JP2002529531A - ４−アロイルピペリジンｃｃｒ−３受容体拮抗剤ｉｉｉ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＣＣＲ−３受容体拮抗薬である、式（Ｉ）の一定のピペリジン第四級塩、それを含有する製剤組成物、その使用方法、及びこれらの化合物を製造する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、ＣＣＲ−３受容体拮抗剤である、一定の４−アロイルピペリジン誘
導体、それを含有する製剤組成物、その使用方法、及びこれらの化合物を製造す
る方法に関する。

【０００２】 （先行技術の記載） 組織好酸球増加症は、喘息、鼻炎、湿疹、及び寄生生物の感染のような数多く
の病理学的状態の特徴である〔Bousquet, J. et al., N. Eng. J. Med., 323:10
33-1039 (1990)；及びKay, A.B. & Corrigan, C.J., Br. Med. Bull., 48:51-64
(1992)を参照されたい〕。喘息では、好酸球の蓄積及び活性化が、気管支上皮
に対する損傷、及び収縮筋メジエーターに対する過応答性に付随する。ＲＡＮＴ
ＥＳ、エオタキシン及びＭＣＰ−３のようなケモカインが、好酸球を活性化する
ことが公知である〔Baggiolini, M. & Dahinden, C.A., Immunol. Today, 15:12
7-133 (1994)；Rot, A.M. et al., J. Exp. Med., 176, 1489-1495 (1992)；及
びPonath, P.D. et al., J. Clin. Invest., Vol. 97, #3, 604-612 (1996)を参
照されたい〕。しかし、他の白血球細胞型の移動も誘導するＲＡＮＴＥＳ及びＭ
ＣＰ−３とは異なり、エオタキシンは、好酸球に対して選別的に走化性である〔
Griffith-Johnson, D.A. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 197:1167
(1993)；及びJose, P.J. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 207:788 (
1994)を参照されたい〕。特異的な好酸球蓄積は、それが皮内又は腹腔内注射で
あるとエアゾル吸入であるとに関わらず、エオタキシン投与の部位で観察された
〔Griffith-Johnson, D.A. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 197:116
7 (1993)；Jose, P.J. et al., J. Exp. Med., 179:881-887 (1994)；Rothenber
g, M.E. et al., J. Exp. Med., 181:1211 (1995)；及びPonath, P.D. et al.,
J. Clin. Invest., Vol. 97, #3, 604-612 (1996)を参照されたい〕。

【０００３】 デキサメタゾン、メトプレドニゾロン及びヒドロコルチゾンのようなグルココ
ルチコイドは、気管支喘息を包含する多くの好酸球関連疾患の治療に用いられて
いる〔R.P. Schleimer et al., Am. Rev. Respir. Dis., 141:559 (1990)〕。グ
ルココルチコイドは、これらの疾病におけるＩＬ−５、ＩＬ−３に仲介される好
酸球生存を阻害すると考えられる。しかし、グルココルチコイドの長期化した使
用は、患者における緑内障、骨粗鬆症、及び成長遅延のような副作用へと導きか
ねない〔Hanania, N.A. et al., J. Allergy and Clin. Immunol., Vol. 96, 57
1-579 (1995)；及びSaha, M.T. et al., Acta Paediactrica, Vol. 86, #2, 138
-142 (1997)を参照されたい〕。そのため、これらの望ましくない副作用を招く
ことなく、好酸球関連疾病を治療する代替的手段を有することが望ましい。

【０００４】 最近、ＣＣＲ−３受容体が、好酸球がエオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ
−３に対するその応答に用いる、主要なケモカイン受容体として特定された。マ
ウスの前β−リンパ腫系に導入したとき、ＣＣＲ−３は、エオタキシン、ＲＡＮ
ＴＥＳ及びＭＣＰ−３に結合し、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ−３へ
の走化性応答をこれらの細胞に与えた〔Ponath, P.D. et al., J. Exp. Med., 1
83:2437-2448 (1996)を参照されたい〕。ＣＣＲ−３受容体は、好酸球、Ｔ細胞
（サブタイプＴｈ−２）、好塩基球及びマスト細胞の表面で発現され、エオタキ
シンに対して非常に選別的である。研究は、抗ＣＣＲ−３のｍＡｂによる好酸球
の前処理は、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ−３への好酸球の走化性を
完全に阻害することを示している〔Heath, H. et al., J. Clin. Invest., Vol.
99, #2, 178-184 (1997)を参照されたい〕。

【０００５】 ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−３及びエオタキシンに結合できるＣＣＲ−３の能力を
遮断し、それによって、好酸球の動員を妨げることは、好酸球に仲介される炎症
性疾病の治療を提供するはずである。

【０００６】 上記により、本発明は、ＣＣＲ−３受容体へのエオタキシンの結合を阻害し、
それによって、好酸球が誘導する疾病、例えば喘息に対抗する手段を与えること
ができる、新規な４−アロイルピペリジン類似体に関する。

【０００７】 第一の態様では、本発明は、式（Ｉ）：

【０００８】

【化３】

【０００９】 〔式中、Ａｒ¹及びＡｒ²は、互いに独立に、アリール又はヘテロアリールであり
；

【００１０】 Ｒ及びＲ¹は、互いに独立に、水素又はアルキルであり；

【００１１】 Ｒ²は、３〜６個の炭素原子を有するアルキル基、ヘテロアルキル、アリール
、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアル
キル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｚであって、Ｚは、アルキル、ハロアルキル、
アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ若しくはジ置換
アミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロア
リール、ヘテロアリールオキシ又はヘテロアラルキルオキシであり；

【００１２】 Ｘは、 （ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ³）−、 （ｂ）−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ³）−、 （ｃ）−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ³）−、 （ｄ）−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ³）−、又は （ｅ）−Ｎ（Ｒ⁴）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ³）− から選ばれる基であり；ここで、

【００１３】 Ｒ³及びＲ⁴は、互いに独立に、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキ
ル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、又は−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｚ
であって、Ｚは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、
ヒドロキシル、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノ、アリール、アラルキル、ア
リールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ又は
ヘテロアラルキルオキシであり；

【００１４】 Ｙは、結合、又は１〜３個の炭素原子を有するアルキレンである〕 によって表わされる化合物、それらのプロドラッグ、個々の異性体、異性体混合
物、及び製薬上許容され得る塩の群から選ばれる化合物を提供する。

【００１５】 第二の態様では、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、又は製薬上許
容され得るその塩、及び製薬上許容され得る賦形剤を含有する製剤組成物を提供
する。

【００１６】 第三の態様では、本発明は、ＣＣＲ−３受容体拮抗剤の投与によって治療でき
る、哺乳動物の疾病を治療する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物
、又は製薬上許容され得るその塩の投与を含む方法を提供する。該疾病状態は、
喘息のような呼吸系疾病を包含する。

【００１７】 第四の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供する。

【００１８】 別途記述されない限り、明細書及び請求項にこれ以降用いられる用語は、下記
の意味を有する：

【００１９】 「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖飽和炭化水素の一価の基、
又は３〜６個の炭素原子を有する分枝鎖飽和炭化水素の一価の基、例えばメチル
、エチル、プロピル、２−プロピル、ペンチルなどを意味する。

【００２０】 「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖不飽和炭化水素の一価の
基、又は３〜６個の炭素原子を有する分枝鎖不飽和炭化水素の一価の基、例えば
エテニル、プロペニル、２−プロペニル、ペンテニルなどを意味する。

【００２１】 「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖飽和炭化水素の二価の基
、又は３〜６個の炭素原子を有する分枝鎖飽和炭化水素の二価の基、例えばメチ
レン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどを意味す
る。

【００２２】 「アシルオキシ」は、Ｒがアルキル、又は場合により置換されたフェニルであ
る基−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、例えばアセトキシ、ベンゾイルオキシなどを意味する。

【００２３】 「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、好ましくはフルオロ及び
クロロを意味する。

【００２４】 「ハロアルキル」は、同じか、又は異なる１個若しくはそれ以上のハロゲン原
子で置換されたアルキル、例えば−ＣＨ₂Ｃｌ、−ＣＦ₃、−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＣＨ ₂ ＣＣｌ₃などを意味する。

【００２５】 「シクロアルキル」は、３〜６個の環炭素を有する飽和環状炭化水素の一価の
基、例えばシクロプロピル、シクロヘキシルなどを意味する。

【００２６】 「モノ置換アミノ」は、Ｒがアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、又は
場合により置換されたフェニルである基−ＮＨＲ、例えばメチルアミノ、（１−
メチルエチル）アミノ、フェニルアミノなどを意味する。

【００２７】 「ジ置換アミノ」は、Ｒ及びＲ′が、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、ハ
ロアルキル、又は場合により置換されたフェニルである基−ＮＲＲ′を意味する
。代表的な例は、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル
）アミノなどを包含するが、これらに限定されない。

【００２８】 「アリール」は、６〜１０個の環原子を有する単環若しくは二環式芳香族炭化
水素の一価の基を意味し、これは、独立に、アルキル、ハロアルキル、アルケニ
ル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アシルオキシ、アルコキシ、場合
により置換されたフェニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミノ、モノ
置換アミノ、ジ置換アミノ、−ＯＲ〔Ｒは、水素、ハロアルキル、場合により置
換されたフェニル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである〕、−Ｓ（Ｏ） _n Ｒ〔ｎは、０〜２の整数であり、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、場合
により置換されたフェニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミノ、モノ
若しくはジ置換アミノである〕、−ＮＲＳＯ₂Ｒ′〔Ｒは、水素又はアルキルで
あり、Ｒ′は、アルキル、アミノ、モノ又はジ置換アミノである〕、−ＮＨＣ（
Ｏ）Ｒ〔Ｒは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、又は場合によ
り置換されたフェニルである〕、−Ｃ（Ｏ）Ｒ〔Ｒは、水素、アルキル、ヘテロ
アルキル、ハロアルキル、又は場合により置換されたフェニルである〕、−ＣＯ
ＯＲ〔Ｒは、水素、アルキル、場合により置換されたフェニル、ヘテロアリール
又はヘテロアラルキルである〕、−アルキレン−ＣＯＯＲ〔Ｒは、水素、アルキ
ル、場合により置換されたフェニル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであ
る〕、メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−ＣＯＮＲ′Ｒ″又は−
アルキレン−ＣＯＮＲ′Ｒ″〔Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素、アルキル、ハロ
アルキル、場合により置換されたフェニル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキ
ルから選ばれる〕から選ばれる、１個又はそれ以上の置換基、好ましくは１、２
又は３個の置換基で場合により置換される。より具体的には、用語アリールは、
フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、及びそれらの誘導体を包含するが、こ
れらに限定されない。

【００２９】 「場合により置換されたフェニル」は、独立に、アルキル、ハロアルキル、ハ
ロ、ニトロ、シアノ、−ＯＲ〔Ｒは、水素又はアルキルである〕、−ＮＲＲ′〔
Ｒ及びＲ′は、互いに独立に、水素又はアルキルである〕、−ＣＯＯＲ〔Ｒは水
素又はアルキルである〕、又は−ＣＯＮＲ′Ｒ″〔Ｒ′及びＲ″は、独立に、水
素又はアルキルから選ばれる〕から選ばれる１、２又は３個の置換基で場合によ
り置換された、フェニル基を意味する。

【００３０】 「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる１、２若しくは３個の環ヘ
テロ原子を有し、残りの環原子がＣである、５〜１０個の環原子からなる、単環
若しくは二環式芳香族の一価の基を意味する。芳香族の基は、独立に、アルキル
、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アシルオキシ、場合
により置換されたフェニル、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノ、−ＯＲ〔Ｒは
、水素、アルキル、ハロアルキル、又は場合により置換されたフェニルである〕
、−Ｓ（Ｏ）_nＲ〔ｎは、０〜２の整数であり、Ｒは、水素、アルキル、ハロア
ルキル、場合により置換されたフェニル、アミノ、モノ又はジ置換アミノである
〕、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ〔Ｒは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル
、又は場合により置換されたフェニルである〕、−Ｃ（Ｏ）Ｒ〔Ｒは、水素、ア
ルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、又は場合により置換されたフェニルで
ある〕、−ＣＯＯＲ〔Ｒは水素、アルキル、又は場合により置換されたフェニル
である〕、−アルキレン−ＣＯＯＲ〔Ｒは、水素、アルキル、又は場合により置
換されたフェニルである〕、メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−
ＣＯＮＲ′Ｒ″若しくは−アルキレン−ＣＯＮＲ′Ｒ″〔Ｒ′及びＲ″は、独立
に、水素、アルキル、ハロアルキル、又は場合により置換されたフェニルから選
ばれる〕から選ばれる、１個又はそれ以上の置換基、好ましくは１又は２個の置
換基で場合により置換されている。最も具体的には、用語「ヘテロアリール」は
、ピリジル、ピロリル、チオフェン、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、
ピリミジニル、チアジアゾリル、インドリル、カルバゾリル、アザインドリル、
ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、プリニル、キノ
リニル、ベンゾピラニル、及びそれらの誘導体を包含するが、これらに限定され
ない。

