LT4234B - Compositions for treating mast-cell inflamatory condition - Google Patents

Compositions for treating mast-cell inflamatory condition Download PDF

Info

Publication number
LT4234B
LT4234B LT97-065A LT97065A LT4234B LT 4234 B LT4234 B LT 4234B LT 97065 A LT97065 A LT 97065A LT 4234 B LT4234 B LT 4234B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
cis
piperazinecarboxylate
bis
compound
cyclooctylene
Prior art date
Application number
LT97-065A
Other languages
English (en)
Other versions
LT97065A (en
Inventor
Ken D Rice
Jeffrey M Dener
Anthony R Gangloff
Elaine Yee-Lin Kuo
Original Assignee
Arris Pharm Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arris Pharm Corp filed Critical Arris Pharm Corp
Publication of LT97065A publication Critical patent/LT97065A/xx
Publication of LT4234B publication Critical patent/LT4234B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/34—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Šis išradimas susijęs su kompozicjomis ir būdais, kurie yra veiksmingi su kamieninėmis ląstelėmis susijusių uždegiminių susirgimų profilaktikoje ir gydyme. Išradimas apima kompozicijas ir būsenas, naudingas kvėpavimo takų uždegiminių susirgimų, tokių kaip astma ir šieno sloga, profilaktikai ir gydymui. Šio išradimo kompozicijos ir būdai ypač naudingi su astma susijusių bronchų stenozės ir padidinto kvėpavimo takų jaudrumo profilaktikai ir gydymui. Be to, šio išradimo kompozicijos ir būdai turi pritaikymą gydant kitų tipų nuo imuninių mediatorių priklausomus uždegiminius susirgimus, tokius kaip reumatinis artritas, konjuktyvitas ir uždegiminis žarnų susirgimas, taip pat įvairias dermatologines būkles. Be to, šio išradimo kompozicijos ir būdai yra pritaikomi gydant nuo respiracinio syncitiumo viruso.
Astma yra sudėtinga liga, įjungianti daugybę biocheminių mediatorių tiek ūmioje, tiek lėtinėje formoje. Vis dažniau astma pripažįstama uždegiminiu susirgimu (žiūr., pavyzdžiui, Hood et ai., IMMUNOLOGY, 2nd ed., BenjaminCummings, 1984). Astma dažnai apibūdinama progresuojančiu trachėjos ir bronchų jaudrumo tiek imunospecifiniams alergenams, tiek bendriems cheminiams ar fiziniams dirgikliams, padidėjimu. Manoma, kad astmatiko bronchų audinio padidintas jaudrumas kyla dėl lėtinių uždegiminių reakcijų, kurios erzina ir pažeidžia kvėpavimo takų sienelių epitelį ir sąlygoja po epiteliu esančių audinių išvešėjimą. Bronchų biopsija parodė, kad netgi pacientų, sergančių švelnia astmos forma, kvėpavimo takų sienelėse yra uždegimo požymių.
Vienas iš uždegiminės eigos iniciatorių yra alerginis atsakas į įkvėptą alergeną. Leukocitai, turintys IgE receptorius, ypač kamieninės ląstelės ir bazofilai, bet taip pat monocitai, makrofagai ir eozinofilai yra epitelyje ir po juo esančiame lygiųjų raumenų audinyje, kur jie aktyvuojami, pirmiausia įkvėptam specifiniam antigenui prisijungiant prie IgE receptorių. Aktyvuotos kamieninės ląstelės atpalaiduoja daugybę cheminių uždegiminio atsako mediatorių ir fermentų. Be to, daugybė antrinių uždegimo mediatorių generuojama in situ aktyvuotų kamieninių ląstelių fermentinėse reakcijose, įskaitant superoksidą ir iš lipidų kilusius mediatorius. Be to, keletas didelių molekulių išlaisvinamos degranuliuojant kamieninėms ląstelėms: proteoglikanai, peroksidazė, arilsulfatazė B ir ypač proteazės triptazė ir chimotripsino proteazė (chimazė), žiūr. DRUG THERAPY OF ASTHMA, p. 1054.
Šis cheminis atpalaidavimas iš kamieninių ląstelių tikriausiai apsprendžia pradinę bronchostenozę, kuri pasireiškia jautriems individams po kontakto su ore esančiu alergenu. Pradinė astminė reakcija yra maksimali po 15 min. nuo kontakto su alergenu; atsistatymas įvyksta praėjus 1-2 vai. 25-35 % individų pradinę astmos reakciją seka tolesnis kvėpavimo funkcijos nukrypimas nuo normos, kuris prasideda po keleto valandų ir maksimaliai pasireiškia tarp 6 ir 12 vai. nuo kontakto. Šią vėlyvą astminę reakciją lydi žymus uždegiminių ląstelių skaičiaus padidėjimas, kurios infiltruojasi į bronchų lygiųjų raumenų ir epitelio audinius ir išsisėja kvėpavimo takuose. Tos ląstelės apima eozinofilus, neutrofilus, limfocitus, ir visos jos pritraukiamos į židinį atsipalaiduojant iš kamieninių ląstelių chemotaktiniam agentui. Pačių ląstelių infiltracija aktyvuojama vėlyvoje fazėje. Manoma, kad vėlyvas astminis atsakas yra antrinė uždegiminė reakcija, kurią iš dalies apsprendžia makrofagų išsiskyrimo aktyvumas.
Triptazė yra pagrindinė žmogaus kamieninių ląstelių išskiriama proteazė ir manoma, kad ji dalyvauja neuropeptidų virsmuose ir audinių uždegime. Subrendusi žmogaus triptazė yra glikozilintas, sujungtas su heparinu katalitiškai aktyvių subvienetų tetrameras; žiūr., pavyzdžiui, Vanderslice et ai., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:3811-3815 (1990); Milier et ai., J. Ciin. Invest. 84:1188-1195 (1989); ir Vanderslice et ai., Biochemistry 28:4148-4155 (1989).
Triptazė kaupiasi kamieninių ląstelių išskiriamose granulėse. Aktyvavus kamienines ląsteles, žmogaus triptazę nesunkiai galima aptikti Įvairiuose biologiniuose skysčiuose. Pavyzdžiui, esant anafilaksijai, triptazė aptinkama kraujotakoje, kur ją galima nustatyti kelių valandų bėgyje; žiūr. Schwartz et ai., N. Engi. J. Med. 316:1622-1626 (1987). Jos buvimą galima nustatyti alergiško paciento, paveikto specifiniu antigenu, nosies ir plaučių dializės skysčiuose; žiūr. Castells and Swartz, J. Alerg. Clin. Immunol. 82:348-355 (1988) ir Wenzel et ai., Am. Rev. Resp. Dis. 141:563-568. Triptazės kiekis alergiško astmatiko plaučių dializės skystyje padidėja po endobronchinio alergeno poveikio. Kai kurie rūkantieji turi stulbinančiai didesnį triptazės kiekį bronchų alveolių dializės skystyje, palyginus su kontroline nerūkančiųjų grupe; šis faktas palaiko hipotezę, kad proteinazių išsiskyrimas iš aktyvuotų kamieninių ląstelių apsprendžia plaučių destrukciją rūkančiųjų enfizemos atvejais; žiūr. Kalenderian et ai., Chest 94:119-123 (1988). Be to, parodyta, kad triptazė yra įo potencialus fibroblastų mitogenas, kas rodo jos dalyvavimą plaučių sklerozėje ir tarpaudininiuose plaučių susirgimuose; žiūr. Ruoss et ai., J. Clin. Invest.
88:493-499 (1991).
Triptazė dalyvauja daugelyje biologinių procesų, tame tarpe vazodilatorinių ir bronchus atpalaiduojančių neuropeptidų degradacijoje; žiūr.
Caughey et ai., J. Pharmacol. Exp. Ther. 244:133-137 (1988); Franconi et ak, J.Pharmacol. Exp. Ther.248:947-951 (1988); ir Tam et ak, Am. J. Resp. Cell Mok Biol. 3:27-32 (1990), ir moduliuoja bronchų atsaką į histaminą; žiūr. Sekizawa et ai., J. Clin. Invest. 83:175-179 (1989). Šie tyrimai duoda pagrindą manyti, kad triptazė galbūt padidina bronchostenozę astmos atveju, skaldydama bronchus plečiančius peptidus.
Be to, parodyta, kad triptazė skaldo fibrinogeno α-grandines, taip pat didelio molekulinio svorio kininogeną, galbūt susidarant kininams, ir, tokiu būdu, kartu su heparinu gali reikštis kaip vietinis antikoaguliantas. Triptazės sugebėjimas aktyvuoti prostromeliziną (pro-MMP-3) ir prokolagenazę (pro25 MMP-1) per MMP-3 rodo, kad triptazė taip pat gali būti įjungta į audinių uždegimą ir rekonstrukciją. Šie faktai rodo, kad triptazė gali atlikti tam tikrą vaidmenį sąnario pakenkime reumatinio artrito atveju. Be to, parodyta, kad triptazė skaldo su kalcitonino genu susijusi peptidą. Kadangi šis peptidas dalyvauja neurogeniniame uždegime, triptazė galėtų būti ūmių odos neurogeninio uždegimo reakcijų reguliatoriumi; žiūr. Caughey, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 4:387-394 (1991).
Nustatyta, kad respiratorinis syncitiumo virusas taip pat sąlygoja žmogaus kvėpavimo takų susirgimus. Šis virusas laikomas pagrindine kūdikių ir vaikų kvėpavimo takų infekcinių susirgimų, tokių kaip bronchiolių uždegimas ir bronchopneumonija, priežastimi. Tam tikri junginiai, ypatingai aromatiniai amidino dariniai, visuotinai pripažinti tripsino, urokinazės ir plazmino inhibitoriai, pasirodė esą efektyvūs ląstelių susiliejimo, indukuoto respiratorinio syncitiumo viruso, blokatoriai, žymiai sumažinantys viruso plitimą; žiūr. R.R.Tidvvell et ai., J. Med. Chem. 26(2):294-298 (1983) ir Tidwell et ai., Antimicrobial Agents and Chemoterapy 26:591 (1984).
Nuo kamieninių ląstelių priklausomos uždegiminės būklės ir virusinės infekcijos kelia vis didesnį visuomenės susirūpinimą. Ypač paplitusia lėtine liga išsivysčiusiose šalyse tapo astma. Todėl būtų naudinga sukurti geresnes kompozicijas ir būdus efektyviam šių ligų gydymui.
Šis išradimas pateikia simetrinius junginius, turinčius formulę [Z-X1-X2-X3-X4-X5]2Y kurioje:
Z yra amino, guanidino arba amidino grupė;
Y yra pasirinktinai pakeistas ciklo(C3.i4)alkilenas arba pasirinktinai pakeistas heterociklo(C3_i4)alkilenas;
X1 yra pasirinktinai pakeistas (C3.6)alkilenas, pasirinktinai pakeistas oksa(C4_6)alkilenas arba -X6-X7-X8-, kur X7 yra pasirinktinai pakeistas fenilenas, pasirinktinai pakeistas ciklo(C3.6)alkilenas arba pasirinktinai pakeistas heterociklo(C3.6)alkilenas , o X6 ir X8 yra pasirinktinai pakeistas (Cn6)alkilenas ir pasirinktinai pakeistas (Cn8)alkilenas, atitinkamai, kuriuose n6 ir n8 suma lygi 1, 2, 3, ar 4, su sąlyga, kad, kai Z yra aminogrupę, n6 nelygu 0; X2 ir X4 nepriklausomai vienas nuo kito yra -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)-, -OC(O)N(R1)-, N(R1)C(O)O-, -N(R1)C(O)N(R1)-, arba -OC(O)O-, kuriuose kiekvienas R1 nepriklausomai yra vandenilis, pasirinktinai pakeistas (Ci-8)alkilas arba pasirinktinai pakeistas ciklo(C3.8)alkilas; X3 yra pasirinktinai pakeistas (Ci-e)alkilenas, -X9-X10- arba -X10-X9-, kur X9 yra pasirinktinai pakeistas (Cn9)alkilenas, kur n9 yra 0, 1 arba 2, o X10 yra pasirinktinai pakeistas ciklo(C3-8)alkilenas arba pasirinktinai pakeistas heterociklo(C3.8)alkilenas, su sąlyga, kad tarp heteroatomų, įeinančių į X10, ir heteroatomų, įeinančių į arba X2, arba X4, nėra kovalentinių jungčių; ir X5 yra pasirinktinai pakeistas (Cn5)alkilenas, kuriame n5 yra 0, 1 arba 2;
ir jų farmaciškai tinkamos druskos bei provaistai.
Šis išradimas pateikia asimetrinius junginus, turinčius formulę
R2-Y-R3 kurioje R2 ir R3 nepriklausomai vienas nuo kito yra Z-X1-X2-X3-X4-X5-, kurioje :
Z yra amino, guanidino ar amidino grupė;
Y yra pasirinktinai pakeistas ciklo(C3.14)alkilenas arba pasirinktinai pakeistas heterociklo(C3-i4)alkilenas;
X1 yra pasirinktinai pakeistas (C3-6)alkilenas, pasirinktinai pakeistas oksa(C4.6)alkilenas arba -X6-X7-X8-, kuriame X7 yra pasirinktinai pakeistas fenilenas, pasirinktinai pakeistas ciklo(C3.6)alkilenas arba pasirinktinai pakeistas heterociklo(C3.6)alkilenas ir X6 ir X8, atitinkamai, yra pasirinktinai pakeistas (Cn6)alkilenas ir pasirinktinai pakeistas (Cn8)alkilenas, kur n6 ir n8 suma lygi 1, 2, 3 arba 4, su sąlyga, kad, kai Z yra aminogrupė, n6 nelygu 0; X2 ir X4 nepriklausomai yra -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)-, OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)O-, -N(R1)C(O)N(R1)-. -OC(O)O-, kuriuose kiekvienas R1 nepriklausomai yra vandenilis, pasirinktinai pakeistas (Ci.8)alkilas arba pasirinktinai pakeistas ciklo(C3.8)alkilas; X3 yra pasirinktinai pakeistas (Ci. 8)alkilenas, -X9-X10- arba -X10-X9-, kur X9 yra pasirinktinai pakeistas (Cngjalkilenas, kur n9 yra 0, 1 arba 2, o X10 yra pasirinktinai pakeistas ciklo(C3. 8)alkilenas arba pasirinktinai pakeistas heterociklo(C3.8)alkilenas, su sąlyga, kad tarp heteroatomų, priklausančių X10 ir heteroatomų, priklausančių X2 arba X4, nėra kovalentinių jungčių; X5 yra pasirinktinai pakeistas (Cnsjalkilenas, kuriame n5 yra 0, 1 arba 2; su sąlyga, kad R2 ir R3 yra nevienodi;
ir jų farmaciškai priimtinos druskos ir provaistai.
Šis išradimas pateikia farmacines kompozicijas, turinčias savo sudėtyje išradimo junginį arba jo farmaciškai priimtiną druską ar druskas mišinyje su vienu ar daugiau tinkamų nešiklių, ir tokias kompozicijas, dar papildomai turinčias β-adrenerginj agonistą.
Išradimas pateikia nuo imunomediatorių priklausomų žinduolių kvėpavimo takų uždegiminių ligų gydymo būdus, kur minėtas būdas apima paskyrimą žinduoliui terapiškai efektyvaus kiekio išradimo junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos ar druskų, arba farmacinės kompozicijos, turinčios savo sudėtyje minėto junginio, jo druskos ar druskų, arba minėtos kompozicijos, dar turinčios β-adrenerginį agonistą.
Išradimas pateikia nuo imunomediatorių priklausomų žinduolių odos uždegiminių ligų, reumatinio artrito, konjuktyvito ir syncitiumo viruso sukeltos infekcijos gydymo būdus, kur minėtas būdas apima paskyrimą žinduoliui terapiškai efektyvaus kiekio išradimo junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos ar druskų, arba farmacinės kompozicijos, turinčios savo sudėtyje minėto junginio, jo druskos ar druskų.
Farmacinė kompozicija pagal ši išradimą gali būti Įvairiuose pavidaluose, įskaitant peroralines, inhaliuojamas formas, taip pat tirpalų injekcijoms ir infuzijoms pavidale. Inhaliuojamoje ar aerozolio formoje šio išradimo junginys vartojamas kartu su farmaciškai priimtino nešiklio tirpalu ar milteliais, kurie gali būti paversti aerozoliu. Panašiai, skiriant peroraliai, išradimo junginys vartojamas derinyje su farmaciškai priimtinu nešikliu, tinkamu peroralimiam vartojimui. Nuo imunomediatorių priklausomų odos uždegiminių būklių gydymui šio išradimo junginiai vartojami derinyje su netoksiškais, farmaciškai priimtinais nešikliais išoriniam vartojimui. Šio išradimo junginiai gali būti vartojami deryje su priešuždegiminiais ar kitais astmos terapijos vaistais, tokiais kaip β-adrenerginiais agonistais, antiuždegiminiais kortikosteroidais, anticholinergikais, bronchus plečiančiais junginiais, tokiais kaip metilksantenai, ir panašiai.
Čia aprašyti junginiai tinka nuo imunomediatorių priklausomų susirgimų, ypač susijusių su kvėpavimo traktu, įskaitant astmą ir ypač lėtinės astmos padidinto jaudrumo fazę ir alergini rinitą, profilaktikai ir gydymui. Tokiu būdu šis išradimas taip pat pateikia nuo imunomediatorių priklausomų uždegiminių susirgimų gydymo būdą, kuriame pacientui, turinčiam tą susirgimą, skiriama terapiškai efektyvi šio išradimo junginio dozė ar kiekis. Be to, čia aprašyti junginiai tinka gydant syncitiumo viruso infekcijas.
Smulkus brėžinių figūrų aprašymas
Fig.1 yra antigenu paveiktos avies, gydytos cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatu] (3 junginys), skiriant 3 aerozolines dozes po 50 ųg, specifinio plaučių rezistentiškumo (SRL) priklausomybės nuo laiko (vai.) grafinis vaizdas, palyginus su avies, veiktos kontroliniu tirpalu, duomenimis.
Fig.2 yra antigenu paveiktos avies, gydytos cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatu] (3 junginys), skiriant 3 po 50 ųg aerozolines dozes, kvėpavimo takų padidinto jaudrumo (išmatuoto kaip PC400) diagrama, palyginus su avies, veiktos kontroliniu tirpalu, duomenimis.
Fig.3 yra antigenu paveiktos avies, gydytos cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatu] (3 junginys), skiriant peroraliai 3 po 2 mg dozes, specifinio plaučių rezistentiškumo (SRL) priklausomybės nuo laiko (vai.) grafinis vaizdas, palyginus su avies, veiktos kontroliniu tirpalu, duomenimis.
Fig.4 yra antigenu paveiktos avies, gydytos cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatu] (3 junginys), skiriant peroraliai 3 po 2 mg dozes, kvėpavimo takų padidinto jaudrumo (išmatuoto kaip PC400) diagrama, palyginus su avies, veiktos kontroliniu tirpalu, duomenimis.
Fig.5 yra antigenu paveiktos avies, gydytos cis-1,5-ciklooktilen-bis-(4guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarboksilatu) (2 junginys), skiriant 3 aerozolines 0,1 mg dozes, specifinio plaučių rezistentiškumo (SRL) priklausomybės nuo laiko (vai.) grafinis vaizdas, palyginus su avies, veiktos kontroliniu tirpalu, duomenimis.
Fig.6 yra antigenu paveiktos avies, gydytos cis-1,5-ciklooktilen-bis-(4guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarboksilatu) (2 junginys), skiriant 3 aerozolines 0,1 mg dozes, kvėpavimo takų padidinto jaudrumo (išmatuoto kaip PC400) diagrama, palyginus su avies, veiktos kontroliniu tirpalu, duomenimis.
Fig.7 yra antigenu paveiktos avies, gydytos cis-1,5-ciklooktiien-bis-[4-(4guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatu] (3 junginys), skiriant 3 aerozolines 0,5 mg j dieną dozes tris dienas, ir papildomą 0,5 mg dozę pusę vai. prieš paveikiant antigenu, specifinio plaučių rezistentiškumo (SRL) priklausomybės nuo laiko (vai.), grafinis vaizdas, palyginus su avies, veiktos kontroliniu tirpalu, duomenimis.
Fig.8 yra antigenu paveiktos avies, gydytos cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatu] (3 junginys), skiriant aerozolines 0,5 mg į dieną dozes tris dienas, ir papildomą 0,5 mg dozę pusę vai. prieš paveikiant antigenu, kvėpavimo takų padidinto jaudrumo (išmatuoto kaip PC400) diagrama, palyginus su avies, veiktos kontroliniu tirpalu, duomenimis.
I. Apibrėžimai
Žemiau pateikti apibrėžimai išdėstomi siekiant pailiustruoti ir apibūdinti išradimo aprašyme naudojamų įvairių terminų reikšmę ir apimti.
“Nuo imunomediatorių priklausomas uždegiminis susirgimas” paprastai reiškia susirgimus, susijusius su kamieninių ląstelių mediatorių atpalaidavimu ir pasiduodančius gydymui triptazės inhibitoriais. Tokių ligų pavyzdžiai yra ūmus alergijos tipas, toks kaip astma, alerginis rinitas, dilgėlinė liga, angioedema (gigantiškoji dilgėlinė), egzeminis (alerginis) dermatitas, anafilaksija, taip pat hiperproliferacinė odos liga, skrandžio opa, uždegiminis žarnų susirgimas, akių pavasarinis konjuktyvitas, reumatinis artritas, uždegiminės odos būklės ir panašiai.
“Padidintas jaudrumas” reiškia vėlyvą bronchoztenozės fazę ir padidintą kvėpavimo takų reaktyvumą, susijusį su lėtine astma. Manoma, kad astmatiko bronchiolių audinių padidintas jaudrumas kyla iš chroniškų uždegiminių reakcijų, kurios erzina ir pažeidžia kvėpavimo takų sienelių epitelį ir sąlygoja po juo esančių audinių sustorėjimą.
“Halogenas” reiškia fluoro, bromo, chloro ir jodo atomus.
“Hidroksilas reiškia -OH grupę.
“Amino” reiškia -NH2 grupę.
“Oksa” čia reiškia dvivalentę deguonies grupę -O-.
“Tiolas” arba “merkapto” reiškia -SH grupę.
Terminas “(Ci.8)alkoksilas” reiškia -OR grupę, kurioje R yra (Ci.8)alkilas, pakeistas (Cvejalkilas, arilas, pakeistas arilas, arilalkilas arba pakeistas arilalkilas, kaip apibrėžta žemiau.
“Alkilas” terminuose (Ci.4)alkilas arba (Ci.8)alkilas reiškia linijinį arba šakotą angliavandenilio radikalą, turintį nuo vieno iki pažymėto skaičiaus anglies atomų. Šio termino kiti pavyzdžiai yra tokios grupės kaip metilas, etilas, n-propilas, i-propilas, n-butilas, t-butilas, i-butilas, i-pentilas, n-pentilas, heksilas ir panašiai. “Pasirinktinai pakeistas (CveJalkilas” reiškia aukščiau apibrėžtą alkilo radikalą, pasirinktinai pakeistą viena ar daugiau funkcinių grupių, tokių kaip halogenas, hidroksilas, amino, -NRR’ grupėmis, (kur R ir R’ nepriklausomai yra vandenilis, pasirinktinai pakeistas alkilas, pasirinktinai pakeistas cikloalkilas, pasirinktinai pakeistas cikloalkilas, pasirinktinai pakeistas arilas arba pasirinktinai pakeistas acilas); merkapto grupė ar pasirinktinai pakeista grupė, parinkta iš (Ci.8)alkilo, (C3.8)cikloalkilo, arilo, aril(Ci-4)alkilo, acilo, (Cv ejalkoksilo, ariloksilo, cikloįCs-sjalkoksilo, aril(Ci-4)alkoksilo, (Ci.8)alkiltio, ariltio, ciklo(C3.8)alkiltio, aril(Ci-4)alkiltio, aciloksilo grupių ir panašiai.
