ITTO990990A1 - Antagonisti iii del recettore ccr-3. - Google Patents

Antagonisti iii del recettore ccr-3. Download PDF

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Denis John Kertesz
David Bernard Smith
Robert Stephen Wilhelm
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Hoffmann La Roche
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Description

DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo: 'Antagonisti III del recettore CCR-3",
DESCRIZIONE
La -presente invenzione si riferisce a certi derivati di 4-aroilpiperidina che sono antagonisti del recettore.CCR-3, a composizioni farmaceutiche che li contengono, procedimenti per il loro uso e metodi per la preparazione di questi composti.
La eosinofilia del tessuto è una caratteristica di varie condizioni patologiche come asma, riniti, eczema e infezioni parassitiche (vedi Bousquet, J. et al. N. Eng. J. Med. 323:1033-1039 (1990) e Kay, A.B. e Corrigan. C.J. Br. Med. Ball. 48:51-64 (1992)). Nell'asma, l'accumulo e l'attivazione eosinofila sono associate con danni all'epitelio bronchiale e ipersensibilità ai mediatori costrittori. Chemiochine come RANTES, eotassina e MCP-3 sono note per attivare gli eosinofili (vedi Baggiolini, M. and Dahinden, C.A. Immunol. Today. 15:127-133 (1994), Rot, A. M. et al. J. Exp. Med. 176, 1489-1495 (1992) e Ponath. P.D. et al. J. Clin. Investi., Voi. 97, #3, 604-612 (1996)). Tuttavia, contrariamente a RANTES e MCP-3 che inducono pure la migrazione di altri tipi di cellule leucocite, la eotassina è selettivamente chemiotattica per gli eosinofili (vedi Griffith-Johnson, D.A et al. Biochem. Biophy. Res. Commun. 197:1167 (1993) e Jose, P.J. et al. Biochem. Biophy. Res. Commun. 207, 788 (1994)). Un accumulo specifico di eosinofili viene osservato nel sito di somministrazione di eotassina sia per via intradermica che per iniezione intraperitoneale o inalazione di aerosol (vedi Griffith-Johnson, D.A. et al. jBiochem. Biophy. Res. Commun.
197:1167 (1993); Jose, P.J. et al. J. Exp. Med.
179, 881-887 (1994); Rothehberg, M.E. et al. J. Exp. Med. 181, 1211 (1995) e Ponath. P.D. J. d in. Invest., Voi. 97, #3, 604-612 (1996)).
Per il trattamento di molti disturbi collegati agli eosinofili, compresa asma bronchiale, sono stati impiegati glucocorticoidi come dexametasone, metprednisolone e idrocortisone (R. P. Schleimer et. al., Am. Rev. Respir. Dis., 141, 559 (1990)). Si ritiene che i glucocorticoidi inibiscano la sopraw ivenza degli eosinofili mediata da IL-5 e IL-3 in queste malattie. Tuttavia, l'uso prolungato di glucocorticoidi può portare ad effetti secondari come glaucoma, osteoporosi e ritardo della crescita nei paziente (vedi Hanania N.A. et al., J. Allergy and Clin. Immunol., Voi. 96, 571-579 (1995) e Saha M.T . et al, Acta Paediatrica, Voi. 86, #2, 138-142 (1997)). È quindi desiderabile avere un mezzo alternativo per il trattamento di malattie correlate con gli eosinofili senza provocare questi effetti secondari indesiderabili.
Recentemente il recettore CCR-3 è stato identificato come il principale recettore di chemiochina che gli eosinofili usano per la loro risposta alla eotassina, a RANTES e MCP-3. Quando vengono transfettati in una linea di linfoma murino pre-β, i CCR-3 legano la eotassina, RANTES e MCP-3 e conferiscono risposte chemiotattiche a queste cellule a eotassina, RANTES e MCP-3 (vedi Ponath. P.D. et al. J. Exp. Med. 183, 2437-2448 (1996)). Il recettore CCR-3 viene espresso sulla superficie degli eosinofili, delle cellule T (sottotipo Th-2), basofili e mastociti, ed è altamente selettivo per la eotassina. Studi hanno dimostrato che il pretrattamento degli eosinofili con un anticorpo monoclonale anti-CCR-3 inibisce completamente la chemiotassi degli eosinofili per eotassina, RANTES e MCP-3 (vedi Heath. H. et al. J. Clin. Invest., Voi. 99, #2, 178-184 (1997)).
Bloccare la capacità del recettore CCR-3 a legare RANTES, MCP-3 ed eotassina, e quindi impedire la raccolta degli eosinofili, potrebbe costituire il trattamento per le malattie infiammatorie mediate da eosinofili.
La presente invenzione si riferisce quindi a nuovi analoghi di 4-aroilpiperidina che sono in grado di inibire il legame di eotassina al recettore CCR-3 e quindi provvedere un mezzo per combattere le malattie indotte da eosinofili, come asma.
Secondo un primo aspetto, l'invenzione provvede composti scelti dal gruppo di composti rappresentati dalla Formula (I):
in cui
Ar<1 >e Ar<2 >sono, indipendentemente l'uno dall'altro, arile o eteroarile;
R e R<1 >sono, indipendentemente l'uno dall'altro, idrogeno o alchile;
R<2 >è un gruppo alchilico avente da 3 a 6 atomi di carbonio, un eteroalchile, arile, aralchile, eteroarile, eteroarilalchile, eterociclilalchile, -(alchilene)-C(0)-Z, in cui Z è alchile, aloalchile, alcossile, aloalcossile, ossidrile, animino, animino mono- o di-sostituito, arile, aralchile, arilossile, aralchilossile, eteroarile, eteroarilossile o eteroaralchilossile;
in cui:
R<3 >e R<4 >sono, indipendentemente l'uno dall'altro, idrogeno, alchile, aralchile, eteroaralchile, etericicloalchile, eteroalchile o -{alchilene) -C(0)-Z in cui Z è alchile, aloalchile, alcossile, aloalchilossile, ossidrile, ammino, animino mono- o di-sostituito, arile, aralchile, arilossile, aralchilossile, eteroarile, eteroarilossile o eteroaralchilossile; e Y è un legame oppure alchilene avente da 1 a 3 atomi di carbonio; e
profarmaci, singoli isomeri, miscele,di isomeri e loro sali farmaceuticamente accettabili.
Secondo un altro aspetto, l'invenzione provvede composizioni farmaceutiche contenenti una quantità terapeuticamente efficace di un composto di Formula (I) o un suo sale farmaceuticamente accettabile ed un eccipiente farmaceuticamente accettabile.
Secondo un terzo aspetto, l'invenzione provvede un procedimento per il trattamento di una malattia in un mammifero, trattabile mediante somministrazione di un antagonista del recettore CCR-3, comprendente la somministrazione di una quantità terapeuticamente efficace di un composto di Formula (I) o un suo sale farmaceuticamente accettabile. Gli stati di malattia comprendono malattie respiratorie come asma.
Secondo un quarto aspetto, la presente invenzione provvede un procedimento per la preparazione di composti di Formula (I).
A meno che sia altrimenti specificato, i seguenti termini usati nella descrizione e nelle rivendicazioni hanno i significati appresso indicati:
'“Alchile" indica un radicale idrocarburico monovalente lineare saturo avente da 1 a 6 atomi di carbonio oppure un radicale idrocarburico monovalente saturo ramificato avente da 3 a 6 atomi di carbonio, come metile, etile, propile, 2-propile, pentile e simili.
"Alchenile" indica un radicale idrocarburico monovalente lineare insaturo avente da 2 a 6 atomi di carbonio oppure un radicale idrocarburico monovalente ramificato insaturo avente da 3 a 6 atomi di carbonio, come etenile, propenile, 2-propenile, pentenile e simili.
"Alchilene" indica un radicale idrocarburico bivalente lineare saturo avente da 1 a 6 atomi di carbonio oppure un radicale idrocarburico bivalente ramificato saturo avente da 3 a 6 atomi di carbonio, come metilene, etilene, propilene, 2-metilpropilene, pentilene e simili.
"Acilossile" indica un radicale -0C(0)R, in cui R è alchile oppure fenile opzionalmente sostituito, per esempio acetossile, benzoilossile e simili.
"Alogeno" indica fluoro, cloro, bromo o iodio, preferibilmente fluoro e cloro.
’Aloalchile" indica alchile sostituito con uno o più atomi di alogeno uguali o diversi, come -CH C1, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCI3, e simili.
"Cicloalchile" indica un radicale idrocarburico ciclico monovalente saturo avente da 3 a 6 atomi di carbonio nell'anello, come ciclopropile, cicloesile e simili.
"Animino mono-sostituito" indica un radicale -NHR, in cui R è alchile, eteroalchile, aloalchile o fenile opzionalmente sostituito, come metilammino, {l-metiletil)ammino, fenilammino e simili.
"Ammino di-sostituito" indica un radicale -NRR', in cui R e R' sono indipendentemente alchile, eteroalchile, aloalchile o fenile opzionalmente sostituito. Esempi rappresentativi comprendono, senza^essere limitati a questi, dimetilaminino, metiletilammino, di(l-metiletil)ammino e simili.
"Arile" indica un radicale idrocarburico aromatico monovalente monociclìco o biciclico avente da 6 a 10 atomi nell'anello e opzionalmente sostituito, indipendentemente con uno o più sostituenti, preferibilmente uno, due o tre sostituenti, scelti tra alchile, aloalchile, alchenile, eteroalchile, alogeno, ciano, nitro, acilossile, alcossile, fenile opzionalmente sostituito, eteroarile, eteroaralchile, ammino, ammino mono-sostituito, ammino disostituito, -OR [in cui R è idrogeno, aloalchile, fenile opzionalmente sostituito, eteroarile o eteroaralchile] , -S(0)nR ([in cui n è un numero intero tra 0 e 2 e R è idrogeno, alchile, aloalchile, fe-nile opzionalmente sostituito, eteroarile, eteroaralchile, animino, ammino mono- o di-sostituito), -NRSO2R' (in cui R è idrogeno o alchile e R' è alchile, ammino, ammino mono- o di-sostituito), -NHC(0)R (in cui R è idrogeno, alchile, eteroalchile, aloalchile o fenile opzionalmente sostituito), -C (O)R (in cui R è idrogeno, alchile, eteroalchile, aloalchile o fenile opzionalmente sostituito), -COOR (in cui R è idrogeno, alchile, fenile opzio-· nalmente sostituito, eteroarile o eteroaralchile), - (alchilene)-COOR (in cui R è idrogeno, alchile, fenile opzionalmente sostituito, eteroarile o eteroaralchile) , metilendiossile, 1,2-etilendiossile, -CONR'R" oppure -(alchilene)CONR'R" (in cui R' e R" sono scelti indipendentemente tra idrogeno, alchile, aloalchile, fenile opzionalmente sostituito, eteroarile e eteroaralchile). Più specificamente il termine arile comprende, senza essere limitato a questo, fenile, 1-naftile, 2-naftile e loro derivati.
"Fenile opzionalmente sostituito" indica un gruppo fenile che è opzionalmente sostituito, indipendentemente, con uno, due o tre sostituenti scelti tra alchile, aloalchile, alogeno, ,nitro, ciano, -OR (in cui R è idrogeno o alchile), -NRR' (in cui R e R' sono, indipendentemente l'uno dall'altro, idrogeno o alchile), -COOR (in cui R è idrogeno o alchile) oppure -CONR'R" (in cui R' e R" sono scelti indipendentemente tra idrogeno o alchile).