【００３１】 「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、１又は２個の環原子が、Ｎ、Ｏ又はＳ
（Ｏ）_n〔ｎは０〜２の整数である〕から選ばれるへテロ原子である、３〜８個
の環原子からなる飽和又は不飽和の環状の基を意味する。ヘテロシクロ環は、独
立に、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアラルキル、ハロ、シアノ、アシル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ
、−ＣＯＯＲ〔Ｒは、水素又はアルキルである〕、−ＸＲ〔Ｘは、Ｏ、又はｎが
０〜２の整数であるＳ（Ｏ）_nであり、Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、シ
クロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルで
ある〕、又は−ＣＯＮＲ′Ｒ″〔Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素又はアルキルか
ら選ばれる〕から選ばれる１、２又は３個の置換で場合により置換されていてよ
い。代表的な例は、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリ
ノ、１−（４−クロロフェニル）ピペリジノなどを包含するが、これらに限定さ
れない。

【００３２】 「ヘテロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_n〔ｎは、１〜２の整数である〕か
ら選ばれるヘテロ原子を含む置換基を有する、上記に定義されたとおりのアルキ
ル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル基を意味する。代表的な置換基
は、−ＮＲ^aＲ^b、−ＯＲ^a又は−Ｓ（Ｏ）_nＲ^cを包含し、ここで、ｎは、０〜２
の整数であり、Ｒ^aは、水素、アルキル、ハロアルキル、場合により置換された
フェニル、ピリジル、−ＣＯＲ〔Ｒは、アルキル又はアルコキシである〕、又は
アミノアルキルであり、Ｒ^bは、水素、アルキル、−ＳＯ₂Ｒ〔Ｒは、アルキル又
はヒドロキシアルキルである〕、−ＳＯ₂ＮＲＲ′〔Ｒ及びＲ′は、互いに独立
に、水素又はアルキルである〕、−ＣＯＮＲ′Ｒ″〔Ｒ′及びＲ″は、互いに独
立に、水素又はアルキルである〕であり、Ｒ^cは、水素、アルキル、場合により
置換されたフェニル、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノである。代表的な例は
、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−
アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルア
ミノエチル、ベンジルオキシメチルなどを包含するが、これらに限定されない。

【００３３】 「ヒドロキシアルキル」は、１又は２個のヒドロキシル基で置換された、２〜
６個の炭素原子からなる直鎖炭化水素の一価の基、又は３〜６個の炭素原子から
なる分枝鎖炭化水素の一価の基を意味するが、２個のヒドロキシル基は、存在す
るならば、同じ炭素原子にともに存在することはない。代表的な例は、２−ヒド
ロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒド
ロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシ
ブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロ
キシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−
ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、
好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル及び１−（ヒ
ドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルを包含するが、これらに限定されない
。

【００３４】 「アミノアルキル」は、１又は２個のアミノ基を有する、上記に定義されたと
おりのアルキル基、例えば２−アミノエチル、２−アミノプロピル、３−アミノ
プロピル、１−（アミノメチル）−２−メチルプロピルなどを意味する。

【００３５】 「アラルキル」は、Ｒ^aがアルキレン基であり、Ｒ^bが上記に定義されたとおり
のアリール基である基−Ｒ^aＲ^b、例えばベンジル、フェニルエチル、３−（３−
クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどを意味する。

【００３６】 「ヘテロアラルキル」は、Ｒ^aがアルキレン基であり、Ｒ^bが上記に定義された
とおりのヘテロアリール基である基−Ｒ^aＲ^b、例えばピリジン−３−イルメチル
、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピルなどを意味する。

【００３７】 「ヘテロシクリルアルキル」は、Ｒ^aがアルキレン基であり、Ｒ^bが上記に定義
されたとおりのヘテロシクリル基である基−Ｒ^aＲ^b、例えばテトラヒドロピラン
−２−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルエチルなどを意味する。

【００３８】 「アルコキシ」、「ハロアルキルオキシ」、「アリールオキシ」、「ヘテロア
リールオキシ」、「アラルキルオキシ」又は「ヘテロアラルキルオキシ」は、Ｒ
が、それぞれ、上記に定義されたとおりのアルキル、ハロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルである基−ＯＲ、例えばメト
キシ、フェノキシ、ピリジン−２−イルオキシ、ベンジルオキシなどを意味する
。

【００３９】 「場合による」又は「場合により」は、その後に述べる事象又は状況が、生じ
てもよいが、生じなくてもよく、その記載が、該事象又は状況が生じる場合と、
それが生じない場合とを包含することを意味する。例えば、「アルキル基で場合
によりモノ又はジ置換された複素環基」は、アルキルが存在してもよいが、存在
しなくてもよく、その記載が、複素環基がアルキル基でモノ又はジ置換されてい
る状況と、複素環基がアルキル基で置換されていない場合とを包含することを意
味する。

【００４０】 同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質及び順序、又は空間中のそ
れらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間中のそれらの
原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立
体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに重ね合わせられない鏡像
であるそれは、「鏡像異性体」と呼ばれる。ある化合物が、不斉中心を有すると
き、例えば、ある炭素が、４個の異なる基に結合しているとき、一対の鏡像異性
体があり得る。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対的立体配置によって特徴付け
られ、カーン−プレローグのＲ／Ｓ順位則によってか、又は分子が偏光面を回転
させる方式によって記載され、右旋性若しくは左旋性として（すなわち、それぞ
れ（＋）若しくは（−）異性体として）示される。キラル化合物は、個々の鏡像
異性体としてか、又はその混合物としてかのいずれかで存在することができる。
等しい比率の鏡像異性体を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。

【００４１】 本発明の化合物は、一つ又はそれ以上の不斉中心を有する可能性があり；その
ため、そのような化合物は、個々の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−立体異性体として
か、又はその混合物として生成することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物中
のＲ¹及びＲ²置換基が異なるならば、それらが結合している炭素は、不斉中心で
あり、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体異性体として存在するこ
とができる。別途指示されない限り、本明細書及びクレームにおける特定の化合
物の記載及び命名は、個々の鏡像異性体と、そのラセミであれ、それ以外であれ
、混合物との双方を包含するものとする。立体化学の決定、及び立体異性体の分
離の方法は、当技術に周知である〔"Advanced Organic Chemistry", 4th ed., J
. March, John Wiley & Sons, New York, 1992の第４章の考察を参照されたい〕
。

【００４２】 「製薬上許容され得る賦形剤」は、一般的に安全であり、無害であり、かつ生
物学的にも、それ以外にも不都合でない、製剤組成物を製造するのに役立つ賦形
剤を意味し、ヒトの製薬用途はもとより、獣医学的用途にも適する賦形剤を包含
する。本明細書及びクレームに用いられる限りでの「製薬上許容され得る賦形剤
」は、１種類、及び２種類以上のそのような賦形剤の双方を包含する。

【００４３】 「製薬上許容され得る対イオン」は、それが会合する物質のそれと反対の電荷
を有し、製薬上許容されることができるイオンを意味する。代表的な例は、塩化
物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、トリフルオ
ロ酢酸、酢酸などのイオンを包含するが、これらに限定されない。

【００４４】 ある化合物の「製薬上許容され得る塩」は、製薬上許容されることができ、親
化合物の望ましい薬理学的活性を保有する塩を意味する。そのような塩は、下記
のものを包含する：

【００４５】 （１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸とで形成され
るか；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グ
リコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、
フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安
息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−
エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスル
ホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ〔２．２．２〕オクト−２
−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４′−メチレンビス（３−ヒ
ドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチ
ル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロ
キシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸とで
形成される酸付加塩；又は

【００４６】 （２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属
イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンで置換されたか、又
はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミ
ン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位結合したときに形成され
る塩。

【００４７】 「離脱基」は、合成有機化学で慣用的にそれに結び付けられた意味、すなわち
、求核剤によって置換され得る原子又は基であって、ハロゲン、アルカンスルホ
ニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、エステル、又はクロロ、ブロモ、ヨー
ド、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロスルホニルオキシ、メトキシ、
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシル−アミノなどのようなアミノを包含する。

【００４８】 「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグを、哺乳動物である対象者に投
与したときに、式（Ｉ）の化合物による活性親薬物をin vivoで放出する、いか
なる化合物をも意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合
物中に存在する官能基を、それによって親化合物を放出するようin vivoで切断
されるような方法で、修飾することによって製造される。プロドラッグは、式（
Ｉ）の化合物中のヒドロキシル、スルフヒドリル又はアミノ基が、in vivoで切
断されて、それぞれ、自由なヒドロキシル、アミノ又はスルフヒドリル基を再生
成し得る、いかなる基にも結合された式（Ｉ）の化合物を包含する。プロドラッ
グの例は、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシル官能基のエステル（例えば酢酸エ
ステル、ギ酸エステル及び安息香酸エステル誘導体）、カルバミン酸エステル（
例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）などを包含するが、これらに限定さ
れない。

【００４９】 疾病の「治療すること」又は「治療」は、下記を包含する：

【００５０】 （１）疾病の防止、すなわち、疾病に曝されるか、又は罹患しやすくされ得るが
、依然として疾病の症状を経験又は提示していない哺乳動物において、疾病の臨
床的症状を発現させないこと、

【００５１】 （２）疾病の阻害、すなわち、疾病若しくはその臨床的症状の発生を阻止するか
、又は減殺すること、或いは

【００５２】 （３）疾病の軽減、すなわち、疾病又はその臨床的症状の退行を生起すること。

【００５３】 「治療上有効量」は、疾病を治療するために哺乳動物に投与したとき、該疾
病のそのような治療を実施するのに充分である、化合物の量を意味する。「治療
上有効量」は、化合物、疾病及びその重篤度、並びに治療しようとする哺乳動物
の年齢、体重等々に応じて変動することになる。

【００５４】 本願に用いられる命名法は、一般的には、ＩＵＰＡＣの勧告に基づき、例えば
、

【００５５】 Ｒ及びＲ¹が水素であり、Ｒ²が２−プロピルであり、Ａｒ¹が３，４，５−ト
リメトキシフェニルであり、Ａｒ²が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｙが結
合であり、Ｘが−ＮＨＣＯＮＨ−である式（Ｉ）の化合物は、１−｛１−〔４−
（３，４−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチルプ
ロピル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）尿素と命名される。

【００５６】 Ｒ及びＲ¹が水素であり、Ｒ²が２−プロピルであり、Ａｒ¹が４−メトキシフ
ェニルであり、Ａｒ²が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｙが結合であり、Ｘ
が−ＣＯＮＨ−である式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−｛１−〔４−（３，４−ジクロ
ロベンゾイル）ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝−４−メ
トキシベンズアミドと命名される。

【００５７】 本発明の代表的な化合物は、下記のとおりである： Ｉ．Ｒ＝Ｒ¹＝水素；Ｙ＝結合；Ｘ＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；かつその他の基が下記
のとおりである、式（Ｉ）の代表的な化合物：

【００５８】

【化４】

【００５９】

【表１】

【００６０】

【表２】

【００６１】 II．Ｒ＝Ｒ¹＝水素；Ｙ＝結合；Ｘ＝−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；かつその他の基が
下記のとおりである、式（Ｉ）の代表的な化合物：

【００６２】

【化５】

【００６３】

【表３】

【００６４】 これの最も広義の定義は、上記に既になされているが、式（Ｉ）の一定の化合
物が好適である。

【００６５】

【化６】

【００６６】 （Ｉ）好適な群の化合物は、 Ｒ、Ｒ¹が水素であるものである。

【００６７】 （Ａ）この好適な群のうち、より好適な群の化合物は、

【００６８】 （ａ）Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり； Ｒ²が、３〜４個の炭素原子からなる分枝鎖アルキレン鎖、好ましくは２−プロ
ピル若しくは２，２−ジメチルエチルであるか；又は

