HUT77770A - Készítmény és eljárás hízósejtek által közvetített gyulladásos állapotok kezelésére - Google Patents

Készítmény és eljárás hízósejtek által közvetített gyulladásos állapotok kezelésére Download PDF

Info

Publication number
HUT77770A
HUT77770A HU9702059A HU9702059A HUT77770A HU T77770 A HUT77770 A HU T77770A HU 9702059 A HU9702059 A HU 9702059A HU 9702059 A HU9702059 A HU 9702059A HU T77770 A HUT77770 A HU T77770A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cis
piperazinecarboxylate
bis
guanidino
compound
Prior art date
Application number
HU9702059A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffrey M. Dener
Anthony R. Gangloff
Elaine Yee-Lin Kuo
Ken D. Rice
Original Assignee
Axys Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Axys Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Axys Pharmaceuticals, Inc.
Publication of HUT77770A publication Critical patent/HUT77770A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/34—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Készítmény és eljárás hízósejtek által közvetített gyulladásos állapotok kezelésére ; fi) €'^(Ε) ^Amís Pharmaceutical—Corporation, SOUTH SAN -£RANd&6g7~-gAr^=UgtA bejelentés napja: 1995. 09. 14.
Elsőbbsége: 19_9J^-ÍT9T^23 . (08/312,269) US
A nemzetközj^böjfelentés száma: PCT/US95/11814 A nemzefekdzárdtozzététel számán WO—96/0 92Sl3-f
A találmány az (I) és (II) általános képletű szimmetrikus, illetve aszimmetrikus vegyületekre, [Z-X1-X2-X3-X4-X5]2Y (I), R2-Y-R3 (II) valamint azok gyógyszerészetileg elfogadható sói és prodrogjaira, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik, ahol Z amino-, guanidino- vagy amidinocsoport;
Y adott esetben szubsztituált 3-14 szénatomos cikloalkilénvagy heterocikloalkiléncsoport;
X1 adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomos alkilén-, adott esetben szubsztituált oxa-(4-6 szénatomos alkilén)-csoport vagy -Χθ-X^-X3- csoport, melyben X2 adott esetben szubsztituált fenilén-, adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkilén- vagy heterocikloalkiléncsoport, X^ és X3 adott esetben szubsztituált n6 szénatomos alkiléncsoport, illetve • · • ·
- 2 'ΐΛσ-J adott esetben szubsztituált tr8—szénatomod) heterociklcjalkiléncsoport, ahol n6 és n8 értékének összege 1, 2, 3 vagy 4, azzal a megkötéssel, hogy ha Z aminocsoport, akkor nő értéke nullától eltérő;
X2 és X4 egymástól függetlenül -C(0)~, -C(0)0-, -0C(0)-,
-CÍCOISKR1)-, -N(R1)C(O)-, -OC (Ο) N (R1) - , -N (R1) C (O) O-,
-N(R4)C(0)N(R1)- vagy -OC(0)0- képletű csoport, amelyekben R1 egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
X3 adott esetben szubsztituált 1-8 szénatomos alkiléncsoport, -χ9-χ!θ- vagy -Χ4θ-Χ^- csoport, ahol X^ adott esetben szubsztituált n9 szénatomos alkiléncsoport, ahol n9 értéke 0, 1 vagy 2, és X10 adott esetben szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilén- vagy heterocikloalkiléncsoport, azzal a megkötéssel, hogy nincs kovalens kötés az Χ4θ csoportban levő heteroatomok és akár az X2 akár az X4 csoportban lévő heteroatomok között; és
X^ jelentése adott esetben szubsztituált n5 szénatomos alkiléncsoport, ahol n5 értéke 0, 1 vagy 2;
R2 és R3 egymástól függetlenül Z-X4-X2-X3-X4-X5- csoport, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy R2 és R3 jelentése egymástól eltérő.
• ·
A találmány szerinti vegyületek gyulladásos megbetegedések, így asztma, szénaHáthaés más, az immunrendszer által közvetítebt^Eetegségek, így reumatoid arthritis, conjuriot-ivítis, bélgyulladás, valamint különféle bőrbefcegseg&k ke-aelésére és megelőzésére alkalmazhatók,—mive^ a hízósejt proteáz triptáz hatékony és szelektív inhibitorai.
63,572/ΖΕ
S.B.G. & Κ.
Nemzetközi Szabadalmi Iroda
H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 34-24-950, Fax: 34-84-323 fí
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Készítmény és eljárás hízósejtek által közvetített gyulladásos állapotok kezelésére
Arris Pharmaceutical Corporation, SOUTH SAN FRANCISCO, CA, US
Feltalálók: Ken D. RICE, PALO ALTO, CA, US
Jeffrey M. DENER, DALY CITY, CA, US
Anthony R. GANGLOFF, SAN MATEO, CA, US Elaine Yee-Lin, KUO, SAN FRANCISCO, CA, US
A bejelentés napja: 1995. 09. 14.
Elsőbbsége: 1994. 09. 23. (08/312,269) US
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US95/11814
A nemzetközi közzététel száma: WO 96/09297 • · · • · · · • ·
- 2 A találmány olyan kompozíciókra és eljárásokra vonatkozik, amelyek hatékonyak a hízósejt (mast-cell) által közvetített gyulladásos rendellenességek megelőzésében és kezelésében. A találmány tárgyát olyan kompozíciók és eljárások képezik, amelyek hatásosak a légutakkal kapcsolatos gyulladásos megbetegedések, úgymint az asztma és az allergiás rhinitis (szénanátha) megelőzésére és kezelésére. A találmány szerinti kompozíciók és eljárások különösen hasznosak a krónikus asztmával együttjáró késői fázisú hörgőszűkület és légúti hiperérzékenység megelőzésében és kezelésében. A találmány szerinti kompozíciók és eljárások ezen felül felhasználhatók más típusú, az immunrendszer által közvetített gyulladásos rendellenességek, úgymint reumatoid arthritis, kötőhártya-gyulladás (conjunctivitis) és gyulladásos bélbetegség, valamint különféle dermatológiai állapot kezelésére. A találmány szerinti kompozíciók és eljárások felhasználhatók továbbá légzőszervi syncytiális vírus kezelésére is.
Az asztma egy komplex betegség, amely több biokémiai mediátort involvál mind akut, mind krónikus megnyilvánulásában. Az asztmát mindinkább gyulladásos rendellenességnek tekintik (lásd például Hood, et al., Immunology, 2. kiadás, Benjamin-Cummings, 1984). Az asztmát gyakran jellemzi a légcső és a hörgők hiperérzékenységének a súlyosbodó kifejlődése mind az immunspecifikus allergénekkel szemben, mind elterjedt kémiai vagy fizikai stimulusokkal szemben. Feltételezik, hogy az asztmás bronchioláris (kis hörgőbeli) szövet hiperérzékenységét olyan krónikus gyulladásos reakciók eredményezik, amelyek irritálják és károsítják a légúti falakat borító epitheliumot és az alatta lévő szövet kóros megvastagodását segítik elő. Bronchiális biopsziás vizsgálatok • · kimutatták, hogy még az enyhe asztmában szenvedő betegeknél is tapasztalhatók a légúti falakban gyulladásos jellegzetességek.
A gyulladásos folyamat egyik iniciátora az inhalált allergénekkel szembeni allergiás válasz. Leukociták, amelyek IgE receptorokat hordoznak, nevezetesen hízósejteket és bazofileket, de magukban foglalnak monocitákat, makrofágokat és eozinofileket is, jelen vannak a hörgők epitheliumában és az alatta lévő simaizom sejtekben, ahol kezdetben azáltal aktiválódnak, hogy a specifikus belélegzett antigéneket az IgE receptorokhoz kötik. Az aktivált hízósejtek a gyulladásos válasz számos eleve megalkotott (preformált) vagy primer kémiai mediátorát bocsátják ki, valamint enzimeket. A gyulladás számos szekunder mediátora képződik továbbá in situ az aktivált hízósejtek enzimes reakciói révén, ezek közé tartoznak a szuperoxid és lipid eredetű mediátorok.
Ezen felül számos nagy molekula szabadul fel a hízósejtek degranulációjával: a proteoglikánok, peroxidáz, arilszulfatáz B és nevezetesen a triptáz és a kimotriptikus proteináz (kimáz) proteázok. Erre vonatkozóan lásd: Drug Theraphy of Asthma, pp.
1054-54 .
A hízósejtekből való ezen kémiai felszabadulás valószínűleg magyarázatot ad a korai bronchiolaris összehúzó válaszra, ami érzékeny egyénekben bekövetkezik azután, hogy ki voltak téve a levegő által szállított allergéneknek. A korai asztmatikus reakció az allergén expozíció után körülbelül tizenöt perc múlva lesz maximális; a felépülés a rákövetkező egy-két óra folyamán megy végbe. Az egyének 25-35%-ánál a korai asztmás reakciót a légzőszervi funkciók további gyengülése követi, ez néhány órán belül kezdődik, és hat-tizenkét óra múlva maximális az expozíciót kö• ·
- 4 vetően. Ezt a késői asztmás reakciót azon gyulladásos sejtek számának jelentős növekedése kíséri, amelyek beszűrődnek a bronchiolaris simaizomba és az epiteliális szövetbe, és bejutnak a légutakba. E sejtek közé tartoznak az eozinofilek, a neutrofilek és a limfociták, amelyeket az adott helyre vonz a hízósejt bői származó kemotaktikus szerek felszabadulása. Maguk a beszűrődő sejtek a késői reakciófázis folyamán aktiválódnak. Feltételezik, hogy a késői asztmás válasz egy szekunder gyulladásos reakció, amelyet részben a makrofágok szekréciós aktivitása közvetít .
A triptáz a humán hízósejt jelentősebb szekréciós proteáza, és feltételezhetően részt vesz a neuropeptid termelődésben és a szövetgyulladásban. Az érett humán triptáz olyan glikozilezett, heparinhoz kapcsolt tetramer, amely heterogén, katalikusan aktív alegységekből épül fel. Erre vonatkozó irodalom például a Vanderslice et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 3811-3815 (1990); Miller et al., J. Clin. Invest., 86, 864-870 (1990); Miller et al. , J. Clin. Invest., 84., 1188-1195 (1989); Vanderslice et al. , Biochemistry 28., 4148-4155 (1989) .
A triptáz a hízósejt szekréciós granuláiban tárolódik. A hízósejt aktiváció után a humán triptáz azonnal mérhető sokféle biológiai folyadékban. Anafilaxia után a triptáz megjelenik például a véráramban, ahol több órán át kimutatható marad, [lásd Schwartz et. al, N. Engl. J. Med., 316, 1622-1626 (1987)]. Megjelenését kimutatták atopiás alanyok nazális és tüdő öblítőfolyadékainak mintáiban, ha az alanyokat specifikus antigénekkel provokálták [Lásd Castells és Schwartz, J. Allerg. Clin. Immunoi. 82, 348-355 (1988) és Wenzel et al., Am. Rév. Resp. Dis., • · • ·
- 5 141, 563-568 (1988)] . Az atopiás asztmás személyekből nyert tüdőöblítő (lung lavage) folyadékban a triptáz szintek növekednek endobronchiális allergén provokáció után. Egyes dohányosoknál a bronchoalveoláris öblítő folyadék triptáz szintjei feltűnően megemelkednek a nemdohányzó kontrollcsoporthoz viszonyítva, ez a felismerés némileg alátámasztja azt a hipotézist, hogy a proteinázok felszabadulása az aktivált hízósejtekből hozzájárulhat a dohányosok emfizémájában bekövetkező tüdődestrukcióhoz (lásd Kalenderian, et al., Chest 94, 119-123 (1988). Ezen felül kimutatták, hogy a triptáz hatékony mitogén a fibroblasztok számára, ami arra enged következtetni, hogy részt vesz a pulmonális fibrózisban és az intersticiális tüdőbetegségekben [lásd Ruoss et al., J. Clin. Invest., 88, 493-499 (1991)].
A triptáz szerepét számos biológiai folyamattal kapcsolatban ismerték fel, ezek közé tartozik az értágító és a bronchorelaxáló neuropeptidek degradációja [lásd Caughey, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 244, 133-137 (1988); Franconi et al., J. Pharmacol.
Exp. Ther. 248. 947-951 (1988); és Tam et al., Am. J. Respir.
Cell Mól. Bioi. 3, 27-32 (1990)], valamint a hisztaminnal szembeni bronchiális érzékenység modulációja (lásd Sekizawa et al. , J. Clin. Invest., 83., 175-179 (1989)]. E közlemények eredményeiből következtetni lehet arra, hogy a triptáz esetleg növeli az asztmában fellépő hörgőszűkületet azáltal, hogy lebontja a hörgőtágító peptideket.
Kimutatták továbbá, hogy a triptáz hasítja a fibrinogén a-láncokat, valamint a nagy molekulatömegű kininogént, ami lehet, hogy kinin felszabadulással jár, és ennélfogva a heparinnal együtt lokális antikoagulánsként hathat. A triptáz azon képessé• · · • · · • · • · · · ·· · · ge, hogy aktiválja a prostromelizint (pro-MMP-3) és a prokollagenázt (pro-MMP-1) az MMP-3 révén, arra enged következtetni, hogy a triptáz szerepet játszhat a sejtgyulladásban és helyreállításban. Ebből a felismerésből arra is következtethetünk, hogy a triptáz szerepet játszhat a reumatoid arthritisben fellépő izületi destrukcióban. Kimutatták továbbá, hogy a triptáz hasítja a kalcitonin gén-rokon peptidet. Minthogy ez a peptid részt vesz a neurogén gyulladásban, a triptáz egy faktor lehet a bőr neurogén gyulladása során fellépő bőrpír (flare) reakció szabályozásában [Lásd Caughey, Am. J. Respir. Cell. Mól. Bioi. 4, 387-394 (1991)] .
Azt is felismerték, hogy a respirációs syncytiális vírus okozhat humán légzési rendellenességeket. Felismerték, hogy ez a vírus a légúti fertőzések vezető oka a csecsemő- és gyermekkorban, úgymint a bronchiolitis és a bronchopneumónia fő oka. Kimutatták, hogy bizonyos vegyületek, specifikusan aromás amidinoszármazékok, amelyekről általánosan ismert, hogy a tripszin, az urokináz és a plazmin inhibitorai, hatékonyak a respirációs syncytiális vírus által indukált sejtfúzió blokkolásában, és signifikánsan csökkentik a vírus hozamát. Erre vonatkozó közlemények az R.R. Tidwell et al., J. Med. Chem. 26(2) , 294-298 (1983) és a Tidwell et al. , Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 26., 591 (1984) .
A hízósejt által közvetített gyulladásos állapotok és a syncytiális vírusfertőzések növekvő közegészségügyi problémát jelentenek. Különösen az asztma vált általánosan elterjedt krónikus betegséggé az iparilag fejlett országokban. Kívánatos lenne • · · • ·
- 7 ezért javított készítmények és eljárások kidolgozása e betegségek hatékony kezelésére.
A találmány tárgyát képezik az (I) [Z-X1-X2-X3-X4-X5]2Y (I) általános képletű szimmetrikus vegyületek és azok gyógyszerészetileg elfogadható sói, valamint prodrogjai, ahol a képletben Z jelentése aminocsoport, guanidinocsoport vagy amidinocsoport ;
Y jelentése adott esetben szubsztituált 3-14 szénatomos cikloalkiléncsoport vagy adott esetben szubsztituált 3-14 szénatomos heterocikloalkiléncsoport;
X1 jelentése adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomos alkiléncsoport, adott esetben szubsztituált oxa-(4-6 szénatomos alkilén)-csoport vagy -X6-X7-X8- általános képletű csoport, melyben X7 jelentése adott esetben szubsztituált feniléncsoport, adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport vagy adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomos heterocikloalkiléncsoport, X® és X® jelentése adott esetben szubsztituált n6 szénatomos alkiléncsoport, illetve adott esetben szubsztituált n8 szénatomos alkiléncsoport, ahol n6 és n8 értékének összege 1, 2, 3 vagy 4, azzal a megkötéssel, hogy ha Z jelentése aminocsoport, akkor n6 értéke nullától eltérő;
X2 és X4 jelentése egymástól függetlenül -C(0)-, -C(0)0-,
-0C(0)-, -CÍCjNÍR1)-, -N(R1)C(O)-, -0C(0)N(R1)-,
-N(R1)C(0)Ο-, -N(R1)C(0)N(R1)- vagy -0C(0)0- képletű csoport, amelyekben mindegyik R3· szubsztítuens jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubszti• · tuált 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
X3 jelentése adott esetben szubsztituált 1-8 szénatomos alkiléncsoport, -X9-X10- vagy -X10-X9- általános képletu csoport, ahol X8 jelentése adott esetben szubsztituált n9 szénatomos alkiléncsoport, ahol n9 értéke 0, 1 vagy 2, és Χ^θ jelentése adott esetben szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkiléncsoport vagy adott esetben szubsztituált 3-8 szénatomos heterocikloalkiléncsoport, azzal a megkötéssel, hogy nincs kovalens kötés az X1® csoportban levő heteroatomok és akár az X3 akár az X4 csoportban lévő heteroatomok között; és
X5 jelentése adott esetben szubsztituált n5 szénatomos alkiléncsoport, ahol n5 értéke 0, 1 vagy 2.
A találmány tárgyát képezik a (II)
R1-Y-R3 (II) általános képletű aszimmetrikus vegyületek és azok gyógyszerészetileg elfogadható sói és prodrogjai, ahol a képletben R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül Z-X1-X2-X3-X4-X5általános képletű csoport, ahol
Z jelentése aminocsoport, guanidinocsoport vagy amidinocsoport ;
Y jelentése adott esetben szubsztituált 3-14 szénatomos cikloalkiléncsoport vagy adott esetben szubsztituált 3-14 szénatomos heterocikloalkiléncsoport;
X1 jelentése adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomos alkiléncsoport, adott esetben szubsztituált oxa-(4.-6 szénatomos alkilén)-csoport vagy -X6-X7-X8- általános képletű csoport, • ·«
I • <· • · · · • · • «
- 9 melyben jelentése adott esetben szubsztituált feniléncsoport, adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport vagy adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomos heterocikloalkiléncsoport, és X® jelentése adott esetben szubsztituált n6 szénatomos alkiléncsoport, illetve adott esetben szubsztituált n8 szénatomos alkiléncsoport, ahol n6 és n8 értékének összege 1, 2, 3 vagy 4, azzal a megkötéssel, hogy ha Z jelentése aminocsoport, akkor n6 értéke nullától eltérő;
és X4 jelentése egymástól függetlenül -C(0)-, -C(0)0-, -0C(0)-, -CtOjNfR1)-, -N(R1)C(O)-, -0C (0) N (R1) - ,
-N(R1)C(0)0-, -N(R1)C(0)N(R1)- vagy -0C(0)0- képletű csoport, amelyekben mindegyik R1 szubsztituens jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
X^ jelentése adott esetben szubsztituált 1-8 szénatomos alkiléncsoport, -X9-X10- vagy -X19-X9- általános képletű csoport, ahol X9 jelentése adott esetben szubsztituált n9 szénatomos alkiléncsoport, ahol n9 értéke 0, 1 vagy 2, és X10 jelentése adott esetben szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkiléncsoport vagy adott esetben szubsztituált 3-8 szénatomos heterocikloalkiléncsoport, azzal a megkötéssel, hogy nincs kovalens kötés az X19 csoportban levő heteroatomok és akár az X^ akár az X4 csoportban lévő heteroatomok között;
és • «· • · ·
- 10 X3 jelentése adott esetben szubsztituált n5 szénatomos alkiléncsoport, ahol n5 értéke 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy R2 és R3 jelentése egymástól eltérő.
A találmány tárgyát képezik továbbá az olyan gyógyszerkészítmények, amelyek a találmány szerinti valamely vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy sóit egy vagy több segédanyaggal alkotott keverékben tartalmazzák, és amely készítmények tartalmaznak továbbá β-adrenerg agonistát.
A találmány további tárgya eljárás emlősök légutainak immunközvetített gyulladásos rendellenességeinek kezelésére, amely eljárást az jellemez, hogy az emlősnek a találmány szerinti valamely vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy sói terápiásán hatékony mennyiségét adjuk be vagy olyan gyógyszerkészítményt adunk be, amely e vegyületeken, sóján vagy sóin felül β-adrenerg agonistát tartalmaz.
A találmány további tárgya eljárás emlősök immunrendszer által közvetített bőrbetegségeinek, reumás arthritisének, conjunctivitisének vagy syncytiális vírusfertőzésének kezelésére, amely eljárást az jellemez, hogy az emlősnek a találmány szerinti valamely vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy sói terápiásán hatékony mennyiségét adjuk be vagy olyan gyógyszerkészítményt adunk be, amely a vegyületeken, sóján vagy sóin felül β-adrenerg agonistát tartalmaz.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket többféle formában állíthatjuk elő, így orális dózisformában, inhalálható formákban, valamint injektálható és infúzióként beadható formákban. Ha a találmány szerinti vegyületeket inhalálószerként vagy aeroszol formában alkalmazzuk, akkor olyan gyógyszerészetileg • *
- 11 elfogadható vivőoldattal vagy száraz porral alkotott kombinációban alkalmazzuk azokat, amelyeket könnyen lehet aeroszol formává átalakítani. Hasonlóképpen orális adagolás céljára a találmány szerinti vegyületeket olyan gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal kombinációban használjuk, amelyek alkalmasak orális adagolásra. Az immunrendszer által közvetített gyulladásos bőrtünetek kezelése esetén a találmány szerinti vegyületeket nemtoxikus, gyógyszerészetileg elfogadható topikális hordozóanyaggal kombinációban alkalmazzuk. A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk gyulladásgátló szerekkel vagy asztma kezelésére szolgáló más szerekkel, úgymint β-adrenerg agonistákkal, gyulladásgátló kortikoszteroidokkal, antikolinergekkel, hörgőtágítokkal, úgymint metil-xanténekkel és hasonlókkal alkotott kombinációkban.
A vegyületek felhasználhatók az immunrendszer által közvetített gyulladásos rendellenességek megelőzésére és kezelésére, különösen a légúti megbetegedések esetén, így az asztma és különösen a krónikus asztmával együttjáró hiperérzékenységi fázis, valamint az allergiás rhinitis (szénanátha) esetén. így tehát a találmány tárgykörébe tartozik az immunrendszer által közvetített gyulladásos rendellenességek kezelési eljárása is, amely szerint az immunrendszer által közvetített gyulladásos rendellenességben szenvedő páciensnek a találmány szerinti valamely vegyület hatékony dózisát vagy mennyiségét adjuk be. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók továbbá syncytialis vírusfertőzések kezelésére is.
Az 1. ábra grafikusan mutatja be a specifikus tüdő rezisztencia (specific lung resistance, SRL) adatokat az idő (órák) függvényében antigénnel provokált birka esetén, az állatot cisz• · · a
• ·
-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(4-guanidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát]tál (a 3. vegyülettel) kezeltük, 3x50 ^g dóziséi aeroszol adagolásával, az adagokat kontrollmintával kezelt birkák adataival hasonlítjuk össze.
A 2. ábrán oszlopdiagrammal mutatjuk be antigénnel provokált birkák légúti hiperérzékenységét (PC400-ként mérve), az állatokat cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(4-guanidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát] tál (a 3. vegyülettel) kezeltük, 3x50 /xg dózisú aeroszol adagolásával, az adatokat kontrollmintával kezelt birkák adataival hasonlítjuk össze.
A 3. ábra grafikusan mutatja be a specifikus tüdő rezisztencia (SLR) adatokat az idő (órák) függvényében antigénnel provokált birkák esetén, az állatokat cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(4-guanidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát] tál (a 3. vegyülettel) kezeltük, 3x2 mg dózisú orális adagolással, az adatokat kontrollmintával kezelt birkák adataival hasonlítjuk össze.
A 4. ábrán oszlopdiagrammal mutatjuk be antigénnel provokált birkák légúti hiperérzékenységét (PC400-ként mérve), az állatokat cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(4-guanidíno-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát]tál (a 3. vegyülettel) kezeltük 3x2 mg dózisú orális adagolással, az adatokat kontrollmintával kezelt birkák adataival hasonlítjuk össze.
Az 5. ábra grafikusan mutatja be a specifikus tüdő rezisztencia (SRL) adatokat az idő (órák) függvényében antigénnel provokált birkák esetén, az állatokat cisz-1,5-ciklooktilén-bisz(4 -guanidino-benzil-karbamoil-metil-amino-karboxilát)tál (a 2. vegyülettel) kezeltük 3x0,1 mg dózisú aeroszol adagolással, az adatokat kontrollmintával kezelt birkák adataival hasonlítjuk össze.
