TW442478B - Compositions for treating mast-cell mediated conditions - Google Patents

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TW442478B TW084110031A TW84110031A TW442478B TW 442478 B TW442478 B TW 442478B TW 084110031 A TW084110031 A TW 084110031A TW 84110031 A TW84110031 A TW 84110031A TW 442478 B TW442478 B TW 442478B
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Ken D Rice
Jeffrey M Dener
Anthony R Gangloff
Elaine Yee-Lin Kuo
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Arris Pharmaceuticals Corp
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Description

4 “4 78 at B7 五、發明説明（f ) 發明背景 此申請案為1994年9月23日申請之ϋ* S·申請案序號08 /312，25 9之部分接壤案，該前案被完整地併入本發明。 1 *發明領域 本發明相關於有效預防及治療肥胖細胞（mast— cell )媒介之發炎性紊亂之姐成物及方法。本發明包括有效預 防及治療免疫疾病之組成物及方法*瑄些疾病相關於呼吸 道，如氣喘及過敏性鼻炎。本發明之組成物及方法特別有 利於預防或治療慢性支氣管收縮及相關於慢性氣喘之呼吸 道高度反應性（liyperresponsiveness)。另外|本發明之 組成物及方法具有治療其他免疫性發炎紊亂之用途，如類 風濕性關節炎，結膜炎及發炎性腸疾，Μ及不同的皮虜狀 況。進而，本發明組成物及方法具有治療呼吸道融合病毒 ^(respiratory syncytial virus)的用途 ° 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 -背景技藝敘述 氣喘為一複雜性疾病而涉及多種急性及慢性病徵相關 之生化介質。近來顯示，氣喘被認為是發炎性紊亂（參見 ’ 例如，Hood» 等人，IMMUNOLOGY 2nd ed， Benjamin -3- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > A4規格（210X297公釐） ^424 78 at B7 五、發明説明（vl -Cummings 1994) °氣喘經常性的特徵為氣管及支氣管 對於免疫特異性過敏原及一般化學或物理剌激原之侵襲性 高度反應性（hyperresp〇nsiveness)。氣喘性支氣管組織 的髙度反應性（hyperresp〇nsiveness)相信是由於慢性發 炎反應激發及損毀位於呼吸道壁内襯之上皮细胞並促進下 層組織之病理性增厚。支氣管檢體研究指出即使具有溫和 氣喘的病人都有呼吸.道壁發炎的特徵。 發炎性順序的起動劑為對吸入過敏原的過敏反應。擄 帶IgE受體的白血球，特別是肥胖细胞（mast — cell)及嗜 鹼性细胞，但亦可包括單核球细胞，巨噬細胞，及嗜酸性 細胞*存在於支氣管的上皮細胞及下層的平滑肌肉組織， 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其最初經由特異性吸入抗原與IgE受體結合而被活化。被活 化的肥胖細胞（mast— cell)釋放一些發炎性反應及酵素 之預成（preformed)或原始化學介質類。進而，許多發炎 的次鈒介質在原位（i n s i t u)經由被活化之肥胖细胞（ mast - cell)的酵素反應而產生•包括超氧化物及脂質衍 生的介質類。另外，一些大分子經由肥胖细胞（mast — cell)的釋放顆粒作用（degranulation)而被釋放一蛋白' 多醣類（proteoglycans)，過氧化酶類，芳基硫酸酸B， 及特別是蛋白酶類胰蛋白酶及胰乳蛋白酶性（ ctiVmotryptic)蛋白酶（食糜酶（chymase))。見 DRIJG THEPAPY OF ASTHMA > PP · 1 0 54 - 5 4 ° -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 424 7 8 A7 B7 五、發明説明（j) 此種源自肥胖细胞（mast— cell)的化學釋出或許可 以解釋在具有感受性的個體曝露於氣生性過敏原後發生之 早期支氣管收縮反應。該早期氣喘性反應在過敏原曝露後 約15分鐘達到巔峰；在發生後1至2小時會恢復。在25- 35 %之個體，早期氣喘性反應接著造成呼吸性功能的衰退* 其在數小時之内開始且在曝露後6至1 2小時達到巔峰。此晚 期氣喘性反應伴隨有顯著增加的發炎性细胞數目，其浸潤 支氣管平滑肌及上皮組纖，並滲入呼吸道。這些细胞包括 嗜伊紅細胞，嗜中性细胞，及淋巴细胞，所有這些細胞藉 由肥胖細胞（mast— cell)衍生性趨化性因子的釋出而附 著於此位置。浸潤性细胞本身在晩期反應栢成為被活化的 。晚期氣喘性反應據信為二级發炎性反應，其部分由巨噬 细胞的分泌活性所引起。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本1) 胰蛋白酶為人類肥胖细胞（mast-cell)之主要分泌 性蛋白酶且被提出涉及神經肽加工及組織發炎。成熟的人 類胰蛋白酶為一糖化*肝素相關之異基因性催化性活性次 單元之四合體。參見，例如，Vanderslice等人Proc· Natl
♦ Acad · Sci · USA 8 7 : 38 1 i -3 815 ( 1 9 9 0 ) ； Miller 等人 Clin· Invest · 86 : 864- 870 ( 1 9 9 0 ) ; Miller等人 J • Clin* Invest · 84: 1188— 1195 ( 1 9 89);及 Vanderslice等人 Biochemistry 28 : 4148— 4155 ( 1 9 8 9) -5- 本紙張尺皮適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 442478 A7 B7 五、發明説明（f) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 胰蛋白酶被貯蔵於肥胖细胞（mast - cell)次级顆粒 中。在肥胖細胞（mast - cell)活化後，人類胰蛋白酶可 以在許多生物性液體中簡易測得。例如，在過敏後•胰蛋 白酶出現在血液中*其中可維持在可偵測程度數小時。參 見 Schwartz等人，N · Engl · J · Med · 316 ： 1 6 2 2 - 1 6 2 6 ( 1987)。胰蛋白酶的出現可以在K特異性抗原挑戰的異位 性過敏個體的鬓腔及肺腔液的檢體中測得。參見Castells 及 Schwartz， J · Allerg· Clin· Immunol· 82: 348—355 (1 9 8 8) R Wenz e) j 等人 » Am· Rev ♦ Resp · Ms· 141： 563-568 (1988)。在得自異位性過敏個體的肺腔液中胰 蛋白酶水平在内支氣管過敏原挑戰後增加。一些吸煙者之 支氣管肺泡lavage疲體胰蛋白酶水平與非吸煙者之對照組 比較具有驚人的提高，一項發現提供對自被活化之肥胖细 胞（mast - cell)中釋放蛋白酶可在吸煙者的肺氣腫時造 成肺損壞的假說提出一些支持。參見Kalenderian，等人， Chest 94: 113 — 123 (1988)。另外，胰蛋白酶已被顯示 為纖維母細胞之一有效的分裂原，此建議其涉及肺纖維性 病變及間質性肺疾病類。參見Ruoss等人，J· Clin·
Invest · 88 ： 433- 499 ( 1 9 9 1) 〇 胰蛋白酶已在許多生物反應中被暗示有關•包括血管 未紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 442478 A7 B7 五、發明説明（f ) 舒張及支氣管舒張神經肽類的降解。參見Caughey，等人， J* Pharmacol - Exp · Ther · 244 ： 133-1· ， ( 1 988); Franconi > 等人，J ♦ Dhariaco 1 · Exp· Ther· 248 ： 947 -9 5 1 ( 1 988);及 Tam，等人，Ai · J · Respir · Cell Mol .Biol· 3: 27-32 (1990))及支氣管對組織胺的反應性 (responsiveness)的調節（參見 Sekizawa，等人，J· Clin* Invest · 83: 175- 179 ( 1 98 9) ) ° 這些研究建議 胰蛋白酶可M經由破壞支氣管舒張性肽類而可能可M増加 在氣喘時的氣管收縮。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 額外地*胰蛋白酶已顯示可Κ切除纖維蛋白原（ fibrinogen) cc —鏈，Μ及高分子量動素原（kininogen) ，而有可能釋放動素，且因此*可以與肝素扮演局部抗凝 血劑。胰蛋白酶活化前柱狀细胞溶解素（prostromelysin ，pro — MMP-3)及經由MMP-3活化前膠原蛋白（pro-MMP -1)的能力建議胰蛋白酶亦涉及組織發炎及再成型。此發 現亦有關胰蛋白酶在類風濕性關節炎中扮演關節破壞的角 色。另外•胰蛋白酶亦被顯示可Μ切割昇鈣激素（ ca 1 c i t oniη)基因相關之肽。由於此肽被暗示與神經性發 炎有關，胰蛋白酶可能為一調節皮腐神經性發炎之〃燃燒 "反應的因子。參見 Caughey，Am，J· Respir· Cell Mol • Biol · 4 ： 3 8 7 - 3 9 4 ( 1 9 9 1 ) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） 4 42478 A7 B7 五、發明説明（L ) 呼吸道融合性病毒（r e sp i r at or y syncytial virus )亦被發現為人類呼吸性紊亂的致因。此病毒已被暗示為 嬰兒及小孩呼吸道感染的主因，如支氣管炎及支氣管肺炎 。一些化合物類，特别是，芳香性胖基衍生物類，通常被 認為是胰蛋白酶，尿激酶及胞漿素之抑制劑，已被顯示有 效地阻斷由呼吸道融合性病毒+ (respiratory syncytial virus)所引起的细胞融合，且明顯降低該病毒的產率。 參見· Tidwell，等人，J‘ Med. Chen · 2 6 ( 2) ： 294 - 2 9 8，1 9 8 3 )，及 T i d w e 11 ,等人· An t i m i c r o b i a 1 Agents and Chemotherapy 2 6 ： 5 9 1 ( 1 984) 〇 肥胖细胞（mast — cell)媒介發炎性情況及融合性病 毒感染逐漸成為公共健康所關心的課題。特別是，氣喘已 在工業化國家成為普遍慢性疾病。因此，有需要提供經改 良之組成物及方法而對這些疾病提出有效的治療。 發明總論 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明提供下式之對稱性化合物類 C Z- X 1 - X2 - X3 _ χ4 _ XS ] 2 γ 其中： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 442478 A7 B7 五、發明说明（^)) Z為胺基，胍基或脒基；Y為選擇性地經取代的環亞（C 3 - ^ 4 )烷基或選擇性地經取代的亞雜環（C3 — i 4 ) 烷基； X為選擇性地經取代之（c3 )亞烷基，選擇性地 經取代之腭（C4 _6 )亞烷基或一 X6 — χ7 —X8 一 （其 中X7為選擇性地經取代之次苯基，選擇性地經取代的環亞 (C3 - S .)烷基，或選擇性地經取代的亞雜環（C3 - 6 )烷基且Xs及X8個別為選擇性地經取代之（Cn6)亞烷基 及選擇性地經取代之（Cn8)亞烷基，其中n6及n8的總和等 於1，2，3或4，但是當Z為胺基時n6不為0) ; X2及χ4獨 立為—C(0) — > — C ( 0) 0 — ' — 0 C ( 0) — » — C ( 0) N (R1 ) ---NCR1) C ( 0) - . - 〇C ( 0) MR1)-，-N ( R 1 ) C ( 0) 0- ， - MR1 ) C ( 0) N ( R 1 )-或 一 0C (0) 0—(其中每涸R1獨立為氫，選擇性地經取代之 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (C i - 8 )烷基或選擇性地經取代之環（C3 _ 8 )烷基 );x3為選擇性地經取代之（Cjl - 8 )亞烷基，-X9 — X1 0 -或一 X1 0 —Xs —(其中X9為選擇性地經取代之 (Cn9)亞烷基，其中n9為0，1或2，且X1 〇為選擇性地經 取代之環亞（C3 — 8 )烷基或選擇性地經取代的亞雜環（ C3 — 8 )焼基，但是共價鍵不會發生於包含於X1 0之内 的雜原子與包含於X2或X4任一之內的雜原子之間；且X5 本紙張尺^適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） A7 B7____ 五、發明説明（ 為選擇性地經取代之（Cn5)亞烷基，其中n5為0，1或2 ; 及其路藥上可接受的鹽類及前體藥物類。本發明提供下式 之非對稱性化合物： R2 - Y- R3 其中 R2 及 R3 獨立為 Z-X1 — X2 — X3 — X4 —Xs — 其中： z為胺基，胍基或脒基；Y為選擇性地經取代之環亞（C 3 — ！ 4 )烷基或選擇性地經取代的雜環亞（3 — ： 4 ) 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 烷基；χι為選擇性地經取代之（C3 — 6 )亞烷基，選擇 性地經取代之聘（C4 一 e )亞烷基或一X6 — X7 — X8 -(其中X7為選擇性地經取代的次苯基，選擇性地經取代的 環亞（c3 - 6 )烷基或選擇性地經取代的亞雜環（c3 — s )烷基且X6及X8個別為選擇性地經取代的（Cn6)亞垸 基及選擇性地經取代之（Cn8)亞烷基，其中n6及n8的總和 相等於1，2，3或4，但是當Z為胺基時，n6不為0) ; X2及
X4 獨立為一C(0) — ，一 C(0) 0 — ，一 0C(0) —，一 C (0) N ( R i ) - . - N ( E1 ) C ( 0) - - 0C ( 0) N ( E 1 )-* - N ( R 1 ) C ( 0) 0 - · - N ( R 1 ) C ( 0) MR1) —’ 一 0C(0) 0—(其中每個R1獨立為氫，選擇性地經取 -1 0 - 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 42 4 78 a? B7 五、發明説明（7 ) 代之（C 1 — 8 )烷基或選擇性地經取代之環（C3 — 8 ) 烷基；X3為選擇性地經取代之（Ci 一8 )亞烷基* — X9 —X1 ° —或一 X1 0 — X9 _ (其中X9為選擇性地經取代 之（Cn9)亞烷基，其中n9為0，1或2，且X1 °為選擇性地 經取代的環亞（C3 - 8 )烷基或選擇性地經取代之亞雜環 (C3 — 8 )烷基，但是共價鍵不會發生於包含於X1 °之 内的雜原子與包含於X2或X4任一之內的雑原子之間）； 且X5為選擇性地經取代之（Cn5)亞烷基，其中n5為0，1 或2;但是R2及R3為相異的；及其翳藥上可接受的鹽類及 前體藥物類。 本發明提供豁藥組成物類*其包括本發明之化合物或 一醫藥上可接受的鹽類或其與一種或多種賦形劑混合之鹽 類且該組成物類進而包括一 /S -腎上腺素受體性（ adrenergic)激發劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明提供治療哺乳動物之呼吸道之一免疫媒介發炎 性紊亂的方法，該方法包括將治療上有效份量之本發明化 合物或其一種醫藥上可接受的鹽或鹽類或一含有該化合物 ，鹽或鹽類之截藥姐成物或進而包括一 /3 —腎上腺素受體 性（adrenergic)激發劑之該組成物施用至該晡乳動物。 本發明提供治療哺乳動物之免疫媒介發炎性皮慮情況 -11-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 “2478 五、發明説明（（t>) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) ’類風濕性關節炎，結膜炎或融合性病毒感染的方法，該 方法包括將治療上有效份量之本發明化合物或其一種戡藥 上可接受的鹽或鹽類或一含有該化合物*盥或鹽類之醫藥 組成物施用至該哺乳動物。 本發明的醫藥組成物可為不同的形式，其包含口服劑 量彤式*可吸入形式，κ及可注射的形式及可灌輸溶液類 。當W吸入劑或噴霧劑形式加κ使用時，本發明之化合物 類與一種醫藥上可接受的載劑溶液或乾粉聯用，其可κ轉 變成噴霧劑形式。同樣地，當以口服加K使用時，本發明 的化合物類與一種適合此種口服形式之醫藥上可接受的載 劑聯用。當作為治療免疫媒介發炎性皮癍情況使用時，本 發明的化合物類與一非-毒性，醫藥上可接受的局部載劑 一起聯用。本發明的化合物類可以與抗發炎劑類或其他氣 喘治療一其聯用，如/3 —腎上腺素受體性（adrenergic) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 激發劑類，抗發炎性腎上腺皮質類固醇類，抗膽鹼受體藥 劑（anticholinergic)類，支氣管舒張劑類，如甲基氧雜 憩（xanthene)類及類似物。 在此所述之化合物類有利於預防及治療免疫媒介發炎 性紊亂，且特別是相關於呼吸道者，包括氣喘，且特別是 相關於慢性氣喘及過敏性鼻炎之高度反應相（ hyperresponsiveness phas e)。因此，本發明亦提供一 -1 2- 本紙張尺度適用ΐ國國家標準（CNS ) A4規格< 210X297公釐） A7 B7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 五、發明説明（丨丨） 種治療免疫媒介發炎性紊亂的方法，其中具有兔疫媒介發. 炎性紊亂的病人被施用一治療上有效劑量或份量之本發明 化合物。進而，在此所述之化合物類有利於治療融合性病 毒感染0 圖示簡述 画 1為特異性肺阻抗（specif ie Lung Resistance > SRL)之圖示，其為一經由嗔霧式施用3，50微克劑量之雙 〔4一 （4 —胍基苄基胺基甲醯基）一1—哌嗪羧酸）順式二 1，5 —環亞辛酯（化合物3)進行處理之抗原-挑戰之棉羊 對於對照組處理之棉羊之時間方程式（單位小時）° 圖2為一方塊圖，其顯示經由嗔霧式施用3，50微克劑 量之雙〔4_ (4 一胍基苄基，胺基甲醯基）—哌嗪羧酸） 順式一 1，5—環亞辛酯（化合物3)進行處理之抗原·挑戰 之棉羊對於對照姐處理之棉羊之呼吸道過敏（ hyperresponsiveness) (MPC4 0 0 表示）0 圖 3為特異性肺胆抗（Specif ic Lung Resistance -SRL)之圖示，其為一經由嗔露式施用3* 2毫克劑量之雙〔 4— (4一胍基苄基胺基甲醯基> —1一哌嗪羧酸）順式—1 * 5~環亞辛酯（化合物3)進行處理之抗原一挑戰之棉羊 -13- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本f) '11· γ. 9. 本紙張適用中國國家橾準_.(CNS M4規格（2丨攸2们公釐） A7 442478 _51 五、發明説明u>) 對於對照組處理之棉羊之時間方程式（單位小時）。 圖4為一方塊圖*其顯示經由噴露式施用3，2毫克劑量 之雙〔4一 （4 一胍基苄基胺基甲醢基）一 1一哌嗪羧酸）順 式一 1，5 —環亞辛酯（化合物3)進行處理之抗原一挑戰之 棉羊對於對照組處理之棉羊之呼吸道過敏（ hyperresponsiveness) (KPC40O 表示）。 圖 5 為特異性肺胆抗（Specific Lung Resistance > SRL)之圖示，其為一經由噴露式施用3，fl· 1毫克劑量之 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) .6 基 時 小 位 單 /V 式 程 方 醯彡間 甲3)時 基物之 胺合羊 基化棉 苄ί之 基酯理 胍辛處 I 亞組 (4環照 - - 對 4-5 於 c 1 對 雙 I 羊 進 式棉 順之 } 戰 0 0 羧 i 嗪原 #抗 - 之 1 I 處 行 ο! 圖6為一方塊圖，其顯示經由噴霧式施用3，0_ 1毫克 劑量之雙〔4一 （4 —胍基苄基胺基甲醢基）_1 一哌嗪羧酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 )順式一 1，5—環亞辛酯（化合物3)進行處理之抗原—挑 戰之棉羊對於對照組處理之棉羊之呼吸道過敏（ hyperresponsiveness) (MPC40Q表示）。 圖 7 為特異性肺阻抗（Specific Lung Resistance* SRL)之圖示，其為一經由連續3天，每天嗔霧式施用0. 5 毫克劑量之雙〔4_ (4一胍基苄基胺基甲醯基）一1一顿嗪 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） i42478 A7 B7 五、發明説明（( 羧酸）順式一1，5-環亞辛酯（化合物3),且於抗原挑戰 前半小時追加Q . 5毫克，預先處理之抗原一挑戰之棉羊對 於篱照姐處理之棉羊之時間方程式（單位小時）。 圖8為一方塊圔，其顯示經由連續3天，每天噴霧式施 用β· 5毫克劑量之雙〔4一 （4_胍基苄基胺基甲醯基）一 1 —呢嗪羧酸）順式一 1，5 ~環亞辛酯（化合物3)，且於抗 原挑戰前半小時追加0‘ 5毫克，預先處理之抗原-挑戰之 棉羊對於對照組處理之棉羊之呼吸道過敏（ hyperresponsiveness)(以 PC4G0表示）〇 偏好的具體事實的敘述 定義 ------^-----^-- {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 下列定義用於示範及定義用於敘述本發明之不同名詞 的意義及範圍。 #免疫媒介發炎性紊亂〃通常包括與肥胖細胞（mast 一 cell)介質釋放相關的疾病並對於胰蛋白酶抑制劑的治 療具有感受性。 此類紊亂的實施例包括即發性過敏的疾病，如氣喘 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 4424 78五、發明说明（i cf) Α7 Β7 過敏性鼻炎*奪麻疹及血管水腫，及濕疹性皮霜炎（異位 性皮慮炎），及過敏（anaphylaxis) > Μ及超增生皮庸病 類 9 炎 膜 結。 人形 輕情 年似 及類 , 及 炎， 膜況 眼情 , 慮 亂皮 紊性 腸 炎 性發 炎， 發炎 ， 節 瘍關 漬性 0 濕 * 風 Λ高度反應性（hyperresponsiveness) 〃意指相關於 慢性氣喘之支氣管收縮及呼吸道高反應性（ hyperreactivity)。氣喘性支氣管組織之高度反應性（ hyperresponsiveness)據信由慢性發炎反應造成，其激發 及損毀位於呼吸道壁内襯之上皮细胞並促進下層组織之病 理性增厚。 鹵素〃意指氟，溴，氯，及碘原子。 羥基〃意指基團-0H。 胺基"意指基囿—NH2 。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 聘〃在此意指二價氧基團一 0 —。 硫醇〃或"硫氫基"意指基團一 SH。 專有名詞〃 （Ci )烷氧基〃表示基圑一OR，其中 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 442478 A7 B7 五、發明説明（【Γ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本筲) R為（Ci 一8 )烷基，經取代的（Ci — 3 )烷基，芳 基，經取代之芳基，芳烷基或經取代之芳烷基，其定義如 下。 〃烷基# *當在（C i 一 4 )烷基或（c i 一 8 )烷基 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 *意指直鏈的或分枝的飽和的氫碳化物自由基，其具有自1 至被設定的碳原子數。進而例示此專有名詞的基圑為甲基 ，乙基，η —丙基，i 一丙基，η — 丁基，t 一丁基，i 一丁基 ，i —戊基，η —戊基，己基及類似者。