NO335840B1 - Blanding for behandling av rhinitt og anvendelse av og framgangsmåte for framstilling av samme - Google Patents

Abstract

Farmasøytisk blanding for behandling av rhinitt f.eks. ved nasal eller okular administrasjon omfattende zwitterionisk cetirizin, et polart lipid liposom og en farmasøytisk-akseptabel vandig bærer. Blandingene er fortrinnsvis naturlig homogene.

Description

Oppfinnelsen angår en homogen, farmasøytisk blanding egnet for behandling av rhinitt i henhold til krav 1, en framgangsmåte for framstilling av en slik blanding i henhold til den innledende del av patentkrav 26, og anvendelse av en slik blanding.

Bakgrunn

Allergisk og ikke-allergisk rhinitt er vanlige sykdommer som påvirker omtrent 30% av befolkningen. Rhinitt har faktisk en betydelig påvirkning av livskvaliteten. Faktisk er rhinitt ansett for å påvirke livskvaliteten mer enn f.eks. astma.

Høysnue og perennial allergisk rhinitt er kjennetegnet ved nysing, rhinoré, nasal kongestion, kløe, øyekatarr og faryngit. Ved perennial rhinitt er ofte kronisk nasal obstruksjon framtredende, og kan omfatte obstruksjon i øretrompeten.

Orale eller lokale antihistaminer er førstehands-behandlinger, og nasale steroider er andrehands-behandling for rhinitt. For de fleste pasienter gir topiske kortikosteroider og langtidsvirkende antihistamin-forbindelser betydelig lettelse av symptomene. Antihistamin kan også påvirke ikke-immunologisk-medierte (non-lgE) hypersensitive reaksjoner så som ikke-allergisk rhinitt, trenings-utløst astma, kald urtikaria, og ikke-spesifikk bronkial hyperreaktivitet.

Cetirizin-dihydroklorid, [2-{4-[(4-klorfenyl)-fenylmetyl]-l-piperaz-inyl}etoksy]eddiksyre er en oral og lokalt aktivt, potent, langtidsvirkende, periferisk histamin Hxreseptor antagonist. Cetirizin er et av de mest benyttete andre-generasjons antihistaminene for behandling av rhino-konjunktivitt og urtikaria. Det er effektivt, godt tolerert og sikkert når det benyttes oralt i en dose på 10 mg daglig. Sedasjon og tørr munn forekommer imidlertid som bieffekter hos oralt behandlete pasienter. Cetirizin er også godkjent for bruk på barn, ved behandling av rhinitt.

De hoved-kliniske påvirkningene av antihistaminer inkluderer redusert nysing og rhinoré. Reduksjon av de nasale blokkingene ser imidlertid ut til å være mindre responderende.

Lokal administrering av antihistaminer (så som azelastin og levocabastin) har fordeler, inkludert rask igangsettelse og færre bieffekter. På nåværende tidspunkt er imidlertid ikke cetirizin-dihydroklorid et godkjent medikament for lokal administrering, selv om det er administrert på den måten i kliniske forsøk.

I et forsøk (Francillon C, Pécoud A. Effect of nasal spray ofcetirizine in a nasal provocation test with allergen, i Allergy Clin. Immunol. 1993:91, Suppl. 2:258 (sammendrag)), ble det funnet at cetirizin nasespray reduserer symptomer og øker maksimal nasal gjennomstrømming etter en allergen utfordring. I trenings-astma er det videre sett en god beskyttende effekt når cetirizin ble administrert til lungene med et forstøvningsapparat (Ghosh SK, De Vos C, Mcllroy I, Patel KR. Effect ofcetirizine on exercise induced asthma, Thorax 1991 Apr; 46(4), 242-4).

Noe effekt ble observert på symptomene når cetirizin (antakelig som dihydroklorid) ble gitt som nasespray til pasienter med perennial allergisk rhinitt. Konsentrasjoner på 0,625, 1,25, og 2,5 mg/ml cetirizin ble sprayet tre ganger daglig i to uker (Clement P, Roovers MH, Francillon C, Dodion P. Dose- ranging, placebo-controlled study of cetirizine nasal spray in adults with perennial allergic rhinitis, Allergy 1994 Sep; 49(8), 668-72). De vanligste bieffektene var relatert til hendelser, selv om det ikke ble observert noen forskjell mellom de placebo- og de cetirizin-behandlete gruppene. Forfatterne av denne artikkelen spekulerte imidlertid i at lokal irritasjon hadde en uheldig effekt på behandlings-effektiviteten.

På grunn av irritasjonen av de nasale slimhinnene fra cetirizin, er det funnet nødvendig å senke dens umiddelbare eksponering ved nasal administrering. I Europeisk patent EP 605 203 Bl, er det rapportert at dette kan oppnås ved å gi cetirizin i form av en blanding som inneholder syklodekstrin.

Liposomer (også kjent som lipid vesikler) er kollodiale partikler som er framstilt fra polare lipid molekyler enten utledet fra naturlige kilder eller fra kjemiske synteser. Slike sfæriske, lukkete strukturer er satt sammen av bueformete lipide dobbelt-lag, og blir vanligvis benyttet for å stenge inne medikamenter som ofte er cytotoksiske, for å redusere toksisiteten og/eller øke effektiviteten. Medikament-utforminger som er stengt inne i liposomer blir ofte framskaffet i en tørr (f.eks. frysetørket) form, som deretter blir rekonstruert med en vandig løsning umiddelbart før administrering. Dette gjøres for å minimere muligheten for lekkasje av f.eks. cytotoksisk medikament inn i den vandige løsningen, og dermed redusere effekten av liposom-innstengingen.

Liposomer er også benyttet for å stenge inne ulike medikament-forbindelser for administrering via den nasale ruten, for å bedre biotilgjengeligheten eller som en adjuvans. Medikamenter som kan nevnes inkluderer stivkrampevaksine, insulin, desmopressin og difenhydramin-hydroklorid (se Turker et al, Review Article: Nasal Route og Drug Delivery Systems, Pharm. World Sei., 2004; 26,137-142 og referansene gitt der), samt ciprofloxacin, CM3 og salbutamol (se Desai et al, A Facile Method of Delivery of Liposomes by Nebulization, J. Control. Release, 2002; 84, 69-78).

Cetirizin stengt inne i liposom har også blitt administrert lokalt for å vurdere perifer antihistaminsk aktivitet og systemisk absorpsjon i en kanin-modell (Elzainy et al, Cetirizine from Topical Fosfatidylcholin-Hydrogenated Liposomes, The AAPS Journal, 2004; 6, 1-7. See also Drug Development and Industrial Pharmacy, 2005; 31, 281-291).