'Eteroarile" indica un radicale aromatico monovalente monociclico o biciclico avente da 5 a 10 atomi di carbonio nell'anello e contenente uno, due o tre eteroatomi nell'anello, scelti tra N, O, oppure S, gli altri atomi dell'anello essendo C. Il radicale aromatico è opzionalmente sostituito, indipendentemente, con uno o più sostituenti, preferibilmente uno o due sostituenti scelti tra alchile, aloalchile, eteroalchile, alogeno, ciano, nitro, acilossile, fenile opzionalmente sostituito, animino, animino mono- o di-sostituito,' -OR [in cui R è idrogeno, alchile, aloalchile o fenile opzionalmente sostituito], -S(0)nR [in cui n è un numero intero tra 0 e 2 e R è idrogeno, alchile, aloalchile, fenile opzionalmente sostituito, animino, animino mono- o di-sostituito], -NHC(0)R (in cui R è idrogeno, alchile, eteroalchile, aloalchile o fenile opzionalmente sostituito), -C(0)R (in cui R è idrogeno, alchile, eteroalchile, aloalchile o fenile opzionalmente sostituito), -COOR (in cui R è idrogeno, alchile o fenile opzionalmente sostituito), - (alchilene)-COOR (in cui R è idrogeno, alchile o fenile opzionalmente sostituito), metilendiossile, 1,2-etilendiossile, -CONR'R" o -(alchilene)-CONR'R" (in cui R' e R" sono scelti indipendentemente tra idrogeno, alchile, aloalchile o fenile opzionalmente sostituito). Più specificatamente, il termine eteroarile comprende, senza essere limitato a questi, piridile, pirrolile, tiofene, pirazolile, tiazolile, iraidazolile, pirimidinile, tiadiazolile, indolile, carbazolile, azaindolile, benzofuranile, benzotriazolile, benzisossazolile, purinile, chinolinile, benzopiranile e loro derivati.
'Eterociclo" o "eterociclile" indica un radicale ciclico saturo o insaturo avente da 3 a 8 atomi nell'anello, in cui uno o due atomi nell'anello sono eteroatomi scelti tra N, 0 oppure S(0)n (in cui n è un numero intero tra 0 e 2). L'anello eterociclico può essere opzionalmente sostituito, indipendentemente, con uno, due o tre sostituenti scelti tra alchile, aloalchile, arile, aralchile, eteroarile, eteroaralchile, alogeno, ciano, acile, ammino, ammino mono-sostituito, ammino di-sostituito, -COOR (in cui R è idrogeno o alchile), -XR (in cui X è O oppure S(0)n, in cui n è un numero intero tra 0 e 2 e R è idrogeno, alchile, aloalchile, cicloalchile, aralchile, arile, eteroarile o eteroaralchile) oppure -CONR'R" (in cui R' e R" sono scelti indipendentemente tra idrogeno o alchile). Esempi rappresentativi comprendono, senza essere limitati a questi, tetraidropiranile, piperidino, piperazino, morfolino, 1-(4-clorofenil)piperidino e simili.
"Eteroalchile" indica un radicale alchilico, cicloalchilico o cicloalchilalchilico come precedentemente definito, avente un sostituente che contieneiun eteroatomo scelto tra N, 0, S(0)n in cui n è un numero intero tra 0 e 2. Sostituenti rappresentativi comprendono -NR<a>R<b>, -0R<a >oppure -S(0)nR<c>, in cui n è un numero intero tra 0 e 2, R<a >è idrogeno, alchile, aloalchile, fenile opzionalmente sostituito, piridile, -COR (in cui R è alchile o alcossile) oppure amminoalchile, R<b >è idrogeno, alchile, -SO2R (in cui R è alchile o idrossialchile), -S02NRR' (in cui R e R' sono, indipendentemente l'uno dall'altro, idrogeno o alchile), -CONR'R", (in cui R' e R" sono scelti indipendentemente tra idrogeno e alchile) e R<c >è idrogeno, alchile, fenile opzionalmente sostituito, ammino, ammino mono- o di-sostituito. Esempi rappresentativi comprendono, senza essere limitati a questi, 2-metossietile, 2-idrossietile, 3-idrossipropile, 2-amminoetile, 3-amminopropile, 2-metilamminoetile, 2-dimetilamminoetile, benzilossimetile e simili.
"Idrossialchile" indica un radicale idrocarburico monovalente lineare avente da 2 a 6 atomi di carbonio oppure un radicale idrocarburico monovalente ramificato avente da 3 a 6 atomi di carbonio, sostituito con uno o due gruppi ossidrilici, purché, se sono presenti due gruppi ossidrilici, essi non siano entrambi sullo stesso atomo di carbonio. Esempi rappresentativi comprendono, senza essere limitati a questi, 2-idrossietile, 2-idrossipropile, 3-idrossipropile, 1-(idrossimetil)-2-metilpropile, 2-idrossibutile, 3-idrossibutile, 4-idrossibutile, 2, 3-diidrossipropile, 1-(idrossimetil)-2-idrossietile, 2,3-diidrossibutile, 3,4-diidrossibutile e 2-(idrossimetil)-3-idrossipropile, preferibilmente 2-idrossietile, 2,3-diidrossipropile e 1- (idrossimetil)-2-idrossietile.
"Animinoalehile" indica un radicale alchilico come precedentemente definito, avente uno o due gruppi amminici, per esempio 2-amminoetile, 2-amminopropile, 3-amminopropile, 1-(amminometil)-2-metilpropile e simili.
"Aralchile" indica un radicale -R<a>R<b >in cui R<a >è un gruppo alchilene e R<b >è un gruppo arile come precedentemente definito, come benzile, feniletile, 3- (3-clorofenil)-2-metilpentile e simili.
"Eteroaralchile" indica un radicale -R<a>R<b>, in cui R<a >è un gruppo alchilenico e R<b >è un gruppo eteroarile come precedentemente definito, quale piridin-3-ilmetile, 3-(benzofuran-2-il)propile e simili.
"Eterocìclilalchile" indica un radicale -R<a>R<b>, in cui R<a >è un gruppo alchilene e R<b >è un gruppo eterociclile come precedentemente definito, per esempio tetraidropiran-2-ilmetile, 4-metilpiperazin-l-iletile, e simili.
"Alcossile", "aloalchilossile" , "arilossile", "eteroarilossile" , "aralchilossile" oppure "eteroaralchilossile" indica un radicale -OR in cui R è alchile, aloalchile, arile, eteroarile, aralchile o eteroaralchile, rispettivamente come precedentemente definiti, come metossile, fenossile, piridin-2-ilossile, benzilossile e simili.
"Opzionale" o "opzionalmente" indica che l'evento o la circostanza successivamente descritti possono ma non devono necessariamente verificarsi, e che la descrizione comprende casi in cui l'evento o la circostanza si verifica e casi in cui non si verifica. Per esempio "gruppo eterociclico opzionalmente mono- o di-sostituito con un gruppo alchilico" indica che l'alchile può essere ma non deve necessariamente essere presente, e la descrizione comprende situazioni in cui il gruppo eterociclico è mono- o di-sostituito con un gruppo alchilico e situazioni in cui il gruppo eterociclico non è sostituito con il gruppo alchilico.
Composti che hanno la stessa formula bruta ma differiscono come natura o sequenza di legami dei loro atomi o disposizioni dei loro atomi nello spazio sono denominati 'isomeri". Gli isomeri che differiscono nella disposizione dei loro atomi nello spazio sono denominati 'stereoisomeri". Gli stereoisomeri che non sono immagini speculari l'uno dell'altro sono definiti 'diastereomeri" e quelli che sono immagini speculari non sovrapponibili l'uno dell'altro sono denominati *enantiomeri". Quando un composto ha un centro asimmetrico, per esempio quando un carbonio è legato a quattro gruppi differenti, è possibile una coppia di .enantiomeri. Un enantiomero può essere caratterizzato dalla configurazione assoluta del suo centro asimmetrico come viene descritto dalle regole di sequenziazione R- e S- di Cahn e Prelog, oppure dal modo in cui la molecola fa ruotare il piano della luce polarizzata, vengono denominati destrorotatorio o levorotatorio (cioè rispettivamente isomero(+) o isomero(-)). Un composto chirale può esistere come singolo enantiomero o come miscela di enantiomeri. Una miscela contenente proporzioni uguali di enantiomeri è chiamata 'miscela racemica".
I composti della presente invenzione possono avere uno o più centri di asimmetria; tali composti possono quindi essere presenti come singoli stereoisomeri (R)- o (S)~ oppure come loro miscele. Per esempio, se i sostituenti R<1 >e R<2 >in un composto di Formula (I) sono differenti, l'atomo di carbonio al quale sono attaccati è un centro asimmetrico ed il composto di Formula (I) può esistere come stereoisomero {R)~ o (Sj-. A meno che sia altrimenti specificato, la descrizione o la denominazione di un particolare composto nella descrizione o nelle rivendicazioni intende comprendere ambedue i singoli enantiomeri e loro miscele, racemiche o meno. I metodi per la determinazione della ste.reochimica e la separazione di stereoisomeri sono ben noti nella tecnica (vedi descrizione nel Capitolo 4 di "Advanced Organic Chemistry", 4- ed. J. March. John Wiley and Sons, New York, 1992).
Un "eccipiente farmaceuticamente accettabile" indica un eccipiente che è utile nella preparazione di una composizione farmaceutica e che è generalmente sicuro, non tossico né indesiderabile biologicamente o per altre ragioni, e comprende un eccipiente che è accettabile per uso veterinario come pure per uso farmaceutico umano. "Un eccipiente farmaceuticamente accettabile" come usato nella descrizione e nelle rivendicazioni, comprende uno o più di uno di tali eccipienti.
Un "controione farmaceuticamente accettabile" indica uno ione avente una carica opposta a quella della sostanza con la quale è associato e che è farmaceuticamente accettabile. Esempi rappresentativi comprendono, senza essere limitati a questi, cloruro, bromuro, ioduro, metansolfonato, ptolilsolfonato, trifluoroacetato, acetato e simili.
Un "sale farmaceuticamente accettabile" di un composto indica un sale che è farmaceuticamente accettabile e che possiede l'attività farmacologica desiderata del composto di origine. Tali sali comprendono:
(1) sali di addizione con acido, preparati con acidi inorganici come acido cloridrico, acido bromidrico, acido solforico, acido nitrico, acido fosforico e simili; oppure preparati con acidi organici come acido acetico, acido propionico, acido esanoico, acido ciclopentanpropionico, acido glicolico, acido piruvico, acido lattico, acido maionico, acido succinico, acido malico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido citrico, acido benzoico, acido 3-(4-idrossibenzoil)benzoico, acido cinnamico, acido mandelico, acido metansolfonico, acido etansolfonico, acido 1,2-etandisolfonico, acido 2-idrossietansolfonico, acido benzensolfonico, acido 4-clorobenzensolfonico, acido 2-naftalensolfonico, acido 4-toluensolfonico, acido camforsolfonico, acido 4-metilbiciclo[2.2.2]ot-2-en-l-carbossilico, acido glucoeptonico, acido 4,4'-metilenbis- (3-idrossi-2-en-l-carbossilico), acido 3-fenilpropionico, acido trimetilacetico, acido terz-butilacetico, acido laurilsolforico, acido gluconico, acido glutammico, acido idrossinaftoico, acido salicilico, acido stearico, acido muconico e simili; oppure
(2) sali formati quando un protone acido presente nel composto di origine viene sostituito da uno ione metallico, per esempio uno ione di metallo alcalino, uno ione di metallo alcalino terroso o uno ione di alluminio; oppure si coordina con una base organica quale etanolammina, dietanolammina, trietanolammina, trometammina, N-metilglucammina e simili .
"Gruppo uscente" ha il significato convenzionalmente associato nella chimica organica di sintesi, cioè un atomo o gruppo che può venire spostato da un nucleofilo e comprende alogeno, alcansòlfonilossile, arensolfonilossile, estere o gruppi amminici come cloro, bromo, iodio, mesilossile, tosilossile, trifluorosolfonilossile, metossile, N,0-dimetilidrossilammino, e simili.
"Pro-farmaco" indica qualsiasi composto che libera un farmaco analogo attivo secondo la Formula (I) in vivo quando tale profarmaco viene somministrato ad un mammifero. Profarmaci di un composto di Formula (I) vengono preparati modificando gruppi funzionali presenti nel composto di Formula (I) in modo che le modifiche possano venire staccate in vivo per liberare il composto di origine. I profarmaci comprendono composti di Formula (I) in cui un gruppo ossidrile, solfidrile o amminico nel composto (I) è legato a qualsiasi gruppo che possa essere staccato in vivo per rigenerare rispettivamente il gruppo ossidrile, animino o solfidrile libero. Esempi di profarmaci comprendono, senza essere limitati a questi, esteri (come acetato, formiato e benzoato), carbammati (come N,N-dimetilamminocarbonile) di gruppi funzionali ossidrilici in composti di Formula (I) e simili.
