CN102076672A - 新型五元环化合物 - Google Patents

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Abstract

公开了式（1）所示的五元环化合物或其可药用盐。该化合物抑制白细胞，包括嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的浸润，并有效作为治疗各种炎症的药物。该化合物高度安全并可长期给药。还公开了含五元环化合物或其可药用盐的药物。
Figure 200980124066.9_AB_0
（在该式中，R1代表卤素原子或可被C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代的苯基；R2代表可被C1-C3烷基取代的C1-C3亚烷基或羰基；R3代表C1-C3烷基；R4和R5独立地代表氢原子或C1-C3烷基，或-N(R4)R5可代表可被C1-C3烷基取代的吗啉代；Y2代表C2-C4亚烷基；且R6代表氢原子、卤素原子、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基）。

Description

新型五元环化合物
技术领域
本发明涉及新型5元环化合物或其可药用盐，及其药物用途。具体地，本发明涉及通过体内结合到L-苏-3-(3,4-二羟苯基)-N-[3-(4-氟苯基)丙基]丝氨酸吡咯烷酰胺的特异性结合位点上并抑制白细胞，包括嗜酸性粒细胞(eosinophils)、淋巴细胞(lymphocytes)等的浸润(infiltration)来有效治疗各种炎症的新型5元环化合物，或其可药用盐和包含其的药物组合物。
背景技术
已作为支气管哮喘（bronchial asthma）中的呼吸困难（dyspnea）的实验模型实施通过使变应性哮喘（atopic asthma）患者吸入变应原（allergens）以引起速发型哮喘反应（IAR，immediate asthmatic response）的方法。具体地，当变应性哮喘患者吸入变应原时，该患者在给药后大约20分钟具有哮喘反应（即支气管痉挛）并在此后大约2小时恢复。在继续观察患者后发现，在已产生速发型哮喘反应的患者中，大约一半在6至10小时后再次引起支气管痉挛，这被称作迟发型哮喘反应（LAR，Late asthmatic response）。在迟发型哮喘中，支气管痉挛反应持续期长，与肺过度充气相关联，这受到类固醇药物的强抑制。因此，已经承认，由变应原引起的支气管哮喘已成为类固醇依赖型重症支气管哮喘中的呼吸困难的重要临床模型。也已经承认，速发型反应是由于肥大细胞被IgE抗体激活而引起的I型变应性，迟发型反应是T淋巴细胞和嗜酸性粒细胞变应性（即嗜酸性粒细胞炎症）。已显示，变应性鼻炎和皮炎也引起这些速发和迟发型反应。已经报道，当在支气管哮喘患者中由变应原引起迟发型哮喘反应时，嗜酸性粒细胞积聚在肺中。由于在许多支气管哮喘患者的血液和咳痰中已发现嗜酸性粒细胞增多，在死于哮喘的患者的肺组织中已发现相当大量的嗜酸性粒细胞浸润，在患者的支气管壁和粘液栓（mucus plugs）中已发现主要碱性蛋白（MBP）（其是衍生自嗜酸性粒细胞的组织致伤蛋白）的沉积，等等，已经相信，衍生自嗜酸性粒细胞的产物在与迟发型哮喘发作相关的气道上皮损伤中起到重要作用。
类固醇药物是抗重症支气管哮喘和特应性皮炎(atopic dermatitis)的唯一强效药，此类药物具有强效力以及有害作用，包括高血压、糖尿病、肥胖症、免疫抑制、白内障、精神病、皮萎缩等。尽管已经以降低全身有害作用为目的开发吸入性类固醇药物，但由于难以证实吸入性类固醇药物没有全身循环，还未排除对吸入性类固醇药物固有的有害作用的担心。最近，由于在欧洲和美国已报道了吸入性类固醇药物的有害作用，FDA已指示将警告有害作用风险的文字编入治疗支气管哮喘用的吸入性类固醇药物和治疗变应性鼻炎用的鼻类固醇药物的包装插页中。
如上所述，嗜酸性粒细胞浸润到所涉部位中在支气管哮喘以及变应性皮炎和鼻炎的迟发型反应的发展和退化中起到重要作用。但是，通过抑制嗜酸性粒细胞的浸润和活化来治疗包括支气管哮喘在内的变应性疾病的强效药仅为类固醇药物，在医疗实践中需要可替代类固醇药物的具有较少有害作用的可口服抗炎药。例如，为尝试开发抑制嗜酸性粒细胞炎症的任何药物，已考虑抗IL-5中和抗体（其是中和白细胞介素5的抗体，以造成嗜酸性粒细胞前体的增殖和分化以及延长成熟嗜酸性粒细胞的存活）、嗜酸性粒细胞-特异性粘附因子极迟抗原4（VLA-4）的低分子抑制剂和造成嗜酸性粒细胞迁移的嗜酸性粒细胞-特异性趋化因子eotaxin受体CCR3的低分子拮抗剂，但这些还不是类固醇药物的替代物。
另一方面，已知的是，L-苏-3-(3,4-二羟苯基)-N-[3-(4-氟苯基)丙基]丝氨酸吡咯烷酰胺对嗜酸性粒细胞迁移起抑制作用（专利文献1）。L-苏-3-(3,4-二羟苯基)-N-[3-(4-氟苯基)丙基]丝氨酸吡咯烷酰胺的体内特异性结合位点是受体样膜蛋白，其也被称作SMBS蛋白（SMBP）（专利文献1）。
相应地，当可通过结合到SMBS蛋白上来抑制嗜酸性粒细胞迁移时，就可能治疗变应性疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病。
已知的是，一些低分子化合物可通过结合到SMBS蛋白上来充当包括哮喘在内的变应性疾病的治疗剂。（专利文献2、3、4）。
[专利文献1] WO 98/26065小册子
[专利文献2] WO 02/002542小册子
[专利文献3] WO 2003/057693小册子
[专利文献4] JP-A-2005-206515。
发明内容
本发明要解决的问题
本发明要解决的问题是提供在长期给药时可高度安全的通过抑制白细胞，包括嗜酸性粒细胞、淋巴细胞等的浸润来作为各种炎症的治疗剂的有效化合物，和包含其的药剂。
解决该问题的方式
由于已相信治疗哮喘等的药物要长期给药，尤其希望使用高度安全的药物。已经表明，专利文献2中公开的化合物在相当高的化合物浓度下对大鼠类固醇激素合成具有抑制作用。
为了解决该问题，通过 在结构特征为在噻唑啉的4-位置上连接被吗啉代烷基、吗啉代羰基、二烷基氨基烷基或二烷基氨基羰基取代的苯基的化合物中 使用专利文献2中公开的药理学试验和大鼠类固醇激素合成抑制评估试验进行筛选，本发明人已经发现了通过经由结合到SMBS上来抑制白细胞，包括嗜酸性粒细胞、淋巴细胞等的浸润以有效充当各种炎症的治疗剂并显著降低对类固醇激素合成的抑制作用的化合物，并已实现本发明。
本申请的本发明如下：
[1] 式（1）的5元环化合物或其可药用盐：
[化学式1]
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE001
其中R1是任选被卤素原子、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代的苯基；
R2是任选被C1-C3烷基取代的C1-C3亚烷基，或羰基；
R3是C1-C3烷基；
R4和R5各自独立地为氢原子或C1-C3烷基；或-N(R4)R5可以是任选被C1-C3烷基取代的吗啉代（morpholino）；
Y2是C2-C4亚烷基；
R6是氢原子、卤素原子、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
[2] [1]的5元环化合物或其可药用盐，其中-N(R4)R5是任选被C1-C3烷基取代的吗啉代。
[3] [1]的5元环化合物或其可药用盐，其中-N(R4)R5是吗啉代。
[4] [1]的5元环化合物或其可药用盐，其中R2是亚甲基。
[5] [1]的5元环化合物或其可药用盐，其中R1是任选被卤素原子取代的苯基。
[6] [1]至[5]的5元环化合物或其可药用盐，其中R3是甲基或乙基，且Y2是C2-C3亚烷基。
[7] [1]至[6]任一项的5元环化合物或其可药用盐，其中波形线代表(Z)-配位。
[8] 炎症治疗剂，包含[1]至[7]任一项的5元环化合物或其可药用盐。
[9] 自体免疫炎症或变应性炎症的治疗剂，包含[1]至[7]任一项的5元环化合物或其可药用盐。
[10] 慢性阻塞性肺疾病的治疗剂，包含[1]至[7]任一项的5元环化合物或其可药用盐。
[11] 哮喘治疗剂，包含[1]至[7]任一项的5元环化合物或其可药用盐。
[12] 鼻炎治疗剂，包含[1]至[7]任一项的5元环化合物或其可药用盐。
[13] 治疗炎症的方法，包括将[1]至[7]任一项的5元环化合物或其可药用盐给药于需要其的患者。
[14] [1]至[7]任一项的5元环化合物或其可药用盐在炎症治疗剂制造中的用途。
发明效果
本发明的5元环化合物或其可药用盐抑制白细胞，包括嗜酸性粒细胞、淋巴细胞等的浸润，因此可以提供各种炎症的治疗剂。
具体实施方案
各取代基在说明书通篇中具有下列含义。
“C1-C3烷基”包括直链或支链C1-C3烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、2-丙基。优选包括甲基、乙基。
“C1-C3烷氧基”包括直链或支链C1-C3烷氧基，特别是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、2-丙氧基。优选包括甲氧基、乙氧基。
“卤素原子”包括氟、氯、溴、碘，优选氟、氯、溴，更优选氟、氯。
