковой концентрации в водной среде, независимо от того, располагается среда внутри или снаружи липосомальных структур.

2. Композиция по п.1, дополнительно включающая фармацевтически приемлемый буфер, способный обеспечить рН от приблизительно 4 до приблизительно 8.

3. Композиция по п.2, в которой интервал рН составляет от приблизительно 5 до приблизительно 7.

4. Композиция по п.2 или 3, в которой буфер является фосфатным, цитратным или ацетатным буфером.

5. Композиция по п.4, в которой буфером является двузамещенный натрийфосфат, двузамещенный калийфосфат, однозамещенный натрийфосфат, однозамещенный калийфосфат, фосфоновая кислота со щелочью, цитрат натрия, лимонная кислота со щелочью, ацетат натрия или уксусная кислота со щелочью.

6. Композиция по любому из пп.2-5, в которой количество буфера находится в пределах от приблизительно 1 до приблизительно 30 мг/мл.

7. Композиция по любому из пп.1-6, в которой цетиризин находится в форме соли.

8. Композиция по п.7, в которой соль является хлоридом, гидрохлоридом или солью азотной кислоты.

9. Композиция по п.8, в которой соль является цетиризин динитратом.

10. Композиция по п.8, в которой соль является гидрохлоридом.

11. Композиция по любому из пп.1-10, в которой количество цетиризина или соли, примененной при приготовлении композиции, составляет от приблизительно 1 до приблизительно 30 мг/мл в расчете на цвиттерионную форму.

12. Композиция по п.11, в которой количество составляет от приблизительно 5,5 до приблизительно 22 мг/мл.

13. Композиция по любому из пп.1-12, в которой полярный липид имеет природное происхождение, синтетическое/полусинтетическое происхождение или содержит смесь из них двух.

14. Композиция по любому из пп.1-13, в которой полярный липид включает или содержит фосфолипид или смесь фосфолипидов.

15. Композиция по п.14, в которой фосфолипид включает фосфолипид на основе фосфатидилхолина, фосфатидилглицерина, фосфатидилинозита, фосфатидной кислоты, фосфатидилсерина или их смесей.

16. Композиция по п.14 или 15, в которой фосфолипид включает фосфолипид, отвечающий общей формулеI

- 18 014752 где Щ и К₂ независимо обозначают насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную алкильную цепь с 7-23 атомами углерода и

К₃ обозначает амидную или сложноэфирную связывающую группу.

17. Композиция по п.16, в которой амидная или сложноэфирная связывающая группа является СН₂-СН(ОН)-СН₂ОН-группой, -СН₂-СН₂^(СН₃)₃-группой, -СИ₂-СИ₂-КН₂-группой, атомом водорода или -СН₂-СН^Н₂)-СООН-группой.

18. Композиция по любому из пп.12-17, в которой фосфолипид включает мембранный липид, полученный из соевых бобов.

19. Композиция по п.18, в которой фосфолипид включает Ь1ро1й 875, Ь1ро1й 8100 и/или Εΐροΐά 875-3Ν.

20. Композиция по любому из пп.14-19, в которой фосфолипид включает дилаурилфосфатидилхолин, димиристолфосфатидилхолин, дипальмитоилфосфатидилхолин, дилаурилфосфатидилглицерин, димиристолфосфатидилглицерин, диолеоилфосфатидилхолин или диолеоилфосфатидилглицерин.

21. Композиция по любому из пп.1-13, в которой полярный липид включает или состоит из гликолипида или смеси гликолипидов.

22. Композиция по п.21, в которой гликолипид включает гликоглицеролипид.

23. Композиция по п.22, в которой гликоглицеролипид включает галактоглицеролипид.

24. Композиция по п.22, в которой гликоглицеролипид включает дигалактозилдиацилглицерин общей формулы II где К₁ и К₂ такие, как определено в п.16.

25. Композиция по любому из пп.21-24, в которой гликолипид включает дигалактозилдиацилглицерин.

26. Композиция по п.21, в которой гликолипид включает гликосфинголипид.

27. Композиция по п.26, в которой гликосфинголипид включает моногликозилсфингоид, олигогликозилсфингоид, олигогликозилцерамид, моногликозилцерамид, сиалогликосфинголипид, уроногликосфинголипид, сульфогликосфинголипид, фосфогликосфинголипид, фосфоногликосфинголипид, церамид, моногексозилцерамид, дигексозилцерамид, сфингомиелин, лизосфингомиелин, сфингозин или их смесь.