Den lipofile atferden av de kationiske (hvorved anionet er klorid), zwitterioniske, og anioniske formene av cetirizin i bufrete vandige fosfatidylcholin liposom-systemer inneholdende fra omtrent 1 til 33,5 mg/ml fosfolipid er også studert (Plemper van Balen G et al., Lipophilicity behaviour of the zwitterionic antihistamin cetirizine in fosfatidylcholin liposomes/ water systems, Pharm. Res. 2001; 18, 694-701). Målet med studien, hvor separate løsninger av PBS-fortynnet egg-fosfatidylcholin-liposomer ble tømt over i separate kammer i dialyse celler, var å oppnå kjennskap til mekanismen for samvirkning mellom de ulike elektriske typene av cetirizin og andre medikamenter med liposomale membraner. Den zwitterioniske formen av cetirizin som dominerer pH området fra omtrent pH 4 til omtrent pH 7, og til og med fra omtrent pH 3 til omtrent pH 8, ble av forfatterne av denne artikkelen ansett for å være forhindret fra å komme inn i den liposomale membranen ved å gjøre dannelsen av lipofile foldete konformere av cetirizin vanskeligere. I dette henseende ble ikke cetirizin stengt inne i liposomale membraner for administrering av medikamenter til pasienter.

Så vidt søkeren kjenner til, er det ingen tidligere omtale eller forslag i litteraturen av en homogen farmasøytisk blanding omfattende zwitterionisk cetirizin, et polart lipid liposom og en farmasøytisk aksepterbar vandig bærer.

Det ble overraskende oppdaget at irritasjonen som vanligvis forbindes med (f.eks. nasal) administrering av cetirizin kan reduseres nettopp ved bruk av en slik blanding.

Oppfinnelsen angår en homogen, farmasøytisk blanding egnet for behandling av rhinitt i henhold til krav 1, en framgangsmåte for framstilling av en slik blanding i henhold til den karakteriserende del av patentkrav 26, og anvendelse av en slik blanding i henhold til patentkrav 35. Ytterligere fordelaktige trekk framgår av de respektive uselvstendige kravene.

I samsvar med oppfinnelsen er det framskaffet farmasøytiske blandinger som er egnet for behandling av rhinitt, for eksempel ved nasal eller okular administrering blandingene omfatter zwitterionisk cetirizin, et polart lipid liposom og en farmasøytisk aksepterbar vandig bærer, blandingene vil heretter bli referert til som "blandingene i samsvar med oppfinnelsen".

En fagperson vil forstå at zwitterion cetirizin er benyttet i blandinger i samsvar med oppfinnelsen, i en farmakologisk effektiv mengde [ vide infra). Begrepet "farmakologisk effektiv mengde" viser til en mengde cetirizin som er i stand til å utøve den ønskete terapeutiske effekten på en behandlet pasient, enten det er administrert alene eller i kombinasjon med en annen aktiv ingrediens. En slik effekt kan være objektiv (dvs. målbar med en test eller markør) eller subjektiv (dvs. subjektet gir en indikasjon på, eller føler, en effekt).

Med "farmasøytiske blandinger" er det inkludert blandinger som er egnet for bruk ved direkte administrering til pattedyr, og særlig mennesker. I dette henseende er begrepet ment å omfatte utforminger som bare inkluderer komponenter som innen teknikken er ansett som egnet for administrering til pattedyr, og særlig til humane pasienter. I sammenheng med foreliggende oppfinnelse, kan begrepet også bety at blandingene av oppfinnelsen er i en væskeform som er klar-til-bruk, direkte fra hyllen, og ikke en utforming hvor medikamentet er innkapslet i liposomer som krever rekonstituering rett før administrering for å unngå lekkasje av medikamentet fra liposomene og over i en vandig bærer.

Blandingene i samsvar med oppfinnelsen er fortrinnsvis homogene. Med "homogene" er det inkludert ikke bare at blandingene i samsvar med oppfinnelsen omfatter liposomer dispergert jevnt i den vandige bæreren, men videre at den aktive ingrediensen er fordelt gjennom hele blandingen i en vesentlig lik konsentrasjon i det aktuelle vandige mediet, enten mediet er plassert innenfor eller utenfor de liposomale strukturene. Med "vesentlig lik" er det inkludert at konsentrasjonen kan variere med omtrent ± 50%, så som omtrent ± 40%, fortrinnsvis omtrent ± 30%, mer foretrukket omtrent ± 20% og særlig foretrukket omtrent ± 10% (når det sammenlignes med konsentrasjoner innenfor og utenfor de liposomale strukturene) ved romtemperatur og atmosfærisk trykk. Medikament-konsentrasjons-profiler kan måles med standardteknikker kjent for en fagperson, så som<31>P-NMR. Det kan for eksempel, benyttes en standard in situ undersøkelses-teknikk, som omfatter separasjon av den liposomale fraksjonen fra den frie vandige bæreren og målinger av mengden/konsentrasjonen av medikamentet som er forbundet med hver fraksjon. Separasjonen kan gjennomføres ved sentrifugering, dialyse, ultrafiltrering eller gel-filtrering.

Det er foretrukket at blandingene i samsvar med oppfinnelsen videre inkluderer en farmasøytisk aksepterbar buffer som er i stand til å gi en pH på omtrent 4 (f.eks. 4,0) til omtrent pH 8 (f.eks. 8,0), fortrinnsvis fra omtrent pH 5 (f.eks. 5,0) til pH 7 (f.eks. 7,0). Egnete buffere inkluderer de som ikke vil gripe inn i dannelsen av liposomer, så som et fosfat (f.eks. dinatriumfosfat, dikaliumfosfat, natriumdihydrogenfosfat, kalium-dihydrogenfosfat eller fosforsyre pluss base), sitrat (f.eks. natriumsitrat eller sitronsyre pluss base), eller acetat-buffer (f.eks. natruim-acetat eller eddiksyre pluss base), som er i stand til å opprettholde en pH innen de ovenfor spesifiserte områdene. Buffere kan benyttes i en mengde som er egnet for å gi de ovenfor nevnte effektene og slikt vil forstås for en fagperson uten ansvar for oppfinnerisk innspill. Egnete mengder er for eksempel i område på omtrent 1 mg/ml til omtrent 30 mg/ml.

Ethvert farmasøytisk aksepterbart salt av cetirizin samt den frie baseformen av det, kan benyttes i framstillingen av blandinger i samsvar med oppfinnelsen. Foretrukne salter inkluderer klorsalter, hydroklorid (f.eks. dihydroklorid) salter, og mer spesifikt, nitratsalter av cetirizin og mest foretrukket cetirizin-dinitrat.

Mengden cetirizin eller salt av det som kan benyttes i framstillingen av blandinger i samsvar med oppfinnelsen kan bestemmes av legen, eller en fagperson, i forhold til hva som vil være mest egnet for en individuell pasient. Det er sannsynlig at dette vil variere med hardheten av tilstanden som skal behandles, samt arten, alderen, vekt, kjønn, nyre-funksjon, lever-funksjon, og responsen hos pasienten som skal behandles. Det er imidlertid foretrukket at blandingene i samsvar med oppfinnelsen omfatter cetirizin eller et salt av det, i en mengde fra omtrent 1 mg/ml til omtrent 30 (f.eks. omtrent 25, så som omtrent 23) mg/ml beregnet på zwitterion-formen, fortrinnsvis i en mengde fra omtrent 5,5 mg/ml til omtrent 22 mg/ml. Et ytterligere foretrukket område er mellom omtrent 6 mg/ml og omtrent 15 mg/ml, så som omtrent 8 mg/ml til omtrent 12 mg/ml.

