KR20030031198A - 염증 질환 치료용 모르폴린-아세트아미드 유도체 - Google Patents

염증 질환 치료용 모르폴린-아세트아미드 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20030031198A
KR20030031198A KR10-2003-7004594A KR20037004594A KR20030031198A KR 20030031198 A KR20030031198 A KR 20030031198A KR 20037004594 A KR20037004594 A KR 20037004594A KR 20030031198 A KR20030031198 A KR 20030031198A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
heteroaryl
alkyl
formula
aryl
methyl
Prior art date
Application number
KR10-2003-7004594A
Other languages
English (en)
Inventor
레이첼 앤 앤클리프
캐롤린 매리 쿠크
콜린 데이비드 엘드리드
폴 마틴 고어
리 앤드류 해리슨
시몬 틴비 호즈슨
덩컨 브루스 쥬드
수잔 일레인 킬링
지아오 킹 르웰
그라엠 마이클 로버트슨
스티븐 스완슨
Original Assignee
글락소 그룹 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0023902A external-priority patent/GB0023902D0/en
Priority claimed from GB0107644A external-priority patent/GB0107644D0/en
Application filed by 글락소 그룹 리미티드 filed Critical 글락소 그룹 리미티드
Publication of KR20030031198A publication Critical patent/KR20030031198A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 제형, 및 염증 칠환 치료를 위한 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C2-6알키닐-Y1-, 아릴-Y1-, 헤테로아릴-Y1-, 아릴-(O)t-아릴-Y1-, 아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-, 헤테로아릴-(O)t-아릴-Y1-, 헤테로아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-, C2-6알케닐-Y1-, 아릴-O-Y1-, 헤테로아릴-O-Y1-, C1-6알킬-SO2-Y1-, M-Y1-, J2-Y1-, -CN 또는 C3-8시클로알킬-Y1- 또는 C3-8시클로알케닐-Y1- 을 나타내고, 여기서 시클로알킬 또는 시클로알케닐은 하나 이상의 히드록실 또는 C1-6알킬 기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
R2는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
X는 에틸렌 또는 화학식 CReRf의 기를 나타내며, 여기서 Re및 Rf는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내거나 Re및 Rf는 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 C3-8시클로알킬 기를 형성하고;
R3및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Z는 단일 결합, CO, SO2, CR9R6(CH2)n, (CH2)nCR9R6, CHR6(CH2)nO, CHR6(CH2)nS, CHR6(CH2)nOCO, CHR6(CH2)nCO, COCHR6(CH2)n또는 SO2CHR6(CH2)n을 나타내고;
n은 0 내지 4의 정수를 나타낸다.

Description

염증 질환 치료용 모르폴린-아세트아미드 유도체 {MORPHOLIN-ACETAMIDE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES}
본 발명은 신규 화합물, 이들을 제조하는 방법, 이들을 함유하는 약제학적 포뮬레이션 및 이들의 치료적 용도에 관한 것이다.
염증은 조직 손상 또는 미생물 침습에 대한 1차 반응으로서, 내피로의 백혈구 유착, 혈관외유출 및 조직내에서의 활성화를 특징으로 한다. 백혈구 활성화는 독성 산소종 (예를 들어, 수퍼옥사이드 음이온)의 발생 및 과립 생성물 (예를 들어, 퍼옥시다제 및 프로테아제)의 방출을 일으킬 수 있다. 순환성 백혈구로는 호중구, 호산구, 호염기구, 단구 및 림프구가 있다. 다양한 형태의 염증은 다양한 유형의 침윤성 백혈구를 수반하며, 특정 프로파일은 조직내에서의 유착 분자, 사이토카인 및 화학주성 인자 발현의 프로파일에 의해 조절된다.
백혈구의 1차적인 기능은 침습하는 생물체, 예를 들어 세균 및 기생충으로부터 숙주를 방어하는 데에 있다. 조직이 손상되거나 감염되면, 백혈구를 순환으로부터 침범된 조직내로 국부적으로 동원하는 일련의 과정이 일어난다. 백혈구 동원은 외래 세포 또는 사멸 세포의 순차적인 파괴 및 식작용 후에 조직 복구 및 염증 침윤물의 분해를 가능하게 하도록 조절된다. 그러나, 만성 염증 상태의 경우, 동원은 종종 부적절하고, 분해는 부적합하게 조절되며, 염증 반응은 조직 파괴를 일으킨다. 천식의 특징인 기관지 염증이 세포 매개성 면역의 특수한 형태를 나타낸다는 증거가 많아지고 있으며, 상기 면역 형태에서 Th2 T 림프구에 의해 방출된 IL-4 및 IL-5와 같은 사이토카인 생성물은 과립구, 특히 호산구 및 보다 적은 정도로 호염기구의 축적 및 활성화를 조화시킨다. 세포독성 염기성 단백질, 향염증성 (pro-inflammatory) 매개물질 및 산소 라디칼의 방출을 통해, 호산구는 점막 상해를 발생시키고, 기관지 반응항진의 기초가 되는 메카니즘을 개시시킨다. 따라서, Th2 세포 및 호산구의 동원 및 활성화를 차단하는 것은 천식에서 항염증 특성을 나타낼 것으로 여겨진다. 또한, 호산구는 비염, 습진, 과민성 대장증후군 및 기생충 감염과 같은 기타 질병 유형에 관련되어 왔다.
