JP2007537220A - 鼻炎の治療方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
この発明は、鼻炎の治療方法と、対応する医薬組成物に関する。
アレルギー性及び非アレルギー性鼻炎は、人口の約30%が発症している一般的な疾患である。鼻炎は、生活の質にかなりの影響を持つ。実際、鼻炎は、例えば喘息よりも、生活の質に影響を及ぼすと考えられる。
花粉症や通年性アレルギー性鼻炎は、くしゃみ、鼻漏、鼻詰まり、掻痒、結膜炎、及び咽頭炎により特徴付けられる。通年性鼻炎の場合、慢性鼻詰まりがしばしば顕著で、耳管閉塞にまで広がるおそれがある。
鼻炎に対して、経口又は局所の抗ヒスタミン剤が一次治療であり、鼻用ステロイド剤が二次治療である。殆どの患者において、局所用コルチコステロイド類及び長時間作用する抗ヒスタミン剤は症状を有意に軽減する。また、抗ヒスタミン剤は、非免疫(非IgE)媒介性の超過敏反応、例えば非アレルギー性鼻炎、運動誘発性喘息、寒冷蕁麻疹、及び非特異的気管支過敏性にも作用する可能性がある。
抗ヒスタミン剤の主たる臨床的影響には、くしゃみ及び鼻漏の低減が含まれる。しかしながら、鼻詰まりの低減には反応性が少ないと思われる。
驚くべきことに、我々は、セチリジンの(例えば経鼻)投与に通常伴う刺激が、まさにこのような組成物を使用することによって低減できることを見出した。
本発明によれば、双性イオン性セチリジンと、極性脂質リポソームと、薬剤的に許容可能な水性担体を含有する、例えば経鼻又は経眼投与により、鼻炎の治療に適した医薬組成物が提供され、その組成物をここで「本発明の組成物」と称する。
上述の用量は平均な症例の例である;もちろん、より多い又は低い用量範囲が好ましいとされる個々の症例もあり得、この場合も本発明の範囲内である。
リポソームは、例えばLiposome Drug Delivery Systems, Betageri G Vら, Technomic Publishing AG, Basel, Switzerland, 1993に記載されている、溶媒、減圧、2相系、凍結乾燥、超音波処理等を使用する種々の方法により調製することができ、その文献の関連開示を、出典明示によりここに援用する。
極性脂質、例えば以下に記載されるものは、天然及び/又は合成及び/又は半合成由来のものであってもよい。天然及び合成/半合成の極性脂質の混合物もまた本発明の組成物に使用され得る。
よって、本発明の組成物に使用され得る極性脂質は、例えばリン脂質、特にホスファチジルコリン(PC)、ホスファチジルグリセロール(PG)、ホスファチジルイノシトール(PI)、ホスファチジン酸(PA)、ホスファチジルセリン(PS)、又はそれらの混合物をベースにしたものでありうる。
また、リン脂質は、一般式I:
[上式中、R1及びR2は独立して、飽和又は不飽和(例えばアルケニル)で、分枝状又は直鎖状の、7〜23の炭素原子、好ましくは11〜19の炭素原子を有するアルキル基を表し;R3はアミド又はエステル結合基、例えば
-CH2-CH(OH)-CH2OH(ホスファチジルグリセロール)、
-CH2-CH2-N(CH3)3(ホスファチジルコリン)、
-CH2-CH2-NH2(ホスファチジルエタノールアミン)、
-H(ホスファチジン酸)、又は
-CH2-CH(NH2)-COOH(ホスファチジルセリン)、
を表す]
によって表すことができる。
糖脂質はグリセロ糖脂質であってもよい。本発明では、「グリセロ糖脂質」なる用語は、一又は複数のグリセロール残基を含む糖脂質を指す。本発明の好ましい態様では、グリセロ糖脂質は、ガラクトグリセロ脂質、より好ましくは次の一般式II:
[上式中、R1及びR2は上述した通りである]
のジガラクトシルジアシルグリセロールを含むか又はそれらからなる。
好ましい糖脂質には、ジガラクトシルジアシルグリセロール(DGDG)が含まれる。
極性(例えばリン-)脂質が水中で自然に膨張しない場合には、当業者ならば、より極性があり、膨潤可能な(例えばリン-)脂質、例えばアニオン性(例えばリン-)脂質(例えば、ホスファチジルグリセロール)を添加することで、リポソームを得ることができることが分かるであろう。
アシル鎖の相転移温度(鎖融解;ゲルから液晶)が水の氷点よりも低い場合、リポソームの形成は約0℃以上(例えば室温)で実施され得る。