28. Композиция по п.27, в которой гликосфинголипид включает сфингомиелин или продукт, полученный из него.

29. Композиция по п.21, в которой гликолипид включает гликофосфатидилинозит.

30. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой количество применяемой полярной липидной субстанции находится в пределах от приблизительно 10 до приблизительно 120 мг/мл.

31. Композиция по любому из пп.1-20 или 30, в которой количество фосфолипида составляет от приблизительно 17 до приблизительно 70 мг/мл.

32. Композиция по п.31, в которой количество фосфолипида составляет от приблизительно 20 до приблизительно 40 мг/мл.

33. Композиция по любому из пп.1-32, которая дополнительно включает антиоксидант.

34. Композиция по п.33, в которой антиоксидантом является α-токоферол, аскорбиновая кислота, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, лимонная кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, монотиоглицерин, пропионовая кислота, пропилгаллат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, метабисульфит натрия, метабисульфит калия, сульфит натрия, винная кислота и/или витамин Е.

35. Композиция по любому из предшествующих пунктов, которая дополнительно включает хелатообразователь.

36. Композиция по п.35, в которой хелатообразователь является этилендиаминтетрауксусной кислотой, этилендиаминтриуксусной кислотой и/или диэтилентриаминпентауксусной кислотой.

37. Композиция по любому из пп.1-36, дополнительно включающая консервант.

- 19 014752

38. Композиция по п.37, в которой консервантом является бензалконийхлорид, бензойная кислота, бутилированный гидроксианизол, бутилпарабен, хлорбутанол, этилпарабен, метилпарабен, пропилпарабен, феноксиэтанол и/или фенилэтиловый спирт.

39. Композиция по любому из пп.1-38, дополнительно включающая увеличивающий вязкость агент.

40. Композиция по п.39, в которой увеличивающий вязкость агент является полиэтиленгликолем, поперечно-сшитым поливинилпирролидоном и/или гидроксипропилметилцеллюлозой.

41. Композиция по любому из пп.1-40, в которой диаметр липосом составляет менее 200 нм.

42. Композиция по п.41, в которой диаметр составляет от приблизительно 40 до приблизительно 100 нм.

43. Способ получения композиции по любому из пп.1-42, включающий:

(а) прибавление полярного липида или смеси полярных липидов, который(е) при перемешивании способен(ны) набухать в водной среде до водного раствора цетиризина, и (б) гомогенизацию состава.

44. Способ по п.43, в котором перед стадией гомогенизации рН доводят до нужной величины прибавлением кислоты или основания.

45. Способ по п.43 или 44, в котором перед стадией гомогенизации к составу прибавляют воду, солевой раствор или буферный раствор с получением нужного окончательного объема серии.

46. Способ по п.45 (как зависимый от п.44), в котором прибавление воды, солевого раствора или буфера имеет место после стадии доведения рН.

47. Способ по любому из пп.43-46, в котором по меньшей мере один из растворов/жидкостей продувают азотом и/или аргоном.

48. Способ по любому из пп.43-47, в котором водный раствор цетиризина образуют или прибавлением буфера к водному раствору цетиризина или его соли, или прибавлением цетиризина или его соли к водному буферному раствору перед прибавлением липида.

49. Способ по любому из пп.43-48, в котором при применении смеси полярных липидов ее предварительно обрабатывают органическим растворителем.

50. Способ по любому из пп.43-49, в котором стадия гомогенизации (б) включает энергичное механическое перемешивание, высокоскоростную гомогенизацию, встряхивание, вихреобразное движение и/или вращение.

51. Способ по любому из пп.43-50, включающий дополнительную стадию уменьшения размера липосом.

52. Способ по п.51, в котором стадия уменьшения размера включает экструзию через мембранный фильтр.

53. Способ по любому из пп.43-49, 51 или 52, в которой стадия гомогенизации и/или стадия уменьшения размера включает гомогенизацию при высоком давлении.

54. Композиция по любому из пп.1-42 для применения в медицине.

55. Способ лечения ринита, включающий введение композиции по любому из пп.1-42 человеку, страдающему от данного заболевания или восприимчивого к нему.

56. Способ по п.55, в котором введение выполняют интраназально.

57. Способ по п.55, в котором осуществляют внутриглазное введение.

58. Применение композиции по любому из пп.1-42 для производства медикамента для лечения ринита, причем лечение включает введение такой композиции человеку, страдающему от данного заболевания или восприимчивого к нему.

59. Применение по п.58, в котором введение является интраназальным.

60. Применение по п.58, в котором осуществляют внутриглазное введение.