“C2-C4亚烷基”包括直链或支链C2-C4亚烷基，特别是亚乙基、亚丙基(trimethylene)、亚丁基(tetramethylene)、甲基亚乙基、2-甲基亚丙基等。优选包括亚乙基、亚丙基。
当R1被取代基取代时，R1的取代基相同或不同，且取代基数包括1至3。
本发明的式（1）的5元环化合物可以是可药用盐。该可药用盐包括酸加成盐和碱加成盐。酸加成盐包括无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐，和有机酸盐，如柠檬酸盐、草酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐等。
本发明中所包含的化合物可具有不对称中心或含不对称碳的任何取代基，并可具有任何光学异构体和几何异构体。本发明包括各异构体的混合物和分离出的异构体。本发明还包括该5元环化合物或其可药用盐的溶剂合物，包括水合物。
本发明的式（1）的5元环化合物可根据下列方法及其变体制备。
制备 1
通过下列方法制备化合物（1）。
[化学式2]
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE002
[在该式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和Y2具有如上定义的相同含义。X1是卤素原子，如氯、溴。]
使硫脲化合物（3）与α-卤代酮化合物（4）在溶剂中在存在或不存在碱的情况下反应以产生化合物（1）。该溶剂包括醇溶剂，如甲醇、乙醇、2-丙醇，醚溶剂，如二乙醚、四氢呋喃（THF），卤化烃溶剂，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，非质子溶剂，如二甲基甲酰胺，芳族溶剂，如甲苯，等等。该碱包括有机胺，如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶，无机碱，如碳酸钾、碳酸钠，等等。在室温至溶剂沸点的范围内选择反应温度。
制备 2
也根据下列方法制备化合物（1）。当在R3的引入中需要保护基时，该制备是有用的。氨基的传统保护基可用作该保护基，并使用2-甲基-2-丙氧基羰基（其在下文中称作Boc）作为保护基举例说明下列制备。
[化学式3]
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE003
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE004
[在式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和Y2具有如上定义的相同含义。X1是卤素原子，如氯、溴。]
使硫脲化合物（5）与α-卤代酮化合物（4）在溶剂中在存在或不存在碱的情况下反应以产生化合物（6）。该溶剂包括醇溶剂，如甲醇、乙醇、2-丙醇，醚溶剂，如二乙醚、THF，卤化烃溶剂，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，非质子溶剂，如二甲基甲酰胺，芳族溶剂，如甲苯，等等。该碱包括有机胺，如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶，和无机碱，如碳酸钾、碳酸钠。在室温至溶剂沸点的范围内选择反应温度。
随后，在溶剂中在酸存在下将化合物（6）脱保护以产生化合物（7）。该酸包括无机酸，如盐酸，和有机酸，如三氟乙酸。该溶剂包括醚溶剂，如二乙醚、THF、二氧杂环己烷，卤化烃溶剂，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，等等。在大约0℃至溶剂沸点的范围内选择反应温度。
使化合物（7）与一化合物，如相应的异氰酸酯或氨基甲酸酯在存在或不存在碱的情况下在溶剂中反应以产生化合物（1）。该化合物的具体实例包括异氰酸烷基酯、氨基甲酸乙基烷基酯（ethyl alkyl carbamate）等。该溶剂包括醚溶剂，如二乙醚、THF，卤化烃溶剂，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，非质子溶剂，如二甲基甲酰胺，芳族溶剂，如甲苯，等等。该碱包括有机胺，如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶，无机碱，如碳酸钾、碳酸钠，等等。在室温至溶剂沸点的范围内选择反应温度。
制备 3
也根据下列方法制备化合物（1）。
[化学式4]
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE005
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE006
[在式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和Y2具有如上定义的相同含义。R10是烷基、或被卤素原子或硝基取代的苯基。]
使化合物（7）与氯甲酸酯（例如，R10OCOCl，其中R10与如上定义的相同）在溶剂中在存在或不存在碱的情况下反应以产生化合物（8）。该溶剂包括醚溶剂，如二乙醚、THF，卤化烃溶剂，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，非质子溶剂，如二甲基甲酰胺，芳族溶剂，如甲苯，等等。该碱包括有机胺，如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶，和无机碱，如碳酸钾、碳酸钠。在室温至溶剂沸点的范围内选择反应温度。
使化合物（8）与R3NH2的胺在溶剂中在存在或不存在碱的情况下反应以产生化合物（1）。该溶剂包括醚溶剂，如二乙醚、THF、二氧杂环己烷，卤化烃溶剂，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，等等。该碱包括如上所述的碱。在大约0℃至溶剂沸点的范围内选择反应温度。
根据下列方法制备上述制备1至3中所用的原材料。
[化学式5]
Figure DEST_PATH_IMAGE007
[在式中，R1、R2、R3、R10和Y2具有如上定义的相同含义。]
可以使胺化合物（12）与异氰酸酯化合物（13）或二硫代氨基甲酸酯（14）在溶剂中反应以产生硫脲化合物（3）。该溶剂包括醇溶剂，如甲醇、乙醇、2-丙醇，醚溶剂，如二乙醚、THF，卤化烃溶剂，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，非质子溶剂，如二甲基甲酰胺，芳族溶剂，如甲苯，等等。在室温至溶剂沸点的范围内选择反应温度。
[化学式6]
Figure DEST_PATH_IMAGE009
[在式中，R1、R2、R5、R10和Y2具有如上定义的相同含义。]
可以使胺化合物（12）与异氰酸酯化合物（13）或二硫代氨基甲酸酯（14）在溶剂中反应以产生硫脲化合物（3）。该溶剂包括醇溶剂，如甲醇、乙醇、2-丙醇，醚溶剂，如二乙醚、THF，卤化烃溶剂，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，非质子溶剂，如二甲基甲酰胺，芳族溶剂，如甲苯，等等。在室温至溶剂沸点的范围内选择反应温度。
在下列方法中获得被2-甲基-2-丙氧基羰基等保护的硫脲化合物（5）。
[化学式7]
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE010
[在式中，R1、R10、Y2和Boc具有如上定义的相同含义。]
可以使胺化合物（15）与异氰酸酯化合物（10）或二硫代氨基甲酸酯（11）在溶剂中反应以产生硫脲化合物（5）。该溶剂包括醇溶剂，如甲醇、乙醇、2-丙醇，醚溶剂，如二乙醚、THF，卤化烃溶剂，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，非质子溶剂，如二甲基甲酰胺，芳族溶剂，如甲苯，等等。在室温至溶剂沸点的范围内选择反应温度。
[化学式8]
Figure DEST_PATH_IMAGE011
[在式中，R1、R10、Y2和Boc具有如上定义的相同含义。]
可以使胺化合物（12）与异氰酸酯化合物（16）或二硫代氨基甲酸酯（17）在溶剂中反应以产生硫脲化合物（5）。该溶剂包括醇溶剂，如甲醇、乙醇、2-丙醇，醚溶剂，如二乙醚、THF，卤化烃溶剂，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，非质子溶剂，如二甲基甲酰胺，芳族溶剂，如甲苯，等等。在室温至溶剂沸点的范围内选择反应温度。
异硫氰酸酯化合物（10）、（13）和（16）可购得，或可以由相应的氨基化合物根据例如Synlett. 1997, 773-774, J. Org. Chem., 1997, 62, 4539-4540或J. Med. Chem., 1984, 27, 1570-1574的方法合成，也可以由相应的羧酸化合物根据例如Synth. Commun. 1997, 27, 751-756或Indian, J. Chem., 1998, 1153-1156的方法合成。
二硫代氨基甲酸酯化合物（11）、（14）和（17）可购得，或可以由相应的氨基化合物根据例如J. Chem. Soc. 1956, 1644-1649或Syn. Commun. 1984, 537-546的方法合成。