本発明によれば、リン脂質及び/又はセチリジンの金属イオンに触媒される酸化を低減させるために、キレート剤を使用してもよい。有用なキレート剤の例は、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、エチレンジアミン三酢酸及びジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)である。本発明の組成物、特にそれに存在しうる任意の不飽和脂肪酸残基を酸化から保護する他の薬剤を使用することもできる。
本発明の組成物をその適用部位に保持するために、増粘剤、例えば親水性ポリマー、特にポリエチレングリコール、又は架橋ポリビニルピロリドン、及び/又はセルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含有してもよい。増粘剤は、投与前に本発明の組成物を物理的に安定化させるための保護コロイドとしても機能する。
本発明の組成物は、香料(例えば、レモン、メントール又はペパーミントパウダー)、及び/又は甘味料(例えば、ネオヘスペリジン)をさらに含有してもよい。
また本発明の組成物は、浸透圧調節剤(tonicity-modifying agents)、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセロール、グルコース、デキストロース、スクロース、マンニトール等をさらに含有してよい。
本発明のさらなる態様によれば、本発明の組成物を調製するための方法が提供され、該方法は:
(a)水性媒体中で膨潤性である極性脂質又は極性脂質混合物を提供し;
(b)セチリジンの水溶液を提供し;
(c)水溶液に極性脂質又は混合物を攪拌しながら添加し、よってセチリジンのリポソーム調製物を形成させ;
(d)場合によっては、酸又は塩基(例えば、適切な濃度(例えば1M)の塩酸及び/又は水酸化ナトリウム)の添加により、約pH4(例えば4.0)〜約pH8(例えば8.0)、好ましくは約pH5(例えば5.0)〜約pH7(例えば7.0)の範囲内の所望値に調製物のpHを調節し;
(e)場合によっては、バッファー溶液、又はより好ましくは水又は食塩水をその調製物に添加して所望の最終バッチ容量を得;
(f)その調製物をホモジナイズして、前記医薬組成物を得る;
ことを含む。
本発明において、脂質は、水性媒体中で、そのような媒体に接触して配された場合に、測定可能な程度まで膨潤するならば、膨潤性であると言うことができる。
ホモジナイズ/分散方法には、例えばウルトラテュラックス(Ultra Turrax(登録商標))(Jankel & Kuhnke, 独)による、激しい機械的混合が含まれる。振盪、ボルテックス及びローリング処理も、上述の方法のホモジナイズ工程の一部として実施することができる。
減少した平均リポソームサイズ及び狭いリポソームサイズの分布は、好ましくは、リポソーム分散液を適切なホモジナイザー(Rannie APV, 7.30型VH, Rannie AS, デンマーク)を用いて、高圧で、例えば約300bar〜約1000bar、特に約400bar〜約900bar、中でも約500〜800barで、約4〜約8(例えば7、特に6)回のサイクルでホモジナイズすると得られる。
本発明の組成物におけるリポソームの直径は、例えば以下に記載するようなレーザー回析又は動的光散乱により測定した場合、約200nm未満(例えば約40〜約100nm)であることが好ましい。
誤解を避けるために、「治療」には、病状の治療的処置、並びに対症療法、予防、又は診断が含まれる。
本発明の組成物は、鼻用スプレー、点鼻薬及び/又は点眼薬により投与することができる。また、噴霧療法(ネブライザー)により、微細ミストとして本発明の組成物を肺に投与することもできる。経鼻投与には、水性リポソーム分散液のスプレーをつくるのに適した任意の従来の装置を使用することができる。
本発明の組成物は、製造が容易で、投与前の再構成の必要性を回避した、使用準備が整った形態であるリポソームベースの製剤の製造を可能とする。
また本発明の組成物は、確立された製薬加工方法を使用して調製することができ、食物、又は製薬、又は同様の規制状況で使用が承認されている物質を用いるという利点を有する。
さらに本発明の組成物には、それらが鼻炎の治療に使用されようと又は他の目的に使用されようと、従来技術で既知の医薬組成物よりも、より効果的であり、毒性が低く、長時間作用し、強力で、副作用が少なく、より容易に吸収され、及び/又はより良好な薬物動態特性を有し、及び/又は他の有用な薬理学的、物理的又は化学的特性を有するという利点がある。