I et slikt tilfelle, kan den totale mengden av aktiv ingrediens som kan være tilstede, være tilstrekkelig til å gi en daglig medikamentdose per enhets-dose som er i område på omtrent 4 mg til omtrent 20 mg, så som omtrent 5 mg til omtrent 15 mg, mer foretrukket omtrent 7 mg til omtrent 12 mg og mest foretrukket omtrent 8 mg til omtrent 10 mg. En fagperson vil forstå at blandingene i samsvar med oppfinnelsen kan doseres en eller flere ganger daglig i en eller flere administreringer for å gi den nevnte daglige dosen.

De ovenfor nevnte doseringene er eksempler på et gjennomsnittlig tilfelle, det kan selvsagt være individuelle tilfeller hvor høyere eller lavere doseområder er en fordel, og slike er også innen ramma av foreliggende oppfinnelse.

Det vil forstås godt av fagpersoner at begrepet "liposom" inkluderer en struktur som omfatter en eller flere konsentriske sfærer av polare lipide bilag, separert av vann eller vandige buffer-avdelinger.

Liposomer kan framstilles med en rekke framgangsmåter som benytter løsningsmiddel, redusert trykk, tofase system, frysetørking, sonikering osv, for eksempel beskrevet i Liposome Drug Delivery Systems, Betageri G V et al., Technomic Publishing AG, Basel, Sveits, 1993, de relevante redegjørelsene i dokumentet er tatt med her ved referanse.

Det vil forstås godt av fagpersoner at begrepet "liposom" inkluderer ethvert lipid med en polar hode-gruppe og to fettsyre-rester, som er i stand til å danne liposomer.

Polare lipider, så som de som er beskrevet her senere, kan være av en naturlig og/eller en syntetisk/semi-syntetisk opprinnelse. Blandinger av naturlige og syntetiske/semi-syntetiske polare lipider kan også benyttes i blandinger i samsvar med oppfinnelsen.

Polare lipider som kan benyttes i blandinger i samsvar med oppfinnelsen kan derfor baseres på f.eks. fosfolipider, og særlig fosfatidylcholin (PC), fosfatidylglyserol (PG), fosfatidylinositol (Pl), fosfatisk syre (PA), fosfatidylserin (PS), eller blandinger av disse.

Fosfolipider som kan benyttes i blandinger i samsvar med oppfinnelsen omfatter polare og ikke-polare grupper som er forbundet til en ryggrad-del som bærer hydroksyl-grupper, så som glyserol.

Fosfolipider kan også representeres med den generelle formelen I

hvor Rx og R2uavhengig representerer en mettet eller umettet (f.eks. alkenyl), forgreinet eller rettkjedet alkylgruppe, med mellom 7 og 23 karbonatomer, fortrinnsvis mellom 11 og 19 karbonatomer; og R3representerer en amid- eller ester-bindende gruppe, så som

-CH2-CH(OH)-CH2OH (fosfatidylglyserol),

-CH2-CH2-N(CH3)3(fosfatidylcholin),

-CH2-CH2-NH2 (fosfatidyletanolamin),

-H (fosfatisk syre), eller

-CH2-CH(NH2)-COOH (fosfatidylserin).

Fosfolipidet kan være av naturlig opprinnelse. Naturlige fosfolipider er fortrinnsvis membranlipider utledet fra ulike kilder av både vegetabilsk (f.eks. rapsfrø, solsikke, osv. eller foretrukket soyabønner) og animalsk opprinnelse (f.eks. eggeplomme, bovin melk, osv.). Fosfolipider fra soyabønner, en hovedkilde for vegetabilske fosfolipider, blir vanligvis oppnådd fra biproduktene (dvs. lecitiner) i foredlingen av rå-soyabønne-olje ved utkokings-prosessen (eng. degumming process). Lecithinene blir ytterligere bearbeid og renset ved bruk av andre fysikalske enhets-operasjoner, så som fraksjonering og/eller kromatografi. Andre fosfolipider kan for eksempel oppnås ved å presse ulike egnete frø og korn, etterfulgt av løsningsmiddel-ekstraksjon og deretter ytterligere bearbeiding, som beskrevet ovenfor. Fosfolipider av naturlig opprinnelse som kan nevnes inkluderer for eksempel de som er tilgengelige under handelsnavnene Lipoid S75, Lipoid S100 og Lipoid S75-3N (Lipoid GmbH, Tyskland), som alle er blandinger av ulike fosfolipider som er funnet i soyabønner.

Fosfolipidet kan alternativt være av syntetisk eller semi-syntetisk opprinnelse (f.eks. framstilt ved kjemisk syntese). For eksempel kan det benyttes en flertrinns tilnærming med kjemisk syntetse for å oppnå nøkkel-fosfolipid mellomproduktene, 1,2-diacylglyserol, fra (5)-l,2-isopropylidenglyserol, den siste framskaffer glyserol-ryggraden som er karakteristisk for fosfolipider. 1,2-Diacetylerte fosfolipider kan deretter oppnås når de tilsvarende polare hodegruppene festes via kjemisk syntese til 1,2-diacylglyserol-mellomproduktet. Vanligvis kan imidlertid opprinnelsen av glyserol og fettsyrene benyttet i de ulike trinnene ha både naturlig og syntetisk opprinnelse. Syntetiske og/eller semi-syntetiske fosfolipider som kan nevnes inkluderer dilaurylfosfatidylcholin (DLPC), dimyristolfosfatidylcholin (DMPC), dipalmitoylfosfatidylcholin (DPPC), dilaurylfosfatidylglyserol (DLPG), dimyristolfosfatidylglyserol (DMPG), dioleoylfosfatidylcholin (DOPC) og dioleoylfosfatidylglyserol (DOPG).

Det polare lipidet kan alternativt omfatte eller mer foretrukket bestå av et glykolipid. I sammenheng med foreliggende oppfinnelse, angir uttrykket "glykolipid" en forbindelse som inneholder en eller flere monosakkarid-rester bundet ved en glykosidisk binding til en hydrofob del så som en acylglyserol, en sfingoid eller et keramid (N-acylsfingoid).

Et glykolipid kan være et glykoglyserolipid. I sammenheng med foreliggende oppfinnelse angir begrepet "glykoglyserolipid" et glykolipid som inneholder en eller flere glyserol-rester. I samsvar med et foretrukket aspekt av oppfinnelsen, omfatter eller består glykoglyserolipidene, av galaktoglyserolipid, mer foretrukket et digalaktosyldiacylglyserol med den generelle formelen II,

hvor Ri og R2er som definert her tidligere.