α-卤代酮化合物（4）可购得，或可以由相应的酮化合物根据例如J. Med. Chem. 1987, 1497-1502, Tetrahedoron Lett. 1998, 4987-4990或Acta Chim. Scand. 1986, B40, 700-702的方法合成。
本发明的5元环化合物（1）或其制备用的中间体可以以常规方式提纯。具有几种异构体的本发明的5元环化合物（1）或其制备用的中间体也可以以类似方式提纯。例如，该化合物可通过柱色谱法、重结晶等提纯。重结晶用的溶剂包括醇溶剂，如甲醇、乙醇、2-丙醇，醚溶剂，如二乙醚，酯溶剂，如乙酸乙酯，芳烃溶剂，如甲苯，酮溶剂，如丙酮，烃溶剂，如己烷，或它们的混合溶剂，等等。
获得纯旋光异构体的方法包括旋光拆分法。旋光拆分法包括在惰性溶剂（例如醇溶剂，如甲醇、乙醇、2-丙醇，醚溶剂，如二乙醚，酯溶剂，如乙酸乙酯，芳烃溶剂，如甲苯、乙腈和它们的混合溶剂）中用旋光活性酸（例如单羧酸，如扁桃酸、N-苄氧基丙氨酸、乳酸，二羧酸，如酒石酸、O-二异亚丙基酒石酸、苹果酸、磺酸，如樟脑磺酸、溴樟脑磺酸）处理具有碱性取代基，如氨基的本化合物或其中间体以形成盐的方法。可以采用用旋光活性胺（例如有机胺，如α-苯乙胺、激肽、奎尼丁、辛可尼定、辛可宁、士的宁）处理具有酸性取代基，如羧基的本化合物或其中间体以形成盐的方法。在旋光拆分法中形成盐的反应温度包括室温至溶剂沸点的范围。为了改进光学纯度，优选一度(once)将反应温度升至溶剂沸点附近。如果必要，可任选通过在过滤沉淀的盐之前冷却来改进收率。旋光活性酸或胺的用量适当地为底物的大约0.5至大约2.0当量，优选大约1当量。所得晶体可任选在惰性溶剂（例如醇溶剂，如甲醇、乙醇、2-丙醇，醚溶剂，如二乙醚，酯溶剂，如乙酸乙酯，芳烃溶剂，如甲苯、乙腈和它们的混合溶剂）中重结晶，从而以高收率产生旋光活性盐。所得盐也可任选以常规方式用酸或碱处理以产生游离形式。
本发明的式（1）的5元环化合物或其可药用盐或其前药可用作药剂，尤其对白细胞，包括嗜酸性粒细胞、淋巴细胞等的浸润具有抑制作用。由于该作用，本发明可用作自体免疫炎症、变应性炎症、急性炎症、其它细胞浸润性炎症等的治疗剂。自体免疫炎症包括风湿病、多发性硬化、炎性肠病、I型糖尿病等。变应性炎症包括支气管哮喘、炎性肠病、变应性鼻炎、特应性皮炎、荨麻疹、变应性结膜炎等。本发明的5元环化合物尤其可用于支气管哮喘中的迟发型哮喘。急性炎症包括炎性肺病等。其它炎症包括嗜酸性粒细胞增多、嗜酸性粒细胞血管炎、嗜酸性粒细胞肉芽肿、移植排异、瘤转移等。用作抗炎药的本化合物可以与类固醇药物联合作为炎症治疗剂给药，该联用可提高本化合物的治疗作用并能够减少或消除具有强有害作用的类固醇药物。用作变应性疾病治疗剂的本化合物可以与抗过敏药（包括化学信使释放抑制剂、抗组胺药、抗白细胞三烯药、抗血栓素药等）联合给药并在支气管哮喘中与支气管扩张药（包括黄嘌呤制品，包括茶碱、β-刺激剂）、抗胆碱药、类固醇药物联合给药。用作自体免疫疾病，包括风湿病的治疗剂的本化合物可以与非类固醇抗炎药，包括环加氧酶（COX）抑制剂联合给药。
本发明的5元环化合物或其可药用盐或其前药可以经口或在肠道外给药。可以以常规剂型进行口服给药。可以以局部给药、注射、经皮给药、经鼻给药等形式进行肠道外给药。经口或直肠给药制品包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂、扁囊剂、栓剂、溶液等。注射包括无菌溶液或悬浮液等。局部制品包括霜剂、油膏、洗液、经皮制品（包括常规贴膏、基质）等。
以常规方式使用可药用赋形剂和添加剂配制上述剂型。可药用赋形剂和添加剂包括载体、粘合剂、香精、缓冲剂、增稠剂、着色剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、悬浮剂、防腐剂等。
可药用载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
可以通过将本化合物与可药用载体一起装在胶囊中来配制胶囊剂。本化合物可以通过与可药用赋形剂混合来装在胶囊中，或不使用任何赋形剂。也可以以类似方式配制扁囊剂。
与可药用粉末基料一起配制粉剂。该基料包括滑石、乳糖、淀粉等。可以与水性或非水性基料以及一种或多种可药用扩散剂、悬浮剂、增溶剂等一起配制滴剂。
可注射溶液包括溶液、悬浮液、乳状液，例如水溶液、水-丙二醇溶液等。该溶液可含有水，也可以以聚乙二醇或/和丙二醇的溶液形式制备。如果必要，可通过将本化合物与着色剂、香精、稳定剂、增甜剂、增溶剂、增稠剂等一起添加到水中来制备适于口服给药的溶液。也可以通过将本化合物与增稠用的分散剂一起添加到水中来制备适于口服给药的溶液。该增稠剂包括可药用的天然或合成胶质、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或已知悬浮剂。
局部制剂包括溶液和霜剂、气雾剂、喷剂、粉剂、洗液、油膏等。可以通过将本化合物与常规可药用稀释剂和载体混合来制备该局部制剂。可通过将增稠剂和/或胶凝剂添加到水性或油性基料中来配制该油膏和霜剂。该基料包括水、液体石蜡、植物油（包括花生油、蓖麻油）。该增稠剂包括软石蜡、硬脂酸铝、十六十八醇、丙二醇、聚乙二醇、羊毛脂、氢化羊毛脂、蜂蜡等。
对于洗液，可以在水性或油性基料中加入一种或多种可药用稳定剂、悬浮剂、乳化剂、扩散剂、增稠剂、着色剂、香精等。
局部制剂可任选含有防腐剂(antiseptic)、细胞增殖预防剂，包括羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、氯甲酚、苯扎氯铵。
本化合物也可以以溶液喷剂、粉剂或滴剂的形式经鼻给药。
剂量和剂数可随症状、年龄、体重、剂型而变，并可以在大约1至大约1000毫克，优选大约2至大约500毫克，特别优选大约5至大约100毫克的范围内每天一次或以数个分剂量口服给药于成年人。注射给药可以在大约0.1至大约300毫克，优选大约1至大约200毫克的范围内，一次或分数个分剂量。
实施例
实施例1
用实施例更具体阐述本发明，但本发明不限于此。
参考例1
4-[4-(吗啉-4-基羰基)苄基]吗啉
[化学式9]
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE012
向4-(羟甲基)苯甲酸（9.13克）在二氯甲烷（70毫升）溶液中的溶液中加入亚硫酰二氯（28.6克）和N,N-二甲基甲酰胺（1毫升），并将该混合物加热至回流3小时。将该反应混合物减压蒸发并与甲苯（250毫升）共沸两次，随后将所得物溶解在二氯甲烷（70毫升）中。在0℃下向该混合物中加入吗啉（15.7克）和三乙胺（18.2克），随后将该混合物在室温下搅拌12小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液（250毫升），随后用氯仿萃取该混合物。有机层经硫酸钠干燥，随后减压蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱法提纯 [1.5% 甲醇-氯仿]以产生浅黄色晶体状的标题化合物（13.7克）。
Figure DEST_PATH_IMAGE013
参考例2
1-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙酮
[化学式10]
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE014
向参考例1中获得的4-[4-(吗啉-4-基羰基)苄基]吗啉（13.7克）在甲苯（150毫升）中的溶液中加入0.87M甲基格氏试剂-四氢呋喃溶液（65毫升），并将该混合物在氮气下在70℃下搅拌3小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液（70毫升），并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤该有机层，随后经硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱法提纯[氯仿]以产生浅黄色晶体状的标题化合物（7.4克）。
Figure DEST_PATH_IMAGE015
参考例3
(2R,6S)-4-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]羰基}苄基)-2,6-二甲基吗啉
[化学式11]
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE016
4-(羟甲基)苯甲酸（5.33克）和顺式-2,6-二甲基吗啉（10.1克）以与参考例1类似的方式使用以产生浅黄色晶体状的标题化合物（12.0克）。
Figure DEST_PATH_IMAGE017
参考例4
1-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}苯基)乙酮
[化学式12]
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE018
参考例3 中获得的(2R,6S)-4-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]羰基}苄基)-2,6-二甲基吗啉（4.25克）以与参考例2类似的方式处理以产生浅黄色晶体状的标题化合物（2.87克）。