超音波処理は平均粒径を更に減少させることが知見された。この方法では、ホモジナイズした組成物を含むバイアルを超音波処理浴に配し、2×10分、超音波処理したが、その直後に、試料は、ウルトラテュラックス(Ultra Turrax(登録商標))でのホモジナイズによって得られた不透明の組成物と比較して、ほぼ透明な外観であった。
一般的手順。 重量と容量については表3を参照のこと。バッファー溶液を、200mL容量フラスコ中で160mLの水(全バッチ容量の80%)に無水クエン酸及び固形水酸化ナトリウムを溶解させて調製した。計量した量の活性剤を添加し、磁気撹拌器で撹拌して溶解させた。リン脂質を別に計量し、セチリジン溶液に添加した。十分に分散した懸濁液が形成されるまで撹拌を継続し、1.0MのNaOH及び/又は1.0MのHClでそのpHをpH5.0±0.1に調整した。ついで調合物の容量を200mLの最終バッチ容量にした。その調合物を、高圧ホモジナイザー(Rannie APV, 7.30VH型, Rannie AS, デンマーク)に移し、500−800barで5サイクル、ホモジナイズした。このようにして得られた組成物の分割量を収集容器から取り除き、ガラスバイアルに移した。
表4では、実施例2に記載した高圧ホモジナイズ粒径微細化法を、実施例1に記載した高速ホモジナイズ法(ウルトラテュラックス(登録商標)T25ホモジナイザー;Jankel & Kuehnke, 独)と比較する。用いた組成物は実施例1のものである。粒径分布は動的光散乱(ゼータサイザー4, Malvern Instruments, 英)によって、ZET5104サイジングセル及びauto:CONTIN分析モードを使用して角度90°、室温にて測定した。
これらの例示的なバッチ組成物の調製に使用した方法を、次の更なる実施例を調製するために適合化させた。
イヌモデルでの鼻の刺激性試験
二硝酸セチリジン(実施例1、4及び5の組成物中、それぞれ5.6、11.1及び22.2mg/mL;高速又は高圧ホモジナイズではなく振盪)を、グループ当り4匹の雄のビーグル犬(5−6月齢、体重10.1−14.2kg)に14日間、毎日二回、投与した。臨床徴候と体重を実験の間中、モニターした。検視を実施し、鼻腔を集め、処理した(固定し、脱灰し、ヘマトキシリン及びエオシンで染色した)。扁平上皮、繊毛呼吸器、及び嗅上皮をカバーして、鼻腔からの4つの切片を顕微鏡で評価した。処置に関連する臨床徴候は投与期間中には観察されなかった。投与期間での平均体重増加は顕著ではなかった。鼻腔及び鼻粘膜調製物の肉眼及び顕微鏡での検査では、粘膜刺激の如何なる徴候も他の変化も明らかにならなかった。
ウサギモデルでの眼球刺激性試験
本発明の組成物の潜在的な刺激性を、2.8から3.4kgの体重の処置当り3匹の雌の白(アルビノ)ニュージーランドウサギで眼刺激性試験においてまた評価した。調べた濃度は実施例1の組成物において5.6、11.1及び22.2mg/mLであった。0.1mLの組成物を各ウサギの左眼に配した。右眼は未処置のコントロールとした。処置前と処置後1、24、48及び72時間で検査した。処置に対する眼球反応を、主観的数値採点法に従って等級分けした。結膜の刺激の徴候(発赤)が、22.2mg/mLの二硝酸セチリジンを含む組成物を投与されたグループの2匹のウサギで観察された。最初のウサギでは、0から3の等級分けスケールでスコア2(広範性、深紅色、個々の血管が容易には識別できない)が処置の1時間後に認められた。第二のウサギでは、4の等級スケールでスコア1(幾らかの充血した血管)が24時間で認められた。双方の場合、発赤は続く観察では存在せず、よって症状は改善可能と考えられた。眼球刺激の他の徴候は何れの動物にも観察されなかった。
鼻の刺激性試験
二硝酸セチリジン(11.1mg/mL)の単一用量(各鼻孔に110μL)を5名の健常な志願者に、各セッションにおいて4製剤(I−IV;詳細は表5参照)の一つで4セッション、投与した。製剤I、II及びIIIは上の実施例の製剤であり、参照製剤IVは本発明の製剤ではない。この試験を実施して、単純なバッファー溶液と比較したリポソーム製剤による刺激の低減を調べた。また粒径とリン脂質対セチリジンの比の影響を調べた。