"Trattare" o "trattamento" di una malattia comprende :
(1) prevenire la malattia, cioè non lasciar sviluppare i sintomi clinici della malattia in un mammifero che può essere esposto o predisposto alla malattia, ma non presenta ancora i sintomi della malattia,
(2) inibire la malattia, cioè arrestare o ridurre lo sviluppo della malattia o dei suoi sintomi clinici, oppure
(3) alleviare la malattia, cioè causare la regressione della malattia o dei suoi sintomi clinici.
Una "quantità terapeuticamente efficace" indica la quantità di un composto che, quando viene somministrata ad un mammifero per il trattamento di una malattia, è sufficiente ad effettuare tale trattamento per la malattia. La "quantità terapeuticamente efficace" varierà a seconda del composto, della malattia e della sua gravità e dell'età, peso, ecc. del mammifero da trattare.
La nomenclatura adottata nella presente domanda è generalmente basata sulle raccomandazioni IU-PAC, come,
un composto di Formula (I), in cui R e R<1 >sono idrogeno, R<2 >è 2-propile, Ar<1 >è 3,4,5-trimetossifenile, Ar<2 >è 3,4-diclorofenile, Y è un legame e X è -NHCONH-, viene denominato 1-{1-[4-(3,4-diclorobenzoil)piperidin-l-ilmetil]-2-metilpropil }-3-(3,4,5-trimetossifenil)urea.
Un composto di Formula (I), in cui R e R<1 >sono idrogeno, R<2 >è. 2-propile, Ar<1 >è 4-metossifenile, Ar<2 >è 3,4-diclorofenile, Y è un legame, e X è -CONH- è denominato N-{1-[4-(3,4-diclorobenzoil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil }-4-metossibenzammide.
Composti rappresentativi della presente invenzione I . Composti rappresentativi di Formula<' >(I) in c X = -C (O) NH- e gli altri gruppi sono indicati
II. Composti rappresentativi di Formula (I) in c X = -NHC(0)NH- e gli altri gruppi sono riporta
Sebbene sia stata indicata la definizione più generale, certi composti di Formula (I) sono preferiti.
(I) Un gruppo preferito di composti è quello in cui:
R, R<1 >sono idrogeno.
(A) Nel gruppo preferito, i gruppi più preferiti di composti sono quelli in cui:
(a) X è -C(0)NH-; e
R<2 >è un alchilene a catena ramificata avente 3 o 4 atomi di carbonio, preferibilmente 2-propil- o 2,2-dimetiletile; oppure
(b) X è -C (0)NH-; e
R<2 >è eteroalchile, preferibilmente 1-idrossietile, 2-idrossietile o 3-idrossipropile.
In questo gruppo preferito e più preferito, gruppi ancora più preferiti di composti sono quelli in cui:
(i) Y è un legame; oppure
(ii) Y è una catena alchilenica avente 1 o 2 atomi di carbonio, preferibilmente metilene.
Tra i preferiti, i gruppi più preferiti e quelli ancora più preferiti, un gruppo di composti a cui va una preferenza particolare è quello in cui :
Ar<1 >è un anello eteroarilico o arilico, preferibilmente un anello piridin-2-ile, piridin-3-ile, chinolin-3-ile o 5-metiltiofen-2-ile oppure un anello fenilico opzionalmente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti tra alchile, eteroalchile, alcossile, -COR (in cui R è alchile), -S02R (in cui R è alchile, animino o ammino mono- o disostituito) , metilendiossile, ossidrile, alogeno, acilammino, ammino, ammino mono- o di-sostituito, -CONR'R", -(alchilene)-CONR'R" (in cui R' e R" sono idrogeno o alchile), -COOR, -(alchilene)-COOR (in cui R è idrogeno o alchile) o -NRS02R' (in cui R è idrogeno o alchile e R' è alchile, cum ino, ammino mono- o di-sostituito), più preferibilmente un anello fenilico opzionalmente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti tra metile, metossile, fluoro, cloro, dimetilammino, acetile, ossidrile, ammino, metilendiossile, -S02Me, 2-acetilamminoetile, 2- [(R)-ammino-3-metilbutirrilammino]etile, 2-amminoetile, amminometile, idrossimetile, amminocarbonile, -COOH, carbossimetile, metossicarbonilmetile, amminocarbonilmetile, dimetilamminocarbonilmetile, acetilamminometile, metilsolf onilammino, metilsolfonilamminometile, dimetilamminosolfonilamminometile o dimetilammino, più preferibilmente fenile, 4-clorofenile, 3,4-dif luorofenile, 4-metilfenile, 4-metossifenile, 4-idrossifenile, 4-dimetilamminofenile, 4-animinocarbonili enile, 4-dimetilamminocarbonilfenile, 4-acetilfenile, 4-acetilamminofenile, 3,4-metilendiossifenile, 4-metilsolfonilfenile, 4-[ {2-acetilammino) etil]fenile, 4-{2-[(i?)-ammino-3-metilbutirrilammino] etil }fenile, 4- (2-amminoetil) fenile, 4- (amminometil)fenile, 4-(idrossimetil) fenile, .2,5-dimetossifenile, 3, 5-dimetossifenile, 3,4-dimetossifenile, 3,4,5-trimetossifenile, 4-amminocarbonilmetilfenile, 4-aceti lamminomet ilfenile, 4-metilsolfonilamminofenile, 4-metilsolfonilammino-metilfenile o 4-amminofenile; e
Ar<2 >è un anello eteroarilico o arilico, preferibilmente l-acetilindol-3-ile, 3-metilbenzotiof en-2-ile, 5-nitrotiofen-3-ile o un anello fenilico opzionalmente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti tra alchile, eteroalchile, alcossile, alogeno, trifluorometile, nitro, animino mono- o disostituito, più preferibilmente un anello fenilico sostituito con uno o due sostituenti scelti tra metile, metossile, cloro, fluoro, trifluorometile o nitro, più preferibilmente 4-fluorofenile, 4-nitrofenile, 4-trifluorometilfenile, 4-clorofenile, 3,4-difluorofenile, 2,3-diclorofenile, 3-metil-4-nitrofenile, 3-cloro-4-fluorofenile o 3,4-diclorofenile. (B) Un altro gruppo più preferito di composti all'interno del gruppo (I) è quello in cui:
(a) X è -NHC (0)N (R<3>)- in cui R<3 >è idrogeno, alchile o eteroalchile, preferibilmente idrogeno, metile, 2-idrossietile, 2-amminoetile o 3-idrossipropile; e
R<2 >è una catena alchilenìca ramificata avente 3 o 4 atomi di carbonio, preferibilmente 2-propil o 2,2-dimetiletile; oppure
(b) X è -NHC (0)N (R<3>)- in cui R<3 >è idrogeno, alchile o eteroalchile, preferibilmente idrogeno, metile, 2-idrossietile, 2-amminoetile o 3-idrossipropile; e
R<2 >è eteroalchile, preferibilmente 1-idrossietile, 2-idrossietile o 3-idrossipropile.
In questi gruppi preferiti e più preferiti, un gruppo ancora più preferito di composti è quello in cui:
Y è un legame.
Nei gruppi preferiti, più preferiti ed ancora più preferiti, un gruppo particolarmente preferito di composti è quello in cui:
Ar<1 >è un anello eteroarilico o arilico, preferibilmente un anello piridin-2-ile/ piridin-3-ile, chinolin-3-ile o 5-metiltiofen-2-ile oppure un anello fenilico opzionalmente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti tra alchile, eteroalchile, alcossile, -COR (in cui R è alchile), -SO2R (in cui R è alchile, animino o amraino mono- o disostituito) , metìlendiossile, ossidrile, alogeno, acilammino, ammino, animino mono- o di-sostituito, -CON'R" , -(alchilene)-CONR'R" (in cui R' e R" sono idrogeno o alchile), -COOR, -(alchilene)-COOR (in cui R è idrogeno o alchile) oppure -NRS02R' (in cui R è idrogeno o alchile e R' è alchile, ammino, ammino mono- o di-sostituito), più preferibilmente un anello fenilico opzionalmente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti tra metile, metossile, fluoro, cloro, dimetilaminino, acetile, acetilammino, ossidrile, ammino, metìlendiossile, -S02Me, 2-acetilamminoetile, 2-[(R)-ammino-3-metilbutirrilammino]etile, 2-amminoetile, amminometile, idrossimetile, amminocarbonile, -COOH, carb.ossimetile, metossicarbonilmetile, amminocarbonilmetile, dimetilamminocarbonilmetile, acetilamminometìle, metilsolfonilammino, metilsolfonilamminometile, dimetilamminosolfonilamminometile o dime tilaminino, più preferibilmente fenile, 3-metossifenile, 3-metilsolfonilfenile, 3-dimetilamminofenile, 3-acetilamminofenile, 3-acetilfenile, 3- [(2-acetilammino) -etil] fenile, 3-amminocarbonilfenile, 3-carbossifenile, 2, 5-dimetossifenile, 3,5-dimetossifenile, 3, 4-dimetossifenile, 3,4, 5-trimetossifenile, 3-amminocarbonilmetilfenile, 3-acetilamminomet il fenile, 3-carbossimetilfenile, 3-metil solfoni lamininofenile, 3-metilsolfonilamminometilfenile o 3-amminofenile; e
Ar<2 >è un anello eteroarile o arile, preferibilmente l-acetilindol-3-ile, 3-metilbenzotiofen-2-ile, 5-nitrotiofen-3-ile oppure un anello fenilico opzionalmente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti tra alchile, eteroalchile, alcossile, alogeno, trifluorometile, nitro o animino mono- o di-sostituito, più preferibilmente un anello fenile sostituito con uno o due sostituenti scelti tra metile, metossile, cloro, fluoro, trifluorometile o nitro, più preferibilmente 4-fluorofenile, 3, 4-difluorofenile, 4-nitrofenile, 4-trif luorometilfenile, 4-clorofenile, 2,3-diclorofenile, 3-metil-4-nitrofenile, 3-cloro-4-fluorofenile o 3, 4-diclorofenile.
In altre parole, l'argomento preferito della presente invenzione è il seguente, cioè
(C) Composto di Formula I in cui R<2 >è un alchile ramif icato avente 3 o 4 atomi di carbonio .
1. Il composto di C in cui:
R e R<1 >sono idrogeno; e
X è -C(0)N(R<3>)- in cui R<3 >è idrogeno, alchile o eteroalchile .
2. Il composto di 1. in cui:
Ar<1 >è un anello eteroarilico; e
A<2 >è un anello arilico.
3. Il composto di 1. in cui:
Ar<1 >e Ar<2 >sono arile.
4. Il composto di 2. in cui:
X è -C (O)NH-;
Y è un legame; e
R<2 >è 2-propile o 2,2-dimetiletile.
5. Il composto di 4. in cui:
Ar<1 >è piridin-2-ile, piridin-3-ile, chinolin-3-ile o 5-metiltiofen-2-ile; e
Ar<2 >è un anello fenilico opzionalmente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti tra alchile, eteroalchile, alcossile, alogeno, trifluorometile, nitro oppure ammìno mono-sostituito o disostituito .
6. Il composto di 5. in cui:
Ar<2 >è 3,4-difluorofenile, 2,3-diclorofenile, 3,4-diclorofenile o 4-fluorofenile.
7. Il composto di 3. in cui:
X è -C(0)NH-;
Y è un legame; e
R<2 >è 2-propile o 2,2-dimetiletile.
8. Il composto di 7. in cui:
Ar<1 >è un anello fenilico opzionalmente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti tra alchile, eteroalchile, alcossile, -COR (in cui R è alchile) , -SO2R (in cui R è alchile, ammino o animino mono- o di-sostituito), metilendiossile, ossidrile, alogeno, acilammino, ammino, ammino mono- o di-sostituito, -CONR'R", - (alchilene)-C0NR'R" (in cui R' e R" sono idrogeno o alchile), -COOR, - (alchilene)-COOR (in cui R è idrogeno o alchile) oppure -NRSO2R' (in cui R è idrogeno o alchile e R' è alchile, ammino, ammino mono- o di-sostituito); e Ar<2 >è un anello fenilico opzionalmente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti tra alchile, eteroalchile, alcossile, alogeno, trifluorometile, nitro o ammino mono-sostituito o disostituito.