“Cikloalkilas”, toks, kaip ciklo(C3.8)alkilas, reiškia sotų monociklinį angliavandenilį, turintį apibrėžtą anglies atomų skaičių. Šio termino kiti pavyzdžiai yra tokios grupės, kaip ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas, cikloheksilas ir panašiai. “Pasirinktinai pakeistas ciklo(C3.8)alkilas” reiškia cikloalkilo radikalą, kaip apibrėžta aukščiau, pasirinktinai pakeistą viena ar daugiau funkcinių grupių, tokių kaip kaip halogenas, hidroksilas, amino, -NRR’ grupėmis, (kur R ir R' nepriklausomai yra vandenilis, pasirinktinai pakeistas alkilas, pasirinktinai pakeistas cikloalkilas, pasirinktinai pakeistas cikloalkilas, pasirinktinai pakeistas arilas arba pasirinktinai pakeistas acilas); merkapto grupė ar pasirinktinai pakeista grupė, parinkta iš (Cvajalkilo, (C3-a)cikloalkilo, arilo, aril(Ci-4)alkilo, acilo, (Ci-s)alkoksilo, ariloksilo, ciklo(C3-8)alkoksilo, aril(Ci. 4)alkoksilo, (Ci-s)alkiltio, ariltio, ciklo(C3.8)alkiltio, ari^Cv^alkiltio, aciloksilo grupių ir panašiai.
“Arilas” reiškia organinį aromatinio angliavandenilio radikalą, turintį nuo 6 iki 14 anglies atomų ir monociklinius ar kondensuotus karbociklinius aromatinius žiedus, tokius kaip fenilas, naftilas, antracenilas, fenantrenilas ir panašiai. “Pasirinktinai pakeistas arilas” reiškia arilo radikalą, kaip apibrėžta aukščiau, pasirinktinai pakeistą viena ar daugiau funkcinių grupių, tokių kaip halogenas, hidroksilas, amino, -NRR’ grupės, (kur R ir R’ nepriklausomai yra vandenilis, pasirinktinai pakeistas alkilas, pasirinktinai pakeistas cikloalkilas, pasirinktinai pakeistas cikloalkilas, pasirinktinai pakeistas arilas arba pasirinktinai pakeistas acilas); merkapto grupė ar pasirinktinai pakeista grupė, parinkta iš (Ci.8)alkilo, (C3.8)cikloalkilo, arilo, aril(Ci.4)alkilo, acilo, (Cb 8)alkoksilo, ariloksilo, ciklo(C3.8)alkoksilo, aril(Ci-4)alkoksilo, (Ci.8)alkiltio, ariltio, ciklo(C3.8)alkiltio, aril(C1-4)alkiltio, aciloksilo grupių ir panašiai.
“Alkiloksilas”, toks kaip (Ci-3)alkiloksilas ar (Ci-8)alkiloksilas, reiškia -OR grupę, kurioje R yra pasirinktinai pakeistas alkilas kaip apibrėžta aukščiau.
“Ariloksilas, “cikloalkiloksilas” ir “aril(Ci-4)alkiloksilas” reiškia -OR grupę, kurioje R atitinkamai, yra pasirinktinai pakeistas arilas, pasirinktinai pakeistas cikloalkilas ir pasirinktinai pakeistas aril(Ci.4)alkilas, kaip apibrėžta aukščiau.
“Alkiltio” reiškia -SR grupę, kurioje R yra pasirinktinai pakeistas alkilas, kaip apibrėžta aukščiau.
“Ariltio”, “cikloalkiltio” ir “aril(Ci.4)alkiltio” reiškia -SR reiškia grupę, kurioje R atitinkamai, yra pasirinktinai pakeistas arilas, pasirinktinai pakeistas cikloalkilas ir pasirinktinai pakeistas aril(Ci_4)alkilas, kaip apibrėžta aukščiau.
“Acilas” reiškia -C(O)R grupę, kurioje R reiškia pasirinktinai pakeistą alkilą, pasirinktinai pakeistą cikloalkilą ar pasirinktinai pakeistą arilą, kaip apibrėžta aukščiau.
“Aciloksilas” reiškia grupę -OC(O)R, kurioje R yra pasirinktinai pakeistas alkilas, pasirinktinai pakeistas cikloalkilas arba pasirinktinai pakeistas arilas, kaip apibrėžta aukščiau.
''Amino(Ci.4)alkilas”, “amino(Ci-4)alkiloksilas” ir “aminoiC^alkenilas” reiškia tokį alkilo, alkoksilo ar alkenilo radikalą, kaip apibrėžta aukščiau, kuriame aminogrupė prijungta prie terminalinio (Ω-) anglies atomo.
“Alkilenas” šioje paraiškoje reiškia sotų arba nesotų dvivalentį radikalą, turintį nurodytą anglies atomų skaičių. Šio termino kiti pavyzdžiai yra tokios grupės kaip metilenas (-CH2-), etilenas (-CH2-CH2-), trimetilenas (-CH2CH2CH2-) ir panašiai. “Pasirinktinai pakeistas alkilenas” reiškia dvivalentį radikalą, apibrėžtą aukščiau, pasirinktinai pakeistą viena ar daugiau funkcinių grupių, tokių kaip halogenas, hidroksilas, amino, -NRR’ grupės, (kur R ir R’ nepriklausomai yra vandenilis, pasirinktinai pakeistas alkilas, pasirinktinai pakeistas cikloalkilas, pasirinktinai pakeistas cikloalkilas, pasirinktinai pakeistas arilas arba pasirinktinai pakeistas acilas); merkapto grupė ar pasirinktinai pakeista grupė, parinkta iš (Cvgjalkilo, (C3-8)cikloalkilo, arilo, aril(C1.4)alkilo, acilo, (Cve)alkoksilo, ariloksilo, ciklo(C3.8)alkoksilo, aril(Ci-4)alkoksilo, (Cv s)aikiltio, ariltio, cikio(C3-s)alkiltio, aril(Ci-4)alkiltio, aciloksilo grupių ir panašiai.
“Oksaalkilenas toks kaip oksa(C4-6)alkilenas, reiškia dvivalentį radikaląR-O-R’, kuriame R ir R’ nepriklausomai yra alkilenai , tokie, kaip apibrėžta aukščiau, turintis apibrėžtą anglies atomų skaičių. Šio termino kiti pavyzdžiai yra 2-oksatrimetilenas (-CH2-O-CH2-), 2-oksatetrametilenas (-CH2-O-CH2CH2-) 3-oksatetrametilenas (-CH2CH2-O-CH2-), 3-oksapentametilenas (-CH2CH2-OCH2CH2-) , 3-oksaheksilmetilenas (-CH2CH2-O-CH2CH2CH2-), ir panašiai. “Pasirinktinai pakeistas oksaalkilenas” reiškia dvivalenti radikalą, apibrėžtą aukščiau, pasirinktinai pakeistą viena ar daugiau funkcinių grupių, tokių kaip halogenas, hidroksilas, amino, -NRR’ grupės, (kur R ir R’ nepriklausomai yra vandenilis, pasirinktinai pakeistas alkilas, pasirinktinai pakeistas cikloalkilas, pasirinktinai pakeistas cikloalkilas, pasirinktinai pakeistas arilas arba pasirinktinai pakeistas acilas); merkapto grupė ar pasirinktinai pakeista grupė, parinkta iš (Ci.8)alkilo, (C3-s)cikloa!kilo, arilo, aril(Ci.4)alkilo, acilo, (C,. 8)aikoksilo, ariloksilo, ciklo(C3-8)alkoksilo, ariKCv^alkoksilo, (Ci.8)alkiltio, ariltio, ciklo(C3-8)alkiltio, aril(Ci.4)alkiltio, aciloksilo grupių ir panašiai.
“Cikloalkilenas”, toks kaip ciklo(O3-i4)alkilenas, šiame aprašyme reiškia ciklinį arba policiklinį sotų arba nearomatinį nesotų dvivalentį radikalą, turintį nuo 3 iki nurodyto skaičiaus anglies atomų. Šio termino kiti pavyzdžiai yra tokios grupės kaip ciklopropilenas, ciklobutilenas, ciklopentilenas, cikloheksilenas, cikloheksenilenas, bicikloheksilenas, bicikloheksenilenas, ciklooktilenas ir panašiai. “Pasirinktinai pakeistas cikloalkilenas” reiškia dvivalentį radikalą, apibrėžtą aukščiau, pasirinktinai pakeistą viena ar daugiau funkcinių grupių, tokių kaip halogenas, hidroksilas, amino, -NRR’ grupės, (kur R ir R’ nepriklausomai yra vandenilis, pasirinktinai pakeistas alkilas, pasirinktinai pakeistas cikloalkilas, pasirinktinai pakeistas cikloalkilas, pasirinktinai pakeistas arilas arba pasirinktinai pakeistas acilas); merkapto grupė ar pasirinktinai pakeista grupė, parinkta iš (Ci.8)alkilo, (C3.8)cikloalkilo, arilo, aril(Ci.4)alkilo, acilo, (Ci.8)alkoksilo, ariloksilo, ciklo(C3.8)alkoksilo, aril(C1_4)alkoksilo, (Cv 8)alkiltio, ariltio, ciklo(C3.8)alkiltio, aril(Ci_4)alkiltio, aciloksilo grupių ir panašiai.
“Heterocikloalkilenas” šiame aprašyme reiškia ciklinį arba policiklinį sotų arba nearomatinį nesotų dvivalentį radikalą, turintį nuo 3 iki nurodyto skaičiaus atomų, iš kurių vienas ar daugiau yra heteroatomai, parinkti iš N, O arba S. Šio termino kiti pavyzdžiai yra tokios grupės, kaip 1,5-dioksaoktilenas, 4,8dioksabiciklo[3.3.0]oktilenas ir panašiai. “Pasirinktinai pakeistas heterocikloalkilenas” reiškia dvivalentį radikalą, apibrėžtą aukščiau, pasirinktinai pakeistą viena ar daugiau funkcinių grupių, tokių kaip halogenas, hidroksilas, amino, -NRR' grupės, (kur R ir R’ nepriklausomai yra vandenilis, pasirinktinai pakeistas alkilas, pasirinktinai pakeistas cikloalkilas, pasirinktinai pakeistas cikloalkilas, pasirinktinai pakeistas arilas arba pasirinktinai pakeistas acilas); merkapto grupė ar pasirinktinai pakeista grupė, parinkta iš (Ci.8)alkilo, (C3. 8)cikloalkilo, arilo, aril(C1.4)alkilo, acilo, (Ci.8)alkoksilo, ariloksilo, ciklo(C3. 8)alkoksilo, aril(Ci-4)alkoksilo, (Ci.8)alkiltio, ariltio, ciklo(C3.8)alkiltio, aril(Ct 4)alkiltio, aciloksilo grupių ir panašiai.
“Farmaciškai priimtina druska” reiškia tokias druskas, kurios išlaiko pirminio junginio savybes ir biologinį efektyvumą, ir kurios nėra biologiškai ar kitaip kenksmingos.
“Provaistas reiškia junginį, kuris, jį vartojant, patiria cheminius virsmus in vivo metaboliniuose procesuose.
“Pasirinktinai” reiškia įvykį ar aplinkybes, kurios gali įvykti arba ne, ir apibūdinimas apima abu atvejus. Pavyzdžiui, frazė “pasirinktinai pakeistas (CY 8)alkilas” reiškia alkilo grupę, kuri gali turėti arba neturėti kitų pakaitų. Abu atvejai telpa į šio išradimo rėmus.
“Farmaciškai arba terapiškai priimtinas nešiklis” reiškia nešiklio terpę, kuri neįtakoja aktyvių ingredientų biologiniam aktyvumui ir kuri nėra toksiška šeimininkui ar pacientui.
“Stereoizomeras” reiškia cheminį junginį, turintį tokią pat molekulinę masę, cheminę sudėtį ir struktūrinę formulę, bet su kitaip sugrupuotais atomais. Tai yra, tam tikros identiškos cheminės struktūros turi kitokią orientaciją erdvėje, ir todėl, grynoje formoje, sugeba sukti poliarizuotos šviesos plokštumą. Tačiau, kai kurie gryni stereoizomerai gali turėti toki nežymų optinį sukimą, kad jo neįmanoma nustatyti dabartiniais prietaisais. Šio išradimo junginiai gali turėti vieną ar daugiau asimetrinių anglies atomų ir dėl to apima įvairius stereoizomerus. Visi stereoizomerai įeina j išradimo apimtį.
Gydymas” reiškia bet kokį šio išradimo junginio paskyrimą in vitro ar in vivo v apima:
(I) ligos simptomų inhibavimą ir/arba (ii) ligos ilgalaikių pasekmių sušvelninimą ar inhibavimą.
Šio išradimo junginiai pavadinti pagal priimtinas nomenklatūros taisykles, paprastai vartojamas “Chemical Abstracts”. Pavyzdžiui, junginys, kuriame n5 yra 0, Z-Χ1- yra 4-guanidinobenzilas, X2 yra -NHC(O)-, X3 yra 1,4piperazinilenas, X4 yra -C(O)O- ir Y yra cis-1,5-ciklooktilenas, vadinamas cis1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatu]; junginys, kuriame n5 yra 1, Z-Χ1- yra trans-4-aminometilcikloheksilmetilas, X2 yra -NH(O)-, X3 yra 1,4-piperazinilenas, X4 yra -C(O)O- ir Y yra trans-1,4cikloheksilenas, vadinamas trans-1,4-cikloheksilendimetilen-bis-[4-(trans-414 aminometilcikloheksilmetilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatu]; junginys, kuriame n5 yra 0, Z-X1-yra 4-(2-aminoetil)fenilas, X2 yra -C(O)-, X3 yra 1,4piperazinilenas, X4 yra -C(O)O- ir Y yra cis-1,5-ciklooktilenas, vadinamas cis1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(2-aminoetil)benzoil]-1-piperazinkarboksilatu}; o junginys, kuriame n5 yra 0 Ζ-Χ1- yra trans-4-aminometilcikloheksilas, X2 yra NHC(O)O-, X3 yra etilenas, X4 yra -N(CH3)C(O)O- ir Y yra cis-1,5-ciklooktilenas, vadinamas cis-1,5-ciklooktilen-bis-{N-2-(trans-4-aminometilcikloheksilaminoformiloksi)etil-N-metilaminokarboksilatu!>.
II. Junginiai
Šiame išradime pateikiami simetriniai junginiai, turintys formulę [Z-X1-X2-X3-X4-X5]2Y kurioje:
Z yra amino, guanidino arba amidino grupė;
Y yra pasirinktinai pakeistas ciklo(C3.14)aIkilenas arba pasirinktinai pakeistas heterociklo(C3.i4)alkilenas;
X1 yra pasirinktinai pakeistas (C3-6)alkilenas, pasirinktinai pakeistas oksa(C4.6)alkilenas arba -X6-X7-X8-, kur X7 yra pasirinktinai pakeistas fenilenas, pasirinktinai pakeistas ciklo(C3.6)alkilenas arba pasirinktinai pakeistas heterociklo(C3-6)alkilenas , o X6 ir X8 yra pasirinktinai pakeistas (Cn6)alkilenas ir pasirinktinai pakeistas (Cn8)alkilenas, atitinkamai, kuriuose n6 ir n8 suma lygi 1, 2, 3, ar 4, su sąlyga, kad, kai Z yra aminogrupė, n6 nelygu 0; X2 ir X4 nepriklausomai vienas nuo kito yra -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)-, -OC(O)N(R1)-, N(R1)C(O)O-, -N(R1)C(O)N(R1)-, arba -OC(O)O-, kuriuose kiekvienas R1 nepriklausomai yra vandenilis, pasirinktinai pakeistas (Cvejalkilas arba pasirinktinai pakeistas ciklo(C3-e)alkilas; X3 yra pasirinktinai pakeistas (Ci-8)alkilenas, -X9-X10- arba -X10-X9-, kur X9 yra pasirinktinai pakeistas (Cn9)alkilenas, kur n9 yra 0, 1 arba 2, o X10 yra pasirinktinai pakeistas ciklo(C3.8)alkilenas arba pasirinktinai pakeistas heterociklo(C3.8)alkilenas, su sąlyga, kad tarp heteroatomų, įeinančių į X10, ir heteroatomų, įeinančių į arba
X2, arba X4, nėra kovalentinių jungčių; ir X5 yra pasirinktinai pakeistas (Cn5)alkilenas, kuriame n5 yra 0, 1 arba 2;
ir jų farmaciškai tinkamos druskos bei provaistai.
Nors plačiausias šio išradimo apibūdinimas išdėstytas išradimo aprašyme, kai kuriems išradimo junginiams teikiama pirmenybė. Pavyzdžiui, paprastai teikiama pirmenybė junginiams, kuriuose Z yra aminogrupė, n6 yra 1 arba 2, n8 yra 1 ir X6 yra 1,4-fenilenas, 1,4-cikloheksilenas, 1,4biciklo[2.2.2]oktiienas, 1,4-biciklo[2.2.1]heptilenas, 1,3-fenilenas, 1,3cikloheksilenas, 1,3-biciklo[2.2.2]oktilenas, 1,3-biciklo[2.2.1 jheptilenas arba Z yra guanidino arba amidino grupė, n6 yra 0, n8 yra 1 ir X6yra 1,4-fenilenas arba 1,3-fenilenas; X2 yra -C(O)-, -C(O)NH- arba -NHC(O)O-; X3 yra 1,4piperazinilenas, 1,4-piperidilenas, 1,4-perhidro-7H-1,4-diazepinilenas arba -X9X10- (kur X9 yra metilenas ir X10 yra 1,4-piperidilenas) , o X4 yra -C(O)- arba C(O)O-; arba X3 yra (Ci-4)alkilenas ir X4 yra -N(R1)C(O)O- (kur R1 yra vandenilis arba metilas); ir Y yra ciklooktilenas, cikloheksilenas, ciklopentilenas, cisdekahidronaftilenas, trans-dekahidronaftilenas, perhidrofenantrenas, biciklo [2.2.1 jheptilenas, biciklo[2.2.2]oktilenas, biciklo [3.3.1 jnonilenas, dioksabiciklo[3.3.0]oktilenas arba tetraciklo[3.3.1.13,7]decilenas.
Dar labiau pirmenybė teikiama junginiams, kuriuose Z yra aminogrupė, n6 ir n8 kiekvienas yra 1, X1 yra trans-1,4-cikloheksilenas arba Z yra guanidino ar amidino grupė, n6 yra 0, n8 yra 1, o X1 yra 1,4-fenilenas; X2 yra -C(O)- arba NHC(O)-; X3 yra 1,4-piperazinilenas; X4- yra -C(O)O-; ir n5 yra 0, o Y yra cis-1,5ciklooktilenas arba n5 yra 2, o Y yra trans-cikloheksilenas.
Junginių, kuriems labiausiai teikiama pirmenybė, pavyzdžiai apima: trans-1,4-cikloheksilendimetilen-bis(4-guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarboksilatą, pagal IUPAC nomenklatūrą alternatyviai vadinamą 1,1’-trans-1,4-bis(4-cikloheksilendimetilen)-bis-[N-(p-guanidilbenzilglicinamido)-(N)-(a)-karboksilatu; cis-1,5-ciklooktilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarboksilatas), IUPAC nomenklatūroje alternatyviai vadinamas 1,1 ’-cis-1,5-ciklooktilenbis-[N-4-(p-guanidilbenzilglicinamido)-(N)-(a)-karboksilatu]; cis-1,5-ciklooktilenbis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas]; cis-1,5-ciklo16 oktilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksilmetilkarbamoil)-1piperazinkarboksilatasj; ir cis-1,5-ciklooktilen-bis[4-(4-guanidinofenilacetil)-1 piperazinkarboksilatas].
Paprastai išradimo junginiai sintetinami naudojant įprastas metodikas ir reagentus. Pažymėtina, kad ryšiai tarp įvairių grupių - X1, X2, X3, X4 ir X5 turi anglies atomą, sujungtą su amido ar karbamato grupių azotu, karbamato ar karbamido grupės deguonimi arba karbonilo grupės anglimi. Šios srities specialistas pripažins, kad tokių ryšių sudarymo būdai ir reagentai yra gerai žinomi ir lengvai prieinami; žiūr., pavyzdžiui, March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4th ed. (Viley 1992), Larock, COMPREHENSIVE ORGANIC TRANSFORMATIONS (VCH 1989); ir Furniss et ai., VOGEL’S ΤΕΧΤΒΟΟΚ OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5th ed. (Longman 1989), kiekvienas iš jų čia pateikiamas kaip nuoroda. Taip pat pripažįstama, kad, sintetinant išradimo junginius, kiekvienai esančiai funkcinei grupei gali būti reikalinga apsauga ir deblokavimas įvairiuose sintezės etapuose. Šios srities specialistas taip pat pripažins, kad tokios metodikos yra gerai žinomos; žiūr., pavyzdžiui, Green and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY (Wiley 1991), kuris čia pateikiamas taip pat kaip nuoroda.
įvairios grupės X1, X2, X3, X4 ir X5, kurios įeina į išradimo junginius, gali būti juose pavieniui arba sudaryti ilgesnes kombinacijas. Pavyzdžiui, išradimo junginius,kuriuose X3 yra metilenas ir X4 yra -NHC(O)O- galima susintetinti atitinkamam cikloalkilendiolui (pavyzdžiui, cis-1,5-ciklooktandiolui, trans-1,4cikloheksilendimetanoliui ir t.t.) pirmiausia reaguojant su tinkamo izocianatacetato pertekliumi, kad susidarytų formiloksilinis ryšys tarp X4 ir X5, arba Y, kai n5 yra 0, hidrolizuojant iki atitinkamos dikarboksilinės rūgšties ir po to dikarboksilinei rūgščiai reaguojant su atitinkamu apsaugotu aminu (pavyzdžiui, 4-tret-butoksikarbonilaminobenzilaminu ir t.t.), esant tinkamam surišimo agentui.
Kitu būdu, atitinkamas cikloalkilendiolas paverčiamas į atitinkamą bischloroformiatą, veikiant fosgenu, kuris reaguoja su atitinkamu mono-blokuotu diaminu, kad susidarytų formiloksilo ryšys tarp X3 ir X5 arba Y, kai n5 yra 0, deblokuojant, kad gautų atitinkamą tarpinį junginį su dviem reaktingomis aminogrupėmis ir po to neapsaugotam tarpiniam junginiui reaguojant su atitinkamu apsaugotu izocianatu (pavyzdžiui, 4-tret-butoksikarbonilaminofenilmetilizocianatu ir t.t.), deblokuojant ir atliekant bet kurią reikalingą baigiamąją reakciją (pavyzdžiui, paverčiant aminofenilo grupę į guanidinofenilo). Išradimo junginiai, kuriuose X2 yra -C(O)- , gali būti gauti pagal aukščiau išdėstytą procedūrą, bet neapsaugotam tarpiniam junginiui reaguojant su atitinkama karboksiline rūgštimi (pavyzdžiui, 4-aminobenzoine rūgštimi, 4-aminometilbenzoine rūgštimi ir t.t.). Išradimo junginiai, kuriuose Z yra pakeistas guanidino grupe, gali būti susintetinti iš atitinkamo bis-(amino), reaguojant jam su aminocianamidu. išradimo junginiai, kuriuose Z yra amidino grupė, gali būti susintetinti iš atitinkamų bis-(nitrilų), veikiant juos vandenilio chloridu ir etanoliu, o po to amoniaku. Šiame ir ankstesniame paragrafuose aprašytos reakcijos įgyvendinamos žinomais šios srities specialistui būdais.
Šis išradimas pateikia asimetrinius junginus, turinčius formulę
R2-Y-R3 kurioje R2 ir R3 nepriklausomai vienas nuo kito yra z-x1-x2-x3-x4-x5-, kurioje :
Z yra amino, guanidino ar amidino grupė;
Y yra pasirinktinai pakeistas ciklo(C3-i4)alkilenas arba pasirinktinai pakeistas heterociklo(C3-14)alkilenas;
X1 yra pasirinktinai pakeistas (C3-6)alkilenas, pasirinktinai pakeistas oksa(C4.6)alkilenas arba -X6-X7-X8-, kuriame X7 yra pasirinktinai pakeistas fenilenas, pasirinktinai pakeistas ciklo(C3.6)alkilenas arba pasirinktinai pakeistas heterociklo(C3.6)alkilenas ir X6 ir X8, atitinkamai, yra pasirinktinai pakeistas (Cn6)alkilenas ir pasirinktinai pakeistas (Cnsjalkilenas, kur n6 ir n8 suma lygi 1, 2, 3 arba 4, su sąlyga, kad, kai Z yra aminogrupė, n6 nelygu 0; X2 ir X4 nepriklausomai yra -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)-, OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)O-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -OC(O)O-, kuriuose kiekvienas R1 nepriklausomai yra vandenilis, pasirinktinai pakeistas (Ci.8)alkilas arba pasirinktinai pakeistas ciklo(C3.8)alkilas; X3 yra pasirinktinai pakeistas (Cv 8)alkilenas, -X9-X10- arba -X10-X9-, kur X9 yra pasirinktinai pakeistas (Cn9)alkilenas, kur n9 yra 0, 1 arba 2, o X10 yra pasirinktinai pakeistas cikio(C38)alkilenas arba pasirinktinai pakeistas heterocikio(C3-8)alkilenas, su sąlyga, kad tarp heteroatomu, priklausančių X10 ir heteroatomu, priklausančių X2 arba X4, nėra kovalentinių jungčių; X5 yra pasirinktinai pakeistas (Cnsjalkilenas, kuriame n5 yra 0, 1 arba 2; su sąlyga, kad R2 ir R3 yra nevienodi; ir jų farmaciškai priimtinas druskas.
Asimetriniai išradimo junginiai gali būti susintetinti pagal metodikas, analogiškas aprašytoms simetriniams išradimo junginiams, bet nepriklausomai įvedant įvairias X1, X2, X3, X4 ir X5 grupes. Pavyzdžiui, išradimo junginiai, kuriuose -X4-X5- arba R2 ir R3 yra tokie patys, o Z-X1-X2-X3-, priklausantys R2 ir R3, yra skirtingi, gali būti susintetinti paverčiant atitinkamą cikloalkilendiolą į atitinkamą bis-chlorformiatą, reaguojant bis-chlorformiatui su atitinkamo monoblokuoto diamino vienmoliariniu ekvivalentu, kad duotų atitinkamą monochlorformiatą, reaguojant monochlorformiatui su atitinkamu monoblokuotu diaminu, kad gautų formulės P-X4-X5-Y-X5-X4-P’ junginį, kuriame P ir P’ kiekvienas yra chemiškai skirtingos blokuojančios grupės (pavyzdžiui, tretbutoksikarbonilas ir benzilas), ortogonaliai pašalinant vieną ar kitą blokuojančią grupę ir po to apdorojant kaip aprašyta simetrinių išradimo junginių atveju. Atitinkamos blokuojančios grupės ir selektyvaus deblokavimo metodikos yra žinomi eiliniams šios srities specialistams. Šios srities specialistai taip pat sutiks, kad analogiškos metodikos gali būti panaudotos susintetinti kitus asimetrinius išradimo junginius, kuriuose Z, X1, X2, X3, X4 ir X5, priklausantys R2 ir R3 .nepriklausomai kinta.