• · · • · • · · • · · · • · • · ·
A 6. ábrán oszlopdiagrammal mutatjuk be antigénnel provokált birkák légúti hiperérzékenységét (PC400-ként mérve), az állatokat cisz-1,5-ciklooktilén-bisz(4-guanidino-benzil-karbamoil-metil-amino-karboxilát)tál a (2. vegyülettel) kezeltük 3x0,1 mg dózisú aeroszol adagolással, az adatokat kontrollmintával kezelt birkák adataival hasonlítjuk össze.
A 7. ábra grafikusan mutatja be a specifikus tüdő rezisztencia (SRL) adatokat az idő (órák) függvényében antigénnel provokált birkák esetén, az állatokat 3 napon át előkezeltük cisz-1,5-ciklooktilén-bisz [4-(4-guanidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát]tál (a 3. vegyülettel) napi 0,5 mg aeroszol adagolással, valamint egy további 0,5 mg-os dózissal az antigénnel végzett provokáció előtt fél órával, az adatokat kontrollmintával kezelt birkák adataival hasonlítjuk össze.
A 8. ábrán oszlopdiagrammal mutatjuk be antigénnel provokált birkák légúti hiperérzékenységét (PC400-ként mérve), az állatokat három napon át előkezeltük cisz-1,5-bisz[4 -(4-guanidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát]tál (a 3. vegyülettel) napi 0,5 mg aeroszol adagolással, valamint egy további 0,5 mg-os dózissal az antigénnel végzett provokáció előtt fél órával, az adatokat kontrollmintával kezelt birkák adataival hasonlítjuk össze.
A következőkben a leírásban alkalmazott kifejezések definícióját adjuk meg a kifejezések jelentésének illusztrációja és meghatározása érdekében.
Az immunrendszer által közvetített (vagy immunközvetített) gyulladásos rendellenesség fogalmába általában azok a betegségek tartoznak, amelyek hízósejt mediátor kibocsátáshoz társulnak, • · • · · ··· ··· • · · · · * · ···· ·· ·· ·· ··
- 14 és triptáz inhibitorral végzett kezelésre fogékonyak. Ilyen rendellenességek például a közvetlen típusú (immediate type) hiperérzékenységi betegségek, úgymint az asztma, a szénanátha (allergiás rhinitis), csalánkiütés (urticaria) és angioedema, az ekzémás dermatitis (atopikus, allergiás dermatitis) és anaphylaxis, valamint a hiperproliferatív bőrbetegségek, a peptikus fekélyek, a gyulladásos bélbetegségek, a szem és tavaszi (ocular, vernal) kötőhártyagyulladás, a reumatoid arthritis, a gyulladásos bőrbetegségek és hasonlók.
A hiperérzékenység krónikus asztmával együttjáró késői fázisú hörgőszűkületre és légúti hiperreaktivitásra vonatkozik. Feltételezik, hogy az asztmatikus bronchioláris szövet hiperérzékenységét olyan krónikus gyulladásos reakciók okozzák, amelyek irritálják és károsítják a légúti falakat borító epitheliumot, és elősegítik az alatta lévő szövet patológiás megvastagodását.
A halogénatom jelentése fluor-, bróm- klór- és jódatom.
A hidroxicsoport jelentése -OH csoport.
Az aminocsoport jelentése -NH2 csoport.
A leírásban oxa a kétértékű -0- képletű oxigénatomra vonatkozik.
A tiol vagy merkapto megnevezés -SH csoportra vonatkozik .
Az 1-8 szénatomos alkoxicsoport megnevezés olyan -0R általános képletű csoportot jelent, amelyben R jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, szubsztituált arilcsoport, aralkil- vagy szubsztituált aralkilcsoport az alábbi definícióknak megfelelően.
• · • · · • · · · ·· · · ·· ··
Az alkilcsoport jelentése, úgymint az 1-4 szénatomos vagy az 1-8 szénatomos alkilcsoportok esetén, egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogéncsoport, amelynek szénatomszáma egytől a megjelölt számig terjed. E definícióra példa a metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport, izopropilcsoport, n-butilcsoport, terc-butil-csoport, izobutilcsoport, izopentilcsoport, n-pentílesöpört, hexilcsoport és hasonlóak. Az adott esetben szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport olyan, az előbbiekben definiált alkilcsoportra vonatkozik, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több funkciós csoporttal, úgymint halogénatommal, hidroxicsoporttal, aminocsoporttal, -NRR' általános kép letű csoporttal (ahol R és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkilcsoport, adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituált aril- vagy adott esetben szubsztituált acilcsoport), merkaptocsoporttal vagy a következő csoportok valamelyikével, amely csoportok adott esetben szubsztituálva vannak, ezek az 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, arilcsoport, aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, acilcsoport, 1-8 szén atomos alkil-oxi-csoport, aril-oxi-csoport, 3-8 szénatomos ciklo alkil-oxi-csoport, aril-(1-4 szénatomos alkil)-oxi-csoport, 1-8 szénatomos alkil-tio-csoport, aril-tio-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-tio-csoport, aril-(1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport, acil-oxi-csoport és hasonlóak.
A cikloalkilcsoport jelentése, úgymint a 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportban, telített monociklusos szénhídrogéncsoportra vonatkozik, amelynek a megjelölt számú szénatomja van. E definícióra további példa a ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, • · · · ·· ·· ·· ·· ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport és hasonlóak. Az adott esetben szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport olyan, az előbbiekben definiált cikloalkilcsoportra vonatkozik, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több funkciós csoporttal, úgymint halogénatommal, hidroxicsoporttal, aminocsoporttal, -NRR' általános képletű csoporttal (ahol R és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkilcsoport , adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituált aril- vagy adott esetben szubsztituált acilcsoport), merkaptocsoporttal vagy a következő csoportok valamelyikével, amely csoportok adott esetben szubsztituálva vannak, ezek az 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, arilcsoport, aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, acilcsoport, 1-8 szénatomos alkil-oxi-csoport, aril-oxi-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-oxi-csoport, aril-(1-4 szénatomos alkil)-oxi-csoport, 1-8 szénatomos alkil-tio-csoport, aril-tio-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-tio-csoport, aril-(1-4 szénatomos alkil ) -tio-csoport , acil-oxi-csoport és hasonlóak.
Az arilcsoport definíció olyan szerves csoportra vonatkozik, amely 6-14 szénatomot tartalmazó aromás szénhidrogénből vezethető le, és amely monociklusos vagy kondenzált karbociklusos aromás gyűrű lehet, úgymint fenilcsoport, naftilcsoport, antracenilcsoport, fenantrenilcsoport és hasonlóak. Az adott esetben szubsztituált arilcsoport olyan, az előbbiekben definiált bármely arilcsoportra vonatkozik, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több funkciós csoporttal, úgymint halogénatommal, hidroxicsoporttal, aminocsoporttal, -NRR1 általános képletű csoporttal (ahol R és R' jelentése egymástól füg« · · • · • · · • · · · getlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkilcsoport, adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituált aril- vagy adott esetben szubsztituált acilcsoport), merkaptocsoporttal vagy a következő csoportok valamelyikével, amely csoportok adott esetben szubsztituálva vannak, ezek az 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, arilcsoport, aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, acilcsoport,
1-8 szénatomos alkil-oxi-csoport, aril-oxi-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-oxi-csoport, aril-(1-4 szénatomos alkil)-oxi-csoport, 1-8 szénatomos alkil-tio-csoport, aril-tio-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-tio-csoport, aril-(1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport, acil-oxi-csoport és hasonlóak.
Az alkil-oxi-csoport, amint az az 1-3 szénatomos alkil-oxi- vagy az 1-8 szénatomos alkil-oxi-csoportban szerepel, -0R általános képletű csoportot jelent, ahol R jelentése a fentiekben definiált, adott esetben szubsztituált alkilcsoport.
Az aril-oxi-csoport, cikloalkil-oxi-csoport és aril-(1-4 szénatomos alkil)-oxi-csoport jelentése -0R általános képletű csoport, ahol R jelentése a fentiekben definiált, adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport, illetve adott esetben szubsztituált aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport.
Az alkil-tio-csoport jelentése olyan -SR általános képletű csoport, ahol R jelentése a fentiekben definiált, adott esetben szubsztituált alkilcsoport.
Az aril-tio-, cikloalkil-tio- és aril-(1-4 szénatomos alkil)-tio-csoportok jelentése olyan -SR általános képletű csoport, melyben R jelentése a fentiekben definiált, adott esetben
szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált cikloalkil- vagy adott esetben szubsztituált aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport.
Az acilcsoport jelentése -C(O)R általános képletű csoport, ahol R jelentése a fentiekben definiált, adott esetben szubsztituált alkil-, adott esetben szubsztituált cikloalkil- vagy adott esetben szubsztituált arilcsoport.
Az acil-oxi-csoport jelentése -OC(O)R általános képletű csoport, ahol R jelentése a fentiekben definiált, adott esetben szubsztituált alkil-, adott esetben szubsztituált cikloalkilvagy adott esetben szubsztituált arilcsoport.
Az amino-(1-4 szénatomos alkil)-, az amino-(1-4 szénatomos alkil)-oxi- és az amino-(1-4 szénatomos alkenil)-csoport elnevezés olyan, a fentiekben definiált alkilcsoportra, alkil-oxi-csoportra vagy alkenilcsoportra vonatkozik, amelyben aminocsoport kapcsolódik a csoport terminális (GJ) szénatomjához.
Az alkiléncsoport elnevezés a leírásban olyan telített vagy telítetlen kétértékű csoportra vonatkozik, melynek a megjelölt számú szénatomja van. E definíció jelentésére példa a metiléncsoport (-CH2-), etiléncsoport (-CH2CH2-), trimetiléncsoport (-CH2CH2CH2-) és hasonlók. Az adott esetben szubsztituált alkiléncsoport olyan, az előbbiekben definiált kétértékű csoportra vonatkozik, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több funkciós csoporttal, úgymint halogénatommal, hidroxicsoporttal, aminocsoporttal, -NRR' általános képletű csoporttal (ahol R és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkilcsoport, adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituált aril-
vagy adott esetben szubsztituált acilcsoport), merkaptocsoporttal vagy a következő csoportok valamelyikével, amely csoportok adott esetben szubsztituálva vannak, ezek az 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, arilcsoport, aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, acilcsoport, 1-8 szénatomos alkil-oxi-csoport, aril-oxi-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-oxi-csoport, aril-(1-4 szénatomos alkil)-oxi-csoport, 1-8 szénatomos alkil-tio-csoport, aril-tio-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-tio-csoport, aril-(1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport, acil-oxi-csoport és hasonlóak.
Az oxa-alkilén-csoport amint az az oxa-(4-6 szénatomos alkilén)-csoportokban szerepel -R-O-R'- általános képletű csoportokat jelent, ahol R és R' jelentése egymástól függetlenül a fentiekben definiált alkiléncsoport, amely a megjelölt számú atomokat tartalmazza. Ezt a definíciót szemléltetik az olyan csoportok, mint a 2-oxa-trimetilén-csoport (-CH2-O-CH2-), 2-oxa-tetrametilén-csoport (-CH2-O-CH2CH2-), 3-oxa-tetrametilén-csoport (-CH2CH2-O-CH2-), 3-oxa-pentametilén-csoport (-CH2CH2-O-CH2CH2-), 3-oxa-hexametilén-csoport (-CH2CH2-O-CH2CH2CH2-) és hasonlók. Az adott esetben szubsztituált oxa-alkilén-csoport definíció olyan, az előbbiekben definiált kétértékű csoportra vonatkozik, amely adott esetben szubsz tituálva van egy vagy több funkciós csoporttal, úgymint halogénatommal, hidroxicsoporttal, aminocsoporttal, -NRR' általános képletű csoporttal (ahol R és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkilcsoport, adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituált aril- vagy adott esetben szubsztituált acilcsoport), mer20 •·· ··· • « * • · · · · · ·· ·· ·· kaptocsoporttal vagy a következő csoportok valamelyikével, amely csoportok adott esetben szubsztituálva vannak, ezek az 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, arilcsoport, aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, acilcsoport, 1-8 szén atomos alkil-oxi-csoport, aril-oxi-csoport, 3-8 szénatomos ciklo alkil-oxi-csoport, aril-(1-4 szénatomos alkil)-oxi-csoport, 1-8 szénatomos alkil-tio-csoport, aril-tio-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-tio-csoport, aril-(1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport, acil-oxi-csoport és hasonlóak.
A cikloalkiléncsoport, amint az a 3-14 szénatomos cikloalkiléncsoportokban szerepel, a leírásban ciklusos vagy policiklusos, telített vagy nemaromásan telítetlen kétértékű csoportokra vonatkozik, amelyeknek háromtól a megjelölt számú szénatomig terjedő tagszáma van. Ezt a definíciót szemléltetik továbbá az olyan csoportok, mint a ciklopropiléncsoport, ciklobutiléncsoport, ciklopentiléncsoport, ciklohexiléncsoport, ciklohexeniléncsoport, biciklohexiléncsoport, biciklohexeniléncsoport, ciklooktiléncsoport és hasonlóak. Az adott esetben szubsztituált cikloalkiléncsoport olyan, az előbbiekben definiált kétértékű csoportra vonatkozik, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több funkciós csoporttal, úgymint halogénatommal, hidroxicsoporttal, aminocsoporttal, -NRR' általános képletű csoporttal (ahol R és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkilcsoport, adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilvagy adott esetben szubsztituált acilcsoport), merkaptocsoporttal vagy a következő csoportok valamelyikével, amely csoportok adott esetben szubsztituálva vannak, ezek az 1-8 szénatomos
alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, arilcsoport, aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, acilcsoport, 1-8 szénatomos alkil-oxi-csoport, aril-oxi-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-oxi-csoport, aril-(1-4 szénatomos alkil)-oxi-csoport, 1-8 szénatomos alkil-tio-csoport, aril-tio-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-tio-csoport, aril-(1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport, acil-oxi-csoport és hasonlóak.
A heterocikloalkiléncsoport a leírásban ciklusos vagy policiklusos, telített vagy nemaromásan telítetlen kétértékű csoportokra vonatkozik, amelyeknek háromtól a megjelölt számú atomig terjedő tagszáma van, amely tagok közül egy vagy több heteroatom és e heteroatom nitrogén-, oxigén- vagy kénatom lehet. Ezt a definíciót szemléltetik továbbá az olyan csoportok, mint az 1,5-dioxa-oktilén-csoport, a 4,8-dioxa-biciklo[3.3.0]oktilén-csoport és hasonlóak. Az adott esetben szubsztituált heterocikloalkiléncsoport olyan, az előbbiekben definiált kétértékű csoportot jelent, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több funkciós csoporttal, úgymint halogénatommal, hidroxicsoporttal, aminocsoporttal, -NRR' általános képletű csoporttal (ahol R és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkilcsoport, adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituált aril- vagy adott esetben szubsztituált acilcsoport), merkaptocsoporttal vagy a következő csoportok valamelyikével, amely csoportok adott esetben szubsztituálva vannak, ezek az 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, arilcsoport, aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, acilcsoport, 1-8 szénatomos alkil-oxi-csoport, aril-oxi-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-oxi-csoport, aril• · • ··
- 22 -(1-4 szénatomos alkil)-oxi-csoport, 1-8 szénatomos alkil-tiocsoport, aril-tio-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-tio-csoport, aril-(1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport, acil-oxi-csoport és hasonlóak.
Gyógyszerészetileg elfogadható sók az olyan sók, amelyek megtartják az eredeti vegyület biológiai hatékonyságát és tulajdonságait, és biológiai vagy más szempontból nem rendelkeznek nemkívánatos tulajdonságokkal.
Prodrogok az olyan vegyületek, amelyeket beadás után az in vivő metabolikus folyamatok kémiailag átalakítanak.
Az adott esetben kifejezés olyan eseményre vagy körülményre vonatkozik, amely vagy előfordulhat, vagy nem, és a leírás tartalmaz olyan eseteket, amikor az esemény vagy körülmény bekövetkezik és amikor nem fordul elő. Például az adott esetben szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport kifejezés olyan alkilcsoportokra vonatkozik, amelyek vagy tartalmaznak további helyettesítő csoportokat vagy nem. Mindkét eset a találmány tárgykörébe tartozik.
Gyógyszerészetileg vagy terápiásán elfogadható hordozóanyag lehet egy olyan hordozó közeg, amely nem befolyásolja a hatóanyag hatékonyságát és biológiai hatását, és amely nem toxikus a befogadó szervezetre vagy páciensre.
A sztereoizomer olyan vegyületet jelent, amelynek egy másik vegyülethez képest azonos a molekulatömege, kémiai összetétele és felépítése, de atomjai eltérően vannak elrendezve. Ez azt jelenti, hogy bizonyos azonos molekularészek eltérő térbeli orientációjúak, ezért, ha a vegyület tiszta állapotban van, képes elforgatni a polarizált fény síkját. Egyes tiszta sztereoizome- 23 reknek azonban olyan csekély az optikai forgatóképessége, hogy az a jelenlegi műszerezettséggel nem mutatható ki. A találmány szerinti vegyületekben lehet egy vagy több aszimmetrikus szénatom, ezért különféle sztereoizomerjeik lehetnek. Valamennyi sztereoizomer a találmány tárgyát képezi.
A kezelés a találmány szerinti vegyületek bármilyen adagolását jelenti in vitro és in vivő és magában foglalja:
(i) a betegség szimptómáinak gátlását; és/vagy (ii) a betegség hosszűtávű hatásainak enyhítését vagy gátlását.
A találmány szerinti vegyületeket a Chemical Abstracts rendszerével általában összhangban lévő, elfogadható nomenklatúra szabályok szerint neveztük el. Azt a vegyületet például, melyben n5 értéke nulla, Z-X1- jelentése 4-guanidino-benzil-csoport, X2 jelentése -NHC(O)- csoport, X3 jelentése 1,4-piperaziniléncsoport, X4 jelentése -C(0)0- csoport és Y jelentése císz-1,5-ciklooktiléncsoport, cisz-1,5-ciklooktilén-bisz [4-(4-guanidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát]-nak nevezzük; az a vegyület, melyben n5 értéke 1, Z-X1- jelentése transz-4-(amino-metil)-ciklohexil-metil-csoport, X2 jelentése -NHC(O)- csoport, X3 jelentése 1,4-piperaziniléncsoport, X4 jelentése -C(0)0- csoport és Y jelentése transz-1,4-ciklohexiléncsoport, a transz-1,4-ciklohexilén-dimetilén-bisz{4 -[transz-4-(amino-metil)-ciklohexil-metil-karbamoil]-1-piperazin-karboxilát}; az a vegyület, melyben n5 értéke nulla, Z-X1- jelentése 4-(2-amino-etíl)-fenil-csoport, X2 jelentése -C(0)- csoport, X3 jelentése 1,4-piperaziniléncsoport, X4 jelentése -C(0)0- csoport és Y jelentése cisz-1,5-ciklooktilén-csoport, a cisz-1,5-cíklooktilén-bisz{4-[4-(2-amino-etil) - 24 -benzoil]-1-piperazin-karboxilát} ; és az a vegyület, melyben n5 értéke nulla, Z-X1- jelentése transz-4-(amino-metil)-ciklohexil-csoport, X2 jelentése -NHC(O)O- csoport, X3 jelentése etiléncsoport, X4 jelentése N(CH3)C(0)0- csoport és Y jelentése cisz-1,5-ciklooktilén-csoport, a cisz-1,5-ciklooktilén-bisz(N-[2-(transz-4-(amino-metil)-ciklohexil-amino-formil-oxi)-etil]-N-metil-amino-karboxilát}.
A találmány tárgyát képezik előnyösen az (I) [Z-X1-X2-X3-X4-X5] 2 Y (D általános képletű vegyületek és azok gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol a képletben
Z jelentése aminocsoport, guanidinocsoport vagy amidinocsoport ;
Y jelentése adott esetben szubsztituált 3-14 szénatomos cikloalkiléncsoport vagy adott esetben szubsztituált 3-14 szénatomos heterocikloalkiléncsoport;
X1 jelentése adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomos alkiléncsoport, adott esetben szubsztituált oxa-(4-6 szénatomos alkilén)-csoport vagy -X6-X7-X®- általános képletű csoport, melyben X7 jelentése adott esetben szubsztituált feniléncsoport, adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport vagy adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomos heterocikloalkiléncsoport, X3 és X3 jelentése adott esetben szubsztituált n6 szénatomos alkiléncsoport, illetve adott esetben szubsztituált n8 szénatomos alkiléncsoport, ahol n6 és n8 értékének összege 1, 2, 3 vagy 4, azzal a megkötéssel, hogy ha Z jelentése aminocsoport, akkor n6 értéke nullától eltérő;
·· · · · 4 ··· • · · · · * · 4 » · »
- 25 X2 és X4 jelentése egymástól függetlenül -C(0)-, -C(0)0-,
-OC(O)-, -CÍOÍNÍR1)-, -N(R1)C(O)-, -OC (Ο) N (R1) - ,
-N(R1)C(0)0-, -N(R1)C(0)N(R1)- vagy -0C(0)0- képletű csoport, amelyekben mindegyik R1 szubsztituens jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
X3 jelentése adott esetben szubsztituált 1-8 szénatomos alkiléncsoport, -X9-X10- vagy -X10-X9- általános képletű csoport, ahol X9 jelentése adott esetben szubsztituált n9 szénatomos alkiléncsoport, ahol n9 értéke 0, 1 vagy 2, és X10 jelentése adott esetben szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkiléncsoport vagy adott esetben szubsztituált 3-8 szénatomos heterocikloalkiléncsoport, azzal a megkötéssel, hogy nincs kovalens kötés az X10 csoportban levő heteroatomok és akár az X2 akár az X4 csoportban lévő heteroatomok között; és
X3 jelentése adott esetben szubsztituált n5 szénatomos alkiléncsoport, ahol n5 értéke 0, 1 vagy 2.
Míg a találmány tárgyának legtágabb definícióját az előbbiekben megadtuk, a találmány szerinti bizonyos vegyületek előnyösek. Általában előnyösek például azok a vegyületek, amelyekben Z jelentése aminocsoport, n6 értéke 1 vagy 2, n8 értéke 1 és X8 jelentése 1,4-feniléncsoport, 1,4-ciklohexiléncsoport, 1,4-biciklo [2.2.2]oktilénesöpört, 1,4-biciklo[2.2.1]heptilénesöpört, 1,3-feniléncsoport, 1,3-ciklohexiléncsoport, 1,3-biciklo [2.2.2]oktiléncsoport, 1,3-biciklo[2.2.1]heptiléncsoport vagy Z jelentése guanidino- vagy amidinocsoport, n6 értéke 0, n8 értéke 1, X6 • » »a· « jelentése 1,4-feniléncsoport vagy 1,3-feniléncsoport; X2 jelentése -C(0)-( -C(O)NH- vagy -NHC(O)O- csoport; X3 jelentése 1,4-piperaziniléncsoport, 1,4-piperidiléncsoport, 1,4-perhidro-7H-1,4-diazepinilén-csoport vagy -X9-X49- általános képletű csoport (ahol X9 jelentése metiléncsoport és X10 jelentése 1,4-piperidiléncsoport) és X4 jelentése -C(0)- vagy -C(0)0- csoport; vagy X3 jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport és X4 jelentése -N(R4)C(O)O- általános képletű csoport (ahol R4 jelentése hidro génatom vagy metilcsoport); és Y jelentése ciklooktiléncsoport, ciklohexiléncsoport, ciklopentiléncsoport, cisz-dekahidronafti léncsoport, transz-dekahidronaftiléncsoport, perhidrofenantréncsoport, biciklo[2.2.1]heptiléncsoport, biciklo [2.2.2]oktiléncsoport, biciklo[3.3.1]noniléncsoport, dioxa-biciklo[3.3.0]okti lén- vagy tetraciklo[3.3.1.I3'deciléncsoport.
Előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Z jelentése aminocsoport, n6 és n8 értéke 1, és X4 jelentése transz-1,4-ciklohexiléncsoport, vagy amelyekben Z jelentése guanidino- vagy amidinocsoport, n6 értéke nulla, n8 értéke 1, és X4 jelentése 1,4-feniléncsoport; X2 jelentése -C(O)vagy -NHC(O)- csoport; X3 jelentése 1,4-piperaziniléncsoport; X jelentése -C(O)O- csoport; és n5 értéke nulla és Y jelentése cisz-1,5-ciklooktiléncsoport vagy n5 értéke 2 és Y jelentése transz-ciklohexiléncsoport.