【００６９】 （ｂ）Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり； Ｒ²が、ヘテロアルキル、好ましくは１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエ
チル若しくは３−ヒドロキシエチルである ものである。

【００７０】 これらの好適な群、及びより好適な群のうち、はるかに好適な群の化合物は、

【００７１】 （ｉ）Ｙが、結合であるか；又は

【００７２】 （ii）Ｙが、１〜２個の炭素原子からなるアルキレン鎖、好ましくはメチレンで
ある ものである。

【００７３】 好適な群、より好適な群、及びはるかに好適な群のうち、特に好適な群の化合
物は、

【００７４】 Ａｒ¹が、ヘテロアリール又はアリール環、好ましくは、ピリジン−２−イル
、ピリジン−３−イル、キノリン−３−イル若しくは５−メチルチオフェン−２
−イル環、又はアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、−ＣＯＲ（Ｒは、アル
キルである）、−ＳＯ₂Ｒ（Ｒは、アルキル、アミノ、又はモノ若しくはジ置換
アミノである）、メチレンジオキシ、ヒドロキシル、ハロ、アシルアミノ、アミ
ノ、モノ若しくはジ置換アミノ、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−アルキレン−ＣＯＮＲ′
Ｒ″（Ｒ′Ｒ″は、水素又はアルキルである）、−ＣＯＯＲ、−アルキレン−Ｃ
ＯＯＲ（Ｒは、水素又はアルキルである）、又は−ＮＲＳＯ₂Ｒ′（Ｒは、水素
又はアルキルであり、Ｒ′は、アルキル、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノで
ある）から選ばれる１、２若しくは３個の置換基で場合により置換されたフェニ
ル環、より好ましくは、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノ
、アセチル、ヒドロキシル、アミノ、メチレンジオキシ、−ＳＯ₂Ｍｅ、２−ア
セチルアミノエチル、２−〔（Ｒ）−アミノ−３−メチルブチリルアミノ〕エチ
ル、２−アミノエチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、アミノカルボニル、
−ＣＯＯＨ、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、アミノカルボニル
メチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、アセチルアミノメチル、メチルスル
ホニルアミノ、メチルスルホニルアミノメチル、ジメチルアミノスルホニルアミ
ノメチル又はジメチルアミノから選ばれる、１、２若しくは３個の置換基で場合
により置換されたフェニル環、最も好ましくは、フェニル、４−クロロフェニル
、３，４−ジフルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、
４−ヒドロキシフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−アミノカルボニル
フェニル、４−ジメチルアミノカルボニルフェニル、４−アセチルフェニル、４
−アセチルアミノフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、４−メチルス
ルホニルフェニル、４−〔（２−アセチルアミノ）エチル〕フェニル、４−｛２
−〔（Ｒ）−アミノ−３−メチルブチリルアミノ〕エチル｝フェニル、４−（２
−アミノエチル）フェニル、４−（アミノメチル）フェニル、４−（ヒドロキシ
メチル）フェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル
、３，４−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−アミ
ノカルボニルメチルフェニル、４−アセチルアミノメチルフェニル、４−メチル
スルホニルアミノフェニル、４−メチルスルホニルアミノメチルフェニル、又は
４−アミノフェニルであり；

【００７５】 Ａｒ²が、ヘテロアリール又はアリール環、好ましくは、１−アセチルインド
ール−３−イル、３−メチルベンゾチオフェン−２−イル、５−ニトロチオフェ
ン−３−イル、又はアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロ、トリフルオ
ロメチル、ニトロ、若しくはモノ若しくはジ置換アミノから選ばれる、１、２若
しくは３個の置換基で場合により置換されたフェニル環、より好ましくは、メチ
ル、メトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル又はニトロから選ばれる
１、２若しくは３個の置換基で置換されたフェニル環、最も好ましくは、４−フ
ルオロフェニル、４−ニトロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−
クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３
−メチル−４−ニトロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル又は３，４
−ジクロロフェニルである ものである。

【００７６】 （Ｂ）群（Ｉ）内のもう一つの、より好適な群の化合物は、

【００７７】 （ａ）Ｘが、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ³）−（Ｒ³は、水素、アルキル又はヘテロア
ルキル、好ましくは水素、メチル、２−ヒドロキシエチル、２−アミノエチル又
は３−ヒドロキシプロピルである）であり； Ｒ²が、３又は４個の炭素原子からなる分枝鎖アルキレン鎖、好ましくは２−プ
ロピル又は２，２−ジメチルエチルであるか；或いは

【００７８】 （ｂ）Ｘが、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ³）−（Ｒ³は、水素、アルキル又はヘテロア
ルキル、好ましくは水素、メチル、２−ヒドロキシエチル、２−アミノエチル又
は３−ヒドロキシプロピルである）であり； Ｒ²が、ヘテロアルキル、好ましくは１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエ
チル又は３−ヒドロキシプロピルである ものである。

【００７９】 これらの好適な群、及びより好適な群のうち、はるかに好適な群の化合物は、
Ｙが結合であるものである。

【００８０】 好適な群、より好適な群、及びはるかに好適な群のうち、特に好適な群の化合
物は、

【００８１】 Ａｒ¹が、ヘテロアリール又はアリール環、好ましくは、ピリジン−２−イル
、ピリジン−３−イル、キノリン−３−イル若しくは５−メチルチオフェン−２
−イル環、又はアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、−ＣＯＲ（Ｒは、アル
キルである）、−ＳＯ₂Ｒ（Ｒは、アルキル、アミノ、又はモノ若しくはジ置換
アミノである）、メチレンジオキシ、ヒドロキシル、ハロ、アシルアミノ、アミ
ノ、モノ若しくはジ置換アミノ、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−アルキレン−ＣＯＮＲ′
Ｒ″（Ｒ′及びＲ″は、水素又はアルキルである）、−ＣＯＯＲ、−アルキレン
−ＣＯＯＲ（Ｒは、水素又はアルキルである）、又は−ＮＲＳＯ₂Ｒ′（Ｒは、
水素又はアルキルであり、Ｒ′は、アルキル、アミノ、モノ若しくはジ置換アミ
ノである）から選ばれる１、２若しくは３個の置換基で場合により置換されたフ
ェニル環、より好ましくは、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ジメチルア
ミノ、アセチル、アセチルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、メチレンジオキシ、
−ＳＯ₂Ｍｅ、２−アセチルアミノエチル、２−〔（Ｒ）−アミノ−３−メチル
ブチリルアミノ〕エチル、２−アミノエチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル
、アミノカルボニル、−ＣＯＯＨ、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチ
ル、アミノカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、アセチルアミ
ノメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルスルホニルアミノメチル、ジメチル
アミノスルホニルアミノメチル又はジメチルアミノから選ばれる、１、２若しく
は３個の置換基で場合により置換されたフェニル環、最も好ましくは、フェニル
、３−メトキシフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、３−ジメチルアミノ
フェニル、３−アセチルアミノフェニル、３−アセチルフェニル、３−〔（２−
アセチルアミノ）エチル〕フェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−カル
ボキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、
３，４−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−アミノ
カルボニルメチルフェニル、３−アセチルアミノメチルフェニル、３−カルボキ
シメチルフェニル、３−メチルスルホニルアミノフェニル、３−メチルスルホニ
ルアミノメチルフェニル又は３−アミノフェニルであり；

【００８２】 Ａｒ²が、ヘテロアリール又はアリール環、好ましくは、１−アセチルインド
ール−３−イル、３−メチルベンゾチオフェン−２−イル、５−ニトロチオフェ
ン−３−イル、又はアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロ、トリフルオ
ロメチル、ニトロ、若しくはモノ若しくはジ置換アミノから選ばれる、１、２若
しくは３個の置換基で場合により置換されたフェニル環、より好ましくは、メチ
ル、メトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル又はニトロから選ばれる
１若しくは２個の置換基で置換されたフェニル環、最も好ましくは、４−フルオ
ロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ニトロフェニル、４−トリフル
オロメチルフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３−メ
チル−４−ニトロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル又は３，４−ジ
クロロフェニルである ものである。

【００８３】 或いは、別途述べると、本発明の下記の主題が、好適である：すなわち、

【００８４】 （Ｃ）Ｒ²が、３又は４個の炭素原子を有する分枝鎖アルキルである、式（Ｉ）
の化合物。

【００８５】 （１）Ｒ及びＲ¹が水素であり； Ｘが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ³）−であって、Ｒ³が、水素、アルキル又はヘテロア
ルキルである、Ｃの化合物。

【００８６】 （２）Ａｒ¹が、ヘテロアリール環であり； Ａｒ²が、アリール環である、（１）の化合物。

【００８７】 （３）Ａｒ¹及びＡｒ²が、アリールである（１）の化合物。

【００８８】 （４）Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり； Ｙが、結合であり； Ｒ²が、２−プロピル又は２，２−ジメチルエチルである、（２）の化合物。

【００８９】 （５）Ａｒ¹が、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、キノリン−３−イ
ル又は５−メチルチオフェン−２−イルであり； Ａｒ²が、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、又はモノ置換若しくはジ置換アミノから選ばれる１、２若しくは３
個の置換基で場合により置換されたフェニル環である、（４）の化合物。

【００９０】 （６）Ａｒ²が、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３
，４−ジクロロフェニル又は４−フルオロフェニルである、（５）の化合物。

【００９１】 （７）Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり； Ｙが、結合であり； Ｒ²が、２−プロピル又は２，２−ジメチルエチルである、（３）の化合物。

【００９２】 （８）Ａｒ¹が、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、−ＣＯＲ（Ｒは、ア
ルキルである）、−ＳＯ₂Ｒ（Ｒは、アルキル、アミノ又はモノ若しくはジ置換
アミノである）、メチレンジオキシ、ヒドロキシル、ハロ、アシルアミノ、アミ
ノ、モノ若しくはジ置換アミノ、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−アルキレン−ＣＯＮＲ′
Ｒ″（Ｒ′及びＲ″は、水素又はアルキルである）、−ＣＯＯＲ、−アルキレン
−ＣＯＯＲ（Ｒは、水素又はアルキルである）、又は−ＮＲＳＯ₂Ｒ′（Ｒは、
水素又はアルキルであり、Ｒ′は、アルキル、アミノ、モノ若しくはジ置換アミ
ノである）から選ばれる１、２若しくは３個の置換基で場合により置換されたフ
ェニル環であり；

【００９３】 Ａｒ²が、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、又はモノ若しくはジ置換アミノから選ばれる、１、２若しくは３個
の置換基で場合により置換されたフェニル環である、（７）の化合物。

【００９４】 （９）Ａｒ¹が、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノ、アセ
チル、ヒドロキシル、アミノ、メチレンジオキシ、−ＳＯ₂Ｍｅ、２−アセチル
アミノエチル、２−〔（Ｒ）−アミノ−３−メチルブチリルアミノ〕エチル、２
−アミノエチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、アミノカルボニル、ジメチ
ルアミノカルボニル、−ＣＯＯＨ、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチ
ル、アミノカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、アセチルアミ
ノメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルスルホニルアミノメチル、ジメチル
アミノスルホニルアミノメチル又はジメチルアミノから選ばれる、１、２若しく
は３個の置換基で場合により置換されたフェニル環であり；

【００９５】 Ａｒ²が、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４
−ジクロロフェニル又は４−フルオロフェニルである、（８）の化合物。

【００９６】 （１０）Ａｒ¹が、フェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニ
ル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４
−ジメチルアミノフェニル、４−アミノカルボニルフェニル、４−ジメチルアミ
ノカルボニルフェニル、４−アセチルフェニル、４−アセチルアミノフェニル、
３，４−メチレンジオキシフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、４−〔（
２−アセチルアミノ）エチル〕フェニル、４−｛２−〔（Ｒ）−アミノ−３−メ
チルブチリルアミノ〕エチル｝フェニル、４−（２−アミノエチル）フェニル、
４−（アミノメチル）フェニル、４−（ヒドロキシメチル）フェニル、２，５−
ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニ
ル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−アミノカルボニルメチルフェニル
、４−アセチルアミノメチルフェニル、４−メチルスルホニルアミノフェニル、
４−メチルスルホニルアミノメチルフェニル又は４−アミノフェニルである、（
９）の化合物。