〃選擇性地經取代 之（Ci — 8 )烷基〃意指一上述定義之烷基自由基而選擇 性地經由一個或多個官能性基圑進行取代，如鹵素，羥基 ，胺基，一NRR'(其中R及獨立為氫，選擇性地經取代 的烷基，選擇性地經取代之環烷基，選擇性地經取代之芳 基或選擇性地經取代之醯基），硫氫基或一選擇性地經取 代之基團，其選自（Ci - 8 )烷基，（C3 - 8 )環烷基 ，芳基，芳基（Cl _4 )烷基，醯基，（Cl — 8 )烷基 氧，芳基氧，環（C3 _8 )烷基氧，芳基（Ci - 4 )烷. 基氧，（C! 一8 )烷基硫，芳基硫，環（C3 - 8 )烷基 硫，芳基（Ci 一4)烷基硫，醯基氧及類似者。 〃環烷基〃，如在環（C3 — 8)烷基中，意指一飽和 的單環性氫碳化物*其具有被設定的碳原子數目。進而例 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 424 7 8 A7 B7 五、發明説明（(X ) 示此專有名詞的基囫為環丙基*環丁基，環戊基，環己基 及類似者。#選擇性地經取代之環（C3 — 8 )烷基〃意指 一上述定義之環烷基自由基，其選擇性地經由一個或多個 官能性基團進行取代，如鹵素，羥基，胺基* — NRR'(其 中R及1Γ獨立為氫，選擇性地經取代之烷基，選擇性地經 取代之環皖基*選擇性地經取代之芳基或選擇性地經取代 的醯基），硫氫基或一選擇性地經取代的基團，其選自（C 星一8 )烷基，環（C3 —8 )烷基，芳基，芳基（Ci — 4 )烷基，醯基，（Ci 一 8 )烷氧基*芳基氧，環（C3 一 8 )烷氧基，芳基（Ci 一4 )烷氧基，（Ci _8 )烷 基硫，芳基硫，環（C3 - 3 )烷基硫，芳基（Ci 一4 ) 烷基硫，釀基氧及類似者。 〃芳基〃意指一有機性自由基，其衍生自一芳香性氫 碳化物*其包含6至14涸碳原子且包括單環性或縮合性碳環 式芳番性環類，如笨基，萘基，憩基，菲基及類似者。* 經濟.哪中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 選擇性地經取代之芳基〃意指一上述定義之芳基自由基， 其選擇性地經由一個或多個官能性基圑進行取代，如鹵素 ，羥基，胺基，- NRR'(其中E及R'獨立為氫，選擇性地 經取代之烷基，選擇性地經取代的環烷基，選擇性地經取 代之芳基或選擇性地經取代之醯基），硫氫基或一選擇性 地經取代的基團，其選自一e )烷基，環（C3 —8 )烷基，芳基，芳基（Ci 一4 )烷基，醯基，（“ 一s -18-' 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 ^42 478 五、發明説明（/j) )院基氧*芳基氧’環（C3 - 8 )燒基氧’芳基（Ci — 4 )院基氧’ （Ci 一 8 )院基硫•芳基硫’環（C3 ~8 )烧基硫，芳基（Ci 一 4 )院基硫*醯基氧茨類似者。 "烧基氧〃’如在（Ci 一 3 )烧基氧或（Cl — 8 ) 院基氧中，表示基圑— 其中R為選擇性地,經取代之院基 ，其具有上逑的定義。 "芳基氧〃，〃環烷基氧〃及"芳基（c, 一 4 )烷基 氧"表示基圑一 其中R個別為具有上述定義之選擇性地 經取代之芳基，選擇性地經取代的環烷基及選擇性地經取 代之芳基（Ci 一4 )烷基。 "垸基硫〃表示基圑一 SR’其中R為選擇性地經取代的 烷基，其具有上述的定義。 "芳基硫"，〃環烷基硫〃及"芳基（C 1 4 )烷基 萌"表示基圑- SR，其中R個別為具有上述定義之選擇性地 經取代的芳基，選擇性地經取代之環烷基或選擇性地經取 代的芳基（Cl 一4 )燒基。 "釀基〃表示基圑—C (0) R，其中R為具有上述定義 之選擇性地經取代之烷基，選擇性地經取代的環烷基或選 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ;~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
^ 42 4 7 Q A7 B7__ 五、發明説明（ίΡ 擇性地經取代的芳基。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〃醯基氧#表示基圑一 OC (0) R，其中R為具有上述定 義之選擇性地經取代的烷基*選擇性地經取代的環烷基或 選擇性地經取代的芳基。 #胺基（Ci _4 )烷基〃，〃胺基（Ci 一4 )烷基 氧#及〃胺基（Ci _4 )亞烷基〃意指具有上述定義之烷 基，烷基氧或亞烷基自由基，其中一胺基基團被黏附至該 自由基之末端（Ω—)碳原子。 "亞烷基"，在本申請案的目的，意指一飽和的或未 飽和的，二價自由基，其具有被設定的碳原子數目。進行 例示此專有名詞的基團為亞甲基（―CH2 _)，伸乙基（ 一 CH2 CH2 —)，三亞甲基（-CH2 CH2 CH2 -)及類似 者。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〃選擇性地經取代的亞烷基〃意指一具有上述定義之 二價自由基，其選擇性地經由一個或多個官能性基團進行 取代*如鹵素，羥基，胺基，一NRR'(其中R及ΙΓ獨立為 氫，選擇性地經取代之烷基，選擇性地經取代之環烷基* 選擇性地經取代之芳基或選擇性地經取代的醯基）*硫氫 基或一選擇性地經取代的基圑，其選自（Ci — 8 )烷基， -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^42478 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（1) (C3 _8)環烷基，芳基*芳基（Ci 一4 )烷基，醸基 ，（Ci 一8 )烷基氧，芳基氧，環（C3 — 8 )烷基氧’ 芳基（Ci 一4 )烷基氧，（Ci 一8 )烷基硫，芳基硫， 環（C3 - 8 )烷基硫，芳基（Cl 一4 )烷基硫，醯基氧 及類似者。 〃聘亞烷基〃，當在皞（C4 一6 )亞烷基中，表示二 價自由基一 R— 0 — IT 一，其中R及R'獨立為具有上述定義 之亞烷基，其具有被設定的原子數目。進而例示此專有名 詞的基圑為2 -腭三亞甲基（一CH2 — 0 - CH2 - ) ，2—聘 四亞甲基（一CH2 — 〇— CH2 CH2 - ) ，3 —聘四亞甲基（ -CH之 CH2 — 〇-CH2 —） ’ 3—聘五亞甲基（一CH2 CH2 -0- CH2 CHZ - ) ’ 3-谔六亞甲基（一 CH2 CH2 - 0— CH 2 CH2 CH2 —），及類似者。〃選擇性地經取代之聘亞烷 基〃意指一具有上述定義之二價自由基*選擇性地經由一 個或多個官能性基團進行取代，如鹵素，羥基，胺基，-NRR'(其中R及IT獨立為氫，選擇性地經取代的烷基，選 '擇性地經取代的環烷基，選擇性地經取代的芳基或選擇性 地經取代之醯基），硫氫基或一選擇性地經取代之基團* 其選自（Ci — 8 )烷基，環（Cl 一 4 )烷基，芳基，芳 基（Ci 一4 )烷基，醯基，（Ci — 8 )烷基氧，芳基氧 ，環（C3 - S )烷基氧，芳基（C! — 4 )烷基氧，（Ci _8 )皖基硫，芳基硫，環（C3 - 8 )烷基硫，芳基（C -21- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本筲) ύ. ,1Τ οι. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） A7 B7 感 42 4 7 8 五、發明説明（·^) ! ~4 )烷基硫，醢氧基及類似者。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本瓦) #瓌亞烷基# ’如在環亞（C3 一 14)烷基’為了本
申請案之目的’意指一環性或多環性’ IS和的或非芳番性 未飽和的二價自由基’其具有自3至指示的碳原子數目。進 而例示此專有名詞的基團為環亞丙基’環亞丁基’環亞戊 基*環亞己基，環亞己烯基，雙環亞己基*雙環亞己稀基 ，環亞辛基及類似者。〃選擇性地經取代的環亞院基〃意 指一具有上述定義之二價自由基，其選擇性地經由一個或 多個官能性基團進行取代，如鹵素，羥基’胺基’ - NRR/ (其中R及ίΤ獨立為氫，選擇性地經取代之烷基*選擇性 地經取.代的環烷基，選擇性地經取代之芳基或選擇性地經 取代之醯基），硫氫基或一選擇性地經取代的基圈I，其選 自（Ci - 8 )烷基，（C3 —8 )環烷基，芳基’芳基（C 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 i — 4 )烷基，醯基，（Ci — S )烷基氣，芳基氧•環（ CS—8)烷基氧，芳基（Ci— 4)烷基氧’ （Ct— 8) 烷基硫，芳基硫，環（Ci 一8 )烷基硫，芳基（Ci -4)烷基硫，醢基氧及類似者。 〃雜環亞烷基〃，針對本發明之目的，意指—環性或 多環性，飽和的或非芳香性未飽和的二價自由基，其具有 自3個至被指示的碳原子數，一個或多個雜原子，其選自N ’ 〇或S。進而例示此專有名詞的基圑1，5—二曙亞辛基，4 -22- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） “2478 A7 B7 五、發明説明（y|) ，8 —二腭雙環〔3. 3* 0〕亞辛基及類似者。〃選擇性地 經取代之雑環亞烷基〃意指具有上逑定義的二價自由基， 其選擇性地經由一個或多個官能性基團進行取代’如鹵素 ，羥基，胺基，—NRR，（其中R及R'獨立為氫’選擇性地 經取代之烷基，選擇性地經取代之環烷基，選擇性地經取 代之芳基或選擇性地經取代之醯基），硫氫基或一選擇性 地經取代之基團，其選自（Ci - 8 )烷基，（C3 — s ) 環烷基，芳基，芳基（Ci 一 4 )烷基，醯基，(1 - 8 )烷基氧，芳基氧，環（Ci 一8 )烷基氧•芳基（Ct —
4 )烷基氧，（Ci - 8 )烷基硫，芳基硫，環（C3 — S )烷基硫，芳基（Ci 一4)烷基硫，醯基氧及類似者。 "醫藥上可接受的鹽〃意指保留母質化合物的生物有 效性及特性且不具有生物性或任何不喜性質的鹽類。 "前體藥物"意指化合物在施用時藉由活體內之代謝 過程而經過化學轉變。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〃選擇性地〃意指一可能或不可能發生之事件或環境 ’且該敘述包括該事件或環境發生時及未發生時的例子。 例如，Η語"選擇性地經取代之（Ci 一8 )烷基#意指一 烷基囿，其可能或不可能包括進一步的取代反應。兩種情 形均落於本發明的範圍中。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 隹㈣7 8 Α7 Β7 五、發明説明 "醫藥上或治療上可接受的載劑〃意指一載劑介質， 其不會干擾活性成分類之生物性活性之有效性且對宿主或 病人沒有毒性。 "立體異構物〃意指與另一個具有相同分子量之化合 物，化學組成物，及構成物，但是具有不同的原子姐群。 也就是說，一些相同的化學基團具有空間相異的方向且， 因此*當為純化的形式時，具有旋轉偏極光平面的能力。 然而* 一些純化的立體異構物類可具有很輕微的光學旋轉 而無法以目前的儀器進行偵測。本發明的化合物類可Μ具 有一個或多個非對稱性碳原子且因此包括相異的立體異構 物類。所有的立體異構物類被包括在本發明的範圍中。 "處理〃或"治療〃意指於體外或於體內本發明的化 合物之任何_用且包括： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) (i)抑制疾病的症狀；及/或 (i i)減輕或抑制疾病的長期影響。 本發明的化合物類根據符合〃化學摘要〃(" Chemical Abstracts 〃）之可接受的命名規則加以命名， -2 4 _ 本紙張尺度適用中國國家楯準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 箱4 78 at B7 五、發明説明（1 ) 例如，其中n5為0，Z— X1 —為4 —胍基苄基* X2為一 NHC (0) —，X3 為 1，4一呢嗪稀基（piperazinylene) > X4 為一 C (0) 0—且Y為順式_1，5—環亞辛基的化合物，被 命名為雙〔4一 （4一胍基苄基胺基甲豳基）一1—哌嗪羧酸 順式一 1，5 —環亞辛基酯；其中n5為1，Z—X1 —為反式一 4 一胺基甲基環己基甲基，X2為-NHC(O) — * X3為lf 4 —顿_ 稀基（piperazinylene) ，X4 為-C (0) .0-且 Y為 反式一 1，4一環亞己基的化合物被命名為反式一雙〔4一 ( 反式一4 一胺基甲基環己基甲基胺基甲醯基）一 1一呢嗪羧 酸1，4 —環亞己基二亞甲基酯；其中n5為0，Z—X1 —為4 -(2 -胺基乙基）苯基，X2為-c(0) -，X3為1，4一 哌嗪烯，X4為一 C(0) 0—且Y為順式一1，5 —環亞辛基的 化合物被命名為雙（4一 [ 4 - (2—胺基乙基）苄醯基〕— 1一€嗪羧酸}順式一 1，5-環亞辛基酯；且其中n5為0，Z 一 X1 _為反式一 4 一胺基甲基環己基，X2為一 NHC(O) 0 -* X3為伸乙基，X4為-N ( CH3 ) C ( 0) 0—，且Y為順 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式一1，5-環亞辛基的化合物被命名為雙〔N— 2_ (反式 一 4 —胺基甲基環己基一胺基甲醯基氣）乙基一N —甲基胺 基羧酸〕順式一 1，5—環亞辛基酯。 I I ‘化合物類 本發明提供下式之對稱性化合物類 -25- 本紙張尺度適用中國國家播準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4424 78 a? B7 五、發明説明（>f) c Z - X 1 - X2 - X3 - X4 - ] 2 γ 其中： Ζ為胺基，胍基或脒基；Υ為選擇性地經取代的環亞（c 3 - 1 4 )烷基或選擇性地經取代的亞雑環（C3 — i 4 ) 烷基； 、 X為選擇性地經取代之（C3 - S )亞烷基，選擇性地 經取代之聘（c4 一 6 )亞烷基或一Xs — X7 — XS -(其 中X7為選擇性地經取代之次苯基，選擇性地經取代的環亞 (c3 - s )烷基*或選擇性地經取代的亞雜環（c3 _6 )烷基且Xs及X8涸別為選擇性地經取代之（Cn6)亞烷基 及選擇性地經取代之（Cn8)恧烷基，其中n6及n8的總和等 於1，2，3或4，但是當Z為胺基時n6不為0) ; X2及χ4獨
立為—C(0) - * - C ( 0) 0- » - 0C ( 0) 一，一 C(0) N 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) (R1 ) -，- N ( R1 ) C ( 0) - - - 0C ( 0) N ( R1 ) 一 ' -N ( E1 ) C ( 0) 0- * - N ( R 1 ) C ( 0) K ( R 1 )-或 ~0C (0) 0—(其中每個R1獨立為氫，選擇性地經取代之 (h ~8 )烷基或選擇性地經取代之環（c3 — 8 )烷基 );X3為選擇性地經取代之（Ci 一8 )亞烷基，一X9 — X1 0 —或一X1 0 - X9 —(其中χ9為選擇性地經取代之 -2 6 - 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 ^4247q 五、發明说明（4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (Cn9)亞烷基，其中n9為0，1或2，且X1 〇為選擇性地經 取代之環亞（C3 - 8 )烷基或選擇性地經取代的亞雑環（ C3 - 8 )烷基，但是共價鍵不會發生於包含於X1 °之内 的雜原子與包含於X2或X4任一之内的雜原子之間；且X5 為選擇性地經取代之（cn5)亞烷基，其中為0，1或2 ; 及其醫藥上可接受的鹽類。 雖然本發明最廣的定義已見述於發明總論中，本發明 之一些化合物類為偏好的。例如，一般偏好的化合物類為 其中Z為胺基，π6為1或2，n8為1且x6為1，4—次苯基，1， 4 一環亞己基* 1，4 —雙環〔2. 2. 2〕亞辛基，1* 4一雙 環〔2 · 2 . 1〕亞庚基，1 * 3-次苯基，1'，3 -環亞己基， 1，3 —雙環〔2· 2，2〕亞辛基，1，3—雙環〔2* 2. 1〕 亞庚基，或Z為胍基或脒基，n6為0，n8為1且Xs為1，4 — 次苯基或1，3—次笨基；X2為-C (0) —，一 C (0) NH — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ，或- NHC (0) 0- ； X3為1，4-呢嗪烯基（ piperazinylene) ，1，4-呢咱歸基(piperidylene) ，1 * 4-過氫一7H-1，4—二氮雜 # 烯基（diazepinylene) 或一X9 -X1 0 —(其中X9為亞甲基且X1 〇為1’ 4 —哌 唾铺基（piperidylene))且 X4 為一C (〇) _或_〔（〇) 0-;或 X3 為（Ci 一4 )亞烷基且 X4 為一NfR1 ) C(0 )0— （其中Ri為氫或甲基）；且丫為環亞辛基，環亞己基 ，環亞戊基，順式一十氫萘，反式-十氫萘，過氫菲*雙 -27- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） a? B7 五、發明説明（％ ) 環〔2.2.1〕亞庚基*雙環〔2.2*2〕亞辛基，雙環〔3 .3‘ 1〕亞壬基，二聘雙環〔3. 3，0〕亞辛基或四環〔3 .3.1.13' 7〕亞癸基。 較偏好的化合物類為其中Z為胺基，η 6及n8每個為1且X 1為反式—1* 4 一環亞己基或Z為胍基或脒基，η 6為〇，π8 為1且X1為1，4 -次笨基；X2為一C (0)—或— NHC (0) —;Χ3 為 1，4 -哌嗪烯基（piperazinylene) ; X4 為一 C (0) 0-;且n5為0且Y為順式一 1 * 5—環亞辛基或n5為2且 Y為順式-環亞己基。 特別偏好的化合物類的實施例包括雙（4 —胍基苄基胺 基甲醯基甲基胺基羧酸）反式一 1，4一環亞己基二亞甲基 酯，或者依照IUPAC命名法寫成雙〔N— （P—胍基苄基）甘 經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺酸醯胺）一 （N) - （α)-羧酸〕1，1'—反式一1，4 —雙（4 —環亞己基二亞甲基酯；雙（4 一胍基苄基胺基甲 醯基甲基胺基羧酸）順式一 1，5—環亞辛基酯*或者依照 IUPAC命名法寫成雙〔Ν— 4- (ρ-Μ基苄基）甘胺酸醯胺 )—(Ν) - ( a )—鏡酸〕1*1/ 一順式一1，5 -環亞辛 基醋；雙〔4— (4 —胍基干基胺基甲醯基）一 1一呢嗪接酸 〕順式一1’ 5—環亞辛基醋；雙〔4_ (反式一4 —胺基甲 基環己基甲基胺基甲醯基）—1—呢嗪羧酸〕順式一1, 環亞辛基酯；及雙〔4一 （4 一胍基苯基乙醯基）一 1—呢嗪 -28- 本k張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4 42^7q A7 B7
五、發明説明(V 羧酸〕順式一 1，5-環亞辛基酯。 通常本發明之化合物類使用標準技術及反應劑進行合 成。將被注意的是在X1 ，x2 ，xs ，x4及xs之不同基團 之間的連接包括連接至醯胺或胺基甲酸之氮原子上的碳原 子，胺基甲酸或脲上的氧原子或羰基的碳原子。嫻於此技 藝者將瞭解形成這些鐽的方法及反應劑類為已知的且易於 獲得的。參見，例如 * March， ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY * 4th Ed· ( Wiley 1992) » Larock， 經濟部中央標準局貝Η消費合作社印製 (請先闖讀背面之注意事項再填寫本頁) COMPREHENSIVE ORGAN IC TRANSFORMATIONS ( VCH 1 98 9);及 Furniss，等人，VOGEL' S TEXTBOOK OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5th ed， ( Longian 1989) ，M上均M參考資料形式併入本發明。亦將被理 解的是任何出現的官能性基團在合成本發明化合物之不同 時機需要加以保護或去保護。嫻於此技藝人士亦會瞭解此 類的技術為已知的（參見*例如* Green及Wuts* PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY ( Wiley 1991) 參考資料形式併入本發明。 不同的基圑X 1 ，X2 ，X3 ，及XS ，其包括本發明 的化合物類，可以被個別的組裝活成為較大的組合。例如 *本發明之化合物類，其中X1為亞甲基且X4為一 NHC (0 )0 _，可以經由首先將一合適的環亞烷基二酵（例如，順 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） B7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（>y) 式—1，5-環辛基二醇，反式一 1，4一環亞己基二甲醇， 等）與過量之異氰醯基乙酸進行反應而彤成介於X4及X5 之間的甲醯基氧，或當η 5為Q時之Y，水解得到相關之二羧 酸且隨後將該二羧酸與一合適之被保護的胺（例如，4一第 三一丁氧基羰基胺基苄基胺，等）在合適的偶合劑存在下 進行反應。 或者，一合適的環亞烷基二醇經由Κ碳醯氯處理被轉 化成相關之雙一氣甲酸酯，其與一合適的單——被保護的 二胺進行反應而形成介於X3及Xs之間的甲醯基氧連接物 ，或當η5為0時之Υ，進行去保護作用而得到具有兩個反應 性胺之相關中間產物且隨後將未受保護的中間產物與一合 適之受保護之異氣酸酯（例如，異氰酸4一第三-丁氧基羰 基胺基苯基甲基酯，等）進行反應，進行去保護反應並進 行任何必要的最後步驟 > (例如，將胺基苯基基圃轉化成 —胍基苯基）。本發明之化合物類，其中X2為—C(0) — ，可Μ經由上述步驟的進行而加Μ製備，但是將未受保護 之中間產物與一合適的狻酸（例如，4_胺基苯甲酸，4 — 胺基甲基苯甲酸，等）進行反應。本發明之化合物，其中Ζ 為經胍基取代者，可Μ自一相關之雙（胺）藉由與胺基氣 醯胺進行反應而予Μ製備。本發明之化合物類，其中Ζ為脒 基，可Μ自栢關之雙（腈）藉由與氫氯化物及乙醇進行反 應並隨後曝於氨而加Μ製備。在此及之前段落所述之反應 "30" 本紙張尺度適用中國國家標隼{ CNS ) A4規格（210X297公釐） -------—----ο— (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) .11 ^47q B7 五、發明説明（d) 步驟可Μ為一般此技藝人士所熟知。 本發明提供下式之非對稱性化合物： R2 - Υ- R3 其中 R2 及 Ε3 獨立為 Ζ-χΐ — Χ2 -Χ3 — χ4 — Xte 一 其中： Z為胺基，胍基或脒基；Y為選擇性地經取代之環亞（c 3 — i 4 )烷基或選擇性地經取代的雑環亞（3 4 ) 烷基；X1為選擇性地經取代之（c3 — s )亞烷基，選擇 性地經取代之腭（C4-b)亞烷基或-X6 - X7 -X8 -( 其中X7為選擇性地經取代的次苯基，選擇性地經取代的環 亞（C3 — 6 )烷基或選擇性地經取代的亞雜環（C3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )烷基且X6及X8個別為選擇性地經取代的（Cn6)亞烷基 及選擇性地經取代之（Cn8)亞烷基，其中n6及n8的總和栢 等於1，2，3或4，但是當Z為胺基時，n6不為0) ; X2及χ 4 獨立為一 C(O) —，一 C(0) 0—，一〇c(o) —，—c( o) MR1) - » - N ( E 1 ) C ( 〇) . - 0C ( 0) N ( R1 ) -» - K ( E 1 ) C ( 0) 0 - · - N ( E 1 ) C ( 0) N ( E 1 )- ，一〇C(〇) 〇-(其中每個Ri獨立為氫，選擇性地經取代 -3 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 442478 Α7 Β7 一 - - — ---- - 五、發明説明（>〇) 之（Ci - 8 )烷基或選擇性地經取代之環（C3 — 8 )烷 基；X3為選擇性地經取代之（C i _ 8 )亞烷基，一 XS _ X1 ° —或一X1 〇 — X9 — （其中X9為選擇性地經取代之 (Cn9)亞烷基，其中n9為0，1或2，且X1 °為選擇性地經 取代的環亞（C3 ~8 )烷基或選擇性地經取代之亞雜環（ Cs - 8 )烷基，但是共價鍵不會發生於包含於X1 °之内 的雜原子與包含於X2或X4任一之内的雜原子之間；Xs為 選擇性地經取代之（Cn5)亞烷基，其中n5為0，1或2 ;但 是R2及β3為相異的；及其醫藥上可接受的鹽類。 本發明之不對稱性化合物類可Μ經由進行類似於前述 製備本發明之對稱性化合物之方法加Μ準備，但是獨立地 加入不同的X1 ，Χ2 ，Χ3 ，Χ4 ，及Ρ基團。例如，本發 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 明之化合物，其中ϋ2及R3之_ X4 _ X5 —為相同的且R2 及R3之2_χι 一 χ2 _χ3 一為相異的，可以由將一合適的 環亞烷基二酵轉化成相關之雙一氯甲酸加Κ製備，其將該 雙一氯甲酸酯與一莫耳當量之一合適的單——受保護之二 胺進行反應而得到相關之單氯甲酸酯，將該單氯甲酸酯與 一合適的單——受保護的二胺進行反應而得到式Ρ-Χ4 - X s — γ_ Χ5 — χ4 _ Ρ'之化合物，其中ρ及ρ'為化學上相 異之保護性基圑（例如*第三-丁氧基羰基及苄基），正 交叉性移除一或另一個保護性基團且隨後進行類似於前述 製備本發明之對稱性化合物之方法。合適的保護性基圑及 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 44之478 五、發明説明（3 \) 選擇性去保護方法為此技藝一般人士所熟知。嫻於此技藝 人士將會瞭解類似的方法可Μ用來製備其他本發明之非對 稱性化合物，其中R2及R3之Ζ，X1 ，χζ ，χ3 ，Χ4及X 5獨立地不同。 在一些情況下，X3可選自包括雜環亞烷基及經取代之 雜環亞烷基之一群組，例如，锨嗪，高哌嗪及羥基哌啶。 這些基圑可以上述的方法獨立地加入或自合適之功能基化 之亞烷基類使用普遍已知的合成技術在原位形成，如見述 MMarch，Larock of Furniss，引用出處同上。 嫻於此技藝人士將亦會瞭解連接性基圑一 X1 — X2 — X 3 - X4 —及其不同的次基團*可Μ經由本技藝中習知的技 術以及類似於在此所提供之實施例而形成。亦將被瞭解的 是胺基酸類提供方便的建造團塊，由其可創造不同的官能 基性質（functionalities)，其包括連接性基圃一X1 — X 2 —X3 — X4 —。在此所使用的胺基酸類包括二十種自然 發生的L -胺基酸類及其D —對映異構物類及其衍生物類。 胺基酸衍生物類包括化合物，如新纈胺酸（norvaline)， 肌胺酸，羥基脯胺酸，！S—甲基一 L-白胺酸，胺基異丁酸 * statine，7 —羧基天門冬胺酸，絲胺酸-0—磷酸，酪 胺酸一 0-磷酸，胳胺酸一 0 —硫酸，焦天門冬胺酸及4一 （ E) —丁烯基一 （R) —甲基一 N—甲基一 L 一酥胺酸。其他 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 訂 ο! 栩 4 7s A7 B7 五、發明説明 胺基酸衍生物類包括天然的L一及非天然的D -胺基酸類， 其中支鏈官能基性質（functionality)被衍生或K一般保 護性基圑加K保護*例如，第三一丁氧基羰基（B0C)。相 異之額外的胺基酸類為習知的且可由商樂來源得到。，例 如，Aldrich Chemical Co， ， Milwaukee， WI或 Sigma Chemical Co · * S · Louis，MO。這些物質包括../3 —丙 胺酸及較大烷基鏈之同質物類，1 一胺基一1~環芮烷羧酸 及較大脂肪環性環同質物類，2 —胺基一 2~原冰片烯（ norbornene)羧酸及異#嗤（isonipecotic)酸。用於合 成，純化，及評估此種化合物類的方法和技術為本技藝中 習知的並見述於 Synthetic Pep.tides: A Practical