Példák a különösen előnyös (I) általános képletű vegyületekre a következők:
transz-1,4-(ciklohexilén-dimetilén)-bisz(4-guanidino-benzil-karbamoil-metil-amino-karboxilát), alternatív IUPAC elneve« ··« ··*« ·· zése 1,1'-transz-1,4-bisz(4-ciklohexilén-dimetilén)-bisz[N-(p-guanidil-benzil)-glicinamid-(N)-(a)-karboxilát];
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz(4-guanidino-benzil-karbamoil-metil-amino-karboxilát), alternatív IUPAC elnevezése l,l'-cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[N-4-(p-guanidil-benzil)-glicinamid-(N)(a)-karboxilát];
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(4-guanidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát];
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(transz-4 -amino-metil-ciklohexil-metil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát]; és cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(4-guanidino-fenil-acetil)-1-piperazin-karboxilát].
A találmány szerinti vegyületeket általában standard eljárá sok és reagensek alkalmazásával állítjuk elő. Megjegyezzük, hogy a különféle X1, X2, X2 , X4 és X5 csoportok közötti kötések magukban foglalnak amid- vagy karbamátcsoport nitrogénatomjához kapcsolt szénatomokat, karbamát vagy karbamid oxigénatomjához vagy karbonilcsoport oxigénatomjához kapcsolódó szénatomokat. A szakember számára ismertek és könnyen hozzáférhetők az e kötések létrehozására alkalmas eljárások és reagensek, így például a March, Advanced Organic Chemistry, 4. kiadás (Wiley 1992), Larock, Comprehensive Organic Transformátions (VCH 1992), továbbá Furniss, et al., Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 5. kiadás (Longman 1989). Az említett művek referenciaként épülnek be a leírásba. Az is érthető, hogy bármely jelenlevő funkciós csoportot védenünk kell és el kell távolítanunk a védőcsoportját a találmány szerinti vegyületek szintézisének különböző pontjain. A szakember számára ismertek ezek az eljá• · · • · · ·
- 28 rások, például a Green and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry (Wiley 1991) műből, amely mű referenciaként szintén beépül a leírásba.
A különféle X1, X2 , χ3, x4 és X^ csoportokat, amelyeket a találmány szerinti vegyületek tartalmaznak összekapcsolhatjuk külön-külön vagy azok többtagú kombinációjaként. Azokat a vegyületeket például, melyekben X3 jelentése metiléncsoport és X4 jelentése -NHC(O)O- csoport, előállíthatjuk úgy, hogy először egy megfelelő cikloalkiléndiolt (például cisz-1,5-ciklooktándiolt, transz-l,4-ciklohexilén-dimetanolt, stb.) alkalmas izocianáto-acetát feleslegével reagáltatunk, így kialakítjuk a formil-oxikötést az X4 csoport és X5 csoport, vagy ha n5 értéke 0, az Y csoport között, majd hidrolízist végzünk és így megkapjuk a megfelelő dikarbonsavat, majd a dikarbonsavat alkalmas kapcsolószer jelenlétében reagáltatjuk egy megfelelően védett aminnal (például 4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-benzil-aminnal, stb.).
Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy egy alkalmas cikloalkiléndiolt foszfénnel végzett kezeléssel a megfelelő bisz(klór-formiát)tá alakítunk át, és ezt a vegyületet alkalmas mono-védett diaminnal reagáltatjuk, így formil-oxi kötést alakítunk ki X3 és X^ között vagy X3 és Y között ha n5 értéke 0. Ezután eltávolítjuk a védőcsoportot, és megkapjuk a megfelelő intermediert, amely két reaktív amincsoportot tartalmaz. A védőcsoport nélküli intermediert ezután alkalmasan védett izocianáttal (például 4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-fenil-metil-izocianáttal) reagáltatjuk, a védőcsoportot eltávolítjuk és bármely befejező reakciólépést elvégezünk (például egy amino-fenil-csoportot guanidino-fenil-csoporttá alakítunk át). Azokat a találmány szerinti • · · • · * · I - 29 vegyületeket, amelyekben X2 jelentése -C(0)- csoport előállíthat juk az előbbi eljárással, de úgy, hogy a védőcsoport nélküli intermediert megfelelő karbonsavval (például 4-amino-benzoesavval, 4-(amino-metil)-benzoesavval, stb.) reagáltatjuk. Azokat a talál mány szerinti vegyületeket, amelyek a Z helyen guanidinocsoporttál vannak szubsztituálva, előállíthatjuk egy megfelelő bisz(amin)ból amino-ciánamiddal végzett reakcióval. Azokat a találmány szerinti vegyületeket, amelyekben Z jelentése amidinocsoport, a megfelelő bisz(nitril)bői állíthatjuk elő sósavval és etanollal végzett reakcióval, majd ezt követően ammóniával való érintkeztetéssel. Az ebben és az előző bekezdésben ismertetett reakciólépéseket a szakember számára ismert eljárásokkal végezhetjük el.
A találmány tárgyát képezik előnyösen, azok a (II)
R1-Y-R3 (II) általános képletű aszimmetrikus vegyületek és azok gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül Z-X4-X2-X3-X4-X3általános képletű csoport, ahol
Z jelentése aminocsoport, guanidinocsoport vagy amidinocsoport ;
Y jelentése adott esetben szubsztituált 3-14 szénatomos cikloalkiléncsoport vagy adott esetben szubsztituált 3-14 szén atomos heterocikloalkiléncsoport;
X4 jelentése adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomos alkiléncsoport, adott esetben szubsztituált oxa-(4-6 szénatomos alkilén)-csoport vagy -X6-X7-X8- általános képletű csoport, melyben X^ jelentése adott esetben szubsztituált feniléncso • · · • · · • ·
- 30 port, adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport vagy adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomos heterocikloalkiléncsoport, X® és X® jelentése adott esetben szubsztituált n6 szénatomos alkiléncsoport, illetve adott esetben szubsztituált n8 szénatomos alkiléncsoport, ahol n6 és n8 értékének összege 1, 2, 3 vagy 4, azzal a megkötéssel, hogy ha Z jelentése aminocsoport, akkor n6 értéke nullától eltérő;
X2 és X4 jelentése egymástól függetlenül -C(0)-, -C(O)O-,
-0C(0)-, -C (0) N (R3) - , -N(R1)C(0)-, -0C (0) N (R1) - , -N(R1)C(0)0 képletű csoport, amelyekben mindegyik R3 szubsztítuens jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
X® jelentése adott esetben szubsztituált 1-8 szénatomos alkiléncsoport, -X9—X3®- vagy -X3®-X9- általános képletű csoport, ahol X9 jelentése adott esetben szubsztituált n9 szénatomos alkiléncsoport, ahol n9 értéke 0, 1 vagy 2, és X1® jelentése adott esetben szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkiléncsoport vagy adott esetben szubsztituált 3-8 szénatomos heterocikloalkiléncsoport, azzal a megkötéssel, hogy nincs kovalens kötés az X3® csoportban levő heteroatomok és akár az X2 akár az X4 csoportban lévő heteroatomok között; és
X® jelentése adott esetben szubsztituált n5 szénatomos alkiléncsoport, ahol n5 értéke 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy R2 és R® jelentése egymástól eltérő.
• · · • · ·
- 31 A találmány szerinti aszimmetrikus vegyületeket a szimmetrikus vegyületek esetére leírt eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő úgy, hogy egymástól függetlenül viszünk be különféle X1, X2, X3, X4 és X5 csoportokat. Azokat a találmány szerinti vegyületeket például, amelyek R2 és R3 csoportjában -X4-X5 azonos és Z-X4-X2-X3- eltérő, előállíthatjuk úgy, hogy valamely megfelelő cikloalkiléndiolt a megfelelő bisz(klór-formiát)tá alakítunk át, majd a bisz(klór-formiát)ot reagáltatjuk egy molekvivalens, megfelelően mono-védett diaminnal, és így a megfelelő monoklórformiátot kapjuk. Ezt a monoklór-formiátot reagáltatjuk egy megfelelően mono-védett diaminnal, és így a P-X4-X^-Y-X5-X4-P' általános képletnek megfelelő vegyületet kapunk, ahol P és P'egymástól kémiailag eltérő védőcsoport (például terc-butoxi-karbonil- és benzilcsoport). Ezután az egyik vagy a másik védőcsoportot ortogonálisán eltávolítjuk, majd úgy járunk el, ahogy a fentiekben a találmány szerinti szimmetrikus vegyületek esetére leírtuk. A megfelelő védőcsoportok és a szelektív védőcsoport eltávolítási eljárások a szakember számára ismertek. A szakember számára ismert, hogy analóg eljárásokat alkalmazhatunk a találmány szerinti más olyan aszimmetrikus vegyületek előállítására, amelyekben az R2 és R3 csoport Z, X1, X2, X3, X4 és X5 szubsztituensei egymástól függetlenül változnak.
Bizonyos esetekben az X3 szubsztituensként heterociklusos alkiléncsoportot vagy szubsztituált heterociklusos alkiléncsoportot, például piperazincsoportot, homopiperazincsoportot vagy hidroxipiperidincsoportot választunk. Ezeket a csoportokat egyedileg addícionálhatjuk az előbb ismertetett eljárások szerint vagy in situ alakíthatjuk ki a megfelelő funkciós csoportokat • ·
- 32 tartalmazó alkilénekből általánosan ismert szintetikus eljárásokkal, úgymint a March, Larock, valamint Furniss fentiekben megadott műveiben foglaltak szerint.
A szakember számára az is érthető, hogy az -Χ1-χ2-χ^-χ4kapcsoló csoportot és annak különféle alcsoportjait ismert módon és a leírásban közölt példák analógiájára állíthatjuk elő. Az is érthető, hogy az aminosavak alkalmas építőkövek arra, hogy létrehozzuk azokat a funkciós csoportokat, amelyekből az -χΙ-Χ^-x^-x4- kapcsoló csoport felépül. Az e célra felhasználható aminosavak közé tartozik a húsz természetesen előforduló L-aminosav és azok D-enantiomerjei, valamint származékaik. Az aminosavszármazékok közé tartoznak az olyan vegyületek mint a norvalin, a szarkozin, hidroxi-prolin, N-metil-L-leucin, amino-izovajsav, sztatin, gamma-karboxi-glutaminsav, szerin-O-foszfát, tirozin-O-foszfát, tirozin-O-szulfát, piroglutaminsav és a 4-(E)-butenil-(R)-metil-N-metil-L-treonin. További aminosavszármazékok azok a természetes L- és nemtermészetes D-aminosavak, amelyek oldalláncbeli funkciós csoportját alakítjuk át származékká vagy védjük szokásos védőcsoportokkal, úgymint például terc-butoxi-karbonil (BOC) védőcsoporttal. Számos további nemtermészetes aminosav van, ami közismert és kereskedelmi forgalomban hozzáférhető, például az Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI vagy a Sigma Chemical Co., St. Louis, MO cégektől. Ezek közé az anyagok közé tartozik a β-alanin és nagyobb szénatomszámú alkilláncot tartalmazó homológjai, az 1-amino-l-ciklopropánkarbonsav és nagyobb tagszámú alicíklusos gyűrűs homológjai, a 2-amino-2-norbornénkarbonsav és az izonipekotinsav (isonipecotic acid). E vegyületek előállításának, tisztításának • · · · · · · • · · · ·· ··· • · · · · · · ··«· «· «· · · ··
- 33 és értékelésének technikái és módszerei a szakember számára ismertek, és például a Synthetic Peptides: A Practical Approach, Atherton, et al., Eds. (IRL Press 1989) mű ismerteti azokat, amely mű a leírásba referenciaként épül be.
A szakember számára érthető, hogy a találmány szerinti vegyületeket számos alternatív szintetikus stratégiával állíthatjuk elő. Például ha N-(terc-butoxi-karbonil)-4-amino-benzil-izocianátot vagy N,N’-bisz(terc-butoxi-karbonil)-4-guanidino-benzil-izocianátot egy megfelelően mono-védett diamino-alkilénnel vagy amino-alkanollal reagáltatunk, úgy olyan alkalmas intermediert kapunk, amelyet felhasználhatunk a találmány szerinti vegyületek előállítására olyan módon, hogy a fentiekben leírtakkal analóg módszereket alkalmazunk.
A szakember számára az is érthető, hogy a találmány szerinti vegyületeket a találmány szerinti más vegyületekből is előállíthatjuk jól ismert kémiai átalakítási eljárásokkal.
A szakember számára az is érthető, hogy a találmány szerinti vegyületeket átalakíthatjuk azok prodrog származékaivá. Alkalmas prodrogok lehetnek a (T-X1-X2-X3-X4-X3)2Y (I') általános képletű vegyületek, ahol X1, X2, X3, X4 és X5 jelentése az (I) általános képletnél megadott, T jelentése -NHR4, -C(NHR4)(NR4) vagy -NHC(NHR4)(NHR4) általános képletű csoport, ahol R4 jelentése -C(0)OCH(R3)OC(0)R6 általános képletű csoport, és R3 és R6 jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport. Hasonlóan alkalmas prodrogok az R7-Y-R® (II1) általános képletű vegyületek, amelyekben R7 és R3 jelentése egymástól függetlenül T-X4-X2-X3-X4-X3- általános képletű csoport, ahol T, X1, X2, X3, X4 és X3 jelentése a fenti, » · · · · · · · · • · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· azzal a megkötéssel, hogy R7 és R8 jelentése egymástól eltérő. A találmány szerinti prodrogokat a szakember számára ismert eljárásokkal állítjuk elő [lásd Saulnier et al., Bioorganic and Medicinái Chemistry Letters, 4, 1985 (1994)]. Alkalmas prodrogokat előállíthatunk például úgy, hogy a származékokká nem alakított találmány szerinti vegyületeket alkalmas karbamilezőszerrel (például 1,1-acil-oxi-alkil-karbono-kloridáttal, para-nitro-fenil-karbonáttal és hasonlókkal) reagáltatjuk.
A találmány szerinti vegyületek, funkciós csoportjaik természetétől függően, különböző szervetlen és szerves savakkal és bázisokkal addíciós sókat képezhetnek. Tipikus szervetlen sav például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsav és hasonlóak. Tipikus szerves savak például az ecetsav, propionsav, glikolsav, piroszőlősav, oxálsav, almasav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, borkősav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, szalicilsav és hasonlóak.
Sókat is képezhetünk a karbonsav maradékokból úgy, hogy alkálifémekkel vagy alkálifém-bázisokkal úgymint alkálifém-hidroxidokkal és alkálifém-alkoxidokkal vagy alkáliföldfémekkel vagy alkáliföldfém-bázisokkal, úgymint alkáliföldfém-hidroxidokkal vagy alkáliföldfém alkoxidokkal reagáltatjuk azokat. Sókat képezhetünk továbbá valamely karbonsavból és egy szerves bázisból, úgymint trimetil-aminból, dietil-aminból, etanol-aminból, piperidinből, izopropil-aminból, kolinból, koffeinből és hasonlókból.
A sókat szokásos módokon képezhetjük, tehát úgy, hogy a termék szabad vagy bázis formáját reagáltatjuk egy vagy több molekvivalens bázissal vagy savval olyan oldószerben vagy közegben, • ·· ··· • ·
- 35 • ·· · amelyben a só oldhatatlan vagy egy olyan oldószerben mint a vízben, amely azután vákuumban vagy fagyasztva szárítással eltávolítható vagy úgy, hogy alkalmas ioncserélő gyantán egy előállított só kationjait másik kationokra cseréljük.
A következőkben a vegyületek biológiai hatásának in vitro és in vivő vizsgálati módszereit ismertetjük.
A szakember számára ismertek azok az in vitro protokollok, amelyek alapján kiszűrhetjük a potenciális inhibitorokat triptázt gátló köpessük szerint; lásd például a Sturzebecher et al., Bioi. Chem. Hoppe-Seyler 373, 1025-1030 (1992) cikket. Ezekben a meghatározásokban tipikus esetben peptidalapú kromogén anyagok triptáz által indukált hidrolízisét mérjük. Egy példaként bemutatott eljárás részleteit a későbbiekben ismertetjük.
A találmány szerinti vegyületek aktivitását értékelhetjük továbbá in vivő körülmények között is a számos állati asztma-modell valamelyikével. Erre vonatkozóan lásd például Larson, Experimental Models of Reversible Airway Obstruction in The Lung: Scientific Foundations, Crystal, West et al. (szerk.),
Raven Press, New York, 1991; Warner et al., Am. Rév. Respir. Dis. 141, 253-257 (1990) . Az ideális állati modell a humán asztma klinikai és fizilógiai jellemzőit másolná, e jellemzők közé tartoznak a következők: légúti hiperérzékenység kémiai mediátorokkal és fizikai ingerekkel szemben; a légúti elzáródás visszafordulása a humán asztma kezelésében alkalmazható gyógyszerek hatására (S-adrenergek, metixanténok, kortikoszteroidok és hasonlók hatására); légúti gyulladás aktivált leukociták infiltrációjával; valamint krónikus gyulladásos degeneratív elváltozások, úgymint alap membrán (basement membráné) megvastagodás, simaizom hipertrófia • · • · · ··· ··· • « · · · · · ···« · · ·· ·· · ·
- 36 és az epithelium károsodása. Az állatmodellként alkalmazható fajok közé tartoznak az egerek, patkányok, tengerimalacok, nyulak, kutyák és birkák. Mindegyiküknek van valamilyen korlátja, és az állatmodell megfelelő megválasztása a vizsgálandó jelenségtől függ.
A kezdeti asztmás választ tengerimalacokon és kutyákon értékelhetjük, különösen basenji-agár keresztezett törzsön, amely nemspecifikus légúti hiperérzékenységgel reagál számos nemallergén anyagra, úgymint a metakolinra és a citromsavra. Bizonyos kiválasztott birkák kettős válasszal reagálnak Ascaris fehérjékkel végzett antigén provokáció után. A kettős választ adó állatok esetén a kezdeti asztmás választ (initial asthmatic response,
IAR) egy késői asztmás válasz (laté asthmatic response, LAR) követi az expozíciót követő 6-8 óra elteltével. A carbachol kolinerg agonistával szembeni hiperérzékenység az antigén provokációt követő 24 óra elteltével növekszik azoknál az állatoknál, amelyek
LAR-t mutatnak.
Az allergiás birka modellt (lásd később) alkalmaztuk a találmány szerinti vegyületek potenciális asztmaellenes hatásának értékelésére. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó kompozíciókat mind orális mind inhalációs vagy aeroszol formulaként adtuk be allergiás birkáknak a specifikus allergénnel végzett expozíció előtt vagy azután, és az eredmények azt mutatják, hogy ezek a kompozíciók lényegében csökkentik vagy megszüntetik a késői asztmás választ és az azt követő hiperérzékenységet.
A találmány szerinti vegyületeket felhasználhatjuk más, olyan immunközetített gyulladásos rendellenességek kezelésére is, amelyben a triptáz aktivitás hozzájárul a patológiás állapot ki• · • · · ·
- 37 alakulásához. E betegségek közé tartoznak a hízósejtekhez társuló gyulladásos betegségek, így a reumatoid arthritis, conjunctivitis reumatoid spondylitis, osteoarthritis, köszvényes arthritis és más arthritises állapotok, a gyulladásos bélbetegség, a peptikus fekélyek és különféle bőrjelenségek. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók továbbá syncytialis vírusfertőzések kezelésére is.
A találmány szerinti vegyületek hatékonyságát, ami az immunrendszer által közvetített gyulladásos betegségek óriási többségének kezelésében mutatkozik, vagy in vitro vagy in vivő eljárásokkal értékelhetjük. így a találmány szerinti vegyületek gyulladásellenes hatékonyságát a szakember számára jól ismert meghatározásokkal demonstrálhatjuk, például a Reversed Passive Arthus Reaction (RPAR)-PAW eljárással (lásd például Gangly et al., az 5126352 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (1992). A találmány szerinti vegyületeknek különféle bőrjelenségek, így a hiperproliferatív bőrbetegség kezelésében megmutatkozó terápiás értékét ismert meghatározásokkal állapíthatjuk meg, például az Arachidonic Acid Mouse Ear Test meghatározással. A találmány szerinti vegyületek fékelyellenes hatását a Chiu et al., Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie 270, 128-140 (1984) közleményben leírt eljárással értékelhetjük.
A találmány szerinti vegyületeknek a syncytialis vírusfertőzés okozta sejtfúziót blokkoló hatékonyságát olyan módszerekkel értékelhetjük, amelyeket általában a Tidwell, et al., J. Med. Chem. 26 , 294-298 (1983) közlemény ismertet.
A következőkben ismertetjük a találmány szerinti vegyületek in vivő adagolását.
• ♦
- 38 A találmány szerinti vegyületek terápiásán vagy gyógyszerészetileg hatékony mennyiségét adjuk be az immunrendszer által közvetített gyulladásos rendellenességben szenvedő páciensnek. Az egyik kivitel szerint a találmány szerinti vegyületek alkalmasak asztma megelőzésére vagy gyógyítására. Ha a találmány szerinti kompozíciókat asztma kezelésére használjuk, a vegyületeket beadhatjuk megelőzési céllal az allergénnel vagy más precipitáló faktorral történő expozíciót megelőzően vagy az ilyen expozíció után. A találmány szerinti vegyületek különösen hasznosak a késői fázisú sejtpusztulás javításában, ami mind az egész éven át tartó, mind a szezonális rhinitisben tapasztalható. A találmány egy másik kivitele más immunközvetített gyulladásos rendellenességek megelőzésére és kezelésére irányul, amely rendellenességek a hízósejtekkel kapcsolatosak. Ilyen rendellenesség az urticaria és az angioedema, valamint az ekzemás bőrgyulladás (atopiás dermatitis) és anafilaxis, valamint a hiperproliferatív bőrbetegség, a peptikus fekélyek és hasonlók. Egy még további kivitelben a találmány szerinti vegyületeket syncytialis vírusfertőzések, különösen a respirációs syncytialis vírus fertőzések kezelésére alkalmazzuk.
A vegyületeket tartalmazó készítményeket terápiás és/vagy profilaktikus kezelés céljából adhatjuk be. Terápiás alkalmazás esetén a gyógyszerkompozíciókat olyan betegnek adjuk be, aki már szenved az előbbiekben említett betegségek valamelyikében, és olyan mennyiségben adjuk be, amely elegendő ahhoz, hogy meggyógyítsa, de legalább részlegesen fékezze a betegség és komplikációinak szimptómáit. Azt a mennyiséget, amely e hatásnak megfelelő terápiásán hatékony mennyiségként vagy dózisként defini39 áljuk. Az ehhez szükséges hatékony mennyiség függ a betegség súlyosságától és lefolyásától, a korábbi terápiától, a páciens egészségi állapotától és a gyógyszerekre fellépő reakciójától, és a kezelőorvos ítéletétől.
Profilaktikus alkalmazás esetén a vegyületeket tartalmazó kompozíciókat olyan páciensnek adjuk be, aki fogékony valamelyik betegségre vagy más módon van annak kockázatának kitéve, és a gyógyszert olyan mennyiségben adagoljuk, amely ahhoz elegendő, hogy megelőzze vagy javítsa a szimptómák kialakulását. Ezt a mennyiséget profilaktikusan hatékony mennyiségként vagy dózisként definiáljuk. Ebben az esetben a vegyületeket orálisan vagy inhaláció útján adjuk be. Ebben az alkalmazásban a pontos menynyiség szintén függ a beteg egészségi állapotától, testtömegétől és hasonlóktól.
Ha a beteg állapotát már javítottuk, szükség esetén fenntartó dózist adagolhatunk. Ezután a dózist vagy az adagolás gyakoriságát vagy mindkettőt csökkenthetjük a szimptómák függvényében egy olyan szintre, amelyen fenntarthatjuk a megjavult állapotot. Ha a szimptómák a kívánt mértékig enyhültek, megszüntethetjük a kezelést. A páciens számára azonban hosszútávon szükségessé válhat időszakos kezelés a betegség szimptómáinak bármilyen visszatérése esetén.