【００９７】 （１１）Ｒ及びＲ¹が、水素であり； Ｘが、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ³）−（Ｒ³は、水素、アルキル又はヘテロアルキ
ルである）であるＣの化合物。

【００９８】 （１２）Ａｒ¹が、ヘテロアリール環であり、 Ａｒ²が、アリール環である、（１１）の化合物。

【００９９】 （１３）Ａｒ¹及びＡｒ²が、アリールである、（１１）の化合物。

【０１００】 （１４）Ｘが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり； Ｙが、結合であり； Ｒ²が、２−プロピル又は２，２−ジメチルエチルである、（１２）の化合物
。

【０１０１】 （１５）Ａｒ¹が、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、キノリン−３−
イル又は５−メチルチオフェン−２−イルであり；

【０１０２】 Ａｒ²が、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、又はモノ置換若しくはジ置換アミノから選ばれる１、２若しくは３
個の置換基で場合により置換されたフェニル環である、（１４）の化合物。

【０１０３】 （１６）Ａｒ²が、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、
３，４−ジクロロフェニル又は４−フルオロフェニルである、（１５）の化合物
。

【０１０４】 （１７）Ｘが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり； Ｙが、結合であり； Ｒ²が、２−プロピル又は２，２−ジメチルエチルである、（１３）の化合物
。

【０１０５】 （１８）Ａｒ¹が、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、−ＣＯＲ（Ｒは、
アルキルである）、−ＳＯ₂Ｒ（Ｒは、アルキル、アミノ又はモノ若しくはジ置
換アミノである）、メチレンジオキシ、ヒドロキシル、ハロ、アシルアミノ、ア
ミノ、モノ若しくはジ置換アミノ、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−アルキレン−ＣＯＮＲ
′Ｒ″（Ｒ′及びＲ″は、水素又はアルキルである）、−ＣＯＯＲ、−アルキレ
ン−ＣＯＯＲ（Ｒは、水素又はアルキルである）、又は−ＮＲＳＯ₂Ｒ′（Ｒは
、水素又はアルキルであり、Ｒ′は、アルキル、アミノ、モノ若しくはジ置換ア
ミノである）から選ばれる１、２若しくは３個の置換基で場合により置換された
フェニル環であり；

【０１０６】 Ａｒ²が、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、又はモノ若しくはジ置換アミノから選ばれる、１、２若しくは３個
の置換基で場合により置換されたフェニル環である、（１７）の化合物。

【０１０７】 （１９）Ａｒ¹が、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノ、ア
セチル、アセチルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、メチレンジオキシ、−ＳＯ₂
Ｍｅ、２−アセチルアミノエチル、２−〔（Ｒ）−アミノ−３−メチルブチリル
アミノ〕エチル、２−アミノエチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、アミノ
カルボニル、ジメチルアミノカルボニル、−ＣＯＯＨ、カルボキシメチル、メト
キシカルボニルメチル、アミノカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメ
チル、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルスルホニルアミ
ノメチル、ジメチルアミノスルホニルアミノメチル又はジメチルアミノから選ば
れる、１、２若しくは３個の置換基で場合により置換されたフェニル環であり；

【０１０８】 Ａｒ²が、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４
−ジクロロフェニル又は４−フルオロフェニルである、（１８）の化合物。

【０１０９】 （２０）Ａｒ¹が、最も好ましくは、フェニル、３−メトキシフェニル、３−メ
チルスルホニルフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−アセチルアミノフ
ェニル、３−アセチルフェニル、３−〔（２−アセチルアミノ）エチル〕フェニ
ル、３−アミノカルボニルフェニル、４−ジメチルアミノカルボニルフェニル、
３−カルボキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフ
ェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３
−アミノカルボニルメチルフェニル、３−アセチルアミノメチルフェニル、３−
カルボキシメチルフェニル、３−メチルスルホニルアミノフェニル、３−メチル
スルホニルアミノメチルフェニル又は３−アミノフェニルである、（１９）の化
合物。

【０１１０】 本発明の化合物は、当業者に公知の数多くの方法で製造することができる。好
適な方法は、下記の一般的な合成手順を包含するが、これらに限定されない。

【０１１１】 これらの化合物を製造する際に用いられる出発材料及び試薬は、Aldrich Chem
ical Co., （Milwaukee, Wisconsin、米国）、Bachem（Torrance, California、
米国）、Emka-Chemie、若しくはSigma（St. Louis, Missouri、米国）のような
商業的供給者から入手できるか、又はFieser and Fieser′s Reagents for Orga
nic Synthesis, Vols. 1-15（John Wiley & Sons, 1991）；Rodd′s Chemistry
of Carbon Compounds, Vols. 1-5 and Supplementals（Elsevier Science Publi
shers, 1989）、Organic Reactions, Vols. 1-40（John Wiley & Sons, 1991）
、March′s Advanced Organic Chemistry（John Wiley & Sons, 1992）、及びLa
rock′s Comprehensive Organic Transformations（VCH Publishers Inc., 1989
）のような参考文献に説明された手順に従って、当業者に公知の方法によって製
造されるかのいずれかである。これらの図式は、本発明の化合物を合成すること
ができるいくつかの方法を単に例示するにすぎず、様々な変更が、これらの図式
に加えられ、本開示を参照した当業者に示唆されるものと思われる。

【０１１２】 反応の出発材料及び中間体は、濾過、蒸留、晶出、クロマトグラフィーなどを
包含するが、これらに限定されない慣用の手法を用いて、単離し、かつ望みであ
れば精製することができる。そのような材料は、物理定数及びスペクトルデータ
を包含する、慣用の手段を用いて、特性記述し得る。

【０１１３】 式（Ｉ）の化合物の製造 Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、Ｙ、Ａｒ¹及びＡｒ²が「発明の要約」に定義されたとおり
である、式（Ｉ）の化合物は、下記の図式Ａに示したとおりに製造する。

【０１１４】

【化７】

【０１１５】 一般に、式３の化合物は、二段階で、初めに式１の４−アロイルピペリジンを
、式３のＮ保護されたアミノアルキル誘導体へと転化し、次いで３のアミノ保護
基を、下記に詳述されるとおりに除去することによって製造する。

【０１１６】 式３〔式中、ＰＧは、アミノ保護基〔例えばtert−ブトキシカルボニル（ＢＯ
Ｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ベンジルなど）である〕のＮ保護
されたアミノアルキル誘導体は、式１の化合物と式２のアルデヒドとを、還元的
アミノ化反応の条件下で、すなわち、適切な還元剤（例えば、シアノホウ水素化
ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムなど）の存在下、有機酸（例
えば、氷酢酸、トリフルオロ酢酸など）とともにか、又はそれなしで、環境温度
で反応させることによって製造する。反応に適する溶媒は、ハロゲン化炭化水素
（例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなど）である。

【０１１７】 ４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンのような４−アロイルピペリジン
１は、商業的に入手可能である。４−（３，４−ジクロロベンゾイル）ピペリジ
ンは、Boswell et al., J. Med. Chem., 21, 136 (1977)に記載された手順によ
って製造することができる。化合物１は、その合成が、下記の図式Ｆに記載され
ているＮ−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリジンから、当技術に周知の方
法による、tert−ブトキシカルボニル基の除去によって製造することもできる。

【０１１８】 式２のアルデヒドは、好都合には、対応するＮ保護された天然又は非天然α−
アミノ酸エステルから、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（登録商標）のような適切な還元剤によ
るアルデヒド基へのエステル基の還元によって製造する。これに代えて、Ｎ保護
α−アミノアルコール、例えばバリノールのアルコールの基の酸化によって、こ
れを製造することもできる。

【０１１９】 一般に、α−アミノ酸エステルは、商業的に入手可能である。例えば、アラニ
ンメチルエステル、セリンメチルエステル、バリンエチルエステルは、商業的に
入手可能である。その他のα−アミノ酸エステルは、当技術に周知の方法による
α−アミノ酸のエステル化によって製造することができる。天然及び非天然アミ
ノ酸の双方が、Aldrich及びBachemのような販売者から商業的に入手できる。非
天然アミノ酸の例は、ホモセリン、Ｎ−α−メチルアルギニン、ノルロイシン、
Ｎ−メチルイソロイシン、フェニルグリシン、ヒドロキシプロリン、ピログルタ
ミン、オルニチン、２−アミノイソ酪酸、２−アミノ酪酸、β−シクロヘキシル
アラニン、３−（１−ナフチル）アラニン、３−（２−ナフチル）アラニン、シ
トルリン、ピペコリン酸、ピペラジン酸、４−クロロフェニルアラニン、４−フ
ルオロフェニルアラニン及びサルコシンを包含する。

【０１２０】 Ｎ保護アミノアルキル誘導体３は、アミノ保護基の除去によって、式４の化合
物に転化させる。用いられる条件は、保護基の性質に依存する。例えば、保護基
が、tert−ブトキシカルボニル基ならば、酸性加水分解反応の条件下で除去され
るが、ベンジル基ならば、接触水素化反応の条件下で除去される。

【０１２１】 Ｒ³が水素以外である式４の化合物は、望みであれば、Ｒ³が水素である式４の
対応する化合物をアルキル化剤Ｒ³Ｌ（Ｌは、ハロ、トシラート又はメシラート
のような、アルキル化条件下での離脱基である）でアルキル化することによって
、製造することができる。

【０１２２】 次いで、式４の化合物を、当技術に周知の手順によって式（Ｉ）の化合物に転
化する。いくつかのそのような手順を、下記に説明する。

【０１２３】 １．Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ³）−であり、Ｙ及びＡｒ¹が、その最も広い意味で上
記に定義されたとおりである式（Ｉ）の化合物は、下記の図式Ｂに記載されたと
おりに製造する。

【０１２４】

【化８】

【０１２５】 Ｘがアミド基である式（Ｉ）の化合物は、下記のいずれかによって製造するこ
とができる：

【０１２６】 （ｉ）式４の化合物を、Ｌがアシル化条件下での離脱基、例えばハロ（特にＣｌ
又はＢｒ）若しくはイミダゾリドである、アシル化剤Ａｒ¹−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｌと
反応させる。反応に適する溶媒は、非プロトン性溶媒（例えばジクロロメタン、
ＴＨＦ、ジオキサンなど）を包含する。ハロゲン化アシルをアシル化剤として用
いるときは、反応を、非求核性有機塩基（例えばトリエチルアミン又はピリジン
、好ましくはピリジン）の存在下で実施する；又は

【０１２７】 （ii）式４の化合物を酸無水物とともに加熱する。反応に適する溶媒は、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどである。

【０１２８】 ２．Ｘが、−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ³）−、−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ³）−
であり、Ｙ及びＡｒ¹が、その最も広い意味で上記に定義されたとおりである式
（Ｉ）の化合物は、下記の図式Ｃに記載されたとおりに製造する。

【０１２９】

【化９】

【０１３０】 Ｘが尿素／チオ尿素の基である式（Ｉ）の化合物は、下記のいずれかによって
製造することができる：

【０１３１】 （ｉ）式４の化合物を、カルボニルジイミダゾール／チオカルボニルジイミダゾ
ールのような活性化剤と反応させた後、第一級又は第二級アミンによりイミダゾ
ール基と求核置換反応させる。適する溶媒は、極性有機溶媒（例えばテトラヒド
ロフラン、ジオキサンなど）を包含する。

【０１３２】 （ii）式４の化合物を、ハロゲン化カルバモイル／チオカルバモイルと反応させ
る。反応は、非求核性有機塩基の存在下で実施する。反応に適する溶媒は、ジク
ロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン若しくはピリジンで
ある；又は

【０１３３】 （iii）式４の化合物を、非プロトン性有機溶媒（例えばベンゼン、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミドなど）中でイソシアナート／イソチオシアナー
トと反応させる。

【０１３４】 ３．Ｘが−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ³）−である式（Ｉ）の化合物は、下記の図式Ｄに記載さ
れたとおりに製造する。