Approach，Atherton > 等人，Eds· (IRL Press 9 8 9 ) ，其以參考資料的形式併入本發明。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 嫻於此技藝人士將會瞭解东發明之化合物類可以衍生 自替代性合成策略。例如，異氟酸N—第三一 丁氧基羰基一 4 —胺基苄基酯或異氣酸N，V —雙一第三一 丁氧基羰基一 4 —胍基苄基酯與一合適之單一 -被保護的二胺基亞烷基或 胺基烷醇進行反應提供一合適的中間產物，其可以經由類 似於上述的方法用於製備本發明之化合物類。 嫻於此技藝人士將亦會瞭解本發明之化合物可使用習 知的化學轉形作用衍生自本發明其他的化合物。 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 44247 8 a? B7 五、發明説明（D) 嫻於此技藝人士將亦會瞭解本發明的化合物類可K被 轉化成其前體藥物衍生物類。合適的前體要物K式（T-X i _ X2 — X3 一 X4 一 Χ£ ) 2 γ為代表，其中每個 x 1 ，Χ3 ，Χ4及Xs具有在發明總論中的定義且Τ為一NHR4 ， -C ( NHR4 ) (NR4 ) 1¾ - NHC ( NHR4 ) ( NHR4 )，其中 R4 為一 C(0) OCH(Rs ) 0C(0) Rs 且 Rs 及 r6 獨立為（
Ci —、〇 )烷基或環（C3 - ^ 0 )烷基。同樣地，合適 的前髏槩物M式R7 — Y— Rs為代表，其中ϋ7及Re獨立地 為 T-X1 - X2 — X3 — _xs _，其中 τ，χΐ ，Χ2 ’χ 3 ，X4及X5具有上述的定義，但是R7及ϋ8為不相同的 。本發明之化合物類之前體槩物可Μ經由本技藝一般人士 習知的方法加Κ製備（參見Saulnier等人，Bioorganl and Medicinal Chemistry Letters· 4: 1985 ( 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 199 4))。例如•合適的前體藥物可M經由將一本發明之 非一可衍化的化合物與一合適的胺基甲基化劑（ carbamylating agent)(例如，1，1-醯基氧烷基碳酸 氛酸酯（carbonochloridate)，碳酸對-硝基笨基酯及類 似物）。 本發明之化合物類，依照其官能性基團的特性，與不 同的無機性及有機性酸及鹼形成加成鹽類。典堃的無機性 酸類包括*例如，氫氯酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸及 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（〇阳）厶4»(210父297公釐） ^424 7 8 A7 B7 五、發明説明（1 +) 類似者。典型的有機性酸類包括，例如，乙酸，丙酸，乙 醇酸，丙酮酸*乙二酸，羥基丁二酸，丙二酸，丁二酸， 順丁烯二酸，反丁烯二酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，桂 皮酸，扁桃酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，P—甲笨磺酸，柳酸 及類似者。 鹽類可由羧酸殘基經由Μ鹼金屬或鹼土金属鹼類加Μ 處理而形成，如鹼金羼氫氧化物類及鹼金屬烷氧化物類’ 或驗土金靥或鹼土金屬驗.類，如鹼土金屬氫氧化物類及齡 土金屬烷氧化物類。另外，鹽類可自羧酸及一有機性鹸形 成，如三甲基胺，二乙基胺*乙醇胺，顿啶，異丙基胺’ 膽鹼*咖啡因*及類似者。 經 部 中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 (请先閱讀背面之注意事項真填寫本萸) 鹽類可以經由傳統方式形成，如經由將產物之游雛酸 或鹼形式與一或多當量之合適鹼或酸於一溶劑或介質中進 行反應•其中鹽為不溶性，或在一溶劑中進行反應，如水 ，其随後於真空狀態下移除或經由冷凍乾燥移除或在一合 適的雛子交換樹脂上經由一存在鹽的陽離子換成另一種陽 離子。 III·活體外及活體內試驗 篩選潛在性抑制劑之於體外之步驟，其相關於抑制胰 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7
五、發明説明G A 蛋白酶的能力，為本技藝所習知的。 參見，例如，Sturzebecher等人（1992) Biol* Chem • Hoppe- Seyler 373: 1025 — 1030。典型上，這呰試驗 測量基於肽之產色性基質之胰蛋e藤一引發之水解反應。 例示性步驟的細節見述於下。 另外，本發明之化合物的活性可μ在許多氣喘之動物 試驗模式中選擇一種進行體内評估。參見Larson，〃 Experimental Models o f Reversible Airway obstruction^ ， LUNG： SCIENTIFIC FOUNDATIONS > Crystal，West 等人，編者，Raven Press > New York， 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) 19 9 1； Warner 等人(1 9 9 0 ) Aa. Rev，Respir.· D i s * 141 :2 5 3 — 2 5 7。一個理想的動物模式能夠加倍人類氣喘之主 要臨床上及生理上的特徵，包括：呼吸道對化學性介質及 物理性剌激之過敏反應性（hyperresponsiveness);經由 有利於人類氣喘之藥物造成之呼吸道阻塞之恢復（/3 —腎 上腺素受體性藥劑（adrenergic)類，甲基氧雜憩（ m e t h y X a n t h e π e)類，腎上腺皮質固酮（c 〇 r t i c 〇 s t e r 〇 i d) 類，及類似者）；具有被活化之白血球浸潤現象之呼吸道 發炎；及慢性發炎性退化改變，如基底膜增厚，平滑肌 hypertrophy，及上皮细胞性損毁。作為動物模式之試驗包 括老鼠，大鼠，天竺鼠，兔子，犬，及棉羊。所有上述動 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） ¢247 ¢247 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明) 物模式均有其限制，且動物模式之選擇依照所要探討的課 題而定。 最初的氣喘反應可Μ在天竺鼠，及犬上進行評估，且 特別是在basenji - greyhound交配種，其對於許多非過敏 原性物質可K發展非特異性的呼吸道高度反應性（ h y p e r r e s ρ ο n s i v e n e s s)，如甲基膽驗（m e t h a c h ο 1 i n e)及 檸檬酸。一些特選的締羊在以蟎（Ascaris)萑白質進行抗 原挑戰後表現出雙重反應。在雙重反應的動物身上，最初 的氣喘性反應（IAR)之後在曝露後6- 8小時為一晚期氣喘 性反應（LAR)。表現LAR之動物對於膽鹼受體性（ cholinergic)激發劑卡巴醇（carbachol)的過敏性在抗 原挑戰後24小時增加。 過敏性綿羊模式（見Μ下）被用於評估本發明化合物 之潛在性氣喘性效果。在曝露於特異性過敏原之前及之後 將含有本發明之化合物之組成物Μ口服及吸入或噴霧性配 方施用至過敏性綿羊，顯示此種組成物本質上減輕或消除 晚期氣喘性反應及因而發生之高度反應性（ hyperresponsiveness) 〇 本發明之化合物亦有利於治療其他因胰蛋白酶活性導 致病理狀況之免疫媒介發炎性紊亂。此類疾病包括與肥胖 -3 8 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------0------tT------or (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 4424 78 A7 B7 五、發明説明 细聛（mast- cell)相關之發炎性疾病，如類風濕性關節 炎，結膜炎*類風濕性脊椎炎*胥關節炎，痛風性關節炎 及其他關節炎情況，發炎性腸疾病，胃漬瘍及不同的皮慮 情況。進而，本發明之化合物類可Μ用於治療融合性病毒 感染。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) 本發明之化合物類作為治療免疫媒介發炎性紊亂的功 效可Μ經由活體外或活體內步驟進行評估。因此，本發明 化合物類之抗一發炎性功效可Μ經本技藝中習知的試驗加 Κ示範，例如，the. Reversed Passive Arthus Reaction UPAR) - PAW技術（參見，例如，Gangly等人（ 1992) U，S·專利No· 5，126，352)。決定化合物治療不 同皮虜情況之治療價值的方法，如高度增生性（ hyperproliferative)皮慮疾病，為本技藝中習知的，例 如，the Arachidonic Acid Mouse Ear Test。本發 明之化合物類可M裉據見述於Chiu等人（1 984) Archives Internationales d e Pharmacodynamie e t de Therapie 2 7 G : 1 2 S - 1 4卩的步驟對其抗漬瘍的活性進行評 估。 本發明之化合物類在阻斷由一融合性病毒感染所引起 之细胞融合的功效可以經由Tidwell，等人* J· Med· Chem 2 6 : 2 S 4 — 2 S 8 ( 1 9 8 3 )所發表的方法進行評估。 -3 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） “2478 A7 B7 五、發明説明 IV ·活體内之施用 根據本發明，一治療上或醫藥上有效份量之本發明化 合物類被施用至2個罹患免疫媒介發炎性紊亂之病人身上。 根據一項具體事實，本發明之組成物類有利於預防或減輕 .氣喘。使用本發明之組成物類治療氣喘時，該化合物類在 曝露於過敏原或其他的沉澱性因子之前·或之後*可Μ被 預防性地施用。本發明之化合物類特別有利於減輕晩期組 織損壞*其可於季節性及常年（perennial)鼻炎的情形中 觀察到。本發明另一方面相關於其他相臛於肥胖細胞（ mast cell)之免疫媒介發炎性紊亂的治療及防止，如 赛麻瘆及血管水腫，及溼瘆性皮慮炎（異位性皮癍炎）， 及預防，以及高度増生性（hyperproliferative)皮庙疾 病，胃漬瘍，及類Μ情形。在進一步的具體事實中，本發 明之化合物類被用於治療融合性病毒感染，呼吸道融合性 病毒(respiratory syncytial virus) ° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) 含有本發明化合物類之組成物類可以針對治療性及/ 或預防性處理加K施用。在治療上的應用*組成物類以足 K治癒或至少部份抑制疾病及其併發症之症狀的份量被施 用至已罹患上述疾病的病人。足以達成此效之份量被定義 為#治療上有效份量或劑量〃。此用途之有效份量將依疾 -40* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X2?7公釐） ^ 4 7q Α7 Β7 五、發明説明（q) 病的嚴重性及階段，前期治療，病人的健康狀態及對藥物 的反應，及醫生的判斷而定。 在預防性應用方面，含有發明之化合物類之組成物類 Μ組Μ防止或減輕症狀進行的份量被施用於具感受性的病 人或具有一特定疾病之危險性的病人。此種份量被定義為 "預防上有效份量或劑量# 。可以口服或吸人方式施用。 在此用途*精確的份量依病人的健康狀態*體重及類似的 因子。 一旦病人情況的改進發生，若有需要則施Μ維持性劑 最。接著，當症狀減輕至改良的情況可Μ維持時*施用的 劑量及頻率，或兩者同時，可Μ降低。當症狀被減輕至希 望的水平，治療可Κ停止。病人可Μ在任何症狀復發時* 要求基於長時間之間敗性的治療。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 通常，本發明之化合物類的有效劑量在每接受者每天0 • 0 5至1000毫克（毫克）的範圍，偏好在每天〇. 1至1Q0毫 克。偏好的給藥方式在於一天當中適當的間隔施用一，二 ，三，四或更多次劑量。逭些次劑量可Μ單位劑量彤式加 Κ施用，例如，每單位劑量形式含有0· D1至10QQ毫克，偏 好為G. G1至1DQ毫克。 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 4钧4 78 Λ7 B7 五、發明説明（If ύ) 在這些治療當中所使用的組成物可為不同的形式。這 些包括，例如，固體，半一固體及液態劑量形式，如錠劑 *藥九，粉末，液態溶液類或懸浮液類•微脂體類*可注 射及可灌輸的溶液類*可吸入的製備物類，如噴霧劑，亦 被包括之偏好配方類為口服*鼻腔内*局部及非經腸道方 式的應用，但應理解的是偏好的形式將視手邊篇好的應用 而定。包含本發明化合物類之治療性組成物類的調劑及製 備方法為本技藝中習知的且見述於，例如，REMINGTOiT S PHARMACEUTICAL SCIENCES及 THE MERCK INDEX 1 1th Ed· ， ( Merck & Co- 1989) ° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本莨) 雖然有可能單獨施用本發明的活性成分，但偏好腌用 醫藥配方。本發明的配方包括治療上或醫要上有效劑量之 在此所逑之至少一種化合物及一種醫藥上可接受的載劑。 醫藥組成物類將因此包含足Μ傳送適合劑量之濃度的本發 明化合物類。例如，其中釋合的劑量為每天0· 05毫克。本 發明化合物在醫藥組成物中的濃度為每劑0· 5毫克*其中 每天施用一劑。對於吸入性或噴霧性組成物類，本發明之 化合物類在組成物中的濃度通常依照每劑的份量而定。本 發明之化合物類在吸入性或噴霧性組成物類中的典型膿度 可自約〇· 01至約30毫克/毫升。配方可包括其他臨床上有 利的合物類，如/3-腎上腺素受體性（adrenergic)藥劑 類（例如，奥比特羅（albuterol)，特比塔林（ -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 4美2478 五、發明説明（Μ ) ----------ο! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) t e r b u t a 1 i n e)，佛摩特羅（f 〇 r ffl 〇 t e r ο 1)，芬諾特羅（ fenoterol)，及普倫諾林（prenaline))及腎上腺皮質 固酮類（corticosteroids)(例如，貝可羅馬沙松（ beclomethasome)，川埃辛諾隆（triamcinolone)，佛陸 沙賴（flurisolide)，及戴卡沙馬沙松（dexamethasone ))° 實施例 下列實施例僅為示範說明的目的而提供，且不應被認 為限制本發明範疇。 一般材料及方法
在此所述的化合物類可Μ使用本技藝中習知的技術予 Μ 合成 * 如見述於 March， ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY (Wiley 1992) ； Larock， COMPREHENSIVE ORGANTC 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 TRANSFORMATIONS ( VCH 1989);及 Furniss * 等人 * .V0GEL/ S TEXTBOOK OF PRACTICAL OEG GAN IC CHEMISTRY 5th ed · ( Longman 1 989)，以上均 K 參考 資料的形式併入本發明。將被理解的是在此所述之合成可 需要一個或多個保護及去保護步驟。據此，合適保護性基 圑的使用由在此所含的製程充分地暗示，雖然並未示範說 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0Χ297公釐） A7 B7 五、發明説明（pl_) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 明。此類保護及去保護步驟可κ經由在此所述以外之標準 方法達成，如見述於Green及Wuts，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYSTHESIS ( Wiley 1991)，其在此 K 參 考資料的形式併入。 在此所述的化合物類及種間產物類之分離及純化，若 為喜好的*可κ經由合適的分離及純化步驟而達成，如， 例如*過濾，萃取，结晶，管柱色曆分析，薄一層色層分 析或厚一層色曆分析，高壓液體色曆分析（HPLC)，或這 些步驟的組合。合適的分開及分離步驟的特異性示範可Μ 參見此後的實施例。然而*當然可Κ使用其他等效性分開 或分離步驟。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 核磁共振（NMR)光譜於 General Electric" QE Plus"光譜儀（3DQ MHz)上記錄。遠紅光（IR)光譜 於 Perkin— Elmer 16 0 U Fourier Transform IR ( FTIR)上記錄。分析性HPLC於超快速微蛋白分析儀（ Ultrafast Microprotein Analyzer)上進行，M i c h r o m Bio R e s our c e s，I nc ‘ 其裝置 P L R P或 C i 8 管柱，1毫泶 x 150毫米。製備性HPLC於Gilson LC上使用VYDAC 1x25 公分 Cl8反相（RP) 管柱進行或於Waters Prep LC20DO上使用VYDAC 5x25 公分 Cl8RP管柱進 行。質譜分析US)得自Finnigan SSQ 710*其具有經 -44- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐1 *" B7 五、發明説明（ty 直接灌流或HPLC MS (超快速微蛋白分析儀（uitrafast Microprotein Analyzer) ，C i 8 管柱 2毫米 χ 150 毫米）之ESI來源。 除非另有指示*所有的反應劑及裝備或根據公開的步 驟加Μ製備或購自茼業來源，如Aldrich Chemical C ο (Milwaukee* ϊ/Ι) * Sigma Chemical Co·· ( St · Louis > MO)及 ICN Chemical Co· (Irvine， CA) 。進行下述合成的技術將為嫻於本技藝人士視為例行性（ 參見，例如，March，Larock，或Furniss，資料引用來源 同上）。 下列非一限制性實施例係打算示範說明本發明。嫻於 本技藝人士將會理解一些變化及修正可Μ在本發明之範曠 内進行。 實施例1 經濟部中央標準局員工消资合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 雙（4 —胍基苄基胺基甲醯基甲基胺基羧酸）反式一1 *4 —環亞己基二亞甲基酯（化合物1) 下列實施例敘述本發明之化合物，其中Ζ為胍基，X1 為Xs - X7 - Χ8 ，其中η6為0，η8為1且X7為卜4-次苯 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） A7 B7 8 五、發明説明（vp 基，X2 為一NHC (0) ~，X3 為亞甲基，X4 為—NHC (〇) 〇—且Y為反式一1 * 4—環亞己基二亞甲基。 雙（乙氧基羰基甲華胺基羧酸）反式_1，4 —環亞己 基二亞甲基酯： 在反式一 1，4 -環己烷二甲醇（482毫克，3· 34毫莫 耳）於DMF ( 5毫升）中所形成的溶液内加入氯化銅（I)( 99毫克，1*0毫萁耳），接著加入異氰醢基乙酸乙酯（ 微升，7 * 1 3毫莫耳）且將得到的懸浮液於室溫進行攪拌超 過12小時。將水（25毫升）及二氯甲烷（25毫升）加入該 混合物中且水相K額外的二氯甲烷（25毫升）進行萃取° 經匯合之有機性液層Μ水（2x25毫升），接著Κ飽和的水 性氯化納加Κ清洗並於無水硫酸鎂上進行乾燥。過S，接 著進行濃縮並於真空狀態下進行乾燥而得到無色固體形式 之雙〔（甘胺酸乙基酯）一 （Ν) - (α)羧酸〕反式一 1 1 4 一環亞己基二亞甲基酯（1. 19公克，89%)。 1 Η- NMR ( 3 0 0 MHz，CDCI3 ) ： 7 42 ( tr » 2H)， 4 · 15 ( q ， 4H) ， 3 · 75 ( d ， 4H) ， 3 · 70 ( d ， 4H) > 1 * 80-1· 60 (m> 4H) > 1· 55-1· 40 (ια> 2H) ，1.15( t r * 6 H) > 1 · 0 0 - 0 · 80 ( m » 4H) ° ^46" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） I--------0! (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本萸)
*\9J 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 442^?8 αβ7ί 五、發明説明 雙（乙氧基羰基甲基胺基羧酸）反式一 1，4一環亞己 基二亞甲基： 在雙（N—甲氧基羰基甘胺酸）反式一 1，4一環亞己基 _ (1· 19公克，2，96毫莫耳）於四氫呋喃：甲醇3: 1 ( 25毫升）中所形成的溶液内加入水性氫氧化納（1.8M，6 毫升，9* 7毫莫耳）且將該混合物於室溫進行搅拌超過12 小時。濃縮後將該水性溶液經由逐步加入濃鹽酸水溶液而 酸化至PH=1，得到白色的沉澱。進行過濾並於真空下進行 乾燥得到無色固體彤式之雙（N—甲氧基羰基甘胺酸）反式 —1，4 -環亞己基酯。