9. Composto di 8. in cui:
Ar<1 >è un anello fenilico opzionalmente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti tra me-tile, metossile, fluoro, cloro, dimeti laminino, acetile, ossidrile, animino, metilendiossile, -S02Me, 2-acetilamminoetile, 2- [(R)-ammino-3-metilbutirrilammino] etile, 2-amminoetile, amminometile, idrossimetile, amminocarbonile, dimetilamminocarbonile, -COOH, carbossimetile, metossicarbonilmetile, amminocarbonilmetile, dimetilamminocarbonilmetile, aceti lamminometi le, metilsolfonilammino, metilsolfonilamminometile, dimetilamminosolfonilamminometile o dimeti lammino ;.e
Ar<2 >è 3,4-difluorofenile, 2,3-diclorofenile, 3, 4-diclorofenile o 4-fluorofenile .
10. Composto di 9. in cui Ar<1 >è fenile, 4-clorofenile, 3, 4-difluorofenile, 4-metilfenile, 4-metossifenile, 4-idrossifenile, 4-dimeti lamminofenile, 4-amminocarbonil fenile, 4-dimeti lamminocarbonil fenile, 4-acetilf enile, 4-acetilamminofenile, 3,4-metilendiossifenile, 4-metilsolfonilfenile, 4—[(2— aceti lammino) etil]fenile, 4-{2- [(R)-ammino-3-metilbutirrilamraino]etil} fenile, 4- {2-amminoetil)fenile, 4- (amminometil)fenile, 4- (idrossimetil) fenile, 2,5-dimetossifenile, 3,5-dimetossifenile, 3,4-dimetossifenile, 3, 4,5-trimetossif enile, 4-amminocarbonilmetilfenile, 4-acetilamminometilfenile, 4-metilsolfoni lamininofenile, 4-m.etilsolfonilamminometilfenile o 4-amminofenile .
11. Composto di C, in cui:
R e R<1 >sono idrogeno; e
X è -NHC (0)N (R<3>)- in cui R<3 >è idrogeno, alchile o eteroalchile .
12. Composto di 11. in cui:
Ar<1 >è un anello etèroarilico; e
Ar<2 >è un anello arilico.
13. Composto di 11. in cui:
Ar<1 >e Ar<2 >sono arile.
14. Composto di 12. in cui:
X è -NHC (0)NH-;
Y è un legame; e
R<2 >è 2-propile o 2,2-dimetiletile .
15. Composto di 14. in cui:
Ar<1 >è piridin-2-ile, piridin-3-ile, chinolin-3-ìle o 5-metiltiofen-2-ile; e
Ar<2 >è un anello fenilico opzionalmente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti tra alchile, eteroalchile, alcossile, alogeno, trifluorometile, nitro oppure aramino mono-sostituito o disostituito .
16. Composto di 15. in cui:
Ar<2 >è 3,4-dif luorofenile, 2,3-diclorofenile, 3,4-diclorof enile o 4-fluorofenile .
17. Composto di 13. in cui:
X è -NHC (0)NH-;
Y è un legame; e
R<2 >è 2-propile o 2,2-dimetiletile .
18. Composto di 17. in cui:
Ar<1 >è un anello fenilico opzionalmente sosti-tuito con uno, due o tre sostituenti scelti tra alchile, eteroalchile, alcossile, -COR (in cui R è alchile) , -S02R (in cui R è alchile, ammino o animino mono- o di-sostituito) , metilendiossile, ossidrile, alogeno, acilammino, ammino, ammino mono- o di-sostituito, -CONR'R", - (alchilene)-CONR'R" (in cui R' e R" sono idrogeno o alchile) , -COOR, - (alchilene)-COOR (in cui R è idrogeno o alchile) oppure -NRS02R' (in cui R è idrogeno o alchile e R' è alchile, ammino, ammino mono- o di-sostituito); e Ar<2 >è un anello fenilico opzionalmente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti tra alchile, eteroalchile, alcossile, alogeno, trifluorometile, nitro oppure ammino mono-sostituito o disostituito.
19. Composto di 18. in cui:
Ar<1 >è un anello fenilico opzionalmente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti tra metile, metossile, fluoro, cloro, dimetilammino, acetile, acetilammino, ossidrile, ammino, metilendiossile, -S02Me, 2-acetilamminoetile, 2- [(R)-ammino-3-metilbutirrilammino] etile, 2-amminoetile, amminometile, idrossimetile, amminocarbonile, dimetilamminocarbonile, -COOH, carbossimetile, metossicarbonilmetile, ammi nocarboni Imetile, dimetilamminocarbonilmetile, acetilamminometile, metilsolfonilammino, metilsolfonilamminometile, dimetilamminosolfonilamminometile o dimetilammino; e
Ar<2 >è 3,.4-difluorofenile, 2,3-diclorof enile, 3,4-diclorof enile o 4-fluorofenile .
20. Il composto di 19. in cui Ar<1 >è più preferibilmente fenile, 3-metossifenile, 3-metilsolfonilfenile, 3-dimetilamminofenile, 3-acetilamminofenile, 3-acetilfenile, 3- [(2-acetilammino) etil]fenile, 3-amminocarbonil fenile, 4-dimetilamminocarbonil fenile, 3-carbossifenile, 2, 5-dimetossifenile, 3,5-dimetossifenile, 3,4-dimetossifenile, 3,4,5-trimetossif enile, 3-amminocarbonilmetil fenile, 3-acetilamminometilfenile, 3-carbossimetilfenìle, 3-metilsolf onilammino fenile, 3~metilsolfonilamminometilfenile o 3-amminofenile.
I composti della presente invenzione possono venire preparati in vari modi noti agli esperti del settore. I procedimenti preferiti comprendono, senza essere limitati a questi, le procedure sintetiche generali appreso descritte.
I prodotti di partenza ed i reagenti usati nella preparazione di questi composti sono disponibili presso fornitori del commercio come Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chemie, o Sigma (St. Louis, Missouri, USA) oppure vengono preparati con procedimenti noti agli esperti del settore seguendo procedure indicate in pubblicazioni come Fieser and Fieser's Reagente for Organic Synthesis, Volumi 1-15 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumi 1-5 e supplementi (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumi 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 1992), e Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Ine., 1989). Questi schemi sono semplicemente illustrativi di alcuni metodi mediante i quali i composti,.dell'invenzione possono venire sintetizzati, e si possono apportare varie modifiche a questi schemi che verranno suggerite agli esperti del settore che hanno letto la descrizione .
I prodotti di partenza e gli intermedi della reazione possono venire isolati e purificati, se lo si desidera, con tecniche convenzionali, comprese, ma senza limitarsi a queste, filtrazione, distillazione, cristallizzazione, cromatografia e simili. Tali prodotti possono essere caratterizzati con l'impiego di mezzi convenzionali, comprese costanti fisiche e dati spettrali.
Preparazione dei composti di Formula (I) Un composto di Formula (I) in cui R, R<1>, R<2>, X, Y, Ar<1 >e Ar<2 >hanno il significato indicato nel Sommario dell' invenzione, viene preparato come illustrato nello Schema A seguente.
Schema A
In generale, i composti di formula 3 vengono preparati in due fasi convertendo dapprima una 4-aroilpiperidina di formula 1 in un derivato amminoalchilico N-protetto di formula 3, quindi rimuovendo il gruppo di protezione dell'ammino in 3 come descritto in dettaglio in seguito.
Un derivato amminoalchilico N-protetto di formula 3 [in cui PG è un gruppo ammino-protettore [(come terz-butossicarbonile (BOC), benzilossicarbonile (CBZ), benzile e simili)] viene preparato facendo reagire un composto di formula con una aldeide di formula 2 in condizioni di reazione di amminazione riducente, cioè in presenza di un riducente adatto (come cianboroidruro di sodio, triacetossiboroidruro di sodio e simili) e con o senza un acido organico (come acido acetico glaciale, acido trifluoroacetico e simili) a temperatura ambiente. Solventi adatti per la reazione sono idrocarburi alogenati (come 1,2-dicloroetano, cloroformio e simili).
Una 4-aroilpiperidina 1 come la 4-(4-fluorobenzoil)piperidina è disponibile in commercio. La 4- (3,4-diclorobenzoil)piperidina può venire preparata con la procedura descritta in Boswell et al., J. Med. Chem. 21, 136, (1977). Il composto 1 può anche essere preparato da N-terz-butossicarbonil-4-piperidone la cui sintesi è descritta nello Schema F seguente, per allontanamento del gruppo terzbutossicarbonile con procedimenti ben noti nella tecnica.
Una aldeide di formula 2 viene convenientemente preparata dai corrispondenti esteri di a-amminoacidi naturali o sintetici N-protetti, mediante riduzione del gruppo estere ad un gruppo aldeidico con un riducente adatto, come DIBAL-H<®>. Alternativamente, esso può venire preparato per ossidazione del gruppo alcolico negli α-amminoalcoli N-protetti, come il valinolo.
Generalmente, gli esteri di α-amminoacido sono disponibili in commercio. Per esempio, il metilestere dell'alanina, il metilestere della serina, etilestere della vaiina sono disponibili in commercio. Altri esteri di α-amminoacidi possono venire preparati per esterificazione di a-amminoacidi con procedimenti ben noti nel campo. Sia gli amminoacidi naturali che sintetici sono disponibili in commercio da produttori quali Aldrich e Bachem. Esempi di amminoacidi sintetici comprendono omoserina, omocisteina, Ν-α-metilarginina, norleucina, N-metilisoleucina, fenilglicina, idrossiprolina, piroglutammina, ornitina, acido 2-amminoisobutirrico, acido 2-amminobutirrico, β-cicloesilalanina, 3— (1— naf til)alanina, 3- (2-naftil)alanina, citrullina, acido pipecolinico, acido piperazinico, 4-clorofenilalanina, 4-fluorofenilalanina e sarcosina.
Il derivato ainminoalchilico N-protetto 3 viene convertito in un composto di formula 4 per rimozio-ne del gruppo protettore amminico. Le condizioni utilizzate dipendono dalla natura del gruppo protettore. Per esempio, se il gruppo protettore è il gruppo terz-butossicarbonile, esso viene allontanato mediante idrolisi acida mentre se è il gruppo benzile esso viene rimosso in condizioni di idrogenazione catalitica.
Un composto di formula 4 in cui R<3 >è diverso dall'idrogeno può venire preparato, se lo si desidera, alchilando il corrispondente composto di formula 4 in cui R<3 >è idrogeno con un agente alchilante R<3>L, in cui L è un gruppo uscente in condizioni di alchilazione, come alogeno, tosilato o mesilato.
Un composto di formula _4 viene poi convertito in un composto di Formula (I) con procedure ben note nella tecnica. Alcune di queste procedure vengono appresso descritte.
1. Composti di Formula (I) in cui X è -C(0)N(R<3>)-, e Y e Ar<1 >hanno il significato precedentemente indicato nel suo senso più ampio, vengono preparati come descritto nello Schema B seguente:
Un composto di Formula (I) in cui X è un gruppo ammìdico può venire preparato:
(i) facendo reagire un composto di formula 4 con un reagente di acilazione Ar<1>-Y-C(0)L, in cui L è un gruppo uscente in condizioni di acilazione, come alogeno, (particolarmente cloro o bromo) o imidazolide. Solvente adatti per la reazione comprendono solventi aprotici (come diclorometano, THF, diossano e simili). Quando si impiega un acilalogenuro come agente acilante, la reazione viene realizzata in presenza di una base organica non nucleofila (come trietilammina o piridina, preferibilmente piridina) ; oppure
(ii) riscaldando un composto di formula 4 con una anidride acida. Solventi adatti per la reazione sono tetraidrofurano, diossano e simili.
2. Composti di Formula (I) in cui X è -N(R<4>)C(0)N(R<3>)-, -N(R<4>)C(S)N(R<3>)-, e Y e Ar<1 >hanno il significato precedentemente indicato nel loro senso più ampio, vengono preparati come descritto nello Schema C seguente:
Un composto di Formula (I) in cui X è un gruppo urea/tiourea può venire preparato:
(i) facendo reagire un composto di formula 4 con un agente attivante come carbonildiimidazolo/tiocarbonildiimidazolo, con successivo spostamento nucleofilo del gruppo imidazolo con una ammina primaria o secondaria. Solventi adatti comprendono solventi organici polari (come tetraidrofurano, diossano e simili);
(ii) facendo reagire un composto di formula 4 con un alogenuro di carbomoile/tiocarbamoile. La reazione viene realizzata in presenza di una base organica non nucleofila. Solventi adatti per la reazione sono diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetraidrofurano o piridina; oppure
(iii) facendo reagire un composto di formula 4 con isocianato/isotiocianato in un solvente organico aprotico (come benzene, tetraidrofurano, dimetilformaitmiide e simili).