【０１３５】

【化１０】

【０１３６】 Ｘがスルホンアミド基である式（Ｉ）の化合物は、式４の化合物を、図式Ｂの
方法（ｉ）に記載した反応条件を利用して、ハロゲン化スルホニルと反応させる
ことによって製造することができる。ハロゲン化スルホニルは、商業的に入手で
きるか、又は（１）Langer, R.F., Can. J. Chem., 61:1583-1592 (1983)；（２
）Aveta, R. et al., Gazetta Chimica Italiana, 116:649-652 (1986)；（３）
King, J.F. & Hillhouse, J.H., Can. J. Chem., 54:489 (1976)；及び（４）Sz
ymonifka, M.J. & Heck, J.V., Tet. Lett., 30:2869-2872 (1989)に記載のもの
のような方法によって製造してよい。

【０１３７】 ４．Ｘが−Ｎ（Ｒ⁴）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ³）−である式（Ｉ）の化合物は、下記の図式
Ｅに記載されたとおりに製造する。

【０１３８】

【化１１】

【０１３９】 Ｘがスルファミド基である式（Ｉ）の化合物は、式４の化合物を、図式Ｂの方
法（ｉ）に記載した反応条件を利用して、ハロゲン化スルファモイルと反応させ
ることによって、製造することができる。ハロゲン化スルファモイルは、商業的
に入手できるか、又はGraf, R.のドイツ国特許公開第931,225号公報（1952）及
びCatt, J.D. & Matler, W.L., J. Org. Chem., 39:566-568 (1974)に記載のも
ののような方法によって製造してよい。

【０１４０】 これに代えて、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、Ｙ、Ａｒ¹及びＡｒ²が、その最も広い意味
で上記に定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物は、下記の図式Ｆに示され
たとおりに製造される。

【０１４１】

【化１２】

【０１４２】 ｎ−ブチルリチウムのような適切な塩基の存在下での、式Ｂｒ^-（Ｐｈ）₃Ｐ⁺
−ＣＨ₂Ａｒ²のウィッティッヒ試薬との、式５のＢｏｃ保護ピペリドンの縮合は
、式６のアルキリデン中間体を与える。ボランによる６の処理、次いで、得られ
たアルキルボランの、Brown, Garg J. Am. Chem. Soc., 83:2951 (1961)に記載
された反応条件下での、クロム酸のような酸化剤による酸化は、式７のＢｏｃ保
護４−アロイルピペリジンを与える。トリフルオロ酢酸のような適切な酸による
Ｂｏｃ保護基の除去、次いで、塩基による処理は、対応する４−アロイルピペリ
ジンを与える。４−アロイルピペリジンのケト基を、エチレングリコールとの反
応によって環状ケタールとして保護して、式８の化合物を与え、次いで、下記の
とおりの方法（ａ）又は（ｂ）によって式（Ｉ）の化合物に転化する。

【０１４３】 方法（ａ）： ８と、ＰＧがアミノ保護基〔例えばtert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベ
ンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ベンジルなど〕であり、Ｚがアルデヒド、
ケトン〔Ｘ＝−Ｃ（Ｏ）Ｒ（Ｒはアルキルである）〕、カルボキシル又は反応性
カルボキシル誘導体、例えば酸ハロゲン化物である、式９の化合物との反応は、
式１０のアミノアルキルピペリジンを与える。

【０１４４】 １０の製造に用いられる反応条件は、Ｚ基の性質に依存する。Ｚがアルデヒド
又はケトン基ならば、反応は、還元性アミノ化反応の条件下で、すなわち、適切
な還元剤（例えばシアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナト
リウムなど）及び有機酸（例えば氷酢酸、トリフルオロ酢酸など）の存在下で、
環境温度で実施する。反応に適する溶媒は、ハロゲン化炭化水素（例えば１，２
−ジクロロエタン、クロロホルムなど）である。Ｚがカルボキシル基ならば、反
応は、適切なカップリング剤〔例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなど〕の存
在下、適切な有機溶媒（例えば塩化メチレン、テトラヒドロフランなど）中で実
施して、アミド中間体を得る。アミノ基の脱保護、次いで、エーテル又はテトラ
ヒドロフランのようなエーテル性有機溶媒中での、適切な還元剤（例えばジボラ
ン、水素化アルミニウムリチウムなど）によるアミド中間体の還元は、式１０の
化合物を与える。Ｚが酸塩化物のような酸誘導体ならば、反応は、トリエチルア
ミン、ピリジンのような適切な塩基の存在下、有機溶媒（例えば塩化メチレン、
ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中で実施して、アミド中
間体を得、これを上記のとおりに化合物１０へと還元する。

【０１４５】 一般に、式９の化合物は、商業的に入手できるか、有機化学の分野に周知の方
法によって製造することができる。そのような手順のいくつかの例を、下記に示
し、詳しく説明する。

【０１４６】 式９（Ｚは−ＣＨＯである）のアルデヒドは、好都合には、Ｚがカルボキシル
基である式９の対応する天然又は非天然α−アミノ酸から、初めに、当技術に周
知の方法によって、対応するエステルを製造し、次いで、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（登録
商標）のような適切な還元剤でアルデヒド基へとエステル基を還元することによ
って製造する。これに代えて、Ｎ保護α−アミノアルコールから、適切な酸化剤
によるヒドロキシル機の酸化によって製造することもできる。

【０１４７】 式９のケトンは、式９のＮ保護α−アミノ酸から、α−アミノ酸９をWeinreb
アミドへと転化し、次いで、式ＲＭｇＢｒ（Ｒはアルキルである）のグリニャー
ル試薬で処理することによって製造することができる。これに代えて、式９（Ｚ
は−ＣＨＯである）の対応するアルデヒドを、グリニャール試薬でアルキル化し
、次いで、得られたアルコールを過マンガン酸カリウムなどのような適切な酸化
剤で酸化することによって製造することもできる。

【０１４８】 Ｚが酸誘導体、例えば酸塩化物である、式９の化合物は、カルボキシル基を、
塩化メチレンなどのような適切な有機溶媒中で、適切な塩素化剤（例えば塩化オ
キサリル、塩化チオニルなど）で塩素化することによって、式９（Ｚは−ＣＯＯ
Ｈである）の対応する酸から製造することができる。

【０１４９】 １０のケタール基の加水分解は、式４の化合物を与え、次いで、これを、上記
の図式Ａ〜Ｅ中の手順を用いて、式（Ｉ）の化合物へと添加する。

【０１５０】 方法（ｂ） これに代えて、式（Ｉ）の化合物は、式８の化合物を、還元的アミノ化反応の
条件下で、Ｘ、Ｙ及びＡｒ¹が、その最も広い意味で上記に定義されたとおりで
ある、式１１のアルデヒドと縮合させて、式１２の化合物を得た後、ケタール基
を、塩酸などのような適切な酸で加水分解することによっても製造される。

【０１５１】 式１１の化合物は、商業的に入手できるα−アミノアルコールから、上記の図
式Ｂ〜Ｅに記載の手順に従った後、アルコールの基をアルデヒドへと、クロロク
ロム酸ピリジニウムのような適切な酸化剤で酸化することによって製造する。

【０１５２】 本発明の化合物は、ＣＣＲ−３受容体拮抗剤であり、そのため、ＲＡＮＴＥＳ
、エオタキシン及びＭＣＰ−３のようなケモカインによる好酸球、Ｔ細胞、好塩
基球及びマスト細胞の動員を阻害するはずである。本発明の化合物は、一般に、
Ｒ¹及びＲ²が水素である、対応するピペリジン類似体より強力である。したがっ
て、本発明の化合物、及びそれを含有する化合物は、哺乳動物、特にヒトにおけ
る、喘息、鼻炎、湿疹、及び寄生生物の感染の治療に役立つ。

【０１５３】 本発明の化合物のＣＣＲ−３拮抗剤活性は、実施例５、６及び７に、より詳し
く記載されるとおりのリガンド結合及び走化性アッセイのような、in vitroアッ
セイによって測定し得る。in vivoでは、実施例８に、より詳しく記載されると
おりのＢａｌｂ／ｃ系マウスモデルでのオボアルブミンで誘導される喘息によっ
て検定することができる。

【０１５４】 一般的には、本発明の化合物は、類似する利用に役立つ薬剤に許容された投与
方式のいずれかによって、治療上有効量として投与されるものと思われる。本発
明の化合物、すなわち活性成分の実際の量は、治療しようとする疾病の重篤度、
対象者の年齢及び相対的健康度、用いる化合物の効力、投与の経路及び形態、そ
の他の因子のような数多くの因子に依存することになる。

【０１５５】 式（Ｉ）の化合物の治療上有効量は、１日につき受容者の体重１kgあたり約０
．０５〜２０mg、好ましくは約０．１〜１０mg/kg/日の範囲にわたり得る。した
がって、７０kgの人物への投与には、投与量の範囲は、最も好ましくは１日約７
mg〜０．７gになると思われる。

【０１５６】 一般的には、本発明の化合物は、製剤組成物として、下記の経路：すなわち経
口、全身（例えば経皮、鼻内、又は坐薬による）又は非経口（例えば筋内、静脈
内又は皮下）投与のいずれかによって投与されることになる。好適な投与方式は
、苦痛の程度に応じて調整することができる、好都合な日次投与体制を用いる経
口（投与）である。該組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固形剤、散剤、徐
放性配合物、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアゾル、その他適切ないかなる組
成物の形態をとることもできる。

【０１５７】 配合物の選択肢は、薬物投与の方式（例えば、経口投与には、錠剤、丸剤又は
カプセル剤が好ましい）、及び薬物の生体利用能のような様々な因子に依存する
。最近では、生体利用能は、表面積の増大、すなわち粒度の減少によって上昇さ
せることができるとの原理に基づいて、低い生体利用能を示す薬物のために、製
剤組成物が特に開発されている。例えば、米国特許第4,107,288号明細書は、活
性材料が、高分子の架橋結合した基質に担持される、１０〜１，０００nmの粒度
範囲の粒子を有する製剤配合物を記載している。米国特許第5,145,684号明細書
は、薬物物質を、表面改質剤の存在下でナノ粒子（４００nmの平均粒度）まで微
粉化し、次いで液体媒体中に分散させて、顕著に高い生体利用能を示す製剤配合
物を得る、製剤配合物の製造を記載している。

【０１５８】 該組成物は、一般的には、製薬上許容され得る少なくとも１種類の賦形剤と組
み合せた、式（Ｉ）の化合物で構成する。許容され得る賦形剤は、無害であり、
投与を助け、式（Ｉ）の化合物の治療上の利点に不都合に作用しない。そのよう
な賦形剤は、いかなる固体、液体、半固体、又はエアゾル組成物の場合は気体の
賦形剤であってもよく、当業者には一般的に入手可能である。

【０１５９】 固体の製剤賦形剤は、澱粉、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、ショ糖
、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウ
ム、乾燥スキムミルクなどを包含する。液体及び半固体の賦形剤は、グリセリン
、プロピレングリコール、水、エタノール、及び石油、動物、植物又は合成起源
のものを包含する様々な油、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油等々から選
んでよい。好適な液体担体、特に注射液のためのそれは、水、生理食塩水、デキ
ストロース水溶液及びグリコールを包含する。

【０１６０】 圧縮気体は、本発明の化合物をエアゾル形態で分散させるのに用いてよい。こ
の目的にてきする不活性気体は、窒素、二酸化炭素等々である。

【０１６１】 その他の適する製剤賦形剤及びその配合物は、E.W. Martin編Remington′s Ph
armaceutical Sciences（Mack Publishing Company, 18th ed., 1990）に記載さ
れている。

【０１６２】 配合物中の化合物のレベルは、当業者が用いる全範囲内で変化させることがで
きる。代表的には、該配合物は、重量百分率（wt％）ベースで、全配合物に対し
て約０．０１〜９９．９９重量％の式（Ｉ）の化合物を含有し、残余が１種類又
はそれ以上の適切な製剤賦形剤であることになる。好ましくは、該化合物は、約
１〜８０重量％のレベルで存在する。式（Ｉ）の化合物を含有する代表的な配合
物は、実施例４に記載されている。

【０１６３】 〔実施例〕 実施例１ １−｛１−〔４−（３，４−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−１−イルメチル
〕−２−メチルプロピル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）尿素