1 H- NMR ( 3 0 0 MHz，DMSO- d6 ) : 12· 50 (s，2H )* 7 · 3 0 ( tr · 2Η) ，3 * 75 ( d，4Η) ，3 . 60 ( d，4Η) > 1· 80-1* 60 (m· 4H) ，1-55-1* 50 (in，2H) ，1. 00 - 0 · 8 0 ( in . 4H) 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 雙（4-胺基苄基胺基甲醯基甲基胺基羧酸）反式-1 ，4一環亞己基二亞甲基酯： 雙（N_甲氧基羰基甘胺酸）反式_1，4 —環亞己基酯 (306毫克，Q. 88毫莫耳），羥基苄基三唑水合物（260毫 克，1*9 2毫冥耳），及1一 （3—二甲基胺基丙基）一3 — -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（fi) 乙基碳二亞胺氫氯化物（36G毫克，1* 88毫莫耳）於〇°C被 溶解於D M F ( 5毫升）中且將得到的溶液進行攪拌1小時。4 -胺基苄基胺（30 0微升，2· 6 4奄莫耳）随後被加入該混 合物中，其隨後被回溫至室溫並額外進行搜拌12個小時。 於真空狀態下移除DMF後加入水（25毫升）*將不溶性殘餘 物進行過濾且在真空下進行乾燥得到黃裼色固彤式之希望 笨胺。
1 Η- NMR ( 3 0 0 MHz，DMSO- d6 ) ： 8 · 10 ( tr * 2H )-7 · 20 ( tr 2H) - 6 * 00 ( d - 4H) ，5*50(d，4H) 5 · 40 ( br s，2H) » 4 · 05 ( d > 4H) * 3 · 75 ( d · 4H )'3 · 55 ( d * 4H) · 1 · SO - 1 · 60 ( in * 4H) - 1 · 50-1 * 4 0 ( m * 2H) ，1*00-0· 80 (m，4H) c 雙（4-胍基苄基胺基甲醯基甲基胺基羧酸）反式- i ，4 —環亞己基二亞甲基酯（化合物1)： 經濟部中夫標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 雙（4—胺基苄基胺基甲醯基甲基胺基羧酸）反式一 1 * 4 -環亞己基二亞甲基酯（87毫克* (]. 16毫莫耳）及氤 醯胺（〇· 5公克，11* 9毫萁耳）在接近5〇υ進行加熱而得 到得到無色溶液*接著加入氯化氫（4Μ，在二氧陸環中， 王6 0微升* 0 · 64奄莫耳）。得到的黃色液體於6 Dt：額外進 行攪拌1· 5小時，之後冷卻至室溫。乙醚的加入（25毫升 _ 4 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 8 修iL· 痛充 本故年㈣如 A7 B7 五、發明説明（） )得到不溶性黃色油狀物，其Μ額外的乙醚（3 X 2 5毫升） 重複清洗Κ去除殘餘的氩醯胺，之後於真空狀態下進行乾 燥。黃色油狀物隨後納人水（5毫升）中並經由製備性反相 Η P L C進行純化而得到無色固體形式之雙（4 —胍基苄基胺基 甲醢基甲基胺基菝酸）反式一 1，4一環亞己基二亞甲基酯 (化合物1)雙一三氟乙酸化物。 1 Η- NMR ( 3 0 0 MHz > D M S 0 - d β ) : 9 · SO ( s ， 2 Η) * 8 · 40 ( tr > 2H) * 7 · 20 { tr ，2H) - 7 - 40 ( s * 8H) • 7 · 3 0 ( d - 4 H) > 7 · 10 ( d · 4H) ， 4 . 2 5 ( d ， 4 H) ， 3
*75(d，4H) ，3，60(d，4H) - 1- 80-1· 60 (m* 4H )> 1 * 5 5 - 1 * 4 0 ( m > 2fl) > 1 · 0 0 - 0* 85 ( πι * 4H) 〇
Electrospray LRMS: C3 。H4 2 Ni。0S 之計算值 :ΜΗ + : 6 3 9 · 7; MH2 + 2 / 2: 3 2 0 ： 4;發現值：： 6 3 9 * 1 ； MHz + z / 2 ： 3 19· 8 〇 經濟部中央榇隼局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) 以類M於實施例1中所述之步驟進行並M相異的起姶物 質替代，製備下列的化合物類： 雙（4— 〔3- U-#基哌啶一 4 —基）丙醯基]一 1- 呢嗪羧酸）順式—1 > 5 —環亞辛基酯（化合物5); Electrospray LRMS: C3 s 4 Ni 〇 Os 之計算值：MH + -49- 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4424?8 五、發明説明（％f) ：731 ；發現值：MH + ： 7 3 0 · 7 ; 雙{4一 〔3 (4—脒基笨基）丙醯基〕一 1—哌嗪狻酸 }順式-1，5-環亞辛基醋（化合物6) ; Electrospray LMS: 8 Hs 2 Ns 之計算值：MH+ : 716. 9;發現 值：MH 十：717 * 9 ;及 雙{ 〔4一 （1一胩基哌啶一 4一基乙醢基）一1一呢嗪
羧酸〕}順式—1，5-環亞辛基酯（化合物7) ; 1 H-NMR (3 0 0 MHz * DMS0- d5) ·* 7 2 ( m · 8 Η) · 4 · 6 ( s > 2Η )· 3 · 8 ( d * 8Η) * 3 * 4 ( ra > 16H) > 2 · 9 ( t - 4H) ，2 • 3 ( s > 4H) » 1 · 9 ( m * 2 H) ，l‘6(m，10H) -1-1( ra，4 H) 〇 實施例2 雙〔（N— (4~胍基苄基胺基甲醯基甲基胺基羧酸） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 順式一 1，5 —環亞辛基酯（化合物2) 下列實施例本發明化合物之製備，其中Z為胍基，X1 為X6 — X7 - XS ，其中Π6為0，n8為1且X7為1，4一次苯 基，X2 為一NHC (0) -，X3 為亞甲基，j{4 為- nhC (0) 〇 —且Y為順式一 1，5 —環亞辛基。 ^50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 78 A7 B7 五、發明説明（江f) 雙（乙氧基羰基甲基胺基羧酸）順式-1，5 —環亞辛 基酯： 在順式~1，5~環辛烷二醇（514毫克，3· 56毫莫耳 )於DMF( 5毫升）所形成的溶液内加入氛化錮（I) ( 11〇 毫克，1· 1毫莫耳），之後加入異氰醯基乙酸乙酯（850微 升* 7 * 6毫莫耳）且將得到的懸浮液於室溫下進行攪拌超 過12小時。水（25毫升）及二氣甲烷（25毫升）被加入該 混合物中且水性栢Μ額外的二氯甲烷（25毫升）進行萃取 。經匯合之有機性液層Μ水（2x25毫升），之後Μ飽和的 水性氯化納進行洗並於無水硫酸鎂上進行乾燥。進行過濾 後進行濃縮並於真空下進行乾燥而得到無色油狀物形式之 雙.（乙氧基羰基甲基胺基羧酸）順式-1，5 -瓌亞_辛基酯 〇
1 Η- NMR ( 3 0 0 MHz DHSO- d6 ) ： 7 ‘ 40 ( tr > 2H 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本页) ),4‘60(m，2H) * 4 · 0 5 ( q * 4 Η) · 3 · 65 ( d > 4H) > 1· 80-1* 40 (m· 12H) -1· '15 (tr· 6H) 〇 雙（N —甲氧基羰基甘胺酸）順式一 1，5-環亞辛基酯 -5 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） ^247q A7 B7 五、發明説明（土^>) 在雙（乙氧基羰基甲基胺基羧酸）順式^1*5 一環亞 辛基酯（1* 26公克，3. 1毫莫耳）於四氫呋喃：甲醇3: 1 (25毫升）中所形成的溶液肉加入水性氫氧化納（1· 6M， 6毫升，9* 4毫莫耳）且將該混合物於室溫下進行攪拌超過 12小時。濃縮後經由逐滴加入水性濃盥酸將該水性溶液酸 化至PH= 1並以乙酸乙酯進行萃取該水性溶液（3x25毫升） ，得到粗製二酸。將經匯合之有機性液暦於無水硫酸鎂上 進行乾燥，之後進行過濾並於於真空狀態下進行濃縮而得 到無色油狀物形式之雙（Ν_甲氧基羰基甘胺酸）順式- 1 ，5 —環亞辛基酯·。
1 Η- NHR ( 3 0 0 MHz * DMSO- ) ： 7. 2 5 (tr, 2H )* 4 · 6 0 ( hi * 2 Η) » 3 * 6 0 ( d * 4 Η) * 1· 80-1* 40 (m ，12Β) 〇 雙（4-胍基苄基胺基甲醯基甲基胺基羧酸）順式一 ι * 5 -環亞辛基酯（化合物2)： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 在二甲基甲醯胺（3毫升）中的雙甲氧基幾基甘 胺酸）順式一1，5 —環亞辛基_ (64毫克，〇. 19毫莫耳） 被冷卻至0¾並加入羥基苄基三唑（6 1毫克，〇. 45毫莫耳 )’接著加入1一 （3—二甲基胺基丙基）一 3_乙基碳二亞 胺氣氯化物（76毫克，〇 · 40毫其耳）。得到的混合物於〇 -52- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4現格（210><297公釐） A7 B7 五、發明説明cr]) C進行攪拌超過1小時，隨後經由一插管加入含有雙-三氟 乙酸1 一胍基苯基甲基胺（290毫克，0* ，4毫萁耳）及三 乙基胺（500微升，3* 6毫莫耳）於被冷卻至0¾的二甲基 甲醯胺（2毫升）中所行成的泥狀物內。該混合物隨後Μ 12 小時的時間被鑀慢回溫至室溫，接著在真空狀態下進行濃 縮。殘餘物被納入水（10毫升）中且經由逐滴加入飽和的 水性碳酸鈉將ΡΗ調整至1 1 - 1 2。該不溶性產物經由倒掉水 性溶液加K收集且該粗製物質被回納入經由水性濃鹽酸酸 化至pH 1- 2之水性溶液中。該物質隨後經由製備性反相 HPLC進行純化而得到無色固體形式之雙（4 -胍基苄基胺基 甲醯基甲基胺基羧酸）雙一1，5—環亞辛基酯（化合物2) 雙一三氟乙酸化物。 1 H- NHR ( 3 0 0 MHz，DMS0- d6 ) 9 · 80 (s，2H)， 8.40(tr，2H) * 7 · 40 ( s * 8H) - 7 · 25 ( d * 4H) * 7 • 20 ( tr * 2H) » 7 · 10 ( d * 4H) > 4 · 60 ( m > 2fi) > 4 · 25 ( d 4H) . 3 * 60 ( d « 4H) * 1· 80-1* 40 (m> 12H) 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
O
Electrospray LRMS : C3 〇 2 N x。06 之計算值 ·· ΜΗ + ·· 63 9 * 7 ； MHz + 2 / 2 : 3 2 0 . 4 ;發琨值：Μ H + ： 6 3 9 · 1 ; HH2 + 2 / 2 ： 319· 8 〇 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7 Β7 4424 五、發明説明 雙一三氟乙酸4_胍基苄基胺： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在二氯甲烷（3 0毫升）中之4 —胺基苄基胺（11· 0公 克，go毫莫耳）被冷卻至or：且將二一第三一丁基二碳酸醅 (1 8 · 6 5公克，8 5毫其耳）加入該溶液且將混合物Μ 1 2小 時的時間媛慢回溫至室溫。隨後進行過濾，接著Μ飽和的 水性氣化銨及隨後Κ飽和的水性氯化納清洗該二氯甲烷溶 瘀，於無水硫酸鎂上進行乾燥，進行過濾並進行濃縮而得 到黃色油狀物彤式之4 -胺基一 Ν—第三一丁氧基羰基苄基 胺。苯胺之甲醇溶液Μ在二氧陸環中的氯化氫（一當量） 加Μ酸化且該氫氯化鹽經由加入乙醚至該酸性溶液中而發 生结晶。進行過濾及茌真空中進行乾燥而提供黃色结晶固 體形式之氫氯化鹽，其被胍基化而不需進一步的純化。 4 —胺基一 Ν—第三一 丁氧基羰基苄基胺氫氯化物（25 • 7 7公克，99，6毫莫耳）及氰醯胺（55公克，1 . 3奠耳） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 在6 5 10進行適切加熱超過1 . 5小時。該混合物隨後被冷卻 至室溫並加入醚（25 0毫升）。不溶性黃色油狀物重複Κ乙 醚加Μ清洗Μ去除微量物或氟醯胺並於真空狀態下進行乾 煉而得到無蟲形黃色物質形式之4-胍基_Ν —第三-丁氧 基羰基苄基胺氫氯化物，其接著進行反應而不需進一步的 純化。 . -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!0Χ297公釐） A7 B7 五、發明説明（jr]) 4_胍基一 N -第三一 丁氯基羰基苄基胺氫氯化物（14 • 4公克，48毫莫耳）被納入三氟乙酸（35毫升）中且得到 的黃色溶液進行攪拌超過3卩分鐘。進行濃縮並於真空狀態 下進行乾燥而得到黃色油狀物肜式之雙-三氟乙酸4 —胍基 苄基胺醋。 1 H- NMR ( 300 MHz » DMS0- d6 ) : 10 - 25 ( s，1H )，8 · 40 ( br s - 3H) * 7 · 65 ( br s ， 4H) -7-50( d ， 2H) ， 7 * 25 ( d ， 1H) ， 4 - 00 ( d ， 2H) 〇 實施例3 雙〔4— (4 一胍基苄基胺基甲醢基）—1—哌嗪羧酸〕 順式一1，5-環亞辛基酷（化合物3) 經濟部中央標準局男工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 下列實施例敘述本發明化合物之製備，其中Z為胍基， X1 為 X6 - X7 - χ8 -，其中 n6為 〇，n8為 1 且 X7 為 1，4-次苯基，X2為一NHC(O) —，χ3為1，4 —哌嗪烯基（ piperazinylene) ，Χ4 為 ~C(0) 0 —且 Υ為順式一1，5-環亞辛基。
方法A -55- 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（J^) 雙一氯甲酸順式一 1，5—環辛烷二醇酯： 順式一1，5 —環辛烷二醇（3，05公克，21. 2毫莫耳 )被加入光氣於甲苯內所形成的溶液（1· 9M，28* 0毫升 ，5 3毫莫耳）中且該混合物於氮氣環境下被冷卻至（TC。吡 啶（3 * 4毫升，43毫萁耳）随後經由針筒加入且將得到的 懸浮液Μ 1 2小時的時間回溫至室溫。二氯甲综（5 0毫升） 及水（50毫升）被加入該反應混合物中且有機性液層Κ〇· IN水性氫氯酸（2x25毫升）加以清洗。該二氯乙烷溶液隨 後於無水硫酸鎂進行乾燥，進行過濾並於真空狀態下進行 濃縮而得到黃色結晶固體肜式之粗製氯甲酸酯（3 * 7公克 ，65%產率）。使用乙醚：己烷1 : 10經由矽膠快速色層分 析之進一步纯化無色结晶固體形式之純氯甲酸酯。 1 H- NMR ( 3 0 0 MHz，CDCI3 ) ·· 5* 00-4. 85 (m， 2H) * 2· 20-1* 60 (m> 12H)。 雙〔4—(第三_ 丁氧基羰基）_1 一呢嗪羧酸〕順式 一1，5-環亞辛基酯： 雙一氯甲酸順式-1，5 -環辛烷二醇酯（3 · 6 9公克， 13. 7毫莫耳）及二異丙基乙基胺（7· 2毫升，41毫莫耳） 被納入DMF(25毫升）中並接著加入1—哌嗪羧酸第三一丁 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公漦） ----------0— {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 9 U^47q r- ___ 五、發明説明（<) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 基酯（5 . 1公克，27 . 4毫莫耳）且將該混合物在室溫進行 搜拌12小時。在真空狀態下進行穠縮成半一固體殘餘物並 加入二氯甲烷（50毫升）及水（50_升）*隨後K〇* 1N水 性氡氮酸（2x25毫升）清洗有機性液層得到粗製希望之胺 基甲酸酯溶液。該二氯甲烷溶液随後於無水硫酸鎂上進行 乾燥，進行過濾並於真空狀態下進行濃縮而得到無晶形固 體形式之雙〔4~ (第三一丁氧基羰基）_1 一哌嗪羧酸〕 順式一1，5 —環亞辛基酯，其不需進一步的純化即可加从 使用。 1 H- NMR ( 3 0 0 MHz，CD CI3 ) : 4 · 8 0 ( m，2H) ，3 •40 (br s，6H) > 2 * 0 0 - 1 - 4 0 ( m . 12H) . 1 · 40 ( s ，18H) 〇 雙（1 一呢嗪羧酸）順式一 1，5—環亞辛基酯雙—氫氯 化物： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 上述得到的雙〔4 一 （第三一 丁氧基羰基）一 1 一哌嗪 羧酸〕順式—1，5—環亞辛基酯以三氟乙酸（15毫升）在 室溫進行處理15分鐘*隨後在真空狀態下進行濃縮。得到 的油狀物被納入水（3D毫升）中並以過量之固體碳酸鉀進 行鹼化。該二胺隨後Μ二氯甲烷（3x25毫升）進行萃取且 該匯合之有機性液曆在無水硫酸鎂上進行乾燥。，進行過濾 ~ 5 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公楚） 五、發明说明（#) 接著進行濃縮提供無色油狀物形式之雙（1-#嗪羧酸）順 式一 1，5-環亞辛基酯。該二胺隨後被納入甲醇（15毫升 )中並K在二氧陸環溶液中的氯化氫（4. 0M，5，3毫升） 進行處理，隨後加入乙醚（25 0毫升）。沉澱物經由過漶加 K收集並Μ額外之乙醚加K清洗，随後於真空狀態下加Μ 乾燥而得到無色固體胗式之雙（1-顿嗪羧酸）順式—1，5 環亞辛基酯雙一氫氮化物。 1 Η- NMR ( 3 0 0 MHz * DMSO- de ) ： S · 50 ( br s,
4H) ，4·65(ΐϋ，2Η) ，3‘60(5，8H) * 3 · 05 ( s · 8H )1* 90—1· 4 0 (m，12 fl)。 雙〔4一 （ （p—第三一 丁氧基羰基胺基苄基）胺基甲 醯基）一 1一哌嗪羧酸〕順式_1，5-環亞辛基酯： 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 雙（1一呢嗪羧酸）順式一 1，5—環亞辛基酯雙-氫氣 化物（1 - 94公克，4. 5毫莫耳）被納入二氯甲烷（75毫升 )中’隨後加入二異丙基乙基胺（2，0毫升，11* 5毫莫耳 )。第三一丁基胺基甲酸異氟酸4一胺基苯基甲基酯（2· 26公克，9· 1毫萁耳）隨後被加入且將該混合物於室溫進 行攪拌2個小時。該二氯甲烷溶液以〇· 5 N水性氫氯酸（ 2x50毫升）進行清洗，隨後於無水硫酸鎂上進行乾燥並進 行過滤。於真空狀態下進行濃縮隨後Μ乙醚及乙酸乙醅： -58- 本纸張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 7 q A7 B7 五、發明説明（jrj) 乙酵10: 1洗提疲經由矽膠快速色曆分析得到無色泡沫物形 式之純雙〔4— ( (p-第三_ 丁氧基羰基胺基苄基）胺基 甲醯基）一 1—呢嗪羧酸〕順式一 1，5_環亞辛基酯（3· 5 公克* 9 0 %產率）。
1 Η- NME ( 300 MHz * CDC13 ) ； 7 · 25 ( dd AB，8H )，6*70(s，2H) * 5 * 00 ( tr 2H) ，4*80(m，2H) ，4.30(d，lH) > 3· 45-3· 30 (m* 16H) . 2 · 0 0-1 • 40 ( m，12H) ，1 . 50 ( s，18H)。 雙〔4— { (P-胺基苄基）胺基甲醢基）一 1 一哌嗪羧 酸〕順式—1，5 —環亞辛基酯： 雙〔4一 （ （p —第三—丁氧基羰基胺基节基）胺基甲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 醸基）一 i 一哌嗪羧酸〕順式_ 1，5 —環亞辛基酯（3 · 5公 克，4，0毫莫耳）K在二氧陸環中的氯化氫（4，0M，20毫 升）於室溫下加Μ處理30分鐘，接著K乙醚（IDO毫升）進 行稀釋。溶劑被小心地自氩氯化鹽沉澱中倒掉並於真空狀 態下進行乾燥而得到吸濕性黃福色固體形式之雙〔4- (( P—胺基苄基）胺基甲醯基）一1一顿嗪狻酸〕雙一1，5 — 環亞辛基酯雙一氫氯化物，其不需進一步的純化即可加以 使用。 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 2打公釐） A7 B7 l4^4 7q 五、發明説明（jfl 1 Η - NMR ( 300 MHz > DMSO - ds ) : 10· 25 ( b r s ，6H) ， 7 · 30 ( dd AB * 8H) ， 7 . 15 ( tr ， 2H) *4-60 (m，2H)，4.20(d，4H)，3-30(s，16H)，1.80- I · 40 ( m - 12fi) p 雙〔4一 （ （4一胍基苄基）胺基甲醢基）—i —呢嗪羧 酸〕順式-1，5—環亞辛基酯（化合.物3)： 如上述步驟得到的雙〔4一 （ （p-胺基苄基）胺基甲 醯基）一 1一顿嗪羧酸順式一 1，5-環亞辛基酯雙一氫氯化 物K過量的氰醯胺（8 ‘ 0公克，190毫莫耳）於60 — 65¾適 當加熱1 · 5小時。得到的黃色溶液被冷卻至室溫應加入乙 醚（250毫升）。該不溶性殘餘物蚁額外的乙醚（3x100毫 升）加Μ清洗且將粗製氫氯化鹽於真空環境下進行乾燥。 該無晶形物質隨後納於水（4 C毫升）中且該懸浮液使用M i II ipore滤紙型號GV ( G . 2 2 w m)進行過濾。得到的水性濾 液經由製備性反相HPLC進行純化，隨後進行冷凍乾燥而得 到進似白色固體形式之雙〔4一 （ （4一胍基苄基）胺基甲 醯基）一 1 一#嗪羧酸〕順式一 1，5 —環亞辛基酯（化合物 3)雙一氫氯化物。 1 H™ NMR ( 300 MHz， DMSO- d6 ) ： 9 * 70 ( s » 2H) * 7 · 40 ( s » 8H) ，7*20(dd AB，8H) > 7 · 15 ( tr > -6 0 - 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS > A4規格（210X297公釐） ----------o! (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
五、發明説明（srj)
2H) ，4·65(ϋΐ，2Η) ，4*20(d，4H) 3 · 30 ( s > 16H )· 1 · 80- 1 · 40 ( m · 12H) 〇