3. Composti di Formula (I) in cui X è -S02N (Rivengono preparati nel modo descritto nello Schema D seguente:
Un composto di Formula (I) in cui X è un gruppo solfonammidico può venire preparato facendo reagire un composto di formula ^ con un alogenuro di solfonile, utilizzando le condizioni di reazione descritte nel metodo (i) dello Schema B. Gli alogenurì di solfonile sono disponibili in commercio o possono venire preparati con metodi noti quale quello descritto in (1) Langer, R. F.; Can. J. Chem. 61, 1583-1592, (1983); (2) Aveta, R.; et. al.; Gazetta Chimica Italiana, " 116, 649-652, (1986); (3) King, J. F. and Hillhouse, J. H.; Can. J. Chem.; 54, 498, (1976); e (4) Szymonifka, M. J. and Heck, J. V.; Tet. Lett.; 30, 2869-2872, (1989).
4. Composti di Formula (I) in cui X è -N (R<4>)S02N (R<3>)- vengono preparati come descritto nello Schema E seguente:
Un composto di Formula (I) in cui X è un gruppo solfammidico può venire preparato facendo reagire un composto di formula _4 con un alogenuro di solfamoile, utilizzando le condizioni di reazione descritte nel metodo (i) dello Schema B. Gli alogenuri di solfamoile sono disponibili in commercio o possono venire preparati con metodi quali quelli descritti in Graf. R; German Patent, 931225 (1952) e Catt, J.D. and Matler, W.L.; J. Org. Chem., 39, 566-568, (1974) .
Alternativamente, un composto di Formula (I) in cui R, R<1>, R<2>, X, Y, Ar<1 >e Ar<2 >hanno il significato precedentemente indicato nello loro senso più àmpio, viene preparato come illustrato nello Schema F seguente.
La condensazione di piperidone protetto da Boc di formula 5 con un reagente di Witting di formula Br<- >(Ph)3P<+>-CH2Ar<2 >in presenza di una base adatta come n-butillitio, forma un intermedio alchilidenico di formula 6. Il trattamento di 6 con borano, seguito da ossidazione dell'alchilborano risultante con un agente ossidante quale acido cromico nelle condizioni di reazione descritte in Brown, Garg J. Am. Chem. Soc. 83, 2951 (1961) forma la- 4-aroilpiperidina protetta con Boc di formula 7. La rimozione del gruppo di protezione Boc con un acido adatto come acido trifluoroacetico, seguita da trattamento basico forma la corrispondente 4-aroilpiperidina. Il cheto gruppo nella 4-aroilpiperidina viene protetto come chetale ciclico per reazione con glicole etilenico formando un composto di formula 8 che viene poi convertito in un composto di Formula (I) con i metodi (a) o (b) come appresso descritto.
Metodo (a):
Reazione di (3 con un composto di formula 9 in cui PG è un gruppo ammino-protettore [(come terzbutossicarbonile (BOC), benzilossicarbonile (CBZ), benzile e simili)], e
Z è una aldeide, chetone (X - -C(0)R in cui R è alchile) carbossile o un derivato carbossilico reattivo come un alogenuro acido, forma un amminoalchilpiperidina di formula 10.
Le condizioni di reazione impiegate nella preparazione di 10 dipendono dalla natura del gruppo Z. Se Z è un gruppo aldeidico o chetonico, la reazione viene realizzata in condizioni di reazione di amminazione riducente, cioè in presenza di un agente riducente adatto (come cianboroidruro di sodio, triacetossiboroidruro di sodio, e simili) ed un acido organico (come acido acetico glaciale, acido trifluoroacetico e simili) a temperatura ambiente. Solventi adatti per la reazione sono idrocarburi alogenati (come 1,2-dicloroetano, cloroformio e simili). Se Z è un gruppo carbossilico, la reazione viene realizzata in presenza di un opportuno agente di accoppiamento [come N,N-dicicloesilcarbodiimmide, 1-(3-dimetilamminopropil)-3-etilcarbodiimmide e simili] in un solvente organico adatto (come cloruro di metilene, tetraidrofurano e simili) per formare una ammide intermedia. La deprotezione del gruppo amminico, seguita da riduzione dell'ammide intermedia con un agente riducente adattg (come diborano, idruro di alluminio e litio e simili) in un solvente organico etereo come etere o tetraidrofurano, forma quindi un composto di formula 10. Se Z è un derivato acido come un cloruro acido, la reazione viene realizzata in presenza di una base adatta come trietilammina, piridina in un solvente organico (come cloruro di metilene, dicloroetano, Ν,Ν-dimetilformammide e simili) ottenendo una ammide intermedia che viene ridotta al composto 10 nel modo suddescritto.
In generale, i composti di formula 9 sono commercialmente disponibili e possono venire preparati con metodi ben noti nel campo della chimica organica. Alcuni esempi di tali procedure sono illustrati e descritti in dettaglio nel seguito.
Una aldeide di formula 9 (Z è un -CHO) viene convenientemente preparata dai corrispondenti a-amminoacidi naturali o sintetici di formula 9, in cui Z è un gruppo carbossilico, preparando dapprima l'estere corrispondente con procedimenti ben noti nella tecnica, quindi riducendo il gruppo estere ad un gruppo aldeidico con un agente riducente adatto come DIBAL-H<®>. Alternativamente, essa può venire preparata da un α-araminoalcool N-protetto per ossidazione del gruppo ossidrilico con un agente ossidante, adatto.
Un chetone di formula 9 può venire preparato da α-amminoacidi N-protetti di formula 9 per conversione degli a-amminoacidi 9 in una ammide di Weinreb, seguita da trattamento con un reagente di Grignard di formula RMgBr in cui R è un gruppo alchilico. Alternativamente, si può preparare alchilando l'aldeide corrispondente di formula _9 (Z è -CHO) con un reattivo di Grignard, e successiva ossidazione dell'alcool risultante con un agente ossidante adatto come permanganato di potassio e simili.
I composti di formula 9 in cui Z è un derivato acido, per esempio un cloruro acido, possono venire preparati dagli acidi corrispondenti di formula 9^ (Z è -COOH) clorurando il gruppo carbossilico con un agente clorurante adatto (come cloruro di ossalile, cloruro di tionile e simili) in un solvente organico adatto come cloruro di metilene e simili.
L'idrolisi del gruppo chetale in 10 forma un composto di formula 4 che viene poi convertito ad un composto di Formula (I) utilizzando le procedure degli Schemi A-E precedenti.
Metodo (b) :
Alternativamente, un composto di Formula (I) viene preparato condensando un composto di formula 8 con una aldeide di formula 11 in cui X, Y e Ar<1 >hanno il significato precedentemente indicato nel senso più ampio in condizioni di reazione di amminazione riducente per ottenere un composto di formula 12, seguita da idrolisi dèi gruppo chetale con un acido adatto come acido cloridrico e simili.
I composti di formula 11 vengono preparati da a-animinoalco li disponibili in commercio seguendo le procedure descritte negli Schemi B-E precedenti, e successiva ossidazione del gruppo alcolico ad aldeide con un agente ossidante adatto come clorocromato di piridinio.
I composti dell'invenzione sono antagonisti del recettore CCR-3 e quindi possono inibire l'ac-cumulo di eosinofili, cellule T, basofilì, e mastociti mediante chemiochine come RANTES, eotassina e MCP-3. I composti della presente invenzione sono, in generale, più potenti dei corrispondenti analoghi di piperidina in cui R<1 >e R<2 >sono idrogeno. Quindi, i composti della presente invenzione e le composizioni che li contengono sono utili nel trattamento di malattie indotte da eosinofili come asma, riniti, eczema e infezioni parassitiche in mammiferi, specialmente l'uomo.
L'attività antagonista per CCR-3 dei composti dell'invenzione può essere misurata mediante saggi in vitro come legame di ligando e saggi chemiotassici come descritto più dettagliatamente negli Esempi 5, 6 e 7. Essa può venire esaminata in vivo mediante asma indotta da ovalbumina in un modello di topo Balb/c come descritto più dettagliatamente nell'Esempio 8.
In generale, i composti della presente invenzione verranno somministrati in una quantità terapeuticamente efficace con uno qualsiasi dei modi accettati di somministrazione per agenti che servono a scopi simili. La quantità reale del composto della presente invenzione, cioè 1'ingrediente attivo, dipenderà da numerosi fattori come la gravità della malattia da trattare, l'età e le condizioni di salute del soggetto, la potenza del composto usato, la via e la forma di somministrazione ed altri fattori.
Quantità terapeuticamente efficaci di composti di Formula (I) possono variare da circa 0,05 a 20 mg per kg di peso corporeo del ricevente e per giorno; preferibilmente da circa 0,1 a 10 mg/kg/giorno. Quindi, per la somministrazione ad una persona di 70 kg, la dose sarà preferibilmente da circa 7 mg a 0,7 g per giorno.
In generale, ì composti della presente invenzione verranno somministrati come composizioni farmaceutiche attraverso una qualsiasi delle seguenti vie: orale, sistemica (per esempio transdermica, intranasale o per supposte) o parenterale (per esempio intramuscolare, ìntravenosa o sottocutanea) . Il modo preferito di somministrazione è quello orale con l'impiego di un regime di dosaggio giornaliero opportuno che può venire regolato a seconda del grado della malattia. .Le composizioni possono essere in forma di compresse, pillole, capsule, semisolidi, polveri, formulazioni a rilascio ritardato, soluzioni, sospensioni·, elisir, aeroso o qualsiasi altra composizione appropriata.
La scelta della formulazione dipende da var fattori come il modo di somministrazione del farma co (per esempio per somministrazione orale, formu lazioni sotto forma di compresse, pillole o capsul sono preferite) e la biodisponibilità del farmaco Recentemente, sono state sviluppate formulazion farmaceutiche specialmente per farmaci che mostran una scarsa biodisponibilità in base al principi che la biodisponibilità può venire aumentata aumen tando l'area superficiale, cioè diminuendo la di mensione delle particelle. Per esempio, il Brevett U.S. n. 4.107.288 descrive una formulazione farma ceutica che ha particelle con dimensioni tra 10 1.000 nm, in cui la sostanza attiva è supportata s una matrice reticolata di macromolecole. Il Brevet to U.S. n. 5.145.684 descrive la produzione di un formulazione farmaceutica in cui il farmaco vien polverizzato in nanoparticelle (dimensione medi delle particelle 400 nm) in presenza di un modifi catore superficiale e quindi disperso in un mezz liquido per formare una formulazione farmaceutic che presenta una biodisponibilità notevolmente ele vata.
Le composizioni sono in generale costituite da un composto di Formula (I) in combinazione con almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile. Eccipienti accettabili sono additivi di somministrazione non tossici e che non influenzano negativamente il vantaggio terapeutico del composto di Formula (I). Tale eccipiente può essere qualsiasi solido, liquido, semisolido oppure, nel caso di una composizione aerosol, gassoso, che è generalmente disponibile per un esperto del settore.
Gli eccipienti farmaceutici solidi comprendono amido, cellulosa, talco, glucosio, lattosio, saccarosio, gelatina, malto, riso, farina, gesso, silicagel, stearato di magnesio, stearato di sodio, glicerol monostearato, cloruro di sodio, latte sgrassato in polvere e simili. Gli eccipienti liquidi e semisolidi possono venire scelti tra gli'cerolo, glicole propilenico, acqua, etanolo e vari oli, compresi quelli di petrolio, animale, vegetale o sintetico, come olio di arachidi, olio di semi di soia, olio minerale, olio di sesamo, ecc. Veicoli liquidi preferiti, particolarmente per soluzioni iniettabili, comprendono acqua, soluzione salina, destrosio in soluzione acquosa e glicoli.
Per disperdere un composto della presente invenzione in forma di aerosol si possono usare gas compressi. Gas inerti adatti per questo scopo sono azoto, biossido di carbonio, ecc.
Altri eccipienti farmaceutici adatti e le loro formulazioni sono descritti in Remington's Pharmaceutical Sciences, pubblicato da E. W. Martin (Mark Publishing Company, 18- ed., 1990).