Glykolipidet kan alternativt være et glykosfingolipid. I sammenheng med foreliggende oppfinnelse angir uttrykket "glykosfingolipid" et lipid som inneholder i det minste en monosakkarid-rest og enten et sfingoid eller et keramid. Begrepet kan derfor omfatte nøytrale glykosfingolipider, så som mono- og oligoglykosylsfingoider samt oligo- og, mer foretrukket monoglykosylkeramider. Begrepet omfatter i tillegg sure glykosfingolipider så som sialoglykosfingolipider, uronoglykosfingolipider, sulfoglykosfingolipider, fosfoglykosfingolipider, og fosfonoglyko-sfingolipider. Glykosfingolipidet kan være et keramid, monoheksosylkeramid, diheksosylkeramid, sfingomyelin, lysosfingomyelin, sfingosin, eller en blanding av disse. Glykosfingolipidet er fortrinnsvis sfingomyelin eller produkter utledet fra det. Sfingomyelin-innholdet er fortrinnsvis etablert ved kromatografiske framgangsmåter. Sfingomyelin kan være ekstrahert fra melk, fortrinnsvis bovin melk, hjerne, eggeplomme, eller erytrocytter fra animalsk blod, fortrinnsvis sau. For å unngå tvil er både syntetiske og semi-syntetiske sfingolipider omfattet av oppfinnelsen.

Glykolipidet kan alternativt være et glykofosfatidylinositol. I sammenheng med den foreliggende oppfinnelsen betegner begrepet "glykofosfatidylinositol" et glykolipid som inneholder sakkarider glykosidisk bundet til inositol-delen av fosfatidylinositoler.

Foretrukne glykolipider inkluderer digalaktosyldiacylglyserol (DGDG).

Foretrukne polare lipider (så som fosfolipider) er de som sveller til en målbar grad i vann og/eller de som er i stand til spontan liposom-dannelse.

Dersom det polare (f.eks. fosfo-) lipidet ikke sveller spontant i vann, vil en fagperson oppfatte at det uansett er mulig å oppnå liposomer ved å sette til et mer polart, svellbart (f.eks. fosfo-) lipid, så som et anionisk (f.eks. fosfo-) lipid (f.eks. fosfatidylglyserol).

Liposom-dannelse kan utføres over omtrent 0 °C (f.eks. romtemperatur) dersom fase-overgangstemperaturen for acyl-kjedene (kjede-smelting; gel-til-væske krystaller) er under frysepunktet for vann.

Uansett hvilken polar lipid-substans (eller kombinasjon av det) som benyttes, er egnet total mengde/konsentrasjon av lipid(er) som kan benyttes i framstillingen av en blanding i samsvar med oppfinnelsen, i området på omtrent 10 mg/ml til omtrent 120 mg/ml. Blandinger i samsvar med oppfinnelsen, som kan nevnes, inkluderer de hvor mengden fosfolipider i blandingen er fra omtrent 10 mg/ml (f.eks. omtrent 17, så som omtrent 20) til omtrent 120 mg/ml, mer foretrukket fra omtrent 25 mg/ml (f.eks. omtrent 35) til omtrent 100 mg/ml (f.eks. omtrent 70, så som omtrent 50, f.eks. omtrent 40), når det polare lipidet omfatter fosfolipid (enten i kombinasjon med et annet lipid eller på annen måte).

Blandinger i samsvar med oppfinnelsen kan også omfatte en antioksidant, så som a-tocoferol, askorbinsyre, butylert hydroksyanisol, butylert hydroksytoluen, sitronsyre, fumarsyre, eplesyre, monotioglyserol, propionsyre, propyl-gallussyre, natrium-askorbat, natrium-bisulfitt, natrium-metabisulfitt, kalium-metabisulfitt, natrium-sulfitt, vinsyre eller vitamin E.

I samsvar med oppfinnelsen kan en chelaterende forbindelse benyttes for å redusere metall-ion-katalysert oksidasjon av fosfolipid og/eller cetirizin. Eksempler på nyttige chelaterende forbindelser er etylendiamin-tetraeddiksyre (EDTA), etylendiamin-trieddiksyre og dietylentriamin-pentaeddiksyre (DTPA). Det er også mulig å benytte andre forbindelser som beskytter blandingen i samsvar med oppfinnelsen, og særlig enhver umettet fettsyre-rest som kan være tilstede der, fra oksidasjon.

Blandingen i samsvar med oppfinnelsen kan omfatte ett eller flere konserveringsmidler. Eksempler på vanlige konserveringsmidler for flytende farmasøytiske blandinger er benzalkonium-klorid, benzosyre, butylert hydroksyanisol, butylparaben, klorbutanol, etylparaben, metylparaben, propylparaben, fenoksyetanol eller fenyletyl-alkohol.

For å opprettholde blandingen i samsvar med oppfinnelsen ved dets bruks-sted kan den også omfatte viskositets-økende forbindelser så som for eksempel hydrofile polymere som polyetylenglykol, eller kryssbundet polyvinylpyrrolidon og/eller cellulose derivater så som hydroksypropylmetyl-cellulose. Viskositets-økende forbindelser kan også fungere som beskyttende kolloider for å fysisk stabilisere blandingen i samsvar med oppfinnelsen, før administrering.

Blandinger i samsvar med oppfinnelsen kan også omfatte smakstilsetninger, (f.eks. sitron, mentol eller peppermynte-pulver) og/eller søtnere (f.eks. neohesperidin).

Blandinger i samsvar med oppfinnelsen kan også omfatte tonisitets-modifiserende forbindelser så som natriumklorid, kaliumklorid, glyserol, glukose, dekstrose, sukrose, mannitol, osv.

Valgfrie tilsetningsmidler, inkludert bufrende forbindelser, konserveringsmidler, viskositets-økende forbindelser, antioksidanter, tonisitets-modifiserende forbindelser og chelaterende forbindelser bør velges ut fra deres identitet og mengden benyttet, tatt i betraktning at deres skadelige effekt på liposom-stabilitet bør holdes på et minimum. For en gitt forbindelse kan dette sikres ved enkle eksperiment, hvilket er godt innenfor dømmekraften hos en fagperson. Egnete mengder av slike ingredienser er imidlertid innen området på 0,01 mg/ml til omtrent 10 mg/ml.

Det er også framskaffet en framgangsmåte for å framstille blandinger i samsvar med oppfinnelsen. Vi har overraskende oppdaget at liposomer kan framstilles ved direkte svelling av de polare lipidene i et vandig medium uten tilsats av andre tilsetninger så som ladde lipider og/eller tensider osv., hvilket vanligvis er nødvendig.

I samsvar med et ytterligere aspekt av oppfinnelsen, er det framskaffet en framgangsmåte for å framstille en blanding i samsvar med oppfinnelsen, framgangsmåten omfatter: (a) framskaffelse av et polart lipid eller en blanding av polare lipider som er sve 11 ba re i et vandig medium; (b) framskaffelse av en vandig løsning av cetirizin; (c) tilsats av det polare lipidet eller blanding til den vandige løsningen under røring, og dermed danne et cetirizin-liposom preparat; (d) valgfritt justere pH av preparatet til en ønsket verdi innen området fra omtrent pH 4 (f.eks. 4,0) til omtrent pH 8 (f.eks. 8,0), fortrinnsvis fra omtrent pH 5 (f.eks. 5,0) til omtrent pH 7 (f.eks. 7,0), ved å sette til en syre eller en base (f.eks. saltsyre og/eller natriumhydroksid ved en egnet konsentrasjon (f.eks. IM)); (e) valgfritt sette til en bufferløsning, eller mer foretrukket vann eller saline til preparatet for å oppnå et ønsket volum på den endelige batchen; og

(f) homogenisere preparatet for å oppnå den farmasøytiske blandingen.