Kai kuriais atvejais X3 bus parinktas iš grupės, susidedančios iš heterocikloalkileno ir pakeistų heterocikloalkilenų, pavyzdžiui, piperazino, homopiperazino ir hidroksipiperidino. Šios grupės gali būti įvestos individualiai pagal analogiškas aukščiau aprašytoms metodikas arba suformuotos in situ iš atitinkamai funkcionalizuotų alkilenų, naudojant įprastas žinomas sintezės metodikas, tokias, kaip aprašytas March, Larock, Furniss, žiūr. aukščiau.
Šios srities specialistai taip pat sutiks, kad jungianti grupė -X1-X2-X3-X4- ir jos įvairūs variantai gali būti suformuoti pagal gerai šioje srityje žinomas metodikas ir analogiškai čia pateiktiems pavyzdžiams. Taip pat akivaizdu, kad aminorūgštys yra patogūs formavimo blokai įvairių funkcinių grupių, kurias turi jungianti struktūra -X’-X2-X3-X4-, įvedimui. Čia naudojamos aminorūgštys apima dvidešimt gamtinių L-aminorūgščių ir jų D-enantiomerus, taip pat jų darinius. Aminorūgščių dariniai apima tokius junginius kaip norvalinas, sarkozinas, hidroksiprolinas, N-metil-L-leucinas, aminoizobutano rūgštis, statinas, γkarboksiglutamino rūgštis, serino-O-fosfatas, tirozin-O-fosfatas, tirozin-Osulfatas, piroglutamino rūgštis ir 4-(E)-butenil-(R)-metil-N-metil-L-treoninas. Kiti aminorūgščių dariniai apima gamtines L- ir negamtines D-aminorūgštis, kuriose šoninių grandinių funkcinės grupės paverstos dariniais arba apsaugotos įprastinėmis blokuojančiomis grupėmis, pavyzdžiui, tret-butoksikarbonilo (BOC). Didelis skaičius negamtinių aminorūgščių yra gerai žinomos ir gaunamos rinkoje iš, pavyzdžiui, Aldrich Chemical Co., Milvvaukee, Wl arba Sigma Chemical Co., St. Louis, MO. Šių medžiagų tarpe yra β-alaninas ir aukštesni alkilinęs grandinės homologai, 1-amino-1-ciklopropankarboksirūgštis ir aukštesni aliciklinio žiedo homologai, 2-amino-2-norbornenkarboksirūgštis ir heksahidroizonikotino rūgštis. Metodikos ir būdai, naudojami tokių junginių sintezei, gryninimui ir įvertinimui aprašyti, pavyzdžiui, SYNTHETIC PEPTIDES: A PRACTICAL APPROACH, Atherton, et al., Eds. (IRL Press 1989), kuri čia cituojama.
Šios srities specialistai sutiks, kad šio išradimo junginius galima gauti pagal kelias sintezės schemas. Pavyzdžiui, N-tret-butoksikarbonil-4aminobenzilo izocianato arba N,N’-bis-tret-butoksikarbonil-4-guanidinobenzilo izocianato reakcija su atitinkamu monoblokuotu diaminoalkilenu arba aminoalkanoliu duoda stabilų tarpinį junginį, kuris gali būti panaudotas išradimo junginių sintezei pagal aukščiau aprašytas metodikas.
Šios srities specialistai taip pat sutiks, kad išradimo junginiai gali būti gauti iš kitų išradimo junginių panaudojant gerai žinomus cheminius virtimus.
Šios srities specialistai taip pat sutiks, kad išradimo junginiai gali būti paversti savo provaistų dariniais. Tinkami provaistai gali būti pavaizduoti formule (T-X1-X2-X3-X4-X5)2Y, kurioje kiekvienas X1, X2, X3, X4 ir X5 yra toks, kaip apibrėžta aukščiau, T yra -NR4, -C(NR4)(NR4) arba -NHC(NHR4)(NHR4), kur R4 yra -C(O)OCH(R5)OC(O)R6 ir R5 bei R6 nepriklausomai yra (Ci-i0)alkilas arba ciklo(C3-io)alkilas. Panašiai, tinkami provaistai vaizduojami formule R7-Y-R8, kurioje R7 ir R8 nepriklausomai vienas nuo kito yra T-X1-X2-X3-X4-X5-, kur T, X1, X2, X3, X4 ir X5 yra tokie, kaip apibrėžta aukščiau, su sąlyga, kad R7 ir R8 yra nevienodi. Išradimo junginių provaistai galibūti susintetinti žinomais tos srities specialistams būdais, žiūr. Saulnier et ak, Bioorganic and Medicinai Chemistry Letters 4:1985 (1994). Pavyzdžiui, atitinkami provaistai gali būti susintetinti reaguojant išradimo nederivatizuotam junginiui su tinkamu karbamilinimo agentu (pavyzdžiui, 1,1-aciloksialkilkarbonochloridatu, p-nitrofenilkarbonatu ir pan.). Išradimo junginiai, priklausomai nuo juose esančių funkcinių grupių prigimties, gali sudaryti druskas su įvairiomis neorganinėmis ir organinėmis rūgštimis bei bazėmis. Tipiškos neorganinės rūgštys yra, pavyzdžiui, hidrochlorido rūgštis, hidrobromido rūgštis, sulfato rūgštis, nitrato rūgštis, fosfato rūgštis ir panašiai. Tipiškos organinės rūgštys yra, pavyzdžiui, acto rūgštis, propano, glikolio, piruvinė, oksalo, obuolių, malono, gintaro, maleino, fumaro, vyno, citrinų, benzoinė, cinamono, migdolų, metansulfoninė, etansulfoninė, p-toluensulfoninė, salicilo rūgštys ir pan.
Druskos taip pat gali būti sudaromos per karboksilo liekaną, veikiant šarminiais metalais arba šarminių metalų bazėmis, tokiomis kaip šarminių metalų hidroksidai ir šarminių metalų alkoksidai, arba šarminių žemių metalai ar šarminių žemių metalų bazės, tokios kaip šarminių žemių metalų hidroksidai ir šarminių žemių metalų alkoksidai. Be to, druskos gali būti sudarytos per karboksirūgštį su organine baze, tokia kaip trimetilaminas, dietilaminas etanolaminas, piperidinas, izopropilaminas, cholinas, kofeinas ir pan.
Druskos gali būti sudarytos įprastiniais būdais, tokiais, kaip reaguojant laisvoms rūgštims arba bazėms su vienu ar daugiau ekvivalentų atitinkamos bazės ar rūgšties, tirpale ar terpėje, kurioje druska netirpsta, arba tokiame tirpiklyje, kaip vanduo, kuris vėliau pašalinamas vakuume arba džiovinant šaltyje, arba jonitų pagalba pakeičiant druskos katijoną kitu.
IIII. in vitro \x in vivo bandymai
Šioje srityje žinomi potencialių triptazės inhibitorių atrinkimo eksperimentai; žiūr., pavyzdžiui, Sturzebeker et ai. (1992) Bioi. Chem. HoppeSeyler 373:1025-1030. Paprastai šie analizės metodai matuoja triptazės indukuojamą peptidinio chromogeno hidrolizę. Pavyzdinio bandymo detalės aprašytos žemiau.
Be to, išradimo junginių aktyvumas gali būti įvertintas in vivo viename iš daugelio gyvulinių astmos modelių; žiūr. Larson, “Experimental Models of Reversibie Airway Obstruction”, knygoje THE LUNG: SCIENTIFIC FOUNDATIONS, Crystal, West et ai., eds., Raven Press, New York, 1991; Warner et ai. (1990) Am. Rev. Respir. Dis. 141:253-257. Idealus gyvulinis modelis turėtų pakartoti pagrindinius žmogaus astmos klinikinius ir fiziologinius požymius, įskaitant kvėpavimo takų padidintą jaudrumą cheminiams mediatoriams ir fiziniams veiksniams, obstrukcijos sumažinimą, vaistais, tinkamais žmogaus astmai (β-adrenergikais, metilksantenais, kortikosteroidais ir pan.); kvėpavimo takų uždegimą infliltruojant aktyvuotus leukocitus; chroniško uždegimo degeneratyvinius pokyčius, tokius kaip pagrindo membranos sustorėjimas, lygiųjų raumenų hipertrofija ir epitelio pažeidimai. Gyvuliniais modeliais naudojamos rūšys apima peles, žiurkes, jūrų kiaulytes, triušius, šunis ir avis. Visi jie turi kai kurių apribojimų ir teisingas modelio pasirinkimas priklauso nuo keliamos problemos.
Pradinė astminė reakcija gali būti įvertinta jūrų kiaulytėse ir šunyse, ypač baseto-kurto mišrūno atveju, kuriems išsivysto nespecifinis kvėpavimo takų padidintas jaudrumas daugeliui nealerginių junginių, tokių kaip metacholinas ir citrinų rūgštis. Kai kurios parinktos avys rodo dvigubą atsaką, paveikus askarides baltymų antigenu. Turinčiuose dvigubą atsaką gyvūnuose pradinę asjminę reakciją seka vėlyva astminė reakcija (LAR) po 6-8 vai. nuo poveikio. Gyvūnms, kuriems pasireiškia LAR, padidėjęs jautrumas cholinerginiam agonistui karbacholui didėja per 24 vai. nuo antigeno poveikio.
Išradimo junginių atiastminiam veikimui įvertinti buvo naudotas alergiškos avies modelis (žiūr. toliau). Kompozicijų, į kurių sudėtį įeina išradimo junginiai, įvedimas alergiškai aviai tiek peroraliai, tiek inhaliuojant ar aerozolio formoje, rodo, kad tokios kompozicijos žymiai sumažina arba panaikina vėlyvą astminę reakciją ir su tuo susijusį padidintą jaudrumą.
Šio išradimo junginiai taip pat tinka kitų nuo imunomediatorių priklausomų uždegiminių susirgimų, kur triptazės aktyvumas apsprendžia patologinę būklę, gydymui. Tokie susirgimai apima uždegimines ligas, susijusias su kamieninėmis ląstelėmis, tokias kaip reumatinis artritas, konjuktyvitas, reumatinis spondilitas, osteoartritas, podagra ir kiti sąnarių susirgimai, uždegiminis žarnų susirgimas, skrandžio opos ir įvairios odos ligos. Be to, šio išradimo junginiai gali būti naudojami syncitiumo viruso infekcijų gydymui.
Šio išradimo junginių efektyvumas, gydant didžiąją daugumą nuo imunomediatorių priklausomų susirgimų gali būti įvertintas in vitro arba in vivo sistemose. Tokiu būdu, išradimo junginių priešuždegiminis efektyvumas gali būti parodytas analizės metodais, gerai žinomais šioje srityje, kaip, pavyzdžiui, pagal grįžtamos pasyvios Arthus reakcijos (RPAP)-PAW metodiką; žiūr., pavyzdžiui, Gangly et ai. (1992) JAV patentas Nr. 5126352. Išradimo junginių terapinės vertės, gydant įvairias odos būkles, tokias kaip hiperproliferacinę odos ligą, nustatymo metodikos taip pat gerai žinomos šioje srityje, pavyzdžiui, arachidono rūgšties - pelės ausies testas. Išradimo junginių priešopinis aktyvumas gali būti įvertintas pagal metodiką, aprašytą Chiu et ai. (1984) Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie 270:128-140.
Šio išradimo junginių efektyvumas blokuojant ląstelių susiliejimą, sąlygotą syncitiumo viruso infekcijos, gali būti įvertintas metodais, plačiausiai aprašytais Tidwell et ai., J. Med. Chem. 26:294-298 (1983).
IV. įvedimai in vivo
Pagal šį išradimą terapiškai arba farmaciškai efektyvus išradimo junginio kiekis skiriamas pacientui, turinčiam nuo imunomediatorių priklausomą uždegiminį susirgimą. Pagal vieną šio išradimo įgyvendinimo būdą šio išradimo kompozicijos tinka astmos palengvinimui. Naudojant šio išradimo kompozicijas astmos gydymui, junginiai gali būti skiriami profilaktiškai, prieš kontaktą su alergenu ar kitu ligą pagreitinančiu faktoriumi, arba po kontakto. Šio išradimo junginiai ypač gerai tinka palengvinant vėlyvos fazės audinių pakitimus, kilusius tiek dėl sezoninio, tiek dėl pastovaus rinito. Kitas šio išradimo aspektas skirtas kitų nuo imunomediatorių priklausomų susirgimų, susijusių su kamieninėmis ląstelėmis, profilaktikai ir gydymui, tokių kaip dilgėlinė liga ir angioedema, alerginis dermatitas, anafilaksija, taip pat hiperproliferacinė odos liga, skrandžio opos ir pan. Dar vienas įgyvendinimo būdas yra išradimo junginių panaudojimas syncitiumo viruso infekcijų, ypač respiratorinių, gydymui.
Kompozicijos, j kurių sudėtį įeina jungirliai, gali būti skiriami gydymo ir/arba profilaktikos tikslais. Taikant terapijos tikslais, kompozicijos skiriamos jau sergančiam pacientui, kaip aprašyta aukščiau, kiekiais, pakankamais gydyti arba bent dalinai sustabdyti ligos ar jos komplikacijų simptomus. Kiekis, reikalingas šio tikslo įgyvendinimui, vadinamas “terapiškai efektyviu kiekiu ar doze”. Šiam tikslui naudojami kiekiai priklauso nuo ligos rimtumo ir eigos, ankstesnio gydymo, paciento sveikatos būklės ir jautrumo vaistams bei gydančio gydytojo sprendimų.
Naudojant profilaktiškai, išradimo junginius turinčios kompozicijos skiriamos pacientams, linkusiems sirgti tam tikromis ligomis ar turinčiais rizikos faktorių, kiekiais, pakankamais užkirsti kelią ar palengvinti simptomų pasireiškimo pradžią. Toks kiekis vadinamas “profilaktiškai efektyviu kiekiu ar doze”. Jis gali būti skiriamas peroraliai arba inhaliuojant. Šiuo atveju tikslus kiekis irgi priklauso nuo paciento sveikatos būklės, svorio ir pan.
Kai paciento būklė pagerėja, jei reikia, skiriamos palaikomosios dozės. Tokiu būdu, Įvedamos dozės arba jų dažnumas, arba ir tas, ir tas gali būti sumažinti iki lygio, pakankamo gerėjančiai būklei išlaikyti. Kai simptomai sumažinami iki norimo lygio, gydymą galima nutraukti. Tačiau pacientas gali reikalauti gydymo protarpiais, kai ligos simptomai atsinaujina.
Bendrai, šio išradimo junginių efektyvi dozė yra nuo 0,05 iki 1000 mg recipientui j dieną, geriau nuo 0,1 iki 100 mg į dieną. Norima dozė geriausiai įvedama vienos, dviejų, trijų, keturių ar daugiau porcijų pavidale tam tikrais intervalais dienos bėgyje. Šios porcijos gali būti įvedamos vienetinių dozių pavidale, turinčių, pavyzdžiui, nuo 0,01 iki 1000 mg, geriausia, nuo 0,01 iki 100 mg aktyvaus ingrediento vienam dozavimo vienetui.
Terapijoje naudojamos kompozicijos gali būti įvairiose formose, kurios apima, pavyzdžiui, kietas, pusiau kietas ir skystas dozavimo formas, tokias kaip tabletės, piliulės, milteliai, skysti tirpalai arba suspensijos, liposomos, tirpalai injekcijoms ir infuzijoms. Inhaliuojami preparatai, tokie kaip aerozoliai, taip pat įeina į šį tarpą. Geriausios kompozicijos yra tos, kurios skirtos peroraliniam, intranazaliniam, išoriniam ir parenteraliniam naudojimui, bet žinoma, geriausios io formos prikausys nuo konkretaus terapinio panaudojimo. Kompozicijų, į kurių sudėtį įeina išradimo junginiai, sudarymo ir gavimo būdai gerai žinomi šioje srityje ir aprašyti, pavyzdžiui, REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES ir
THE MERCK INDEX 11 th Ed„ (Merck & Co. 1989).
Kai yra įmanoma skirti šio išradimo aktyvų junginį vieną, geriausia tai padaryti farmacinės kompozicijos pavidalu. į šio išradimo kompozicijų sudėtį įeina mažiausiai vieno čia aprašyto junginio terapiškai arba farmaciškai efektyvi dozė kartu su farmaciškai priimtinu nešikliu. Tokiu būdu, į farmacinių kompozicijų sudėtį įeis šio išradimo junginių tokios koncentracijos, kurios užtikrins tinkamos dozės pateikimą. Pavyzdžiui, kai atitinkama dozė yra 0,05 mg per dieną, išradimo junginio koncentracija farmacinėje kompozicijoje turėtų būti 0,5 mg vienai dozei, kai per dieną suvartojama viena dozė. Inhaliuojamų arba aerozolinių kompozicijų atveju šio išradimo junginių koncentracijos kompozicijoje pagrindinai priklausys nuo dozės kiekio. Tipinės išradimo junginių koncentracijos inhaliuojamose ar aerozolinėse kompozicijose turėtų būti nuo 0,01 iki 30 mg/ml. Į kompozicijos sudėtį gali įeiti kiti klinikoje naudingi junginiai, tokie kaip β-adrenergikai (pavyzdžiui, albuterolis, terbutalinas, formoterolis ir prenalinas) ir kortikosteroidai (pavyzdžiui, beklometazomas, triamcinolonas, flurisolidas ir deksametazonas).
PAVYZDŽIAI
Pateikiami sekantys pavyzdžiai yra tik iliustracijos tikslais ir jokiu būdu negali būti interpretuojami kaip limituojantys šio išradimo apimtį.
Bendros medžiagos ir būdai
Čia aprašyti junginiai gali būti gaunami pagal gerai žinomas šioje srityje metodikas, tokias kaip aprašytos March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY įo (Wiley 1992); Larock, COMPREHENSIVE ORGANIC TRANSFORMATIONS (VCH 1989); ir Furniss, et al.,VOGEL’S ΤΕΧΤΒΟΟΚ OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5th ed. (Longman 1989), iš kurių kiekviena yra įtraukta į nuorodas, įvertinta, kad čia aprašytos sintezės gali turėti vieną arba daugiau apsauginių grupių įvedimo arba jų nuėmimo stadijų. Atitinkamai, reikiamų apsauginių grupių panaudojimas yra būtinas, numatytas čia panaudotuose būduose, nors ryškiai neparodytas. Tokios apsauginių grupių įvedimo ir nuėmimo stadijos gali būti įvykdytos standartiniais būdais, papildant aukščiau nurodytas metodikas tokias , kurios aprašytos Green ir Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS (Wiley 1991), kuri čia įtraukta į nuorodas.
Čia aprašytų junginių ir tarpinių junginių išskyrimas ir gryninimas gali būti įvykdytas , jeigu norima, bet kokiu tinkamu išskyrimo arba gryninimo būdu, tokiu kaip, pavyzdžiui, filtracija, ekstrakcija, kristalizacija, kolonėlių chromatografija, plonasluoksnė chromatografija arba storasluoksnė chromatografija, aukšto slėgio skysčių chromatografija (HPLC), arba šių būdų kombinacija. Tinkamų atskyrimo ir išskyrimo būdų specifinės iliustracijos gali būti nuorodose po pavyzdžių. Tačiau, aišku, gali būti naudojami ir kiti atskyrimo arba išskyrimo būdai.
Branduolių magnetinio rezonanso (BMR) spektrai užrašyti General Electric “QE Plūs” spektrometru (300 MHz). Infraraudonieji (IR) spektrai užrašyti
Perkin-Elmer 1600 Fourier Transform IR (FTIR) spektrometru. Analitinė HPLC vykdyta ultragreitu baltymų analizatoriumi Michrom BioResources, Ine., turinčiu PLRP arba Ci8 1 mm X 150 mm kolonėlę. Preparatyvinė HPLC vykdyta Gilson
LC analizatoriumi, naudojant VYDAC 1 x 25 cm Ci8 atvirkščių fazių (RP) kolonėlę arba VVaters Prep LC2000 sistemą, naudojant VYDAC 5 x 25 cm Ci8 RP kolonėlę. Masių spektrai (MS) gaunami Finnigan SSQ 710, turinčiu ESI šaltinį tiesiogine infuzija arba HPLC MS (Ultragreitas baltymų analizatorius, Ci8 kolonėlė 2 mm X 150 mm).
Jeigu specialiai nenurodyta, visi reagentai ir prietaisai yra arba gauti pagal publikuotas metodikas arba perkami iš firmų, tokių kaip Aldrich Chemical Co. (Milwauke, Wl), Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO) ir ICN Chemical Co. (Irvine, CA). Metodikos, naudojamos sintezėje, aprašytos žemiau, atpažįstamos patyrusių šioje srityje darbuotojų kaip įprastos (žiūr., pvz., aukščiau , March, Larock, arba Furniss).
Sekantys neapribojantys pavyzdžiai iliustruoja pateikiamą išradimą. Patyrę šioje srityje darbuotojai pripažįsta , kad išradimo apimtyje galimi tam tikri variantai arba modifikacijos.
pavyzdys trans-1,4-Cikloheksilendimetilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarboksilatas) (1 junginys)
Šis pavyzdys aprašo gavimą išradimo junginio, kuriame Z yra guanidino grupė, X1 yra X6-X7-X8-, kuriame n6 yra 0, n8 yra 1 ir X7 yra 1,4-fenilenas, X2 yra -NHC(O)-, X3 yra metilenas, X4 yra -NHC(O)O- ir Y yra trans-1,4cikloheksilendimetilenas.
trans-1,4-Cikloheksilendimetilen-bis-(etoksikarbonilmetilaminokarboksilatas)
Į trans-1,4-cikloheksandimetanolio (482 mg, 3,34 mmol) tirpalą DMF-e (5 ml) dedama vario (I) chlorido (99 mg, 1,0 mmol), o po to etilo izocianatacetato (800 μΙ, 7,13 mmol) ir susidariusi suspensija paliekama maišytis kambario temperatūroje virš 12 valandų. Į mišinį pridedama vandens (25 ml) ir dichlormetano (25 ml) ir vandeninė fazė ekstrahuojama papildomu kiekiu dichlormetano (25 ml). Sujungti organiniai sluoksniai plaunami vandeniu (2 x 25 ml), o po to sočiu vandeniniu natrio chloridu ir džiovinami bevandeniu magnio sulfatu. Po to filtruojama ir koncentruojama vakuume, gaunant kietą bespalvį trans-1,4-cikloheksilendimetilen-bis-[(glicinetilesterio)-(N)-(a)-karboksilatą] (1,19 g, 89%).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,42 (tr, 2H), 4,15 (kv, 4H), 3,75 (d, 4H), 3,70 (d, 4H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,55-1,40 (m, 2H), 1,15 (tr, 6H), 1,00-0,80 (m, 4H).
trans-1,4-Cikloheksilendimetilen-bis-(etoksikarbonilmetilaminokarboksilatas)
J trans-1,4-cikloheksilen-bis-(N-metoksikarbonilglicino) (1,19 g, 2,96 mmol) tirpalą tetrahidrofurano : metanolio 3:1 (25 ml) mišinyje dedama vandeninio natrio hidroksido (1,6 M, 6 ml, 9,7 mmol) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje virš 12 valandų. Po to tirpalas sukoncentruojamas, parūgštinamas iki pH 1, lašais pridedant kone. druskos rūgšties, ir gaunamos baltos nuosėdos. Nufiltravus ir išdžiovinus vakuume, gaunamas kietas bespalvis trans-1,4-cikloheksilen-bis-(N-metoksikarbonilglicinas).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 12,50 (s, 2H), 7,30 (tr, 2H), 3,75 (d, 4H),
3.60 (d, 4H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,55-1,50 (m, 2H), 1,00-0,80 (m, 4H).
trans-1,4-Cikloheksilendimetilen-bis-(4-aminobenzilkarbamoilmetilaminokarboksilatas) trans-1,4-Cikloheksilen-bis-(N-metoksikarbonilglicinas) (306 mg, 0,88 mmol), hidroksibenztriazolo hidratas (260 mg, 1,92 mmol), ir 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimido hidrochloridas (360 mg, 1,88 mmol) ištirpinami DMF-e (5 ml) 0 °C temperatūroje ir susidaręs tirpalas maišomas 1 valandą. Po to įdedama 4-aminobenzilamino (300 μΙ, 2,64 mmol), tirpalui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma papildomai 12 valandų. Po to vakuume nugarinamas DMF ir pridedama vandens (25 ml), nufiltruojamos netirpios nuosėdos ir po džiovinimo vakuume gaunama norimo anilino kaip gelsvai rudų nuosėdų.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,10 (tr, 2H), 7,20 (tr, 2H), 6,90 (d, 4H), 6,50 (d, 4H), 5,40 (platus s, 2H), 4,05 (d, 4H), 3,75 (d, 4H), 3,55 (d, 4H), 1,801.60 (m, 4H), 1,50-1,40 (m, 2H), 1,00-0,80 (m, 4H).