La quantità di composto in una formulazione può variare nel pieno campo impiegato dagli esperti del settore. Tipicamente, la formulazione conterrà, su base percentuale (% in peso), da circa 0,01 a 99,99% di un composto di Formula (I) sulla formulazione-.totale, ,la differenza essendo costituita da uno o più eccipienti farmaceutici adatti. Preferibilmente, il composto è presente in una quantità di circa 1-80% in peso. Formulazioni farmaceutiche rappresentative contenenti un composto di Formula (I) sono descritte nell'Esempio 4.
ESEMPI
Esempio 1
1—{1— [4- (3,4-diclorobenzoil)piperidin-l-ilmetil] -2-metilpropil }-3- (3,4,5-trimetossifenil) urea
Fase 1
Una miscela di 4-(3,4-diclorobenzoil)piperidina (1,28 g, 4,96 mmoli) (vedi, Boswell et. al., J. Med. Chem., 21, 136, (1977)) e DL-N-BOC-Valinai (1,33 g, 6,6 mmoli) (vedi, Stanfield et. al., J. Org. Chem., 46(23), 4797, (1981)) in diclorometano (150 mi) viene trattata con triacetossiboroidruro di sodio (1,36 g, 6,4 mmoli). La miscela di reazione viene agitata sotto azoto per un giorno, quindi purificata direttamente per filtrazione attraverso uno strato di silicagel mediante éluizìone con esani ed acetato di etile. I prodotti organici vengono allontanati e l'olio risultante (2,1 g) viene disciolto in diclorometano (22 mi) e trattato con acido trifluoroacetico (8 mi). Dopo agitazione sotto azoto per 1 h, il solvente viene allontanato sotto vuoto. Il residuo viene trattato con soluzione acquosa di bicarbonato di sodio fino a quando è alcalino ed il prodotto viene estratto con cloroformio. Lo strato organico viene essiccato su solfato di magnesio, filtrato e concentrato ottenendo [1-(2-ammino-3-metilbutil)piperidin-4-il]- (3,4-diclorofenil)metanone (1,47 g) in forma di olio.
Fase 2
Una soluzione di [1-(2-ammino-3-metilbutil)piperidin-4-il] - (3,4-diclorofenil)metanone (30 mg) in diclorometano (3 mi) viene trattata con trimetossifenilisocianato (30 mg) e trietilammina (1 mi, 0,3 M in diclorometano) e la miscela di reazione viene agitata a temperatura ambiente per una notte. Si aggiunge una resina polistirentrisamminìca (circa 0,5 g, 3,5 mmol/g) per catturare 1'isocianato in eccesso, e si prosegue l'agitazione per altre 2 h. La resina viene filtrata ed il filtrato viene concentrato. Mediante purificazione con colonna cromatografica si ottiene 1—{1— [4- (3,4-diclorobenzoil)-piperidin-l-ilmetil] -2-metilpropil }-3- (3,4,5-trimetossifenil) urea (27,5 mg).
Esempio 2
N- {1-[4- (3,4-diclorobenzoil)piperidin-l-ilmetil] -2-metilpropil }-4-metossibenzammide
Fase 1
Una soluzione di [1- (2-ammino-3-metilbutil) piperidin-4-il] - (3,4-diclorofenil)metanone (30 mg) in diclorometano (3 mi) viene trattata con cloruro di 4-metossibenzoile (30 mg). Si aggiunge quindi trietilammina (1 mi, 0,3 M in diclorometano) e la miscela di reazione viene agitata a temperatura ambiente per una notte. Si aggiunge una resina di polistirentrisammina (0,5 g circa, 3,5 mmol/g) per bloccare l'eccesso di acido cloridrico, e si continua ad agitare per altre 2 h. La resina viene separata per filtrazione ed il filtrato viene concentrato. Per purificazione su colonna cromatografica si ottiene N-{1- [4- (3,4-diclorobenzoil)piperidin-lilmetil] -2-metilpropil }-4-metossibenzammide (34,8 mg) .
Esempio 3
N- {1- [4- (3,4-diclorobenzoil)piperidin-l-iliuetil] -2-inetilpropil}-4-metilbenzammide
Fase 1
Si aggiunge lentamente n-butillitio (43,2 mi, 2 M in-pentano, 108 mmoli) ad una sospensione di 3,4-diclorobenziltrifenilfosfonio bromuro (54 g, 108 mmoli) raffreddata con ghiaccio (preparata agitando quantità equimolari di 3,4-diclorobenzil bromuro e trifenilfosfina in THF a 65° per una notte) in THF anidro (500 mi) sotto atmosfera di argon. Dopo 15 minuti la miscela di reazione viene lasciata riscaldare a temperatura ambiente e viene agitata per altre 2 h. Si aggiunge 1-terz-butossicarbonil-4-piperidone (21,42 g, 108 mmoli) e si prosegue l'agitazione per una notte. Si aggiunge esano (2 1) e la massa viene agitata e quindi filtrata. Il filtrato viene concentrato sotto vuoto ottenendo 41,8 g di resina arancio. La cromatografia 'su colonna con 0,5 kg di silice di tipo flash, eluendo con un gradiente del 70% di cloruro di metilene/esano a 100% di cloruro di metilene, seguito da un gradiente di 1% metanolo/cloruro di metilene fino a 5% metanolo/cloruro di metilene, fornisce 1- (terz-butossicarbonil)-4-(3,4-diclorobenziliden)-piperidina (29 g) come olio marrone chiaro.
Fase 2
Ad una soluzione a temperatura ambiente di 1- (terz-butossicarbonil)-4-(3,4-diclorobenziliden)-piperidina (6,4 g, 18,7 mmoli) in tetraidrofurano anidro (100 mi) sotto argon, si aggiunge diborano (22,4 mi, 1 M in THF, 22,4 mmoli) e la miscela di reazione viene agitata per 3 h. Si aggiunge lentamente acqua (20 mi) goccia a goccia per eliminare l'eccesso di diborano. Si allontana il tetraidrofurano sotto vuoto e si aggiunge etere (200 mi). La miscela di reazione viene raffreddata in un bagno di ghiaccio quindi si aggiunge goccia a goccia reagente di Jones (18,6 g di bicromato di sodio idrato, 14 mi di acido solforico concentrato ed acqua quanto basta a 93 mi) ad una velocità tale che la temperatura di reazione resti a circa 25°C. La soluzione arancio viene agitata a temperatura ambiente per 2 h. Lo strato organico viene separato ed lo strato acquoso viene estratto due volte con etere. Gli strati organici combinati vengono lavati due volte con soluzione acquosa diluita di carbonato di potassio, essiccati su solfato di magnesio anidro, quindi i solventi organici vengono allontanati. La miscela di reazione grezza viene sottoposta a cromatografia flash su gel di silice con un gradiente del 10% acetato di etile/esano a 15% di acetato di etile/esano ottenendo l'estere terz-butilico del-1'acido 4-(3,4-diclorobenzoil)piperidin-l-carbossilico (3,8 g, 10,6mmoli).
Fase 3
Ad una soluzione di estere terz-butilico dell'acido 4-(3,4-diclorobenzoil)piperidin-l-carbossilico (3,8 g, 10,6 mmoli) in cloruro di metilene (100 mi) si aggiunge a temperatura ambiente acido trifluocoacetico (25 mi) e la soluzione viene agitata per 1 h. Dopo allontanamento dei prodotti organici, si aggiunge acetato di etile (200 mi) e la soluzione risultante viene alcalinizzata con soluzione acquosa di idrossido di sodio 1 N. Lo strato di acetato di etile viene separato, essiccato con solfato di magnesio e concentrato ottenendo 4- (3,4-diclorobenzoil )piperidina (2,73 g) come solido bianco.
Fase 4
Una miscela di 4- (3,4-diclorobenzoil) piperidina (1,0 g, 3,9 mmoli), glicole etilenico (0,65 mi, 11,6 mmoli), acido p-toluensolfonico monoidrato (1,48 g, 7,8 mmoli), e toluene (100 mi) viene riscaldata al ricadere con la protezione di una trappola di Dean-Stark per 4 h. Dopo concentrazione il residuo viene agitato con acetato di etile e soluzione acquosa diluita di bicarbonato di sodio. Lo strato organico viene separato, essiccato su solfato di magnesio e concentrato sotto vuoto ottenendo 4- [2- (3,4-diclorofenil)- [1,3]diossolan-2-il] piperidina (0,6 g, 1,99 mmoli).
Fase 5
Si aggiunge diisopropiletilammina (17,4 mi, 134 mmoli) ad una soluzione di (DL)-valinolo (9,85 g, 95 mmoli) in cloruro di metilene {100 mi). La miscela di reazione viene raffreddata a 0°C, trattata con soluzione di cloruro di p-toluoile (12,8 mi, 91 mmoli) in cloruro di metilene (50 mi) e quindi lasciata riscaldare a temperatura ambiente. Dopo agitazione per 3 h si aggiunge un eccesso di soluzione acquosa di idrossido di sodio e si trasferisce in un imbuto separatore. Lo strato organico viene separato e lo strato acquoso viene'lavato con una porzione di cloruro di metilene. Gli strati organici combinati vengono lavati con acqua e soluzione salina, essiccati su solfato di magnesio e concentrati sotto vuoto. Per cromatografia, eluendo con il 25% di acetato di etile in esani, seguito da 50% di acetato di etile in esani, si ottiene N-ptoluoilvalinolo (18,04 g).
Fase 6
Si aggiunge lentamente dimetilsolfossido (2,2 mi, 31 mmoli) per mezzo di una siringa ad una soluzione agitata a -78°C di cloruro di ossalile (15 mi, 171 mmoli) in cloruro di metilene (35 mi) sotto atmosfera inerte. Dopo 10 minuti si aggiunge una soluzione di N-p-toluoilvalinolo (6,0 g, 29 mmoli) in cloruro di metilene (50 mi) e si prosegue l'agitazione per altri 15 minuti. Si aggiunge trietilaramina (6 mi, 389 mmoli) e si lascia ,riscaldare la reazione a temperatura ambiente. Dopo 1,5 h la reazione viene diluita con il 50% di acetato di etile in esani e lavata con acqua e soluzione salina. Per filtrazione attraverso uno strato di gel di silice e successivo allontanamento del solvente si ottiene un residuo solido. Cromatograficamente, eluendo con il 20% di acetato di etile in esani, quindi 33% di acetato di etile in esani, si ottiene N-p-toluoilvalinaldeide (3,6 g) come solido, che viene utilizzato nella Fase 7.
Fase 7
Una soluzione di 4-[2-(3,4-diclorofenil)-[1,3]diossolan-2-il]piperidina (0,21 g, 0,7 mmoli), N-p-toluoilvalinaldeide (0,17 g, 0,764 mmoli), triacetossiboroidruro di sodio (0,22 g, 1,04 mmoli) in cloruro di metilene (20 mi) viene agitata per una notte sotto argon. Dopo concentrazione il residuo viene agitato con acetato di etile e soluzione acquosa diluita di carbonato di potassio. Lo strato organico viene separato e lo strato acquoso viene estratto con acetato di etile. Gli strati organici combinati vengono essiccati su solfato di magnesio e concentrati sotto vuoto. Il grezzo viene sottoposto a cromatografia flash su gel di silice con 1% di metanolo/cloruro di metilene {contenente 1% di ammoniaca) ottenendo N-(1(4- [2-(3,4-diclorofenil)-[1.3]diossolan-2-il]piperidin-l-il-metil}-2-metilpropil)-4-metilbenzammide (0,187 g, 0,366 mmoli). Fase 8
Una miscela di N-(1—{4—[2-(3,4-diclorofenil)-[1.3]diossolan-2-il]piperidin-l-ilmetil}-2-metilpropil)-4-metilbenzammide (0,4 g, 0,791 mmoli), acido cloridrico acquoso (10 mi, 6 N) e acetonitrile (10 mi), viene riscaldata al ricadere per 2 h. Dopo concentrazione della miscela di reazione il residuo viene agitato con acetato di etile ed acqua. Si aggiunge soluzione di idrossidó di sodio (6 N) fino a quando lo strato acquoso è a pH 8. Lo strato organico viene separato e lo strato acquoso viene estratto con acetato di etile. Gli strati organici combinati vengono essiccati su solfato di magnesio e concentrati ottenendo N-(l-[4-(3,4-diclorobenzoil)piperidin-l-ilmetil] -2-metilpropil}-4-metilbenzammide che viene convertita al sale cloridrato per aggiunta di un eccesso 2 molare di soluzione eterea di acido cloridrico (1 M) ad una soluzione eterea della base libera.