Løsninger/væsker kan bobles ut (eng. purged) med nitrogen eller argon ved et egnet trinn i den ovenfor nevnte prosessen, hvis og som hensiktsmessig.

I sammenheng med foreliggende oppfinnelse kan et lipid sies å være svellbart i vandige medier dersom det sveller til en målbar grad når det plasseres i kontakt med et slikt medium.

Det kan settes buffere til den vandige medikament-løsningen (og/eller medikament kan settes til en vandig buffer-løsning) før lipidet settes til. Til tross for dette, vil en fagperson være oppmerksom på den naturlige bufrende effekten av zwitterionisk cetirizin.

Dannelsen av liposomene i samsvar oppfinnelsen kan lettes ved at den spontane svellingen av det polare lipidet i vann danner en lamellær flytende krystallinsk fase som har et maksimalt vanninnhold på omtrent 35 vekt % eller mer, avhengig av egenskapene av det polare lipidet. Avhengig av lipidet eller lipid-blandingen benyttet og andre forhold, kan spontan dannelse av liposomer oppnås når overskytende vann settes til denne lamellære fasen. Dersom spontan formasjon ikke oppnås, kan dannelsen av liposomer oppnås ved det mekaniske dispersjons-trinnet (dvs. homogeniseringstrinnet (f) i prosessen ovenfor) av den lamellære væske-krystallinske fasen i overskytende vann.

Framgangsmåter for homogenisering/dispergering inkluderer kraftig mekanisk blanding, f.eks. ved hjelp av en Ultra Turrax<*>(Jankel & Kuhnke, Tyskland). Risting, vortexing og rulling kan også utføres som en del av homogeniserings-trinnet i prosessen ovenfor. ;En homogen størrelses-fordeling av liposomene i samsvar med oppfinnelsen kan være ønskelig og kan oppnås ved ekstrusjon gjennom et membranfilter, så som et av polykarbonat, med en porestørrelse på omtrent 100 nm. Membranfilter kan skaffes fra Avestin Inc., Canada. ;En redusert gjennomsnittlig liposom-størrelse og innsnevret liposom-størrelses-fordeling kan fortrinnsvis også oppnås når den liposomale dispersjonen utsettes for høytrykks-homogenisering med en egnet homogenisator (Rannie APV, type 7,30 VH, Rannie AS, Danmark) ved for eksempel mellom omtrent 300 bar og omtrent 1000 bar, så som mellom omtrent 400 bar og omtrent 900 bar, for eksempel omtrent 500 til omtrent 800 bar for mellom omtrent 4 og omtrent 8 (f.eks. 7, så som 6) sykluser. ;Det ble overraskende oppdaget at nærværet av cetirizin resulterer i en reduksjon av liposom-størrelsen. Mindre liposomer er vanligvis fordelaktig fordi de er mer fysisk stabile, og på grunn av deres høyere overflateareal/volum forhold, blir de lettere resorbert av slimhinna. ;Det er foretrukket at diameteren av liposomer i blandinger i samsvar med oppfinnelsen er mindre enn omtrent 200 nm (f.eks. mellom omtrent 40 og omtrent 100 nm), som målt ved f.eks. laserdiffraksjon eller dynamisk lysspredning, f.eks. som beskrevet her senere. ;Den ovenfor nevnte prosessen for framstilling av blandinger i samsvar med oppfinnelsen krever dessuten vanligvis ikke konvensjonell behandling med organiske løsningsmidler så som kloroform eller diklormetan. Dersom to eller flere membran-lipider benyttes kan det imidlertid være hensiktsmessig og/eller nødvendig å behandle dem med organisk løsningsmiddel før det vandige løsningsmidlet settes til. Lipider kan for eksempel løses i et flyktig løsningsmiddel eller løsningsmiddel-blanding, så som kloroform eller kloroform/metanol. Løsningen kan deretter avsettes på overflatene av en rund-bunnet flaske ettersom løsningsmidlet fjernes ved rotasjons-fordamping under redusert trykk. Et overskytende volum av vandig buffer som inneholder medikamentet kan deretter settes til den tørre tynne filmen av lipider, som deretter kan tillates å svelle for å danne liposomer. ;Blandingene i samsvar med oppfinnelsen er nyttige i behandlingen av ethvert symptom hvor cetirizin er kjent for å være antydet, inkludert rhinitt. Begrepet "rhinitt" skal tolkes til å inkludere enhver irritasjon og/eller inflammasjon av nesen, enten allergisk eller ikke-allergisk, inkludert sesongbetont rhinitt (f.eks. forårsaket av utendørs-forbindelser så som pollen; høysnue) og/eller perennial rhinitt (f.eks. forårsaket av husstøv-midd, innendørs mugg, osv.), samt symptomene på dette. ;I samsvar med et ytterligere aspekt av oppfinnelsen er det framskaffet en framgangsmåte for behandling av rhinitt omfattende (f.eks. nasal) administrering av en farmakologisk effektiv mengde av en blanding i samsvar med oppfinnelsen, til en person som lider av eller er mottagelig ovenfor en slik sykdom. ;For å unngå tvil, med "behandling" er det inkludert den terapeutiske behandlingen, samt den symptomatiske behandlingen, profylaksen, eller diagnosen, av en tilstand. ;Blandingene i samsvar med oppfinnelsen kan administreres ved nesespray, nesedråper og/eller øyedråper. Det er også mulig å administrere blandingene i samsvar med oppfinnelsen ved forstøving, som en fin tåke til lungene. For nasal administrering kan enhver av anordningene i samsvar med teknikkens stand, som er egnet for produsere sprayer av vandige liposomale dispersjoner, benyttes. ;Hvor ordet "omtrent" er benyttet her i sammenhengen med dimensjoner (f.eks. pH-verdier, størrelser, temperaturer, trykk, osv) og mengder (f.eks. mengder, vekt og/eller konsentrasjoner av individuelle bestanddeler i en blanding eller en komponent av en blanding, forholdet mellom medikament innenfor/utenfor de liposomale strukturene, absolutte doser av den aktive ingrediensen, osv), vil det forstås at slike variabler er omtrentlige og kan som sådan variere med ± 10 %, for eksempel ± 5 % og fortrinnsvis 2% (f.eks. ± 1%) fra tallene som er spesifisert her. ;Blandingene i samsvar med oppfinnelsen og den ovenfor nevnte prosessen som kan benyttes for deres framstilling, har fordeler som er nevnt her tidligere. Særlig kan blandinger i samsvar med oppfinnelsen redusere antall tilfeller av ubehagelige bieffekter (og særlig irritasjon) som vanligvis observeres ved for eksempel nasalt administrerte cetirizin-utforminger. ;Blandinger i samsvar med oppfinnelsen er enkle å framstille og gjør produksjon av liposomal-baserte utforminger i en klart-til-bruk form mulig, og unngår dermed behovet for rekonstruksjon før administrering. ;Blandinger i samsvar med oppfinnelsen kan også ha den fordelen at de kan framstilles ved bruk av etablerte farmasøytiske bearbeidings-framgangsmåter og benytter materialer som er godkjente for bruk innen mat eller farmasøytikum eller innen lignende regulerende status. ;Blandinger i samsvar med oppfinnelsen kan også ha den fordelen at de blir mer effektive enn, mindre toksiske enn, fungere lenger enn, er mer potente enn, gir færre bieffekter enn, blir lettere absorbert enn, og/eller har en bedre farmakokinetikk-profil enn, og/eller har andre nyttige farmakologiske, fysiske eller kjemiske egenskaper enn farmasøytiske blandinger fra kjent teknikk, enten for bruk i behandlingen av rhinitt eller på annen måte. ;Oppfinnelsen vil bli illustrert med de følgende eksemplene. ;Eksempel 1 ; ; Generell prosedyre. For vekter og volum gjøres det referanse til tabell 1 ovenfor. En buffer løsning ble framstilt ved å løse de bufrende forbindelsene dinatrium-fosfat-dihydrat (Na2HP04-2H20) og kalium-dihydrogen-fosfat (KH2P04) i 1600 ml vann (80 % av det totale baten volumet) i en 2000 ml målekolbe. Den oppveide mengden aktiv forbindelse ble satt til bufferløsningen og løst ved røring med en magnet-rører, etterfulgt av tilsats av 100 ml vandig IM natriumhydroksid. Fosfolipidet ble veid separat og satt til cetirizin-løsningen. Røring ble fortsatt inntil en godt dispergert suspensjon var dannet, pH ble justert til pH 7,0 ± 0,1 med 1,0 M NaOH eller 1,0 M HCI. Volumet av framstillingen ble deretter fylt opp til det endelige volumet på 2000 ml. Framstillingen ble overført til en 5 I glass beholder forsynt med en Ultra Turrax" T25 homogenisator (Jankel & Kuhnke, Tyskland). Homogenisering ble utført ved 22000 opm i 3 x 2 minutt avbrutt av 10 minutters bunnfellings-perioder. 10 ml andeler av blandingen som ble oppnådd på denne måten ble fjernet fra den rørte dispersjonen og overført til medisinglass av glass, hvor sprayhoder (VP7 eller VP7D; Valois S.A., Frankrike) enten ble krypet på eller festet til glasset ved skruetilpasning etter fylling. Den rørte blandingen samt blandingsandelene i medisinglassene ble beskyttet fra lys. ;Det ble funnet at ultrasonikering reduserte gjennomsnittlig partikkel-størrelse ytterligere. Med denne framgangsmåten ble medisinglassene med de homogeniserte blandingene plassert i en ultrasonikerings-batch og sonikert i 2x10 minutt, hvoretter prøvene hadde et nesten klart utseende sammenlignet med den ugjennomsiktige blandingen som er et resultat av Ultra-Turrax" homogeniseringen. ;De tidligere nevnte framgangsmåtene for partikkel-reduksjon er sammenlignet i tabell 2. Partikkel-størrelses-fordelingen ble bestemt ved laser-diffraksjon (Mastersizer 2000, Malvern Instrument, UK). En framgangsmåte basert på Fraunhofer teori ble benyttet for å beregne partikkel-størrelsen av prøven homogenisert ved høy hastighet, mens en framgangsmåte basert på MIE (2,50/0,001) teori ble benyttet for beregning av partikkel-størrelsen av prøven som i tillegg var utsatt for sonikering. Eksempel 2 ; Generell prosedyre. For vekter og volum gjøres det referanse til tabell 3 ovenfor. En bufferløsning ble framstilt ved å løse vannfri sitronsyre og fast natriumhydroksid i 160 ml vann (80 % av det totale batch volumet) i en 200 ml målekolbe. Den oppveide mengden av aktiv forbindelse ble satt til og løst under røring med en magnetisk rører. Fosfolipidet ble veid separat og satt til cetirizin løsningen. Røring ble fortsatt inntil en godt dispergert suspensjon var dannet, pH av den ble justert til pH 5,0 ± 0,1 med 1,0 M NaOH og/eller 1,0 M HCI. Volumet av framstillingen ble deretter fylt opp til det endelige batch volumet på 200 ml. Framstillingen ble overført til en høytrykks homogenisator (Rannie APV, type 7,30 VH, Rannie AS, Danmark) og homogenisert ved 500-800 bar i 5 sykluser. Andeler av blandingen som ble oppnådd på denne måten ble fjernet fra samle-beholderen og overført til medisinglass av glass. ;Eksempel 3 ;I tabell 4 blir en framgangsmåte for reduksjon av partikkelstørrelsen ved høytrykks-homogenisering, som beskrevet i eksempel 2, sammenlignet med en homogenisering ved høy hastighet (Ultra Turrax<*>T25 homogeniser; Jankel & Kuhnke, Tyskland), som beskrevet i eksempel 1. Blandingen som ble benyttet var den i eksempel 1. Partikkel-størrelsesfordelingen ble bestemt ved dynamisk lys-spredning (Zetasizer 4, Malvern Instruments, UK) ved en vinkel på 90° og ved romtemperatur, ved bruk av en ZET5104 siktings-celle og auto:CONTIN analyse-modell.