Electrospray L RM S ： C3 g H s z N 1 z 〇 e ·· MH + ： .749. 9 ; MHz + 2 / 2: 3 7 5 . 5;發現值：MH+ ： 7 4 9 · 9; MH2 + 2 / 2 ： 3 7 5 · 3 〇 4~ (第三一丁氧基羰基胺基）苄基胺氫氯化物： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ο 4 一胺基苄基胺（5 . 5 6公克，4 5 · 6毫萁耳）被納入水 (45毫升）中並加入擰檬酸（9. 63公克，50毫萁耳）至該 溶液中。在二氧陸環（20毫升）之二碳酸二一第三—丁基 酯（9· 94公克，45· 5萁耳）被逐滴加入上逑溶液中且將 混合物於室溫下進行攪拌超過4 8小時。將該黃色懸浮液進 行過濾且該水性溶液K過量固體碳酸鈉逸行鹼化。將該水 性溶液Μ乙酸乙酯（3x35毫升）加以萃取，隨後將經匯合 之有機性液層Κ飽和的水性氯化鈉加Κ清洗並於無水硫酸 鈉上進行乾燥，得到粗製苄基胺。進行過濾並在真空狀態 下進行濃縮得到一白色固體，其被納入甲醇（30毫升）中 並Μ在二氧陸環中的氯化氫（4Μ，8· 4毫升，33. 6毫莫耳 )進行酸化。加入乙醚（1 0 0毫升），隨後將得到的懸浮液 進行過濾並於真空狀態下進行乾燥而得到無色固體形式之4 -(第三-丁氧基羰基胺基）苄基胺氫氯化物（7. 2公克 -6 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7 Β7 病 2478 五、發明説明（p) ，6 1%產率）。 1 H- NMR ( 3 0 0 MHz * DMSO- d6 ) ： 9 * 43 (s，1H) ，8 · 20 ( br s， 3H) ， 7. 40 ( dd AB ， 4H) ， 392 ( m > 2H) ，1 ' 50 ( s，9H) ° 異氣酸（第三-丁氧基羰基胺基）苄基酯： A—(第三一丁氧基羰基胺基）苄基胺氫氯化物（3· 3 9公克，13 1毫萁耳）被納入在〇°C之二氯甲烷（120毫升 )，隨後加入毗啶（4· 3毫升，53毫莫耳）及三碳醯氯（1 • 3公克，4，4毫莫耳）。將該混合物Μ 1 2個小時的時間緩 慢回溫至室溫，隨後加入水性氫氯酸（0 5 Ν，1 G Q毫升） 。將有機性液層於無水硫酸鎂上進行乾燥並進行過濾，隨 後進行濃縮而得到棕色固體形式之（第三一 丁氧基羰基胺 基）苄基異氰酸（2. 7公克*84%產率）。 1 Η- NMR ( 3 0 0 MHz - CDCls ) : 7 · 29 (dd AB，4H )> 6 * 5 5 ( b r s * 1 Η) > 4 · 4 0 ( s » 2 Η) > 1 · 5 5 ( s > 9Η) 〇 方法Β : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------01 — C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁·) 、-° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 Q A7 B7 五、發明説明（t() 第三一丁基1 一哌嗪羧酸一 4 一羰基氯化物： 1-哌嗪羧酸第三一 丁基酯（321毫克，1· 72毫莫耳） 被納入二氯甲烷（3· 0毫升）中’接善加人（ftPg (210毫升 ,2 . 6毫其耳）且將得到的溶疲冷卻至Ot。隨後將三碳醯 氯（255毫克，086毫莫耳）加入並將該反應反應溫合物Μ 30分鐘的時間回溫至室溫。將水性氫氣酸（〇· IN，5· 0毫 升）及二氯甲烷（5毫升）加入該混合物中並將該有機性液 層於無水硫酸鎂上進行乾燥。進行過濾並於真空狀態下進 行濃縮得到黃色结晶固體形式之第三-丁基1-呢嗪羧酸一 4-羰基氯化物（416毫克，37% )。 1 H- NKR ( 3 0 0 MHz，CDCU) :3-70(m，2H) ,3 • 6 0 ( in 1 2 Η) f 3 · 5 0 ( η * 4H) » 1 · 5 0 ( s * 9H) 〇 雙一三氟乙酸1- 〔 （4 —胍基苄基）胺基甲醯基〕呢 嗓： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 雙一三氟乙酸4 -胍基苄基胺（380毫克，〇. 97毫莫耳 .)被納入DM F (2.0毫升）中*隨後加入二異丙基乙基胺（ ?〇〇毫升，4·〇毫莫耳）。第三一丁基丨―哌嗪羧酸一 胺 基甲醯基氯化物（241牽克，0 . 97毫莫耳）隨後被加入且 將該混合物於室溫下進行攪拌超過1小時。得到的溶液於真 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 42478 五、發明説明（Ld 空狀態下進行濃縮應被納入水（5毫升）中。 將得到的懸浮液進行過濾隨後K過量的固體碳酸鈉進 行鹼化而得到不溶性黃色油狀物，其經由傾倒自水性相中 分離。在真空狀態下進行乾燥，隨後Μ三氟乙酸（5毫升） 進行處理15分鐘而在濃縮時得到橙色由狀物形式之粗製雙 -三氟乙酸笨基胍。該鹽隨後被納入水（5毫升）中且該物 質經由製備性反相HPLC進行純化並進行冷凍乾燥而得到黃 色無晶形固體彤式之雙—三氟乙酸1一 （ （4 一胍基苄基） 胺基甲醯基〕顿嗪。
1 Η— NMR ( 300 MHz * D M S 〇 — d g ) ： 10. 15 ( s * 1H )> 9 · 10 ( br s » 2H) - 7 · 6 5 ( s > 4 H) » 7 · 4 0 ( t r > 1H) * 7 · 25 ( dd AB，4H) * 4 · 25 ( d > 2H) · 3 · 55 ( m .4H) ， 3 · 10 ( s ， 4H)。 經齊郎中夬瞟隼"貝工消費合阼杜印裂 E 1 ectrospray LRHS ： C i 3 H2 〇 N6 〇之計算值：ΜH + : 2 7 7 · 4; MHz + 2 / 2: 139 · 2;發現值：MH+ ： 277 • 4 ； MBz + 2 / 2 ： 139 · 3 〇 雙〔4一 （ （4 一胍基苄基）胺基甲醢基）一 1-哌嗪羧 酸〕順式~ 1，5 —環亞辛基酯（化合物3)： -64- ^•張尺度適用中國國家楳準（£：奶）八4規格<2丨0><297公楚） 44247s at B7 五、發明説明（t2/) 雙一三氟乙酸1~ 〔 （4 —胍基苄基）胺基甲醯基〕哌 嗪（138毫克，0· 27毫其耳）被納入DMF (1· 5毫升）中， 隨後加入二異丙基乙基胺（71 ‘ 5毫升，〇· 4毫莫耳）及雙 —氛甲酸順式一 1，5—環辛焼二醇酯（36，0毫克* 0· 14 毫冥耳）。將該反應混合物於室溫下進行搜拌超過12小時 ，隨後在真空狀態下進行濃縮。該無晶彤之殘餘物被納入 水（5毫升）中且該物質經由製備性反相HPLC進行純化，隨 後進行冷凍乾燥而得到進白色固體形式之雙〔4_ ( (4 — 胍基苄基）胺基甲醯基）一 1一呢嗪羧酸〕順式一1，5—環 亞辛基酯（化合物3)。 方法C : Ν—第三一 丁基一 fT — 4—胺基苄基脲氫氯化物： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在二氯甲烷（200毫升）中的4 —胺基苄基胺（50 - 34 公克，0 · 412莫耳）被置於裝設機械式搅拌器之一公升3_ 頸圓底椎形瓶中*並將該溶液冷卻至flt。在二氯甲烷（ 200毫升）中的二碳酸二一第三一丁基酷（89. 9公克，0. 4 1 2冥耳）K 3 0分鐘的時間逐滴加入該溶液且將得到的懸浮 液於〇 t：額外進行攪拌2小時，於此時得到一幾乎均質化的 溶液。二氣甲烷溶液隨後K水性氫氧化納（1 . 0M，5 0 0毫. 升），接著以水（5QQ毫升）進行清洗並將有機相於無水硫 -6 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210 X 297公釐）
T T A7 B7 44^478 五、發明说明（ς+) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酸鎂上進行乾燥。進行過滤·隨後在真空狀態下進行濃縮 而得到黃色油狀物形式之4_胺基- Ν —第三-丁基胺基甲 醯基节基胺。該苯胺隨後被納入乙醚：甲醇（2: 1，225毫 升）中且該溶液被冷卻至（]\：。从在二氧陸環中的氯化氫（ 4· 0Μ，115毫升，0· 412莫耳）進行酸化並加入乙醚（200 毫升）而得到一黏稠灰白黃色沉澱。進行過濾，隨後以額 外的乙醚（5 0 0毫升）進行清洗並於真空狀態下得到白黃色 固體形式之Ν—第三一丁基一Ν; — 4 一胺基苄基脲氫氯化物 (1 G 0 ♦ 2 3公克，9 4%產率），其不須進一步純化即可加以 使用。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印策 4 4s^7q A7 B7 五、發明説明（tf) iL)進行清洗，隨後以水回窣有機栢（2χ，iflQ毫升）。經 匯合之水性液層再次以乙醚（5QQ毫升）加以清洗且將該水 性溶疲在冰水浴中加以泠卻，接著以水性氫氧化鈉（1 〇 M， 1 〇 〇毫升）進行鹼化。得到的不溶性油狀物緩慢地進行结晶 且經由過濾加以收集。該物質隨後以水進行清洗並於真空 狀態下進行乾燥而得到一無色結晶固體形式之N-第三一丁 基一N— 4 —胍基苄基脲（18. 3公克，70· 8%)。 1 H-NMR (300 MHz * DMS0- d6 ) ： 9 · 7 0 (s，1H) * 7 · 4 2 ( t r > 1H) · 7 · 40 ( s > 1H) ，7.25(d，2H)， 7 * 15 ( d * 2H) . 4 · 10 ( d * 2H) 1 · 40 ( s * 9H) 〇 4 —氯羰基一 1—顿嗪羧酸第三一 丁基酯： 三碳醯氯（25公克· 84. 2毫莫耳）被納入二氯甲烷（ 200毫升）中且將得到的溶液冷郤至〇1〇。1— #嗪羧酸第三 -丁基酯（40公克，214* 8毫奠耳）及吡啶（35毫升* 432 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ----------d}-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I) 01. * 7毫莫耳）於二氯甲院（100毫升）中所形成的溶疲隨後 逐滴加入三碳醢氯溶液且將該反應混合物K 3 G分鐘的時間 回溫至30分鐘。該混合物經由加入水性氫氛酸（0·1Ν， 2 0 0毫升）驟冷之並將水性相以二氯甲烷（50毫升）加Κ清 洗，隨後將經匯合之有機性液層於無水硫酸鎂上進行乾燥 。進行過溏及於真空狀態下進詳濃縮得到黃色固體彤式之4 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210X297公瘦） A7 B7
U^47B
五、發明説明（tM 一氛羰基一 1_哌嗪羧酸第三一 丁基酯（45 ’ 6公克’ 85% )，其無需進一步純化即可加Μ使用。該物質可K進一步 自乙醚/己烷中進行結晶而進一步鈍化。 1 Η- NMR ( 30 0 MHz * CDCI3 ) ： 3 * 70 ( m > 2H) ，3 * 6 0 ( m * 2 Η) ，3，50(m，4H) * 1 · 5 0 ( s » 9 H) 0 三氟乙酸4-胍基苄基胺基甲醯基- 1 一哌嗪狻酸第三 -丁基酯： N —第三一丁基—N— 4一胍基苄基脲（41. 77公克，0 .15 3莫耳）與三氟乙酸（IQ D毫升）於室溫進行反應30分 鐘。所得到的近似無色液體於4 5 1C真空狀態下進行濃縮， 随後K乙醚（3x400毫升）進行研磨並於真空狀態下進行乾 燥得到一無色泡沫物。將甲醇（200毫升）加入該殘餘物中 並随後加入二異丙基乙基胺（55毫升，0· 32莫耳，份量基 於所估計的過量TFA存在）且該溶液被冷卻至ου。在二氯 甲烷（12 0毫升）中的第三一丁基1一哌嗪羧酸一 4 一胺基甲 醯基氯化物（39 . 3公克，0 · 1 58莫耳）被加入至該反應混 合物中，隨後加入二異丙基乙基胺（30毫升）。將該反應 混合物回溫至室溫並額外進行攪拌1 2小時。在真空狀態下 進行濃縮得到橙色油狀物*隨後加入水（2 D 0毫升）得到一 黏稠沉澱*其經由過濾加Κ牧集。粗製胍TF Α鹽自乙腈/醚 -6 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4蜾格（210X297公釐） -----------------01 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 '44^4?, 五、發明说明) 中進行再結晶而得到白黃色固體形式之三氟乙酸4_胍基苄 基胺基甲醸基一1-哌嗪羧酸第三一 丁基酯（62.0公克， 8 0%)。
1 H- NMR ( 3 0 0 MHz · DMSO- d6 ) ： 1 〇 · 15 ( s ♦ 1H )'9 · 10 ( br s，2H) ，7.65(s，4H) ,7.40(tr， 1H) · 7 · 2 5 ( d d AB * 4H) > 4 · 25 ( d * 2H) » 3 * 55 ( i ，4H) ，3-10(s，4H) °
Electrospray LRMS : C! 3 H2 〇 N6 〇之計算值：hh + :277. 4;MH2 + z/ 2;139.2;發現值：MH+:277 • 4 ； HH2 + 2 / 2 ： 139 · 3 〇 雙〔4一 4一胍基己基胺羰基）-i -呢嗪羧酸順式 * 5-環亞辛基酯（化合物3) 三氟乙酸4 -胍基苄基胺基甲醯基—1一哌嗪羧酸第三 —丁基（50%，0，102冥耳）以三氟乙酸（5G毫升）於室 溫進行處理1 5分鐘而得到一均質性溶液。τ F A圑塊於真空狀 態下移除而得到一水溶性無晶形殘餘物。此物質隨後被納 入水（1 0 [)毫升）中且p Η經由小心加入i 〇 μ水性氫氧化鈉調 整至7. 0_7· 5。在THF(75毫升）中的雙一氯甲酸順式一 1’ 5—環亞辛基酯（13. 5公克，〇，〇 5莫耳）被加入上述 -6 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） ---------------------.10! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ο· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ 水性溶液中且該混合物於室溫下進行攪拌。此混合物的 值使用標準寅驗室pH測量計加Μ偵測且經由加入需要的1 Ο Μ 水性氫氧化納而繼續重新調蹩至7· 〇— 8* 0範圍。在PH穩 定之後（約1小時）經由反相分析-性HPLC確定反應完成。乙 醚（50毫升）隨後被加入該進似均質化的溶液中’隨後Μ 過量10Μ水性氫氧化鈉將該兩相性混合物進行鹼化，得到一 游離敵芳基胍的白色懸浮液。此懸浮液於旋轉性揮發器中 進行濃縮Μ去除THF之團塊且微细沉澱物藉由過濾加Κ收集 。該糊狀固體隨後以水加以清洗並於真空狀態下進行乾燥 而得到白色固體形式之雙〔4— 4 一胍基苄基胺羰基）一1~ 哌嗪羧酸順式一1，5 —環亞辛基酯（31公克，81%)(純 度>97%，由HP LC加Κ決定）。游離鹼溶於水性氫氯酸中 並進行過滹Μ去除微量不溶性殘餘物並進行冷凍乾燥而得 到雙〔4一 4 —胍基苄基胺羰基）—1—哌嗪羧酸順式一 1，5 -環亞辛基酯氫氯化物。 iH-NMR (氫氯化鹽）（300 MHz* DHSO-de ) :9 • 70 ( s * 2HJ * 7 · 40 ( s · 8H) ， 7 · 20 ( dd AB ， 8H) * 7 · 15 ( tr * 2H) ，4.65(m，2H) > 4 · 20 ( d > 4H)， 3 · 30 ( s，16H) ，1 . 8 0 - 1 . 4 0 ( m，12H)。
Electrospray LRMS (S氯化鹽）：Ci 6 Hs 2 Nx 2 之計算值：MH+ : 749. 9; MH2 + /2: 375. 5。發現 -70- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------o------訂------or (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明说明（q) 值：： 749 ‘ 9; MH2 + 2 /2: 375 · 3° 以類似見述於方法A實施例3的步驟進行，並更換不同 的起始物質，製備本發明的下列化合物： 雙ί4— 〔2— （1一脒基呃啶—4一基）乙基胺基甲醯 基〕一 1 一哌嗪羧酸）順式一 1，5—環亞辛基酯（化合物8 ) 1 Η- ΚΜΕ ( 3 0 0 MHz - DMSO-d6 ) ： 7 · 4 ( s · 8H) -6 · 6 ( s > 2H) ，4‘6(s，2H)，3-8(d,4H) · 3 · 6 (s，8H) ，3.3(s，14H) > 3 · 0 ( m * 2 OH) ，l‘0(m ，4H)； 〕順式一 1，5 —環亞辛基雙{4—(一胺基甲基環己基 羰基）一1一呃嗪羧酸反式一 4酯（化合物9); 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Electrospray LRMS ： C3 a H6 z N6 〇e ： MH + ： 647 • 9。發琨值：MH+ 6 48 - 1; 雙〔4一 （4一胍基苯基乙醯基）一1一呢嗪羧酸〕順式 一 1，5 —環亞辛基醋（化合物1〇)； -7 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（7。）
Electrospray LRMS : C3 s Hs 〇 N 1 〇 0S 之計算值 ；ΜΗ + ： 7 18* 9;發琨值：ΜΗ+ ： 7 17· 3; 雙〔4~ 〔3~ (4-胍基苯基）丙醯基〕一 1 一哌嗪羧 酸}順式一 1，5 -環恧辛基酯（化合物11);
Electrospray LRMS: C3 a Hs 4 N! 〇 0S ; ΜΗ + ; 7 4 6 9 ;發現值：Μ Η + ： 745 * 5 ； 雙〔4一 （反式一4—胺基甲基環己基甲基胺基甲醯基 )-1-(過氫-7H— 1*4—二氮雜箪）羧酸〕順式一1，5 —環亞辛基酯（化合物12);
Electrospray LRMS ： C3 8 H6 s N 8 0 s ： MH+ ： 7 3 4 ;MH2 + 2 /2; 367 · 5;發現值：MH2 + 2 / 2 ： 367 · 7 l 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本瓦) 雙〔4一 （4 一胺基甲基苄基胺基甲醯基）一1—呢嗪羧 酸]順式一 1，5 —環亞辛基酯（化合物13);
Electrospray LRMS: C3 s Hs 2 Ns 〇e 之計算值·· ΜΗ + ： 6 9 3 · 9 ；發現值：ΜΗ + ： 6 9 3 . 5 ； -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 42478 A7 B7 五、發明説明q I ) 雙（4— 〔4一 （2 —胺基乙基）苄基胺基甲醯基）一1 一哌嗪羧酸〕順式-1，5 —環亞辛基酿（化合物1 4); 1 H™ NMR ( 3 0 0 MHz - DMSO-d6 ) : 7· 34，7-15( d，8H) ，4-64(bt，4H) > 4 · 15 ( nt > 2H) . 3 · 92 ( d ，4 Η) ，3. 54 ( m * 4 Η) ，3. 25 ( appd » 16 Η) ，1 · 7 3 — l-47(m»12B);
Electrospray LRMS ： C3 8 Hs 6 Ns 〇s ： MH+ ： 721 ;發現值：Μ H + 7 2 1 ; 〔4- (4 —胺基甲基雙環〔2·2*2〕辛一1—基甲基 胺基甲醯基0 — 1—顿嗪接酸〕順式一 1，5-環亞辛基酯（ 化合物1 5); 1 Η- ΝΜΕ ( 3 0 0 MHz · DMSO— d6 ) ： 4 · 18 (in, ZH) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) > 3 * 40 ( πι * 48) - 3· 21 (d> 16Η) ，2.8(d，4H) > 1 •75-l-39(m>38H)； 雙（4_ 〔4— (2 —胺基乙基）苯基乙醯基〕一 1一呢 嚷接酸）順式一 1，5 —環亞辛基酯（化合物16); 1 H- KMR ( 3 0 0 MHz > DMSO- d6 ) 7，13，6 - 93 (d -73- 本紙張A及適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210X29"?公釐） 4“478 A7 B7 五、發明説明（^:^) ，8H) - 5 · 8 ( d * 4H) ，3‘68(m，4H) - 3 · 56 * 3 · 39 C d · 16H) * 4 0 ( m > 2H) * 2 · 69 ( t - 4H) - 2 · 69 ( t ，4H) ，1 · 82 - 1 · 50 ( m，12H);
Electrospray LRMS: C3 8 Hs 4 fU Os 之計算值： ΜΗ + ： 691 ；發現值：MH+ ： 691 ; 雙【4一 〔4— (2—胺基乙基）苄醯基〕一1一顿嗪羧 酸〕順式一 1，5 -環亞辛基酯（化合物1 7);
Electrospray LRMS: C3 6 H5 〇 “ 之計算值： Μ Η + ： 6 6 2 · 8 ；發現值：Μ Η + : 6 6 4 ； 雙{4_ 〔4— (1 一胺基丙一 2_基）苄醯基〕一 1 一哌 嗪羧酸}順式一 1，環亞辛基酯（化合物18); 1 Η- ΝΜΕ ( 3 0 0 MHz > DMS0- d6 ) ： 7 · 33 ( s > 8H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) > 4 · 6 ( in » 2H) > 3· 35-3· 0 6 (m* 18H) > 2 · 9 7 ( πι * 4H) ，1.73-1· 5 (m，12H) ，l-22(d，6H) *1.82 -1· 50 (ra* 12H);
Electrospray LRMS : C3 s Hs 4 Ne 06 之計算值： ΜΗ + ： 691 ;發琨值：MH+ ： 6 9 2 ; -74- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（2丨0 X 2ί»7公釐） ^47 8 A7 B7 五、發明説明) 雙（4_ 〔4_ (2_胺基乙基）呢啶一 1一基〕_1 一哌 嗪羧酸）順式一1，5—環亞辛基酯（化合物19); 1 H- NMR ( 3 0 0 MHz DHSO- d6 ) : 3 · 62 (d，8H) > 3 · 42 * 3 · 19 ( s > 16H) * 297 ( t * 4H) ，2.82(t， 4H) - 1· 77-1· 55 (m· 24 H) * 1 · 13 ( ηι * 4H);
Electrospray LRMS: Cs 4 。 Ns ;計算值： ΜΗ + ： 5 7 6 · 9 ；發現值：MH+ ： 6 7 7 ； 雙{4—〔反式—4— (2 —胺基乙基）環己基乙醯基〕 —1 一哌嗪羧酸}順式—1，5 —環亞辛基酯（化合物2(3)；
1 H— NMR (300 MHz，D M S 0 — d g ) : 3 · 5 2 (m，1 6 H )> 2 · 97 ( t > 4H) * 2 · 39 ( d > 4H) > 1 · 8 1-1· 5 ( ra ，34H) ，1 ‘ 32 ( i，6H) < 0 · 99 ( m · 2H); 經濟部中央標準局κ工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Electrospray LRMS: C3 8 Hs 4 06 之計算值： MH+ ： 7 0 3 ;發現值：： 7Q3 ； 雙〔4— (4 一胍基苄基胺基甲醯基）_1一哌嗪羧醛] 反式一 1> 4 —環亞己基酯（化合物21); -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 44247S λ, B7 五、發明説明
Electrospray LRMS ： C3 z H4 4 Νι 2 〇4 ： Η Η + ： 688. 8;發現值：ΜΗ+ : 689;及 雙{4 一 〔4— (2 —胺基乙基）環己基羰基〕一1—呢 嗪羧酸）順式一1，5 —環亞辛基酯（化合物22); 1 Η- NMR ( 3 0 0 MHz，DMS0- d6 ) ： 3 · 56，3 · 49 ( d，16H) *2.96(t，4H) - 1 · 7 7 ( ra - 20H) > 1 · 5 1 ( in » 6H) ，1 · 33 ( m，6H) > 1 · 0 1 ( m * 4H);
Electrospray LRMS: C3 e H6 2 N6 06 之計算值： ΜΗ + ： 6 7 4 · 9 ；發現值：MH + ： 6 7 5。 K類似見述於方法B實施例3的步驟進行，並更換不同 .的起始物質，製備聿發明的下列化合物： 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 雙[4一 〔4—(胺基甲基）哌啶一 1一基羰基胺基甲基 〕一1一#啶羧酸}反式一 1，4 -環亞己基二55甲基酯（化 合物23); 1 H-NMR (300 MHz > DHS0- d6 ) ： 8 · 0 (s，4H) ，6 ‘ 5 ( s ， 2H) ， 4 · 5 ( m ， 8H) ， 3 ‘ 9 ( m ， 4H) ， 3 · 8 -76- 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 42 ^ 7§ A7 B7 五、發明説明qj) (m，2H) > 2· 8 (s* 2H) > 2* 6 (m* 16H) > 1 - 6 ( ra > 16H) ，1 · 0 ( m，10H); 雙（4 一 （4_胖基苯基乙醯基）_1 一哌嗪羧酸）順式 一 1，5-環亞辛基酯（化合物24)；
Electrospray LRM S : C3 4 H4 s H s 0 6 之計算值： MH+ ： 68 8 · 8;發現值:MH+ ： 6 8 9 · 6 ; 雙ί4_ 〔4—(胺基甲基）咪啶基羰基胺基〕丁基胺 基羧酸}順式-1，5 -環亞辛基·酯（化合物25) ； 1 Η- Ν M R ( 3 0 0 MHz > D M S 0 ~ d s ) ： 8 · 1 ( s，δ H) > 7 · 0 ( s ，2H) ，4.6(s，2H) » 4 · 2 ( tn > 12H) ，3‘3(d，4H )1 2 · 9 ( m > 8H) > 2 · 6 ( m > 8H) * 1 - 6 ( m > 20H) ，1 • 3 ( s，6H) * 1 . 0 ( m，4H)，