Esempio 4
Le seguenti sono formulazioni farmaceutiche rappresentative contenenti un composto di Formula (I).
Formulazione in compresse I seguenti ingredienti vengono miscelati inti-mamente e pastigliati ottenendo singole compresse marcate .
Quantità per Ingrediente_ compressa/ mg composto dell'invenzione 400 amido di mais 50 croscaramellosio sodico 25 lattosio 120 stearato di magnesio 5
Formulazione in capsule
I seguenti ingredienti vengono miscelati intimamente e caricati in una capsula di gelatina dura.
Quantità per Ingrediente capsula/ mg composto dell'invenzione 200 Lattosio, essiccato a spruzzo 148 stearato di magnesio 2
Formulazione in sospensione I seguenti ingredienti vengono miscelati per formare una sospensione per somministrazione orale.
Formulazione iniettabile I seguenti ingredienti vengono miscelati per formare una formulazione iniettabile.
Formulazione topica
Si prepara una formulazione topica con gli ingredienti seguenti.
Tutti gli ingredienti suddetti, eccetto l'acqua vengono combinati e riscaldati a 60-70°C sotto agitazione. Si aggiunge una quantità sufficiente di acqua a 60°C sotto energica agitazione per emulsionare gli ingredienti, quindi si aggiunge la differenza dell'acqua a 100 g.
Formulazione di supposte
Si prepara una supposta con il peso totale di 2,5 g miscelando il composto dell'invenzione con Witepsol H-15 (trigliceridi di acidi grassi vegetali saturi; Riches-Nelson, Inc., New York), che ha la seguente composizione:
Esempio 5
Saggio di legame al recettore di CCR-3 in vitro L'attività antagonista di CCR-3 dei composti dell'invenzione viene determinata dalla loro capacità ad impedire il legame di <125>I-eotassina a cellule transfettanti di CCR-3 LI.2 ottenute da Leuko-Site (Cambridge, MA).
Il saggio viene eseguito in piastre Costar in polipropilene, a fondo tondo, da 96 pozzetti. I composti di prova vengono disciolti in DMSO e quindi diluiti con tampone di legame (HEPES 50 mM, CaCl2 1 mM, MgCl2 5 mM, 0,5% di albumina di siero bovino, 0,02% di sodioazide, pH 7,24)'in modo che la concentrazione finale nel DMSO sia del 2%. 25 μΐ della soluzione di prova o soltanto tampone con DMSO (campioni di controllo) vengono aggiunti in ciascun pozzetto, quindi si aggiungono 25 μΐ di <125>I-eotassina (100 pmol) (NEX314, New England Nuclear, Boston, MA) e 1,5 x 10<5 >cellule transfettate CCR-3 LI.2 in 25 μΐ di tampone di legame. Il volume finale di reazione è di 75 μΐ.
Dopo incubazione della miscela di reazione per 1 h a temperatura ambiente, la reazione viene bloccata filtrando la miscela di reazione attraverso una piastra filtrante Packard Unifilter GF/C trattata con polietileniramina (Packard, Chicago, II.). I filtri vengono lavati quattro volte con tampone di lavaggio ghiacciato contenente 10 mm HEPES e cloruro di sodio 0,5 M (pH 7,2) quindi essiccati a 65°C per circa 10 minuti. Si aggiungono 25 μΐ/ροζzetto di fluido di scintillazione Microscint-20™ (Packard) e si misura la radioattività rimasta sui filtri usando il Packard TopCount™.
I composti della presente invenzione risultano attivi in questo saggio.
II valore IC50 (concentrazione del composto di prova necessaria per ridurre il legame di <125>I-eotassina a cellule transfettate CCR-3 LI.2 del 50%) per i composti nelle Tabelle I e II è compreso tra 0,6 a 10 μιη.
Esempio 6
Inibizione di chemiotassi mediata da eotassina di cellule transfettanti CCR-3 LI.2 - Saggio in vitro L'attività antagonista per CCR-3 dei composti della presente invenzione può venire determinata misurando l'inibizione della chemiotassi mediata da eotassina di cellule transfettanti CCR-3 LI.2, usando una leggera modifica del metodo descritto in Ponath, P.D. et al., 1996. "Cloning of thè Human Eosinophil Chemoattractant, Eotaxin" . J. Clin. Invest. 97:604-612. Il saggio viene eseguito in una piastra di chemiotassi a 24 pozzetti (Collaborative Biomedicai Products). Le cellule transfettanti CCR-3 LI.2, indicate come 10E6, vengono coltivate in un mezzo di coltura contenente RPMI 1640, 10% di siero fetale bovino Hyclone™, 5,5% x 10<-5 >di 2-mercaptoetanolo e G 418 (0,8 mg/ml). 18-24 h prima del saggio, le cellule transfettate vengono trattate con acido n-butirrico ad una concentrazione finale di 5 mM/1 x 10<6 >cellule/ml, isolate e risospese in 1 x 10<7 >cellule/ml in un mezzo di saggio contenente parti uguali di RPMI 1640 e M199 con 0,5% BSA.
Eotassina umana sospesa in PBS (Gibco #14190-029) in quantità di 1 mg/ml viene aggiunta alla camera di fondo ad una concentrazione .finale di 100 nm. Inserti di coltura Biocoat™ Transwell (Costar Corp., Cambridge MA) aventi pori da 3 micron, vengono inseriti in ciascun pozzetto, quindi si aggiungono le cellule LI.2 (1 x 10<6>) nella camera superiore in un volume finale di 100 μΐ. I composti di prova in DMSO vengono aggiunti sia nella camera superiore che in quella di fondo, in modo che il volume finale di DMSO sia dello 0,5%. Il saggio viene eseguito contro due serie di controlli. Il controllo positivo contiene cellule senza composto di prova nella camera superiore e soltanto eotassina nella camera inferiore. Il controllo negativo contiene cellule senza composto di prova nella camera superiore e né eotassina né composto di prova nella camera inferiore. La piastra viene incubata a 37 °C. Dopo 4 h gli inserti vengono rimossi dalle camere e le cellule che sono migrate alla camera di fondo vengono contate pipettando 500 μΐ della sospensione cellulare dalla camera inferiore in pipette Cluster (Costar) da 1,2 mi, quindi eseguendo il conteggio su un FACS per 30 s. « I composti della presente invenzione sono attivi in questo saggio.
Esempio 7
Inibizione della chemiotassi mediata da eotassina di eosinofili umani - Saggio in vitro La capacità dei composti dell'invenzione di inibire la chemiotassi mediata da eotassina di eosinofili umani può venire valutata usando una leggera modifica della procedura descritta in Carr, M.W. et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 91:3652-3656 (1994). Gli esperimenti sono stati eseguiti usando piastre da chemiotassi a 24 pozzetti (Collaborative Biomedicai Products). Gli eosinofili vengono isolati dal sangue usando la procedura descritta nella domanda PCT, pubblicazione n. WO 96/22371. Le cellule endoteliali che debbono venire usate sono cellule endoteliali della linea ECV 304, ottenute dalla European Collectìon of Animai Celi Cultures (Porton Down, Salisbury, U.K.). Le cellule endoteliali vengono coltivate su inserti di coltura tissutale Biocoat<® >Transwell del diametro di 6,5 min (Costar Corp., Cambridge MA.) con pori da 3,0<'>μΜ. Il mezzo di coltura per le cellule ECV 304, è costituito da M199, siero fetale bovino al 10%, L-glutammina ed antibiotici. Il mezzo di saggio è costituito. da parti uguali di RPMI 1640 e M199, con lo 0,5% di BSA. 24 h prima del saggio si piastrano 2 x IO<5 >cellule ECV 304 su ciascun inserto della piastra per chemiotassi a 24 pozzetti e si incuba a 37 °C. Alla camera di fondo si aggiungono 20 nM di eotassina diluita in mezzo di saggio. Il volume finale nella camera di fondo è di 600 μl. Gli inserti di coltura tissutale rivestiti con endotelio vengono inseriti in ciascun pozzetto. 10<6 >cellule eosinofile sospese in 100 μl di tampone di saggio vengono aggiunte alla camera superiore. I composti di prova disciolti in DMSO vengono aggiunti sia alla camera superiore che alla camera inferiore, cosicché il volume finale di DMSO in ciascun pozzetto è dello 0,5%. Il saggio viene eseguito contro due serie di controlli. Il controllo positivo contiene cellule nella camera superiore ed eotassina nella camera inferiore. Il controllo negativo contiene cellule nella camera superiore e soltanto tampone di saggio nella camera inferiore. Le piastre vengono incubate a 37°C in aria contenente il 5% di C02, per 1-1,5 h.
Le cellule migrate alla camera di fondo vengono contate usando un citometro a flusso. 500 μl della sospensione di cellule della camera di fondo vengono posti in una provetta, ed i conteggi delle cellule vengono ottenuti controllando gli eventi per un perìodo di tempo stabilito di 30 secondi.
I composti della presente invenzione sono attivi in questo saggio.
Esempio 8
Inibizione della chemiotassi eosinofila mediante antagonisti di CCR-3 in topi balb-c sensibilizzati con ovalbumina - Saggio in vivo L'attività antagonista per CCR-3 dei composti dell'invenzione può venire determinata misurando l'inibizione dell'accumulo di eosinofili nel fluido BAL di topi balb/c sensibilizzati con ovalbumina (0-A) dopo una prova di antigene mediante aerosol. In breve, topi maschi balb/c del peso di 20-25 g vengono sensibilizzati con OA (10 pg in 0,2 mi di soluzione di idrossido di alluminio) per via intraperitoneale, ai giorni 1 e 14. Dopo una settimana, i topi vengono divisi in dieci gruppi. Si somministrano i composti di prova o il veicolo (gruppo di controllo positivo). Dopo 1 h i topi vengono posti in scatole di plexiglas ed esposti ad aerosol di OA generato da un nebulizzatore PARISTAR™ per 20 minuti. Come controllo negativo si impiegano topi che non sono stati sensibilizzati o trattati. Dopo 24 o 72 h,.i topi vengono anestetizzati (uretano, circa 1 g/kg, intraperitoneale), quindi si inserisce una cannula tracheale (tubo PE 60) ed i polmoni vengono lavati quattro volte con 0,3 mi di PBS. Il fluido Bai viene trasferito in provette di plastica e mantenuto su ghiaccio. Si determinano i leucociti totali in un'aliquota di 20 pi del fluido BAL mediante emocitometro e/oppure contatore Coulter Counter™. I conteggi differenziali dei leucociti vengono fatti con preparazioni Cytospin che sono state colorate con un colorante Wright modificato (Diff-Quick™) mediante microscopia luminosa, con criteri morfologici standard.
Si prevede che i composti della presente invenzione siano attivi in questo saggio.
L'invenzione precedente è stata descritta con qualche dettaglio a titolo di illustrazione ed esempio, per scopi di chiarezza e comprensione. È ovvio, per un esperto del settore, che è possibile apportare cambiamenti e modifiche rimanendo nello scopo delle rivendicazioni allegate. Si comprenderà quindi che la descrizione suddetta deve essere considerata illustrativa e non limitativa. Lo scopo dell'invenzione non verrà quindi determinato facendo riferimento alla descrizione precedente, ma facendo'.invece riferimento alle seguenti rivendicazioni allegate, insieme allo scopo totale di equivalenti ai quali tali rivendicazioni hanno titolo.
Ogni brevetto, domanda di brevetto e pubblicazione citata nella presente domanda è qui incorporata per riferimento nella sua completezza per ogni scopo come se ciascun singolo brevetto, domanda di brevetto o pubblicazione fosse individualmente specificata.

Claims (29)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composto scelto tra i composti di Formula (I):
    in cui: Ar<1 >e Ar<2 >sono, indipendentemente l'uno dall'altro, arile o eteroarile; R e R<1 >sono, indipendentemente l'uno dall'altro, idrogeno o alchile; R<2 >è un gruppo alchilico avente da 3 a 6 atomi di carbonio, eteroalchile, arile, aralchile, eteroarile, eteroarilalchile, eterociclilalchile, - (alchilene)-C(0)-Z in cui Z è alchile, aloalchile, alcossile, aloalchilossile, ossidrile, ammino, ammino mono- o di-sostituito, arile, aralchile, arilossile, aralchilossile, eteroarile, eteroarilossile o etéroaralchilossile;
    m cui: R<3 >e R<4 >sono, indipendentemente l'uno dal-l'altro, idrogeno, alchile, aralchile, eteroaralchile, etericicloalchile, eteroalchile o - (alchilene)-C (O)-Z in cui Z è alchile, aloalchile, alcossile, aloalchilossile, ossidrile, animino, animino mono- o di-sostituito, arile, aralchile, arilossile, aralchilossile, eteroarile, eteroarilossile o eteroaralchilossile; e Y è un legame oppure alchilene con 1-3 atomi di carbonio; e profarmaci, singoli isomeri, miscele di isomeri e loro sali farmaceuticamente accettabili.