Framgangsmåtene som ble benyttet for å framstille disse eksempel-batch blandingene ble tilpasset for å framstille de følgende ytterligere eksemplene.

Eksempel 4

Eksempel 5

Eksempel 6

Eksempel 7 Eksempel 8 Eksempel 9

Eksempel 10

Nasal Irritasjonstest i en hundemodell

Cetirizin-dinitrat (henholdsvis 5,6, 11,1 og 22,2 mg/ml, i blandingene i samsvar med eksempel 1, 4 og 5; ristet heller enn høyhastighets- eller høytrykks-homogenisert) ble administrert to ganger daglig i 14 dager til fire hannkjønns harehunder per gruppe (5-6 måneder gamle, vekt 10,1 - 14,2 kg). Kliniske tegn og kroppsvekt ble overvåket gjennom studien. En obduksjon ble utført, og nesehulen ble samlet inn og bearbeid (fiksert, avkalket og farget med haematoksylin og eosin). Fire snitt fra nesehulen ble vurdert mikroskopisk, og dekket plateepitel, respirasjons-flimmerepitel og lukteepitel. Ingen kliniske behandlings-relaterte symptomer ble observert under administrerings-perioden. Den gjennomsnittlige økningen av kroppsvekt i løpet av administreringsperioden var lite bemerkelsesverdig. Den makroskopiske og mikroskopiske vurderingen av nesehulen og nese-slimhinne-preparatene avslørte ingen tegn på irritasjon av slimhinnen eller annen endring.