A vegyületek alkalmas hatékony dózisa általában a 0,05-1000 mg/recipiens/nap tartományban van, előnyösen a 0,1-100 mg/nap. A kívánt napi dózist előnyösen egy, két, három, négy vagy több részletben adjuk be, megfelelő intervallumokban a nap folyamán. Ezeket a dózisrészleteket adagolhatjuk dózisegység formákban, • · · · · • · » · · · · ·· · * ··
- 40 például 0,01-1000 mg, előnyösen 0,01-100 mg hatóanyagot tartalmazó dózisegységekben.
A kompozíciókat különféle formában alkalmazhatjuk a terápiára. E formák lehetnek például szilárd, félszilárd és folyékony dózisformák, úgymint tabletták, pirulák, porok, folyékony oldatok vagy szuszpenziók, liposzómák, injektálható vagy infúzióban beadható oldatok. Szintén alkalmazhatunk inhalálható készítményeket, úgymint aeroszolokat. Előnyösek azok a formák, amelyeket orális, intranazális, topikális és parenterális adagolásra állítunk elő, de az előnyös forma érhető módon függ a rendelkezésre álló, alkalmas specifikus terápiás adagolástól. A formulálási eljárások és a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó terápiás kompozíciók előállítása a szakember számára ismert, és például a Remington's Pharmaceutical Sciences és a The Merck Index 11. kiadásában (Merck & Co. 1989) könyvekben megtalálható.
Míg a találmány szerinti hatóanyagot beadhatjuk önmagában is, előnyös, ha abból gyógyszerkészítményt állítunk elő. A gyógyszerformák legalább egy, a találmány szerinti vegyületet tartalmaznak terápiás vagy gyógyszerészetileg hatékony dózisban, farmakológiailag elfogadható hordozóanyaggal együtt. A gyógyszerkészítmények tehát olyan koncentrációkban tartalmazzák a találmány szerinti vegyületeket, amelyek kielégítőek egy alkalmas dózis beadására. Ha például az alkalmas dózis 0,05 mg naponta, a találmány szerinti vegyület koncentrációja a gyógyszerkészítményben 0,5 mg/dózis lenne, ha naponta egy dózist adunk be. Inhalációs vagy aeroszol kompozíciók esetén a találmány szerinti valamely vegyület koncentrációja a kompozícióban általában a dózis mennyiségétől függ. A találmány szerinti vegyületek tipikus kon- 41 centrációja inhalációs vagy aeroszol kompozíciók esetén körülbelül 0,01 - körülbelül 30 mg/ml. A készítmények tartalmazhatnak más, klinikailag hasznos vegyületeket, úgymint β-adrenergeket (például albuterolt, terbutalint, formoterolt, fenoterolt és prenalint) és kortikoszteroidokat (ilyen például a beclomethasome, triamcinolone, flurisolide és dexamethasone).
Példák
A következő példák csupán bemutatják a találmányt, annak oltalmi körét semmilyen módon sem korlátozzák.
Általános anyagok és módszerek
Az itt leírt vegyületek a szakember számára jól ismert eljárásokkal állíthatók elő, úgymint olyan technikákkal, amelyeket a következő irodalmi helyek ismertetnek: March, Advanced Organic Chemistry (Wiley 1992) ; Larock, Comprehensive Organic Transformatíons (VCH 1989); és Furniss et al., Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry 5. kiadás (Longman 1989), e művek hivatkozásként épülnek be a leírásba. A szakember számára ismert, hogy az itt leírt szintézisek egy vagy több védőcsoport beviteli és eltávolítási lépést kívánnak. Ennek megfelelően az alkalmas védőcsoportok használata szükség szerint az itt leírt eljárások részét képezi, jóllehet nincs kifejezetten illusztrálva. Ilyen védőcsoport beviteli és eltávolítási lépéseket standard módszerekkel végezhetünk el az itt leírt eljárásokon túlmenően, amint az le van írva a Green és Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, 1991) című műben, amely hivatkozásként beépül a leírásba.
* · * » ···
- 42 ·· ·
Az itt leírt vegyületek és intermedierek izolálását és tisztítását kívánt esetben elvégezhetjük bármely alkalmas elválasztási vagy tisztítási eljárással, mint amilyen például a szűrés, extrakció, kristályosítás, oszlopkromatográfia, vékonyréteg-kromatográfia vagy vastagréteg-kromatográfia, nagynyomású folyadékkromatográfia (HPLC), vagy ezen eljárások kombinációi. Az alkalmas elválasztási és izolálási eljárások specifikus illusztrációit referenciaként kaphatjuk meg az itt következő példákban. Azonban természetesen más, egyenértékű elválasztási vagy izolálási módszereket is használhatunk.
A magmágneses rezonancia (NMR) spektrumokat egy General Electric QE Plus spektrométerrel (300 MHz) regisztráltuk. Infravörös (IR) spektrumokat Perkin-Elmer 1600 Fourier-transz formációs IR (FTIR)-rel regisztráltunk. Az analitikai HPLC-t Ultrafast Mícroprotein Analyzeren, Michrom BioResources, Inc. végeztük, amely el van látva egy PLRP vagy C18 oszlopppal, mely 1 mm x 150 mm. Preparatív HPLC-t Gilson LC-vel végeztünk, VYDAC 1x25 cm C-j_g fordított fázisú (RP) oszlopot használva vagy Waters Prep LC 2000 rendszerrel Vydac 5x25 cm C18 RP oszlopot használva. Tömegspektrumokat (MS) Finnigan SSQ 710-en nyertünk, ESI forrással direkt infúzióval, vagy HPLC MS-sel (Ultrafast Microprotein Analyzer, C18 oszlop 2 mm x 150 mm).
Az összes reagenst és berendezést, ha csak külön nem jeleztük, a közölt eljárásokkal állítottuk elő vagy olyan kereskedelmi forrásokból vásároltuk, mint az Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI), Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO) és ICN Chemical Co. (Irvine, CA). A következőkben ismertetett szintézisek * ···« · · *·· ·· megvalósítására alkalmazott eljárásokat a szakemberek rutinszerűen ismerik (lásd pl. March, Larock vagy Furniss fenti munkái).
A következő nem korlátozó példák illusztrálják a találmányt. A szakmában jártasak számára ismert, hogy bizonyos változásokat és módosításokat végrehajthatunk a találmány tárgykörén belül.
1. példa transz-1,4-ciklohexilén-dimetilén-bisz(4-guanidino-benzil-karbamoil-metil-amino-karboxilát) (1. vegyület)
A következő példában a találmány szerinti olyan vegyület készítését írjuk le, melyben Z jelentése guanidinocsoport, X1 jelentése X6-X7-X8 csoport, amelyben n6 értéke 0, n8 értéke 1 és X7 jelentése 1,4-feniléncsoport, X2 jelentése NHC(O)- csoport, X3 jelentése metiléncsoport, X4 jelentése -NHC(O)O- csoport és Y jelentése transz -1,4-ciklohexilén-dimetilén-csoport.
transz-1,4-ciklohexilén-dimetilén-bisz(etoxi-karbonil-metil-amino-karboxilát):
482 mg (3,34-mmol) transz-1,4-ciklohexán-dimetanol 5 ml DMF-fel készült oldatához hozzáadunk 99 mg (1,0 mmol) réz(I)-kloridot, ezután 800 μΐ (7,13 mmol) etil-izocianáto-acetátot, és a képződött szuszpenziót szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Az elegyhez 25 ml vizet és 25 ml diklór-metánt adunk, és a vizes fázist extraháljuk további 25 ml diklór-metánnal. Az egyesített szerves fázisokat 2x25 ml vízzel, majd telített vizes nátrium-kloríd-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után besűrítjük, és vákuumban szárítjuk, így kapunk 1,19 g (89%) transz-1,4-ciklohexilén-dimetilén-bisz[(glicin-etil• · · • · · • · · · • · • · ·
- 44 -észter)-(N)-(a)-karboxilát]-ot színtelen szilárd anyag alakj ában.
3H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,42 (tr, 2H), 4,15 (q, 4H), 3,75 (d,
4H), 3,70 (d, 4H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,55-1,40 (m, 2H), 1,15 (tr, 6H) , 1,00-0,80 (m, 4H) .
transz-1,4-ciklohexilén-dimetilén-bisz(etoxi-karbonil-metil-amino-karboxilát):
1,19 g (2,96 mmol) transz-1,4-ciklohexilén-bisz(N-metoxi-karbonil-glicin)-t feloldunk 25 ml 3:1 arányú tetrahidrofurán:
:metanol elegyben, hozzáadunk 6 ml 1,6M (9,7 mmol) vizes nátrium-hidroxidot és az elegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Az elegyet betöményítjük, majd a vizes oldatot megsavanyítjuk pH=l értékig koncentrált vizes sósav-oldat cseppenkénti adagolásával, fehér csapadékot kapunk. Szűrés és vákuumban való szárítás után kapjuk a transz-1,4-ciklohexilén-bisz(N-metoxi-karbonil-glicin)-t színtelen szilárd alakban.
3H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 12,50 (s, 2H), 7,30 (tr, 2H), 3,75 (d, 4H), 3,60 (d, 4H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,55-1,50 (m, 2H),
1,00-0,80 (m, 4H).
transz-1,4-ciklohexilén-dimetilén-bisz(4-amino-benzil-karbamoil-metil-amino-karboxilát):
306 mg (0,88 mmol) transz-1,4-ciklohexilén-bisz(N-metoxi-karbonil-glicin)-t, 260 mg (1,92 mmol) hidroxi-benztriazol-hidrátot és 360 mg (1,88 mmol) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3 -etil-karbodiimid-hidrokloridot feloldunk 5 ml DMF-ben 0 °C-on és a keletkezett oldatot egy órán át keverjük. Ezután 300 μΐ (2,64 mmol) 4-amino-benzil-amint adunk az elegyhez, melyet szobahőmérsékletre hagyunk felmelegedni és további 12 órán át keverjük. A • · ·
- 45 DMF-et vákuumban eltávolítjuk, majd 25 ml vizet adunk hozzá. A nem oldódó maradékot leszűrjük, vákuumban szárítjuk, így megkapjuk a kívánt anilint sárgás barna szilárd alakban.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 8,10 (tr, 2H), 7,20 (tr, 2H), 6,90 (d, 4H), 6,50 (d, 4H), 5,40 (br s, 2H), 4,05 (d, 4H), 3,75 (d, 4H), 3,55 (d, 4H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,50-1,40 (m, 2H),
1,00-0,80 (m, 4H).
transz-1,4-ciklohexilén-dimetilén-bisz (4-cruanidino-benzil-karbamoil-metil-amino-karboxilát) (1. vegyület) mg (0,16 mmol) transz-1,4-ciklohexilén-dimetilén-bisz(4 -amino-benzil-karbamoil-metil-amino-karboxilát)-ot és 0,5 g (11,9 mmol) ciánamidot oldószer nélkül 60 °C-on melegítünk, míg színtelen oldatot kapunk, majd ezután dioxánnal készült 4M sósavoldatot (160 μΐ, 0,64 mmol) adunk hozzá. A keletkezett sárga folyadékot 60 °C-on keverjük további 1,5 órán keresztül, ezután szobahőmérsékletre hütjük. 25 ml etil-éter hozzáadására egy nem oldódó sárga olajat kapunk, melyet ismételten mosunk további 3x25 ml etil-éterrel, hogy eltávolítsuk a maradék ciánamidot, ezután az anyagot vákuumban szárítjuk. A sárga olajat 5 ml vízbe tesszük és preparatív fordított fázisú HPLC-vel tiszítjuk, így a transz-1,4-ciklohexilén-dimetilén-bisz(4-guanidino-benzil-karbamoil-metil-amino-karboxilát) (1. vegyület) bisz(trifluor-acetát)ját kapjuk színtelen szilárd anyagként.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 9,80 (s, 2H), 8,40 (tr, 2H), 7,20 (tr, 2H), 7,40 (s, 8H), 7,30 (d, 4H), 7,10 (d, 4H), 4,25 (d, 4H), 3,75 (d, 4H) , 3,60 (d, 4H) , 1,80-1,60 (m, 4H) , 1,55-1,40 (m, 2H) , 1,00-0,85 (m, 4H).
• · · ·
- 46 Elektrospray LRMS: C2oh42n1O°6 képletre:
számítva: MH+:63 9,7,- MH2 +2/2:320,4;
mért: MH+:63 9,1,- MH2 2+/2:319,8.
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon járunk el, és a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával a következő vegyületek állítjuk elő:
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz{4 -[3 -(1-amidino-piperid-4-il)-propionoil] -l-piperazin-karboxilát } (5. vegyület);
Elektrospray LRMS: C36H64N8°6 képletre: számított: MH+:731;
mért: MH+:730,7,· cisz-1,5-ciklooktilén-bisz{4-[3-(4-amidino-fenil)-propionoil]-1-piperazin-karboxilát} (6. vegyület);
Elektrospray LRMS: C38H52N8°6 képletre: számított: MH+:716,9;
mért: MH+:717,9,- és cisz-1,5-ciklooktilén-bisz{(4-(l-amidino-piperid-4-il-acetil)-1-piperazin-karboxilát]} (7. vegyület);
^H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 7,2 (m, 8H) , 4,6 (s, 2H) , 3,8 (d, 8H), 3,4 (m, 16H), 2,9 (t, 4H), 2,3 (s, 4H), 1,9 (m, 2H),
1,6 (m, 10H), 1,1 (m, 4H).
2. példa cisz-1,5-Ciklooktilén-biszΓ (N-(4-guanidino-benzil-karbamoil-metil-amino-karboxilát) (2. vegyület)
A következő példa a találmány szerinti olyan vegyület előállítását írja le, melyben Z jelentése guanidinocsoport, X1 je• · · ·· · · ·· ·
- 47 lentése X^-X7-X®- csoport, amelyben n6 értéke 0, n8 értéke 1 és X^ jelentése 1,4-feniléncsoport, X·2 jelentése -NHC(O)- csoport, jelentése metiléncsoport, X4 jelentése -NHC(O)O- csoport és Y jelentése cisz-1,5-ciklooktilén-csoport.
cisz-1,5-Ciklooktilén-bisz(etoxi-karbamoil-metil-amino-karboxilát) :
514 mg (3,56 mmol) cisz-1,5-ciklooktándiolt feloldunk 5 ml DMF-ben és 110 mg (1,1 mmol) réz(I)-kloridot adunk hozzá. Az elegyhez 850 μΐ (7,6 mmol) etil-izocianáto-acetátot adunk és a keletkezett szuszpenziót szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük. Ezután 25 ml vizet és 25 ml diklór-metánt adunk az elegyhez és a vizes fázist további 25 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2x25 ml vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük, betöményítjük és vákuumban szárítjuk, így kapjuk a cisz-1,5-ciklooktilén-bisz(etoxi-karbonil-metil-amino-karboxilát)-ot színtelen olaj alakj ában.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 7,40 (tr, 2H), 4,60 (m, 2H), 4,05 (q, 4H), 3,65 (d, 4H), 1,80-1,40 (m, 12H), 1,15 (tr, 6H).
cisz-1,5-Ciklooktilén-bisz(N-metoxi-karbonil-glicin):
1,26 g (3,1 mmol) cisz-1,5-ciklooktilén-bisz(etoxi-karbonil-metil-amino-karboxilát)-ot feloldunk 25 ml 3:1 arányú tetrahidrofurán:metanol elegyben. Az oldathoz 6 ml, 1,6M (9,4 mmol) vizes nátrium-hidroxidot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Besűrítjük az elegyet, majd megsavanyítjuk a vizes oldatot pH=l-ig, koncentrált vizes sósav oldat cseppenkénti adagolásával és a vizes oldatot 3x25 ml etil-acetáttal extrahál• · ·
- 48 juk. így kapjuk a nyers disavat. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük és vákuumban besűrítjük. így megkapjuk a cisz-1,5-ciklooktilén-bisz(N-metoxi-karbonil-glicin)t színtelen olaj alakjában.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 7,25 (tr, 2H), 4,60 (m, 2H), 3,60 (d, 4H), 1,80-1,40 (m, 12H).
cisz-1,5-Ciklooktilén-bisz(4-guanidino-benzil-karbamoil-metil-amino-karboxilát) (2. vegyület):
mg (0,19 mmol) cisz-1,5-Ciklooktilén-bisz(N-metoxi-karbonil-glicint)t 3 ml dimetil-formamidban 0 °C-ra hűtünk és 61 mg (0,45 mmol) hidroxi-benztriazolt adunk hozzá, ezt követően 79 mg (0,40 mmol) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. A képződött elegyet 0 °C-on egy órán át keverjük, utána kanül segítségével egy olyan 0 °C-ra hűtött iszaphoz adjuk, mely 290 mg (0,74 mmol) 4-guanidino-fenil-metil-amin-bisz(trifluor-acetát)ot és 500 μΐ (3,6 mmol) trietil-amint tartalmaz 2 ml dimetil-formamidban . Ezután az elegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre felmelegedni 12 óra alatt, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot 10 ml vízbe tesszük és az oldat pH-ját 11-12 értékre beállítjuk telített vizes nátrium-karbonát cseppenkénti adagolásával. Az oldhatatlan terméket összegyűjtjük a vizes oldat dekántálásával és a nyers terméket vizes oldatba visszük vissza, a pH-t 1-2 értékre állítva be konc. vizes sósav-oldat segítségével. Az anyagot ezután preparatív fordított fázisú HPLC-vel tisztítjuk, így megkapjuk a cisz-1,5-ciklooktilén-bisz(4-guanidino-benzil-metil-amino-karboxilát) (2. vegyület) bisz(trifluor-acetát) sóját színtelen szilárd formában.
• · ·
- 49 ^-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 9,80 (s, 2H), 8,40 (tr, 2H), 7,40 (s, 8H) , 7,25 (d, 2H) , 7,20 (tr, 2H) , 7,10 (d, 4H) , 4,60 (m, 2H) , 4,25 (d, 4H), 3,60 (d, 4H), 1,80-1,40 (m, 12H).
Elektrospray LRMS: c30H42N10°6 képletre:
számított: MH+:639,7, MH+2/2 :320,4;
mért: MH+:639,1, MH2 +2/2:319,8.
4-Guanidino-benzil-amin-bisz(trifluor-acetát)
11,0 g (90 mmol) 4-amino-benzil-amint 30 ml diklór-metánban 0 °C-ra hűtünk és 18,65 g (85 mmol) di (terc-butil)-dikarbonátot adunk az oldathoz. Az elegyet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni 12 óra alatt. Ezt követően szűrjük, majd mossuk a diklór-metános oldatot telített vizes ammónium-kloriddal, utána telített vizes nátrium-kloriddal, ezután vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepárlás után 4-amino-N-(terc-butoxi-karbonil)-benzil-amint, mint sárga olajat kapunk. Az anilin metanolos oldatát megsavanyítjuk egy ekvivalens mennyiségű, dioxánban oldott sósavval és a sósavas só kikristályosodik, ha a savas oldathoz etil-étert adunk. Szűrés és vákuumban való szárítás után a sósavas só sárga kristályos szilárd alakban képződik, melybe további tisztítás nélkül guanilcsoportot viszünk be.
25,77 g (99,6 mmol) 4-amino-N-(terc-butoxi-karbonil)-benzil-amin-hidrokloridot és 55 g (1,3 mól) ciánamidot oldószer nélkül 65 °C-on melegítünk 1,5 órán keresztül. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 250 ml étert adunk hozzá. Az oldhatatlan sárga olajat ismételten mossuk etil-éter további adagolásával a ciánamid nyomok eltávolítása céljából és vákuumban szárítjuk, így 4-guanidino-N-(terc-butoxi-karbonil)-benzil-amin-hidroklőridót • ·
- 50 kapunk amorf sárga anyag formájában, melyet további tisztítás nélkül használunk fel.
14,4 g (48 mmol) 4-guanídíno-N-(terc-butoxi-karbonil)-benzil-amin-hidrokloridot 35 ml trifluor-ecetsavban felveszünk és a képződött sárga oldatot 30 percig keverjük. Az oldatot betöményítjük és vákuumban szárítjuk, így 4-guanidíno-benzil-amin-bisz(trifluor-acetát)-ot nyerünk, mint sárga olajat.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 10,25 (s, 1H), 8,40 (br s, 3H), 7,65 (br s, 4H), 7,50 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 4,00 (d, 2H).
3. példa cisz-1,5-Ciklooktilén-bisz[4 -(4-quanidino-benzil-karbamoil) -1-piperazin-karboxilátl (3. vegyület)
A következő példa a találmány szerinti olyan vegyület előállítását írja le, melyben Z jelentése guanidinocsoport, X1 jelentése χ6-Χ7-χ8 csoport, melyben ηβ értéke 0, n8 értéke 1 és X7 jelentése 1,4-feniléncsoport, X2 jelentése -NHC(O)- csoport, X3 jelentése 1,4-piperaziniléncsoport, X4 jelentése -C(O)O- csoport és Y jelentése cisz-1,5-ciklooktiléncsoport.
A módszer:
cisz-1,5-Ciklooktándiol-bisz(klór-formiát):
3,05 g (21,2 mmol) cisz-1,5-ciklooktándiolt adunk egy toluolos foszgén oldathoz (1,9M, 28,0 ml, 53 mmol) és az elegyet 0 °C-ra hűtjük nitrogénatmoszféra alatt. Ezután fecskendőből 3,4 ml (43 mmol) piridint adunk hozzá és a keletkezett szuszpenziót hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni 12 órán keresztül. A reakcióelegyhez 50 ml diklór-metánt és 50 ml vizet adunk és a szerves réteget 2x25 ml 0,IN vizes sósavval mossuk. Ezután a di• · · • · · · • · ·· · · ··
- 51 klór-metános oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban töményítjük, így 3,7 g (65% hozam) nyers klór-formiátot kapunk, sárga kristályos szilárd alakban. Utána tisztítjuk szilikagél flash kromatográf iával etil-éter .-hexán l;10 elegyet használva, így megkapjuk a tiszta klór-formiátot színtelen, kristályos szilárd alakban.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 5,00-4,85 (m, 2H) , 2,20-1,60 (m, 12H) . cisz-1,5-Ciklooktilén-bisz[4-(tere-bútoxi-karbonil)-1-piperazin-karboxilát]:
3,69 g (13,7 mmol) cisz-1,5-ciklooktándiol-bisz(klór-formiát)-ot és 7,2 ml (41 mmol) diizopropil-etil-amint 25 ml DMF-be teszünk, ezután 5,1 g (27,4 mmol) terc-butil-l-piperazin-karboxilátot adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Vákuumban besűrítjük egy félig szilárd maradék keletkezéséig, majd 50 ml diklór-metánt és 50 ml vizet adunk hozzá. Ezután a szerves réteget 2x25 ml 0,IN vizes sósavval mossuk, ez a várt karbamát nyers oldatát adja. A diklór-metános oldatot ezután vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Ekkor a cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(terc-butoxí-karbonil)-1-piperazin-karboxilát]-ot kapjuk amorf szilárd anyag formájában, melyet további tisztítás nélkül alkalmazunk.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): 4,80 (m, 2H), 3,40 (br s, 16H),
2,00-1,40 (m, 12H), 1,40 (s, 18H).
cisz-1,5-Ciklooktilén-bisz(1-piperazin-karboxilát)-bisz-(hidroklorid):
Az előző eljárással kapott cisz-1,5-ciklooktilén-bisz [4-(terc-butoxi-karbonil)-1-piperazin-karboxilát]-ot 15 ml trifluor-ecetsavval kezeljük szobahőmérsékleten 15 percig, ezután vákuumban bepároljuk. A keletkezett olajat 30 ml vízbe öntjük és meglúgosítjuk feleslegben adagolt szilárd kálium-karbonáttal. A diamint ezután 3x25 ml diklór-metánnal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után besűrítjük, így keletkezik cisz-1,5-ciklooktílén-bisz(1-piperazin-karboxilát) mint színtelen olaj. A diamint ezután 15 ml metanolban felvesszük és 4,0M, 5,3 ml dioxános sósav-oldattal kezeljük, majd 250 ml etil-étert adunk hozzá. A csapadékot szűrőre gyűjtjük és még további etil-éter mennyiséggel mossuk, utána vákuumban szárítjuk, így kapunk cisz-1,5-ciklooktilén-bisz(1-piperazin-karboxilát)-bisz(hidroklorid)-ot mint színtelen szilárd anyagot.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 9,50 (br s, 4H), 4,65 (m, 2H), 3,60 (s, 8H), 3,05 (s, 8H), 1,90-1,40 (m, 12H).