【０１６４】

【化１３】

【０１６５】 工程１ ジクロロメタン（１５０ml）中の４−（３，４−ジクロロベンゾイル）ピペリ
ジン（１．２８g、４．９６mmol）〔Boswell et. al., J. Med. Chem., 21:136
(1977)を参照されたい〕、及びＤＬ−Ｎ−ＢＯＣ−バリナール（１．３３g、６
．６mmol）〔Stanfield et al., J. Org. Chem., 46(23), 4797 (1981)を参照さ
れたい〕の混合物を、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．３６g、６．
４mmol）で処理した。反応混合物を、窒素下で１日間攪拌し、次いで、ヘキサン
及び酢酸エチルでの溶離によるシリカゲルのパッド越しの濾過によって、直接精
製した。有機物を除去し、得られた油（２．１g）を、ジクロロメタン（２２ml
）に溶解し、トリフルオロ酢酸（８ml）で処理した。窒素下で１時間攪拌した後
、減圧下で溶媒を除去した。残渣を、塩基性になるまで重炭酸ナトリウム水溶液
で処理し、生成物をクロロホルム中に抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、濃縮して、〔１−（２−アミノ−３−メチルブチル）ピペリジ
ン−４−イル〕−（３，４−ジクロロフェニル）メタノン（１．４７g）を油と
して得た。

【０１６６】 工程２ ジクロロメタン（３ml）中の〔１−（２−アミノ−３−メチルブチル）ピペリ
ジン−４−イル〕−（３，４−ジクロロフェニル）メタノン（３０mg）の溶液を
、トリメトキシフェニル＝イソシアナート（３０mg）で処理し、トリエチルアミ
ン（１ml、ジクロロメタン中０．３M）を加え、反応混合物を、環境温度で終夜
攪拌した。ポリスチレントリスアミン樹脂（約０．５g、３．５mmol/g）を加え
て、過剰なイソシアナートを捕捉し、攪拌を更に２時間継続した。樹脂を濾去し
、濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、１−｛１−
〔４−（３，４−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メ
チルプロピル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）尿素（２７．５mg
）を得た。

【０１６７】 実施例２ Ｎ−｛１−〔４−（３，４−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−１−イルメチル
〕−２−メチルプロピル｝−４−メトキシベンズアミド

【０１６８】

【化１４】

【０１６９】 工程１ ジクロロメタン（３ml）中の〔１−（２−アミノ−３−メチルブチル）ピペリ
ジン−４−イル〕−（３，４−ジクロロフェニル）メタノン（３０mg）の溶液を
、４−メトキシベンゾイル＝クロリド（３０mg）で処理した。次いでトリエチル
アミン（１ml、ジクロロメタン中０．３M）を加え、反応混合物を、環境温度で
終夜攪拌した。ポリスチレントリスアミン樹脂（約０．５g、３．５mmol/g）を
加えて、過剰な酸塩化物を捕捉し、攪拌を更に２時間継続した。樹脂を濾去し、
濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、Ｎ−｛１−〔
４−（３，４−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチ
ルプロピル｝−４−メトキシベンズアミド（３４．８mg）を得た。

【０１７０】 実施例３ Ｎ−｛１−〔４−（３，４−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−１−イルメチル
〕−２−メチルプロピル｝−４−メチルベンズアミド

【０１７１】

【化１５】

【０１７２】 工程１ ｎ−ブチルリチウム（４３．２ml、ペンタン中２M、１０８mmol）を、乾燥Ｔ
ＨＦ（５００ml）中の３，４−ジクロロベンジルトリフェニルホスホニウム＝ブ
ロミド（５４g、１０８mmol：ＴＨＦ中の等モル量の３，４−ジクロロベンジル
＝ブロミド及びトリフェニルホスフィンを６５℃で終夜攪拌することによって製
造）の氷冷懸濁液に、アルゴン雰囲気下で徐々に加えた。１５分後、反応混合物
を、室温まで暖め、更に２時間攪拌した。１−tert−ブトキシカルボニル−４−
ピペリドン（２１．４２g、１０８mmol）を加え、攪拌を終夜継続した。ヘキサ
ン（２ml）を加え、反応を攪拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、
橙色のガム４１．８gを得た。７０％塩化メチレン／ヘキサンから１００％塩化
メチレンまでの勾配、次いで１％メタノール／塩化メチレンから５％メタノール
／塩化メチレンまでの勾配で溶離する、フラッシュ等級のシリカ０．５kg上のカ
ラムクロマトグラフィーによって、１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（
３，４−ジクロロベンジリデン）ピペリジン（２９g）を明茶褐色の油として得
た。

【０１７３】 工程２ 乾燥ＴＨＦ（１００ml）中の１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３，
４−ジクロロベンジリデン）ピペリジン（６．４g、１８．７mmol）のアルゴン
下の室温溶液に、ジボラン（２２．４ml、ＴＨＦ中１M、２２．４mmol）を加え
、反応混合物を３時間攪拌した。水（２０ml）を徐々に滴加して、過剰なジボラ
ンを無効化した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、エーテル（２００ml）
を加えた。反応混合物を氷浴中で冷却し、ジョーンズ試薬（重クロム酸ナトリウ
ム水和物１８．６g及び濃硫酸１４mlを取り、充分な水を加えて、９３mlの溶液
にした）を、反応温度が約２５℃に留まるような速度で滴加した。橙色の溶液を
、室温で２時間攪拌した。有機層を分離し、水層をエーテルで２回抽出した。併
せた有機層を、希炭酸カリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、有機物を除去した。未精製反応混合物を、１０％酢酸エチル／ヘキサン
から１５％酢酸エチル／ヘキサンまでの勾配でのフラッシュシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーに付して、４−（３，４−ジクロロベンゾイル）ピペ
リジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．８g、１０．６mmol）を得た
。

【０１７４】 工程３ 塩化メチレン（１００ml）中の４−（３，４−ジクロロベンゾイル）ピペリジ
ン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．８g、１０．６mmol）の室温溶液
に、トリフルオロ酢酸（２５ml）を加え、溶液を１時間攪拌した。有機物を除去
した後、酢酸エチル（２００ml）を加え、得られた溶液を、１規定水酸化ナトリ
ウム水溶液で塩基性にした。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、濃縮して、４−（３，４−ジクロロベンゾイル）ピペリジン（２．７３g）を
白色固体として得た。

【０１７５】 工程４ ４−（３，４−ジクロロベンゾイル）ピペリジン（１．０g、３．９mmol）、
エチレングリコール（０．６５ml、１１．６mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸一
水和物（１．４８g、７．８mmol）、及びトルエン（１００ml）の混合物を、デ
ィーン−スタークトラップ越しに４時間還流させた。濃縮した後、残渣を、酢酸
エチル及び希重炭酸ナトリウム水溶液とともに攪拌した。有機層を分離し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、４−〔２−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−〔１，３〕ジオキソラン−２−イル〕ピペリジン（０．６g、１．９９m
mol）を得た。

【０１７６】 工程５ ジイソプロピルエチルアミン（１７．４ml、１３４mmol）を、塩化メチレン（
１００ml）中の（ＤＬ）−バリノール（９．８５g、９５mmol）の溶液に加えた
。反応混合物を、０℃に冷却し、塩化メチレン（５０ml）中の塩化ｐ−トルオイ
ル（１２．８ml、９１mmol）の溶液で処理し、次いで室温まで暖めた。３時間攪
拌した後、過剰な水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応を、分液漏斗に移した。
有機層を分離し、水層を塩化メチレン１部で洗浄した。併せた有機層を、水及び
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中２
５％の酢酸エチル、次いでヘキサン中５０％の酢酸エチルで溶離するクロマトグ
ラフィーによって、Ｎ−ｐ−トルオイルバリノール（１８．０４g）を得た。

【０１７７】 工程６ ジメチルスルホキシド（２．２ml、３１mmol）を、塩化メチレン（３５ml）中
の塩化オキサリル（１５ml、１７１mmol）の−７８℃の攪拌溶液に、不活性雰囲
気下で注射筒を経由して徐々に加えた。１０分後、塩化メチレン（５０ml）中の
Ｎ−ｐ−トルオイルバリノール（６．０g、２９mmol）の溶液を加え、攪拌を更
に１５分続けた。トリエチルアミン（６ml、３８９mmol）を加え、反応液を、環
境温度まで暖めた。１．５時間後、反応を、ヘキサン中５０％の酢酸エチルで希
釈し、水及び食塩水で洗浄した。シリカゲルのパッド上の濾過、その後の溶媒の
除去により、固体残渣を得た。ヘキサン中２０％の酢酸エチル、次いでヘキサン
中３３％の酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーによって、Ｎ−ｐ−トルオ
イルバリンアルデヒド（３．６g）を固体として得て、これを工程７に用いた。

【０１７８】 工程７ 塩化メチレン（２０ml）中の４−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−〔１
，３〕ジオキソラン−２−イル〕ピペリジン（０．２１g、０．７mmol）、Ｎ−
ｐ−トルオイルバリンアルデヒド（０．１７g、０．７６４mmol）、トリアセト
キシホウ水素化ナトリウム（０．２２g、１．０４mmol）の溶液を、アルゴン下
で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣を、酢酸エチル、及び希炭酸カ
リウム水溶液とともに攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した
。併せた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製物
を、１％メタノール／塩化メチレン（１％のアンモニアを含有）によるフラッシ
ュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して、Ｎ−（１−｛４−〔
２−（３，４−ジクロロフェニル）−〔１，３〕ジオキソラン−２−イル〕ピペ
リジン−１−イルメチル｝−２−メチルプロピル）−４−メチルベンズアミド（
０．１８７g、０．３６６mmol）を得た。

【０１７９】 工程８ Ｎ−（１−｛４−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−〔１，３〕ジオキソ
ラン−２−イル〕ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メチルプロピル）−４−
メチルベンズアミド（０．４g、０．７９１mmol）、ＨＣｌ水溶液（１０ml、６
規定）、及びアセトニトリル（１０ml）の混合物を、２時間還流させた。反応混
合物を濃縮した後、残渣を、酢酸エチル及び水とともに攪拌した。水酸化ナトリ
ウム溶液（６規定）を、水層がpH８になるまで加えた。有機層を分離し、水層を
酢酸エチルで抽出した。併せた有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し
て、Ｎ−｛１−〔４−（３，４−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−１−イルメ
チル〕−２−メチルプロピル｝−４−メチルベンズアミド得て、これを、フリー
塩基のエーテル溶液に、２モル過剰なエーテル性ＨＣｌ（１M）を加えることに
よって、塩酸塩に転化した。

【０１８０】 実施例４ 下記は、式（Ｉ）の化合物を含有する代表的な製剤配合物である。

【０１８１】 錠剤配合物 下記の成分を、充分に混合し、１条刻み目入りの錠剤に打錠した。 成分： １錠あたりの量（mg）： 本発明の化合物 ４００ トウモロコシ澱粉 ５０ クロスカルメロース＝ナトリウム ２５ 乳糖 １２０ ステアリン酸マグネシウム ５

【０１８２】 カプセル配合物 下記の成分を、充分に混合し、硬殻ゼラチンカプセルに装填した。 成分： １カプセルあたりの量、mg： 本発明の化合物 ２００ 乳糖（噴霧乾燥した） １４８ ステアリン酸マグネシウム ２

【０１８３】 懸濁液配合物 下記の成分を混合して、経口投与用の懸濁液を形成した。 成分： 量： 本発明の化合物 １．０g フマル酸 ０．５g 塩化ナトリウム ２．０g メチルパラベン ０．１５g プロピルパラベン ０．０５g グラニュー糖 ２５．５g ソルビトール（７０％溶液） １２．８５g Veegum K（Vanderbilt Co.） １．０g 香味料 ０．０３５ml 着色剤 ０．５mg 蒸留水 １００mlにする適量

【０１８４】 注射可能配合物 下記の成分を混合して、注射可能配合物を形成した。 成分： 量： 本発明の化合物 ０．２g 酢酸ナトリウム緩衝液、０．４M ２．０ml ＨＣｌ（１規定）又はＮａＯＨ（１規定） 適切なpHにする適量 水（蒸留、無菌） ２０mlにする適量

【０１８５】 局所用配合物 下記の成分を用いて、局所用配合物を調剤した。 成分： 量（g）： 本発明の化合物 １０ Span 60 ２ Tween（登録商標）６０ ２ 鉱油 ５ ワセリン １０ メチルパラベン ０．１５ プロピルパラベン ０．１５ ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール） ０．０１ 水 １００gになる適量