케모카인은 백혈구의 통행 및 동원에 관여하는 소형 단백질의 거대 패밀리이다 (참조: Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)). 이들은 아주 다양한 세포에 의해 방출되며, 호산구, 호염기구, 호중구, 대식구, T 및 B 림프구를 포함하는 다양한 세포 유형을 유인하여 활성화시키는 작용을 한다. 케모카인의 두 가지 주요 패밀리는 CXC- (α) 및 CC- (β) 케모카인이며, 이는 케모카인 단백질의 아미노 말단 근처의 두 개의 보존되는 시스테인 잔기의 간격에 따라 분류된다. 케모카인은 G-단백질 커플링되는 7개의 막통과-도메인 단백질의 패밀리에 속하는 특정 세포 표면 수용체에 결합한다 (참조: Luster, 1998). 케모카인의 활성화는, 다른 반응들 중에서, 세포내 칼슘의 증가, 세포 모양의 변화, 세포 유착 분자의 발현 증가, 탈과립 및 세포 유주의 촉진 (화학주성)을 초래한다.
현재까지, CC 케모카인 수용체 중에 9개 구성원이 확인되었다 (CCR-1 내지 CCR-9). 본 발명에 특히 중요한 수용체는 CC-케모카인 수용체-3 (CCR-3)이며, 이는 호산구에서 주로 발현되고, 호염기구, 비만세포 및 Th2 세포에서도 발현된다 (Luster, 1998). RANTES, MCP-3 및 MCP-4와 같은 CCR-3에서 작용하는 케모카인은 호산구를 동원하고 활성화시키는 것으로 알려져 있다. 특히 관심을 끄는 것은 CCR-3에 특이적으로 결합하는 에오택신 및 에오택신-2 이다. CCR-3 케모카인의 위치결정 및 기능은 이들이 천식과 같은 알레르기성 질환의 발생에서 중추적인 역할을 함을 나타내준다. 따라서, CCR-3는 염증성 알레르기 반응에 관여하는 모든 주요 세포 유형에서 특이적으로 발현된다. CCR-3에서 작용하는 케모카인은 염증성 자극에 대한 반응으로 발생하여 이러한 세포 유형을 염증 부위로 동원하고 이 부위에서 이들을 활성화시키는 작용을 한다 (참조: Griffiths et al., J. Exp. Med., 179, 881-887 (1994), Lloyd et al., J. Exp. Med., 191, 265-273 (2000)). 또한, 항-CCR-3 모노클로날 항체는 호산구와의 에오택신 상호작용을 완벽하게 억제하는 반면 (Heath, H. et al., (1997) J. Clin. Invest. 99 (2), 178-184), CCR-3 특이적 케모카인인 에오택신에 대한 항체는 천식의 동물 모델에서 기관지 반응항진 및 폐 호산구증가증 둘 모두를 감소시켰다 (Gonzalo et al., J. Exp. Med., 188, 157-167 (1998)). 따라서, 다양한 계열의 증거는 CCR-3 수용체 길항제가 여러가지 염증 질환의 치료에 관해 치료적 용도를 지닐 것으로 보인다는 것을 나타내준다.
CCR-3 길항제에 관한 다수의 특허 출원이 본원의 출원일 전에 공개되었다. 예를 들어, EP 0 903 349, FR 2785902, WO 00/29377, WO 00/31032 및 WO 00/31033 (이들 모든 출원의 명의는 에프.호프만-라-로쉐 아게 (F.Hoffmann-La-Roche AG) 임)에는 본 발명의 화합물과 모두 구별되는 피롤리딘, 피페리딘 및 피페라진 기초화합물이 기재되어 있다.
WO 99/55324, WO 00/04003, WO 00/27800, WO 00/27835, WO 00/27843, WO 00/41685 및 WO 00/53172 (모두 스미스클라인 비이참 코포레이션 (SmithKline Beecham Corporation)의 명의임)에는 본 발명의 화합물과 무관한 CCR-3 길항제로서의 다양한 화합물이 기재되어 있다.
WO 00/34278 (Toray Industries Inc.)에는 케모카인 억제제로서의 접합된 트리아졸로 유도된 화합물이 기재되어 있다.
WO 00/35449, WO 00/35451, WO 00/35452, WO 00/35453, WO 00/35454, WO 00/35876 및 WO 00/35877 (Du Pont Pharmaceuticals Company)에는 CCR-3 길항제로서의 N-우레이도알킬 및 헤테로시클릭 피페리딘 화합물이 기재되어 있다.
WO 00/51607 및 WO 00/51608 (Merck & Co. Inc.)에는 일련의 케모카인 수용체 활성의 피롤리딘 조절물질이 기재되어 있다.
WO 00/53600 (Banyu Pharmaceutical Co. Ltd.)에는 CCR-3 수용체의 억제제로서의 피페리딘 유도체가 기재되어 있다.