Electrospray L RM S : C 3 1 H s 4 N 8 〇 e 之計算值： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .ΜΗ + ： 6 5 2 · 9;發現值：MH+ ： 6 5 3 7 ； 雙〔4_ [ 4-(胺基甲基）顿啶_1—基羰基胺基甲基 )一 哌啶羧酸〕順式—1，5—環亞辛基酯（化合物26) f -77- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） B7 五、發明説明（％ ) 1 H- NMR ( 3 0 0 MHz > DMSO- d6 ) ： 8 · 1 (s，6H) ，6-5(s，2H) * 4 · 6 ( s > 4 H) · 4· 0 (m* 24H) > 2 · 9(d，4H) > 2 · 6 ( m · 12H) - 1 · 5 ( m - 20H) > 0 · 9 ( m ，1 4 H); E 1 ectrospray LRMS : -C3 4 Η5 4 Ns 06 之計算值： Μ Η + : 7 0 5 ;發現值：Μ Η + : 7 0 6 - 6 ; 雙〔4— (1 一脒基呢啶一4 一基甲基胺基甲醢基）一1 一呢嗪羧酸〕順式一 1，5 —環亞辛基酯（化合物27); 1 H- NMR ( 3 0 0 - MHz > DMSO- d6 ) ： 7 · 2 ( s > 8 Η )，6 · 5 ( m * 2Η) ，4 · 6 ( m，4Η) ，3 · 8 ( d，6H) ，3 •4(m，31H) * 2 · 9 ( m > 8H) ，l*7(m，16H) *1*1 (nt，4H); 雙〔4— (4 一脒基苄基胺基甲醯基）一1一顿嗪羧酸〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 順式-1，5 —環亞辛基酯（化合物2 8); 1 H — NMR ( 300 MHz， DMSO— d β ) : 9 · 4 (s， 4 Η) ，7·8((1，4Η) > 7 * 6 ( d » 4 Η) * 7 · 4 ( m · 2 Η) > 4 · 8 (m，2Η) * 4 · 4 ( m · 4Η) ，3 . 4 ( m > 4 OH) ，1 · 8 ( m， 10H)； -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29"?公釐） γ8 a? B7 五、發明説明 雙〔4一 （4一胍基苄基胺基甲醯基）一1一顿嗪羧酸〕 反式一2，6— （4，8-二腭雙環〔3· 3 ‘ 0〕亞辛基）酯（ 化合物29); - Electrospray LRMS: C3 4 H4 s h 2 〇8 之計算值 :HH + ： 75 1· 8; MH2 + 2 / 2; 376 ‘ 4;發現值：MH+ ： 751 · 2 ； MHz + 2 / 2 ; 3 7 6 · 4 ; 雙〔4_ (4 一胍基苄基胺基甲醯基）一1一哌嗪羧酸〕 反式—2，3 —雙環〔2. 2，2〕亞辛一 5 —基二亞甲基酯〕 (化合物3 0 );
Electrospray L RM S : C3 8 H s 2 N i 2 〇 s 之計算值 :MH+ ： 7 7 3 · 9 ； MHz + 2 / 2 ； 387. 5;發現值：MH+ ： 773 · 2 ； MHz + 2 / 2 ： 387 · 2 ; 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 雙〔4_ (4 —胍基苄基胺基甲醯基）—羧酸〕 順式一1，5 —四環[3，3，1，13 ' 7〕亞癸基二亞甲基 酯（化合物3 1);
Electrospray LRMS ： C4 〇 Η 5 8 Νι 2 04 ： MH+ ： 7 6 8 ; MH2 + 2 / 2 ; 3 8 4 . 5 ;發現值：ΜΗ + : 763 · 4 ; ΜΗ -79- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 47q a? B7 五、發明説明（？#) 2 + 2 / 2 : 3854 ;及 請 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 雙〔4_ (4 一胖基苄醯基胺基甲基）—1—哌嗪羧酸〕 順式一 1，5 —環亞辛基酯（化合物4 4); 1 H~ NMR ( 3 0 0 MHz * DMSO- d6 ) ： 9 · 43 ( s > 2H) • 9 · 16 ( s * 2H) - 8 · 77 ( t > 1H) - 8 · 00 ( d 2H) -7 • 86 ( d > 2H) ， 4. 61 ( br s， 1H) ， 3· 91 (brd， 2H) • 3 · 14 ( br s，2H) * 2 · 69 ( br s，2H) * 1 7 9-1
• 54 ( i > 8H) ，1*51-1· 42 (m，lH) > 0 · 99 ( q - 2H )；
Electrospray LRMS ： C3 8 Hs 4 Ns 〇e : MH+ ： 716 9 ； MHz +2 /2; 358· 5;發現值：MH+ : 717. 5; MH 2 + 2 / 2 ： 359 · 5 ； 雙〔4— (4 一胖基顿啶一 1 一基羰基胺基甲基）—1一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 顿啶羧酸〕順式一 1，5 —環亞辛基酯（化合物4 5); A7 B7 42 s 五、發明説明cny)
Electrospray L R M S : C3 6 He e N i 〇 0 5 之計算值 :ΜΗ + ： 7 3 2 · 9; HH2 + 2 / 2 ： 3 6 6 · 3;發琨值：MH+ ： 731 ‘ 6 ； MHz +2/2:366*5;及 雙〔4_ (4 一胍基苄基胺基甲醯基）_1一哌嗪羧醛〕 順式一 1* 5-四環〔3. 3_ 1_ 13 ' 7〕亞癸基二亞甲基 酯（化合物3 2 );
Electrospray LRMS: C4 〇 Hs 8 2 〇s 之計算值 :MH+ ： 801 · 9;發現值：MH+ ： 8 0 2 · 1; 雙〔4_ (4 —胍基苄基胺基甲醯基）—1一顿嗪羧醛〕 1，2-環.亞己基酯（化合物46);
Electrospray LKMS; C3 4 H4 s h 2 〇4 之計算值 :HH + 2 / 2 ： 3 4 5 · 7 ;發現值：MH+之 / 2: 345. 3; 雙〔4一 （4 —胍基苄基胺基甲醢基）_1_哌嗪菝酸〕 1，4 —雙環〔2. 2· 2〕亞辛基二亞甲基酯（化合物47),
Electrospray LRMS : C3 8 Η 5 4 Ni 2 〇6 之計算值 :HH + 2 / 2: 3 8 8 · 3;發現值：MH+2 / 2 ： 388. 3; -8 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） —----；------0^.-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 44$ 44$ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（外） 胃〔4~~ (4 一舰基笨基羰基胺基甲基）一 1一哌啶羧酸 ]順式~1, 5_環亞辛基酯（化合物48); E 1 e c t r 〇 s p r a y L RM S : C3 8 Η 5 4 N i 0 0 5 之計算值 ;MH+2 / 2: 374* 5;發現值：MH+2 / 2: 374. 6;及 雙〔4— (4一胍基苄基胺基甲醯基）一 1一顿嗪羧酸〕 順式一1，4 ~環亞己基二亞甲基酯（化合物4 9)；
Electrospray L R M S : Cs 6 Η 5 2 N 直 2 〇 6 之計算值 ;ΜΗ+2 / 2; 375. 4;發現值：μη+2 / 2; 375· 1。 實施例4 . 雙〔4一 （（反式一 4一胺基甲基環亞己基亞甲基）胺 基甲醯基）一 1一顿嗪羧酸〕順式_1，5—環亞辛基酯（化 合物4) 下列實施例敘述本發明化合物的製備，其中Ζ為胺基， X1 為一X6 -X? -χδ -(其中 為反式—4一環 亞己基），x2為一NHC(O) —，X3為1,4 —哌嗪烯基（ pijperazinylene) ，X4 為 ~c (0) 0_ 且 Υ為順式-1，5 — _ 8 2 _ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS) Μ規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
五 發明说明（Π 環亞辛基 A7 B7 &式一4一 （胺基甲基）環己烷甲醇氫氯化物 1. 0M之硼烷在四氫呋喃（250毫升，260毫莫耳）中所 形成的溶液緩慢逐滴加人反式—4-(胺基甲基）環己烷駿 酸（10· 0公克，64· 0毫冥耳）在四氫呋喃（250毫升）中 所形成的懸浮液°觀察到氣體逸出的現象。該反應混合物 於迴流狀態下進行加熱1 4小時。得到的溶液被冷卻至0 υ並 小心地逐滴Κ 1 Ν甲醇性氫氯酸（2 5 0毫升）進行處理。觀察 到氣體逸出的現象。得到的白色懸浮液於2 3它進行攪拌1小 時且隨後加Μ濃縮。將甲醇加入殘餘物中並將該懸浮液進 行濃縮。此步驟重覆兩次Μ得到白色固體形式之反式- 4-(胺基甲基）環己烷甲醇氫氯化物（10 ♦ 6公克，93%產率 (.請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 1 H- NMR ( CD30D) :3*38(d，2H) ，2*71(d，2H )，卜 88(d，4H) ，：l-4(m，2H) ，1·〇1(ηι，2Η) 〇 Ν —第二一丁氧基鑛基一反式—4一 （胺基甲基）環己 烷甲醇： 碳酸納（1 33公克，12 . 4毫冥耳）被加入反式—4- -83- 本紙張尺度適用中國國家標準〈CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4 42478 Α7 Β7 五、發明説明分>) (胺基甲基）環己烷甲酵氫氯化物（1. 5公克，8. 3毫萁 耳）在1: 1二氧陸環：水（40毫升）中所形成的溶液内。 二一第三—丁基二碳酸（2· 0公克，9. 13毫莫耳）於0¾ 被加入該反應混合物中。該反應混合物於室溫下進行搜拌5 小時*隨後在二氯甲烷中的10%甲醇及水之間進行分層。 有機性液層在無水硫酸納上進行乾燥並加以濃縮。N —第三 —丁氧基羰基一反式一4一 （胺基甲基）環己烷甲醇（1. 9 7公克，9 8%產率）以白色固體形式得到。 1 H— NHR ( CDCI3 ) ： 4 · 58 ( b r > 1 Η) ，3· 44 (d， 2Η) ，2 · 9 5 ( tr，2H) ，1 · 81 (m，4H) ’ 1 · 54 (m，2H )* 1 · 44 ( s * 9H) ，0-9.2(tr，4H) ° 甲苯磺酸N—第三—丁氧基羰基一反式一4_ (胺基甲 基）環己烷甲基酯： 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) p—甲笨磺醯基氯（3· 3公克* 17. 0毫莫耳）被加入N -第三一 丁氧基羰基一反式一 4- （胺基甲基）環己烷甲醇 (3 . 5公克，14 · 0毫莫耳）在吡啶（20毫升）中所形成的 溶液，其含有4A篩，且該反應混合物於23 υ進行攪拌23 · 5小時。得到的白色懸浮液被濃縮且將得到的殘餘物在二氯 甲烷及G· Q5N氫氣酸之間進行分層。有機性液曆於硫酸納 上進行乾燥並進行濃縮。得到黃色固體形式的粗製甲苯磺 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨Ο X 297公嫠） i42478 A7 __ B7___ 五、發明説明（P2!) 酸N —第三一丁氧基羰基一反式一 4一 （胺基甲基）環己烷 甲基酯（5 ‘ 73公克）。 1 H- NMR ( CPCI3 ) : 7 · 78 ( d , 1H) ，7 , 34 ( d， 2H) ， 4 * 56 ( br ， 1H) ， 3 · 82 ( d > 2H) ， 2. 94 (tr， 2fi) ，2 ‘ 48 ( s，3H) ，1 · 74 ( d，4H) ，1 ♦ 64 ( m，2H )，1 . 48 ( s，9H) · 0*91 ( tr * 4H) = N —第三一 丁氧基羰基—反式一 4—(胺基甲基）環己 烷甲基疊氮化物： 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鹽氮化鈉（4 ♦ 7公克，7 0 . G毫莫耳）被加入甲笨磺酸 N —第三—丁氧基羰基一反式一 4 一 （胺基甲基）環己烷甲 基酿（5· 73公克* 14· 0毫莫耳）在DMF (50毫升）中所形 成的溶液内，其含有4 A篩，且得到的懸浮浚在2 3 °C進行攪 拌1 9 Q個小時’隨後進行澹縮。得到的殘餘物介於二氯甲焼 及水之間進行分層。該有機性疲層在無水硫酸納上進行乾 燥並進fl濃纟13。N—第二一丁氧基鑛基—反式一4—(胺基 甲基）環己烷甲基叠氮化物（3. 22公克，86%產率）以黃 色油狀物的形式得到。 I — _(CDCl3) :3.14(d，2H) ，2‘9S(tr,
2B) ，1.82(tr，4H) * 1 51 ( in > 2H) - 1 * 48 ( s . 9H -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 442478 五、發明説明（ργ) ).0 · 99 ( ill » 4Η) ° t! 一第三一丁氧基簾基—反式—1，4一環己燒雙（甲基 胺）氫氯化物： 乙醇（4Q毫升）於氮氣環境下被加入N-第三一丁氧基 羰基一反式一 4一 （胺基甲基）環己烷甲基疊氮化物（！. 79公克，6_ 67毫其耳）及5%碳上鈀（27G毫克，〇· I5wt • % )。該反應於氫氣下在一大氣壓下於23 °C進行反應6小 時。將黑色.懸浮液進行過滹並將濾液進行濃縮而得到黃色 油狀物形式的N —第三一丁氧基羰基一反式一1，4一環己烷 雙（甲基胺）。粗製胺被納入甲醇（2· 0毫升）中，隨後 基入在二氧陸環之氯化氫（4* 0M，2· 0毫升，8‘ 0毫其耳 )及乙醚（25毫升）。得到的沉澱經由過據加以收集而得 到無色固體形式的N —第三—丁氧基羰基一反式一 1，4.一環 己烷雙（甲基胺）氫氯化物（1.42公克，76%產率）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 H- NMR ( D20) ： 3· 00 - 2 · 80 (m，4H) ，1· 90-
1 · 7 0 ( m - 4 H) ，i‘70-1.50 (m，2H) » 1 · 40 ( s - 9H )，1 . 10 - 0 * 90 ( m，4H) 〇
Electrospray LRMS ： Ci 3 H2 7 N2 〇2 (MH+)計 算值：243;發現值：243。 -86- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS) A4規格（210X297公釐） * 42 4 7 8 Α7 Β7 五、發明説明（κ) 異氰酸Ν-第三一丁氧基羰基一反式一 4—(胺基甲基 )環己烷甲基酯： Ν—第三一丁氧基羰基—皮式一 1* 4~環己烷雙（甲基 胺）氫氮化物（1· 45公克，5，2毫莫耳）被納入二氯甲院 (25毫升）中，隨後加入毗啶（1* 75毫升，21毫莫耳）並 將該混合物冷卻至0¾。Triphosqene (517毫克，2· 1毫箅· 耳）隨後被加入上述溶液中並將該混合物以2個小時的時間 緩慢回溫至室溫。該有機性溶液以0· 1N水性氫氯酸（2χ25 毫升）加Μ清洗，随後於無水硫酸緩上進行乾燥並進行@ 滹。進行濃縮得到黃色结晶固體形式的異氰酸卩_第三 氧基羰基™反式一4一 （胺基甲基）環己烷甲基酯（1. 33 公克，99%產率）。 1 H—NHR (CDCI3 ) ·* 4· 60 (br s » l η ) ，3.15( 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} d，2H) > 2 · 95 ( trt2H) > 1· 85-1· 75 (m, 4Η) ，1· 50—1* 4 0 ( m > 2 Η) » 1· 4 5 ( s > 9 Η) ，1 〇 5 — 0 · 90 (m • 4 Η) ° 雙〔4—((反式-4 一第三一丁氧基羰基胺基甲基環 亞己基亞甲基胺基甲醯基）一1一哌嗪羧酸]順式_1, 5-環亞辛基酯： -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（2丨0Χ2?7公釐） " 44S478 A7 B7 五、發明説明（¾) 雙（1—哌嗪羧酸）順式一 1，5_環亞辛基酯雙一氫氯 化物（229. 7毫克，0. 5 3毫莫耳）及二異丙基乙基胺（ 200毫升，2，3毫莫耳）被溶解於DMF (4* 0毫升）中並將 該混合物冷卻至FC。異氰酸N -第三-丁氧基羰基一反式 一 A—(胺基甲基）一環己烷甲基_ (285毫克，1· 0 6毫萁 耳）隨後被加入且將該混合物Μ 12小時的時間回溫至室溫 •進行濃縮並將二氯甲烷（25毫升）加入該殘餘物中，隨 後該有機性溶液Μ〇· 1Ν水性氫氯酸（2x25毫升）進行清洗 並於無水硫酸鎂上進行乾燥而得到粗製產物。進行過濾並 進行濃縮而得到雙〔4一 （（反式一4 —第三一丁氧基羰基 胺基甲基環亞己基亞甲基）胺基甲醯基）一1~哌嗪羧酸〕 順式一1，5 —環亞辛基酯（534毫克，56%產率）。 ， 1 Η- NHR ( CDC13 ) ： 4 · 80 ( m - 2H) - 4 · 70 ( tr - 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 2H) > 4 · 65 ( tr * 2H) · 3 · 4 5 ( m > 3H) ，3.35(tn，8H ).3 · 10 ( tr · 4H) > 2 · 95 ( tr 4H) >1-95-1-50 (n> . 2 4H) ，1· 4 5 ( s > 13H) ，1，00-0· 90 (m，8H) 0 雙〔4_ ((反式—4 一胺棊甲基環亞己基^甲基）胺 基甲醯基）- 哌嗦羧酸〕順式一 1，5 —環亞辛基酯（化 合物4): -8 8 — 本紙張尺度適用中國國家擦準（CNS)A4規格（210x297公簸） A7 B7 ^42478 五、發明説明（q) 雙〔4一 （（反式一 4 一第三一丁氧基羰基胺基甲基環 亞己基亞甲基）胺基甲醯基）一 1一顿嗪羧酸〕順式一 1，5 -環亞辛基酯（534毫升，0. 59毫莫耳）奴三氟乙酸（5毫 升）加以處理且該混合物於真空狀態下進行濃縮而於15分 鐘以後得到一紅色油狀物。粗製物質被納入水（1 0毫升） 中且將該水性懸浮液經由Millipore漶紙型號GV (0 22nm )進行過濾而得到一黃色溶液。經由製備性反相HPLC進行 純化並進行冷凍乾燥而得到近似無色固體形式的雙〔4-( (反式一 4-胺基甲基環亞己基亞甲基）胺基甲醢基）顿嗪 羧酸順式一1，5 —環亞辛基酯（化合物4)雙一氫氯化物。 1 H- NMR ( 3 0 0 KHz · DMSO- d6 ) ： 8 · 0 0 ( br s’
6H) . 6 · 60 ( m > 2H) * 4 · 6 3 ( jb * 2H) > 3 · 40 ( s - 8H )· 3 · 30 ( s * 3H) · 2 · 85 ( i · 4H) · 2 · 6 0 ( tr · 4 H) '1 · 80- 1 · 30 ( ηι > 24H) ，0.g〇-0‘70(m，8H)。
Electrospray LRMS: C3 .6 H6 4I8 Os 之計算值： ΜΗ + ： 70 6 · 0; ΜΗ2 + 2 / 2: 3 5 3 · 5;發現值：MH+ ： 70 5 · 7 ; MHz + 2 / 2 ： 3 5 3 ♦ 3 〇 K類似於實施例4中所述之步驟進行並K相異的起始物 質替代，製備下列的化合物類： "89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） uly . ^ϋ-m· n ^^^1 In ^^^1 ^ ( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 麵 經濟部中央樣率局貞工消費合作社印製 442478 at Β7 五、發明説明（<?r) 雙{4_ 〔2— （ 4—脒基笨基）乙基胺基甲醢基]—1 一#嗪羧酸）順式—1，5-環亞辛基酯（化合物33)。 1 H- SHE ( 3 0 0 MHz，DMS0- d6 ) ： 9 · 3 (s，4H) ，9 · 0 ( s * 4H) ，7 · 7 ( d , 4H) * 7 * 4 ( d * 4 H) * 6 . 7 (t * 2H) · 1 * 6 ( m - 2H) ，3.8(m，52H) » 2 · 8 ( t > 4H) > 1 · 7 ( m > 10 H); 雙〔4- ( 5—胺基戊基胺基甲醯基）—1 一哌嗪羧酸順 式一1，5-環亞辛基酯（化合物34);
Electrospray L R M S : C s。H 5 s M s 〇 8 之計算值： MH+ ： 625 · 8;發現值：MH+ : 625, 7; 雙〔4— (6 —胺基己基胺基甲醢基）一1—呃嗪羧酸〕 順式—1，5 —環亞辛基酯（化合物35); 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Electrospray LRMS: C3 2 0 N8 0e 之計算值： ΜΗ + ： 6 5 3 · 9 ；發琨值：ΜΗ + ： 6 5 4 . 2 ； 雙〔4一 （5—胺基一2 —戊稀基甲醯基）一1—呢曉接 酸〕順式_1，5 —環亞辛基酯（化合物36); -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 44^4 78 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明
Electrospray LEMS: C3 〇 Η 5 2 ν8 〇 6 之計算值： ΜΗ+ ： 621. 8;發現值：ΜΗ+ ： 621. 5; 雙〔4— (4~胺基丁基胺基甲醮基）一 ι —锨嗪羧酸〕 順式一 1，5 —環亞辛基酯（化合物37)；
Electrospray LRMS ; C2 8 Η5 7 n8 0s 之計算值： Ma+ : 597· 8;發現值：MH+ ： 5 9 6 · 9 ; 雙（4- 〔2— （2 —胺基乙氧基）乙基胺基甲釀基〕丄 ~哌嗪羧酸）順式一 1，5 —環亞辛基酯（化合物38);
Electrospray LRMS : C2 8 Bs 2 N8 08 之計算值： + ： 6 28 . 8 ；發現值：MH + ： 6 2 8 5 ； 雙〔4一 （反式一 4一胺基甲基環己基胺基甲醯基氧） 一 1 一哌啶羧酸〕順式一 1，5_環亞辛基酯（化合物19)；
Electrospray LRMS: C3 s Hs 2 Us 〇8 之計算值： MH+ : 7 0 6 · 9;發現值：MH+ ： 7 0 7 · 7 ； 雙〔N— 2 — （反式—4一胺基甲基環己基胺基甲豳基氧 -91- 本紙張尺度適用中國國家標準< CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) 訂 _她 Α7 Β7 五、發明説明（/θ) )乙基一 Ν—甲基胺基羧酸順式一 1，5 —環亞辛基酯（化合 物 4G);
Electrospray LRMS : C3 2 Hs 8 K6 〇8 之計算值； ΜΗ + : 6 5 4 ‘ 9 ;發琨值：ΜΗ + ： 8 5 5 ； 雙（Ν— 2— （反式一4 —胺基甲基環己基甲基胺基甲醯 基氧）乙基—Ν—甲基胺基羧酸}順式一 1，5—環亞辛基酯 (化合物41);
Electrospray L8MS: C3 4 H6 2 〇8 之計算值·* MH + ： 6 8 3 · 9;發現值：MH+ ： 68 3 · 5。 雙〔4_ (反式~4~胺基甲基環己基甲基胺基甲醯基 )_1一哌嗪羧酸〕反式一 1，4 —環亞己基二亞甲基酯（化 合物42); 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Electrospray LRMS : C3 6 Η 5 4 N8 〇s 之計算值： MH+:706;發現值：ΜΗ+:704·6;及 雙〔4一 （反式一4一胺基甲基環己基甲基胺基甲醢基 氧）一 1一哌啶羧酸順式一 1，5-環亞辛基酯（化合物43) ， -9 2 - 本紙張尺度適用中國國家摇準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 442478 at Β7 五、發明説明（y丨）