投与後1、10、30分で鼻の症候スコアを評価した。鼻の症候スコアには次の変数を含めた:鼻のうっ血、鼻漏、掻痒/くしゃみ、灼熱/痛み、及び味覚。これらの症候は、なし−軽い−中程度−重症(0−3)の症候スケールに従って被験者が分類分けした。その結果を、全5名の被験者のスコアを加えて、合計スコアとしてまとめた(最大スコア15)。
リン脂質製剤は単純なバッファー溶液よりもよく耐えられた。より微細なリポソームが、ある程度の利点を有していると思われる。1分で全被験者によって報告された軽い不快感は、超音波処理によって粒径を減少させた二種の製剤(II及びIII)では10分で実質的になくなった。これに対して、製剤Iに対して報告された初期の軽い不快感は10分でも持続した。セチリジンに対するリン脂質の比を増大させても製剤の性能が更に改善することはなかった。
鼻の刺激性試験
二硝酸セチリジン(11.1mg/mL)の単一用量(各鼻孔に110μL)を4名の健常な志願者に、各セッションにおいて4製剤(I−IV;詳細は表7参照)の一つで4セッション、投与した。この試験を実施して、天然及び合成由来の異なった膜脂質を含む製剤の刺激性を調べた。
投与後1、10、30分で鼻の症候スコアを評価した。鼻の症候スコアには次の変数を含めた:鼻のうっ血、鼻漏、掻痒/くしゃみ、灼熱/痛み、及び味覚。これらの症候は、なし−軽い−中程度−重症(0−3)の症候スケールに従って被験者が分類分けした。その結果を、全4名の被験者のスコアを加えて、合計スコアとしてまとめた(最大スコア12)。
次の実施例をまたこれまでに記載した手順と同様の手順に従って調製した。
Claims (70)
- 双性イオン性セチリジンと、極性脂質リポソームと、薬剤的に許容可能な水性担体を含有する、経鼻又は経眼投与による鼻炎治療用医薬組成物。
- 請求項1に記載の均質な組成物。
- 約pH4〜約pH8のpHを提供可能な薬剤的に許容可能なバッファーをさらに含む請求項1又は2に記載の組成物。
- pHの範囲が約pH5〜約pH7である請求項3に記載の組成物。
- バッファーが、ホスファート、シトラート又はアセテートバッファーである請求項3又は4に記載の組成物。
- バッファーが、リン酸二ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸と塩基、クエン酸ナトリウム、クエン酸と塩基、酢酸ナトリウム、又は酢酸と塩基である請求項5に記載の組成物。
- バッファーの量が約1mg/mL〜約30mg/mLの範囲である請求項3ないし6のいずれか一項に記載の組成物。
- セチリジンが塩の形態で提供される請求項1ないし7のいずれか一項に記載の組成物。
- 塩が、塩化物塩、塩酸塩又は硝酸塩である請求項8に記載の組成物。
- 塩が二硝酸セチリジンである請求項9に記載の組成物。
- 組成物の調製に用いられるセチリジン又は塩の量が、双性イオン性形態で算出して約1mg/mL〜約30mg/mLである請求項1ないし10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記量が約5.5mg/mL〜約22mg/mLである請求項11に記載の組成物。
- 極性脂質が天然由来であり、合成/半合成由来であり、又は該二種の混合物を含む請求項1ないし12のいずれか一項に記載の組成物。
- 極性脂質が、リン脂質又はリン脂質混合物を含有するか又はそれらからなる請求項1ないし13のいずれか一項に記載の組成物。
- リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン又はそれらの混合物をベースにしたものを含む請求項14に記載の組成物。
- アミド又はエステル結合基が、-CH2-CH(OH)-CH2OH、-CH2-CH2-N(CH3)3、-CH2-CH2-NH2、-H又は-CH2-CH(NH2)-COOHである請求項16に記載の組成物。
- リン脂質が、大豆由来の膜脂質を含む請求項14ないし17のいずれか一項に記載の組成物。
- リン脂質が、リポイドS75、リポイドS100及び/又はリポイドS75-3Nを含む請求項18に記載の組成物。
- リン脂質が、ジラウリルホスファチジルコリン、ジミリストールホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジラウリルホスファチジルグリセロール、ジミリストールホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルコリン、又はジオレオイルホスファチジルグリセロールを含む請求項14ないし19のいずれか一項に記載の組成物。