【０１８６】 上記の成分の、水以外のすべてを加え併せ、攪拌しつつ、６０〜７０℃に加熱
した。次いで、６０℃の充分量の水を、活発に攪拌しつつ加えて、成分を乳化し
、次いで、１００gにする適量の水を加えた。

【０１８７】 坐薬配合物 総重量２．５gの坐薬を、本発明の化合物と、Witepsol（登録商標）Ｈ−１５
（飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド；Riches-Nelson, Inc., New York）とを
混合することによって調剤した。下記の組成を有した： 本発明の化合物 ５００mg Witepsol（登録商標）Ｈ−１５ 残量

【０１８８】 実施例５ ＣＣＲ−３受容体結合アッセイ−in vitro 本発明の化合物のＣＣＲ−３拮抗剤活性を、Leuko Site（Cambridge, MA）か
ら入手したＣＣＲ−３Ｌ１．２移入細胞との¹²⁵Ｉ−エオタキシンの結合を阻害
するそれらの能力によって決定した。

【０１８９】 アッセイは、Crostar９６穴ポリプロピレン丸底プレートで実施した。試験化
合物を、ＤＭＳＯに溶解し、次いで結合緩衝液（５０mMＨＥＰＥＳ、１mMＣａＣ
ｌ₂、５mMＭｇＣｌ₂、０．５％ウシ血清アルブミン、０．０２％アジ化ナトリウ
ム、pH７．２４）で、最終ＤＭＳＯ濃度が２％になるように希釈した。試験液、
又はＤＭＳＯを有する緩衝液のみ（対照サンプル）２５μlを、各ウェルに加え
た後、¹²⁵Ｉ−エオタキシン（１００pmol）（ＮＥＸ３１４、New England Nucle
ar, Boston, MA）２５μl、及び結合緩衝液２５μl中のＣＣＲ−３Ｌ１．２移入
細胞１．５ｘ１０⁵個を加えた。最終反応体積は、７５μlであった。

【０１９０】 反応混合物を室温で１時間温置した後、反応混合物を、ポリエチレンイミン処
理したPackard UnifilterＧＦ／Ｃフィルタープレート（Packard, Chicago, IL
）越しに濾過することによって、反応を終結した。フィルターを、１０mMＨＥＰ
ＥＳ及び０．５M塩化ナトリウムを含有する氷冷洗浄緩衝液（pH７．２）で４回
洗浄し、６５℃で約１０分間乾燥した。２５μl／ウェルのMicroscint（登録商
標）というシンチレーション液（Packard）を加え、フィルターに保持された放
射能を、Packard TopCount（登録商標）を用いることによって決定した。

【０１９１】 本発明の化合物は、このアッセイで活性を有した。

【０１９２】 表Ｉ及びIIの化合物についてのＩＣ₅₀値（ＣＣＲ−３Ｌ１．２移入細胞との^{12 5} Ｉ−エオタキシンの結合を５０％低下させるのに要する、試験化合物の濃度）
は、０．６〜１０μmであった。

【０１９３】 実施例６ エオタキシンが仲介する、ＣＣＲ−３Ｌ１．２移入細胞の走化性の阻害−in vit
roアッセイ in vitroアッセイ 本発明の化合物のＣＣＲ−３拮抗剤活性は、Ponath, P.D. et al., 1996, "Cl
oning of the Human Eosinophil Chemoattractant, Eotaxin", J. Clin. Invest
., 97:604-612に記載の方法を僅かに変更して用い、ＣＣＲ−３Ｌ１．２移入細
胞のエオタキシン仲介走化性の阻害を測定することによって決定することができ
る。アッセイは、２４穴走化性プレート（Collaborative Biomedical Products
）で実施した。１０Ｅ６と呼ばれるＣＣＲ−３Ｌ１．２移入細胞を、ＲＰＭＩ１
６４０、１０％Hyclone（登録商標）ウシ胎児血清、５．５ｘ１０^-5％の２−メ
ルカプトエタノール、及びＧ４１８（０．８mg/ml）を含有する培地で増殖させ
た。アッセイの１８〜２４時間前に、移入細胞を、５mM／１ｘ１０⁶細胞／mlの
最終濃度のｎ−酪酸で処理し、単離し、等部のＲＰＭＩ１６４０及びＭ１９９を
０．５％ＢＳＡとともに含有するアッセイ培地に、１ｘ１０⁷細胞／mlで再懸濁
させた。

【０１９４】 １mg/mlでＰＢＳに懸濁させたヒトエオタキシン（Gibco #14190-029）を、１
００nMの最終濃度で下の室に加えた。３ミクロンの細孔径を有するBiocoat（登
録商標）トランスウェル培養挿入子（Costar Corp., Cambridge, MA）を、各ウ
ェルに挿入し、Ｌ１．２細胞（１ｘ１０⁶）を、１００μlの最終体積で上の室に
加えた。ＤＭＳＯ中の試験化合物を、ＤＭＳＯの最終体積が０．５％となるよう
に、上下双方の室に加えた。アッセイは、２セットの対照と対比して実施した。
正の対照は、上の室に試験化合物を加えない細胞を、下の室にエオタキシンのみ
を含んだ。負の対照は、上の室に試験化合物を加えない細胞を含み、下の室にエ
オタキシンも試験化合物も含まなかった。プレートを３７℃で温置した。４時間
後、挿入子を室から取り出し、下の室に移動した細胞を、細胞懸濁液５００μl
を下の室から１．２ml入りクラスター管（Costar）にピペットで移し、ＦＡＣＳ
で３０秒間計数することによって、計数した。

【０１９５】 本発明の化合物は、このアッセイで活性を有した。

【０１９６】 実施例７ ヒト好酸球のエオタキシン仲介走化性の阻害−in vitroアッセイ 本発明の化合物がヒト好酸球のエオタキシン仲介走化性を阻害できる能力は、
Carr, M.W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91:3652-3656 (1994)に記載
された手順の僅かな変更を用いて、査定することができる。実験は、２４穴走化
性プレート（Collaborative Biomedical Products）を用いて実施した。ＰＣＴ
出願の国際公開特許第96/2237号公報に記載の手順を用いて、好酸球を血液から
単離した。用いるべき内皮細胞は、動物細胞培養体ヨーロッパコレクション（Po
rton Down, Salisbury、英国）から入手できる、内皮細胞系ＥＣＶ３０４であっ
た。内皮細胞を、直径６．５mmのBiocoat（登録商標）という貫ウェル組織培養
挿入子（Costar Corp., Cambridge, MA）であり、３．０μmの細孔径であった。
ＥＣＶ３０４細胞のための培地は、Ｍ１９９、１０％ウシ胎児血清、Ｌ−グルタ
ミン及び抗生物質からなった。アッセイ培地は、等部のＲＰＭＩ１６４０及びＭ
１９９からなり、０．５％ＢＳＡを含有した。アッセイの２４時間前に、２ｘ１
０⁵個のＥＣＶ３０４細胞を、２４穴走化性プレートの各挿入子に載せ、３７℃
で温置した。アッセイ培地で希釈した２０nMのエオタキシンを、下の室に加えた
。下の室内の最終体積は、６００μlであった。内皮で被覆した組織培養挿入子
を、各ウェルに挿入した。アッセイ緩衝液１００μlに懸濁させた１０⁶個の好酸
球細胞を、上の室に加えた。ＤＭＳＯに溶解した試験化合物を、各ウェル内のＤ
ＭＳＯの最終体積が０．５％となるように、上下双方の室に加えた。アッセイは
、２セットの対照と対比して実施した。正の対照は、上の室に細胞を、下の室に
エオタキシンを含んだ。負の対照は、上の室に細胞を、下の室にアッセイ緩衝液
のみを含んだ。プレートを、５％ＣＯ₂／９５％空気中、３７℃で１〜１．５時
間温置した。

【０１９７】 下の室に移動した細胞を、流動細胞測定法によって計数した。下の室からの細
胞懸濁液５００μlを、試験管に入れ、３０秒という設定時間の事象を捕捉する
ことによって、相対細胞数を得た。

【０１９８】 本発明の化合物は、このアッセイで活性を有した。

【０１９９】 実施例８ オボアルブミン感作したｂａｌｂ／ｃ系マウスにおけるＣＣＲ−３拮抗剤による
好酸球の走化性の阻害−in vivoアッセイ 本発明の化合物のＣＣＲ−３拮抗剤的活性は、エアゾルによる抗原投与後の、
オボアルブミン（ＯＡ）感作したｂａｌｂ／ｃ系マウスのＢＡＬ液への好酸球蓄
積の阻害を測定することによって、決定した。略述すると、体重２０〜２５gの
オスｂａｌｂ／ｃ系マウスを、１及び１４日目にＯＡ（水酸化アルミニウム溶液
０．２ml中１０μg）の腹腔内投与で感作した。１週間後、マウスを１０群に分
けた。試験化合物又は担体（正の対照群）を投与した。１時間後、マウスを、プ
レキシガラスの箱に入れ、ＰＡＲＩＳＴＡＲ（登録商標）というネブライザーに
よって生成したＯＡエアゾルに、２０分間接触させた。感作又は抗原投与しなか
ったマウスを、負の対照として編入した。２４〜７２時間後に、マウスを麻酔し
（ウレタン、約１g/kg腹腔内）、気管カニューレ（ＰＥ６０管）を挿入し、肺を
、ＰＢＳ０．３mlで４回洗浄した。ＢＡＬ液を、プラスチック管に移し、氷上に
保持した。ＢＡＬ液のアリコート２０μl中の全白血球を、血球計及び／又はク
ールター計数器（登録商標）によって決定した。白血球百分率数を、修正ライト
染色〔Diff-Quick（登録商標）〕で染色したCytospinプレパラートについて、光
学顕微鏡によって、標準的な形態学的基準を用いて作成した。

【０２００】 本発明の化合物は、このアッセイで活性を有すると期待される。

【０２０１】 上記の発明は、解明及び理解を目的として、例示及び実施例によって多少とも
詳しく説明した。当業者には、付記されたクレームの対象範囲内で、変化及び変
更を実施し得ることは明白であると思われる。したがって、上記の説明は、例示
的であって、限定的ではないものとすることが理解されなければならない。した
がって、本発明の対象範囲は、上記の説明を参照してではなく、それに代えて、
付記されたクレームを、そのようなクレームが資格を有する等価物の全範囲とと
もに参照して決定されなければならない。

【０２０２】 本願に引用されたすべての特許、特許願及び刊行物は、ここに、引用によって
その全体として、個々の特許、特許願及び刊行物のそれぞれが、あたかもその旨
個別に表示されたかのように、すべての目的のために同じ程度に組み込まれる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4709 Ａ６１Ｋ 31/4709 Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 17/08 17/08 27/16 27/16 29/00 29/00 31/00 31/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 405/12 405/12 409/12 409/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 カーティス，デニス・ジョン アメリカ合衆国、カリフォルニア 94043、 マウンテン・ビュー、ビクトリー・アベニ ュー 459 (72)発明者 スミス，デービッド・バーナード アメリカ合衆国、カリフォルニア 94403、 サン・マテオ、ウェスト・40ティーエイ チ・アベニュー 218 (72)発明者 ウィルヘルム，ロバート・スティーブン アメリカ合衆国、カリフォルニア 94022、 ロス・アルトス、ヒルビュー・アベニュー 90 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF13 4C063 AA01 BB09 CC12 CC14 CC76 CC92 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 MA01 MA04 NA14 ZA34 ZA59 ZA89 ZB37 ZC42