trans-1,4-Cikloheksilendimetilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarboksilatas) (1 junginys) trans-1,4-Cikloheksilendimetilen-bis-(4-aminobenzilkarbamoilmetilaminokarboksilatas) (87 mg, 0,16 mmol) ir cianamidas (0,5 g, 11,9 mmol) gryni šildomi 60 °C temperatūroje duoda bespalvį tirpalą, po to pridedama vandenilio chlorido (4M dioksane, 160 μΙ, 0,64 mmol). Susidaręs geltonas tirpalas papildomai maišomas 1,5 vai. 60 °C temperatūroje, o po to atšaldomas iki kambario temperatūros. Pridėjus etilo eterio (25 ml), gaunama netirpi geltonos spalvos alyva, kuri pakartotinai plaunama papildomu kiekiu etilo eterio (3 x 25 ml) tam, kad pašalintų iškritusį cianamidą, o po to džiovinama vakuume. Geltonoji alyva sudedama į vandenį (5 ml) ir gryninama preparatyvine atvirkščių fazių HPLC, duoda bespalvį kietą trans-1,4-cikloheksilendimetilen-bis-(4guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarboksilato) (1 junginio) bistrifluoracetatą.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,80 (s,2H), 8,40 (tr, 2H), 7,20 (tr, 2H), 7,40 (s, 8H), 7,30 (d, 4H), 7,10 (d, 4H), 4,25 (d, 4H), 3,75 (d, 4H), 3,60 (d, 4H),
1,80-1,60 (m, 4H), 1,55-1,40 (m, 2H), 1,00-0,85 (m, 4H).
Elektrostatinio išpurškimo (EI) LRMS: C3oH42N1006. Išskaičiuota: MH+: 639,7; MH2 +2/2: 320,4. Rasta: MH+: 639,1; MH2+2/2: 319,8.
Gaminant struktūrinius analogus pagal metodiką, aprašytą 1 pavyzdyje ir keičiant skirtingas pradines medžiagas, pagaminti šie išradimo junginiai:
cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[3-(1 -amid i nopiperid-4-i I) propioni I]-1 -piperazinkarboksilatas} (5 junginys);EI LRMS: C36H64N8O6. Išskaičiuota: MH+: 731; Rasta: MH+: 730,7;
cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[3-(4-amidinofenil)propionil]-1 -piperazinkarboksilatas} (6 junginys); EI LRMS: C38H52N8O6. Išskaičiuota: MH+: 716,9. Rasta: MH+: 717,9; ir cis-1,5-ciklooktilen-bis-{ [4- (1 -amidinopiperid-4-ilacetil)-1 -piperazinkarboksilatas]} (7 junginys); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7,2 (m, 8H), 4,6 (s,
2H), 3,8 (d, 8H), 3,4 (m, 16 H), 2,9 (t, 4H), 2,3 (s, 4H), 1,9 (m, 2H), 1,6 (m, 10H), 1,1 (m, 4H).
pavyzdys cis-1,5-Ciklooktilen-bis-[N-(4-guanidinobenzilkarbamoil)metilaminokarboksilatas] (2 junginys)
Šis pavyzdys aprašo gavimą išradimo junginio gavimą, kuriame Z yra guanidinas, X1 yra X6-X7-X8, kuriame n6 yra 0, n8 yra 1 ir X7 yra 1,4-fenilenas, X2 yra -NHC(O)-, X3 yra metilenas, X4 yra -NHC(O)O- ir Y yra cis-1,5ciklooktilenas.
cis-1,5-Ciklooktilen-bis-(etoksikarbonilmetilaminokarboksilatas) j cis-1,5-ciklooktandiolio (514 mg, 3,56 mmol) tirpalą DMF-e (5 ml) pridėta vario (I) chlorido (110 mg, 1,1 mmol), o po to etilo izocianatacetato (850 μΙ, 7,6 mmol) ir susidaręs tirpalas paliekamas maišytis kambario temperatūroje virš 12 valandų. Į tirpalą pridedama vandens (25 ml) ir dichlormetano (25 ml), vandeninė fazė ekstrahuojama papildomu kiekiu dichlormetano (25 ml). Sujungti organiniai sluoksniai plaunami vandeniu (2 x 25 ml), o po to sočiu vandeniniu natrio chloridu ir džiovinami bev. magnio sulfatu. Po to filtruojama, koncentruojama ir džiovinama vakuume ir gaunamas cis-1,5-ciklooktilen-bis(etoksikarbonilmetilaminokarboksilatas) bespalvės alyvos pavidalu.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7,40 (tr, 2H), 4,60 (m, 2H), 4,05 (kv, 4H), 3,65 (d, 4H), 1,80-1,40 (m, 12H), 1,15 (tr, 6H).
cis-1,5-Ciklooktilen-bis-(N-metoksikarbonilglicinas)
Į cis-1,5-ciklooktilen-bis-(etoksikarbonilmetilaminokarboksilato) (1,26 g,
3,1 mmol) tirpalą tetrahidrofurane:metanolyje 3:1 (25 ml) įpilama vandeninio natrio hidroksido (1,6 M, 6 ml, 9,4 mmol) ir mišinys paliekamas maišytis kambario temperatūroje virš 12 valandų. Po to tirpalas sukoncentruojamas ir parūgštinamas, lašais pridedant kone. druskos rūgšties iki pH 1, ir vandeninis tirpalas ekstrahuojamas etilo acetatu (3 χ 25 ml), duoda nevalytą dirūgštį. Sujungti organiniai sluoksniai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, po to filtruojami ir sukoncentruojami vakuume, duoda cis-1,5-ciklooktilen-bis-(Nmetoksi-karbonilgliciną) bespalvės alyvos pavidalu.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7,25 (tr, 2H), 4,60 (m, 2H), 3,60 (d, 4H),
1,80-1,40 (m, 12H).
cis-1,5-Ciklooktilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarboksilatas) (2 junginys) cis-1,5-Ciklooktilen-bis-(N-metoksikarbonilglicinas) (64 mg, 0,19 mmol) dimetilformamide (3 ml) atšaldomas iki 0 °C ir pridedama hidroksibenztriazolo (61 mg, 0,45 mmol), o po to 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etoksikarbodiimido hidrochlorido (76 mg, 0,40 mmol). Susidaręs tirpalas maišomas 0 °C temperatūroje virš 1 valandos ir po to per vamzdelį supilama iki 0 °C atšaldyta suspensija, turinti 4-guanidinofenilmetilamino-bis-trifluoracetato (290 mg, 0,74 mmol), ir trietilamino (500 μΙ, 3,6 mmol) dimetilformamide (2 ml). Po to mišiniui leidžiama lėtai sušilti iki kambario temperatūros per 12 valandų, o po to jis koncentruojamas vakuume. Liekana užpilama vandeniu (10 ml) ir gauto tirpalo pH sureguliuojamas iki 11-12, lašais pridedant sotaus natrio karbonato tirpalo. Netirpus produktas surenkamas dekantuojant vandeninį tirpalą ir drėgna medžiaga grąžinama į vandeninį tirpalą, parūgštintą iki pH 1-2 konc.druskos rūgštimi. Po to medžiaga gryninama preparatyvine atvirkčių fazių HPLC ir gaunamas cis-1,5-ciklooktilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarboksilato) (2 junginys) bis-trifluoracetatas bespalvės kietos medžiagos pavidalu.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,80 (s, 2H), 8,40 (tr, 2H), 7,40 (s, 8H), 7,25 (d, 4H), 7,20 (tr, 2H), 7,10 (d, 4H), 4,60 (m, 2H), 4,25 (d, 4H), 3,60 (d, 4H),
1,80-1,40 (m, 12H).
EI LRMS: C30H42N10O6. Išskaičiuota: MH+: 639,7; MH2+2/2: 320,4. Rasta: MH+: 639,1; MH2+2/2: 319,8.
4-Guanidinobenzilamino bis-trifluoracetatas
4-Aminobenzilaminas (11,0 g, 90 mmol) dichlormetane (30ml) atšaldomas iki 0 °C ir j tirpalą pridedama di-tret-butilo dikarbonato (18,65 g, 85 mmol), o po to tirpalui lėtai per virš 12 valandų leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Po to filtruojama, plaunama tirpiklių mišiniu iš dichlormetano ir sotaus amonio chlorido, o po to sočiu natrio chloridu, džiovinama bev. magnio sulfatu, filtruojama ir koncetruojama, gaunant 4-amino-N-tret-butoksikarbonilbenzilaminą, kaip geltoną aliejų. Anilino metanolio tirpalas parūgštinamas vandenilio chloridu dioksane (1 ekvivalentas) ir hidrochlorido druska kristalizuojama pridedant etilo eterio į rūgštinį tirpalą. Nufiltravus ir išdžiovinus vakuume, gaunama hidrochlorido druska geltonos kietos kristalinė medžiagos pavidalu, kuri buvo guanilinama be gryninimo.
Gryni 4-amino-N-tret-butoksikarbonilbenzilamino hidrochloridas (25,77 g, 99,6 mmol) ir cianamidas (55 g, 1,3 mmol) šildomi 65 °C temperatūroje virš 1,5 valandos. Po to mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir pridedama eterio (250 ml). Netirpi geltona alyva pakartotinai plaunama papildomu etilo eterio kiekiu cianamido pėdsakų pašlinimui ir po džiovinimo vakuume duoda 4guanidino-N-tret-butoksikarbonilbenzilamino hidrochloridą kaip amorfinę geltoną medžiagą, kuri toliau naudojama be gryninimo.
4-Guanidino-N-tret-butoksikarbonilbenzilamino hidrochloridas (14,4 g, 48 mmol) paveikiamas trifluoracto rūgštimi (35 ml) ir susidaręs geltonas tirpalas maišomas virš 30 minučių. Sukoncentravus ir išdžiovinus vakuume, gaunamas 4-guanidinobenzilamino bis-trifluoracetatas kaip geltona alyva.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10,25 (s, 1H), 8,40 (platus s, 3H), 7,65 (platus s, 4H), 7,50 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 4,00 (d, 2H).
pavyzdys cis-1,5-Ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (3 junginys)
Šis pavyzdys aprašo gavimą išradimo junginio, kuriame Z yra guanidinas, X1 yra X3 * * 6-X7-X8, kuriame n6 yra 0, n8 yra 1 ir X7 yra 1,4-fenilenas, X2 yra
-NHC(O)-, X3 yra 1,4-piperazinilenas, X4 yra -NHC(O)O- ir Y yra cis-1,5ciklooktilenas.
A būdas cis-1,5-Ciklooktandiolio bis-chlorformiatas cis-1,5-Ciklooktandiolis (3,05 g, 21,2 mmol) sudedamas į fosgeno tirpalą toluene (1,9 M, 28,0 ml, 53 mmol) ir mišinys atšaldomas iki 0 °C azoto atmosferoje. Palaipsniui švirkštu įdedamas piridinas (3,4 ml, 43 mmol) ir susidariusi suspensija paliekama sušilti iki kambario temperatūros per daugiau negu 12 valandų. Į reakcijos mišinį įpilama dichlormetano (50 ml)ir vandens (50 ml) ir organinis sluoksnis plaunamas 0,1 N vand. druskos rūgštimi (2 x 25 ml). Po to dichlormetano tirpalas džiovinamas bev. magnio sulfatu, nufiltruojamas ir vakuume sukoncentruojamas, duoda nevalytą chlorformiatą (3,7 g, 65 % išeiga) kietų geltonų kristalų pavidale. Toliau, valant per silikagelį staigia chromatografija, naudojant etilo eterį : heksaną 1:10, gaunamas grynas chlorformiatas kietų bespalvių kristalų pavidale.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5,00-4,85 (m, 2H), 2,20-1,60 (m, 12H) cis-1,5-Ciklooktilen-bis-[4-(tret-butoksikarbonil)-1-piperazinkarboksilatas] cis-1,5-Cikooktandiolio bis-chlorformiatas (3.69 g, 13,7 mmol) ir diizopropiletilaminas (7,2 ml, 41 mmol) patalpinami į DMF (25 ml), o po to pridedama tret-butil-1-piperazinkarboksilato (5,1 g, 27,4 mmol) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 12 valandų. Koncentravimas vakuume iki pusiau kietų nuosėdų ir pridėjimas dichlormetano (50 ml) ir vandens (50 ml), o po to organinio sluoksnio plovimas 0,1 N vand. druskos rūgštimi (2 x 25 ml), duoda norimo karbamato nevalytą tirpalą. Po to, dichlormetano tirpalas džiovinamas magnio sulfatu, filtruojamas ir koncentruojamas vakuume, duoda amorfinį cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(tret-butoksikarbonil)-1-piperazinkarboksilatą], kuris toliau naudojamas nevalytas.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 4,80 (m, 2H), 3,40 (platus s, 16H), 2,00-1,40 (m, 12H), 1,40 (s, 18H).
cis-1,5-CiklooktiIen-bis-(1 -piperazinkarboksilato) dihidrochloridas cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(tret-butoksikarbonil)-1-piperazinkarboksilatą, gautą aukščiau aprašytu būdu, veikia trifluoracto rūgštimi (15 ml) kambario temperatūroje 15 minučių, o po to koncentruoja vakuume. Gauta alyva patalpinama į vandenį (30 ml) ir pašarminama kieto kalio karbonato pertekliumi. Po to diaminas ekstrahuojamas dichlormetanu (2 x 25 ml), o sujungti organiniai sluoksniai džiovinami bev. magnio sulfatu. Filtruojama, koncentruojama ir gaunamas cis-1,5-ciklooktilen-bis-(1-piperazinkarboksilatas) bespalvės alyvos pavidalu. Po to diaminas sudedamas į metanolį (15 ml) ir veikiamas vandenilio chlorido dioksane tirpalu (4,0 M, 5,3 ml) ir po to papildomai pilama etilo eterio (250 ml). Nuosėdos nufiltruojamos ir perplaunamos etilo eteriu, o po to džiovinamos vakuume, duoda kietą bespalvį cis-1,5-ciklooktilen-bis-(1piperazinkarboksilato) dihidrochloridą.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,50 (platus s, 4H), 4,65 (m, 2H), 3,60 (s, 8H), 3,05 (s, 8H), 1,90-1,40 (m, 12H).
cis-1,5-Ciklooktilen-bis-{4-[(p-tret-butoksikarbonilaminobenzil)karbamoil]-1-piperazinkarboksilatas} cis-1,5-Ciklooktilen-bis-(1 -piperazinkarboksilato) dihidrochloridas (1,94 g, 4,5 mmol) sudedamas į dichlormetaną (75 ml), o po to pridedama diizopropiletilamino (2,0 ml, 11,5 mmol). Dalimis sudedamas 4-aminofenilmetilo izocianato tret-butilkarbamatas (2,26 g, 9,1 mmol) ir mišinys maišomas 2 valandas kambario temperatūroje. Dichlormetano tirpalas praplaunamas 0,5 N vand. druskos rūgštimi (2 x 50 ml), o po to džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu ir filtruojamas. Koncentruojama vakuume, o po to valoma staigia chromatografija per silikagėlį, eliuentu naudojant etilo acetatą:etanolį 10:1 ir gaunamas grynas cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[(p-tretbutoksikar-bonilaminobenzil)karbamoil]-1-piperazinkarboksilatas } (3,5 g, 90 % išeiga) bespalvės putos pavidalu.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,25 (dd AB, 8H), 6,70 (s, 2H), 5,00 (tr, 2H), 4,80 (m, 2H), 4,30 (d, 4H), 3,45-3,00 (m, 16H), 2,00-1-40 (m, 12H), 1,50 (s, 18H).
cis-1,5-Ciklooktilen-bis-{4-[(p-aminobenzil)karbamoil]-1-piperazinkarboksilatas} cis-1,5-Ciklooktilen-bis-{4-[(p-tret-butoksikarbonilaminobenzil)karbamoil]-1-piperazinkarboksilatas} (3,5 g, 4,0 mmol) veikiamas vandenilio chloridu dioksane (4,0 M, 20 ml) 30 minučių kambario temperatūroje, o po to praskiedžiama etilo eteriu (100 ml). Tirpiklis rūpestingai nudekantuojamas nuo hidrochlorido druskos nuosėdų ir džiovinamas vakuume, duoda cis-1,5ciklooktilen-bis-{4-[(p-aminobenzil)karbamoil)-1-piperazinkarboksilato} dihidrochloridą kaip higroskopinę gelsvai rudą kietą medžiagą, kuri toliau vartojama be gryninimo.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10,25 (platus s, 6H), 7,30 (dd AB, 8H), 7,15 (tr, 2H), 4,60 (m, 2H), 4,20 (d, 4H), 3,30 (s, 16H), 1,80-1,40 (m, 12H).
cis-1,5-Ciklooktilen-bis-{4-[(4-guanidinobenzil)karbamoil]-1-piperazinkarboksilatas} (3 junginys) cis-1,5-Ciklooktilen-bis-{4-[(p-aminobenzil)karbamoil]-1 -piperazinkarboksilato} dihidrochloridas, gautas pagal aukščiau naudotą metodiką, grynas šildomas su cianamido (8,0 g, 190 mmol) pertekliumi 60-65 °C temperatūroje 1,5 valandos. Susidaręs geltonas tirpalas atšaldomas iki kambario temperatūros ir pridedama etilo eterio (250 ml). Netirpios nuosėdos praplaunamos papildomu kiekiu etilo eterio (3 x 100 ml) ir nevalyta hidrochlorido druska džiovinama vakuume. Po to amorfinė medžiaga sudedama j vandenį (40 ml) ir suspensija filtruojama per Millipore’o filtrą, naudojant GV popierių (0,22 μιτι). Susidaręs vandeninis filtratas gryninamas preparatyvine atvirkščių fazių chromatografija HPLC, o po to liofilizuojama ir gaunamas nebaltas cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[(4-guanidinobenzil)karbamoil]1-piperazinkarboksilato} dihidrochloridas (3 junginys).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,70 (s, 2H), 7,40 (s, 8H), 7,20 (dd, AB, 8H), 7,15 (tr, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,20 (d, 4H), 3,30 (s, 16H), 1,80-1,40 (m, 12H).
EI LRMS: C36H52N12O6. Išskaičiuota: MH+: 749,9; MH2+2/2: 375,5. Rasta: MH+: 749,9; MH2+2/2: 375,3.
4-(tret-Butoksikarbonilamino)benzilamino hidrochloridas
4-Aminobenzilaminas (5,56 g, 45,6 mmol) sudedamas j vandenį (45 ml) ir į tirpalą prideama citrinos rūgšties (9,63 g, 50 mmol). Di-tret-butiidikarbonatas (9,94 g, 45,5 mmol) dioksane (20 ml) sulašinamas į ankstesnį tirpalą ir mišinys maišomas kambario temperatūroje virš 48 valandų. Po to geltona suspensija perfiltruojama ir vandeninė fazė pašarminama kieto kalio karbonato pertekliumi. Vandeninis tirpalas ekstrahuojamas etilo acetatu (3 x 35 ml), o po to sujungti organiniai sluoksniai plaunami sočiu vand. natrio chloridu ir džiovinami bevandeniu natrio sulfatu, duoda nevalytą benzilaminą. Po filtravimo ir koncentravimo vakuume, gaunama balta kieta medžiaga, kuri sudedama į metanolį (30 ml) ir parūgštinama vandenilio chloridu dioksane (4 M, 8,4 ml, 33,6 mmol). įpilama etilo eterio (100 ml), susidariusi suspensija po to filtruojama ir džiovinama vakuume, duoda 4-(tret-butoksikarboniiamino)benzilamino hidrochloridą (7,2 g, 61 % išeiga) bespalvės kietos medžiagos pavidalu.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,43 (s, 1H), 8,20 (platus s, 3H), 7,40 (dd AB, 4H), 3,92 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
(tret-Butoksikarbonilamino)benzilo izocianatas
4-(tret-Butoksikarbonilamino)benzilamino hidrochloridas (3,39 g, 13,1 mmol) patalpinamas į dichlormetaną (120 ml) 0 °C temperatūroje, o po to pridedama piridino (4,3 ml, 53 mmol) ir trifosgeno (1,3 g, 4,4 mmol). Mišinys paliekamas lėtai sušilti iki kambario temperatūros virš 12 valandų, o po to pridedama vand. druskos rūgšties (0,5 N, 100 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu, filtruojamas ir koncentruojamas, duoda (tret-butoksikarbonilamino)benzilo izocianatą (2,7 g, 84 % išeiga) rudos kietos medžiagos pavidale.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,29 (dd AB, 4H), 6,55 (platus s, 1H), 4,40 (s, 2H), 1,55 (s, 9H).
B būdas tret-Butil-1-piperazinkarboksilat-4-karbonilchloridas tret-Butil-1-piperazinkarboksilatas (321 mg, 1,72 mmol) sudedamas į dichlormetaną (3,0 ml), o po to sudedamas piridinas (210 μϊ, 2,6 mmol) ir susidaręs tirpalas atšaldomas iki 0 °C. Į reakcijos mišinj palaipsniui sudedamas trifosgenas (255 mg, 0,86 mmol) ir mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros per 30 minučių. Į mišinį pridedama vand. druskos rūgšties (0,1 N, 5,0 ml) ir dichlormetano (5 ml), ir organinis sluoksnis džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu. Nufiltravus ir sukoncentravus, gaunamas geltonas kristalinis tret-butil-1-piperazinkarboksilat-4-karbonilchloridas (416 mg, 97 % išeiga).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 3,70 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,50 (m, 4H),
1,50 (s, 9H).
1-[(4-Guanidinobenzil)karbamoil]piperazino bis-trifluoracetatas
4-Guanidinobenzilamino bis-trifluoracetatas (380 mg, 0,97 mmol) patalpinama į DMF (2,0 ml), o po to pridedama diizopropiletilamino (700 μϊ, 4,0 mmol). Palaipsniui sudedamas tret-butil-1-piperazinkarboksilat-4karbamoilchloridas (241 mg, 0,97 mmol) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 valandą. Susidaręs tirpalas sukoncentruojamas vakuume ir sudedamas į vandenį (5 ml). Susidariusi suspensija nufiltruojama , po to vandeninis tirpalas pašarminamas pertekliumi kieto natrio karbonato, duoda geltoną netirpų aliejų, kuris atskiriamas nuo vandeninės fazės dekantuojant. Džiovinama vakuume, po to paveikiama trifluoracto rūgštimi (5 ml) 15 minučių, sukoncentravus duoda nevalytą oranžinę fenilguanidino bis-trifluoracetato alyvą. Po to druska patalpinama į vandenį (5 ml) ir medžiaga gryninama preparatyvine atvirkščių fazių HPLC ir liofilizuojama , duoda geltoną amorfinį 1[(4-guanidinobenzil)karbamoil]-piperazino bis-trifluoracetatą.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10,15 (s, 1H), 9,10 (platus s, 2H), 7, 65 (s, 4H), 7,40 (tr, 1H), 7,25 (dd AB, 4H), 4,25 (d, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,10 (s, 4H).
EI LMRS: C13H20N6O. Išskaičiuota: MH+: 277,4; MH2+2/2: 139,2. Rasta: MH+: 277,4; MH2+2/2: 139,3.
cis-1,5-Ciklooktilen-bis-{4-[(4-guanidinbenzil)karbamoil]-1 -piperazinkarboksilatas} (3 junginys)
1-[(4-guanidinobenzil)karbamoil]-piperazino bis-trifluoracetatas (138 mg, 0,27 mmol) sudedamas į DMF (1,5 ml), po to pridedama diizopropiletilamino (71,5 μΙ, 0,4 mmol) ir cis-1,5-ciklooktandiolio bis-chlorformiato (36,0 mg, 0,14 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje virš 12 valandų, o po to sukononcentruojamas vakuume. Amorfinės nuosėdos sudedamos į vandenį (5 ml) ir medžiaga gryninama preparatyvine atvirkščių fazių HLPC, po to liofilizuojama ir gaunamas nebaltas kietas cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[(4guanidinbenzil)karbamoil]-1-piperazinkarboksilatas} (3 junginys).
C būdas
N-tret-butil-N’-4-aminobenzilkarbamido hidrochloridas 4-Aminobenzilaminas (50,34 g, 0,412 mol) dichlormetane (200 ml) sudedami į apvaliadugnę litrinę trigurklę kolbą, sujungtą su mechaniniu maišikliu ir tirpalas atšaldomas iki 0 °C. Per 30 minučių į tirpalą sulašinamas ditret-butildikarbonatas (89,9 g, 0,412 mol) dichlormetane (200 ml) ir susidariusi suspensija maišoma papildomai 2 valandas 0 °C temperatūroje iki kol gausis beveik homogeniškas tirpalas. Dichlormetano tirpalas palaipsniui plaunamas vand. natrio hidroksidu (1,0 M, 500 ml), o po to vandeniu (500 ml) ir organinė fazė džiovinama bevandeniu magnio sulfatu. Filtruojama, koncentruojama vakuume ir gaunamas 4-amino-N-tret-butilkarbamoilbenzilaminas geltono aliejaus pavidalu. Po to anilinas dedamas į etilo eterio : metanolio mišinį (2:1,