- 極性脂質が、糖脂質又は糖脂質混合物を含むか又はそれらからなる請求項1ないし13のいずれか一項に記載の組成物。
- 糖脂質がグリセロ糖脂質を含む請求項21に記載の組成物。
- グリセロ糖脂質がガラクトグリセロ脂質を含む請求項22に記載の組成物。
- 糖脂質がジガラクトシルジアシルグリセロールを含む請求項21ないし24のいずれか一項に記載の組成物。
- 糖脂質がスフィンゴ糖脂質を含む請求項21に記載の組成物。
- スフィンゴ糖脂質が、モノグリコシルスフィンゴイド、オリゴグリコシルスフィンゴイド、オリゴグリコシルセラミド、モノグリコシルセラミド、シアロスフィンゴ糖脂質、ウロノスフィンゴ糖脂質、スルホスフィンゴ糖脂質、ホスホスフィンゴ糖脂質、ホスホノスフィンゴ糖脂質、セラミド、モノヘキソシルセラミド、ジヘキソシルセラミド、スフィンゴミエリン、リソスフィンゴミエリン、スフィンゴシン又はそれらの混合物を含む請求項26に記載の組成物。
- スフィンゴ糖脂質が、スフィンゴミエリン又はそれから誘導された生成物を含む請求項27に記載の組成物。
- 糖脂質がグリコホスファチジルイノシトールを含む請求項21に記載の組成物。
- 使用される極性脂質物質の量が、約10mg/mL〜約120mg/mLの範囲である請求項1ないし29のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物中のリン脂質の量が、約17mg/mL〜約70mg/mLである請求項1ないし20又は30のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記量が約20mg/mL〜約40mg/mLである請求項31に記載の組成物。
- 酸化防止剤をさらに含有する請求項1ないし32のいずれか一項に記載の組成物。
- 酸化防止剤が、α-トコフェロール、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、モノチオグリセロール、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、亜硫酸ナトリウム、酒石酸及び/又はビタミンEである請求項33に記載の組成物。
- キレート剤をさらに含有する請求項1ないし34のいずれか一項に記載の組成物。
- キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン三酢酸及び/又はジエチレントリアミン五酢酸である請求項35に記載の組成物。
- 保存料をさらに含有する請求項1ないし36のいずれか一項に記載の組成物。
- 保存料が、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチルパラベン、クロルブタノール、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェノキシエタノール及び/又はフェニルエチルアルコールである請求項37に記載の組成物。
- 増粘剤をさらに含有する請求項1ないし38のいずれか一項に記載の組成物。
- 増粘剤が、ポリエチレングリコール、架橋ポリビニルピロリドン及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項39に記載の組成物。
- リポソームの直径が約200nm未満である請求項1ないし40のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記直径が約40nm〜約100nmである請求項41に記載の組成物。
- 請求項1ないし42のいずれか一項に記載の組成物の調製方法であって、
(a)水性媒体中で膨潤性である極性脂質又は極性脂質混合物をセチリジンの水溶液に攪拌しながら添加し;
(b)その調製物をホモジナイズする;
ことを含む方法。 - ホモジナイズ工程の前に、酸又は塩基の添加によりpHを所望値に調節する請求項43に記載の方法。
- ホモジナイズ工程の前に、水、食塩水又はバッファー溶液を調製物に添加して、所望の最終バッチ容量を得る請求項43又は44に記載の方法。
- 水、食塩水又はバッファーの添加が、pH調節工程の後になされる(請求項44に従属する)請求項45に記載の方法。