Eksempel 11

Okular irritasjonstest i en kanin- modell

De potensielt irriterende egenskapene av blandingene i samsvar med oppfinnelsen ble også vurdert i en øye-irritasjons-test hos tre hvite (albino) hunnkjønns, New Zealand kaniner per behandling, med en vekt mellom 2,8 og 3,4 kg. Konsentrasjonene som ble undersøkt var 5,6, 11,1 og 22,2 mg/ml i blandingen i samsvar med eksempel 1.0,1 ml av blandingen ble plassert i det venstre øyet hos hver kanin. Det høyre øyet fungerte som en ubehandlet kontroll. Øyet ble gransket før behandling og ved 1, 24, 48, og 72 timer etter behandling. Den okulare reaksjonen ble delt i trinn i samsvar med et subjektivt nummerisk scorings-system. Tegn på irritasjon av hornhinnen (rødhet) ble observert hos to kaniner i gruppen som mottok blandingen inneholdende 22,2 mg/ml cetirizin-dinitrat. Hos den første kaninen ble det notert en score på 2 (diffus, høyrød farge, det var ikke lett å skjelne mellom individuelle kar) på en skala gradert mellom 0 og 3, en time etter behandling. Hos den andre kaninen ble det notert en score på 1 (noe økt blodmengde i karene) på en fire-trinnet skala notert ved 24 timer. I begge tilfellene var ikke rødhet til stede ved etterfølgende observasjoner, og ble derfor vurdert som reversible. Ingen andre tegn på øyeirritasjon ble observert hos noen av de andre dyrene.

Eksempel 12

Nasal irritasjonstest

En enkelt dose (110 ul i hvert nesebor) cetirizin-dinitrat (11,1 mg/ml) ble administrert til fem sunne frivillige ved fire samlinger, med en av fire utforminger (I - IV; se tabell 5 for detaljer) i hver samling. Formulering I, II, og III er formuleringer i samsvar med eksemplene ovenfor, mens referanse-formulering IV ikke var en formulering i samsvar med oppfinnelsen. Testen ble utført for å undersøke reduksjonen i irritasjon ved liposom-formuleringen sammenlignet med enkel buffer-løsning. Innvirkningen av partikkelstørrelsen og forholdet mellom fosfolipid og cetirizin ble også studert.

Score for nasalt symptom ble vurdert 1, 10, 30 minutter etter administrering. Scoren for nasalt symptom inkluderte de følgende variablene: nasal kongestion, rhinoré, kløe/nysing, brenning/smerte og smak. Disse symptomene ble betegnet av subjektene i samsvar med en ingen - mild - moderat - alvorlig symptomskala (0 - 3). Resultatene ble rapportert som en total score, summert alle fem subject-scorene (maksimalt score på 15).

Fosfolipid-formuleringene ble bedre tolerert enn den enkle buffer-løsningen. Mindre liposomer ser ut til ha noe fordel. Det milde ubehaget rapportert av alle subjektene ved 1 minutt hadde praktisk talt forsvunnet ved 10 min for de to formuleringene (II og III) som hadde redusert partikkelstørrelse ved sonikering. I kontrast til dette vedvarte det initielle milde ubehaget rapportert for formulering I ved 10 minutt. Økning av forholdet mellom fosfolipid og cetirizin bedret ikke ytelsen av formuleringen.

Eksempel 13

Nasal irritasjonstest

En enkelt dose (110 u.1 i hvert nesebor) cetirizin-dinitrat (11,1 mg/ml) ble administrert til fire sunne frivillige ved fire samlinger med en av fire formuleringer(l - IV; se tabell 7 for detaljer) ved hver samling. Testen ble utformet for å undersøke de irriterende egenskapene av formuleringene med ulike membran-lipider av naturlig og syntetisk opprinnelse.

Score for nasalt symptom ble vurdert ved 1, 10, 30 minutt etter administrering. Scorene for nasalt symptom inkluderte de følgende variablene: nasal kongestion, rhinoré, kløe/ nysing, brenning/smerte og smak. Disse symptomene ble betegnet av subjektene i samsvar med en ingen - mild - moderat - alvorlig symptomskala (0 - 3). Resultatene ble rapportert som total score, lagt sammen scorene fra alle fire subjektene (maksimal score på 12).

Formuleringene som inneholder DOPC og DOPG ble svært godt tolerert med praktisk talt ingen rapporter av noe type ved 1 minutt. Ved 10 minutt var det fremdeles en tendens til bedre toleranse for disse to formuleringene sammenlignet med membran-lipider av naturlig opprinnelse.

De følgende eksemplene ble også utført i samsvar med prosedyrer som er analoge med de som er beskrevet her tidligere.

Eksempel 14

Eksempel 15

Eksempel 16

Eksempel 17 Eksempel 18 Eksempel 19

Eksempel 20

Eksempel 21 Eksempel 22 Eksempel 23

Eksempel 24

Eksempel 25 Eksempel 26 Eksempel 27

Eksempel 28

Eksempel 29 Eksempel 30

Eksempel 31

Eksempel 32 Eksempel 33 Eksempel 34

Eksempel 35

Claims (37)

1. Homogen, farmasøytisk blanding egnet for behandling av rhinitt ved nasal eller okular administrering, omfattende zwitterionisk cetirizin, et polart lipid liposom og en farmasøytisk aksepterbar vandig bærer, hvorved konsentrasjonen av cetirizin varieres med inntil ± 50 % når konsentrasjonen innenfor og utenfor de liposomale strukturene sammenlignes.

2. Blanding i samsvar med krav 1, hvorved den ytterligere inkluderer en farmasøytisk aksepterbar buffer som kan gi en pH fra omtrent pH 4 til omtrent pH 8, fortrinnsvis fra omtrent pH 5 til omtrent pH 7.

3. Blanding i samsvar med krav 2, hvorved bufferen er en fosfat-, sitrat- eller acetat-buffer, fortrinnsvis valgt fra gruppen omfattende dinatriumfosfat, dikaliumfosfat, natriumdihydrogenfosfat, kaliumdihydrogenfosfat, fosfonisk syre pluss base, natriumsitrat, sitronsyre pluss base, natriumacetat eller eddiksyre pluss base.

4. Blanding i samsvar med et av kravene 1 til 3, hvorved mengden buffer er i området omtrent 1 mg/ml til omtrent 30 mg/ml.

5. Blanding i samsvar med et av de foregående krav, hvorved cetirizin er framskaffet i form av et salt, fortrinnsvis et hydroklorid-salt eller et nitrat-salt, mer foretrukket Cetirizin-dinitrat.

6. Blanding i samsvar med et av de foregående krav, hvorved mengden cetirizin eller salt benyttet i framstillingen av blandingen er fra omtrent 1 mg/ml til omtrent 30 mg/ml, fortrinnsvis fra omtrent 5,5 mg/ml til omtrent 22 mg/ml, beregnet på zwitterion-formen.

7. Blanding i samsvar med et av de foregående krav, hvorved det polare lipidet er av naturlig opprinnelse, av en syntetisk/semi-syntetisk opprinnelse, eller omfatter en blanding av de to.

8. Blanding i samsvar med et av de foregående krav, hvorved det polare lipidet omfatter eller består av et fosfolipid eller en blanding av fosfolipider, fosfolipidet er fortrinnsvis basert på fosfatidylcholin, fosfatidylglyserol, fosfatidylinositol, fosfatidisk syre, fosfatidylserin eller en blanding av disse.

9. Blanding i samsvar med krav 8, hvorved fosfolipidet omfatter et som er representert ved den generelle formelen I,

hvor Ri og R2uavhengig representerer en mettet eller umettet, forgreinet eller rettkjedet alkylgruppe som har mellom 7 og 23 karbonatomer og R3representerer en amid- eller ester-bindings-gruppe.