225 ml) ir tirpalas atšaldomas iki 0 °C. Parūgštinama vandenilio chloridu dioksane (4,0 M, 115 ml, 0,412 mol), po to pridedama etilo eterio (200 ml) ir gaunama smulkių gelsvų nuosėdų. Nufiltruojama, praplaunama papildomai etilo eteriu (500 ml), džiovinama vakuume ir gaunamas N-tret-butil-N’aminobenzilkarbamido hidrochloridas (100,23 g, 94 % išeiga) kaip gelsva kieta medžiaga, kuri toliau vartojama be gryninimo.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-ds): 10,40-10,20 (platus s, 3H), 7,40 (tr, 1H), 7,30 (s, 4H), 4,10 (d, 2H), 1,40 (s, 9H).
N-tret-butil-N-4-guanidinobenzilkarbamidas
Cianamidas (100 g, 2,4 mol) sudedamas į 500 ml apvaliadugnę kolbą ir šildomas 60-65 °C temperatūroje iki medžiaga visiškai išsilydo. N-tret-butil-N’-4aminobenzilkarbamido hidrochloridas (25,3 g, 97, 8 mmol) tiesiai sudedamas į skystą cianamidą ir susidaręs geltonas tirpalas papildomai maišomas 60-65 °C temperatūroje 2 valandas. Į tirpalą dalimis supilamas vanduo (100 ml), o po to atšaldoma iki kambario temperatūros. Vandeninis tirpalas plaunamas etilo eteriu (1 I), o organinė fazė - vandeniu (2x, 100 ml). Sujungti vandeniniai sluoksniai vėl plaunami etilo eteriu (500 ml) ir vandeninis tirpalas šaldomas ledinio vandens vonioje, po to šarminamas vand. natrio hidroksidu (10 M, 100 ml). Susidariusi netirpi alyva lėtai išsikristalizavusi, nufiltruojama. Medžiaga po to plaunama vandeniu ir džiovinama vakuume, duoda bespalvį kristalinį N-tretbutil-N-4-guanidinobenzilkarbamidą (18,3 g, 70,8 % išeiga).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,70 (s, 1H), 7,42 (tr, 1H), 7,40 (s, 4H), 7,25 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 4,10 (d, 2H), 1,40 (s, 9H).
tret-Butil-4-chlorkarbonil-1-piperazinkarboksilatas
Trifosgenas (25 g, 84,2 mmol) sumaišomas su dichlormetanu (200 ml) ir susidaręs tirpalas atšaldomas iki 0 °C. Į šį tirpalą sulašinamas tret-butil-1 piperazinkarboksilato (40 g, 214,8 mmol) ir piridino (35 ml, 432, 7 mmol) tirpalas dichlormetane (100 ml) ir reakcijos mišinys paliekamas 30 minučių sušilti iki kambario temperatūros. Tada mišinys paveikiamas vand. druskos rūgštimi (0,1 N, 200 ml) ir vandeninė fazė plaunama dichlormetanu (50 ml), po to sujungti organiniai sluoksniai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu. Nufiltravus ir sukoncentravus vakuume, gaunamas geltonas kietas tret-butil-4chlorkarbonil-1-piperazinkarboksilatas(45,6 g, 85 % išeiga), kuris toliau gali būti vartojamas nevalytas. Medžiaga gali būti gryninama kristalinant iš etilo eterio/heksano.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 3,70 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,50 (m, 4H),
1,50 (s, 9H).
tret-Butil-4-guanidinobenzilkarbamoil-1-piperazinkarboksilato trifluoracetatas
N-tret-butil-N-4-guanidinobenzilkarbamidas (41,77 g, 0,158 mol) veikiamas trifluoracto rūgštimi (100 ml) kambario temperatūroje 30 minučių. Susidaręs beveik bespalvis skystis sukoncentruojamas vakuume 45 °C temperatūroje ir po to ištrinamas su etilo eteriu (3 x400 ml) ir džiovinamas vakuume iki bespalvės putos. Į nuosėdas pridedama metanolio, po to diizopropiletilamino (55 ml, 0,32 mol, kiekis pagal TFA perteklių) ir tirpalas atšaldomas iki 0 °C. Į reakcijos mišinį pridedama tret-butil-1piperazinkarboksilat-4-karbamoilchiorido (39,3 g, 0,158 mol) dichlormetane (120 ml), po to diizopropiletilamino (30 ml). Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir dar maišoma 12 valandų. Vakuume sukoncentruojama iki oranžinės alyvos, po to pridedama vandens (200 ml) ir gaunamos smulkios nuosėdos, kurios surenkamos filtruojant. Nevalyta guanidino TFA druska perkristalinama iš acetonitrilo/eterio, duoda kietą gelsvą tret-butil-4-guanidinobenzilkarbamoil-1-piperazinkarboksilato trifluoracetatą (62,0 g, 80 % išeiga).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10,15 (s, 1H), 9,10 (platus s, 2H), 7,65 (s, 4H), 7,40 (tr, 1H), 7,25 (dd AB, 4H), 4,25 (d, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,10 (s, 4H).
EI LRMS: Ci3H2oN60. Išskaičiuota: MH+: 277,4; MH2+2/2: 139,2. Rasta: MH+: 277,4; MH2+2/2: 139,3.
cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilaminokarbonil)-1piperazinkarboksilatas (3 junginys) tret-Butil-4-guanidinobenzilkarbamoil-1-piperazinkarboksilato trifluoracetatas (50 g, 0,102 mmol) 15 minučių veikiamas trifluoracto rūgštimi (50 ml) kambario temperatūroje, duoda homogenini tirpalą. Didžioji dalis TFA nudistiliujama vakuume ir gaunamos vandenyje tirpios amorfinės nuosėdos. Jos sudedamos į vandenį (100 ml) ir pH sureguliuojamas iki 7,0-7,5, atsargiai pridedant 10 M vand. natrio hidroksido. Į vandeninį tirpalą pridedama cis-1,5ciklooktilen-bis-chlorformiato (13,5 g, 0,05 mol) tetrahidrofurane (75 ml) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje. Šio mišinio pH tikrinamas naudojant standartinį laboratorinį pH-metrą ir pastoviai palaikant pH 7,0-8,0 pridedant, jeigu reikia, 10 M vand. natrio hidroksido. Po pH stabilizavimo (apie 1 vai.) reakcijos pabaiga nustatoma analitine atvirkščių fazių HPLC. Po to į beveik homogeninį tirpalą pridedama etilo eterio (50 ml), dviejų fazių mišinys pašarminamas 10 M vand. natrio hidroksido pertekliumi, išsiskiriant baltai arilguanidino laisvos bazės suspensijai. Ši suspensija koncentruojama rotoriniame garintuve pašalinant THF perteklių, o smulkios nuosėdos surenkamos ant filtro. Pastos pavidalo medžiaga kartą perplaunama vandeniu ir džiovinama vakuume, yra baltas kietas cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4guanidinobenzilaminokarbonil)-1-piperazinkarboksilatas] (31 g, 81 % išeiga; grynumas >97 % , nustatytas HPLC metodu). Laisva bazė ištirpinama vand. druskos rūgštyje ir filtruojama pašalinti netirpių liekanų pėdsakus, po to liofilzuojama, duoda cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilaminokarbonil)-1 -piperazinkarboksilato] hidrochloridą.
1H-NMR (hidrochlorido druskos) (300 MHz, DMSO-d6): 9,70 (s, 2H), 7,40 (s, 8H), 7,20 (dd AB, 8H), 7,15 (tr, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,20 (d, 4H), 3,30 (s, 16H), 1,80-1,40 (m, 12H).
EI LRMS (hidrochlorido druskos); C35H52N12O6. Išskaičiuota: MH+: 749,9; MH2+2/2: 375,5. Rasta: MH+: 749,9; MH2+2/2: 375, 3.
Gaminant struktūrinius analogus pagal metodiką, aprašytą 3 pavyzdyje, A būde, keičiant skirtingas pradines medžiagas, gauti šie išradimo junginiai:
cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[2-(1-aminopiperid-4-il)etilkarbamoil]-1piperazinkarboksilatas} (8 junginys): 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7,4 (s, 8H), 6,6 (s, 2H), 4,6 (s, 2H), 3,8 (d, 4H), 3,6 (s, 8H), 3,3 (s, 14H), 3,0 (m, 20H), 1,0 (m, 4H);
cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-trans-4-aminometilcikloheksilkarbonil)-1piperazinkarboksilatas] (9 junginys): EI LRMS: C38H62N6O6. Išskaičiuota: MH+: 647,9. Rasta: MH+:648,1;
cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilatas] (10 junginys); EI LRMS: C36H50N10O6. Išskaičiuota: MH+: 718,9. Rasta: MH+: 717,3;
cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[3-(4-guanidinofenil)propionil]-1-piperazinkarboksilatas} (11 junginys); EI LRMS; C38H54N10O6. Išskaičiuota: MH+: 746,9. Rasta: MH+: 745,5;
cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-trans-4-aminometilcikloheksilmetilkarbamoil)-1(perhidro-7H-1,4-diazepino)karboksilatas] (12 junginys); EI LRMS: C38H68N8O6. Išskaičiuota: MH+: 734; MH2+2/2: 367,5. Rasta: MH+: ; MH2+2/2: 367,7;
cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-aminometilbenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas] (13 junginys); EI LRMS: C36H52N8O6. Išskaičiuota: MH+: 693,9. Rasta: MH+: 693,5;
cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(2-aminoetil)benzilkarbamoil]-1-piperazinkarboksilatas} (14 junginys); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7,34, 7,15 (d, 8H), 4,64 (platus t, 4H), 4,15 (m, 2H), 3,92 (d, 4H), 3,54 (m, 4H), 3,25 (appd, 16H), 1,73-1,47 (m, 12H); EI LRMS; C38H56N8O6. Išskaičiuota: MH+: 721. Rasta: MH+: 721;
cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-aminometilbiciklo[2.2.2.]okt-1-ilmetilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas] (15 junginys); 1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): 4,18 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,21 (d, 16H), 2,8 (d, 4H), 1,75-1,39 (m, 36H);
cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(2-aminoetil)fenilacetil]-1 -piperazinkarboksilatas} (16 junginys); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7,13 6,93 (d, 8H), 5,8 (d, 4H), 3,68 (m, 4H), 3,56 3,39 (d, 16H), 4,0 (m, 2H), 2,69 (t, 4H), 2,69 (t,
4H), 1,82-1,50 (m, 12H); EI LRMS: Ο38Η54Ν6Ο6. Išskaičiuota: MH+:691. Rasta: MH+: 691;
cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(2-aminoetil)benzoil]-1-piperazinkarboksilatas} (17 junginys); EI LRMS: C36H5oN606. Išskaičiuota: MH+: 662,8. Rasta: MH+: 664;
cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(2-aminopropil-2-il)benzoil]-1 piperazinkarboksilatas} (18 junginys); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7,33 (s, 8H), 4,6 (m, 2H), 3.35-3,06 (m, 18H), 2,97 (m, 4H), 1,73-1,5 (m, 12H), 1,22 (d, 6H), 1,821,50 (m, 12H); EI LRMS: C36H54N6O6. Išskaičiuota: MH+:691. Rasta: MH+: 692;
cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(2-aminoetil)piperid-1 -il]-1 -piperazinkarboksilatas} (19 junginys); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3,62 (d, 8H), 3,42, 3,19 (s, 16H), 2,97 (t, 4H), 2,82 (t, 4H), 1-77-1,55 (m, 24H), 1,13 (m, 4H); EI LRMS: C34H60N8O6. Išskaičiuota: MH+:.676,9. Rasta: MH+: 677;
cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[trans-4-(2-aminoetil)cikloheksilacetil]-1piperazinkarboksilatas} (20 junginys); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3,52 (m, 16H), 2,97 (t, 4H), 2,39 (d, 4H), 1,81-1,5 (m, 34H), 1,32 (m, 6H), 0,99 (m, 2H); EI LRMS: C38H64N6O6. Išskaičiuota: MH+: 703 .Rasta: MH+: 703;
trans-1,4-cikloheksilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil]-1 -piperazinkarboksaldehidas] (21 junginys); EI LRMS: C32H44N12O4. Išskaičiuota: MH+: 688,8 .Rasta: MH+: 689; ir cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(2-aminoetil) cikloheksilkarbonil]-1 -piperazinkarboksilatas} (22 junginys); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3,56,3,49 (d, 16H), 2,96 (t, 4H), 1,77 (m, 20H), 1,51 (m, 6H), 1,33 (m, 6H), 1,01 (m, 4H); EI LMRS: C36H62N6O6· Išskaičiuota: MH+: 674,9 .Rasta: MH+: 675.
Gaminant struktūrinius analogus pagal metodiką, aprašytą 3 pavyzdyje B būde ir keičiant pradines medžiagas, gauti šie išradimo junginiai:
trans-1,4-cikloheksilendimetilen-bis-{4-[4-(aminometil)piperid-1ilkarbonilaminometil]-1-piperidinkarboksilatas} (23 junginys); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 8,0 (s, 4H), 6,5(s, 2H), 4,5 (m, 8H), 3,9 (m, 4H), 3,8 (m, 2H), 2,8 (s, 2H), 2,6 (m, 16H), 1,6 (m, 16H), 1,0 (m, 10H);
cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-amidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilatasj (24 junginys); EI LMRS: C34H48NaO6 Išskaičiuota: MH+: 688,8. Rasta: MH+: 689,6;
cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(aminometil)piperid-1-ilkarbonilaminojbutilaminokarboksilatas} (25 junginys); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,1 (s, 6H), 7,0 (s, 2H), 4,6 (s, 2H), 4,2 (m, 12H), 3,9 (d, 4H), 2,9 (m, 8H), 2,6 (m, 8H), 1,6 (m, 20H), 1,3 (s, 6H), 1,0 (m, 4H); EI LMRS: C3iH64N8O6· Išskaičiuota: MH+: 652,9. Rasta: MH+: 653,7;
cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(aminometil)piperid-1-ilkarbonilaminometil]-1 -piperidinkarboksilatas} (26 junginys); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,1 (s, 6H), 6,5(s, 2H), 4,6 (s, 4H), 4,0 (m, 24H), 2,9 (d, 4H), 2,6 (m, 12H), 1,6 (m, 20H), 0,9 (m, 14H); EI LRMS: C34H64N8O6' Išskaičiuota: MH+: 705. Rasta: MH+: 706,6;
cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(1-amidinopiperid-4-ilmetilkarbarnoil)-1piperazinkarboksilatas] (27 junginys); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7,2 (s, 8H), 6,6 (m, 2H), 4,6 (m, 4H), 3,8 (d, 6H), 3,4 (m, 31 H), 2,9 (m, 8H), 1,7 (m, 16H), 1,1 (m, 4H);
cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-amidinobenzilkarbamoil)-1-ilmetilkarbamoil)-piperazinkarboksilatas] (28 junginys); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,4 (s, 4H), 7,8 (d, 4H), 7,6 (d, 4H), 7,4 (m, 2H), 4,8 (m, 2H), 4,4 (m, 4H), 3,4 (m, 40H), 1,8 (m, 10H);
trans-2,6-(4,8-dioksabiciklo[3.3.0.joktilen)-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatasj (29 junginys); EI LRMS: C34H46Ni2O8 Išskaičiuota: MH+: 751,8; MH2+2/2: 376,4. Rasta: MH+: 751,2; MH2+2/2: 376,4;
trans-2,3-biciklo[2.2.2]okt-5-enilendimetilen-bis[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatasj (30 junginys); EI LRMS: Ο38Η52Νι2Ο6. Išskaičiuota: MH+: 773,9; MH2+2/2 : 387,5. Rasta: MH+: 773,2; MH2+2/2: 387,2;
cis-1,5-tetraciklo[3.3.1.13,7jdecilendimetilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas] (31 junginys); EI LRMS: C4oH58N1204 Išskaičiuota: MH+: 768; MH2+2/2: 384,5. Rasta: MH+: 769,4; MH2 +2/2: 385,4; ir cis-1,5-ciklooktilen-bis[4-(4-amidinobenzoilaminometil)-1-piperidinkarboksilatasj (44 junginys); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,43 (s, 2H), 9,16 (s, 2H), 8,77 (t, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 4,61 (platus s, 1H), 3,91 (platus d, 2H), 3,14 (platus s, 2H), 2,69 (platus s, 2H), 1,79-1,54 (m, 8H), 1,51-1,42 (m, 1H), 0,99 (kv, 2H); EI LMRS: C38H54N8O6. Išskaičiuota: MH+: 716,9; MH2 +2/2:
358.5. Rasta: MH+: 717,5; MH2 +2/2: 359,5;
cis-1,5-ciklooktilen-bis[4-(4-amidinopiperid-1-ilkarbonilaminometil)-1piperidinkarboksilatas] (45 junginys); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,8 (d, 4H), 6,57 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,06 (d, 2H), 3,9 (d, 2H), 2,84 (platus s, 2H), 2,73-2,5 (m, 4H), 1,77-1,4 (m, 10H), 0,89 (kv, 2H); EI LRMS: C36H66N10O6. Išskaičiuota: MH+: 732,9; MH2+2/2: 366,9. Rasta: MH+: 731,6; MH2 +2/2: 366,5; ir cis-1,5-tetraciklo[3.3.1.13,7]decilendimetilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksaldehidas] (32 junginys); EI LRMS: C4oH58Ni 2O6 Išskaičiuota: MH+: 801.9. Rasta: MH+: 802.1;
1,2-cikloheksilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksaldehidas] (46 junginys); EI LRMS: C34H48Ni2O4. Išskaičiuota: MH2 +2/2: 345,7. Rasta: MH2 +2/2: 345,3;
1,4-biciklo[2.2.2]oktilendimetiien-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoii)-1piperazinkarboksilatas] (47 junginys); EI LRMS: C38H54N12O6. Išskaičiuota: MH2 +2/2: 388,3. Rasta: MH2 +2/2: 388,3;
cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinofenilkarbonilaminometil)-1-piperidinkarboksilatas] (48 junginys); EI LRMS: C38H54N10O6. Išskaičiuota: MH2 +2/2:
374.5. Rasta: MH2 +2/2: 374,6; ir cis-1,4-cikloheksilendimetilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1piperazinkarboksilatas] (49 junginys); EI LRMS: C36H52Ni2O6. išskaičiuota: MH2 +2/2: 375,4. Rasta: MH2 +2/2: 375,1.
pavyzdys cis-1,5-Ciklooktilen-bis-[4-((trans-4-aminometilcikloheksilenmetilen)karbamoil)-1-piperazinkarboksilatas] (4 junginys)
Sekantis pavyzdys aprašo gavimą šio išradimo junginio, kuriame Z yra aminas, X1 yra -X4 * 6-X7-X8- (kuriame n6 yra 1, X7 yra trans-1,4-cikloheksilenas), X2 yra -NHC(O)-, X3 yra 1,4-piperazinilenas, X4 yra -C(0)0- ir Y yra cis-1,5ciklooktilenas.
trans-4-(Aminometil)cikloheksanmetanolio hidrochloridas
Borano 1,0 M tirpalas tetrahidrofurane (250 ml, 260 mmol) lėtai sulašinamas į suspensiją, sudarytą iš trans-4-(aminometil)cikloheksankarboksirūgšties (10,0 g, 64,0 mmol) tetrahidrofurane (250 ml). Stebimas dujų išsiskyrimas. Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 14 valandų. Susidaręs tirpalas atšaldomas iki °C ir atsargiai lašais pridedama 1 N metanolinės druskos rūgšties (250 ml). Stebimas dujų išsiskyrimas. Gauta balta suspensija maišoma 1 valandą 23 °C temperatūroje ir palaipsniui sukoncentruojama. Į nuosėdas pridedama metanolio ir suspensija sukoncentruojama. Ši procedūra pakartojama 2 kartus ir gaunamas trans-4(aminometil)cikloheksanmetanolio hidrochloridas (10,6 g, 93 % išeiga).
1H NMR (CD3OD): 3,38 (d, 2H), 2,71 (d, 2H), 1,88 (d, 4H), 1,48 (m, 2H), 1,01 (m, 2H).
N-tret-butoksikarbonil-trans-4-(aminometil)cikloheksanmetanolis Natrio karbonatas (1,33 g, 12,4 mmol) sudedamas j trans-4-(aminometil)cikloheksanmetanolio hidrochlorido (1,5 g, 8,3 mmol) tirpalą dioksanas:vanduo 1:1 (40 ml). j reakcijos mišinį °C temperatūroje sudedamas di-tretbutilo dikarbonatas (2,09 g, 9,13 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 5 valandas ir po to išsluoksniuojamas tarp 10 % metanolio dichiormetane ir vandens. Organinis sluoksnis džiovinamas bev. natrio sulfatu ir sukoncentruojamas. N-tret-butoksikarbonil-trans-4-(aminometil)-cikloheksanmetanolis (1,97 g, 98 % išeiga) gaunamas kaip balta kieta medžiaga.
1H NMR (CDCI3): 4,58 (platus s, 1H), 3,44 (d, 2H), 2,95 (tr, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,54 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 0,92 (tr, 4H).
N-tret-butoksikarbonil-trans-4-(aminometil)cikloheksanmetilo tozilatas p-Toluensulfonilo chloridas (3,3 g, 17, 0 mmol) sudedamas į N-tretbutoksikarbonil-trans-4-(aminometil)cikloheksanmetanolio (3,5 g, 14,0 mmol) tirpalą piridine (20 ml), turinčiam 4 A sietus ir reakcijos mišinys maišomas 23 °C temperatūroje 23,5 valandos. Susidariusi balta suspensija sukoncentruojama ir liekana išsluoksniuojama tarp dichlormetano ir 0,05 N druskos rūgšties. Nevalytas N-tret-butoksikarbonil-trans-4-(aminometil)cikloheksanmetilo tozilatas (5,73 g) gautas kaip geltona kieta medžiaga.
1H NMR (CDCIs): 7,78 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 4,56 (platus s, 1H), 3,82 (d,
2H), 2,94 (tr, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,74 (d, 4H), 1,64 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 0,91 (tr, 4H).
įo N-tret-Butoksikarbonil-trans-4-(aminometil)cikloheksanmetilo azidas
Natrio azidas (4,7 g, 70,0 mmol) sudedamas į N-tret-butoksikarboniltrans-4-(aminometil)cikloheksanmetilo tozilatą (5,73 g, 14,0 mmol) DMF-e (50 ml), turinčiame 4 A sietus ir susidariusi suspensija maišoma 23 °C temperatūroje 190 valandų, o po to koncentruojama. Liekana išsluoksniuojama tarp dichlormetano ir vandens. Organinis sluoksnis džiovinamas bevandeniu natrio sulfatu ir sukoncentruojamas. Gaunamas N-tret-butoksikarbonil-trans-4(aminometil)cikloheksanmetilo azidas (3,22 g, 86 % išeiga) geltono aliejaus pavidalu.
1H NMR (CDCI3): 3.14 (d, 2H), 2,99 (tr, 2H), 1,82 (tr, 4H), 1,51 (m, 2H),
1,48 (s, 9H), 0,99 (m, 4H).
N-tret-butoksikarbonil-trans-1,4-cikloheksan-bis-(metilamino) hidrochloridas
Etanolis (40 ml) supilamas azoto atmosferoje į N-tret-butoksikarbonil25 trans-4-(amino-metil)cikloheksanmetilo azidą (1,79 g, 6,67 mmol) ir 5 % paladį ant anglies (270 mg, 0, 15 masės % ). Reakcijos mišinys maišomas leidžiant vandenilį atmosferos slėgyje 6 valandas 23 °C temperatūroje. Juoda suspensija perfiltruojama, filtratas sukoncentruojamas ir gaunamas N-tret-butoksikarboniltrans-1,4-cikloheksan-bis-(metilaminas) kaip geltonas aliejus. Nevalytas aminas sudedamas į metanolį (2,0 ml), po to pridedama vandenilio chlorido dioksane (4,0 ml, 2,0 ml, 8,0 mmol) ir etilo eterio (25 ml). Susidarę nuosėdos surenkamos filtruojant ir gaunamas N-tret-butoksikarboniltrans-1,4-cikloheksanbis-(metilamino) hidrochloridas (1,42 g, 76 % išeiga) kaip bespalvė kieta medžiaga.
1H NMR (D2O): 3,00-2,80 (m, 4H), 1,90-1,70 (m, 4H), 1,70-1,50 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,10-0,90 (m, 4H).