Figure DEST_PATH_IMAGE019
实施例1
N-{2-[(2Z)-2-[(4-氟-3-甲基苯基)亚氨基]-4-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲
[化学式13]
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE020
在室温下向参考例2中获得的1-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙酮（1.75克）在氯仿（40毫升）中的溶液中逐滴添加溴（1.92克）-氯仿（12毫升），该混合物在相同温度下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，随后向其中加入N-[2-({[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]硫代羰基(carbonothioyl)}氨基)乙基]-N’-甲基脲（1.77克）和乙醇 (20毫升）。该混合物在70℃下搅拌2小时。随后，该混合物在室温下搅拌整夜，随后过滤沉淀的白色固体并用乙醇（5毫升）洗涤三次。将所得固体在减压下干燥，随后向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液。用氯仿萃取该混合物。有机层经硫酸钠干燥，随后减压蒸发溶剂。随后，向残留物中加入乙酸乙酯（30毫升），并搅拌该混合物。过滤该沉淀晶体并在减压下干燥以产生无色晶体状的标题化合物（1.25克）。
熔点：142-145℃
Figure DEST_PATH_IMAGE021
实施例2至17
以与实施例1类似的方式使参考例2和4中获得的苯乙酮与各种硫脲反应以产生表1中所示的化合物。
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE022
参考例5
4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯
[化学式14]
Figure DEST_PATH_IMAGE023
向4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯（34.5克）在1-甲基-2-吡咯烷酮（210毫升）中的溶液中加入氰化铜(I)（16.1克）并将该混合物在180℃下加热和搅拌12小时。在静置冷却至室温后，在搅拌下向该混合物中逐滴添加水（250毫升）。过滤该沉淀的固体，随后用水洗涤并在减压下干燥。随后，用丙酮（250毫升 x 3）萃取所得棕色固体并过滤，将滤液减压浓缩以产生浅黄色油状的标题化合物（26.0克）。
参考例6
4-氰基-N-甲氧基-N,2-二甲基苯甲酰胺
[化学式15]
Figure DEST_PATH_IMAGE025
向参考例5中获得的4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯（26.0克）中加入甲醇（240毫升）和2N NaOH水溶液（120毫升），该混合物在室温下搅拌整夜。随后，向其中逐滴添加3N HCl水溶液（80毫升），过滤该沉淀的固体并在减压下干燥以产生浅黄色固体形式的4-氰基-2-甲基苯甲酸（17.0克）。
随后，向4-氰基-2-甲基苯甲酸（17.0克）在DMF（400毫升）中的溶液中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐（13.3克）、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（30.2克）、一水合1-羟基苯并三唑（24.1克）和三乙胺（36.6毫升），该混合物在室温下搅拌整夜。将该反应混合物倒入水（500毫升）中，并用乙酸乙酯萃取。该有机层用水，随后饱和盐水洗涤，随后经硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱法提纯[50% 己烷-氯仿]以产生黄色油状的标题化合物（6.23克）。
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE026
参考例7
4-甲酰基-N-甲氧基-N,2-二甲基苯甲酰胺
[化学式16]
Figure DEST_PATH_IMAGE027
向参考例6中获得的4-氰基-N-甲氧基-N,2-二甲基苯甲酰胺（1.40克）在80%甲酸水溶液（11毫升）中的溶液中加入氧化铂(IV)（311毫克），该混合物在60℃下搅拌1小时。在静置冷却至室温后，该混合物经C盐过滤并滤除不溶物。滤液用饱和碳酸氢钠水溶液中和，随后用乙酸乙酯萃取。该有机层用水，随后饱和盐水洗涤，随后经硫酸钠干燥,并减压蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱法提纯[氯仿]以产生浅黄色油状的标题化合物（1.17克）。
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE028
参考例8
N-甲氧基-N,2-二甲基-4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰胺
[化学式17]
在室温下向参考例7中获得的4-甲酰基-N-甲氧基-N,2-二甲基苯甲酰胺（4.23克）在二氯甲烷（150毫升）中的溶液中加入吗啉（1.96克）、三乙酰氧基硼氢化钠（6.49克）和乙酸（1.17毫升）整夜。用饱和碳酸氢钠水溶液中和该混合物，随后用氯仿萃取。有机层经硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱法提纯[1.5%甲醇-氯仿]以产生浅黄色油状的标题化合物（5.4克）。
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE030
参考例9
1-[2-甲基-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙酮
[化学式18]
Figure DEST_PATH_IMAGE031
向参考例8中获得的N-甲氧基-N,2-二甲基-4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰胺（1.94克）在甲苯（23毫升）中的溶液中加入0.87M甲基格氏试剂-四氢呋喃溶液（11毫升），并将该混合物在氮气下在70℃下搅拌3小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液（10毫升），并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤该有机层，随后经硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱法提纯[己烷:乙酸乙酯 = 2:1]以产生浅黄色油状的标题化合物（0.9克）。
实施例18
N-{2-[(2Z)-2-[(4-氟-3-甲基苯基)亚氨基]-4-[2-甲基-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲
[化学式19]
Figure DEST_PATH_IMAGE033
参考例9中获得的1-[2-甲基-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙酮（1.70克）和N-[2-({[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]硫代羰基(carbonothioyl)}氨基)乙基]-N’-甲基脲（1.56克）以与实施例1类似的方式使用以产生无色晶体状的标题化合物（1.20克）。
熔点：130-135℃
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE034
参考例10
4-氰基-3-甲基苯甲酸甲酯
[化学式20]
Figure DEST_PATH_IMAGE035
4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯（21.3克）以与参考例5类似的方式使用以产生浅黄色油状的标题化合物（16.3克）。
参考例11
4-氰基-N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲酰胺
[化学式21]
Figure DEST_PATH_IMAGE037
参考例10中获得的4-氰基-3-甲基苯甲酸甲酯（16.3克）以与参考例6类似的方式使用以产生浅黄色晶体形式的标题化合物（12.7克）。
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE038
参考例12
4-甲酰基-N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲酰胺
[化学式22]
Figure DEST_PATH_IMAGE039