Electrospray LRMS: C3 8 H6 4 Ns 〇a 之計算值： ΜΗ + * 7 3 6 ;發現值：ΜΗ+ ： 735.6。 實腌例5 4 一 （4 -胍基苄基胺基甲醯基.）一 1—呢嗓羧酸順式— 5- 〔4— (5—胺基戊基胺基亞甲酿基）哌嗪-i-基甲醯 基氧〕環辛基酯（化合物50) 下列實施例描述本發明之非對稱性化合物的製備，其 中R2為4- (4 —胺基丁基胺基甲醯基）呢嗪—1-基甲醯 基氧，R3為4一 （4一胺基丁基胺基甲醢基）哌嗪一1_基 甲_棊氧且Y為順式一 1，5-環亞辛基。 雙氯甲酸順式_ 1，5—環亞辛基二醇酯（1 ‘ 91公克， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ------— ιό! (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) .β,. 1毫萁耳）被納入二氯甲烷（20毫升）並逐滴加入1一顿 嗪羧酸第三一丁基_ (1· 3公克，7· 1毫莫耳）及二異丙 基乙基胺（1，3毫升，7· 1毫莫耳）在二氯乙烷中（10毫 升）所肜成的溶液。該混合物在室溫進行攢拌10分鐘且隨 後加入水性氫Μ酸（0· 1M，3G毫升）。有機性疲層被分雛 ，進行乾燥（無水硫酸銨），進行過濾並進行濃縮。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 442478 A7 B7 五、發明説明（/^) 殘餘物經由砂膠快速色曾分析並K乙醚/己烷（I:1 )進行洗提之純化得到無色油狀物形式的4 一第三一 丁氧基 羰基一 1-呢嗪羧酸順式一5 —氯甲醯基氧環辛基酯（663· 1毫克，1 ‘ 6毫莫耳）。 第三一丁基一 (4 一胍基苄基胺基甲醯基）一1_哝 嗪羧酸酯（383· 7毫克，1，1毫冥耳）Μ適置的三氟乙酸 (2毫升）於室溫進行處理直到得到一均質化溶液為止。該 溶液於真空狀態下進行濃縮而得到一黏稠油狀物。該油狀 物被納入水（10毫升）中並逐滴加入5Μ水性氫氧化鈉直到 溶液為pH 7· 5-8 ‘ 0。在THF (3毫升）中之4 -第三一丁 氧基羰基一 1-呢嗪羧酸順式- 5 —氯甲醯基氧環辛基酯（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (錆先閲讀背面之注意事項再填寫本萸) 4 4 7，7毫克，1 · 1毫莫耳）被加入該溶液中並快速攪拌， 並繼續加入5MM氧化鈉Μ維持pH 7* 5 — 8*0。加入5M氫 氧化鈉（1Q毫升）將溶液調整至PH 14並隨後加入乙醚（1 毫升）。將該混合物在室溫下靜置1 5分鐘而得到白色固體 。該固體經由過滹加Μ收集並K冰水（1 X)，乙醯腈（1X )及乙醚（lx)加以清洗並進行乾燥而得到白色固體形式 之4 一胍基苄基胺基甲醯基一1—哌嗪羧酸順式一 5 — （4 — 第三-丁氧基羰基哌嗪-1 一基甲醢基氧）環辛基酯（527 ，2毫克，〇. 85毫莫耳）。 A7 B7 442478 五、發明説明（p) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -第三二丁氧基羰基呢嗪- 1-基甲醯基氧）環辛基酯（ 129毫克，〇· 196毫莫耳）从適當的三氟乙酸（1毫升）進 行處理直到得到一均質化溶液。該溶液在真空狀態下進行 濃縮而得到無色油狀物。該油狀物被納入（ί，N—二甲基甲 醯胺（2毫升）中且隨後加入二異丙基乙基胺（34卩毫升，2 毫萁耳）。在N，N -二甲基甲醯胺（500毫升）中的異氮酸 5- （第三—丁氧基羰基）胺基戊基酯（44毫克，0. 2毫莫 耳）被加入該溶液中並將該混合物於室溫下進行攪拌1 2小 時。該混合物於真空狀態下進行濃縮並將殘餘物與水（5毫 升）混合並Μ三氟乙酸（2毫升）加Μ處理直到得到一均質 化溶液。該溶液於真空狀態下進行漶縮且殘餘物被納入水 (5毫升）中。經由製備性HP L C的純化及隨後的冷凍乾燥得 到無色油狀物形式之4_ (4 —胍棊苄基胺基甲醢基）一 1一 哌嗪狻酸順式—5— 〔4一 （5_胺基戊基胺基甲醯基）哌嗪 —1-基甲醯基氧〕環辛基酯。 經濟部中央標準局男工消費合作杜印製
Electrospray LRMS: C3 3 Hs 4 1 0 0S 之計算值 :MH+2 :687-9;發現值：》11+2 ： 6 8 7 * 6 〇 以類似於實施例5中所述之步驟或其他在此所述的方法 進行並K相異的起始物質替代，製備下列的化合物類： 4 一 （4 -胍基苄基胺基甲醯基）一 哌嗪羧酸順式— -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（〇呢）八4^格（210父297公釐） ^42478 五、發明説明 5— 〔4一 （4 -胺基丁基胺基甲醯基）哌嗪一1一基甲醯基 氧〕環辛基酯（化合物51)，
Electrospray LRMS : C3 2 Η5 2 N i。06 之計算值 :MH+ ： 673 ‘ 8;發現值：MH+ ： 6 7 3 · 8; 4— (4 —胍基苄基胺基甲醯基）一1一顿嗪羧酸順式一 5— 〔4_ (4 一反式一胺基甲基環己基甲基胺基甲醯基）呢 嗪一 1一基甲醯基氧）〕環辛基酯（化合物5艺）；
Electrospray LRMS: C3 s Hs 7 Ni 0 h 之計算值 :ΜΗ + ： 7 2 6 . 9 ；發現值：ΜΗ + ： 7 2 7 . 3 ; 4一 （4一胍基苄基胺棊甲醢基）一 1一顿嗪菝酸順式一 5_ 〔4一 （3—胺基丙基胺基甲醯基）呢嗪一1 一基甲醯基 氧]環辛基酯（化合物.53)； 經濟部中央標隼局舅工消費合阼社印製 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本页)
Electrospray LRMS: C31 H5 〇 Νι 0 之計算值 :MH + ： 6 5 9 · 8;發現值：: 659· 2;及 4_ (4™胍基苄基胺基甲醯基）一1一顿嗪羧酸順式一 5— 〔4_ (6—胺基己基胺基甲醯基）哌嗪—1一基甲醯基 氧〕環辛基酯（化合物54); -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 442478 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明
Electrospray LEMS： C3 4 Hs 4 N9 〇6 之計算值： MH+ ; 686. g;發現值 ί Μίί+ : 686· 4。 實施例6 雙（4— 〔1，2，3 -三（1 一 2豳氧基乙氧基羰 基）胍基〕苄基胺基甲醯基）一 1—哌嗪羧酸）順式—i, 5 '環亞辛基酯 下列實施例敘述本發明化合物之前體藥物衍生物之製 備，其中Z為胍基，χΐ為—X6 _X7 — Χ8 一，其中（^為〇 1 η8為 1且 Χ7 為 1, 4一次笨基，χζ 為一 HHC (0) —，Χ3 為 1，4~哌嗪烯基（piperazinyiene) ，X4 為一C (0) 0 —* Y為順式一 1，5—環亞辛基且R4為1 一乙醢氧基乙氧基 羰基。 雙〔4— (4_胍基苄基胺基甲醯基）一 1—哌嗪羧酸〕 順式一1，5 -環亞辛基酯（4 9毫克· 0. 06 5毫莫耳）被懸 浮於N，N—二甲基甲醯胺（2毫升）及二異丙基乙基胺（50 毫升，26毫莫耳）中且隨後加入對—硝基苯基碳酸乙醯 氧基乙基酯（7 0 . 4毫克，0 . 2 6毫莫耳）。該混合物於室 溫進行攪拌1小時並隨後在真空狀態下進行濃縮。將殘餘物 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) io^. A7 B7 五、發明説明（今石） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 納入二氯甲烷（2 5毫升）中且該溶液Μ飽和的水性碳酸氫 鈉（2χ)及0 * 1Μ水性氫氯酸（lx)進行清洗，進行乾燥（ 無水硫酸鎂），進行過濾並進行濃縮。該殘餘物經由矽膠 快速色曆分析並連續Κ乙醚及乙酸乙酯/乙醇（20: 1)清 洗而進行純化。進行湄縮得到無色固體形式之雙（4一 {4 一 1，2，3—三（1 一乙醯氧基乙氧基羰基）服基〕苄基胺 基甲醢基} 一1一呃嗪羧酸〕順式一 1，5—環亞辛基酯（40 毫克，0.031毫莫耳）。
Electrospray LRMS : Cs 6 Η7 e Ν ι 2 02 2 之計算 值：MH+ ： 1269 ； 3，發琨值：MH+ ： 1 2 6 9 ♦ 4。 K類似於實施例6中所述之步驟或其他在此所述的方法 進行並K相異的起始物質替代，製備下列的化合物類： 4 —胍基苄基胺基甲釀基一 1一哌嗪羧酸）順式=5-〔 經濟部中央榡準局舅工消費合作杜印製 4 一 （5— N —乙醯基甘胺醯基胺基戊基胺基甲醯基）顿嗪一 1 一基甲醢基氧〕環辛基酯；
Electrospray LRUS: C3 7 H5 9 fU i 〇8 之計算值 :MH+ ； 786 · 9;發現值：MH+ ： 786. 5;及 雙（4 一 （4— 〔1，2—二（1 一乙醯氧基乙氧基羰基） -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 442478 A7 B7 五、發明説明) 脾基〕苄基胺基甲髓基）一1—呢嗓接酸）順式—1，5 —環 亞辛基酯；
Electrospray LRMS: Cs 4 2 Ni 2 〇2 2 之計算 值：MH+ ： 1381 ‘ 7 ；發現值：MH+ ： 1403。 VI ·活體外胰蛋白酶抑制試驗 將被試驗的化合物類（約為1毫克）被溶解於2 0 0微升 之二甲基亞》(DMS0)中並Ml: 10稀釋於含有50毫莫耳（ mH) Tris- HC1 (pH 8 · 2) ，lOOmM 氯化鈉，及 〇* 05% 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 單月桂酸聚氧伸乙基山梨糖酯（Tween— 20®，獲自Sigma -St · Louis * M0)之緩衝液中。七個額外三倍稀釋度自最 初稀釋度在同樣的緩衝液，其添加10% DMS0，中調製。自 八個連續稀釋度中採少量（50微升，微升）並轉移至96-洞U底微效價盤之個別小洞中。25微升之胰蛋白酶之貯備溶 液被加入每個洞中且混合該檢體並在室溫培育1個小時（胰 蛋白酶係自人類肺及皮慮組織製備物* HMC - 1 (人類肥胖 细胞（mast - cell)系）加K純化並亦得自商業來源（ICN Biomedicals* Irvine， California ; Athens Research & Technology > Athens » Georgia))。每種抑制劑對 來自這些來源之胰蛋白酶具有類似的親和性。胰蛋白酶溶 液經由將60微克/毫升之胰蛋白酶置入含有2mM CaClz · -99- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） A7 £7_ 五、發明説明 20%甘油及50微克/毫升肝素之10mM MES(2—〔磺酸N-嗎啉基乙烷酯）溶液中而加Μ製備。該酵素反應始自加入 合成性三肽基質，甲笨基一Gly-Pro-Lys—p-硝基苯胺 (得自Sigma，25微升；0 * 5mM 最終澹度）。該微效價盤 立即被轉移至 UV/ΜΑΧ Kinetic Microplate Reader (Molecular Devices)且產色性基質於405微毫米（nM) 進行吸光光譜.測量5分鐘。該酵素試驗在這些條件下得到線 性前進曲線。自該前進曲線經由動力性分析程式（Bate hKi ;Petr K uz m i c * University of Wisconsin > Madison ，WI)所得到的最初速率測童被用於決定化合物1，2及4之 明顯抑制常數。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之有效胰蛋白酶抑制劑，化合物3，被歸類為一 緊密结合之抑制劑，因為其對於胰蛋白酶之明顯親和性（ 使用BatchKi程式，ΚΓ被計算為200PM)與在此試驗中所 使用之酵素濃度為可匹對的。然而，Kf 隨在此試驗中所 使用之酵素濃度而有所變化。一圖形法（Henderson * P . J • F，，Biochem* J. 127，321 (1972))被用於決定化合 物3之Ki'值，其與胰蛋白酶濃度無關。在此試驗中，胰蛋 臼酹的濃度（0，25，0 · 50，1 . 〇及2 * OnM)及化合物3 ( 40，110* 340及680pM)在於加入基質（500WM甲苯基一 Gly— pro— lys-尉一硝基笼胺）前1小時之預先一培育混 合物中為不同的。化合物3之IC50針對每種胰蛋白酶濃度下 -1 00- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 424 78 A7 _B7______ 五、發明説明) 決定。IC5 0 (ordinate)對胰蛋白酶濃度（abscissa)之 重繪之Y-中斷產生Ki'值。競爭性抑制劑Ki之真實溶解常 數自關聯性加Μ計算（參見，Morrison，J. F. ，Methods in Enzynto 1 ogy 63，437-467 (1969));
Ki= Ki' / ( 1+ S/ Km) * 其中 S= 50tU M且 Km= 300 u M
化合物3自胰蛋白酶的溶解常數經此方法計算出為5〇pM 0 抑制常數（Ki/ ，微莫耳（WM))針對本發明的化合 物加K決定。根據本發明，化合物被冠以"活性〃或〃有 效的〃胰蛋白醑抑制劑，當其Ki'值低於5// M。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裂 ο丨— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) 依上述體外試驗，本發明之化合物類接受測試並得到 下列Ki (ίίΜ)值一化合物1 (〇· 〇〇4)，化合物2 (0. 002 )，化合物3(G.0Qt)2) *化合物4 (0.0158)，化合物5 (D . Ο 0 2)，化合物 6 ( 0 · 0 0 0 3 7 )，化合物 7 ( 0 · 〇 〇 5) ，化合物8 (0.03)，化合物8 (0. 493)，化合物10(0 ‘00047) * 化合物 11 (0.207)，化合物 12 (0.26)， 化合物13 ( 0 . 00013)，化合物14 ( 1 · 3) ’化合物15 ( 0 .302)，化合物 16 (0.0015)，化合物 17(G· 0Q49)， -10 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（〈Μ) 化合物1 8 ( (] . 7 1 3)，化合物1 g ( 1 · 5 1)，化合物2 0 ( 0 • 〇 〇 〇 8 1 )，化合物 2 1 ( 0，0 6 0 9 )，化合物 2 2 ( 0 * 0 0 9 ) ，化合物2 3 ( 0 · 1 1 9)，化合物2 4 ( 0 * 0 (] D 1 6 )，化合物 25(0*734)，化合物 26 (0.332)，化合物 27 (0.614 )，化合物28(0· D087)，化合物29(0，0038) *化合 物 3 0 ( 0 · 0 0 8)，化合物 3 1 ( 0 * 0 2 6 6 )，化合物32(0· 0 1 2 2)，化合物 3 3 ( 0 . 4 4)，化合物 3 4 ( 0 _ 011)，化合 物 35 (1.44)，化合物 35 (0.125)，化合物 37 (0.508 )*化合物38 (0. 75)，化合物39(0. 858)，化合物40 C 1 · 39)，化合物 41 (1.1)，化合物 42(0 ‘064)，化 合物43(1· 45)，化合物44(0 ‘008)，化合物45 (Ο-ΐ 1 4 ) ，化合物 4 6 ( (] ‘ 7 ? 2 )，化合物 4 7 ( 0 · 0 0 D 4 2 )，化 合物48(2，3)，化合物49 (00034)，化合物50(0. 0 0 0 4 5 )，化合物 5 1 ( 0 · 0 0 3 8)，化合物 5 2 ( 0 ‘ 0 0 Q 4 8 ) ，化合物5 3 ( 0，0 4 4 )及化合物5 4 ( G . (] 2 )。 VII ·活體內試驗 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氣喘之過敏綿羊模式被用於對本發明之化合物作為抗 氣喘劑進行體内評估。這些方法先前已被公開（參見 A b r a h a hi 等人（1 9 8 3 ) ♦ A m _ R e ν · R e s p i r ‘ D i s . 1 2 8 : 8 3 9 -844; AI legra等人（1 9 8 3 ) J ♦ Appl，Physicl ‘ 5 5 : 7 2 6 - 730; Riissi等人，（ 1985) J· Appl· Physiol· 59: -1 0 2 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局男工消費合作社印製 4247q A7 B7 五、發明説明w) 1416- 1422; Soler 等人（ 1989) . Appl· Physiol ‘ 67: 436 — 413。每隻棉羊作為其本身的對照組。這些動物的體 重範園在20 — 5Q公斤。 在這些研究當中* 50微克之本發明化合物3被溶解於媛 衝性食鹽水中且全部溶液於抗原挑戰之前〇. 5小時，之後4 小時及，及之後24小時（全部劑g = 150微克；n= 3) K噴 霧劑傳送。此化合物產生對於抗原挑戰之早期及晚期反應 之明顯緩和作用，其Μ特異性肺阻抗（Specific Lung Resistance，SRL)進行測量。此結果顯示於圖1。化合物2 達到類似的結果*如圖5所示。早期反應波峰被當作挑戰後 緊接發生之平均及最大值。晩期反應波峰將得自每隻動物 在δ — 8小時期間最大反應值加K平均。此研究為保守的並 去除在晚期反應中只因平均所造成之可能的降低。 抗原挑戰後24小時，在對照組及藥物試驗組，棉羊發 展成呼吸道高度反應性（hyperresponsiveness)。呼吸道 高度反應性（hyperresponsiveness) M PC400，卡巴醇（ carbachol)造成SRL400%增加之濃度表示；因此，PC400 的降低指出高度反應性（hyperresponsiveness)。化合物 3被發現可Μ阻斷高度反應性（hyperresponsiveness)的 進行。如圖2所示*此化合物將PC40D維持於基本上32次呼 吸單位的底限值。在對照姐中的動物呼吸單位數目降至12 -103- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） ----：-----·ό丨1 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 A7 B7 4 42 4 7 五、發明説明(卜V) {請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 。因此，以本發明之化合物3進行治療導致抗原挑戰之綿羊 的呼吸道功能顯著改菩。同樣地，化合撖2亦顯示類似的結 果，如圖6所示。 化合物3亦被發現具有口服活性。將三劑之化合物（2 毫克在1 G毫升水中）於挑戰之前，挑戰後1小時及挑戰後2 1 小時經由焉管施用至棉羊。如圖5所示，Μ此化合物處理的 動物具有早期SRL約175。未予Μ治療的動物顯示SHL約250 。關於晚期反應，Μ此化合物處理之動物顯示SRL值約為50 *而未處理動物的SRL超過200。因此，當口菔施用時，此 化合物顯示明顯的抗氣喘特性。 在抗原挑戰前Μ化合物3進行噴露性治療亦被發現有效 於減緩對抗原挑戰之早期反應及晚期反應，其Μ特異性肺 姐抗（Specific Lung Resistance，SRL)測量。針對此 研究*動物預先給藥*經由噴霧施用化合物3 (0· 5毫克/ 天 X 3天，額外於抗原挑戰前半小時補充G · 5毫克）。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 圖7顯示由化合物3預先處理所導致對抗原挑戰之早期及晩 期反應性的明顯緩和。圖8，同樣地顯示呼吸道功能之明顯 改良。 因此，本發明提供預防及治療免疫媒介發炎性紊亂類 之化合物類及組成物類化合物類及組成物類*特別是相關 -1 04- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > Α4^格（210X297公釐） 442478 A7 Β7 五、發明説明（丨、） 於呼吸道，包括氣喘，及栢關於慢性氣喘之高度反應性（ hyperresponsiveness) · K及過敏性鼻炎。本發明亦被認 為提供一種治療適於Μ本發明化合物治療之免疫媒介發炎 性紊亂的方法。 本申請案所有内文及參考資料*包括專利及專利申請 案，均以參考資廖的形式併入本發明。 將被瞭解的是上列敘述意欲為示範性而非限制性。在 閱謓上列敘述時許多具體事實對於嫻於此技藝人士而言為 明顯的。本發明之範圍應該，因此，不靠上列敘述加Μ決 定，而是依照後附之申請專利範圔，Κ及申請專利範圔中 所稱述者之等效物之全部範圍加Κ決定。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -1 05- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格(210X297公釐）
ΙΛ〆3 :ι η〆 A7 B7 五、發明說明（ 於呼吸道*包括氣喘，及相闞於t imw反應性（ h y p e r r e s ρ ο n s i v e n e s s)，以&過敏性鼻炎。本發明亦被認 為提供一種治療適於以本發明化合物治療之兔疫媒介發炎 性紊亂的方法ΰ 本申請案所有内文及參考資科，包括專利及專利申請 案，均Κ參考資料的形式併入本發明。 > 將被瞭解的是上列敘述意欲為示範性而非限制性。在 閱讀上列敘述時許多具體事實對於嫻於此技藝人士而言為 明顯的。本發明之範圍應該，因此，不靠上列敘逑加Μ決 定，而是依照後附之申請專利範園，以及申譆專利範圍中 所稱述者之等效物之全部範匿加Κ決定。 圖式簡單說明 圖1為抗原铣戰綿羊經噴霧劑路徑施用三劑（各5fl微克） 之順-1，5-環辛烯雙U-U-,舰基苄基胺基甲醯基）-1-哌嗶 羧酸](化合物3)與對照組處理的錦羊相比之特異性肺咀抗 Uli L )所成時間（小時）函數之圖形表示。 圖2顯示抗原挑戰綿羊經噴霧劑路徑施用三劑{各50微 克）之順-1，5-環辛烯雙[4-(4-胍基苄基胺基甲醯基）-1-蜎_释酸](化合鞠3 )與對照組處理的綿羊相比之氣道高度 反應性（Μ P C 4 0 0測量）之長條圖。 -105- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 ------------K . *-------訂---------r·- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ 圖3為抗原挑戰綿羊經口服施用三劑.（各2毫兒）之順-1 1 5 -環辛烯雙[4-U -腿基苄基胺基甲鏟基）-卜派嗪羧酸 ](化合物3 )與對照組處理的綿羊相比之特異性肺阻抗（S R L ) 所成時間（小時）函數之圖彩表示。 圖4顯示抗原挑戰綿羊經口服施用三劑（各2毫克）之順 -1 ， 5-環辛烯雙〖4-(4-胍基苄基胺基甲醯基）-卜哌嗪羧 酸](化合物3 )與對照組處理的綿羊栢比之氣道高度反應性 (K PC 4 0 0測量）之長條圖。 圔5為抗原拂戰綿羊經噴霧劑路徑施用三劑（各13.1毫克 )之順-1，5-環辛烯雙（4-胍S苄基胺基甲醯基甲基胺基羧 酸）（化合物2 )與對照組處理的綿羊相比之特異性肺阻抗 (SRU所成時間（小時）函藪之圖彤表示。 圖6顯示抗原挑戰綿羊經噴霧劑路徑施用三劑（各〇 .丄毫 兄）之順-1，5 -環辛稀雙（4 -胍基苄基胺基甲藏基甲基胺 基羧酸）（化合物2 )與對照組處理的綿羊相比之氣道高度反 應性（K P C 4 Q 0測量〉之長條圖。 圖？為抗原挑戰綿羊經噴霧劑路徑連_三天每天三劑（ 各〇，5毫克）並於抗原挑戰前追加一劑（〇 , 5毫克）之順-丄， -l〇6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .!1111! — 11 c · — I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
tSJ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 丨修正 補充 五、發明說明（ % 3 -環辛烯雙[4 - (4 -胍基苄基胺基甲藤基）-1 -哌嗪羧酸](化 合物3 )與對照組處理的綿羊相比之特異性肺阻抗（s R L )所 成時間（小時）函數之圆彩表示。 園8顯示抗原挑戰綿羊經噴霧劑路徑連續三天每天三劑 (各G . 5毫克）並於抗原挑戰前追加一劑（Q . 5毫克）之順-1 ，5 -環辛烯雙[4 - ( 4 -胍基苄基胺基甲贐基）-卜顿嗪羧酸]( 化合犓3)與對照組處理的綿羊相比之氣道高度反應性（奴 PC4Q(]測量）之長條圖。 〕 i 二 \ :裝------I--訂---------'^--」 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -107- 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（2】〇χ 297公釐）