cisz-1,5-Ciklooktilén-bisz{4 - Γ(p-tere-butoxi-karbonil-amino-benzil)-karbamoil]-l-piperazin-karboxilát):
1,94 g (4,5 mmol) cisz-1,5-ciklooktilén-bisz(1-piperazin-karboxilát)-bisz(hidroklorid)-ot 75 ml diklór-metánba adagolunk, majd 2,0 ml (11,5 mmol) diizopropil-etil-amint adunk hozzá. Az elegyhez 2,26 g (9,1 mmol) 4-amino-fenil-metil-izocianát-terc-butil-karbamátot adunk, és két órán át keverjük szobahőmérsékleten. A diklórmetános oldatot 2x50 ml 0,5N vizes sósavval mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. Vákuumban töményítjük, és szilikagéles flash kromatográfiával tisztítjuk etil-éterrel, majd ezután etil-acetát-etanol 10:1 eluenssel, így tiszta cisz-1,5-ciklooktilén-bisz{4-[(p-terc-butoxi-karbonil-amino-benzil)-karbamoil]-1-píperazin-karboxilát}-ot nyerünk színtelen hab alakjában. Hozam: 3,5 g, 90%.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,25 (dd AB, 8H), 6,70 (s, 2H), 5,00 (tr, 2H), 4,80 (m, 2H), 4,30 (d, 4H), 3,45-3,30 (m, 16H), 2,00-1,40 (m, 12H), 1,50 (s, 18H).
cisz-1,5-Ciklooktilén-bisz{4-[(p-amino-benzil)-karbamoil]-1-piperazin-karboxilát}:
3,5 g (4,0 mmol) cisz-1,5 cíklooktilén-bisz{4- [(p-terc-butoxi-karbonil-amino-benzil)-karbamoil]-1-piperazin-karboxilát} -ot 20 ml, 4,0M dioxános sósavval kezelünk 30 percig szobahőmérsékleten, utána 100 ml etil-éterrel hígítjuk az elegyet. Az oldószert gondosan dekantáljuk a sósavas só csapadékról és vákuumban szárítjuk, így kapjuk a cisz-1,5-ciklooktilén-bisz{4 -[(p-amino-benzil)-karbamoil]-1-piperazin-karboxílát}-bisz(hidroklorid)-ot, mint egy hidroszkópos barna szilárd anyagot, melyet további tisztítás nélkül használunk fel.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 10,25 (br s, 6H), 7,30 (dd AB, 8H), 7,15 (tr, 2H) , 4,60 (m, 2H) , 4,20 (d, 4H) , 3,30 (s, 16H) ,
1,80-1,40 (m, 12H).
cisz-1,5-Ciklooktilén-bisz{4 -[(4-guanidino-benzil)-karbamoil]-1-piperazin-karboxilát} (3. vegyület):
Az előbbi eljárással nyert cisz-1,5-ciklooktilén-bisz-{4-[(p-amino-benzil)-karbamoil]-1-piperazin-karboxilát}-bisz(hidroklorid)-ot feleslegben lévő ciánamiddal (8,0 g, 190 mmol) oldószer nélkül, 60-65 °C-on 1,5 óráig hevítjük. A keletkezett sárga oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és hozzáadunk 250 ml etil-étert. Az oldhatatlan maradékot további 3x100 ml etil-éterrel mossuk és a nyers hidroklorid sót vákuumban szárítjuk. Az amorf anyagot ezután 40 ml vízbe adagoljuk, és a szuszpenziót leszűrjük Millipore GV típusú szűrőpapíron (0,22 ptm) . A kapott ·· · · • ·· vizes szűrletet fordított fázisú preparatív HPLC-vel tisztítjuk, ezután liofilizáljuk, így kapjuk a cisz-1,5-ciklooktilén-bisz{4 [(4-guanidino-benzil)-karbamoil]-1-piperazin-karboxilát} (3. vegyület) bisz(hidroklorid) sóját, mint csaknem fehér szilárd anyagot.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 9,70 (s, 2H), 7,40 (s, 8H), 7,20 (dd AB, 8H), 7,15 (tr, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,20 (d, 4H), 3,30 (s, 16H), 1,80-1,40 (s, 12H).
Elektrospray LRMS: A C^gH^2N120g képletre:
számítva: MH+ :749,9,- MH2 +2/2 : 375,5 ;
mért: MH+:749,9; MH2 +2/2:375,3.
4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-benzil-amin-hidroklorid:
5,56 g (45,6 mmol) 4-amino-benzil-amint felveszünk 45 ml vízben és 9,63 g (50 mmol) citromsavat adunk az oldathoz. 9,94 g (45,5 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot - 20 ml dioxánban - adunk cseppenként az előző oldathoz, és az elegyet 48 órán át keverjük, szobahőmérsékleten. A sárga szuszpenziót azután leszűrjük és a vizes oldatot meglúgosítjuk feleslegben adagolt szilárd nátrium-karbonáttal. A vizes oldatot extraháljuk 3x35 ml etil-acetáttal, ezután az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-kloriddal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, így kapjuk a nyers benzil-amint. Az elegyet szűrjük, majd vákuumban bepároljuk, így fehér szilárd anyag keletkezik, ezt 30 ml metanolba adagoljuk és megsavanyítjuk (4M, 8,4 ml, 33,6 mmol) dioxános sósavval. Az oldathoz 100 ml etil-étert adunk, a keletkezett szuszpenziót szűrjük és vákuumban szárítjuk, így a kapjuk 4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-benzil-amin-hidroklorid 7,2 g-ját (61%-os hozammal) mint színtelen szilárd anyagot.
··· · ·· »· • « 1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 9,43 (s, 1H), 8,20 (br s, 3H), 7,40 (dd AB, 4H) , 3,92 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
(terc-Butoxi-karbonil-amino)-benzil-izocianát:
3,39 g (13,1 mmol) 4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-benzil-amin-hidrokloridot 120 ml diklór-metánban felveszünk 0 °C-on, ezután 4,3 ml (53 mmol) piridint és 1,3 g (4,4 mmol) trifoszgént adunk hozzá. Az elegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre felmelegedni 12 órán keresztül, ezután 100 ml, 0,5N vizes sósavat adunk hozzá. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük, ezután bepároljuk, így kapjuk meg a (terc-butoxi-karbonil-amino)-benzil-izocianát 2,7 g-ját (84%-os hozam) barna szilárd alakban.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7,29 (dd AB, 4H), 6,55 (br s, 1H), 4,40 (s, 2H), 1,55 (s, 9H).
B módszer:
tere-Bútil-1-piperazin-karboxilát-4-karbonil-klorid:
321 mg (1,7 mmol) terc-Butil-l-piperazin-karboxilátot felveszünk 3,0 ml diklór-metánban, ezután hozzáadunk 210 μΐ (2,6 mmol) piridint és a keletkezett oldatot 0 °C-ra hűtjük. 255 mg (0,86 mmol) trifoszgént adunk ezt követően hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni 30 perc alatt. Az elegyhez 5,0 ml, 0,IN vizes sósavat és 5 ml diklór-metán adunk, és a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az elegyet leszűrjük és vákuumban bepároljuk. így 416 mg (97%) terc-butil-l-piperazin-karboxilát-4-karbonil-kloridot kapunk sárga kristályos szilárd alakban.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): 3,70 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,50 (m,
4H), 1,50 (s, 9H).
·· · *
1-[(4-Guanidino-benzil)-karbamoil]-piperazin-bisz(trifluor-acetát):
380 mg (0,97 mmol) 4-Guanidino-benzil-amin-bisz(trifluor-acetát)-ot 2,0 ml DMF-ben felveszünk, majd 700 μΐ (4,0 mmol) diizopropil-etil-amint adunk az elegyhez. Ezután 241 mg (0,97 mmol) tere-bútil-1-piperazin-karboxilát-4-karbamoil-kioridot adunk hozzá, és szobahőmérsékleten egy órán át keverjük az elegyet. A keletkezett oldatot vákuumban töményítjük és 5 ml vízben felvesszük. A képződött szuszpenziót szűrjük, ezután a vizes oldatot feleslegben adagolt szilárd nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, ekkor egy nemoldódó sárga olaj képződik, melyet a vizes fázistól dekantálással elválasztunk. Az anyagot vákuumban szárítjuk, ezután 5 ml trifluor-ecetsavval kezeljük 15 percig, és bepárlás után a nyers fenil-guanídin-bisz(trifluor-acetát) képződik narancssárga olaj formájában. A sót ezután 5 ml vízbe adagoljuk, és az anyagot preparatív fordított fázisú HPLC-vel tisztítjuk és liofilizáljuk, így kapjuk meg az 1-[(4-Guanidino-benzil )-karbamoil]-piperazin-bisz(trifluor-acetát)-ot, mint sárga amorf szilárd anyagot.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 10,15 (s, 1H), 9,10 (br s, 2H), 7,65 (s, 4H), 7,40 (tr, 1H), 7,25 (dd AB, 4H), 4,25 (d, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,10 (s, 4H).
Elektrospray LRMS: Ο-^^θΝζΟ képletre:
számított: MH+:277,4, MH2 +2/2:139,2;
mért: MH+:277,4, MH+2/2 :139,3.
cisz-1,5-Ciklooktilén-bisz{4 - [(4-guanidino-benzil)-karbamoil ]-1-piperazin-karboxilát} (3. veovület):
138 mg (0,27 mmol) 1-[(Guanidino-benzil)-karbamoil]-pipera- 57 zin-bisz(trifluor-acetát)-ot 1,5 ml DMF-ben felveszünk, utána 71,5 μΐ (0,4 mmol) diizopropil-etil-amint és 36,0 mg (0,14 mmol) cisz-1,5-ciklooktándiol-bisz(klór-formiét)-ot adunk hozzá. A reak cióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Az amorf maradékot 5 ml vízzel felvesszük, és az anyagot preparatív fordított fázisú HPLC-vel tisztítjuk. Ezután liofilizáljuk, és megkapjuk a cisz-1,5-ciklooktilén-bisz{4-[(4-guanidino-benzil)karbamoil]-1-piperazín-karboxilát}-ot (3. vegyület) mint csaknem fehér szilárd anyagot.
C. módszer:
N-(terc-butil)-Ν' -(4-amino-benzil)-karbamid-hidroklorid
50,34 g (0,412 mól) 4-amino-benzil-amint 200 ml diklór-metánban oldunk, majd egy 1 1-es, 3 nyakú, gömbölyű fenekű lombikba helyezzük, mely egy mechanikai keverőberendezéssel van ellátva, és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. 89,9 g (0,412 mól) di(terc-Butil) -dikarbonátot, 200 ml díklór-metánban oldva, cseppenként adagolunk az oldathoz 30 perc alatt és a keletkezett szuszpenziót még 2 óra hosszat keverjük 0 °C-on, mikorra egy közel homogén oldatot kapunk. A diklór-metános oldatot ezután 500 ml, l,0M vizes nátrium-hidroxiddal, utána 500 ml vízzel mossuk, és a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után vákuumban töményítjük az elegyet, és 4-amino-N-(terc-butil-karbamoil)-benzil-amint kapunk sárga olaj alakjában. Az anilint ezután 225 ml, 2:1 arányú etil-éter:metanol elegyébe adagoljuk, és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. Megsavanyítjuk 4,0M, 115 ml (0,412 mól) dioxános sósavoldattal, ezután 200 ml etil-étert adunk hozzá, mire egy sűrű halvány sárga csapadék képződik. Szűrés után 500 ml etil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 100,23 g (94% hozam) N58
-(terc-butil)-Ν' -(4-amino-benzíl)-karbamid-hidrokloridot nyerünk halvány sárga szilárd formában, melyet ovábbi tisztítás nélkül használunk fel.
^H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 10,40-10,20 (br s, 3H) , 7,40 (tr, 1H) , 7,30 (S, 4H), 4,10 (d, 2H), 1,40 (s, 9H) .
N- (terc-butil) -N- (4-cruanidino-benzil) -karbamid:
100 g (2,4 mól) ciánamidot mérünk be egy 500 ml-es gömbölyű fenekű lombikba és 60-65 °C-ra melegítjük, amíg az anyag teljesen megömled. 25,3 g (97,8 mmol) N-(terc-butil)-Ν'-(4-amino-benzil) -karbamid-hidrokloridot adunk közvetlenül a folyékony ciánamidhoz és a keletkezett sárga oldatot még két óráig keverjük 60-65 °Con. Ezután 100 ml vizet adunk az oldathoz, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A vizes oldatot 1 liter etil-éterrel mossuk, majd a szerves fázist 2x100 ml vízzel vissza extraháljuk. Az egyesített vizes rétegeket ismét mossuk 500 ml etil-éterrel és a vizes oldatot jeges vízfürdőn hűtjük, utána 100 ml 10 molos vizes nátrium- hidroxiddal meglúgosítjuk. A keletkezett oldhatatlan olaj lassan kristályosodik és azt szűréssel összegyűjtjük. Az anyagot ezután vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 18,3 g (70,8%) N-(terc-butil)-N-(4-guanidino-benzil)-karbamid képződik, mint szín télén kristályos szilárd anyag.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 9,70 (s, 1H), 7,42 (tr, 1H), 7,40 (s, 4H), 7,25 (d, 2H), 4,10 (d, 2H), 1,40 (s, 9H).
tere-Bútil-4-guanidino-benzil-karbamoil-1-piperazin-karboxilát -trifluor-acetát
41,77 g (0,158 mól) N-(terc-butil)-N-(4-guanidino-benzil)-karbamidot 100 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk 30 percig szobahőmérsékleten. A képződött csaknem színtelen folyadékot • · vákuumban 45 °C-on töményítjük, utána 3x40 ml etil-éterrel trituráljuk és vákuumban szárítjuk, míg színtelen hab keletkezik. A maradékhoz 200 ml metanolt adunk, majd diizopropil-etil-amint (55 ml, 0,32 mól, a mennyiséget a becsült TFA felesleg alapján számítjuk) és az oldatot 0 °C-ra lehűtjük. 120 ml diklór-metánban lévő 39,3 g (0,158 mól) terc-butil-l-piperazin-karboxilát-4-karbamoil-kloridot adunk a reakcióelegyhez, utána további 30 ml diizopropil-etil-amint. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és még 12 órán át keverjük. Vákuumban töményítjük narancs színű olaj keletkezése, utána 200 ml vizet adunk hozzá, ekkor egy sűrű csapadék képződik, melyet szűréssel összegyűjtünk. A nyers guanidin-TFA-sót átkristályosítjuk acetonitril/éter elegyből és 62,0 g (80%) terc-butíl-4-guanidino-benzil-karbamoil-1-piperazin-karboxilát-trifluor-acetátot kapunk halvány sárga szilárd alakban.
4H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 10,15 (s, 1H) , 9,10 (br s, 2H) , 7,65 (s, 4H) , 7,40 (tr, 1H) , 7,25 (dd AB, 4H) , 4,25 (d, 2H) , 3,55 (m, 4H), 3,10 (s, 4H).
Elektrospray LRMS: C13H2 gNgO képletre:
számított: MH+:277,4; MH2 +2/2:139,2;
mért: MH+:277,4, MH+2/2 :139,3.
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(4-guanidino-benzil-amin-karbonil)-1-piperazin-karboxilát] (3. vegyület) g (0,102 mól) terc-Butil-4-guanidino-benzil-karbamoil-l-piperazin-karboxilát-trifluor-acetátot 50 ml trifluor-ecetsavval 15 percig reagáltatunk szobahőmérsékleten, hogy egy homogén oldatot kapjunk. A TFA fő tömegét vákuumban eltávolítjuk, és egy vízoldható amorf maradékot kapunk. Ezt az anyagot azután 100 ml vízI
V . . k' · * · <
- 60 be adagoljuk és a pH-t 7,0-7, 5-re állítjuk be 10M vizes nátrium-hidroxid-oldat óvatos adagolásával. 13,5 g (0,05 mól) cisz-1,5-ciklooktilén-bisz(klór-formiát)-ot 75 ml THF-fel elegyítünk és hozzáadjuk a fenti vizes oldathoz, majd az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. Ennek az elegynek a pH-ját standard laboratóriumi pH-mérővel ellenőrizzük és szükség szerint folyamatosan újra beállítjuk 7,0-8,0 értékre 10 molos vizes nátrium-hidroxiddal. Miután a pH stabilizálódott (kb. 1 óra múlva) meghatározzuk, hogy a reakció teljesen végbement, fordított fázisú analitikai HPLC segítségével. Ezután 50 ml etil-étert adunk a közel homogén oldathoz, majd meglúgosítjuk a kétfázisú elegyet feleslegben adott 10 molos vizes nátrium-hidroxiddal, mire megkapjuk a szabad aril-guanidin bázis fehér szuszpenzióját. Ezt a szuszpenziót forgó evaporátoron bepároljuk, hogy a THF nagy részét eltávolítsuk és a finom csapadékot szűrőre gyűjtjük. A paszta konzisztenciájú szilárd anyagot azután vízzel egyszer mossuk és vákuumban szárítjuk és 31 g (81%) cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(4-guanidino-benzil-amino-karbonil)-1-piperazin-karboxilát]-ot kapunk, fehér szilárd formában (tisztasága > 97%, HPLC-vel meghatározva). A szabad bázist feloldjuk vizes sósavban és szűrjük, a nyomnyi oldhatatlan maradék eltávolítására és liofilizáljuk, így kapjuk a cisz-1,5-ciklooktilén-bisz [4-(4-guanídíno-benzil-amin-karbonil)-1-piperazin-karboxilát-hidroklorid]-ot.
4H-NMR (hidroklorid só, 300 MHz, DMSO-dg): 9,70 (s, 2H), 7,40 (s, 8H) , 7,20 (dd AB, 8H) , 7,15 (tr, 2H) , 4,65 (m, 2H) , 4,20 (d, 4H), 3,30 (s, 16H), 1,80-1,40 (m, 12H).
Elektrospray LRMS (hidroklorid só): C3gH52 Ni2°6 képletre:
számított: MH+:749,9,- MH2 +2/2:375,5;
mért: MH+:749,9; MH2 2 + /2:375,3
A 3. példa A módszerénél leírtakkal analóg módon a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával állítjuk elő a következő vegyületeket :
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz{4 -[2-(l-amidino-piperid-4-il) -etil-karbamoil]-1-piperazin-karboxilát} (8. vegyület);
1H-NMR (300 MHz, DMSO-Dg): 7,4 (s, 8H), 6,6 (s, 2H), 4,6 (s, 2H), 3,8 (d, 4H), 3,6 (s, 8H), 3,3 (s, 14H), 3,0 (m, 20H),
1,0 (m, 4H);
cisz -1,5-ciklooktilén-bisz[4 -(transz-4-amino-metil-ciklohexil-karbonil)-1-piperazin-karboxilát] (9. vegyület);
Elektrospray LRMS: a C3gHg2NgOg képletre: számított: MH+:64 7,9,mért: 648,1;
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(4-guanidino-fenil-acetil) -1-piperazin-karboxilát] (10. vegyület);
Elektrospray LRMS: a C3gH5QN10Og képletre: számított: MH+:718,9;
mért: MH+:717,3;
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz{4-[3-(4-guanidino-fenil)-propionil]-1-piperazin-karboxilát} (11. vegyület);
Elektrospray LRMS: a ^38Η54Ν1ο06 képletre: számíott: MH+:74 6,9,mért: MH+:74 5,5,62 cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(transz-4-amino-metil-ciklohexil-metil-karbamoil)-1-(perhidro-7H-1,4-diazepin)-karboxilát] (12 . vegyület);
Elektrospray LRMS: a C38Hg8NgOg képletre:
számított: MH+:734; MH+2/2 :367,5;
mért: MH2 2+/2:367,7;
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz [4-(4-amino-metil-benzil-karbamoil)-1-píperazin-karboxilát] (13. vegyület);
Elektrospray LRMS: a C3gH52N8<2>6 képletre: számított: MH+:693,9;
mért: MH+:6 93,5,cisz-1,5-ciklooktilén-bisz{4-[4-(2-amino-etil)-benzil-karbamoil] -1-piperazin-karboxilát] (14. vegyület);
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 7,34, 7,15 (d, 8H), 4,64 (bt, 4H), 4,15 (m, 2H), 3,92 (d, 4H), 3,54 (m, 4H), 3,25 (appd, 16H), 1,73-1,47 (m, 12H);
Elektrospray LRMS: a c38HggNgOg képletre:
számított: MH+:721;
mért: MH+:721;
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(4 -amino-metil-biciklo[2.2.2]okt-1-il-metil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát (15. vegyület); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 4,18 (m, 2H) , 3,40 (m, 4H) , 3,21 (d, 16H), 2,8 (d, 4H), 1,75-1,39 (m, 36H);
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz{4-[4-(2-amino-etil)-fenil-acetil]-1-piperazin-karboxilát} (16. vegyület);
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 7,13, 6,93 (d, 8H), 5,8 (d, 4H), 3,68 (m, 4H), 3,56, 3,39 (d, 16H), 4,0 (m, 2H), 2,69 (t, 4H), 1,82-1,50 (m, 12H);
Elektrospray LRMS: a C3gH54NgOg képletre:
számított: MH+:6,91;
mért: MH+:6,91 ;
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz{4-[4-(2-amino-etil)-benzoil]-1-piperazin-karboxilát} (17. vegyület);
Elektrospray LMRS: a C3gH5QNgOg képletre: számított: M+662,8;
mért: M+664;
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz{4-[4-(1-amino-prop-2-il)-benzoil]-1-piperazin-karboxilát) (18. vegyület);
^H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 7,33 (s, 8H) , 4,6 (m, 2H) , 3,35-3,06 (m, 18H) , 2,97 (m, 4H) , 1,73-1,5 (m, 12H) , 1,22 (d, 6H) , 1,82-1,50 (m, 12H);
Elektrospray LRMS: a C3gH54NgOg képletre:
számított: MH+:691;
mért: MH+: 692 ;
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz{4-[4-(2-amino-etil)-piperid-1-il]-1-piperazin-karboxilát} (19. vegyület);
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 3,62 (d, 8H), 3,42, 3,19 (s, 16H),
2,97 (t, 4H), 2,82 (t, 4H), 1,77-1,55 (m, 24H), 1,13 (m, 4H) ;
Elektrospray LRMS: a C34Hg0NgOg képletre:
számított: MH+:676,9;
mért: MH+:677;
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz{4-[transz-4-(2-amino-etil)-ciklohexil-acetil]-1-piperazin-karboxilát (20 1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 3,52 (m, 16H) (d, 4H), 1,81-1,5 (m, 34H), 1,32 (m, 6H) vegyület);
2,97 (t, 4H), 2,39
0,99 (m, 2H);
Elektrospray LRMS: a C38Hg4NgOg képletre:
számított: MH+:707;
mért: MH+:703;
transz -1,4-ciklohexilén-hisz [4-(4-guanidino-benzil-karbamoil)-1 -píperazin-karboxaldehid] (21. vegyület);
Elektrospray LRMS: a ^32Η44Νΐ2θ4 képletre: számított: MH+:688,8;
mért: MH+:689; és cisz-1,5-ciklooktilén-bisz(4 -[4-(2-amino-etil)-ciklohexil-karbonil]-1-piperazin-karboxilát) (22. vegyület);
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 3,56, 3,49 (d, 16H), 2,96 (t, 4H), 1,77 (m, 20H), 1,51 (m, 6H), 1,33 (m, 6H), 1,01 (m, 4H) ;
Elektrospray LRMS: a C3gHg2NgOg képletre: számított: MH+:674,9;
mért: MH+:675.