Claims (29)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ａｒ¹及びＡｒ²は、互いに独立に、アリール又はヘテロアリールであり
   ； Ｒ及びＲ¹は、互いに独立に、水素又はアルキルであり； Ｒ²は、３〜６個の炭素原子を有するアルキル基、ヘテロアルキル、アリール
   、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアル
   キル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｚであって、Ｚは、アルキル、ハロアルキル、
   アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ置換ア
   ミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリ
   ール、ヘテロアリールオキシ又はヘテロアラルキルオキシであり； Ｘは、 （ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ³）−、 （ｂ）−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ³）−、 （ｃ）−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ³）−、 （ｄ）−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ³）−、又は （ｅ）−Ｎ（Ｒ⁴）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ³）− から選ばれる基であり；ここで、 Ｒ³及びＲ⁴は、互いに独立に、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキ
   ル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、又は−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｚ
   であって、Ｚは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、
   ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノ、アリール、アラルキル、アリ
   ールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ又はヘ
   テロアラルキルオキシであり； Ｙは、結合、又は１〜３個の炭素原子を有するアルキレンである〕 で示される化合物、並びにそれらのプロドラッグ、個々の異性体、異性体混合物
   、及び製薬上許容され得る塩から選ばれる化合物。
2. 【請求項２】 Ｒ²が、３〜４個の炭素原子を有する分枝鎖アルキルである
   、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ及びＲ¹が、水素であり、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ³）−で
   あって、Ｒ³が、水素、アルキル又はヘテロアルキルである、請求項２記載の化
   合物。
4. 【請求項４】 Ａｒ¹が、ヘテロアリール環であり；Ａｒ²が、アリール環で
   ある、請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ａｒ¹及びＡｒ²が、アリールである、請求項３記載の化合物
   。
6. 【請求項６】 Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；Ｙが、結合であり；Ｒ²が
   、２−プロピル又は２，２−ジメチルエチルである、請求項４記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ａｒ¹が、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、キノ
   リン−３−イル又は５−メチルチオフェン−２−イルであり；Ａｒ²が、アルキ
   ル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はモ
   ノ置換若しくはジ置換アミノから選ばれる１、２若しくは３個の置換基で場合に
   より置換された、フェニル環である、請求項６記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ａｒ²が、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロ
   フェニル、３，４−ジクロロフェニル又は４−フルオロフェニルである、請求項
   ７記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；Ｙが、結合であり；Ｒ²が
   、２−プロピル又は２，２−ジメチルエチルである、請求項５記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ａｒ¹が、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、−Ｃ
    ＯＲ（Ｒは、アルキルである）、−ＳＯ₂Ｒ（Ｒは、アルキル、アミノ又はモノ
    若しくはジ置換アミノである）、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、ハロ、アシル
    アミノ、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノ、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−アルキレン
    −ＣＯＮＲ′Ｒ″（Ｒ′及びＲ″は、水素又はアルキルである）、−ＣＯＯＲ、
    −アルキレン−ＣＯＯＲ（Ｒは、水素又はアルキルである）、又は−ＮＲＳＯ₂
    Ｒ′（Ｒは、水素又はアルキルであり、Ｒ′は、アルキル、アミノ、モノ若しく
    はジ置換アミノである）から選ばれる１、２若しくは３個の置換基で場合により
    置換されたフェニル環であり； Ａｒ²が、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチ
    ル、ニトロ、又はモノ置換若しくはジ置換アミノから選ばれる、１、２若しくは
    ３個の置換基で場合により置換されたフェニル環である 請求項９記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ａｒ¹が、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ジメチ
    ルアミノ、アセチル、ヒドロキシ、アミノ、メチレンジオキシ、−ＳＯ₂Ｍｅ、
    ２−アセチルアミノエチル、２−〔（Ｒ）−アミノ−３−メチルブチリルアミノ
    〕エチル、２−アミノエチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、アミノカルボ
    ニル、ジメチルアミノカルボニル、−ＣＯＯＨ、カルボキシメチル、メトキシカ
    ルボニルメチル、アミノカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、
    アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルスルホニルアミノメチ
    ル、ジメチルアミノスルホニルアミノメチル又はジメチルアミノから選ばれる、
    １、２若しくは３個の置換基で場合により置換されたフェニル環であり； Ａｒ²が、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４
    −ジクロロフェニル又は４−フルオロフェニルである 請求項１０記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ａｒ¹が、フェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジフ
    ルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシ
    フェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−アミノカルボニルフェニル、４−
    ジメチルアミノカルボニルフェニル、４−アセチルフェニル、４−アセチルアミ
    ノフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、４−メチルスルホニルフェニ
    ル、４−〔（２−アセチルアミノ）エチル〕フェニル、４−｛２−〔（Ｒ）−ア
    ミノ−３−メチルブチリルアミノ〕エチル｝フェニル、４−（２−アミノエチル
    ）フェニル、４−（アミノメチル）フェニル、４−（ヒドロキシメチル）フェニ
    ル、２，５−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメ
    トキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−アミノカルボニルメ
    チルフェニル、４−アセチルアミノメチルフェニル、４−メチルスルホニルアミ
    ノフェニル、４−メチルスルホニルアミノメチルフェニル又は４−アミノフェニ
    ルである、請求項１１記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ及びＲ¹が、水素であり；Ｘが、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ³ ）−（Ｒ³は、水素、アルキル又はヘテロアルキルである）である、請求項２記
    載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ａｒ¹が、ヘテロアリール環であり、Ａｒ²が、アリール環
    である、請求項１３記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ａｒ¹及びＡｒ²が、アリールである、請求項１３記載の化
    合物。
16. 【請求項１６】 Ｘが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；Ｙが、結合であり；
    Ｒ²が、２−プロピル又は２，２−ジメチルエチルである、請求項１４記載の化
    合物。
17. 【請求項１７】 Ａｒ¹が、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、キ
    ノリン−３−イル又は５−メチルチオフェン−２−イルであり；Ａｒ²が、アル
    キル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、又は
    モノ置換若しくはジ置換アミノから選ばれる１、２若しくは３個の置換基で場合
    により置換された、フェニル環である、請求項１６記載の化合物。
18. 【請求項１８】 Ａｒ²が、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロ
    ロフェニル、３，４−ジクロロフェニル又は４−フルオロフェニルである、請求
    項１７記載の化合物。
19. 【請求項１９】 Ｘが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；Ｙが、結合であり；
    Ｒ²が、２−プロピル又は２，２−ジメチルエチルである、請求項１５記載の化
    合物。
20. 【請求項２０】 Ａｒ¹が、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、−Ｃ
    ＯＲ（Ｒは、アルキルである）、−ＳＯ₂Ｒ（Ｒは、アルキル、アミノ又はモノ
    若しくはジ置換アミノである）、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、ハロ、アシル
    アミノ、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノ、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−アルキレン
    −ＣＯＮＲ′Ｒ″（Ｒ′及びＲ″は、水素又はアルキルである）、−ＣＯＯＲ、
    −アルキレン−ＣＯＯＲ（Ｒは、水素又はアルキルである）、又は−ＮＲＳＯ₂
    Ｒ′（Ｒは、水素又はアルキルであり、Ｒ′は、アルキル、アミノ、モノ若しく
    はジ置換アミノである）から選ばれる１、２若しくは３個の置換基で場合により
    置換されたフェニル環であり； Ａｒ²が、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチ
    ル、ニトロ、又はモノ置換若しくはジ置換アミノから選ばれる、１、２若しくは
    ３個の置換基で場合により置換されたフェニル環である 請求項１９記載の化合物。
21. 【請求項２１】 Ａｒ¹が、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ジメチ
    ルアミノ、アセチル、アセチルアミノ、ヒドロキシ、アミノ、メチレンジオキシ
    、−ＳＯ₂Ｍｅ、２−アセチルアミノエチル、２−〔（Ｒ）−アミノ−３−メチ
    ルブチリルアミノ〕エチル、２−アミノエチル、アミノメチル、ヒドロキシメチ
    ル、アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、−ＣＯＯＨ、カルボキシメ
    チル、メトキシカルボニルメチル、アミノカルボニルメチル、ジメチルアミノカ
    ルボニルメチル、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルスル
    ホニルアミノメチル、ジメチルアミノスルホニルアミノメチル又はジメチルアミ
    ノから選ばれる、１、２若しくは３個の置換基で場合により置換されたフェニル
    環であり； Ａｒ²が、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４
    −ジクロロフェニル又は４−フルオロフェニルである 請求項２０記載の化合物。
22. 【請求項２２】 Ａｒ¹が、最も好ましくは、フェニル、３−メトキシフェ
    ニル、３−メチルスルホニルフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−アセ
    チルアミノフェニル、３−アセチルフェニル、３−〔（２−アセチルアミノ）エ
    チル〕フェニル、３−アミノカルボニルフェニル、４−ジメチルアミノカルボニ
    ルフェニル、３−カルボキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，５−
    ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシ
    フェニル、３−アミノカルボニルメチルフェニル、３−アセチルアミノメチルフ
    ェニル、３−カルボキシメチルフェニル、３−メチルスルホニルアミノフェニル
    、３−メチルスルホニルアミノメチルフェニル又は３−アミノフェニルである、
    請求項２１記載の化合物。
23. 【請求項２３】 治療上有効量の請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化
    合物、及び製薬上許容され得る賦形剤を含む、医薬組成物。
24. 【請求項２４】 請求項１記載の化合物を製造する方法であって、式（II）
    ： 【化２】 〔式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²及びＡｒ²は、請求項１に定義されたとおりである〕 で示される化合物を、 （ｉ）Ａｒ¹−Ｙ−ＣＯＬ〔式中、Ｌは、離脱基である〕で示されるアシル化剤
    と、アシル化反応条件下で、若しくは式（Ａｒ¹−Ｙ−ＣＯ）₂Ｏで示される酸無
    水物と反応させて、Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ³）−〔式中、Ｒ³は水素である〕であ
    る式（Ｉ）の化合物を得るか、或いは （ii）式Ａｒ¹−Ｙ−ＮＨ（Ｒ⁴）〔式中、Ｒ⁴は、「発明の要約」で定義された
    とおりである〕で示されるアミンと、適切なカップリング剤の存在下で、又は式
    Ａｒ¹−Ｙ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアナート、若しくは式Ａｒ¹−Ｙ−Ｎ（Ｒ⁴）−
    Ｃ（Ｏ）Ｌ〔式中、Ｒ⁴は、「発明の要約」で定義されたとおりであり、Ｌは離
    脱基である〕で示されるハロゲン化カルバモイルと、アシル化反応条件下で反応
    させて、Ｘが−Ｎ（Ｒ⁴）ＣＯＮ（Ｒ³）−〔式中、Ｒ³は水素である〕である式
    （Ｉ）の化合物を得るか、或いは （iii）式Ａｒ¹−Ｙ−ＮＨ（Ｒ⁴）〔式中、Ｒ⁴は、「発明の要約」で定義された
    とおりである〕で示されるアミンと、適切なカップリング剤の存在下で、又は式
    Ａｒ¹−Ｙ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓのイソチオシアナート、若しくは式Ａｒ¹−Ｙ−Ｎ（Ｒ⁴
    ）−Ｃ（Ｓ）Ｌ〔式中、Ｒ⁴は、「発明の要約」で定義されたとおりであり、Ｌ
    は離脱基である〕で示されるハロゲン化チオカルバモイルと反応させて、Ｘが−
    Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ³）−〔式中、Ｒ³は水素である〕である式（Ｉ）の化
    合物を得るか、或いは （iv）式Ａｒ¹−Ｙ−ＳＯ₂Ｌ又はＡｒ¹−Ｙ−Ｎ（Ｒ⁴）−ＳＯ₂Ｌ〔式中、Ｒ⁴は
    、「発明の要約」で定義されたとおりであり、Ｌは離脱基である〕で示されるス
    ルホニル化剤と、スルホニル化反応の条件下で反応させて、それぞれ、Ｘが−Ｓ
    Ｏ₂ＮＲ³−又は−Ｎ（Ｒ⁴）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ³）−〔式中、Ｒ³は水素である〕である
    式（Ｉ）の化合物を得て、 （ｖ）場合により、上記の工程（ｉ）〜（iv）で製造された、Ｒ³が水素である
    式（Ｉ）の化合物を、Ｒ³が水素ではない式（Ｉ）の化合物へと転化し、 （vi）場合により、上記の工程（ｉ）〜（iv）で製造された式（Ｉ）の化合物を
    、酸による処理によって、対応する酸付加塩へと転化する ことを含む方法。
25. 【請求項２５】 請求項２２に記載の方法によって製造された化合物。
26. 【請求項２６】 治療剤としての請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化
    合物。
27. 【請求項２７】 ＣＣＲ−３拮抗剤の投与によって治療できる哺乳動物の疾
    病、好ましくは喘息を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１記載の化
    合物を該哺乳動物に投与することを含む方法。
28. 【請求項２８】 ＣＣＲ−３拮抗剤の投与によって治療することができる疾
    病、特に喘息を治療するための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物
    を活性成分として含む医薬の製造のための請求項１〜２２のいずれか一項に記載
    の化合物の使用。
29. 【請求項２９】 本明細書に記載された発明。