Claims (1)

  1. 442478 A8 Βδ C8 D8
    式之化合物 丨修 Λ, C Ζ- X1 - Χ2 - Χ3 - X4 - X5 ] 2 γ 其中： 經濟部智慧財產局員工消費合阼汪印挺 ζ為胺基，脚基或脒基； Υ為環亞辛基*環亞己基，瓖亞戊基，順式~十氫萘， 反式一十氫萘，過氫菲，雙環〔2*2. 1〕亞庚基，雙環 〔2· 2. 2]翌辛基*二聘雙環〔3. 3* 0〕亞辛基或四環 〔3，3 . 1 . 13 ' 7〕亞癸基； X1為（C3 — 6 )亞烷基，聘（C4 - s )亞烷基或一 X ® 一 χν — χ8 _ (其中χ7為次苯基或環亞（c3 — s ) 烷基且Xs及X8個別為（Cn 6)亞烷基及（Cn8)匪烷基， 其中H6及n8的總和等於1，2，3或4，但是當Z為胺基時n6 不為0.); X2 為-C (0)) -，— C (0) H (R1 ) -，— MR1 )C(0) ' -或-MR1 )C(0)0-且 π 為-C(0>—，— c(0)0 或一 MR1 )C(0)0(其中Ri為氫或甲基} ί X3 為 1，4—呢嚷輝基（piperazinyiene) ，1，4 — # 陡稀基（piperidylene) ，1，4 —遇氫一 7H— 1，4一二 氮雜基嫌基（diazepinylene)或一X9 — X1 0 —(其中 X 9為亞甲基且X i 〇為1，4 _哌啶烯基（p i p e r i d y 1 e n e) 本紙張尺度逋用争國國家楹準（0地）八4規格（210><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    ABCD 442478 六、申請專利範圍 )，俚是共價鐽不會發生於包含於X1 °之内的雜原子與包 -•s 含於X2或X4任一之内的雜原子之間； (請先閎讀背面之注意事項再填寫本貫) 且X5為（Cn5)亞烷基，其中n5為0，1或2 ;及其輅藥 上可接受的馥類及前體槩物類。 2*如申請專利範圍第1項之化合物，其中ιι8及n5獨立 為0或1。 3，如申請專利範圍第2項之化合物，其中ιι5為〇且Y為 環亞辛基。 4.如申請專利範圍第3項之化合物，其中Z為胍基，X 1 為 X6 — X7 -X8 -(其中 Π6為 0，n8為 1 且 X7 為 1，4一 次苯基），X2為一NHC(O) -，P為1，4-#嗪烯基（ piperazinylene) * X4 為一C(0) 0 -且 Y 為順式一1，5 — 環亞辛基，即為雙〔4_ (4一胍基苄基胺基甲醯基）一 1一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 哌嗪羧酸〕頗式_1，5-環亞辛基酯及其輅蕖上可接受的 鹽類。 5«如申請專利範圍第3項之化合物，其中Z為胺基* X 1為一X6 - X7 — Xs -(其中n6為1，π8為1且X7為反式 一 1，4 —環亞己基）’ X2 為一 NHC(O) - , Χ3 為 1，4_ 呢嗪烯基（piperazinyiene) ，X4 為-C (0) 0-且 Y為顚 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 8888 ABCD 442478 ~、申請專利範圍 式~1，5 —環亞辛基，即為雙〔4_ (反式一 4_胺基甲基 環己基甲基一胺基甲醯基）一 1一锨嗪羧酸〕顒式一 1， 環亞辛基_及其S藥上可接受的鹽類。 6 .如申請專利範圍第3項之化合物，其中2為_基，X 1 為一 X6 — X 7 — X β —(其中 π 6 為 0，n 8 為 1 且 X7 為 1 ’ 4 —次苯基），X2為_ NHC ( 0) —，X3為亞甲基，χ4為― NHC(O) 0 -且Y為順式-1,5 -環亞辛基，卽為說雙（4 一 胍基苄基胺基甲釀基甲基胺基羧酸）順式~1，5 —環亞辛 基酯及其S藥上可接受的鹽類。 7·如申請專利範圍第3項之化合物，其中Z為腹基，X 為一 X6 — X7 - X8 _ (其中 n6為 0，n8為 1 且 X7 為 1，4 — 次苯基），X2為一C(0) 0_，X3為1，4 —哌嗪烯基（ piperazinylene) ，X4 為一c(0) 〇 —且 Y 為顒式一環亞辛 基，即為雙（4_ (4 一胍基苯基乙醸基）一1一哌嗪羧酸〕 順式一1，5 —環亞辛基賄及其B槩上可接受的强類。 8·如申請專利範圃第3項之化合物，其係選自包括下 列化合物之一組群： 雙{4— 〔4— (2 —胺基乙基）苄基胺基甲醢基〕一1 —哌嗪羧酸}順式一 1，5-環亞辛基鹿； -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（2丨0X297公釐） ---------P (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α8 Β8 C8 D8 442478 々、申請專利範圍 雙〔4— (5 —胺基戊基胺基甲醯基）一1—哌嗪羧酸〕 順式一 1，5 —環亞辛基酯； 雙（4— 〔4—(胺基甲基）哌啶一 1 一基羰基胺基〕丁 基胺基羧酸）順式-1* 5 -瓖亞辛基酯； 雙-〔4 —胺基己基胺基甲醯基）哌嗪羧酸〕順式一 1，5 —環亞辛基酿； 雙（4 一 〔4_ (胺基甲基）哌啶一 1-基羰基胺基甲基 )一 1一#啶羧酸）順式一b 5—環亞辛基酯； 雙〔4—(反式一 4 一胺基甲基環己基甲基胺基甲醢基 )一 1—(過氫一 7H— 1，4 —二氮雜罩）羧酸]順式_1，5 —環亞辛基酷]順式一1，5—環亞辛基〔4— (4 —胺基甲 基二環〔2· 2 ‘ 2〕辛—1 一基甲基胺基甲醢基）一1—哌嗪 羧酸酯； 雙〔4— (5 —胺基一 2—戊烯基胺基甲醯基）一1_哌 嗪羧酸]順式_1，5 -環亞辛基酯； 雙〔4一 （4 —胺基丁基胺基甲醯基）-1—锨嗪羧酸〕 ^ ^ 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線" 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4424 78 H C8 DS 六、申請專利範圍 順式一 1，5 —環亞辛基酯； 一 ' (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 雙{4_ 〔2— (2 —胺基乙氧基）乙基胺基甲釀基〕一 1 一哌嗪羧酸}順式一 1，5 —環亞辛基酯； 雙〔4一 （反式一 4 —胺基甲基環己基胺基甲醢基氧） —1— #嗪羧酸〕順式一1，5—環亞辛基酯； 雙f N— 2— （反式一4一胺基甲基環己基胺基甲醢基氧 )乙基一N—甲基胺基羧酸}顒式一 1，5 —環亞辛基酯； 雙〔4_ (4 一胺基甲基苄基胺基甲醢基）_1—哌嗪羧 酸順式一 1，5-環亞辛基酯； i 雙{8—2_ (反式—4一胺基甲基環己基甲基胺基甲醯 基氧）乙基一 N —甲基胺基羧酸}順式一1，5—環亞辛基酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雙〔4_ (反式一4_胺基甲基環己基甲基胺基甲醢基 氧）一 1一哌啶羧酸〕順式一1，5 —環亞辛基酷； 顰U— 〔3— (4—胍基苯基）丙醢基〕哌嗪羧酸}順 式一1，5—環翌辛基酯； -5- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 442478 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 々、申請專利範圍 雙{4— 〔2— （1_脒基哌啶一 4 一基）乙基胺基甲醢 基〕_1一哌嗪珑酸}順式一 1，5—環亞辛基酯； 雙〔4_ (反式—4_胺基甲基環己基羰基）一1一哌啶 羧酸〕順式一 1，5—環亞辛基酯； 雙〔4一 （2—胺i乙基）苯基乙醯基〕一1一哌 嗪羧酸）順式一1，5 —環亞辛基酯； 雙（4_ 〔4一 （2-胺基乙基）苄醢基]_1—峨嗪羧 酸}順式一 1，5—環亞辛基酯； 雙{4_ 〔4一 （1 一胺基丙一2 —基）苄醯基〕一1一呢 嗪菝酸）順式一 1，5 —環亞辛基酯； 雙{4— 〔3— （1—脒基哌啶一 4 一基）芮醯基〕—1 — 哌嗪羧酸}順式—1，5 —環亞辛基酯； 雙（4一 〔3— （4一脒基苯基）丙醯基〕一1一哌嗪羧 酸}順式一 1> 5_環亞辛基酯； 雙（4 — [ 4 — ( 2 -胺基乙基）呢啶一1 -基]-1 —锨 -6 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Ι0Χ297公釐） ABCD 442478 六、申請專利範圍 嗪羧酸}順式—1，5 —環亞辛基酯； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 雙U—〔反式-4— (2—胺基乙基）環己基羰基〕_ 1 一顿嗪羧酸）順式一 1，5 —環亞辛基酯； 雙{4~ 〔反式一 4— (2—胺基乙基）環己基乙醢基〕 一 1_哌嗪羧酸}順式一 1，5 —環亞辛基醣； .雙（4 — 〔 2 - ( 4 —脖基苯基）乙基胺基甲醯基]一 1 一哌嗪羧酸}順式一1，5_環亞辛基酯； 雙〔4— (1—脒基哌啶一4 一基乙醯基）—1—哌嗪羧 酸〕釋式一1，5 —環亞辛基酯； 雙（4— (1 一脒基顿啶一4 一基甲基胺基甲醢基）一1 一哌啶羧酸}順式_1，5 —環亞辛基酯； 雙〔4一 （4一胩基苯基乙醢基）一 1—哌嗪羧酸]順式 —1，5—環亞辛基酯； 雙〔4— (4 一脒基苄基胺基甲醯基）一 1一哌嗪菝酸〕 順式一 1，5_環亞辛基酯； -7- 本紙張尺度適用中國固家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4424 78 申請專利範圍 雙〔4— (4 一脒基苄醢基肢基甲基）_1—哌啶羧酸〕 順式一1，5 —環亞辛基酯； 雙〔4— M—脒基#啶一 1一基羰基胺基甲基）一 1 — 哌啶羧酸〕順式一 1，5 —環亞辛基酯； 雙〔4— (4 一胍基苯基羰基胺基甲基）一1—顿啶狻酸 〕順式_ 1，5—環匪辛基酯 及其發藥上可接受的鹽類。 9·如申請專利範圍第2項之化合物，其中n5為1且Y為 環亞己基。 10·如申請專利範圍第9項之化合物，其中Z為胍基， X1 為一 Xs -X7 — X8 一 （其中 n6為 〇，118為1且^7 為 4 —次苯基），X2為一8HC ( 0) — ，X3為亞甲基，為_ NHC(O) 0—且Y為反式一 1，4一環亞己基二亞甲基，即為 雙（4 一胍基苄基胺基甲藤基甲基胺基羧酸）反式—1，4 — 環亞己基二亞甲基酯及其醫藥上可接受的鹽類。 11*如申請專利範圍第9項之化合物*其係選自包含 下列化合物之群組： -8 - 本紙浪尺度適用中國國家榇举（CNS ) A#規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    ^ 424 7q as B8 C8 D8 、 六、申請專利範園 ----------f-r (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 雙〔4—(反式一4 一胺基甲基環己基甲基胺基甲醮基 )—1—#嗪羧酸〕反式一1，4一環亞己基二亞甲基酯； 雙{4— 〔4—(胺基甲基）哌啶一 1 一基羰基胺基甲基 〕哌啶羧酸}反式—1，4一環亞己基二亞甲基酯； 雙〔4_ (4 一胍基苄基胺基甲醯基）一1 一哌嗪羧酸] 雙一1，4-環亞己基二亞甲基酯； 及其酵藥上可接受的鹽類。 12 ·如申請專利範圍第2項之化合物，.其中n5為0且Y癖 瑁亞己基。 線 13·如申請專利範圔第12項之化合物，其係選自包含 下列化合物之一群組： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雙〔4(4 —舰基苄基胺基甲釀基）_1 一哌嗪羧醛〕反 式一 1，4~環亞己基醍； 雙〔4(4 一 2—胺基乙基苄醯基）一1 一哌嗪羧醛〕反 式一 1，4—環亞己基酯； -9- 本紙張尺度適用中國國家楼準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ABCD ^4247 8 六、申請專利範圍 —· 雙〔4— (4一腿基苄基胺基甲醢基）一1一呢嗪羧醛] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1，2 —環亞己基酯； 及其醫藥上可接受的鹽類。 14 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中n5為Q且Y為 4，8-二聘雙環〔3 * 3 · 0〕.亞辛基。 15·如申請專利範園第14項之化合物，其中Z為脒基， X1 為一Xs - X7 - Μ —(其中 μ為 0，“為 1且 X7 為 1，4 一次苯基），X2為—NHC (0) -，X3為1，4-#嗪烯基 線，. (piperazinylene) ，X4 為一C (0) 0 -且 Y 為反式一2，6 -(4，8 -二腭雙環〔3. 3* 0〕匪辛基），即為反式一2 ，雙〔4— (4_胍基苄基胺基甲醯基）一1-哌嗪狻酸〕6 -(4，8-二聘雙環〔3，3. 0〕亞辛基）酯及其醫藥上可 接受的鹽類。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 16，如申請專利範圍第2項之化合物，其中η 5為1且？為 雙環〔2. 2 ‘ 2〕亞辛一5 -基。 17·如申請專利範圍第16項之化合物，其中Ζ為胍基， X1 為 Xs — X7 — X8 —(其中 n6為 0，π8為 1 且 X7 為 1，4 — -10- 本紙張尺度適用中國國家擦準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） Α8 Β8 C8 D8 442478 六、申請專利範圍 次苯基），X2為—NHC (0) —，X3為1，4 —哌嗪烯基（ (請先閲讀北月面之注意事項再填寫本頁) piperazinylene) ，X4 為一C (0) 0~ 旦 Υ 為反式—2，3 — 雙環〔2· 2· 2〕亞辛一5 —基二亞甲基，卽為雙〔4— (4 一胍基苄基胺基甲醯基）—1—哌嗪羧酸〕反式一 2，3 —雙 環〔2* 2 ‘ 2〕亞辛_5 -基二亞甲基酯及其醫藥上可接受 的鹽類。 18 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中π5為1且Y為 四環〔3. 3. 1*13 ' 7〕亞癸基。 19 ‘如申請專利範圍第18項之化合物，其中該化合物 係選自包括下列化合物之一群組： 雙〔4— (4 一胍基苄基胺基甲醯基）_1 一#嗪羧酸〕 順式一1* 5—四環〔3* 3. 1. 13 ' 7〕亞癸基二亞甲基 酯； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雙〔4— 〔4—胍基苄基胺基甲醢基）一1一呢嗪羧醛〕 順式一 1，5—四環〔3· 3. 1‘ 13 ' 7〕亞癸基二亞甲基 酯 ;及其翳藥上可接受的鹽類。 -11- 本紙張^度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210Χ297公釐） ABCD 4424 78 六、申請專利範圍 20 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中n5為1且Y為 一，. 雙環〔2. 2· 2〕亞辛基。 21·如申請專利範圍第2 0項之化合物，其中Z為胍基* X 1為一Xs X7 X8 -(其中“為〇，以為1且X7為1，4_次 苯基）為一fiHC(O) -，X3為ι，4 —哌嗪烯基（ Piperazinylene) ，X4 為-C(0) 0 -且 ΤΓ 為 1，4 —雙環〔 2 ‘ 22]亞辛基二亞甲基，卽為雙〔4— (4 —胍基苄基胺基 甲醻基）—1—哌嗪羧酸〕1，4 -雙環〔2. 2· 2〕亞辛基 二亞甲基酿及其發藥上可接受的鹽類。 22.如申請專利範圍第14項之化合物，其中Z為胍基， X 1 為—Xs — X7 — X8 —(其中 n6為 0，n8為 1 且 X?為 1，4 —次苯基），X2為一 NHC(O)-，X3為^ -哌嗪烯基， 乂4為一(：(0)—且1?為順式—2,6_(7,8-二聘雙環[3.3.0] 亞辛基，即為順式一2,6— (4,8—二聘雙環[3.3.0]亞辛基 )雙 U - (4-胍基並苄基胺基甲醯基）一 1—哌嗪羧酸1及 其糍藥上可接受的鹽類。 23，一種下式之化合物： R2 - Y- R3 其中 R2 及 R3 獨立為 Z-X1 -X2 — p _X4 _xs — _ 12 - 本紙浪尺度逋用中國國家標準（CNS > A4規格（210X29?公釐) 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 44^47q 々、申請專利範圍 其中： Z為胺基，胍基或脒基： Y為環亞辛基’環亞己基，環亞戊基，順式一十氫蔡， 反式--氫蔡*過氫菲，雙環〔2.2. 1〕亞庚基I雙環 〔2. 2. 2〕亞辛基，二聘雙環〔3* 3，0〕亞辛基或四環 〔3，3 ♦ 1* 13 ' 7〕亞癸基； X 1為（C3 - s )亞烷基，聘（C4 — 6 )亞烷基或〜 X 6 -X7 _X3 -(其中為次笨基或瓖亞（C3 — S ) 烷基且Xs及X8個別為（Cn6)亞烷基及（Cn8)亞烷基， 其中n6及n8的總和等於1 ’ 2，3或4，但是當Z為胺基時n6 不為0 ); X 2 為一 C ( 0 )) — ， 一 C (0 ) U (R 1 —（J (R 1 ) C (0) 一或—NU1 )c(0)0-且 X4 為一C(0>—，一 c(0)0或一 NU1 )C(0)0(其中R1為氫或甲基）； X3 為 1，呢曉阔基（piperazinylene) ，1，4一 哌啶烯基（piperidylene) ，1，4 -過氫一7H-1* 4—二 氮雜簞烯基（diazepinylene)或一 X9 — X1。一（其中 X 9為亞甲基且X1 °為1，4-哌啶烯基（piperidylene) )，但是共價鍵不會發生於包含於XiQ之内的雑原子與包 含於X2或X4任一之内的雜原子之間； 且P為（Cn5)亞烷基，其中n5為0，i或2;及其s藥 上可接受的鹽類及前體藥物類。 ™ 1 3 * 本紙張尺度逋用中國國家楳準（CNS ) A4規格（2t〇X297公釐） c請先閎讀背面之注意事項再填寫本耳〕
    Α8 Β8 CS D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^42478 六、申請專利範圍 24·如申請專利範圔第2 3項之化合物，其中n8及η 5獨 立為0或1。 25*如申請專利範圍第24項之化合物，其中η5為0且Υ 為環亞辛基。 26，如申請專利範圍第2 5項之化合物，其中為4 — (4 —胍基苄基胺基甲醯基）哌嗪一 1 一基甲醯基氧，R3為 4— (4 一反式一胺基甲基環己基甲基胺基甲藤基）哌嗪~1 一基甲隨基氧且Υ為順式一 1，環亞辛基*即為4一 （4 — 胍基苄基胺基甲醯基）_1—哌嗪羧酸順式_5_ 〔4一 （4 —反式一胺基甲基環己基甲基胺基甲醯基）哌嗪一1一基甲 醯基氧）〕環辛基醅及其醫藥上可接受的鹽類。 27，如申請專利範園第26項之化合物，其中該化合物 係選自包括下列化合物之一群組： 4一 （4—胍基苄基胺基甲醱基）一1一哌嗪羧酸順式一 5— 〔4一 （5—胺基戊基胺基甲醢基）哌嗪一 1 一基甲醢基 氧]環辛基酯； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    4^478 | D8 六、申請專利範圍 5— 〔4一 （4一胺基丁基胺基甲臨#)哌嗪一 1一基甲醯基 氧]環辛基酯； 4一 （4~胍基苄基胺基甲醯基）一1—哌嗪羧酸順式一 5— 〔 4一 （ 3-胺基丙基胺基甲醯基）哌嗪一1-基甲醢基 氧〕環辛基酷；及 4 一 （4—胍基苄基胺基甲藤基）一1—哌嗪羧酸順式一 5— 〔4— (6—胺基己基胺基甲豳基）哌嗪—1—基甲醸基 氧〕環辛基磨； 及其匾藥上可接受的鹽類。 28* —種用於治療免疫媒介發炎性紊亂類之煙蓀性組 成杨，其包括在一經煙霧化之翳藥上可接受的載劑溶液或 乾粉中之如申請專利範圍第1項之化合物。 29·如申請專利範圍第28項之煙蓀性組成物，其中該 化合物係選自包含下列基團之一群組： 雙（4 一胍基苄基胺基甲醯基甲基胺基羧酸）反式一 1 * 4-環亞己基二亞甲基酯； -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Λ8 δ$ C8 D8 mill c、申請專利範圍 雙（4 一腿基干基胺基甲醣基甲基胺基羧酸）順式—i * 5—環亞辛基酯； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 雙〔4— (4 一胍基苄基胺基甲_基）_ι一哌嗪羧酸〕 順式—1，5 —環亞辛基睡； 雙（4—(反式一 4 —胺基甲基環己基甲基胺基甲醢基 )一 1— #嗪羧酸）順式一 1，5-環亞辛基酯；及 雙〔4_ (4 一胍基苯基乙醢基）—1一哌嗪羧酸〕順式 —1，5—環亞辛基酯。 30·如申請專利範圍第28項之煙霧性組成物，其中該 發炎性紊亂為氣喘。 31 ♦如申請專利範圍第28項之煙霧性組成物，其中該 發炎性紊亂為過敏性典炎。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 2 *如申請專利範圍第28項之煙霧性組成物，其中該 化合物在轚藥上可接受的載劑溶疲出現的濃度介於約0. 01 及30奄克/毫升之間。 33*如申請專利範圍第28項之煙霧性組成物，其進而 -1 6 ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 442478 ABCD 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 々、申請專利範圍 包括一 /S —腎上腺素受體性（adrenergic)激發劑化合物 〇 34· ~種用於治療免疫媒介之發炎性紊亂之醫藥組成 物*其包括與一翳藥上可接受的載劑聯合之如申請專利範 圍第1項之化合物。 35*如申請專利範圍第Μ項之靨藥組成物，其中該化 合物係選自包含下列基團之一群組： 雙（4 —胍基苄基胺基甲醢基甲基胺基羧酸）反式- 1 ，4 —環亞己基二亞甲基酯； 雙（4-胍基苄基胺基甲醯基甲基胺基羧酸）順式一 1 ，δ_環亞辛基酯； 雙〔4— (4 —腿基苄基胺基甲醯基）一1一哌嗪羧酸〕 順式—1，5 —環亞辛基酯； 1 雙（4—(反式一 4 一胺基甲基環己基甲基胺基甲醢基 )—1—哌嗪羧酸）順式一 1，5—環亞辛基酯；及 雙〔4— (4 —胍基苯基乙醯基）一1_哌嗪羧酸〕順式 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) " 、1Τ 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Ι0Χ297公釐） Α8 BS C8 D8 442478 六、申請專利祀圍 一 1，5—環翌辛基酷。 一 ' 36，如申請專利範圍第34項之組成物，其中該醫藥組 成物包括一翳藥上可接受的局部載劑。 37, 一種用於治療免疫媒介發炎性紊亂類之口服組成 物*其包括在醫藥上可接受的載劑中之如申請專利範圃第1 項之化合物。 38 ·如申請專利範圍第37項之組成物，其中該化合物 係選自包含下列基團之一群組： 雙（4 一胍基苄基胺基甲醯基甲基胺基羧酸）反式 * 4_環匪己基二亞甲基鹿； 雙（4 -胍基苄基胺基甲醯基甲基胺基羧酸> ，5_環亞辛基酯； 雙〔4 一 （ 4 一胍基苄基胺基甲醯基）一1一哌嗪後酸〕 順式一 1，5 —環亞辛基酯； 雙（4—(反式—4 一胺基甲基瑭己基甲基胺基甲醜基 )一 1 一呢嗪羧酸）順式一 1，5—環亞辛基醑；及 _ 1 δ - 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） ---------f'.^-- (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4424 78 申請專利範圍 雙〔4一 （4 一腿基苯基乙醸基）_1一哌嗪羧酸〕顒式 1，5 —環亞辛基酯。 33·如申請專利範圍第3 8項之組成物，其中該化合物 為順式一1，5-環亞辛基雙〔4_ (4 -胍基苄基胺基甲醯 基）_ 1—哌嗪羧酸]。 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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