10. Blanding i samsvar med krav 9, hvorved amid- eller ester-bindings-gruppen er-CH2-CH(OH)-CH2OH, -CH2-CH2-N(CH3)3, -CH2-CH2-NH2, -H eller-CH2-CH(NH2)-COOH.

11. Blanding i samsvar med et av kravene 8 til 10, hvorved fosfolipidet omfatter et membran-lipid utledet fra soyabønner.

12. Blanding i samsvar med et av kravene 8 til 11, hvorved fosfolipidet omfatter dilaurylfosfatidylcholin, dimyristolfosfatidyl-cholin, dipalmitoylfosfatidylcholin, dilaurylfosfatidylglyserol, dimyristolfosfatidylglyserol, dioleoylfosfatidylcholin eller dioleoylfosfatidylglyserol.

13. Blanding i samsvar med et av kravene 1-7, hvorved det polare lipidet omfatter eller består av et glykolipid eller en blanding av glykolipider, idet glykolipidet fortrinnsvis omfatter et glykoglyserolipid, hvor glykoglyserolipidet fortrinnsvis omfatter et galaktoglyserolipid.

14. Blanding i samsvar med krav 13, hvorved glykoglyserolipidet omfatter et digalaktosyldiacylglyserol med den generelle formelen II,

hvor Ri og R2er som definert i krav 11.

15. Blanding i samsvar med krav 13 eller 14, hvorved glykolipidet omfatter digalaktosyldiacylglyserol.

16. Blanding i samsvar med krav 13, hvorved glykolipidet omfatter et glykosfingolipid, fortrinnsvis valgt fra gruppen omfattende et monoglykosylsfingoid, et oligoglykosylsfingoid, et oligoglykosylkeramid, et monoglykosylkeramid, et sialoglykosfingolipid, et uronoglykosfingolipid, et sulfoglykosfingolipid, et fosfoglykosfingolipid, et fosfonoglykosfingolipid, et keramid, et monoheksosylkeramid, et diheksosylkeramid, et sfingomyelin, et lysosfingomyelin, et sfingosin eller en blanding av disse.

17. Blanding i samsvar med krav 16, hvorved glykosfingolipidet omfatter sfingomyelin eller et produkt utledet fra det.

18. Blanding i samsvar med krav 12, hvorved glykolipidet omfatter et glykofosfatidylinositol.

19. Blanding i samsvar med et av de foregående krav, hvorved mengden polar lipid-substans som benyttes er i området på omtrent 10 mg/ml til omtrent 120 mg/ml.

20. Blanding i samsvar med et av kravene 1 til 11, eller 18, hvorved mengden fosfolipid i blandingen er fra omtrent 17 mg/ml til omtrent 70 mg/ml, fortrinnsvis fra omtrent 20 mg/ml til omtrent 40 mg/ml.

21. Blanding i samsvar med et av de foregående krav, hvorved den ytterligere omfatter en antioksidant, fortrinnsvis valgt fra gruppen omfattende a-tocoferol, askorbinsyre, butylert hydroksyanisol, butylert hydroksytoluen, sitronsyre, fumarsyre, eplesyre, monotioglyserol, propionsyre, propyl-gallussyre, natriumaskorbat, natriumbisulfitt, natrium-metabisulfitt, kalium-metabisulfitt, natriumsulfitt, tartarsyre og/eller vitamin E.

22. Blanding i samsvar med et av de foregående krav, hvorved den ytterligere omfatter en chelaterende forbindelse, fortrinnsvis valgt fra gruppen omfattende etylendiamin-tetraeddiksyre, etylendiamin-trieddiksyre og/eller dietylentriamin-pentaeddiksyre.

23. Blanding i samsvar med et av de foregående krav, hvorved den ytterligere omfattet et konserveringsmiddel, fortrinnsvis valgt fra gruppen omfattende benzalkonium-klorid, benzosyre, butylert hydroksyanisol, butylparaben, klorbutanol, etylparaben, metylparaben, propylparaben, fenoksyetanol og/eller fenyletyl-alkohol.

24. Blanding i samsvar med et av de foregående krav, hvorved den ytterligere omfatter et viskositets-økende middel, fortrinnsvis valgt fra gruppen omfattende polyetylenglykol, kryssbundet polyvinylpyrrolidon og/eller hydroksypropylmetyl-cellulose.

25. Blanding i samsvar med et av de foregående krav, hvorved diameteren på liposomene er mindre enn omtrent 200 nm, fortrinnsvis mellom omtrent 40 nm og omtrent 100 nm.

26. Framgangsmåte for framstilling av en blanding i samsvar med et av de foregående krav,karakterisertved at framgangsmåten omfatter å: (a) tilsette et polart lipid eller en blanding av polare lipider som er svellbare i vandig medium, til en vandig løsning av cetirizin under røring; og (b) homogenisere blandingen.

27. Framgangsmåte i samsvar med krav 26,karakterisert vedat pH justeres til den ønskete verdi ved å sette til en syre eller en base, før homogeniseringstrinnet.

28. Framgangsmåte i samsvar med krav 26 eller 27,karakterisert vedat vann, saline eller bufferløsning settes til blandingen før homogeniserings-trinnet, fortrinnsvis etter etter det pH-justerende trinnet, for å oppnå et ønsket endelig batch volum.

29. Framgangsmåte i samsvar med et av kravene 26 til 28,karakterisert vedat i det minste en av løsningene/væskene er boblet med nitrogen og/eller argon.

30. Framgangsmåte i samsvar med et av kravene 26 til 29,karakterisert vedat den vandige løsningen av cetirizin er dannet enten ved å sette buffer til en vandig løsning av cetirizin eller salt av det, eller ved å sette cetirizin eller et salt av det til en vandig bufferløsning, før lipid settes til.

31. Framgangsmåte i samsvar med et av kravene 26 til 30,karakterisert vedat dersom det benyttes en blanding av polare lipider, er den forhandsbehandlet med organisk løsningsmiddel.

32. Framgangsmåte i samsvar med et av kravene 26 til 31,karakterisert vedat homogeniseringstrinnet (b) omfatter kraftig mekanisk blanding, høyhastighets-homogenisering, risting, vortexing og/eller rulling.

33. Framgangsmåte i samsvar med et av kravene 26 til 32,karakterisert vedå omfatte et ytterligere trinn for å redusere liposom-størrelsen, fortrinnsvis omfattende ekstrudering gjennom et membranfilter.

34. Framgangsmåte i samsvar med et av kravene 26 til 31 eller 33,karakterisert vedat homogeniserings-trinnet og/eller trinnet for å redusere størrelsen, omfatter høytrykks-homogenisering.

35. Blanding i samsvar med et av kravene 1 til 25 for bruk innen medisin.

36. Anvendelse av en blanding i samsvar med et av kravene 1 til 25 for framstilling av et medikament for behandling av rhinitt, medikamentet er utformet for administrering av blandingen til en person som lider av, eller er mottakelig for sykdommen.

37. Anvendelse i samsvar med krav 36, idet medikamentet er utformet for administrering intranasalt, intraokulart og/eller til lungene.