参考例11中获得的4-氰基-N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲酰胺（2.04克）以与参考例7类似的方式处理以产生浅黄色油状的标题化合物（1.02克）。
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE040
参考例13
N-甲氧基-N,3-二甲基-4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰胺
[化学式23]
Figure DEST_PATH_IMAGE041
参考例12中获得的4-甲酰基-N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲酰胺（1.02克）以与参考例8类似的方式处理以产生浅黄色油状的标题化合物（1.30克）。
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE042
参考例14
1-[3-甲基-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙酮
[化学式24]
Figure DEST_PATH_IMAGE043
参考例13中获得的N-甲氧基-N,3-二甲基-4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰胺（1.30克）以与参考例9类似的方式处理以产生浅黄色油状的标题化合物（0.81克）。
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE044
实施例19
N-{2-[(2Z)-2-[(4-氟-3-甲基苯基)亚氨基]-4-[3-甲基-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲
[化学式25]
Figure DEST_PATH_IMAGE045
参考例14中获得的1-[3-甲基-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙酮（200毫克）以与实施例1类似的方式处理以产生无色晶体状的标题化合物（57毫克）。
熔点：139-140℃
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE046
参考例15
2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯
[化学式26]
Figure DEST_PATH_IMAGE047
向2-羟基-4-甲基苯甲酸（4.56克）在DMF（70毫升）中的溶液中加入碳酸钾（16.6克）和甲基碘（12.8克），该混合物在室温下搅拌整夜。随后，将该反应混合物倒入冰水（50毫升）中，并用乙酸乙酯萃取。该有机层用水，随后饱和盐水洗涤，随后经硫酸钠干燥,并减压蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱法提纯 [己烷:乙酸乙酯 = 2:1]以产生浅黄色油状的标题化合物（5.41克）。
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE048
参考例16
2-甲氧基-4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酸甲酯
[化学式27]
向参考例15中获得的2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯（4.71克）中加入N-溴琥珀酰亚胺（5.58克）和2,2’-偶氮双(2-甲基丙腈)（0.43克），并将该混合物在氮气下在70℃下搅拌7小时。向其中加入醚（70毫升）。滤除不溶物，减压蒸发滤液。将所得残留物溶解在二氯甲烷（45毫升）中，并在0℃下向其中加入吗啉（2.27克）和三乙胺（5.28克）。随后，该混合物在室温下搅拌5小时。向其中加入水（20毫升），和用氯仿萃取该混合物。有机层经硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱法提纯[0.5%甲醇-氯仿]以产生无色油状的标题化合物（1.28克）。
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE050
参考例17
N,2-二甲氧基-N-甲基-4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰胺
[化学式28]
Figure DEST_PATH_IMAGE051
向参考例16中获得的2-甲氧基-4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酸甲酯（1.55克）在甲醇（10毫升）中的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液（10毫升），并将该混合物在室温下搅拌5小时。向其中加入1N氯化氢水溶液。将该反应溶液酸化，随后减压蒸发溶剂。向所得残留物中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐（0.63克）、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（1.68克）、一水合1-羟基苯并三唑（1.34克）和三乙胺（2.1毫升），并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物倒入水（100毫升）中，并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱法提纯[0.5%甲醇-氯仿]以产生黄色油状的标题化合物（1.15克）。
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE052
参考例18
1-[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙酮
[化学式29]
Figure DEST_PATH_IMAGE053
参考例17中获得的N,2-二甲氧基N-甲基-4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰胺（1.06克）以与参考例9类似的方式处理以产生浅黄色油状的标题化合物（0.84克）。
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE054
实施例20
N-{2-[(2Z)-2-[(4-氟-3-甲基苯基)亚氨基]-4-[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲
[化学式30]
Figure DEST_PATH_IMAGE055
参考例18中获得的1-[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙酮（125毫克）以与实施例1类似的方式处理以产生无色晶体状的标题化合物（70毫克）。
熔点：158-162℃
参考例19
3-甲氧基-4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酸甲酯
[化学式31]
Figure DEST_PATH_IMAGE057
向4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯在四氢呋喃（35毫升）中的溶液中加入吗啉（5.32克），并将该混合物在室温下搅拌1天。减压蒸发溶剂，向其中加入水（5毫升），并用乙酸乙酯萃取该混合物。该有机层用水，随后饱和盐水洗涤，随后经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂以产生无色油状的标题化合物（2.65克）。
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE058
参考例20
N,3-二甲氧基-N-甲基-4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰胺
[化学式32]
参考例19中获得的3-甲氧基-4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酸甲酯（2.65克）以与参考例17类似的方式处理以产生浅黄色油状的标题化合物（0.88克）。
参考例21
1-[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙酮
[化学式33]
Figure DEST_PATH_IMAGE061
参考例20中获得的N,3-二甲氧基-N-甲基-4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰胺（0.87克）以与参考例9类似的方式处理以产生浅黄色油状的标题化合物（0.54克）。
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE062
实施例21
N-{2-[(2Z)-2-[(4-氟-3-甲基苯基)亚氨基]-4-[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲
[化学式34]
参考例21中获得的1-[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙酮（125毫克）以与实施例1类似的方式处理以产生无色晶体状的标题化合物（95毫克）。
熔点：152-154℃
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE064
实施例22至33
以与实施例1类似的方式使参考例9、14、18和21中获得的苯乙酮与各种硫脲反应以产生表2中所示的化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE065
参考例22
4-{[(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲基}-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
[化学式35]
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE066
向4-羧基苯甲酸（1.24克）在DMF（20毫升）中的溶液中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐（0.80克）、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（2.38克）、一水合1-羟基苯并三唑（1.9克）和三乙胺（2.9毫升），并将该混合物在室温下搅拌2.5小时。将该反应混合物倒入水（170毫升）中，并用乙酸乙酯萃取。该有机层用水，随后饱和盐水洗涤，随后经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。
向所得残留物在二氯甲烷（20毫升）中的溶液中加入根据Jan Runsink等人, Synthesis, 1994, 1, 66-72的方法合成的(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉盐酸盐（1.05克）和三乙胺（0.96毫升），随后向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠（4.39克）和乙酸（0.39毫升），该混合物在室温下搅拌整夜。该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，随后用氯仿萃取。有机层经硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱法提纯[0.5%甲醇-氯仿]以产生无色油状的标题化合物（0.52克）。
Figure DEST_PATH_IMAGE067
参考例23
1-(4-{[(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲基}苯基)乙酮
[化学式36]
参考例22中获得的4-{[(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲基}-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺（755毫克）以与参考例9类似的方式处理以产生浅黄色油状的标题化合物（0.54克）。
Figure DEST_PATH_IMAGE069
实施例34
N-{2-[(2Z)-4-(4-{[(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲基}苯基)-2-[(4-氟-3-甲基苯基)亚氨基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲
[化学式37]
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE070
参考例23中获得的1-(4-{[(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲基}苯基)乙酮（132毫克）以与实施例1类似的方式处理以产生无色晶体状的标题化合物（63毫克）。
熔点：116-119℃
Figure DEST_PATH_IMAGE071
参考例24
4-{[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲基}-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
[化学式38]
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE072
(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉盐酸盐（1.21克）以与参考例22类似的方式处理以产生无色油状的标题化合物（0.62克）。
Figure DEST_PATH_IMAGE073
参考例25
1-(4-{[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲基}苯基)乙酮
[化学式39]
参考例34中获得的4-{[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-基]甲基}-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺（620毫克）以与参考例9类似的方式处理以产生浅黄色油状的标题化合物（0.42克）。
Figure DEST_PATH_IMAGE075
实施例35至40
以与实施例1类似的方式使参考例23和25中获得的苯乙酮与各种硫脲反应以产生表3中所示的化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE077
参考例26
3-(吗啉-4-基甲基)苯甲酸甲酯
[化学式40]
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE078
向3-(溴甲基)苯甲酸甲酯（3.03克）在四氢呋喃（40毫升）中的溶液中加入吗啉（3.45毫升），并将该混合物在室温下搅拌4小时。减压蒸发溶剂，向残留物中加入水（5毫升）并用乙酸乙酯萃取该混合物。该有机层用水，随后饱和盐水洗涤，随后经硫酸钠干燥。减压蒸发该残留物以产生无色油状的标题化合物（3.11克）。
Figure DEST_PATH_IMAGE079
参考例27
N-甲氧基-N-甲基-3-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰胺
[化学式41]
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE080
参考例26中获得的3-(吗啉-4-基甲基)苯甲酸甲酯（3.11克）以与参考例17类似的方式处理以产生浅黄色油状的标题化合物（3.50克）。
参考例28
1-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙酮
[化学式42]
参考例27中获得的N-甲氧基-N-甲基-3-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰胺（3.50克）以与参考例9类似的方式处理以产生浅黄色油状的标题化合物（1.98克）。
Figure DEST_PATH_IMAGE083
实施例41
N-{2-[(2Z)-2-[(4-氟-3-甲基苯基)亚氨基]-4-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲
[化学式43]
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE084
参考例28中获得的1-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙酮（110毫克）以与实施例1相同的方式处理以产生浅黄色油状的标题化合物（40毫克）。
Figure DEST_PATH_IMAGE085
实施例42至43
以与实施例1类似的方式使参考例28中获得的苯乙酮与各种硫脲反应以产生表4中所示的化合物。
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE086
参考例29
4-{2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]乙基}吗啉
[化学式44]
Figure DEST_PATH_IMAGE087