Azonos módon járunk el, mint azt a 3. példa B módszerénél leírtuk, és különböző kiindulási anyagokat használva a következő vegyületeket állítjuk elő:
transz-1,4-ciklohexilén-dimetilén-bísz{4 -[4-(amino-metil)-piperid-1-il-karbonil-amino-metil]-1-piperidin-karboxilát} (23. vegyület);
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 8,0 (s, 4H), 6,5 (s, 2H), 4,5 (m, 8H) 3,9 (m, 4H), 3,8 (m, 2H), 2,8 (s, 2H), 2,6 (m, 16H), 1,6 (m,
16H), 1,0 (m, 10H) ;
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(4-amidino-fenil-acetil)-1-piperazin-karboxilát) (24. vegyület);
Elektrospray LRMS: a C34H4gNgOg képletre:
számított: MH+:688,8;
mért: MH+:689,6;
cisz-l,5-ciklooktilén-bisz{4-[4-(amino-metil)-piperid-1-il-karbonil-amino]-butil-amino-karboxilát} (25. vegyület);
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 8,1 (s, 6H), 7,0 (s, 2H), 4,6
(s, 2H), 4,2 (m, 12H), 3,9 (d, 4H), 2,9 (m, 8H), 2,6 (m, 8H
1,6 (m, 20H) , 1,3 (s, 6H) , 1,0 (m, 4H);
Elektrospray LRMS: a C31Hg4 N8°6 képletre:
számított: MH+:652,9;
mért: MH+:653,7;
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz{4- [4-(amino-metil)-piperid-l-il-karbonil-amino-metil)-1-piperidin-karboxilát} (26. vegyület);
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg)‘ 8,1 (s, 6H), 6,5 (s, 2H), 4,6 (s, 4H),
4,0 (m, 24H), 2,9 (d, 4H), 2,6 (m, 12H), 1,6 (m, 20H), 0,9 (m, 14H);
Elektrospray LRMS: a C34Hg4NgOg képletre:
számított: MH+:705;
mért: MH+:706,6;
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz [4-(l-amidino-piperid-4-il-metil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát] (27. vegyület);
1H-NMR (3000 MHz, DMSO-dg): 7,2 (s, 8H), 6,6 (m, 2H), 4,6 (m, 4H), 3,8 (d, 6H), 3,4 (m, 31H), 2,9 (m, 8H), 1,7 (m, 16H),
1,1 (m, 4H);
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(4-amidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát] (28. vegyület);
4H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 9,4 (s, 4H), 7,8 (d, 4H), 7,6 (d, 4H), 7,4 (m, 2H), 4,8 (m, 2H), 4,4 (m, 4H), 3,4 (m, 40H), 1,8 (m, 10H) transz-2,6-(4,8-dioxa-biciklo[3.3.0]oktilén)-bisz[4-(4-guanidino -benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát] (29. vegyület); Elektrospray LRMS: a C34H4gN-i_2Og képletre:
számított: MH+:751,8,- MH2 +2/2 : 376,4 ;
mért: MH3 :751,2,- MH2 + 2/2 : 376,4 ;
transz-2,3-biciklo[2.2.2]okt-5-enilén-dimetilén-bisz[4-(4-guanidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát] (30. vegyület); Elektrospray LRMS: a C38H52N12°6 képlete:
számított: MH+:773,9,- MH2 +2/2:387,5;
mért: MH+:773,2,- MH2 + 2/2 : 387,2 ;
cisz-1,5-tetraciklo [3.3.1.13,7]decilén-dimetilén-bisz[4 -(4-guanidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát] (31. vegyület); Elektrospray LRMS: a c40H58N12°4 képletre:
számított: MH+:768; MH2 +2/2:384,5;
mért: MH+:769,4; MH2 +2/2:385;4 és cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(4-amidino-benzoil-amino-metil)-1-piperidin-karboxilát] (44. vegyület);
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 9,43 (s, 2H), 9,16 (s, 2H), 8,77 (t, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 4,61 (br s, 1H), 3,91 (br d, 2H), 3,14 (br s, 2H), 2,69 (br s, 2H), 1,79-1,54 (m, 8H), 1,51-1,42 (m, 1H), 0,99 (q, 2H);
Elektrospray LRMS: a c3gHg4NgOg képletre:
számított: MH+.-716,9; MH2 +2/2:358,5;
mért: MH+:717,5,- MH2 +2/2:359,5;
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4 -(4-amidino-piperid-1-il-karbonil-amino-metíl)-1-piperidin-karboxilát] (45. vegyület);
mért:
- 67 1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 8,8 (d, 4H) , 6,57 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,06 (d, 2H), 3,9 (d, 2H), 2,84 (br s, 2H), 2,73-2,5 (m, 4H), 1,77-1,4 (m, 10H), 0,89 (q, 2H);
Elektrospray LRMS: a ^θΗθθΝ-^θΟθ képletre:
számított: MH+:732,9,- MH2 +2/2 : 366,9 ;
mért: MH+:731,6; MH2 +2/2:366,5; és cisz-1,5-tetraciklo[3.3.1.12,7]decilén-dimetilén-bisz[4(4-guanidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxaldehid] (32. vegyület);
Elektrospray LRMS: a C40H5gN12Og képletre:
számított: MH+:801,9;
mért: MH+:8 02,1,1,2-ciklohexilén-bisz[4-(4-guanidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxaldehid] (46. vegyület);
Elektrospray LRMS: a C34H4gN42O4 képletre: számított: MH+2/2:345,7;
mért: MH+2/2:345,3;
1,4-biciklo[2.2.2]oktilén-dimetilén-bisz[4-(4-guanidino-benzil -karbamoil)-1-piperazin-karboxilát] (47. vegyület); Elektrospray LRMS: a ΆθΗ^Ν-^Οθ képletre:
számított: MH+2/2:388,3;
mért: MH+2/2:388,3,· cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(4-guanidino-fenil-karbonil-amino -metil)-1-piperidin-karboxilát] (48. vegyület);
Elektrospray LRMS: a Cg8Η54Ν10Οθ képletre: számított: MH+2:374,5;
MH+2/2 :374,6,- és • ·
- 68 • · · · · · • · · · · · ···· ·· ·· · · cisz-1,4-ciklohexilén-dimetilén-bisz[4-(4-guanidino-benzil-karbamoil )- 1 -piperazin-karboxilát] (49. vegyület);
Elektrospray LRMS: a £36^52^12^6 képletre: számított: MH+2/2:375,4;
mért: MH+2/2:375,1.
4. példa cisz-1,5-Ciklooktilén-biszÍ4-[(transz-4-amino-metil-ciklo-hexilén-metilén)-karbamoil]-1-piperazin-karboxilát)
4. vegyület
A következő példa a találmány szerinti olyan vegyület előállítását írja le, melyben Z jelentése aminocsoport, X1 jelentése -χ6-Χ7-χ8- csoport (melyben n6 értéke 1, X7 jelentése transz-1,4-ciklohexiléncsoport), X2 jelentése -NHC(O)- csoport, X2 jelentése 1,4-piperaziniléncsoport, X4 jelentése -C(0)0- csoport és Y jelentése cisz-1,5-cikiooktilénesöpört.
transz-4-(Amino-metil)-ciklohexán-metanol-hidroklorid:
Tetrahidrofuránnal készült 1,OM borán oldat 250 ml-ét (260 mmol) lassan, cseppenként hozzáadjuk 10,0 g (64,0 mmol) transz-4-(amino-metil)-ciklohexán-karbonsavnak 250 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához. Gázfejlődést észlelünk. A reakcióelegyet visszafolyóhűtő alkalmazásával 14 órán át hevítjük. A képződött oldatot 0 °C-ra hűtjük és óvatosan, cseppenként 250 ml IN metanolos sósavat adunk hozzá. Gázfejlődést észlelünk. A kapott fehér szuszpenziót 1 órán át keverjük 23 °C-on és utána bepároljuk. A maradékhoz metanolt adunk és a szuszpenziót bepároljuk. Ezt az eljárást kétszer megismételjük és .10,6 g (93% • ·
- 69 • · ·· · * · * · ···· ·· ·· ·· ·· hozam) transz-4-(amino-metil)-ciklohexán-metanol-hidrokloridot nyerünk mint fehér szilárd anyagot.
A-NMR (CD3OD) : 3,38 (d, 2H) , 2,71 (d, 2H) , 1,88 (d, 4H) , 1,48 (m, 2H), 1,01 (m, 2H).
N-(terc-Butoxi-karbonil)-transz-4-(amino-metil)-ciklohexán-metanol:
ml dioxán-víz eleggyel készült 1,5 g (8,3 mmol) transz-4-(amino-metil)-ciklohexán metanol-hidroklorid oldathoz 1,33 g (12,4 mmol) nátrium-karbonátot adunk. A reakcióelegyhez 2,0 g (9,13 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot adunk 0 °C-on. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, utána megosztjuk 10% metanolt tartalmazó diklór-metán és víz között. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. 1,97 g (98% hozam) N-(terc-butoxi-karbonil)-transz-4-(amino-metil )-ciklohexán-metanolt kapunk fehér, szilárd formában.
A NMR (CDC13): 4,58 (br, 1H), 3,44 (d, 2H), 2,95 (tr, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,54 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 0,92 (tr, 4H).
N-(terc-Butoxi-karbonil)-transz-4-(amino-metil)-ciklohexán-metil-tozilát:
3,3 g (17,0 mmol) p-toluol-szulfonil-kloridot adunk a következő oldathoz: 3,5 g (14,0 mmol) N-(terc-butoxi-karbonil)-transz-4-(amino-metil)-ciklohexán-metanol 20 ml piridinben, mely £>
A-ös molekulaszítát tartalmaz, majd a reakcióelegyet 23 °C-on 23,5 órán keresztül keverjük. A keletkezett fehér szuszpenziót besűrítjük, és a nyert maradékot megosztjuk diklór-metán és 0,05N sósav között. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. 5,73 g nyers, N-(terc-butoxi-karbonil)-transz-4-(amino-metil)-ciklohexán-metil-tozilátot kapunk sárga szilárd formában.
• ·
- 70 1H-NMR (CDC13): 7,78 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 4,56 (br, 1H), 3,82 (d, 2H), 2,94 8tr, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,74 (d, 4H), 1,64 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 0,91 (tr, 4H).
N-(terc-Butoxi-karbonil)-transz-4-(amino-metil·)-ciklohexán-metil-azid:
4,7 g (70,0 mmol) nátrium-azidot adunk 5,73 g (14,0 mmol)
N-(terc-butoxi-karbonil)-transz-4-(amino-metil)-ciklohexán-metil-tozilát 50 ml DMF-es oldatához, mely 4 A-ös molekulaszitát tartalmaz, és a keletkező szuszpenziót 23 °C-on 190 óráig keverjük, majd besűrítjük. A kapott maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. 3,22 g (86%-os hozam) N-(terc-butoxi-karbonil) -transz-4-(amino-metil)-ciklohexán-metil-azid képződik, mint sárga olaj.
ΤΗ NMR (CDC13): 3,14 (d, 2H), 2,99 (tr, 2H), 1,82 (tr, 4H), 1,51 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 0,99 (m, 4H).
N-(tere-Bútoxi-karbonil)-transz -1,4-ciklohexán-bisz(metil-amin)-hidroklorid:
ml etanolt adunk 1,79 g (6,67 mmol) N-(terc-butoxi-karbonil) -transz-4-(amino-metil)-ciklohexán-metil-azidhoz, majd 270 mg (0,15 tömeg%) 5% palládium/aktív szén katalizátort nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyet hidrogéngáz alatt keverjük atmoszférikus nyomáson 6 órán át 23 °C-on. A fekete szuszpenziót megszűrjük és a szűrletet besűrítjük. így sárga olajként N-(terc-butoxi-karbonil)-transz-1,4-ciklohexán-bisz(metíl-amin)-t kapunk. A nyers amint 2,0 ml metanolba felvesszük, azután dioxános sósavat (4,0M, 2,0 ml, 8,0 mmol) és 25 ml etil-étert adunk hozzá. A képződött csapadékot szűrőre gyűjtjük és így 1,42 g (76%
- 71 hozam) N-(terc-butoxi-karbonil)-transz-1,4-ciklohexán-bisz(metil-amin)-hidrokloridot kapunk, mint színtelen szilárd anyagot. 1H-NMR (D20): 3,00-2,80 (m, 4H), 1,90-1,70 (m, 4H), 1,70-1,50 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,10-0,90 (m, 4H).
Elektrospray LRMS: a képletre:
számított: (MH+):243;
mért: 243.
N- (terc-butoxi-karbonil)-transz-4-(amino-metil)-ciklohexán-metil-izocianát:
1,45 g (5,2 mmol) N-(terc-butoxi-karbonil)-transz-1,4-ciklohexán-bisz (metil-amin)-hidrokloridot 25 ml diklór-metánban felveszünk, ezután 1,75 ml (21 mmol) piridint adunk hozzá és az elegyet 0 °C-ra hűtjük. 617 mg (2,1 mmol) trifoszgént adunk a fenti oldathoz és az elegyet lassan 2 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. A szerves oldatot 0,In (2x25 ml) vizes sósavval mossuk, utána vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. Bepárolva sárga, kristályos szilárd anyagként 1,38 g (99%-os hozam) N-(terc-butoxi-karbonil)-transz-4-(amino-metil)-ciklohexán-metil-izocianátot kapunk.
1H-NMR (CDC13): 4,60 (br s, 1H), 3,15 (d, 2H), 2,95 (tr, 2H), 1,85-1,75 (m, 4H), 1,50-1,40 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,05-0,90 (m, 4H).
Cisz-1,5-Ciklooktilén-biszÍ4-Γ(transz-4-(terc-butoxi-karbonil) -amino-metil-ciklohexilén-metilén)-karbamoill-1-piperazin-karboxilát :
229,7 mg (0,53 mmol) cisz-1,5-ciklooktilén-bisz(1-piperazin-karboxilát)-bisz(hidroklorid)-ot és 200 μΐ (2,3 mmol) diizopropil-etil-amint feloldunk 4,0 ml DMF-ben és az elegyet 0 °C-ra • · ·
- 72 hűtjük. Ezután 285 mg (1,06 mmol) N-(terc-butoxi-karbonil)-transz-4-(amino-metil)-ciklohexán-metil-izocianátot adunk hozzá, és az elegyet 12 órán át hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Utána besűrítjük az elegyet, 25 ml diklór-metánt adunk a maradékhoz, majd a szerves oldatot 2x25 ml 0,IN vizes sósavval mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítva megkapjuk a nyers terméket. Szűrés és bepárlás után 534 mg (56% hozam) cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-[(transz-4-(terc-butoxi-karbonil)-amino-metil-ciklohexilén-metilén)-karbamoil]-1-piperazin-karboxilát} mint színtelen szilárd anyag képződik.
1H-NMR (CDC13): 4,80 (m, 2H), 4,70 (tr, 2H), 4,65 (tr, 2H), 3,45 (m, 8H), 3,35 (m, 8H), 3,10 (tr, 4H), 2,95 (tr, 4H), 1,95-1,50 (m, 24H), 1,45 (s, 18H), 1,00-0,90 (m, 8H).
Cisz-1,5-Ciklooktilén-biszÍ4-[(transz-4-amino-metil-ciklo-hexilén-metilén)-karbamoil]-1-piperazin-karboxilát} (4, vegyület)
534 mg (0,59 mmol) cisz-1,5-ciklooktilén-bisz{4 -[(transz -4-(terc-butoxi-karbonil)-amino-metil-ciklohexilén-metil)-karbamoil]-1-piperazin-karboxilát}-ot 5 ml trifluor-ecetsavval kezelünk, és az elegyet 15 perc múlva vákuumban besűrítjük vörös olajjá. A nyersanyagot 10 ml vízbe adagoljuk, és a vizes szuszpenziót Millipore szűrőpapíron keresztül (GV típus, 0,22 μτη) szűrjük, mire sárga oldatot kapunk. Preparatív fordított fázisú HPLC-vel tisztítjuk és liofilizáljuk az anyagot, így cisz-1,5-ciklooktilén-bisz{4- [ (transz-4-amino-metil-ciklohexilén-metilén)-karbamoil]-1-piperazin-karboxilát (4. vegyület) bisz(hidroklorid)-ját mint közel színtelen szilárd anyagot kapjuk.
• ·
- 73 3H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 8,00 (br s, 6H) , 6,60 (m, 2H), 4,65 (m, 2H), 3,40 (s, 8H), 3,30 (s, 8H), 2,85 (m, 4H), 2,60 (tr, 4H), 1,80-1,30 (m, 24H), 0,90-0,70 (m, 8H).
Elektrospray LRMS: a CggHg4NgOg képletre:
számított: MH+:706,0,- MH2 +2/2:353,5;
mért: MH+:705,7; MH2 +2/2:353,3.
A 4. példában ismertetett eljárással analóg módon, a megfelelő kiinudlási anyagok alkalmazásával állítjuk elő a következő vegyületeket:
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz{4 -[2-(4-amidino-fenil)-etil-karbamoil]-1-piperazin-karboxilát} (33. vegyület);
3H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 9,3 (s, 4H), 9,0 (s, 4H), 7,7 (d, 4H), 7,4 (d, 4H), 6,7 (t, 2H), 4,6 (m, 2H), 3,8 (m, 52H), 2,8 (t, 4H),
1,7 (m, 10H);
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(5-amino-pentil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát] (34. vegyület);
Elektrospray LRMS: a CggHggNgOg képletre: számított: MH+:625,8,mért: MH+:625,7;
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(6-amino-hexil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát] (35. vegyület);
Elektrospray LRMS: a c32H60N8°6 képletre: számított: MH+:653,9;
mért: MH+:6 54,2,cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(5-amino-2-pentenil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát] (36. vegyület);
• ··· ··* • · ♦ · ·· · · ·♦
Elektrospray LRMS: a C3QH52NgOg képletre:
számított: MH+:621,8;
mért: MH+:621,5;
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(4-amino-butil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát] (37. vegyület);
Elektrospray LRMS: a C2gH52NgOg képletre: számított: MH+:597,8;
mért: MH+:596,9;
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz(4-[2-(2-amino-etoxi)-etil-karbamoil]-1-piperazin-karboxilát} (38. vegyület);
Elektrospray LRMS: a C2gHg2NgOg képletre: számított: MH+:628,8;
mért: MH+:628,5;
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4 -(transz-4-amino-metil-ciklohexil-amino-formil-oxi)-1-piperidin-karboxilát] (39. vegyület); Elektrospray LRMS: a C3gHg2NgOg képletre:
számított: MH+:706,9;
mért: MH+:707,7;
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[N-2-(transz-4-amino-metil-ciklohexil-amino-formil-oxi)-etil-N-metil-amino-karboxilát] (40. vegyület); Elektrospray LRMS: a C32HggNgOg képletre:
számított: MH+:654,9;
mért: MH+:655, cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[N-2-(transz-4-amino-metil-ciklohexil-metil-amino-formil-oxi)-etil-N-metil-amino-karboxilát} (41. vegyület);
···
Elektrospray LRMS: a C34Hg2NgOg képletre:
számított: MH+:683,9;
mért: MH+:683,5;
transz -1,4-ciklohexilén-dimetilén-bisz[4 -(transz-4-amino-metil-ciklohexil-metil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát] (42. vegyület);
Elektrospray LRMS: a C3gHg4NgOg képletre:
számított: MH+:706;
mért: MH+:704,6; és cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(transz-4-amino-metil-ciklohexil-metil-amino-formil-oxi)-1-piperidin-karboxilát] (43. vegyület); Elektrospray LRMS: a C3gHg4NgOg képletre:
számított: MH+:736;
mért: MH+:735,6.
5. példa cisz-5-[4-(5-amino-pentil-karbamoil)-piperazin-l-il-formil-oxil-ciklooktil-4-(4-guanidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát (50. vegyület)
A következő példa a találmány szerinti olyan aszimmetrikus vegyület előállítását írja le, melyben R2 jelentése 4-(4-amino-butil-karbamoil)-piperazin-l-il-formil-oxi-csoport, R3 jelentése 4-(4-amino-butil-karbamoil)-piperazin-l-il-formil-oxi-csoport és Y jelentése cisz-1,5-ciklooktiléncsoport.
1,91 g (7,1 mmol) cisz-1,5-ciklooktiléndiol-bisz(klór-formiét)-ot 20 ml diklór-metánba mérünk be, és ehhez 1,3 g (7,1 mmol) terc-butil-l-piperazin-karboxilát és 1,3 ml (7,1 mmol) diizopropil-etil-amin 10 ml diklór-metánnal készült oldatát ·· · · ··♦· · • « • · · • fc . - 76 cseppenként hozzáadjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd 30 ml O,1M vizes sósavat adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes ammónium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen flash kromatográfiával tisztítjuk, etil-éter/hexán 1:1 arányú elegyével eluáljuk, igy 663,1 mg (1,6 mmol) cisz-5-klór-formil-oxi-ciklooktil-4-terc-butoxi-karbonil-1-piperazin-karboxilátot kapunk színtelen olaj alakjában.
383,7 mg (1,1 mmol) terc-butil-4-(4-guanidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilátot 2 ml tiszta trifluor-ecetsavval kezelünk szobahőmérsékleten, míg homogén oldatot nyerünk. Az oldatot vákuumban sűrű olajjá pároljuk. Az olajat 10 ml vízbe adagoljuk és 5M vizes nátrium-hidroxidot adunk hozzá cseppenként, míg az oldat eléri a 7,8-8,6 pH értéket. 447,7 mg (1,1 mmol) cisz-5-klór-formil-oxi-ciklooktil-4-(tere-bútoxi-karbonil)-1-piperazin-karboxilátot 3 ml THF-ben adunk az oldathoz gyors keverés közben és folytatjuk az 5M nátrium-hidroxid adagolást, hogy a pH-t 7,5-8,0 értéken tartsuk. 10 ml 5M nátrium-hidroxid hozzáadásával az oldatot 14-es pH-ra állítjuk be, majd 1 ml etil-étert adunk hozzá. Az elegyet 15 percig állni hagyjuk szobahőmérsékleten, mire fehér szilárd anyag képződik. A szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük és mossuk:lx jeges vízzel, lx acetonitrillel és lx etil-éterrel, majd szárítjuk. 527,2 mg (0,85 mmol) cisz-5-(4-tere-butoxi-karbonil-piperazin-1-il-formil-oxi)-ciklooktil-4 -guanidino-benzil-karbamoil-1-piperazin-karboxilátot kapunk fehér szilárd formában.
129 mg (0,196 mmol) cisz-5-(4-terc-Butoxi-karbonil-piperazin-l-il-formil-oxi)-ciklooktil-4-guanidino-benzil-karbamoil• - 77 -1-piperazin-karboxilátot 1 ml tiszta trifluor-ecetsavval kezelünk, míg homogén oldatot kapunk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, míg színtelen olajjá válik. Az olajat 2 ml N,N-dimetil-formamidba mérjük be, és utána 340 μΐ (2 mmol) diizopropil-etil-amint adunk hozzá. 44 mg (0,2 mmol) 5-(terc-butoxi-karbonil)-amino-pentil-izocianátot, mely 500 μΐ N,N-dimetil-formamidban van oldva, adunk az oldathoz és az elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vákuumban töményítjük, és a maradékot 5 ml vízzel elegyítjük, majd 2 ml trifluor-ecetsavval kezeljük, míg homogén oldatot kapunk. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot 5 ml vízbe adagoljuk. Az anyagot preparatív HPLC-vel tisztítjuk, majd liofilizáljuk, és cisz-5-[4-(5-amino-pentil-karbamoil)-piperazin-1-il-formil-oxij-ciklooktil-4-(4-guanidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilátot kapunk színtelen olaj alakjában.
Elektrospray LRMS: c33h54nio°6 képletre:
számított: MH+:687,9,mért: MH+2:687,6.
Az 5. példában leírtakkal analóg eljárással, a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva állítjuk elő a következő vegyületeket:
cisz-5-[4-(4-amino-butil-karbamoil)-piperazin-l-il-formil-oxi)-ciklooktil-4-(4-guanidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát (51. vegyület);
Elektrospray LRMS: a όβ2Η52Νΐθ06 képletre:
számíott: MH+:673,8;
mért: MH+:6 73,8,*>·· cisz-5-[4-(4-transz-amino-metil-ciklohexil-metil-karbamoil)-piperazin-l-il-formil-oxi)]-ciklooktil-4 -(4-guanidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát (52. vegyület);
Elektrospray LRMS: a képletre:
számított: MH+:726,9;
mért: MH+:727,3;
cisz-5-[4-(3-amino-propil-karbamoil)-piperazin-l-il-formil-oxi]-ciklooktil-4-(4-guanidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát (53. vegyület);
Elektrospray LRMS: a ^3^^50^^10^6 képletre:
számíott: MH+:659,8,mért: MH+:65 9,2,- és cisz-5-[4-(6-amino-hexil-karbamoil)-piperazin-l-il-formil-oxi]-ciklooktil-4-(4-guanidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát (54. vegyület);
Elektrospray LRMS: a £34+54^905 képletre:
számított: MH+:686,9,mért: MH+:686,4.