  2. 2. Composto secondo la rivendicazione 1, in cui R<z >è alchile ramificato con 3 o 4 atomi di carbonio .
  3. 3. Composto secondo la rivendicazione 2, in cui R e R<1 >sono idrogeno; e X è -C(0)N(R<3>)- in cui R<3 >è idrogeno, alchile o eteroalchile.
  4. 4. Composto secondo la rivendicazione 3, in cui Ar<1 >è un anello eteroarilico; e Ar<2 >è un anello arilico.
  5. 5. Composto secondo la rivendicazione 3, in CUI Ar<1 >e Ar<2 >sono arile.
  6. 6. Composto secondo la rivendicazione 4, in CUI X è -C(0)NH-; Y è un legame; e R<2 >è 2-propile o 2,2-dimetiletile.
  7. 7. Composto secondo la rivendicazione<' >6, in cui: Ar<1 >è piridin-2-ile, piridin-3-ile, chinolin-3-ile o 5-metiltiofen-2-ile; e Ar<2 >è un anello fenilico opzionalmente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti tra alchile, eteroalchile, alcossile, alogeno, trifluorometile, nitro o ammino mono-sostituito o di-sostituito.
  8. 8. Composto secondo la rivendicazione 7, in cui: Ar<2 >è 3,4-difluorofenile, 2,3-diclorofenile, 3,4-diclorofenile o 4-fluorofenile.
  9. 9. Composto secondo la rivendicazione 5, in cui: X è -C(0)NH-; Y è un legame; e R<2 >è 2-propile o 2,2-dimetiletile.
  10. 10. Composto secondo la rivendicazione 9, in cui : Ar<1 >è un anello fenilico opzionalmente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti tra alchile, eteroalchile, alcossile, -COR (in cui R è alchile), -SO2R (in cui R è alchile, animino o aramino mono- o di-sostituito), metilendiossile, ossidrile, alogeno, acilaramino, ammino, aramino mono- o di-sostituito, -CONR'R", -falchitene)-CONR'R" (in cui R' e R" sono idrogeno o alchile), -COOR, - (alchilene)-COOR (in cui R è idrogeno o alchile) o -NRSO?R' (in cui R è idrogeno o alchile e R' è alchile, ammino, ammino mono- o di-sostituito); e Ar<2 >è un anello fenilico opzionalmente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti tra alchile, eteroalchile, alcossile, alogeno, trìfluorometile, nitro o ammino mono-sostituito o di-sostituito .
  11. 11. Composto secondo la rivendicazione 10, in cui: Ar<1 >è un anello fenilico opzionalmente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti tra metile, metossile, fluoro, cloro, dimetilammino, acetile, ossidrile, ammino, metilendiossile, -S02Me, 2-acetilamininoetile, 2- [(R)-ammino-3-inetilbutirrilarnmino]etile, 2-amminoetile, aimninometile, idrossimetile, amminocarbonile, dimetilamminocarbonile, -COOH, carbossimetile, metossicarbonilmetile, amminocarbonilmetile, dimetilamminocarbonilmetile, acetilamminometile, metilsolfonilammino, metilsolfonilamminometile, dimetilamminosolfonilaraminometile o dimetilammino; e Ar<2 >è 3,4-difluorofenile, 2,3-diclorofenile, 3, 4-diclorofenile o 4-fluorofenile .
  12. 12. Composto secondo la rivendicazione 11, in cui Ar<1 >è fenile, 4-clorofenile, 3,4-difluorofenile, 4-metilfenile, 4-metossifenile, 4-idrossifenile, 4-dimetilamminofenile, 4-amminocarbonilfenile, 4-dimetilamminocarbonilfenile, 4-acetilfenile, 4-acetilamminofenile, 3,4-metiìendiossifenile, 4-metilsolfonilfenile, 4-[ (2-acetilammino) -etil] fenile, 4—{2—[{R)-aimnino-3-metilbutirrilammino] etil}fenile, 4- (2-amminoetil)fenile, 4- (amminometil) fenile, 4- (idrossimetil)fenile, 2,5-dimetossifenile, 3, 5-dimetossifenile, 3,4-dimetossifenile, 3,4, 5-trimetossifenile, 4-amminocarbonilmetil fenile, 4-acetilamminometilfenile, 4-metilsolfonilamminofenile, 4-metilsolfonilamminometilfenile o 4-ainminofenile .
  13. 13. Composto secondo la rivendicazione 2, in cui: R e R<1 >sono idrogeno; e X è -NHC(O)N(R<3>)- in cui R<3 >è idrogeno, alchile o eteroalchile.
  14. 14. Composto secondo la rivendicazione 13, in cui: Ar<1 >è un anello eteroarilico; e Ar<2 >è un anello arilico.
  15. 15. Composto secondo la rivendicazione 13, in cui: Ar<1 >e Ar<2 >sono arile.
  16. 16. Composto secondo la rivendicazione 14, in cui: X è -NHC(0)NH-; Y è un legame; e R<2 >è 2-propile o 2,2-dimetiletile.
  17. 17. Composto secondo la rivendicazione 16, in cui: Ar<1 >è piridin-2-ile, piridin-3-ile, chinolin-3-ile o 5-metiltiofen-2-ile; e Ar<2 >è un anello fenilico opzionalmente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti tra alchile, eteroalchile, alcossile, alogeno, trifluorometile, nitro o aramino mono-sostituito o di-sostituito .
  18. 18. Composto secondo la rivendicazione 17, in cui : Ar<2 >è 3,4-dif luorofenile, 2,3-diclorofenile, 3,4-diclorofenile o 4-fluorofenile .
  19. 19. Composto secondo la rivendicazione 15, in cui : X è -NHC (0)NH-; Y è un legame; e R<2 >è 2-propìle o 2,2-dimetiletile .
  20. 20. Composto secondo la rivendicazione 19, in cui: Ar<1 >è un anello fenilico opzionalmente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti tra alchile, eteroalchile, alcossile, -COR (in cui R è alchile) , -SO2R (in cui R è alchile, ammino o animino mono- o di-sostituito), metilendiossile, ossidrile, alogeno, acilammino, ammino, ammino mono- o di-sostituito, -CONR'R", - (alchilene)-CONR'R" (in cui R' e R" sono idrogeno o alchile) , -COOR, - (alchilene)-COOR (in cui R è idrogeno o alchile) o -NRSO2R' (in cui R è idrogeno o alchile e R' è alchile, ammino, ammino mono- o di-sostituito) ; e Ar<2 >è un anello fenilico opzionalmente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti tra alchile, eteroalchile, alcossile, alogeno, trifluorometile, nitro o animino mono-sostituito o di-sosti-tuito .
  21. 21. Composto secondo la rivendicazione 20, in cui : Ar<1 >è un anello fenilico opzionalmente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti tra metile, metossile, fluoro, cloro, dimetilammino, acetile, aceti laminino, ossidrile, animino, metilendiossile, -S02Me, 2-acetilamminoetile, 2- [(A)-ammino-3-metilbutirrilammino] etile, 2-amminoetile, amminometile, idrossimetile, amminocarbonile, dimetilamminocarbonile, -COOH, carbossimetile, metossicarbonilmetile, amminocarbonilmetile, dimetilamminocarbonilmetile, acetilamminometile, metilsolfonilammino, metilsolfonilamminometile, dimetilamiriinosolfonil-amminometile o dimetilammino; e Ar<2 >è 3,4-difluorofenile, 2,3-diclorof enile, 3, 4-diclorofenile o 4-fluorofenile .
  22. 22. Composto secondo la rivendicazione 21, in cui Ar<1 >è più preferibilmente fenile, 3-metossifenile, 3-metilsolfonilf enile, 3-dimetìlamminofenile, 3-acetilamminofenile, 3-acetilfenile, 3—[(2— acetilammino) etil] fenile, 3-amminocarbonilf enile, 4-dime tilamminocarbonil fenile, 3-carbossif enile, 2, 5-dimetossif enile, 3,5-dimetossifenile, 3,4-dimetossifenile, 3,4,5-trimetossif enile, 3-animinocarbonilmetilf enile 3-acetilamminomet ilfenile 3-carbossimet ilfenile 3-met ilsolfoni lamininofenile, 3-metilsolfonilamminometilfenile o 3-amminofenile .
  23. 23. Composizione farmaceutica comprendente una quantità terapeuticamente efficace di un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 23 ed un eccipiente farmaceuticamente accettàbile.
  24. 24. Procedimento per preparare un composto secondo la rivendicazione 1, che comprende il far reagire un composto di Formula (II) in cui R, R<1>, R<2 >e Ar<2>..hanno il significato indicato nella rivendicazione 1:
    ( II) (i) con un agente acilante di formula Ar<1>-Y-COL in cui L è un gruppo uscente in condizioni di reazione di acilazione oppure una anidride acida di formula (Ar<1>-Y-C0)20 per ottenere un composto di Formula (I) in cui X è -C(0)N(R<3>)-, in cui R<3 >è idrogeno; oppure (ii) con una ammina di formula Ar<1>-Y-NH (R<4>) in cui R<4 >ha il sigiiificato indicato nel sommario dell'invenzione, in presenza di un agente di accoppiamento adatto oppure di un isocianato di formula Ar<1>-Y-N=C=0 o un alogenuro di carbamoile di formula Ar<1>-Y-N (R<4>)-C (0)L in cui R<4 >ha il significato indi-cato nel Sommario dell'invenzione e L è un gruppo uscente in condizioni di reazione di acilazione, per ottenere un composto di Formula (I) in cui X è -N (R<4>)CON (R<3>)- in cui R<3 >è idrogeno; oppure (ili) con una ammina di formula Ar<1>-Y-NH (R<4>) in cui R<4 >ha il significato indicato nel Sommario dell'invenzione, in presenza di un agente di accoppiamento<, >adatto oppure un isotiocianato di formula Ar<1>-Y-N=C=S o un alogenuro di tiocarbamoile di formula Ar<1>Y-N (R<4>)-c (S)L in cui R<4 >ha il significato indicato nel Sommario dell'invenzione e L è un gruppo uscente, per ottenere un composto di Formula (I) in cui X è -N(R<4>)C(S)N(R<3>)-, in cui R<3 >è idrogeno ; oppure (iv) con un agente solfonante di formula Ar<1>-Y-S02L oppure Ar<1>Y-N (R<4>)-S02L, in cui R<4 >ha il significato indicato nel Sommario dell'invenzione e L è un gruppo uscente, in condizioni di reazione di solfonilazione per ottenere un composto di Formula (I) in cui X è rispettivamente S02NR<3>- oppure -N (R<4>)SO2N (R<3>)-, in cui R<3 >è idrogeno; e (v) convertire opzionalmente un composto di Formula (I) preparato nelle Fasi (i) a (iv) precedenti, in cui R<3 >è idrogeno, ad un composto di Formula (I) in cui R<3 >non è idrogeno; e (vi) convertire opzionalmente il composto di Formula (I) preparato nelle Fasi (i) a (v) precedenti, al corrispondente sale di addizione con acido mediante trattamento con un acido.
  25. 25. Composto comunque preparato mediante un procedimento secondo la rivendicazione 22.
  26. 26. Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 22, come agente terapeutico.
  27. 27. Composto secondo la rivendicazione 1 in funzione del suo impiego per il trattamento di una malattia,in un mammifero, trattabile mediante somministrazione di un antago- nista di CCR-3, preferibilmente asma.
  28. 28. Uso di un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 22, per la preparazione di un medicinale, comprendente come ingrediente attivo un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 22 per il trattamento di una malattia che può essere trattata mediante somministrazione di un antagonista di CCR-3, specificamente in cui questa malattia è asma.
  29. 29. Invenzione come precedentemente descritta .
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