- 溶液/液体の少なくとも一が、窒素及び/又はアルゴンでパージされる請求項43ないし46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記セチリジンの水溶液を、脂質の添加前に、セチリジン又はその塩の水溶液にバッファーを添加するか、又はバッファー水溶液にセチリジン又はその塩を添加することにより、生成する請求項43ないし47のいずれか一項に記載の方法。
- 極性脂質混合物を使用する場合、有機溶媒で前処理する請求項43ないし48のいずれか一項に記載の方法。
- ホモジナイズ工程(b)が、激しい機械的攪拌、高速ホモジナイズ処理、振盪、ボルテックス処理及び/又はローリング処理を含む請求項43ないし49のいずれか一項に記載の方法。
- 付加的なリポソーム微細化工程を含む請求項43ないし50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記微細化工程が、メンブランフィルターを通す押出しを含む請求項51に記載の方法。
- ホモジナイズ工程及び/又は微細化工程が、高圧ホモジナイズ処理を含む請求項43ないし49、51又は52のいずれか一項に記載の方法。
- (a)水性媒体中で膨潤性である極性脂質又は極性脂質混合物をセチリジンの水溶液に攪拌しながら添加し;
(b)その調製物をホモジナイズする;
ことを含む方法により得られうる医薬組成物。 - 前記方法において、ホモジナイズ工程の前に、酸又は塩基の添加により、pHが所望値に調節される請求項54に記載の組成物。
- 前記方法において、ホモジナイズ工程の前に、水、食塩水又はバッファー溶液を調製物に添加して、所望の最終バッチ容量を得る請求項54又は55に記載の組成物。
- 水、食塩水又はバッファーの添加が、pH調節工程の後になされる(請求項55に従属する)請求項56に記載の組成物。
- 前記方法において、溶液/液体の少なくとも一が窒素及び/又はアルゴンでパージされる請求項54ないし57のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記方法において、セチリジンの水溶液が、脂質の添加前に、バッファー水溶液にセチリジン又はその塩を添加することにより、又はセチリジン又はその塩の水溶液にバッファーを添加することにより形成される、請求項54ないし58のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記方法において、極性脂質混合物が使用される場合、有機溶媒で前処理される請求項54ないし59のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記方法において、ホモジナイズ工程(b)が、激しい機械的攪拌、高速ホモジナイズ処理、振盪、ボルテックス処理及び/又はローリング処理を含む請求項54ないし60のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記方法において、付加的なリポソーム微細化工程を含む請求項54ないし61のいずれか一項に記載の組成物。
- 微細化工程が、メンブランフィルターを通す押出しを含む請求項62に記載の組成物。
- 前記方法において、ホモジナイズ工程及び/又は微細化工程が、高圧ホモジナイズを含む請求項54ないし60、62又は63のいずれか一項に記載の組成物。
- 医薬における使用のための請求項1ないし42又は54ないし64のいずれか一項に記載の組成物。
- 鼻炎の治療方法において、該疾患を患っているか又は該疾患に罹患しやすいヒトに、請求項1ないし42又は54ないし64のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む方法。
- 鼻炎の治療のための医薬の製造における請求項1ないし42又は54ないし64のいずれか一項に記載の組成物の使用であって、該治療が、該疾患を患っているか又は該疾患に罹患しやすいヒトへの該組成物の投与を含む使用。
- 投与が鼻内投与である請求項66に記載の方法、又は請求項67に記載の使用。
- 投与が眼内投与である請求項66に記載の方法、又は請求項67に記載の使用。
- 投与が肺になされる請求項66に記載の方法、又は請求項67に記載の使用。
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