6. példa cisz-1,5-Ciklooktilén-bisz(4 -{4-(1,2,3-tri(1-acetoxi-etoxi-karbonil)-guanidino]-benzil-karbamoil}-1-piperazin-karboxilát)
A következő példa egy találmány szerinti vegyület prodrog származékának előállítását írja le, ahol Z jelentése guanidinocsoport, X1 jelentése -X3-X6 7-X3- csoport, ahol n6 értéke 0, n8 jelentése 1 és X7 jelentése 1,4-feniléncsoport, X2 jelentése -NHC(O)- csoport, X3 jelentése 1,4-piperazinilén-csoport, X4 • · ···· ··· • · · · · · · • ·· · ·· ·· · · ·· . - 79 jelentése -C(0)0- csoport, Y jelentése cisz-1,5-ciklooktilén-csoport és R4 jelentése 1-acetoxi-etoxi-karbonil-csoport.
mg (0,065 mmol) cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(4-guanidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilátot 2 ml N,N-dimetil-formamidban szuszpendálunk és egymásután 50 ml (0,25 mmol) diizopropil-etil-amint és 70,4 mg (0,26 mmol) (acetoxi-etil)-para-nitro-fenil-karbonátot adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten és vákuumban töményítjük. A maradékot 25 ml diklór-metánban felvesszük és az oldatot mossuk: kétszer telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és egyszer 0,IM vizes sósavval, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél flash kromatográfiával tisztítjuk, eluáló anyag etil-éter, utána 20:1 arányú etil-acetát/ /etanol. Bepárlás után 40 mg (0,031 mmol) cisz-1,5-ciklooktilén-bisz(4-{4-[1,2,3-tri-(1-acetoxi-etoxi-karbonil)-guanidino]-benzil-karbamoil}-1-piperazin-karboxilát]-ot kapunk, mint színtelen szilárd anyagot.
Elektrospray LRMS: C5gH7gN12O22 képletre:
számított: NH+:1269,3;
mért: MH+:1269,4.
A 6. példában leírtakkal analóg vagy más, az előbbiekben ismertetett eljárással, megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával állítjuk elő a következő prodrog származékokat:
cisz-5- [4-(5-N-acetil-glicil-amino-pentil-karbamoil)-piperazin-1-il-formil-oxi]-ciklooktil]-4-guanidino-benzil-karbamoil-l-piperazin-karboxilát) ;
• · · · • · • · · · · · · • · · · · • · · · · · » - 80 Elektrospray LRMS: a C37H5gN-L10g képletre:
számított: MH+:786,9;
mért: MH+:78 6,5,- és cisz-1,5-ciklooktilén-bisz (4-{4-[l,2-di(1-acetoxi-etoxi-karbonil) -amidino]-benzil-karbamoil}-1-piperazin-karboxilát]); Elektrospray LRMS: a Cg4H92N12°22 képletre:
számított: MH+:1381,7;
mért: MH+:1403.
A következőkben ismertetjük a vegyületek hatásosságára jellemző in vitro triptáz inhibició meghatatározását, ezt követően az in vivő vizsgálatokat.
A vizsgálandó vegyületeket (körülbelül 1 mg) 200 μΐ dimetil-szulfoxidban (DMSO) oldjuk, és az oldatot 1:10 arányban hígítjuk egy olyan pufferral, amely 50 mM Tris-HCl-t (pH=8,2), 100 mM nátrium-kloridot és 0,05% polioxi-etilén-szorbitán-monolaurátot (Tween-20, beszerezhető a Sigma, St. Louis, MO cégtől) tartalmaz. Hét további háromszoros hígítást készítünk az első hígításból ugyanazzal a pufferral, amelyet azonban 10% DMSO-val kiegészítünk. A sorozatokban a nyolc hígítás mindegyikéből 50 mikroliteres aliquot részt veszünk ki, és ezeket egy 96 mérőhelyes U-aljú mikrotiter lemez egyes mérőhelyeibe mérjük be. Minden egyes mérőhelyhez 25 μΐ triptáz törzsoldatot adunk, a mintákat összekeverjük, és egy órán át inkubáljuk szobahőmérsékleten. A triptázt humán tüdő- és bőrszövet preparátumokból tisztítjuk, HMC-l (humán mást cell line)-ből, és kereskedelmi forgalomból is beszereztük (ICN Biomedicals, Irvine, California; Athens Research & Technology, Athens, Georgia)]. Mindegyik inhibitornak hasonló • · ·
’ - 81 volt az affinitása valamennyi, e forrásból származó triptázzal szemben. A triptázoldatokat úgy készítjük, hogy 60 ^g/ml triptázt mérünk be 10 mM MES [2 -(N-morfolino)-etán-szulfonsav] oldatba, amely 2 mM CaC^-ot, 20% glicerint és 50 ^g/ml heparint tartalmaz. Az enzimes reakciót úgy indítjuk be, hogy tosil-Gly-Pro-Lys-p-nitro-anilid szintetikus tripeptid szubsztrátumot (a Sigma cégtől szerezzük be, 25 μΐ, 0,5 mM végső koncentráció) adunk az oldathoz. A mikrotiter lemezeket azonnal egy UV/MAX Kinetic Microplate Reader (Molecular Devices) berendezésbe (kinetikus mikrolemez értékelőbe) helyezzük és a kromogén szubsztrátum hidrolízisét spektrofotometriásán, 405 nanométeren (nM), 5 percen át követjük. Az enzimmeghatározás rutinszerűen lineáris görbéket eredményez ilyen körülmények között. A kezdeti sebességi méréseket - amelyeket a görbékből kinetikai analízis programmal (BatchKi; Petr Kuzmic, University of Wisconsin, Madison, WI) számítottunk - használjuk az 1., 2. és 4. vegyületek látszólagos inhibiciós konstansainak meghatározására.
A találmány szerinti hatékony triptáz inhibitort, a 3. vegyületet, erősen kötő inhibitor kategóriába soroljuk, mivel a triptázzal szembeni látszólagos affinitása (K^1 értékét 200 pM-ként határoztuk meg a BatchKi programmal) összemérhető a meghatározásban alkalmazott enzimkoncentrációval. A ' érték azonban változik az enzimmeghatározásban alkalmazott enzimkoncentrációval. A Henderson, P.J.F., Biochem. J., 127, 321 (1971) közleményben ismertetett grafikus eljárást alkalmaztuk a ' érték meghatározására a 3. számú vegyület esetén, amely eljárás független a triptáz koncentrációtól. Ebben a kísérletben a triptáz koncentrációját (0,25; 0,50; 1,0 és 2,0 nM) és a 3. vegyület • · · • ·
- 82 koncentrációját (40, 110, 340 és 680 pM) változtattuk a preinkubációs elegyekben 1 órán át a szubsztrátum (500 μΜ tozil-Gly-Pro-Lys-p-nitro-anilid) hozzáadása előtt. A 3. számú vegyület IC50 értékét mindegyik triptáz koncentrációnál meghatároztuk. Ha az IC3q értéket (ordináta) ismét ábrázoljuk a triptáz koncentráció (abszcissza) függvényében, akkor az y-tengely metszéspontja adja a ' értéket. Egy kompétitív inhibitor valóságos disszociációs állandóját, a értéket az alábbi egyenletből számítjuk [Morrison, J.F., Methods in Enzymology 63., 437-467 (1969) közleménye szerint]:
Ki=Ki'/d+S/Km), ahol S=500 μΜ és Km=300 μΜ A 3. vegyület disszociációs állandóját a triptázra vonatkoztatva 60 pM értékként határozzuk meg ezzel a módszerrel.
A találmány szerinti vegyületek esetén meghatározzuk az inhibíciós állandókat (K^1 mikromol, μΜ értékként). A találmány szerint egy vegyületet akkor tekintünk aktív vagy hatékony triptáz inhibitornak,· ha a ' értéke 5 μΜ-nál kisebb.
Ha a fentiek szerint eljárva elvégezzük a találmány szerinti vegyületek in vitro tesztelését, a következő Kj_ (μΜ) értékeket kapjuk: 1. vegyület (0,004), 2. vegyület (0,002), 3. vegyület (0,0002), 4. vegyület (0,0158), 5. vegyület (0,002), 6. vegyület (0,00037), 7. vegyület (0,005), 8. vegyület (0,03), 9. vegyület (0,493), 10. vegyület (0,00047), 11. vegyület (0,207), 12. vegyület (0,26), 13. vegyület (0,00013), 14. vegyület (1,3), 15. vegyület (0,302), 16. vegyület (0,0015), 17. vegyület (0,0049),
18. vegyület (0,713), 19. vegyület (1,51), 20. vegyület (0,00081), 21. vegyület (0,0609), 22. vegyület (0,009), 23. vegyület (0,119), 24. vegyület (0,00016), 25. vegyület (0,734), 26.
• · vegyület (0,332), 27. vegyület (0,614), 28. vegyület (0,0087),
29. vegyület (0,0038), 30. vegyület (0,008), 31. vegyület (0,0266), 32. vegyület (0,0122), 33. vegyület (0,44), 34. vegyület (0,011), 35. vegyület (1,44), 36. vegyület (0,125), 37. vegyület (0,508), 38. vegyület (0,75), 39. vegyület (0,858), 40. vegyület (1,39), 41. vegyület (1,1), 42. vegyület (0,064), 43. vegyület (1,45), 44. vegyület (0,008), 45. vegyület (0,114), 46. vegyület (0,772), 47. vegyület (0,00042), 48. vegyület (2,3), 49. vegyület (0,0034), 50. vegyület (0,00045), 51. vegyület (0,0038),
52. vegyület (0,00048), 53. vegyület (0,044) és 54. vegyület (0,02) .
A találmány szerinti vegyületek mint asztmaellenes szerek in vivő körülmények közötti értékelésére allergiás birka asztma modellt alkalmaztunk. Ezeket az eljárásokat korábban már publikálták [lásd Abraham et al., Am. Rév. Respir. Dis. 128, 839-844 (1983); Allegra et al., J. Appl. Physiol. 55, 726-730 (1983); Russi et al. , J. Appl. Physiol. 59, 1416-1422 (1985); Soler et al. , J. Appl. Physiol. 67, 406-413 (1989)] . Mindegyik birka saját kontrolljaként szolgál. Az állatok testtömege 20-50 kg.
Ezekben a vizsgálatokban a 3. számú vegyület 50 ^g-ját pufferolt sóoldatban oldjuk, és a teljes oldatot aeroszolként adjuk be, az antigénnel végzett provokáció előtt 0,5 órával és a provokáció után 4 óra és 24 óra múlva (teljes dózis = 150 p.g; n=3) . Ez a vegyület az antigén provokációra adott korai és késői válaszok szignifikáns csillapítását idézi elő, amint azt a specifikus tüdő rezisztencia (specific lung resistance, SRL) mértékeként megadjuk. Ezt az 1. ábra mutatja be. Hasonló eredményeket érünk el a 2. vegyülettel, amint azt az 5. ábrán bemutatjuk. A
« « korai reakció (válasz) csúcsértékét úgy határozzuk meg mint a provokáció után közvetlenül jelentkező maximum értékek átlagát.
A késői reakció (válasz) csúcsértékeit úgy számítjuk ki, hogy átlagot képezünk a 6-8 órás időszakon belül minden egyes állatra nyert maximális válaszértékekből. Ez a megközelítés konzervatív, és kiküszöböli a késői válaszérték esetleges csökkenését, amit az egyszerű átlagolás okozna.
Az antigénnel végzett provokáció után 24 órával mind a kontrollvizsgálat, mint a gyógyszervizsgálat esetén légúti hiperérzékenység lépett fel a birkáknál. A légúti hiperérzékenységet PC 400 értékként fejezzük ki, ami a carbachol azon koncentrációja, amely 400%-os növekedést idéz elő az SRL-ben; ezért a PC400-ban bekövetkező csökkenés hiperérzékenységet jelez. Azt találtuk, hogy a 3. vegyület blokkolja a hiperérzékenység megjelenését. Amint azt a 2. ábra mutatja, ez a vegyület a PC 400 értéket lényegében az alapvonal értéken tartotta, ez az alapvonal érték 32 lélegzet egység. A lélegzet egységek száma 12-re esett a kontrollcsoportban lévő állatoknál. így tehát a találmány szerinti 3. számú vegyülettel végzett kezelés a légúti funkció szignifikáns javulását eredményezte az antigénnel provokált birkák esetén. A
2. számú vegyülettel ugyancsak hasonló eredményeket kapunk, amint azt a 6. ábra mutatja.
Azt tapasztaltuk, hogy a 3. vegyület orális aktivitással is rendelkezik. A vegyület három dózisát (2 mg 10 ml vízben) adtuk be a birkáknak egy gyomorba bevezetett csövön keresztül a provokáció előtt egy órával és a provokáció után 4 órával, majd 24 órával. Amint azt az 5. ábra mutatja, a vegyülettel kezelt állatoknál egy körülbelül 175 értékű korai fázisú SRL jelentkezett. A • · · w · · · • · · ··· ··· • · · · · I 4 • · A A ·· ·· ·· A » kezeletlen állatok körébeiül 250 értékű SRL-t mutattak. A késői fázisú reakciót illetően megállapítható, hogy a vegyület körülbelül 50 értékű SRL-t mutatott a kezeletlen állatoknál jelentkező 200 fölötti SRL értékhez viszonyítva. így ez a vegyület szignifikáns asztmaellenes hatást mutatott orális adagolás esetén.
Ha a 3. vegyülettel az antigén provokációt megelőzően végeztünk aeroszolos kezelést, azt találtuk, hogy a kezelés szintén hatásos volt az antigén provokációra adott korai és késői válaszok csillapításában, amint azt a specifikus tüdő rezisztencia (SRL) értékekben mérjük. Ezekben a vizsgálatokban az állatoknak előzetesen adagoljuk a 3. vegyületet aeroszol formában (0,5 mg/ /nap dózisban 3 napon át, továbbá 0,5 mg-ot fél órával az antigén provokáció előtt). A 7. ábra az antigén provokációra adott korai fázisú és késői fázisú válasz szignifikáns csillapítását mutatja, amit a 3. vegyülettel végzett előkezelés eredményezett.
A 8. ábra ugyancsak a légúti funkció szignifikáns javulását mutatja .
így tehát a találmány szerinti vegyületek és kompozíciók alkalmasak immunközvetített gyulladásos rendellenességek, különösen a légutakkal összefüggú rendellenességek megelőzésére és kezelésére, ezek között az asztma, a krónikus asztmával együttjáró hiperérzékenységi fázis, valamint a szénanátha (allergiás rhinitis) esetén.
A leírásban megadott szakcikkek és referenciák, beleértve a szabadalmakat és a szabadalmi bejelentéseket, referenciaként épülnek be a leírásba.
I
- 86 A szakember számára érthető, hogy a találmány leírása illusztratív és nem korlátozó célú. A szakember számára számos kiviteli forma lesz nyilvánvaló a fenti leírás áttekintése alapján. Az oltalmi kört tehát nem a fenti leírás, hanem az igénypontok határozzák meg azon ekvivalensek teljes terjedelmével együtt, amelyeket az igénypontok meghatároznak.

Claims (48)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1,2-ciklohexilén-bisz[4-(4-guanidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxaldehid] valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik.
1. Az (I) általános képletű vegyületek, [Z-X1-X2-X3-X4-X5]2Y (I) valamint azok gyógyszerészetileg elfogadható sói és prodrogjai, ahol
Z jelentése aminocsoport, guanidinocsoport vagy amidinocsoport ;
Y jelentése adott esetben szubsztituált 3-14 szénatomos cikloalkiléncsoport vagy adott esetben szubsztituált 3-14 szénatomos heterocikloalkiléncsoport;
X1 jelentése adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomos alkiléncsoport, adott esetben szubsztituált oxa-(4-6 szénatomos alkilén)-csoport vagy -Χθ-Χ7-Χθ- általános képletű csoport, melyben X7 jelentése adott esetben szubsztituált feniléncsoport, adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport vagy adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomos heterocikloalkiléncsoport, X^ és X9 jelentése adott esetben szubsztituált n6 szénatomos alkiléncsoport, illetve adott esetben szubsztituált n8 szénatomos heterocikloalkiléncsoport, ahol n6 és n8 értékének összege 1, 2, 3 vagy 4, azzal a megkötéssel, hogy ha Z jelentése aminocsoport, akkor n6 értéke nullától eltérő;
X2 és X4 jelentése egymástól függetlenül -C(0)-, -0(0)0-,
-0C(0)-, -C(0)N(R1)-, -N(R1)C(0)-, -0C (0) N (R1) - ,
-N(R1)C(0)0-, -N(R1)C(0)N(R1)- vagy -00(0)0- képletű csoport, amelyekben mindegyik R^ szubsztituens jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubszti• · • · · ··· ··· • · · · · · · «··· · · ·· ·· ··
- 88 tuált 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
X2 jelentése adott esetben szubsztituált 1-8 szénatomos alkiléncsoport, -X9-X10- vagy -X10-X9- általános képletű csoport, ahol X9 jelentése adott esetben szubsztituált n9 szénatomos alkiléncsoport, ahol n9 értéke 0, 1 vagy 2, és X10 jelentése adott esetben szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkiléncsoport vagy adott esetben szubsztituált 3-8 szénatomos heterocikloalkiléncsoport, azzal a megkötéssel, hogy nincs kovalens kötés az X10 csoportban levő heteroatomok és akár az X2 akár az X4 csoportban lévő heteroatomok között; és
X5 jelentése adott esetben szubsztituált n5 szénatomos alkiléncsoport, ahol n5 értéke 0, 1 vagy 2.
2. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint azok gyógyszerészetileg elfogadható sói és prodrogjai, ahol X2 jelentése -C(O)-, -C(O)NH-, NHC(O)- vagy -NHC(0)0- csoport, X4 jelentése -C(O)- vagy -C(O)O- csoport, Z,
Y, X4, X2 , Χ^ és Y jelentése az 1. igénypontban megadott.
3. A 2. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint azok sói és prodrogjai, amelyekben Y jelentése ciklooktiléncsoport, ciklohexiléncsoport, ciklopentiléncsoport, cisz-dekahidronaftilén-, transz-dekahidronaftiléncsoport, pehidrofenantréncsoport, biciklo[2.2.1]heptiléncsoport, biciklo[2.2.2]oktiléncsoport, dioxa-biciklo[3.3.0]oktilén- vagy tetraciklo[3.3.1.I2'2]deciléncsoport, Z, X4, X2, X2, X4 és jelentése a 2. igénypontban megadott.
J
- 89 4. A 3. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint azok sói és prodrogjai, amelyekben X2 jelentése 1,4-piperaziniléncsoport, 1,4-piperidiléncsoport, 1,4perhidro-7H-1,4-diazepinilén-csoport vagy olyan -X9-X1<2- általános képletű csoport, amelyben X9 jelentése metiléncsoport és X18 jelentése 1,4-piperidiléncsoport és X4 jelentése -C(0)- vagy -C(0)0- csoport; vagy X2 jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport és X4 jelentése -N (R2-) C (0) 0- csoport, melyben R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Z, X2, X2, X8 és Y jelentése a 3. igénypontban megadott.
4. igénypontban megadott.
5. igénypontban megadott.
5. A 4. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint azok sói és prodrogjai, amelyekben n8 és n5 értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, Z, X^-X2 és Y jelentése a
6. Az 5. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint azok sói és prodrogjai, amelyekben n5 értéke nulla és Y jelentése ciklooktiléncsoport, Z, X-L-X2 jelentése az
7. A 6. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyület, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol Z jelentése guanidinocsoport, X1 jelentése olyan X2-X7-X8- általános képletű csoport, ahol n6 értéke nulla, n8 értéke 1 és X7 jelentése 1,4-feniléncsoport, X2 jelentése -NHC(O)- csoport, X2 jelentése 1,4-piperaziniléncsoport, X4 jelentése -C(0)0- csoport és Y jelentése cisz-1,5-ciklooktiléncsoport, név szerint cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(4-guanidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát] és sói.
• ·
8. A 6. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyület, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol Z jelentése aminocsoport, X3 jelentése olyan -X®-X7-X®- általános képletű csoport, ahol n6 értéke 1, n8 értéke 1 és X7 jelentése transz-1,4-ciklohexilén-csoport, X2 jelentése -NHC(O)- csoport,
X® jelentése 1,4-piperaziniléncsoport, X4 jelentése -C(O)O- csoport és Y jelentése cisz-1,5-ciklooktiléncsoport, név szerint cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4- (transz-4-amino-metil-ciklohexil-metil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát] és sói.
9. A 6. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyület, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol Z jelentése guanidinocsoport, X3 jelentése olyan -X®-X7-X® általános képletű csoport, ahol n6 értéke nulla, n8 értéke 1 és X7 jelentése 1,4-feniléncsoport, X2 jelentése -NHC(0)- csoport, X® jelentése metiléncsoport, X4 jelentése -NHC (0)0- csoport és Y jelentése cisz-1,5-ciklooktiléncsoport, név szerint cisz-1,5-ciklooktilén-bisz (4-guanidino-benzil-karbamoil-metil-amino-karboxilát) és sói.
10. A 6. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyület, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol Z jelentése guanidinocsoport, X3 jelentése olyan -X®-X7-X®- általános képletű csoport, ahol n6 értéke nulla, n8 értéke 1 es X jelentése 1,4-feniléncsoport, X2 jelentése -C(0)0- csoport, X® jelentése 1,4-piperaziniléncsoport, X4 jelentése -C(O)O- csoport és Y jelentése cisz-ciklooktiléncsoport, név szerint cisz-1,5-ciklooktilén-bisz [4-(4-guanidino-fenil-acetil)-1-piperazin-karboxilát] és sói.
• · · · • ·
- 91
11. A 6. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületnek megfelelő:
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz{4-[4-(2-amino-etil)-benzil-karbamoil] -1-piperazin-karboxilát};
cisz-l,5-ciklooktilén-bisz[4 -(5-amino-pentil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát] ;
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz(4-[4-(amino-metil)-piperid-1-il-karbonil-amino]-butil-amino-karboxilát};
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4 -(6-amino-hexil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát] ;
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz{4-[4-(amino-metil)-piperid-1-il-karbonil-amino-metil)-1-piperidin-karboxilát};
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(transz-4-amino-metil-ciklohexil-metil-karbamoil)-1-(perhidro-7H-l,4-diazepin)-karboxilát]; cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4 -(4-amino-metil-biciklo[2.2.2]okt-1-il-metil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát] ;
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4 -(5-amino-2-pentenil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát];
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz [4-(4-amino-butil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát] ;
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz{4-[2-(2-amino-etoxi)-etil-karbamoil]-1-piperazin-karboxilát};
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz [4-(transz-4-amino-metil-ciklohexil-amino-formil-oxi)-1-piperazin-karboxilát];
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz{N-2-(transz-4-amino-metil-ciklohexil-amino-formil-oxi)-etil-N-metil-amino-karboxilát}; cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4 -(4-amino-metil-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát];
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz{N-2-(transz-4-amino-metil-ciklohexil-metil-amino-formil-oxi)-etil-N-metil-amino-karboxilát}; cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(transz-4-amino-metil-ciklohexil-metil-amino-formil-oxi)-1-piperidin-karboxilát]; cisz-1,5-ciklooktilén-bisz{4 -[3-(4-guanidino-fenil)-propionil] -1-piperazin-karboxilát} ;
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz{4 -[2-(l-amidino-piperid-4-il)-etil-karbamoil]-1-piperazin-karboxilát};
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(transz-4-amino-metil-ciklohexil-karbonil)-1-piperidin-karboxilát];
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz{4 -[4 -(2-amino-etil)-fenil-acetil]-1-piperazin-karboxilát};
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz{4-[4-(2-amino-etí1)-benzoil]-1-piperazin-karboxilát};
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz{4-[4-(1-amino-prop-2-il)-benzoil]-1-piperazin-karboxilát};
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz{4 -[3-(l-amidino-piperid-4-il)-propionoil]-1-piperazin-karboxilát};
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz{4-[3-(4-amidino-fenil)-propionoil] -1-piperazin-karboxilát};
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz{4 -[4 -(2-amino-etil)-piperid-1-il]-1-piperazin-karboxilát};
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz{4 -[transz-4 -(2-amino-etil)-ciklohexil -karbonil]-1-piperazin-karboxilát};
císz-1,5-ciklooktilén-bisz{4 - [transz-4-(2-amino-etil)-ciklohexil -acetil]-1-piperazin-karboxilát};
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz{4 -[2-(4-amidino-fenil)-etil-karbamoil]-1-piperazin-karboxilát};
• · · · · · · • · · *·· *«· » · · « V · · ♦ · · · ♦ · · « ·· ·· cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(1-amidino-piperid-4-il-acetil)-1-piperazin-karboxilát];
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz{4 -(1-amidino-piperid-4-il-metil-karbamoil) -1-piperazin-karboxilát] ;
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(4-amidino-fenil-acetil)-1-piperazin-karboxilát);
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(4-amidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát];
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(4-amidino-benzoil-amino-metil)-1-piperidin-karboxilát;
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(4-amidino-piperid-l-il-karbonil-amino-metil)-1-piperidin-karboxilát;
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(4-guanidino-fenil-karbonil-amino-metil)-1-piperadin-karboxílát] ;
valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik.