EI LRMS: C13H27N2O2. Išskaičiuota: MH+: 243. Rasta: MH+: 243.
N-tret-butoksikarbonil-trans-4-(aminometil)cikloheksanmetilo izocianatas
N-tret-butoksikarbonil-trans-1,4-cikloheksan-bis(metiiamino) hidrochloridas (1,45 g, 5,2 mmol) sudėtas į dichlormetaną (25 ml), o po to pridedama piridino (1,75 ml, 21 mmol) ir mišinys atšaldomas iki 0 °C. Po to į šį tirpalą dalimis sudedamas trifosgenas (617 mg, 2,1 mmol) ir gautas mišinys paliekamas lėtai sušilti iki kambario temperatūros per 2 valandas. Organinis sluoksnis plaunamas 0,1 N vand. druskos rūgštimi (2 x 25 ml), po to džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu ir filtruojamas. Sukoncentravus, gaunasi N-tret-butoksikarbonil-trans-4-(aminometil)cikloheksanmetilo izocianatas (1,38 g, 99 % išeiga) geltonų kristalų pavidalu.
1H NMR (CDCI3): 4,60 (platus s, 1H), 3,15 (d, 2H), 2,95 (tr, 2H), 1,85-1,75 (m, 4H), 1,50-1,40 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,05-0,90 (m, 4H).
cis-1,5-Ciklooktilen-bis-{4-[(trans-4-tret-butoksikarbonilaminometilcikloheksilenmetilen)karbamoil]-1-piperazinkarboksilatas} cis-1,5-Ciklooktilen-bis- (1 -piperazinkarboksilato) bis-hidrochloridas (229,7 mg, 0,53 mmol) ir diizopropiletilaminas (200 μΙ, 2,3 mmol) ištirpinami DMF-e (4,0 ml) ir mišinys atšaldomas iki 0 °C. N-tret-butoksikarbonil-trans-4(aminometil)cikloheksanmetilo izocianatas (285 mg, 1,06 mmol) dalimis sudedamas į mišinį ir paliekamas sušilti iki kambario temperatūros per 12 valandų. Sukoncentruojama ir į nuosėdas pridedama dichlormetano (25 ml), po to organinis sluoksnis plaunamas 0,1 N vand. druskos rūgštimi (2 x 25 ml) ir po džiovinimo bevandeniu magnio sulfatu, gaunamas nevalytas produktas.
Filtruojama ir koncentruojama, gaunant bespalvį kietą cis-1,5-ciklooktilen-bis{4-[(trans-4-tret-butoksikarbonilaminometilcikloheksilenmetilen)karbamoil]-1piperazinkarboksilatą} (534 mg, 56 % išeiga).
’H NMR (CDCI3): 4,80 (m, 2H), 4,70 (tr, 2H), 4,65 (tr, 2H), 3,45 (m, 8H), 3,35 (m, 8H), 3,10 (tr, 4H), 2,95 (tr, 4H), 1,95-1,50 (m, 24H), 1,45 (s, 18H), 1,000,90 (m, 8H).
cis-1,5-Ciklooktilen-bis-{4-[(trans-4-aminometilcikloheksilenmetilen)karbamoil]-1-piperazinkarboksilatas} (4 junginys) cis-1,5-Ciklooktilen-bis-{4-[(trans-4-tret-butoksikarbonilaminometilcikloheksilenmetilen)karbamoil]-1-piperazinkarboksilatas} (534 mg, 0,59 mmol) veikiamas trifluoracto rūgštimi (5 ml) ir mišinys po 15 minučių sukoncentruojamas vakuume iki raudono aliejaus. Nevalyta medžiaga sudedama j vandenį (10 ml) ir vandeninė suspensija filtruojama per Millipore’o filtrą, naudojant GV popierių (0,22 gm), duoda getoną tirpalą. Išgryninus preparatyvinė atvirkščių fazių HLPC ir liofilizavus, gaunamas beveik bespalvis kietas cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[(trans-4-aminometilcikloheksilenmetilen)karbamoil]-1-piperazinkarboksilato} (4 junginys) dihidrochloridas.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,00 (platus s, 6H), 6,60 (m, 2H), 4,65 (m, 2H), 3,40 (s, 8H), 3,30 (s, 8H), 2,85 (m, 4H), 2,60 (tr, 4H), 1,80-1,30 (m, 24H), 0,90-0,70 (m, 8H).
EI LRMS: C36H64N8O6. Išskaičiuota: MH+:706,0; MH2+2/2: 353,5. Rasta: MH+:705,7; MH2+2/2: 353,5.
Gaminant strukturinius analogus pagal metodiką, aprašytą 4 pavyzdyje ir vartojant skirtingas pradines medžiagas, gaunami šie išradimo junginiai:
cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[2-(4-amidinofenil)etilkarbamoil]-1-piperazinkarboksilatas} (33 junginys); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,3 (s, 4H), 9,0 (s, 4H), 7,7 (d, 4H), 7,4 (d, 4H), 6,7 (t, 2H), 4,6 (m, 2H), 3,8 (m, 52H), 2,8 (t, 4H), 1,7 (m, 10H);
cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(5-aminopentilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas] (34 junginys); EI LRMS: C30H56N8O6. Išskaičiuota: MH+: 625,8. Rasta: MH + : 625,7.
cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(6-aminoheksilkarbamoil)-1-piperazin5 karboksilatas] (35 junginys); EI LRMS: C32H60N8O6. Išskaičiuota: MH+: 653,9.
Rasta: MH+: 654,2;
cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(5-amino-2-pentilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas] (36 junginys); EI LRMS: C30H52N8O6. Išskaičiuota: MH+: 621,8. Rasta: MH+: 621,5;
cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-aminobutilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas] (37 junginys); EI LRMS: C28H52N8O6. Išskaičiuota: MH+: 597,8. Rasta: MH+: 596,9;
cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[2-(2-aminoetoksi)etilkarbamoil]-1 -piperazinkarboksilatas} (38 junginys); EI LRMS: C28H52N8O8. Išskaičiuota: MH+: 628,8.
Rasta: MH+: 628,5;
cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksilaminoformiloksi)-1-piperidinkarboksilatas] (39 junginys); EI LRMS: C36H62N6O8. Išskaičiuota: MH+: 706,9. Rasta: MH+: 707,7;
cis-1,5-ciklooktilen-bis[N-2-(trans-4-aminometilcikloheksilaminoformilok20 si)etii-N-metilaminokarboksilatas] (40 junginys); EI LRMS: Ο32Η58ΝθΟ8.
Išskaičiuota: MH + : 654,9. Rasta: MH+: 655;
cis-1,5-ciklooktilen-bis[N-2-(trans-4-aminometilcikloheksilmetilaminoformiloksi)etil-N-metilaminokarboksilatas] (41 junginys); EI LRMS: C34H62N6O8. Išskaičiuota: MH+: 683,9. Rasta: MH+: 683,5;
trans-1,4-cikloheksilendimetilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksilmetilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas] (42 junginys); EI LRMS: Išskaičiuota: C36H64N8O6. MH+: 706. Rasta: MH+: 704,6; ir cis-1,5-ciklooktilen-bis[4-(trans-4-aminometilcikloheksilmetilaminoformiloksi)-1-piperidinkarboksilatas] (43 junginys); EI LRMS: Išskaičiuota:
C38H64N6O8. MH + : 736. Rasta: MH+: 735,6.
pavyzdys cis-5-[4-(5-Aminopentilkarbamoil)piperazin-1-ilformiloksi]ciklooktil-4-(4guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas (50 junginys)
Sekantis pavyzdys aprašo gavimą išradimo nesimetrinio junginio, kuriame R2 yra 4-(4-aminobutilkarbamoil)piperazin-1-ilformiloksi, R3 yra 4-(4aminobutilkarbamoil)piperazin-1-ilformiloksi ir Y yra cis-1,5-ciklooktilenas.
cis-1,5-Ciklooktilendiolio bis-chlorformiatas (1,91 g, 7,1 mmol) sudedamas į dichlormetaną (20 ml), į kurį sulašinamas tret-butil-1 -piperazinkarboksilato (1,36 g, 7,1 mmol) ir diizopropiletilamino (1,3 ml, 7,1 mmol) dichloretane (10 ml) tirpalas. Organinis sluoksnis atskiriamas, džiovinamas (bev. amonio sulfatu), filtruojamas ir koncentruojamas. Nuosėdų gryninimas silikageliu staigia chromatografija, eliuouojant etilo eteriu/heksanu (1:1) duoda cis-5-chlorformiloksiciklooktil-4-tret-butoksikarbonil-1-piperazinkarboksilatą (663,1 mg, 1,6 mmol) bespalvės alyvos pavidalu.
tret-Butil-4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas (383,7 mg, 1,1 mmol) veikiamas gryna trifluoracto rūgštimi (2 ml) kambario temperatūroje iki homogeninio tirpalo susidarymo. Tirpalas sukoncentruojamas vakuume iki tirštos alyvos. Po to alyva patalpinama į vandenį (10 ml) ir lašais pridedama 5 M vand. natrio hidroksidu iki tirpalo pH taps 7,5-8,0. J tirpalą greitai maišant supilamas cis-5-chlorformiloksiciklooktil-4-tretbutoksikarbonil-1-piperazinkarboksilatas (447,7 mg, 1,1 mmol) tetrahidrofurane (3 ml), pridedant 5 M natrio hidroksido, palaikant tirpalo pH 7,5-8,0. Po to pridedama 5 M natrio hidroksido (10 ml), kad tirpalo pH pasiektų pH 14, o po to pridedama etilo eterio (1 ml). Mišinys laikomas kambario temperatūroje 15 min. ir gaunama balta kieta medžiaga. Ji surenkama filtruojant, perplaunama lediniu vandeniu (1 x), acetonitrilu (1 x) ir etilo eteriu (1 x), o išdžiovinus gaunamas cis-5-(4-tret-butoksikarbonilpiperazin-1-ilformiloksi)ciklooktil-4-guanidinobenzilkarbamoil-1-piperazinkarboksilatas (527,2 mg, 0,85 mmol) baltos kietos medžiagos pavidale.
cis-5-(4-tret-Butoksikarbonilpiperazin-1-ilformiloksi)ciklooktil-4-guanidinobenzilkarbamoil-1-piperazinkarboksilatas (129 mg, 0,196 mmol) veikiamas gryna trifluoracto rūgštimi (1 ml) iki bus gautas homogeninis tirpalas. Tirpalas sukoncentruojamas vakuume iki bespalvės alyvos. Alyva patalpinama į N,Ndimetilformamidą (2 ml), o po to pridedama diizopropiletilamino (340 μΙ, 2 mmol). Į šj tirpalą pridedama 5-(tret-butoksikarbonil)aminopentilizocianato tirpalas N,N-dimetilformamide (500 μΙ) ir mišinys maišomas 12 valandų kambario temperatūroje. Mišinys sukoncentruojamas vakuume, o liekana užpilama vandeniu (5 ml) ir veikiama trifluoracto rūgštimi (2 ml) iki homogeninio tirpalo susidarymo. Tirpalas sukoncentruojamas vakuume ir liekana sudedama į vandenį (5 ml). Išgryninus preparatyvine HPLC ir liofilizavus, gaunamas cis-5[4-(5-aminopentilkarbamoil)piperazin-1-ilformiloksi]ciklooktil-4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas] bespalvės alyvos pavidalu.
EI LRMS: Išskaičiuota: C33H54N10O6. MH+: 687,9. Rasta: MH+: 687,6.
Gaminant struktūrinius analogus pagal metodiką, aprašytą 5 pavyzdyje arba kitus čia aprašytus metodus ir keičiant pradines medžiagas, gaunami šie išradimo junginiai:
cis-5-[4-(4-aminobutilkarbamoil)piperazin-1-ilformiloksi]ciklooktil-4-(4guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (51 junginys); EI LRMS: Išskaičiuota: C32H52N10O6. MH+: 673,8. Rasta: MH+: 673,8;
cis-5-[4-(4-trans-aminometilcikloheksilmetilkarbamoil)piperazin-1ilformiloksi)]ciklooktil-4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (52 junginys); EI LRMS: Išskaičiuota: C36H57Nio06. MH+: 726,9. Rasta: MH+: 727,3;
cis-5-[4-(3-aminopropilkarbamoil)piperazin-1-ilformiloksi)]ciklooktil-4-(4guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (53 junginys); EI LRMS: Išskaičiuota: C3iH50N10O6. MH+: 659,8. Rasta: MH+: 659,2; ir cis-5-[4-(6-aminoheksilkarbamoil)piperazin-1-ilformiloksi)]ciklooktil-4-(4guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (53 junginys); EI LRMS: Išskaičiuota: C34H54N9O6. MH+: 686,9. Rasta: MH+: 686,4.
pavyzdys cis-1,5-Ciklooktilen-bis-(4-{-[1,2,3-tri(1-acetoksietoksietoksikarbonil)guanidino]benzilkarbamoil}-1-piperazinkarboksilatas)
Sekantis pavyzdys aprašo išradimo provaisto darinio gavimą, kuriame Z yra guanidinas, X1 yra -X6-X7-X8-, kuriame n6 yra 0, n8 yra 1 ir X7 yra 1,4fenilenas, X2 yra -NHC(O)-, X3 yra 1,4-piperazinilenas, X4 yra -C(O)O-, Y yra cis1,5-ciklooktilenas ir R4 yra 1-acetoksietoksikarbonilas.
cis-1,5-Ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas] (49 mg, 0,065 mmol) suspenduojamas N,N-dimetilformamide (2 ml) ir palaipsniui sudedamas diizopropiletilaminas (50 ml, 0,26 mmol) ir acetoksietilo para-nitrofenilkarbonatas (70,4 mg, 0,26 mmol). Mišinys maišomas 1 valanadą kambario temperatūroje ir po to sukoncentruojamas vakuume. Liekana sudėta j dichlormetaną (25 ml) ir tirpalas plaunamas sočiu vand. natrio bikarbonatu (2 x) ir 0,1 M vand. druskos rūgštimi (1 x), džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu, filtruojamas ir koncentruojamas. Liekana gryninama silikageliu staigia chromatografija, eliuuojant etilo acetatu/etanoliu (20:1). Sukoncentravus, gaunamas cis-1,5-ciklooktilen-bis-(4{4-[1,2,3-tri (1 -acetoksietoksikarbonil)guanidino] benzilkarbamoil}-1 piperazinkarboksilatas) (40 mg, 0,031 mmol) bespalvės kietos medžiagos pavidalu.
EI LRMS: Išskaičiuota: C56H76N12O22· MH+: 1269,3. Rasta: MH+: 1269,4.
Gaminant struktūrinius analogus pagal metodiką, aprašytą 6 pavyzdyje arba kitas čia aprašytas metodikas ir keičiant skirtingas pradines medžiagas, gaunami šie išradimo provaisto dariniai:
cis-5-[4-(5-N-acetilglicilaminopentilkarbamoil)piperazin-1-iiformiloksi]ciklooktil]-4-guanidinobenzilkarbamoil-1-piperazinkarboksilatas;
EI LRMS: Išskaičiuota: C37H59NHO8. MH + : 786,9. Rasta: MH+: 786,5; ir cis-1,5-ciklooktilen-bis-(4-{4-[1,2-di(1-acetoksietoksikarbonil)amidinojbenzilkarbamoil}-1-piperazinkarboksilatas); EI LRMS: Išskaičiuota:
C64H92N12O22· MH + : 1381,7. Rasta: MH + : 1403.
VI. Triptazės inhibavimo tyrimas in vitro.
Tiriami junginiai (apie 1 mg) ištirpinti 200 μΙ dimetilsulfoksido (DMSO) ir praskiesta 1:10 buferiu, turinčiu 50 mM Tris-HCI (pH 8,2), 100 mM natrio chlorido ir 0,05 % polioksietilensorbitano monolaurato (Tween-20, Sigma, St. Louis, MO). Iš šio tirpalo padaryti dar septyni praskiedimai, skiedžiant tris kartus tuo pačiu buferiu, papildytu 10 % DMSO. 50 μΙ alikvotos iš kiekvieno skiedimo perneštos j atskiras 96 duobučių U formos dugnu mikrotitravimo plokštelės duobutes. Į kiekvieną duobutę pridedama po 25 μΙ šviežio triptazės tirpalo, sumaišoma ir inkubuojama vieną valandą kambario temperatūroje. Tripfazė buvo išgryninta iš žmogaus plaučių ir odos audinių preparatų, žmogaus kamieninių ląstelių linijos HMC-1 ir taip pat gauta iš komerciškai (ICN Biomedicals, Irvine, California; Athens Research & Technology, Athens, Georgia). Triptazės iš visų šių šaltinių atžvilgiu kiekvienas inhibitorius turi panašų afiniškumą. Triptazės tirpalas pagamintas ištirpinant 60 ąg/ml triptazės tirpiklyje iš 10 mM MES (2-[N-morfolino]etansulfoninė rūgštis), 2 mM CaCI2, 20 % glicerolio ir 50 ųg/ml heparino. Fermentinė reakcija pradedama, įdedant 25 μΙ sintetinio tripeptido substrato tozil-Gly-Pro-Lys-p-nitroanilido (Sigma), galutinė koncentracija 0,5 mM. Mikrotitravimo plokštelė iškart pernešama į spektrofotometrą UV/ΜΑΧ su kinetikos sekimo mikroplokštelėse įrenginiu (Molecular Devices) ir spektrofotometriškai ties 405 nm 5 min. stebima chromogeninio substrato hidrolizė. Fermentinė analizė šiose sąlygose paprastai duoda tiesinę priklausomybę. Pradinis greitis, apskaičiuotas iš šių kreivių pagal kinetinės analizės programą (BatchKi; Petr Kuzmic, University of Visconsin, Madison, Wl), panaudotas 1, 2 ir 4 junginių tariamos inhibavimo konstantos nustatymui.
Šio išradimo 3 junginys, potencialus triptazės inhibitorius, apibūdinamas kaip stipriai surišantis inhibitorius, kadangi jo menamas afiniškumas triptazės atžvilgiu (K,’ lygi 200 pM; apskaičiuota pagal BatchKi programą) yra sulyginamas su fermento koncentracija, naudojama analizėje. Tačiau K,’ kinta priklausomai nuo fermento koncentracijos, naudojamos šioje analizėje. 3 junginio Kį', nepriklausomos nuo triptazės koncentracijos, nustatymui panaudotas grafinis metodas (Henderson P.J.F., Biochem J. 127, 321 (1972)). Inkubuojamuose 1 vai. mišiniuose naudojamos skirtingos triptazės (0,25, 0,50, 1,0 ir 2,0 nM) ir 3 junginio (40, 110, 340 ir 680 pM) koncentracijos, prieš įdedant substratą (500 μΜ tozil-gly-pro-lys-para-nitroanilido). 3 junginio IC50 nustatytas kiekvienai triptazės koncentracijai. IC50 grafinės priklausomybės nuo triptazės koncentracijos y-ašyje atkertama atkarpa duoda K,’ dydį. Konkurencinio inhibitoriaus tikroji disocijacijos konstanta K, apskaičiuojama iš priklausomybės (žiūr. Morrison, J.F., Methods in Enzymology 63, 437-467 (1969)):
Ki = Ki7 (1+S/Km), kurS = 500pM, ΚΓΤ1 = 300μΜ
Šiuo metodu apskaičiuota 3 junginio disocijacijos nuo triptazės konstanta yra 60 pM.
Nustatytos šio išradimo junginių inhibicijos konstantos (K/, μΜ). Pagal šį išradimą, junginys vadinamas “aktyviu” arba “efektyviu” triptazės inhibitorium, jei jo Kį’ yra mažiau negu 5 μΜ.
Išradimo junginiai ištirti kaip aprašyta aukščiau in vitro analizėje ir gautos tokios Ki reikšmės (μΜ):
1 junginys 0,004 28 junginys 0,0087
2 junginys 0,002 29 junginys 0,0038
3 junginys 0,0002 30 junginys 0,008
4 junginys 0,0158 31 junginys 0,0266
5 junginys 0,002 32 junginys 0,0122
6 junginys 0,00037 33 junginys 0,44
7 junginys 0,005 34 junginys 0,011
8 junginys 0,03 35 junginys 1,44
9 junginys 0,493 36 junginys 0,125
10 junginys 0,00047 37 junginys 0,508
11 junginys 0,207 38 junginys 0,75
12 junginys 0.26 39 junginys 0,858
13 junginys 0.00013 40 junginys 1,39
14 junginys 1,3 41 junginys 1,1
15 junginys 0,302 42 junginys 0,064
16 junginys 0,0015 43 junginys 1,45
17 junginys 0,0049 44 junginys 0,008
18 junginys 0,713 45 junginys 0,114
19 junginys 1,51 46 junginys 0,772
20 junginys 0,00081 47 junginys 0,00042
21 junginys 0,0609 48 junginys 2,3
22 junginys 0,009 49 junginys 0,0034
23 junginys 0,119 50 junginys 0,00045
24 junginys 0,00016 51 junginys 0,0038
25 junginys 0,734 52 junginys 0,00048
26 junginys 0,332 53 junginys 0,044
27 junginys 0,614 54 junginys 0,02.
VII. Bandymai in vivo.
Išradimo junginių antiastmatinių savybių įvertinimui buvo panaudotas alergiškos avies modelis. Ši metodika aprašyta Abraham et ai. (1983) Am. Rev. Respir. Dis. 128:839-844; Allegra et ai. (1983) J. Appl. Physiol. 55:726-730; Russi et ai. (1985) J. Appl Physiol. 59:1416-1422; Soler et ai. (1989) J. Appl. Physiol. 67:406-413. Kiekviena avis yra savo pačios kontrolė. Šių gyvulių kūno svoris svyravo 20-50 kg ribose.
Šiuose tyrimuose 50 μg 3 junginio ištirpinta buferyje ir visas tirpalas aerozolio pavidale sunaudotas 0,5 vai. prieš, 4 vai. po ir 24 vai. po paveikimo antigenu (visa dozė 150 μg; n=3). Šis junginys davė žymų ankstyvojo ir vėlyvojo atsako į antigeno poveikį nukrypimą, kas išmatuota kaip specifinis plaučių rezistentiškumas (SRL); žiūr. Fig. 1. Panašūs rezultatai gauti ir su 2 junginiu; žiūr. Fig. 5. Ankstyvojo atsako piku laikomas didžiausių dydžių, gautų iškart paveikus antigenu, vidurkis. Vėlyvojo atsako pikas apskaičiuotas suvidurkinant maksimalias atsako vertes kiekvienam gyvuliukui 6-8 vai. periode. Šis priėjimas yra konservatyvus ir eliminuoja vėlyvojo atsako galimą sumažėjimą dėl suvidurkinimo.
Praėjus 24 vai. nuo paveikimo antigenu, tiek kontrolinėje, tiek tiriamoje grupėse pasireiškė padidintas kvėpavimo takų jaudrumas. Padidintas kvėpavimo takų jaudrumas išreiškiamas PC400 - karbacholo koncentracija, kuri sąlygoja 400 % SRL padidėjimą; tokiu būdu, PC400 sumažėjimas rodo padidintą jaudrumą. Nustatyta, kad 3 junginys blokuoja padidinto jaudrumo pradžią. Kaip matyti Fig. 2, šis junginys palaiko PC400 ties fono reikšme - 32 kvėpavimo vienetai. Kontrolinėje grupėje kvėpavimo vienetų reikšmė nukrito iki 12. Taigi, gydymas 3 junginiu davė žymų antigenu paveiktų avių kvėpavimo takų fukcijos pagerėjimą. Panašius rezultatus dudoda 2 junginys; žiūr. Fig. 6.
Nustatyta, kad 3 junginys taip pat pasižymi peroraliniu aktyvumu. Trys šio junginio dozės (2 mg 10 ml vandens) įvestos aviai per zondą į skrandį 1 vai. prieš, 4 vai. po ir 24 vai. po poveikio antigenu. Kaip parodyta Fig. 5, gyvulių, gydytų šiuo junginiu, ankstyvosios fazės SRL yra apie 175. Negydytų gyvulių SRL buvo apie 250. Kalbant apie vėlyvosios fazės reakciją, gyvulių, gydytų šiuo junginiu, SRL buvo apie 50, palyginus su negydytų gyvulių SRL virš 200. Taigi, šis junginys, įvestas peroraliniu būdu, rodo aiškias antiastmines savybes.
Aerozolinis veikimas 3 junginiu prieš paveikiant antigenu buvo efektyvus sumažinant ankstyvąjį ir vėlyvąjį atsakus, kas atsispindėjo SRL dydyje. Šiems tyrimams gyvuliams buvo iš anksto įvestas 3 junginys (0,5 mg per dieną 3 dienas, ir papildomai 0,5 mg pusę vai. prieš paveikiant antigenu). Fig. 7 rodo žymų ankstyvosios ir vėlyvosios fazių atsako sumažėjimą, sąlygotą išankstinio veikimo 3 junginiu. Panašiai, Fig. 8 rodo žymų kvėpavimo takų funkcijos pagerėjimą.
Taigi, šis išradimas pateikia junginus ir kompozicijas, naudingas profilaktikai gydymui nuo imunomediatorių priklausomų uždegiminių susirgimų, ypač susijusių su kvėpavimo takais, įskaitant astmą ir padidinto jaudrumo, susijusio su chroniška astma, fazę, be to, dar alerginį rinitą. Šis išradimas taip pat pateikia nuo imunomediatorių priklausomų uždegiminių susirgimų gydymo būdą, leidžiantį gydyti šio išradimo junginiu.
Visų straipsnių ir nuorodų, įskaitant patentus ir patentų paraiškas, atskleidimas šiame aprašyme įtrauktas kaip nuorodos.
Aišku, kad išdėstytas aukščiau aprašymas suprantamas kaip iliustratyvus, bet neribojantis. Peržiūrėjus aukščiau išdėstytą paraišką, šios srities specialistui bus aiškūs daugelis išradimo įgyvendinimų. Todėl išradimo apimtis turėtų būti apibrėžta ne nuoroda tik j aukščiau pateiktą aprašymą, bet 5 nurodant į pridedamą apibrėžtį kartu su visa apimtimi ekvivalentų, kuriems apibrėžtis duoda teisę būti.