向4-(2-溴乙基)苯甲酸（2.29克）在二氯甲烷（12毫升）中的溶液中加入亚硫酰二氯（2.38克）和N,N-二甲基甲酰胺 (0.1毫升），并将该混合物加热至回流30分钟。将该反应混合物减压蒸发，与甲苯（20毫升）共沸两次，随后溶解在四氢呋喃（50毫升）中。随后，在0℃下向其中加入吗啉（1.74毫升），随后将该混合物在室温下搅拌15分钟。 向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液（10毫升），随后用乙酸乙酯萃取该混合物。该有机层用水，随后饱和盐水洗涤，随后经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。向所得残留物中加入吗啉（10毫升），并将该混合物在40℃下搅拌2小时。将该反应溶液倒入水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机层经硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱法提纯[3%甲醇-氯仿]以产生无色晶体状的标题化合物（2.13克）。
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE088
参考例30
1-[4-(2-吗啉-4-基甲基)苯基]乙酮
[化学式45]
Figure DEST_PATH_IMAGE089
参考例29中获得的4-{2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]乙基}吗啉（2.13克）以与参考例9类似的方式处理以产生无色晶体状的标题化合物（0.47克）。
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE090
实施例44
N-{2-[(2Z)-2-[(4-氟-3-甲基苯基)亚氨基]-4-[4-(2-吗啉-4-基乙基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲
[化学式46]
Figure DEST_PATH_IMAGE091
参考例30中获得的1-[4-(2-吗啉-4-基甲基)苯基]乙酮（117毫克）以与实施例1类似的方式处理以产生无色晶体状的标题化合物（65毫克）。
熔点：167-171℃
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE092
实施例45至47
以与实施例1类似的方式使参考例30中获得的苯乙酮与各种硫脲反应以产生表5中所示的化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE093
参考例31
4-乙酰基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
[化学式47]
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE094
向4-乙酰基苯甲酸（1.64克）在DMF（35毫升）中的溶液中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐（1.27克）、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（2.88克）、一水合1-羟基苯并三唑（2.30克）和三乙胺（3.5毫升），将该混合物在室温下搅拌整夜。将该反应混合物倒入水（150毫升）中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。该有机层用水，随后饱和盐水洗涤，随后经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱法提纯[氯仿]以产生无色油状的标题化合物（2.07克）。
Figure DEST_PATH_IMAGE095
参考例32
N-甲氧基-N-甲基-4-(1-吗啉-4-基甲基)苯甲酰胺
[化学式48]
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE096
向参考例31中获得的4-乙酰基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺（2.07克）在1,2-二氯乙烷（50毫升）中的溶液中加入吗啉（0.96克）、三乙酰氧基硼氢化钠（3.18克）和乙酸（0.57毫升），并将该混合物在室温下搅拌4天。该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，随后用氯仿萃取。有机层经硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱法提纯[1%甲醇-氯仿]以产生浅黄色油状的标题化合物（1.60克）。
Figure DEST_PATH_IMAGE097
参考例33
1-[4-(1-吗啉-4-基乙基)苯基]乙酮
[化学式49]
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE098
参考例32中获得的N-甲氧基-N-甲基-4-(1-吗啉-4-基甲基)苯甲酰胺（1.53克）以与参考例9类似的方式处理以产生浅黄色油状的标题化合物（0.72克）。
Figure DEST_PATH_IMAGE099
实施例48
N-{2-[(2Z)-2-[(4-氟-3-甲基苯基)亚氨基]-4-[4-(1-吗啉-4-基乙基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲
[化学式50]
参考例33中获得的1-[4-(1-吗啉-4-基乙基)苯基]乙酮（140毫克）以与实施例1类似的方式处理以产生浅黄色油状的标题化合物（130毫克）。
Figure DEST_PATH_IMAGE101
实施例49至51
以与实施例1类似的方式使参考例33中获得的苯乙酮与各种硫脲反应以产生表6中所示的化合物。
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE102
参考例34
1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]乙酮
[化学式51]
Figure DEST_PATH_IMAGE103
向4-乙酰基苯甲酸（1.64克）在DMF（30毫升）中的溶液中加入吗啉（0.87克）、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（2.88克）、一水合1-羟基苯并三唑（2.30克）和三乙胺（2.8毫升），将该混合物在室温下搅拌整夜。将该反应混合物倒入水（300毫升）中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。该有机层用水，随后饱和盐水洗涤，随后经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱法提纯[氯仿]以产生无色晶体状的标题化合物（1.52克）。
实施例52
N-{2-[(2Z)-2-[(3-氟苯基)亚氨基]-4-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1,3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N’-甲基脲
[化学式52]
Figure DEST_PATH_IMAGE105
参考例34中获得的1-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]乙酮（125毫克）和N-[2-({[(3-氟苯基)氨基]硫代羰基(carbonothioyl)}氨基)乙基]-N’-甲基脲（108毫克）以与实施例1类似的方式处理以产生无色晶体状的标题化合物（118毫克）。
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE106
实施例53至59
以与实施例1类似的方式使参考例34中获得的苯乙酮与各种硫脲反应以产生表7中所示的化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE107
参考例35至36
以与参考例34类似的方式4-乙酰基苯甲酸与各种胺反应以产生表8中所示的化合物。
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE108
实施例60至64
以与实施例1类似的方式使参考例35和36中获得的苯乙酮与各种硫脲反应以产生表9中所示的化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE109
药理学试验
试验 1
使用大鼠肺膜的化合物的受体结合评估试验
根据Sugasawa, T.等人, J. Biol. Chem., 272, 21244-21252 (1997)的方法进行该评估试验。
大鼠肺膜的制备
将从SD雄性大鼠（在试验时为7-周大，Charles River Laboratories Japan, Inc.）中取出的肺移除气管和血管以切碎和用冰的tris-盐水缓冲剂（10 mM tris盐酸-154 mM氯化钠，pH7.4）洗涤。所得物通过Hiscotron用含有匀浆缓冲剂（1 mM乙二胺四乙酸（EDTA）、1 mM 4-(2-氨基乙基)苯磺酰基氟（AEBSF）、5微克/毫升抑肽酶、5微克/毫升亮肽素）的冰冷的tris-盐水缓冲剂匀浆（最大速率：1分钟）。将低速离心（1500 x g, 20分钟，4℃）后的上清液超离心（100000 x g，20分钟，4℃），并将丸粒悬浮在tris-盐水缓冲剂中以在-80℃储存。通过Bio-Rad蛋白分析试剂盒使用牛血清白蛋白（BSA）作为标样测定蛋白质浓度。