12. Az 5. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint azok gyógyszerészetileg elfogadható sói és prodrogjai, ahol n5 értéke 1, Y jelentése ciklohexiléncsoport, Z, X4-X5 jelentése az 5. igénypontban megadott.
13. A 12. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyület, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol Z jelentése guanidinocsoport, X1 jelentése olyan -Χδ-Χ7-Χ8- általános képletű csoport, ahol n6 értéke nulla, n8 értéke 1 és X7 jelentése 1,4-feniléncsoport, X2 jelentése -NHC(O)- csoport, X3 jelentése metiléncsoport, X4 jelentése -NHC(O)O- csoport és Y jelentése transz-1,4-ciklohexilén-dimetilén-csoport, név szerint transz -1,4-(ciklohexilén-dimetilén)-bisz(4-guanidino-benzil-karbamoil-metil-amino-karboxilát) és sói.
• · • · · ··· ··· • · « · · · · ···· ·· ·· · · ·« , - 94
14. A 12. igénypont szerinti (I) általános képletnek megfelelő :
transz -1,4-ciklohexilén-dimetilén-bisz[4 -(transz-4-amino-metil-ciklohexil-metil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát] ; transz-1,4-ciklohexilén-dimetilén-bisz{4 -(4-(amino-metil)-piperid-l-il-karbonil-amino-metil]-1-piperidin-karboxilát}; cisz-1,4-ciklohexilén-dimetilén-bisz[4 -(4-guanidino-benzil-karbamoil) -1-piperazin-karboxilát];
valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik.
15. Az 5. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint azok gyógyszerészetileg elfogadható sói és prodrogjai, ahol n5 értéke nulla és Y jelentése ciklohexiléncsoport, Z, X^-X3 jelentése az 5 igénypontban megadott.
16. A 15. igénypont szerinti (I) általános képletnek megfelelő :
transz-1,4-ciklohexilén-bisz[4-(4-guanidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxaldehid];
transz-1,4-ciklohexilén-bisz[4-(4-2-amino-etil-benzoil-1-piperazin-karboxaldehid] ;
17. Az 5. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint azok gyógyszerészetileg elfogadható sói és prodrogjai, ahol n5 értéke nulla és Y jelentése 4,8-dioxa-biciklo[3.3.0]oktilén-csoport, Z, X^-X3 jelentése az 5. igénypontban megadott.
• · • · · · ·· ·«· • · · · · · · •··· *· «· · « ·♦ » - 95
18. A 17. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyület, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol Z jelentése guanidinocsoport, X1 jelentése olyan -Χδ-Χ7-Χ8 általános képletű csoport, ahol n6 értéke nulla, n8 értéke 1 és X7 jelentése 1,4-feniléncsoport, X2 jelentése -NHC(O)- csoport, X8 jelentése 1,4-piperaziniléncsoport, X4 jelentése -C(0)0- csoport és Y jelentése transz-2,6-(4,8-dioxa-biciklo[3.3.0]oktilén)-csoport , név szerint transz-2,6-(4,8-dioxa-biciklo[3.3.0]oktilén)-bisz[4-(4-guanidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát] és sói .
19. Az 5. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint azok gyógyszerészetileg elfogadható sói és prodrogjai, ahol n5 értéke 1 és Y jelentése biciklo [2.2.2]okt-5-enilén-csoport, Z, X4-X2 jelentése az 5. igénypontban megadott.
20. A 19. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyület, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol Z jelentése guanidinocsoport, X1 jelentése olyan -X8-X7-X8- álta*7 lános képletű csoport, ahol n6 értéke nulla, n8 értéke 1 és Xz jelentése 1,4-feniléncsoport, X2 jelentése -NHC(O)- csoport, X2 jelentése 1,4-piperaziniléncsoport, X4 jelentése -C(O)O- csoport és Y jelentése transz-2,3-biciklo[2.2.2]okt-5-enilén-dimetilén-csoport, név szerint transz-2,3-biciklo[2.2.2]okt-5-enilén-dimetilén-bisz[4-(4-guanidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát] .
21. Az 5. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint azok sói és prodrogjai, amelyekben n5 értéke 1 és Y jelentése tetraciklo[3.3.1.I2' 7]deciléncsoport és Z, X2-X2 jelentése az 5. igénypontban megadott.
·»· » - 96
22. A 21. igénypont szerinti (I) általános képletnek megfelelő :
cisz-1,5-tetraciklo [3.3.1.13,7]decilén-dimetilén-bisz[4 -(4-guanidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát]; cisz-1,5-tetraciklo[3.3.1.13,7]decilén-dimetilén-bisz[4 -(4-guanidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxaldehid]; valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik.
23. Az 5. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint azok gyógyszerészetileg elfogadható sói és prodrogjai, ahol n5 értéke 1 és Y jelentése biciklo[2.2.2]oktiléncsoport, Z, X-^-X8 jelentése az 5. igénypontban megadott.
24. A 23. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyület, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol Z jelentése guanidinocsoport, X1 jelentése olyan -X8-X7-X8- általános képletű csoport, ahol n6 értéke nulla, n8 értéke 1 és X7 jelentése 1,4-feniléncsoport, X2 jelentése -NHC(O)- csoport, X3 jelentése 1,4-piperaziniléncsoport, X4 jelentése -C(0)0- csoport és Y jelentése 1,4-biciklo[2.2.2]oktilén-dimetilén-csoport, név szerint 1,4-biciklo[2.2.2]oktilén-dimetilén-bisz[4 - (4-guanidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát] és sói.
25. A (II) általános képletű vegyületek,
R2-Y-R3 (II) valamint azok gyógyszerészetileg elfogadható sói és prodrogjai, ahol a képletben R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül Z-X1-X2-X3-X4-X5- általános képletű csoport, ahol Z jelentése aminocsoport, guanidinocsoport vagy amidinocsoport ;
• · ♦ · ·«*! ·Α *· · · · • ··· ·«· * · · • · « »· . - 97 Y jelentése adott esetben szubsztituált 3-14 szénatomos cikloalkiléncsoport vagy adott esetben szubsztituált 3-14 szénatomos heterocikloalkiléncsoport;
X1 jelentése adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomos alkiléncsoport, adott esetben szubsztituált oxa-(4-6 szénatomos alkilén)-csoport vagy -X8-X7-X8- általános képletű csoport, melyben X7 jelentése adott esetben szubsztituált feniléncsoport, adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport vagy adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomos heterocikloalkiléncsoport, X8 és X8 jelentése adott esetben szubsztituált n6 szénatomos alkiléncsoport, illetve adott esetben szubsztituált n8 szénatomos alkiléncsoport, ahol n6 és n8 értékének összege 1, 2, 3 vagy 4, azzal a megkötéssel, hogy ha Z jelentése aminocsoport, akkor n6 értéke nullától eltérő;
X2 és X4 jelentése egymástól függetlenül -C(0)-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)-, -0C (Ο) N (R1) - ,
-N(R1)C(0)Ο-, -N(R1)C(0)N(R1)- vagy -OC(0)0- képletű csoport, amelyekben mindegyik R1 szubsztituens jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
X2 jelentése adott esetben szubsztituált 1-8 szénatomos alkiléncsoport, -X9-X10- vagy -X10-X9- általános képletű csoport, ahol X9 jelentése adott esetben szubsztituált n9 szénatomos alkiléncsoport, ahol n9 értéke 0, 1 vagy 2, és X1® jelentése adott esetben szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkiléncsoport vagy adott esetben szubsztituált 3-8 szén*··· ·· ·· · * atomos heterocikloalkiléncsoport, azzal a megkötéssel, hogy nincs kovalens kötés az Χ-'-θ csoportban levő heteroatomok és akár az X2 akár az X4 csoportban lévő heteroatomok között; és
X3 jelentése adott esetben szubsztituált n5 szénatomos alkiléncsoport, ahol n5 értéke 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy R2 és R3 jelentése egymástól eltérő.
26. A 25. igénypont szerinti olyan (II) általános képletű vegyületek, valamint azok gyógyszerészetileg elfogadható sói és prodrogjai, amelyekben X2 jelentése -C(O)NH- csoport, -NHC(O)vagy -NHC(O)O- csoport és X4 jelentése -C(O)- vagy -C(0)0- csoport, Z, X1, X3, X3, Y jelentése a 25. igénypontban megadott.
27. igénypontban megadott.
27. A 26. igénypont szerinti olyan (II) általános képletű vegyületek, valamint azok sói és prodrogjai, amelyekben Y jelentése ciklooktiléncsoport, ciklohexiléncsoport, ciklopentiléncsoport, cisz-dekahidronaftilén-, transz-dekahidronaftiléncsoport, pehidrofenantréncsoport, biciklo[2.2.1]heptiléncsoport, biciklo[2.2.2]oktiléncsoport, dioxa-biciklo[3.3.0]oktilén- vagy tetraciklo [3.3.1.13'2]deciléncsoport, Z, X-4, X2, X3, X4 és X3 jelentése a 26. igénypontban megadott.
28. igénypontban megadott.
28. A 27. igénypont szerinti olyan (II) általános képletű vegyületek, valamint azok sói és prodrogjai, amelyekben X3 jelentése 1,4-piperaziniléncsoport, 1,4-piperidiléncsoport, 1,4-perhidro-7H-1,4-diazepinilén-csoport vagy olyan -X9-X113- általános képletű csoport, amelyben X9 jelentése metiléncsoport és jelentése 1,4-piperidiléncsoport és X4 jelentése -C(O)- vagy
C(O)O- csoport; vagy X3 jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoX • · · · • · « * *
99 port és X4 jelentése -N (R4)C (0)O- csoport, melyben R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Z, X1, X^, x^ és Y jelentése a
29. igénypontban megadott.
29. A 28. igénypont szerinti olyan (II) általános képletű vegyületek, valamint azok sói és prodrogjai, amelyekben n8 és n5 értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, Z, X4-X5 és Y jelentése a
30. A 29. igénypont szerinti olyan (II) általános képletű vegyületek, valamint azok sói és prodrogjai, amelyekben n5 értéke nulla és Y jelentése ciklooktiléncsoport, Z, X-*--X5 jelentése a
31. A 30. igénypont szerinti olyan (II) általános képletű vegyület, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol Rz jelentése 4-(4-guanidino-benzil-karbamoil)-piperazin-l-il-formil-oxi-csoport, R^ jelentése 4-(4-transz-amino-metil-ciklohexil-metil-karbamoil)-piperazin-l-il-formil-oxi-csoport és Y jelentése cisz-l,5-ciklooktiléncsoport, név szerint cisz-5-[4-(4-transz-amino-metil-ciklohexil-metil-karbamoil)-piperazin-1-il-formil-oxi]-ciklooktil-4-(4-guanidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát és sói.
32. A 31. igénypont szerinti (II) általános képletnek megfelelő:
cisz-5-[4-(5-amino-pentil-karbamoil)-piperazin-l-il-formil-oxi]-ciklooktil-4 -(4-guanidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát;
cisz-5-[4-(4-amino-butil-karbamoil)-piperazin-l-il-formil-oxi]-ciklooktil-4-(4-guanidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát;
* *
100 ·· ··*· ·*»· ···· ·· • · · · * · « < · · 4· ··* « · · · · · · ···· «· ·· · > ·» cisz-5-[4-(3-amino-propil-karbamoil)-piperazin-l-il-formil-oxi]-ciklooktil-4-(4-guanidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát; és cisz-5-[4-(6-amino-hexil-karbamoil)-piperazin-l-il-formil-oxi]-ciklooktil-4- (4-guanidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát;
valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik.
33. Immunközvetitett gyulladásos rendellenességeket kezelő aeroszol kompozíció, amely valamely 1. igénypont szerinti vegyületet aeroszollá alakított gyógyszerészetileg elfogadható hordozó oldatban vagy száraz porban tartalmaz.
34. A 33. igénypont szerinti olyan aeroszol kompozíció, amely hatóanyaga:
transz-1,4-ciklohexilén-dimetilén-bisz(4-guanidino-benzil-karbamoil -metil -amino-karboxilát ) ;
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz(4-guanidino-benzil-karbamoil-metil-amino-karboxilát);
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4 -(4-guanidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát];
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(transz-4-amino-metil-ciklohexil-metil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát] ; és cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(4-guanidino-fenil-acetil)-1-piperazin-karboxilát].
35. A 33. igénypont szerinti aeroszol kompozíció, azzal jellemezve, hogy a kezelt gyulladásos rendellenesség asztma.
36. A 33. igénypont szerinti aeroszol kompozíció, azzal jellemezve, hogy a kezelt gyulladásos rendellenesség allergiás rhinitis.
t »
101
37. A 33. igénypont szerinti aeroszol kompozíció, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag a gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagban körülbelül 0,01-30 mg/ml koncentrációban van j elen.
38. A 33. igénypont szerinti aeroszol kompozíció, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyületen felül β-adrenerg agonista vegyületet tartalmaz.
39. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerinti vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal elegyítve tartalmaz.
40. A 39. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga:
transz -1,4-ciklohexilén-dimetilén-bisz(4-guanidino-benzil-karbamoil -metil -amino-karboxilát ) ;
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz(4-guanidino-benzil-karbamoil-metil-amino-karboxilát);
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4- (4-guanidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát];
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4 -(transz-4-amino-metil-ciklohexil-metil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát]; és cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(4-guanidino-fenil-acetil)-1-piperazin-karboxilát].
41. A 39. igénypont szerinti kompozíció, azzal jellemezve, hogy a gyógyszer kompozíció gyógyszerészetileg elfogadható topikális hordozóanyagot tartalmaz.
42. Aeroszol készülék, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerinti vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható hordozóoldatban vagy száraz porban tartalmaz, és az oldatot vagy ··· • · * · · · · ···· Λ» «· · ' ·»
102 száraz port inhalációra alkalmas aeroszol formává alakító eszköze van.
43. A 42. igénypont szerinti készülék, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga:
transz-1,4-ciklohexilén-dimetilén-bisz(4-guanidino-benzil-karbamoil -metil -amino -karboxi lát ) ;
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz(4-guanidino-benzil-karbamoil-metil-amino-karboxilát);
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(4-guanidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát];
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(transz-4-amino-metil-ciklohexil-metil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát]; és cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(4-guanidino-fenil-acetil)-1-piperazin-karboxilát].
44. A 42. igénypont szerinti aeroszol készülék, azzal jellemezve, hogy a 42. igénypont szerinti hatóanyagon felül β-adrenerg agonista vegyületet tartalmaz.
45. A 44. igénypont szerinti aeroszol készülék, azzal jellemezve, hogy β-adrenerg agonista vegyületként albuterolt, terbutalint, formoterolt, fenoterolt és prenalint tartalmaz.
46. Orális kompozíció immunközvetített gyulladásos rendellenességek kezelésére, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerinti vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagban tartalmaz.
47. A 46. igénypont szerinti orális kompozíció, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga:
transz -1,4-ciklohexilén-dimetilén-bisz(4-guanidino-benzil-karbamoil -metil -amino-karboxilát ) ;
103 cisz-1,5-ciklooktilén-bisz(4-guanidino-benzil-karbamoil-metil-amino-karboxilát);
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(4-guanidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát];
cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(transz-4-amino-metil-ciklohexil-metil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilát]; és cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(4-guanidino-fenil-acetil)-1-piperazin-karboxilát] .
48. A 47. igénypont szerinti kompozíció, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként cisz-1,5-ciklooktilén-bisz[4-(4-guanidino-benzil-karbamoil)-1-piperazin-karboxilátot tartalmaz.
HU9702059A 1994-09-23 1995-09-14 Készítmény és eljárás hízósejtek által közvetített gyulladásos állapotok kezelésére HUT77770A (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31226994A 1994-09-23 1994-09-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT77770A true HUT77770A (hu) 1998-08-28

Family

ID=23210670

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9702059A HUT77770A (hu) 1994-09-23 1995-09-14 Készítmény és eljárás hízósejtek által közvetített gyulladásos állapotok kezelésére

Country Status (25)

Country Link
US (2) US6022969A (hu)
EP (1) EP0782571A1 (hu)
JP (1) JPH10506390A (hu)
KR (1) KR970706267A (hu)
CN (1) CN1160398A (hu)
AU (1) AU694275B2 (hu)
CA (1) CA2200561A1 (hu)
CZ (1) CZ87097A3 (hu)
EE (1) EE03525B1 (hu)
FI (1) FI971171A0 (hu)
HR (1) HRP950499B1 (hu)
HU (1) HUT77770A (hu)
IL (1) IL115405A (hu)
LT (1) LT4234B (hu)
LV (1) LV11865B (hu)
MX (1) MX9702125A (hu)
NO (1) NO309605B1 (hu)
NZ (1) NZ294392A (hu)
PL (1) PL183552B1 (hu)
RU (1) RU2159229C2 (hu)
SI (1) SI9520101A (hu)
SK (1) SK37997A3 (hu)
TW (1) TW442478B (hu)
WO (1) WO1996009297A1 (hu)
ZA (1) ZA958028B (hu)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20000029679A (ko) * 1996-07-30 2000-05-25 헤이즈 더블유.그쉬웬드 다니엘 에이치.페트리 트립타아제활성관련질병을치료하기위한화합물및조성물
US5968782A (en) * 1996-12-04 1999-10-19 Brigham And Womens's Hospital, Inc. Mast cell protease that cleaves fibrinogen
WO1998033812A1 (en) * 1997-02-05 1998-08-06 Brigham And Women's Hospital, Inc. Mast cell protease peptide inhibitors
WO1999012918A1 (fr) * 1997-09-05 1999-03-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Inhibiteur de la tryptase
US6221914B1 (en) * 1997-11-10 2001-04-24 Array Biopharma Inc. Sulfonamide bridging compounds that inhibit tryptase activity
EP1030844A1 (en) * 1997-11-10 2000-08-30 Array Biopharma Inc. Compounds which inhibit tryptase activity
EP1060171A2 (de) * 1998-02-06 2000-12-20 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Tryptase-inhibitoren
JP2002502850A (ja) 1998-02-06 2002-01-29 マックス−プランク−ゲゼルシャフト・ツア・フェルデルング・デア・ヴィッセンシャフテン・エー・ファオ トリプターゼ阻害物質
WO2000014097A2 (de) * 1998-09-04 2000-03-16 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Neue pyranosen
US6362216B1 (en) 1998-10-27 2002-03-26 Array Biopharma Inc. Compounds which inhibit tryptase activity
US6849605B1 (en) * 1999-03-05 2005-02-01 The Trustees Of University Technology Corporation Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of viral infections
AU3731400A (en) * 1999-03-05 2000-09-21 Trustees Of University Technology Corporation, The Methods and compositions useful in inhibiting apoptosis
JP2003506442A (ja) 1999-08-10 2003-02-18 アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト 新規トリプターゼインヒビター
WO2001019809A1 (en) * 1999-09-14 2001-03-22 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Tryptase inhibitors
GB9923710D0 (en) * 1999-10-08 1999-12-08 Proteus Molecular Design Chemical compounds
WO2001036386A1 (fr) * 1999-11-17 2001-05-25 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Traitement du diabete contenant un derive de dipiperazine
TR200402164T4 (tr) * 1999-12-20 2004-10-21 Altana Pharma Ag Triptaz inhibitörler
AU783217B2 (en) * 1999-12-20 2005-10-06 Altana Pharma Ag Tryptase inhibitors
AU2001231030A1 (en) * 2000-01-20 2001-07-31 Amgen Inc Inhibitors of protease-activated receptor-2 (par-2) as novel asthma therapeutics
US20020045613A1 (en) * 2000-04-27 2002-04-18 Heinz Pauls 1-aroyl-piperidinyl benzamidines
ES2225758T3 (es) 2001-01-31 2005-03-16 Altana Pharma Ag Derivdos de diazocina y su uso como agentes inhibidores de la triptasa.
JP2004518735A (ja) * 2001-02-21 2004-06-24 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト トリプターゼインヒビター
CA2438685A1 (en) 2001-02-21 2002-08-29 Altana Pharma Ag Tryptase inhibitors
WO2002074732A2 (en) * 2001-03-15 2002-09-26 Altana Pharma Ag Tryptase-inhibitors
US20040087792A1 (en) * 2001-03-15 2004-05-06 Thomas Martin Tryptase-inhibitors
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) * 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) * 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
ES2278928T3 (es) 2001-06-19 2007-08-16 Altana Pharma Ag Inhibidores de triptasa.
CA2469607A1 (en) * 2001-12-13 2003-06-19 Kowa Company, Ltd. Use of protease-activated receptor-2 inhibitor in the manifacture of a medicament for treating delayed hypersensitivity
WO2003075853A2 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
TW200524849A (en) * 2003-07-02 2005-08-01 Hoffmann La Roche Hydroxyalkylamide derivatives
US20050255154A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-17 Lena Pereswetoff-Morath Method and composition for treating rhinitis
TW200815351A (en) * 2006-05-02 2008-04-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
TWI414527B (zh) * 2010-10-06 2013-11-11 Ind Tech Res Inst 異山梨糖醇衍生物及包含該衍生物之液晶顯示器
CN102453037B (zh) * 2010-10-25 2014-06-25 财团法人工业技术研究院 异山梨糖醇衍生物及包含该衍生物的液晶显示器

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR208414A1 (es) * 1974-11-07 1976-12-27 Rhone Poulenc Ind Procedimiento para obtener nuevos derivados de la((acil-4piperazinil-1)carboniloxi-5 pirrolinona-2)
US4746737A (en) * 1985-07-26 1988-05-24 Kowa Co., Ltd. Phenyl guanidinobenzoate derivatives which have protease inhibitory activity
CN1057772C (zh) * 1993-03-12 2000-10-25 Axys药物公司 治疗免疫调节的炎症的化合物和组合物
NZ263084A (en) * 1993-03-12 1997-08-22 Arris Pharm Corp Dipeptide derivatives, treatment of immunomediated inflammatory disorders
EP0763016B1 (en) * 1994-06-01 2000-01-26 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating mast-cell mediated conditions

Also Published As

Publication number Publication date
IL115405A0 (en) 1995-12-31
CZ87097A3 (en) 1997-11-12
PL183552B1 (pl) 2002-06-28
HRP950499A2 (en) 1997-08-31
FI971171A (fi) 1997-03-20
LV11865B (en) 1998-01-20
ZA958028B (en) 1996-04-18
EE9700089A (et) 1997-10-15
IL115405A (en) 2002-07-25
WO1996009297A1 (en) 1996-03-28
NO971305D0 (no) 1997-03-20
US6022969A (en) 2000-02-08
TW442478B (en) 2001-06-23
LT4234B (en) 1997-10-27
KR970706267A (ko) 1997-11-03
NO971305L (no) 1997-05-06
JPH10506390A (ja) 1998-06-23
EE03525B1 (et) 2001-10-15
AU694275B2 (en) 1998-07-16
CN1160398A (zh) 1997-09-24
LT97065A (en) 1997-08-25
PL319587A1 (en) 1997-08-18
EP0782571A1 (en) 1997-07-09
US6211228B1 (en) 2001-04-03
FI971171A0 (fi) 1997-03-20
CA2200561A1 (en) 1996-03-28
LV11865A (lv) 1997-10-20
SI9520101A (en) 1997-12-31
SK37997A3 (en) 1998-12-02
NO309605B1 (no) 2001-02-26
HRP950499B1 (en) 2003-04-30
RU2159229C2 (ru) 2000-11-20
NZ294392A (en) 1999-05-28
MX9702125A (es) 1998-04-30
AU3718095A (en) 1996-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT77770A (hu) Készítmény és eljárás hízósejtek által közvetített gyulladásos állapotok kezelésére
EP0763016B1 (en) Compositions and methods for treating mast-cell mediated conditions
US6489327B1 (en) Tryptase inhibitors
AU783217B2 (en) Tryptase inhibitors
US6673786B1 (en) Tryptase inhibitors
AU783371B2 (en) Tryptase inhibitors
EP1401809B1 (en) Tryptase inhibitors
US20040067943A1 (en) Tryptase inhibitors
AU2002253035A1 (en) Tryptase inhibitors
JP2004525926A (ja) トリプターゼ阻害剤