Claims (57)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Junginys, kurio formulė yra [Z-X1-X2-X3-X4-X5-]2Y, kurioje
    Z yra amino, guanidino arba amidino grupė;
    Y yra pasirinktinai pakeistas ciklo(C3-i4)alkilenas arba pasirinktinai pakeistas heterociklo(C3-i4)alkilenas;
    X1 yra pasirinktinai pakeistas (C3.6)alkilenas, pasirinktinai pakeistas oksa(C4-6)alkilenas arba -X6-X7-X8-, kuriame X7 yra pasirinktinai pakeistas fenilenas, pasirinktinai pakeistas ciklo(C3-6)alkilenas arba pasirinktinai pakeistas heterociklo(C3-6)alkilenas ir X6 ir X8, atitinkamai, yra pasirinktinai pakeistas (Cn6)alkilenas ir pasirinktinai pakeistas (Cn8)alkilenas, kur n6 ir n8 suma lygi 1, 2, 3 arba 4, su sąlyga, kad, kai Z yra aminogrupė, n6 nelygu 0;
    X2 ir X4 nepriklausomai yra -C(O)-, -C(O)O-, -0C(0)-, -C(O)N(R1)-, N(R1)C(O)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)O-, -N(R1)C(O)N(R1)- arba -00(0)0-, kuriuose kiekvienas R1 nepriklausomai yra vandenilis, pasirinktinai pakeistas (Ci-8)alkilas arba pasirinktinai pakeistas ciklo(C3-8)alkilas;
    X3 yra pasirinktinai pakeistas (Ci.8)alkilenas, -X9-X10- arba -X10-X9-, kur X9 yra pasirinktinai pakeistas (Cn9)alkilenas, kuriame n9 yra O, 1 arba 2, o X10 yra pasirinktinai pakeistas ciklo(C3-8)alkilenas arba pasirinktinai pakeistas heterociklo(C3.8)alkilenas, su sąlyga, kad tarp heteroatomu, priklausančių X10 ir heteroatomu, priklausančių X2 arba X4, nėra kovalentinių jungčių;
    X5 yra pasirinktinai pakeistas (Cn5)alkilenas, kuriame n5 yra O, 1 arba 2; ir jo farmaciškai priimtinos druskos ir provaistai.
  2. 2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad X2 yra -C(0)-,
    -C(O)NH-, -NHC(O)- arba -NHC(O)O-, ir X4 yra -C(0)- arba -0(0)0-.
  3. 3. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad Y yra ciklooktilenas, cikloheksilenas, ciklopentilenas, cis-dekahidronaftilenas, transdekahidronaftilenas, perhidrofenantrenas, biciklo [2.2.1 jheptilenas, biciklo[2.2.2]oktilenas, dioksabiciklo[3.3.0]oktilenas arba tetraciklo [3.3.1.13’7]decilenas.
  4. 4. Junginys pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad X3 yra 1,4piperazinilenas, 1,4-piperidilenas, 1,4-perhidro-7H-1,4-diazepinilenas arba -X9X10-, (kur X9 yra metile.nas ir X10 yra 1,4-piperidilenas), ir X4 yra -C(O)- arba C(O)O-; arba X3 yra (Ci-4)alkilenas ir X4 yra -N(R1)C(O)O- (kur R1 yra vandenilis arba metilas).
  5. 5. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad n8 ir n5 nepriklausomai yra 0 arba 1.
  6. 6. Junginys pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad n5 yra 0 ir Y yra ciklooktilenas.
  7. 7. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad Z yra guanidino grupė, X1 yra -X6-X7-X8-, kur n6 yra 0, n8 yra 1 ir X7 yra 1,4-fenilenas, X2 yra -NHC(O)-, X3 yra 1,4-piperazinilenas, X4 yra -C(O)O- ir Y yra cis-1,5ciklooktilenas, būtent cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1piperazinkarboksilatas] ir jo farmaciškai priimtinos druskos.
  8. 8. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad Z yra aminogrupė, X1 yra -X6-X7-X8-, kur n6 yra 1, n8 yra 1 ir X7 yra trans-1,4cikloheksilenas, X2 yra -NHC(O)-, X3 yra 1,4-piperazinilenas, X4 yra -C(O)O- ir Y yra cis-1,5-ciklooktilenas, būtent cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(trans-4aminometilcikloheksilmetilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas] ir jo farmaciškai priimtinos druskos.
  9. 9. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad Z yra guanidino grupė, X1 yra -X6-X7-X8-, kur n6 yra 0, n8 yra 1 ir X7 yra 1,4-fenilenas, X2 yra -NHC(O)-, X3 yra metilenas, X4 yra -C(O)O- ir Y yra cis-1,5-ciklooktilenas, būtent cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-guanidinobenzilkarbamoiImetilaminokarboksilatas] ir jo farmaciškai priimtinos druskos.
  10. 10. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad Z yra guanidino grupė, X1 yra -X6-X7-X8-, kur n6 yra 0, n8 yra 1 ir X7 yra 1,4-fenilenas, X2 yra -C(O)O-, X3 yra 1,4-piperazinilenas, X4 yra -C(O)O- ir Y yra cis-1,5ciklooktilenas, būtent cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinofenilacetil)-1piperazinkarboksilatas] ir jo farmaciškai priimtinos druskos.
  11. 11. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra parinktas iš grupės, susidedančios iš tokių junginių:
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(2-aminoetil)benzilkarbamoil]-1-piperazinkarboksilatas};
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(5-aminopentilkarbamoil)-1 piperazinkarboksila-tas];
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(2-aminometil)piperid-1-ilkarbonilamino]butilaminokarboksilatas};
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(6-aminoheksilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas] ;
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(2-aminometil)piperid-1-ilkarbonilaminometi I]-1 -piperidinkarboksilatas};
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksilmetilkarba-moil)1 -(perhidro-7H-1,4-diazepin)karboksilatas;
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-aminometilbiciklo[2.2.2]okt-1-ilmetilkarbamoi I)-1 -piperazinkarboksilatas];
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-aminobutilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas];
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(2-aminobutilkarbamoil]-1 -piperazinkarboksilatas};
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[2-(2-aminoetoksi)etilkarbamoil]-1-piperazinkarboksilatas};
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksilaminoformiloksi)-1 -piperazinkarboksilatas];
    5 cis-1,5-ciklooktilen-bis-{N-2-(trans-4-aminometilcikloheksilaminoformiloksi)etil-N-metilaminokarboksilatas];
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-aminometilbenzilkarbamoil]-1-piperazinkarboksilatas};
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-{N-2-(trans-4-aminometilcikloheksilmetilaminofor įo miloksi)etil-N-metilaminokarboksilatas};
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksilmetilaminoformi I oksi)-1 -piperidinkarboksilatas];
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[3-(4-guanidinofenil)propionil]-1 -piperazinkarboksilatas};
    15 cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[2-(1-amidinopiperid-4-il)etilkarbamoil]-1-piper azinkarboksilatas};
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksilkarbonil)-1piperi-dinkarboksilatas];
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(2-aminoetil)fenilacetil]-1-piperazinkarbok20 silatas};
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(2-aminoetil)benzoil]-1-piperazinkarboksilatas};
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(1-aminoprop-2-il)benzoil]-1-piperazinkarboksilatas};
    25 cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[3-(1-amidinopiperid-4-il)propionil]-1-piperazinkarboksilatas};
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[3-(4-amidinofenil)propionil]-1 -piperazinkarboksilatas};
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[4-(2-aminoetil)piperid-1-il]-1-piperazinkarbok30 silatas};
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[trans-4-(2-aminoetil)cikloheksilkarbonil]-1-piperazinkarboksilatas};
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[trans-4-(2-aminoetil)cikloheksilacetil]-1-piperazinkarboksilatas};
    5 cis-1,5-ciklooktilen-bis-{4-[2-(4-amidinofenil)etilkarbamoil]-1 -piperazinkarboksilatas};
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(1 -amidinopiperid-4-ilacetil)-1-piperazinkarboksilatas];
    cis-1,5-ci kl ookti I en-bis- [4-(1 -amidinopiperid-4-ilmetilkarbamoil)-1 -pi perlo azinkarboksilatas];
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-amidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilatas];
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-amidinobenzilkarbamoil]-1-piperazinkarboksilatas};
    15 cis-1,5-ciklooktiien-bis-[4-(4-amidinobenzoiiaminometil)-1-piperazinkarboksilatas];
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-amidinopiperid-4-ilkarbonilaminometil)-1 piperidinkarboksilatas];
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinofenilkarbonilaminometil)-1 -piperi20 dinkarboksilatas];
    ir jo farmaciškai priimtinos druskos.
  12. 12. Junginys pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad n5 yra 1 ir Y yra cikloheksilenas.
  13. 13. Junginys pagal 12 punktą, besiskiriantis tuo, kad Z yra 25 guanidino grupė, X1 yra -X6-X7-X8-, kur n6 yra 0, n8 yra 1 ir X7 yra 1,4-fenilenas,
    X2 yra -NHC(O)-, X3 yra metilenas, X4 yra -NHC(O)O- ir Y yra trans-1,4cikloheksilendimetilenas, būtent trans-1,4-cikloheksilendimetilen-bis-(4guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarboksilatas) ir jo farmaciškai priimtinos druskos.
    30 t,
  14. 14. Junginys pagal 12 punktą, besiskiriantis tuo, kad yra parinktas iš grupės, susidedančios iš:
    trans-1,4-cikloheksilendimetilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksilme -tilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas];
    trans-1,4-cikloheksilendimetilen-bis-{4-[4-(aminometil)piperid-1-ilkarbonilaminometil]-1-piperidinkarboksilatas};
    cis-1,4-cikloheksilendimetilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas];
    ir jo farmaciškai priimtinos druskos.
  15. 15. Junginys pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad n5 yra 0 ir Y yra cikloheksilenas.
  16. 16. Junginys pagal 15 punktą, besiskiriantis tuo, kad yra parinktas iš grupės, susidedančios iš:
    trans-1,4-cikloheksilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksaldehidas];
    trans-1,4-cikloheksilen-bis-[4-(4-2-aminoetilbenzoil)-1-piperazinkarboksaldehidas];
    1,2-cikloheksilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksaldehidas];
    ir jo farmaciškai priimtinos druskos.
  17. 17. Junginys pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad n5 yra 0 ir Y yra 4,8-dioksabiciklo[3.3.0]oktilenas.
  18. 18. Junginys pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad Z yra guanidino grupė, X1 yra -X6-X7-X8-, kur n6 yra 0, n8 yra 1 ir X7 yra 1,4-fenilenas, X2 yra -NHC(O)-, X3 yra 1,4-piperazinilenas, X4 yra -C(O)O- ir Y yra trans-2,6(4,8-dioksabiciklo[3.3.0]oktilenas), būtent, trans-2,6-(4,8-dioksabiciklo[3.3.0]oktilen)-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas] ir jo farmaciškai priimtinos druskos.
  19. 19. Junginys pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad n5 yra 1 ir Y yra biciklo[2.2.2]okt-5-enilenas.
  20. 20. Junginys pagal 19 punktą, besiskiriantis tuo, kad Z yra guanidino grupė, X1 yra -X6-X7-X8-, kur n6 yra 0, n8 yra 1 ir X7 yra 1,4-fenilenas, X2 yra -NHC(O)-, X3 yra 1,4-piperazinilenas, X4 yra -C(O)O- ir Y yra trans-2,3biciklo[2.2.2]okt-5-enilendimetilenas), būtent, trans-2,3-biciklo[2.2.2]okt-5enilendimetilen)-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas] ir jo farmaciškai priimtinos druskos.
  21. 21. Junginys pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad n5 yra 1 ir Y yra tetraciklo[3.3.1.13,7]decilenas.
  22. 22. Junginys pagal 21 punktą, besiskiriantis tuo, kad yra parinktas iš grupės, susidedančios iš junginių:
    cis-1,5-tetraciklo[3.3.1.13,7]decilendimetilen-bis[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas], cis-1,5- tetraciklo[3.3.1.13,7]decilendimetilen-bis[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksaldehidas], ir jų farmaciškai priimtinų druskų.
  23. 23. Junginys pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad n5 yra 1 ir Y yra biciklo[2.2.2]oktilenas.
  24. 24. Junginys pagal 23 punktą, besiskiriantis tuo, kad Z yra guanidino grupė, X1 yra -X6-X7-X8-, kur n6 yra 0, n8 yra 1 ir X7 yra 1,4-fenilenas, X2 yra -NHC(O)-, X3 yra 1,4-piperazinilenas, X4 yra -C(O)O- ir Y yra 1,4biciklo[2.2.2]oktilendimetilenas), būtent, 1,4-biciklo[2.2.2]oktilendimetilen)-bis[4-(4- guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas] ir jo farmaciškai priimtinos druskos.
  25. 25. Junginys, kurio formulė yra
    R2-Y-R3 kurioje R2 ir R3 nepriklausomai vienas nuo kito yra z-x1-x2-x3-x4-x5-, kurioje :
    Z yra amino, guanidino ar amidino grupė;
    Y yra pasirinktinai pakeistas ciklo(C3-i4)alkilenas arba pasirinktinai pakeistas heterociklo(C3.i4)alkilenas;
    X1 yra pasirinktinai pakeistas (C3.6)alkilenas, pasirinktinai pakeistas oksa(C4-6)alkilenas arba -X6-X7-X8-, kurioje X7 yra pasirinktinai pakeistas fenilenas, pasirinktinai pakeistas ciklo(C3-6)alkilenas arba pasirinktinai pakeistas heterociklo(C3-6)alkilenas ir X6 ir X8, atitinkamai, yra^ pasirinktinai pakeistas (Cn6)alkilenas ir pasirinktinai pakeistas (Cn8)alkilenas, kur n6 ir n8 suma lygi 1, 2, 3 arba 4, su sąlyga, kad, kai Z yra aminogrupė, n6 nelygu 0;
    X2 ir X4 nepriklausomai yra -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R1)-, N(R1)C(O)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)O-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -OC(O)O-, kuriuose kiekvienas R1 nepriklausomai yra vandenilis, pasirinktinai pakeistas (Ci-s)alkilas arba pasirinktinai pakeistas ciklo(C3.8)alkilas;
    X3 yra pasirinktinai pakeistas (CYsjalkilenas, -X9-X10- arba -X10-X9-, kur X9 yra pasirinktinai pakeistas (Cn9)alkilenas, kur n9 yra 0, 1 arba 2, o X10 yra pasirinktinai pakeistas ciklo(C3.8)alkilenas arba pasirinktinai pakeistas heterociklo(C3.8)alkilenas, su sąlyga, kad tarp heteroatomų, priklausančių X19 ir heteroatomų, priklausančių X2 arba X4, nėra kovalentinių jungčių;
    X5 yra pasirinktinai pakeistas (Cnsįaikilenas, kuriame n5 yra 0, 1 arba 2; su sąlyga, kad R2 ir R3 yra nevienodi; ir jo farmaciškai priimtinos druskos.
  26. 26. Junginys pagal 25 punktą, besiskiriantis tuo, kad X2 yra -C(O)NH-, -NHC(O)- arba -NHC(O)O- ir X4 yra -C(O)- arba -C(O)O-.
  27. 27. Junginys pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad Y yra ciklooktilenas, cikloheksilenas, ciklopentilenas, cis-dekahidronaftilenas, transdekahidronaftilenas, perhidrofenantrenas, biciklo [2.2.1 jheptilenas, biciklo[2.2.2]oktilenas, dioksabiciklo[3.3.0]oktilenas arba tetraciklo[3.3.1.13,7]decilenas.
  28. 28. Junginys pagal 27 punktą, besiskiriantis tuo, kad X3 yra 1,4piperazinilenas, 1,4-piperidinilenas, 1,4-perhidro-7H-1,4-diazepinilenas arba X9-X10-, kur X9 yra metilenas ir X10 yra 1,4-piperidinilenas, ir X4 yra -C(O)- arba C(O)O-; arba X3 yra (Ci.4)alkilenas ir X4 yra -N(R1)C(O)O-, kur R1 yra vandenilis arba metilas.
  29. 29. Junginys pagal 28 punktą, besiskiriantis tuo, kad n8 ir n5 nepriklausomai yra 0 arba 1.
  30. 30. Junginys pagal 29 punktą, besiskiriantis tuo, kad n5 yra 0, o Y yra ciklooktilenas.
  31. 31. Junginys pagal 30 punktą, besiskiriantis tuo, kad R2 yra 4-(4guanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilformiloksilas, R3 yra 4-(4-transaminometilcikloheksilmetilkarbamoil)piperazin-1-ilformiloksilas ir Y yra cis-1,5ciklooktilenas, būtent, cis-5-[4-(4-trans- aminometilcikloheksilmetilkarbamoil)piperazin-1-ilformiloksi)]ciklooktil-4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas, ir jo farmaciškai priimtinos druskos.
  32. 32. Junginys pagal 31 punktą, besiskiriantis tuo, kad yra parinktas iš grupės, susidedančios iš junginių:
    cis-5-[4-(5-aminopentylkarbamoil)piperazin-1-ilformiloksi]ciklooktil4-(4- guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas; cis-5-[4-(4-aminobutilkarbamoil)piperazin-1-ilformiloksi]ciklooktil-4-(4guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas;
    cis-5-[4-(3-aminopropilkarbamoil)piperazin-1-ilformiloksi]ciklooktil-4-(4guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas; cis-5-[4-(6-aminoheksilkarbamoil)piperazin-1-ilformiloksi]ciklooktil-4-(467 guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas; ir jo farmaciškai priimtinos druskos.
  33. 33. Aerozolinė kompozicija nuo imunomediatorių priklausomų susirgimų gydymui, besiskirianti tuo, kad j jos sudėtį įeina junginys pagal 1 punktą aerozolinio pavidalo farmaciškai priimtino nešiklio tirpale arba sausuose milteliuose.
  34. 34. Aerozolinė kompozicija pagal 33 punktą, besiskirianti tuo, kad junginys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš šių junginių:
    trans-1,4-cikloheksilendimetiien-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarboksilatas);
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarboksilatas);
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperzinkarboksilatas];
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksilmetilkarbamoil)1-piperzinkarboksilatas].
  35. 35. Aerozolinė kompozicija pagal 33 punktą, besiskirianti tuo, kad uždegiminis susirgimas yra astma.
  36. 36. Aerozolinė kompozicija pagal 33 punktą, besiskirianti tuo, kad uždegiminis susirgimas yra alerginis rinitas.
  37. 37. Aerozolinė kompozicija pagal 33 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas junginys yra farmaciškai priimtino nešiklio tirpale, o jo koncentracija yra tarp 0,01 ir 30 mg/ml.
  38. 38. Aerozolinė kompozicija pagal 33 punktą, besiskirianti tuo, kad į jos sudėtį papildomai įeina junginys β-adrenerginis agonistas.
  39. 39. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad į jos sudėtį įeina junginys pagal 1 punktą derinyje su farmaciškai priimtinu nešikliu.
  40. 40. Farmacinė kompozicija pagal 39 punktą, besiskirianti tuo, kad į jos sudėtį įeina junginys iš grupės, susidedančios iš šių junginių:
    trans-1,4-cikloheksilendimetilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarboksilatas);
    cis-1,5-cik!ooktilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarboksilatas);
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas];
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksi!metilkarbamoil)1 -piperzinkarboksilatas];
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilatas].
  41. 41. Farmacinė kompozicija pagal 39 punktą, besiskirianti tuo, kad į minėtos kompozicijos sudėtį įeina farmaciškai priimtinas nešiklis vietiniam vartojimui.
  42. 42. Aerozolio įrenginys, besiskiriantis tuo, kad į jo sudėtį įeina junginys pagal 1 punktą farmaciškai priimtino nešiklio tirpale arba sausuose milteliuose ir priemonė, paverčianti minėtą tirpalą arba miltelius j aerozolio pavidalą, tinkamą inhaliavimui.
  43. 43. Aerozolio įrenginys pagal 42 punktą, besiskiriantis tuo, kad junginys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš šių junginių:
    trans-1,4-cikloheksilendimetilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarboksilatas);
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarboksilatas);
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas];
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksilmetilkarbamoil)1-piperzinkarboksilatas];
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilatas].
  44. 44. Aerozolio įrenginys pagal 42 punktą, besiskiriantis tuo, kad į jo sudėtį dar įeina junginys β-adrenerginis agonistas.
  45. 45. Aerozolio įrenginys pagal 44 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas junginys β-adrenerginis agonistas yra parinktas iš grupės, susidedančios iš albuterolio, terbutalino, formoterolio, fenoterolio ir prenalino.
  46. 46. Junginys pagal 1 punktą, skirtas žinduolių kvėpavimo takų uždegiminiams susirgimams, priklausomiems nuo imunomediatorių, gydyti.
  47. 47. Junginys pagal 46 punktą, besiskiriantis tuo, kad yra parinktas iš grupės, susidedančios iš šių junginių:
    trans-1,4-cikloheksilendimetilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarboksilatas);
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarboksilatas);
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas];
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksilmetilkarbamoil)1 -piperzinkarboksilatas];
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilatas].
  48. 48. Junginys pagal 47 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis įeina į inhaliacinės kompozicijos sudėtį kartu su junginiu β-adrenerginiu agonistu.
  49. 49. Junginys pagal 48 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas junginys β-adrenerginis agonistas yra parinktas iš grupės, susidedančios iš albuterolio, terbutalino, formoterolio, fenoterolio ir prenalino.
  50. 50. Kompozicija pagal 41 punktą, skirta nuo imunomediatorių priklausomų uždegiminių odos būklių gydymui.
  51. 51. Peroralinė kompozicija nuo imunomediatorių priklausomų uždegiminių susirgimų gydymui, besiskirianti tuo, kad į jos sudėtį įeina junginys pagal 1 punktą farmaciškai priimtiname nešiklyje.
  52. 52. Peroralinė kompozicija pagal 51 punktą, besiskirianti tuo, kad junginys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš šių junginių:
    trans-1,4-cikloheksilendimetilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarboksilatas);
    cis-1,5-ciklooktiien-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarboksilatas);
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas];
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksilmetilkarbamoil)1 -piperzinkarboksilatas];
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilatasj.
  53. 53. Peroralinė kompozicija pagal 52 punktą, besiskirianti tuo, kad junginys yra cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1piperazinkarboksilatas];
  54. 54. Junginys pagal 1 punktą, skirtas žinduolių reumatinio artrito gydymui.
  55. 55. Junginys pagal 1 punktą, skirtas žinduolių konjuktyvito gydymui.
  56. 56. Junginys pagal 1 punktą, skirtas žinduolių syncitiumo viruso infekcijoms gydyti.
  57. 57. Junginys pagal 56 punktą, besiskiriantis tuo, kad yra parinktas iš grupės, susidedančios iš šių junginių:
    trans-1,4-cikloheksilendimetilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarboksilatas);
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-(4-guanidinobenzilkarbamoilmetilaminokarboksilatas);
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas];
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(trans-4-aminometilcikloheksilmetilkarbamoil)1 -piperzinkarboksilatas];
    cis-1,5-ciklooktilen-bis-[4-(4-guanidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilatas].
LT97-065A 1994-09-23 1997-04-10 Compositions for treating mast-cell inflamatory condition LT4234B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31226994A 1994-09-23 1994-09-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT97065A LT97065A (en) 1997-08-25
LT4234B true LT4234B (en) 1997-10-27