配体结合分析法
向蛋白质-非吸收性圆底96孔分析板（可购自Iwaki Glass Co., Ltd.）中的各孔中加入含有1 nM [125I]-碘氰基吲哚醇(iodocyanopindolol)（可购自Amersham plc）、10 μM 5-羟色胺、20 μm dl-普萘洛尔、10 μM酚妥拉明、1.1 mM抗坏血酸和100 μg肺膜的tris-盐水缓冲剂（200微升），并吸移该混合物以合并，随后在37℃下培养30分钟。将受试化合物溶解在100%二甲亚砜溶液中，向其中加入2微升（最终DMSO浓度：1%）。为了计算非特异性结合量，以100 μM的最终浓度向该混合物中加入L-苏-3-(3,4-二羟苯基)-N-[3-(4-氟苯基)丙基]丝氨酸吡咯烷酰胺作为受试化合物的替代物。在此过程中，将100微升0.3%聚乙烯亚胺（PEI）/tris-盐水缓冲剂添加到MultiScreen板（96-孔B玻璃纤维，Millipore Cat. No. MAFB NOB10）中，并培养超过30分钟。将所得物抽吸过滤（通过添加200微升冰的tris-盐水缓冲剂来抽吸）以便洗涤，并抽吸过滤在96孔分析板上的反应溶液以在MultiScreen板上洗涤四次。将MultiScreen板底部的B玻璃纤维滤纸冲孔(punch out)，并测定截留在该滤纸上的[125I]-碘氰基吲哚醇(iodocyanopindolol)的γ-射线剂量作为结合量。在DMSO（最终浓度：1%）存在下的结合量为总结合量，在100 μM L-苏-3-(3,4-二羟苯基)-N-[3-(4-氟苯基)丙基]丝氨酸吡咯烷酰胺存在下的结合量为非特异性结合量。从总结合量中减去非特异性结合量的值为特异性结合量。根据下列公式计算化合物的结合活性，其以该受试化合物抑制[125I]-碘氰基吲哚醇(iodocyanopindolol)特异性结合到大鼠肺膜SMBS上的比率显示。
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE110
试验 2
类固醇激素合成抑制的评估试验
（1）材料
细胞过滤器(strainer) (BD Falcon®)
细胞滴定度(Cell Titer)-Glo® (Promega)
来自溶组织梭状芽胞杆菌的胶原酶 (Sigma-Aldrich)
皮质甾酮EIA试剂盒（Cayman）
二甲亚砜（下面被称作DMSO）（nacalai tesque）
D-MEM (GIBCO)
DNase I (Invitrogen)
胎牛血清（下面被称作FBS）（Bioflud）
用于粘着细胞培养的多孔板，96孔（IWAKI）
N6,2’-O-二丁酰基腺苷3’,5’-环状单磷酸酯钠盐（下面被称作cAMP）（Sigma）
青霉素链霉素混合溶液（nacalai tesque）
对照例1至4：对照例1是专利文献2的实施例350。根据专利文献2合成对照例2至4。
（2）方法
从大鼠中取出肾上腺，并在D-MEM中除去过量结缔组织、脂肪和膜。将肾上腺转移到polytubes中并用剪刀快速切分。向其中加入含有1毫克/毫升胶原酶和0.25微升DNase I的D-MEM，随后将该混合物在37℃下以80次/分钟摇振10分钟。随后，用1毫升截断的吸移管端吸移该混合物，并在相同条件下再摇振。在10分钟后，再用1毫升吸移管端吸移该混合物，并通过金属筛过滤该细胞悬浮液。滤液在4℃下在500 g下离心5分钟。移除上清液，向其中加入3毫升0.16 M NH4Cl和0.17 M Tris-HCl的混合溶液。使该混合物在冰上静置5分钟，随后在相同条件下离心。随后，移除上清液，随后向其中加入D-MEM。制备细胞悬浮液并在相同条件下离心。再移除上清液，随后向其中加入D-MEM以产生细胞悬浮液。该细胞悬浮液通过细胞过滤器(strainer) (BD Falcon®)过滤。滤液在相同条件下离心。在完成离心后，移除上清液，向其中加入含1%青霉素链霉素混合溶液和10% FBS的D-MEM。将该混合物接种在用于粘着细胞培养的多孔板中，96孔（IWAKI），10000个细胞/孔，并在CO2培育箱中在37℃下培育整夜。
在DMSO中将受试制品浓度制备成2000 μM并制备在D-MEM中含有20 μM受试制品的D-MEM。
将细胞接种板培养整夜，随后移出培养基并以50微升/孔向其中加入含有20 μM受试制品的D-MEM。随后，以50微升/孔向该混合物中迅速加入含20 μM cAMP的D-MEM，以使受试制品的最终浓度为10 μM。在添加两类D-MEM后，该混合物在CO2培育箱中在37℃下培育2小时。在2小时后，收集该培养基的上清液（50微升）。对于细胞，使用Cell Titer-Glo® (Promega)根据常规方法评估受试制品的细胞毒性。对于收集的上清液，使用皮质甾酮EIA试剂盒（Cayman）根据常规方法测定上清液中的皮质甾酮浓度。
根据下列公式计算10 μM受试制品对皮质甾酮生成的抑制率，证实没有识别出由受试制品造成的细胞毒性。
Figure DEST_PATH_IMAGE111
上述试验1和2的结果显示在表10中。
实施例化合物的结合活性（作用）和类固醇合成抑制率（副作用）
Figure 2009801240669100002DEST_PATH_IMAGE112
试验 3
在豚鼠迟发型哮喘模型中的化合物评估
使用实施例52中获得的化合物进行评估。
Hartley雄性豚鼠（可购自Japan SLC, Inc.）在到达后预培育大约1周，随后在塑料箱（4只豚鼠/箱）中使用超声波雾化器（OMRON NE-U12，条件：最大雾化量，最大空气体积）通过吸入暴露在2%（w/v）卵白蛋白（OA）盐水中5分钟，并敏化（第0天）。在第7天进行相同操作。在第14或15天，每个豚鼠通过吸入给予2% OA 5分钟以引发响应（激发）。在激发前1小时，腹膜内给予抗组胺剂吡拉明马来酸盐（pyrilamine maleate）（溶解在盐水中，10毫克/2毫升/千克）。将受试化合物悬浮在0.5%甲基纤维素（MC）中，并在抗原激发前1小时以3毫克/5毫升/千克口服给药。以类似方式向对照组给予0.5% MC。
根据Penny A. Hutson等人 Am Rev Respir Dis 1988 137, 548-557的方法进行呼吸机能的测定和分析。在抗原激发前（在给药前）和在抗原激发后5分钟和1、2、3、4、5、6、7和8小时，测定呼吸机能，并使用MacLab Chart v3.4 (AD Instruments)输入波形和随后分析。基于sRaw/TV通过从各动物在各时间点的sRaw/TV值中减去之前的sRaw/TV值，进行评估。对照测量时间绘制减去之前的值的sRaw/TV值，计算在各动物的曲线（AUC4-8hr）下方的各面积以在抗原激发后的4至8小时内相互比较。使用SAS临床前软件包版本5.0进行统计分析。其通过Dunnett型多重比较法评测在对照组和各给药组之间是否有任何显著差异。
结果显示在表11中。
Figure DEST_PATH_IMAGE113
实施例52化合物具有54%的改进率并表现出与对照组相比的显著差异（p<0.01；Dunnett’s试验）。
工业适用性
本发明的5元环化合物或其可药用盐抑制白细胞，包括嗜酸性粒细胞、淋巴细胞等的浸润，因此可用于治疗各种炎症。

Claims (14)

1.式（1）的5元环化合物或其可药用盐：
[化学式1]
Figure 531918DEST_PATH_IMAGE001
其中R1是任选被卤素原子、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代的苯基；
R2是任选被C1-C3烷基取代的C1-C3亚烷基，或羰基；
R3是C1-C3烷基；
R4和R5各自独立地为氢原子或C1-C3烷基；或-N(R4)R5可以是任选被C1-C3烷基取代的吗啉代；
Y2是C2-C4亚烷基；
R6是氢原子、卤素原子、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
2.权利要求1的5元环化合物或其可药用盐，其中-N(R4)R5是任选被C1-C3烷基取代的吗啉代。
3.权利要求1的5元环化合物或其可药用盐，其中-N(R4)R5是吗啉代。
4.权利要求1的5元环化合物或其可药用盐，其中R2是亚甲基。
5.权利要求1的5元环化合物或其可药用盐，其中R1是任选被卤素原子取代的苯基。
6.权利要求1至5任一项的5元环化合物或其可药用盐，其中R3是甲基或乙基，且Y2是C2-C3亚烷基。
7.权利要求1至6任一项的5元环化合物或其可药用盐，其中波形线代表(Z)-配位。
8.炎症治疗剂，包含权利要求1至7任一项的5元环化合物或其可药用盐。
9.自体免疫炎症或变应性炎症的治疗剂，包含权利要求1至7任一项的5元环化合物或其可药用盐。
10.慢性阻塞性肺疾病的治疗剂，包含权利要求1至7任一项的5元环化合物或其可药用盐。
11.支气管哮喘治疗剂，包含权利要求1至7任一项的5元环化合物或其可药用盐。
12.鼻炎治疗剂，包含权利要求1至7任一项的5元环化合物或其可药用盐。
13.治疗炎症的方法，包括将权利要求1至7任一项的5元环化合物或其可药用盐给药于需要其的患者。
14.权利要求1至7任一项的5元环化合物或其可药用盐在炎症治疗剂制造中的用途。
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