Family

ID=23210670

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT97-065A LT4234B (en) 1994-09-23 1997-04-10 Compositions for treating mast-cell inflamatory condition

Country Status (25)

Country Link
US (2) US6022969A (lt)
EP (1) EP0782571A1 (lt)
JP (1) JPH10506390A (lt)
KR (1) KR970706267A (lt)
CN (1) CN1160398A (lt)
AU (1) AU694275B2 (lt)
CA (1) CA2200561A1 (lt)
CZ (1) CZ87097A3 (lt)
EE (1) EE03525B1 (lt)
FI (1) FI971171A (lt)
HR (1) HRP950499B1 (lt)
HU (1) HUT77770A (lt)
IL (1) IL115405A (lt)
LT (1) LT4234B (lt)
LV (1) LV11865B (lt)
MX (1) MX9702125A (lt)
NO (1) NO309605B1 (lt)
NZ (1) NZ294392A (lt)
PL (1) PL183552B1 (lt)
RU (1) RU2159229C2 (lt)
SI (1) SI9520101A (lt)
SK (1) SK37997A3 (lt)
TW (1) TW442478B (lt)
WO (1) WO1996009297A1 (lt)
ZA (1) ZA958028B (lt)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20000029679A (ko) * 1996-07-30 2000-05-25 헤이즈 더블유.그쉬웬드 다니엘 에이치.페트리 트립타아제활성관련질병을치료하기위한화합물및조성물
US5968782A (en) * 1996-12-04 1999-10-19 Brigham And Womens's Hospital, Inc. Mast cell protease that cleaves fibrinogen
WO1998033812A1 (en) * 1997-02-05 1998-08-06 Brigham And Women's Hospital, Inc. Mast cell protease peptide inhibitors
AU8997498A (en) * 1997-09-05 1999-03-29 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Tryptase inhibitor
US6221914B1 (en) 1997-11-10 2001-04-24 Array Biopharma Inc. Sulfonamide bridging compounds that inhibit tryptase activity
AU1208999A (en) * 1997-11-10 1999-05-31 Array Biopharma, Inc. Compounds which inhibit tryptase activity
JP2002502850A (ja) * 1998-02-06 2002-01-29 マックス−プランク−ゲゼルシャフト・ツア・フェルデルング・デア・ヴィッセンシャフテン・エー・ファオ トリプターゼ阻害物質
AU2723099A (en) 1998-02-06 1999-08-23 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Tryptase inhibitors
WO2000014097A2 (de) * 1998-09-04 2000-03-16 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Neue pyranosen
US6362216B1 (en) 1998-10-27 2002-03-26 Array Biopharma Inc. Compounds which inhibit tryptase activity
AU3731400A (en) * 1999-03-05 2000-09-21 Trustees Of University Technology Corporation, The Methods and compositions useful in inhibiting apoptosis
US6849605B1 (en) * 1999-03-05 2005-02-01 The Trustees Of University Technology Corporation Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of viral infections
US6673786B1 (en) 1999-08-10 2004-01-06 Altana Pharma Ag Tryptase inhibitors
JP2003509417A (ja) * 1999-09-14 2003-03-11 アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト トリプターゼインヒビター
GB9923710D0 (en) * 1999-10-08 1999-12-08 Proteus Molecular Design Chemical compounds
AU1413301A (en) * 1999-11-17 2001-05-30 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Diabetic remedy containing dipiperazine derivative
TR200402164T4 (tr) 1999-12-20 2004-10-21 Altana Pharma Ag Triptaz inhibitörler
US7015325B2 (en) * 1999-12-20 2006-03-21 Altana Pharma Ag Tryptase inhibitors
WO2001052883A1 (en) * 2000-01-20 2001-07-26 Amgen Inc. Inhibitors of protease-activated receptor-2 (par-2) as novel asthma therapeutics
US20020045613A1 (en) * 2000-04-27 2002-04-18 Heinz Pauls 1-aroyl-piperidinyl benzamidines
CA2438594A1 (en) * 2001-01-31 2002-08-08 Altana Pharma Ag Diazocine derivatives and their use as tryptase inhibitors
CA2438685A1 (en) 2001-02-21 2002-08-29 Altana Pharma Ag Tryptase inhibitors
WO2002066420A2 (en) * 2001-02-21 2002-08-29 Altana Pharma Ag Tryptase inhibitors
EP1370518A2 (en) * 2001-03-15 2003-12-17 ALTANA Pharma AG Tryptase-inhibitors
WO2002074732A2 (en) * 2001-03-15 2002-09-26 Altana Pharma Ag Tryptase-inhibitors
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) * 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) * 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
ATE348803T1 (de) 2001-06-19 2007-01-15 Altana Pharma Ag Tryptase-inhibitoren
JP2005523883A (ja) * 2001-12-13 2005-08-11 興和株式会社 遅延型過敏症予防・治療用医薬組成物
WO2003075853A2 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
TW200524849A (en) * 2003-07-02 2005-08-01 Hoffmann La Roche Hydroxyalkylamide derivatives
US20050255154A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-17 Lena Pereswetoff-Morath Method and composition for treating rhinitis
TW200815351A (en) * 2006-05-02 2008-04-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
TWI414527B (zh) * 2010-10-06 2013-11-11 Ind Tech Res Inst 異山梨糖醇衍生物及包含該衍生物之液晶顯示器
CN102453037B (zh) * 2010-10-25 2014-06-25 财团法人工业技术研究院 异山梨糖醇衍生物及包含该衍生物的液晶显示器

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR208414A1 (es) * 1974-11-07 1976-12-27 Rhone Poulenc Ind Procedimiento para obtener nuevos derivados de la((acil-4piperazinil-1)carboniloxi-5 pirrolinona-2)
US4746737A (en) * 1985-07-26 1988-05-24 Kowa Co., Ltd. Phenyl guanidinobenzoate derivatives which have protease inhibitory activity
US5525623A (en) * 1993-03-12 1996-06-11 Arris Pharmaceutical Corporation Compositions and methods for the treatment of immunomediated inflammatory disorders
UA42719C2 (uk) * 1993-03-12 2001-11-15 Аксіз Фармасьютікелз, Інк Сполуки, композиції та способи, які інгібують протеази, для лікування та профілактики імуномедіаторних запальних хвороб
JPH10501238A (ja) * 1994-06-01 1998-02-03 アリス ファーマシューティカル コーポレイション 肥満細胞媒介症状を治療するための組成物及び方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CAUGHEY GH ET AL.: "Substance P and vasoactive intestinal peptide degradation by mast cell tryptase and chymase", J. PHARMACOL. EXP. THER., 1988, pages 947 - 951
HOOD ET AL.: "Immunology"
PETER VANDERSLICE ET AL.: "Molecular cloning of dog mast cell tryptase and a related protease: structural evidence of a unique mode of serine protease activation", BIOCHEMISTRY, 1989, pages 4148 - 4155
VANDERSLICE, P. ET AL.: "Human mast cell tryptase: Multiple cDNAs and genes reveal a multigene serine protease", PROC NATL ACAD SCI U S A., 1990, pages 3811 - 3815, XP002092772, DOI: doi:10.1073/pnas.87.10.3811

Also Published As

Publication number Publication date
CN1160398A (zh) 1997-09-24
HRP950499A2 (en) 1997-08-31
EE03525B1 (et) 2001-10-15
JPH10506390A (ja) 1998-06-23
CA2200561A1 (en) 1996-03-28
IL115405A0 (en) 1995-12-31
CZ87097A3 (en) 1997-11-12
TW442478B (en) 2001-06-23
EE9700089A (et) 1997-10-15
MX9702125A (es) 1998-04-30
US6022969A (en) 2000-02-08
WO1996009297A1 (en) 1996-03-28
IL115405A (en) 2002-07-25
AU694275B2 (en) 1998-07-16
LT97065A (en) 1997-08-25
SI9520101A (en) 1997-12-31
NO309605B1 (no) 2001-02-26
FI971171A0 (fi) 1997-03-20
RU2159229C2 (ru) 2000-11-20
HRP950499B1 (en) 2003-04-30
ZA958028B (en) 1996-04-18
PL183552B1 (pl) 2002-06-28
EP0782571A1 (en) 1997-07-09
KR970706267A (ko) 1997-11-03
NO971305L (no) 1997-05-06
NZ294392A (en) 1999-05-28
AU3718095A (en) 1996-04-09
PL319587A1 (en) 1997-08-18
NO971305D0 (no) 1997-03-20
US6211228B1 (en) 2001-04-03
FI971171A (fi) 1997-03-20
HUT77770A (hu) 1998-08-28
LV11865A (lv) 1997-10-20
SK37997A3 (en) 1998-12-02
LV11865B (en) 1998-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT4234B (en) Compositions for treating mast-cell inflamatory condition
EP0763016B1 (en) Compositions and methods for treating mast-cell mediated conditions
JP2002502850A (ja) トリプターゼ阻害物質
ES2222259T3 (es) Inhibidores de triptasa.
ES2222270T3 (es) Inhibidores de triptasa.
US6673786B1 (en) Tryptase inhibitors
EP1368317B1 (en) Tryptase inhibitors
AU2002253035A1 (en) Tryptase inhibitors
CA2438711A1 (en) Tryptase inhibitors
JP2004525926A (ja) トリプターゼ阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
PD9A Change of patent owner

Free format text: AXYS PHARMACEUTICALS, INC,385 OYSTER POINT BOULEVARD, SOUTH SAN FRANCISCO, CA 94080,US,19991015

MM9A Lapsed patents

Effective date: 20030914