WO 01/14333 (AstraZeneca UK Ltd.)에는 케모카인 수용체 활성의 조절물질로서의 치환된 피페리딘 화합물이 기재되어 있다.
EP 0 760 362 (Nisshin Flour Milling Co. Ltd.)에는 소화기 계통 질환의 치료에 유용한 것으로 기술되어 있는 모르폴리노알킬우레아 유도체가 기재되어 있다.
JP 04208267A (Mitsui Seiyaku Kogyo KK)에도 모르폴리노알킬우레아 유도체가 기재되어 있으며, 이는 연동운동을 활성화시키고 위장 기능을 개선시키기 위한진토제로서 유용한 것으로 기술되어 있다.
EP 243959A (Dainippon Pharm KK)에는 위장 운동성 향상제로서 유용한 O-치환된 N-모르폴리닐-알킬-벤즈아미드 유도체가 기재되어 있다.
J0 1117-882A (Dainippon Pharm KK)에는 진토제로서 유용한 헤테로시클릭 모르폴리닐 알킬레닐 카르복사미드 유도체가 기재되어 있다.
WO 00/71518 (Sepracor Inc)에는 동통, 약물 중독 및 귀울림의 치료에 유용한 모르폴리노알킬아미드 유도체가 기재되어 있다.
WO 97/48695 및 WO 97/48397 (Klinge Pharma Gmbh)에는 세포증식억제성의 면역조절제 또는 면역억제제로서 유용한 피리딜 알칸, 알켄 및/또는 알킨산 아미드 화합물이 기재되어 있다.
문헌 [Kato et al., (1992) Chem. Pharm. Bull. 40(3), 652-660], [Kato et al., (1991) J. Med. Chem. 34(2), 616-624] 및 [Kato et al., (1990) J. Med. Chem. 33(5), 1406-1413]에는 선택적이고 효능있는 가스트로카이네틱 (gastrokinetic) 작용제로서 기술되어 있는 일련의 모르폴린 벤즈아미드가 기재되어 있다.
본 발명자들은 호산구의 유주/화학주성을 차단함으로써 항염증 특성을 달성하는 신규한 CCR-3 길항제 화합물 군을 발견하였다. 따라서, 이러한 화합물은 특히 호산구, 호염기구 및 Th2-세포 유형이 관련된 질병에서 이들 세포에 의해 유도되는 조직 상해를 방어하는 데에 있어서 잠재적 치료 이익을 지니며, 특히 상기 질병으로는 기관지 천식, 알레르기성 비염 및 아토피성 피부염을 포함하지만 이들에제한되지 않는 알레르기성 질환이 있다.
염증 질환에서의 중요한 역할 이외에, 케모카인 및 이들의 수용체는 감염성 질환에서도 역할을 한다. 포유류 사이토메갈로바이러스, 포진 바이러스 및 폭스 바이러스는 케모카인 수용체 동족체를 발현하며, 이들은 RANTES 및 MCP-3와 같은 인간 CC 케모카인에 의해 활성화될 수 있다 (참조: Wells and Schwartz, Curr. Opin. Biotech., 8, 741-748, 1997). 또한, CXCR-4, CCR-5 및 CCR-3와 같은 인간 케모카인 수용체는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)와 같은 미생물에 의한 포유류 세포의 감염을 위한 보조 수용체로서 작용할 수 있다. CCR-3는 HIV-1의 특정한 임상 균주에 대한 보조 수용체의 역할을 하고, 바이러스 진입을 용이하게 해준다 (참조: Choe, H. et al., Cell, 1996, 85, 1135-1148). CCR-3에 대한 중요한 리간드인 에오택신은 HIV 진입의 프로세스를 차단하였다. 따라서, CCR-3 길항제를 포함하는 케모카인 수용체 길항제는 HIV에 의한 CCR-3 발현 세포의 감염을 차단하거나 사이토메갈로바이러스와 같은 바이러스에 의한 면역 세포성 반응의 조작을 방지하는 데에 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 가지 양태에 따르면, 본 발명자들은 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 이들의 염 및 용매화물을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C2-6알키닐-Y1-, 아릴-Y1-, 헤테로아릴-Y1-, 아릴-(O)t-아릴-Y1-, 아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-, 헤테로아릴-(O)t-아릴-Y1-, 헤테로아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-, C2-6알케닐-Y1-, 아릴-O-Y1-, 헤테로아릴-O-Y1-, C1-6알킬-SO2-Y1-, M-Y1-, J2-Y1-, -CN 또는 C3-8시클로알킬-Y1- 또는 C3-8시클로알케닐-Y1- 을 나타내고, 여기서 시클로알킬 또는 시클로알케닐은 하나 이상의 히드록실 또는 C1-6알킬 기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
R2는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
X는 에틸렌 또는 화학식 CReRf의 기를 나타내며, 여기서 Re및 Rf는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내거나 Re및 Rf는 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 결합하여 C3-8시클로알킬 기를 형성하고;
R3및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Z는 단일 결합, CO, SO2, CR9R6(CH2)n, (CH2)nCR9R6, CHR6(CH2)nO, CHR6(CH2)nS, CHR6(CH2)nOCO, CHR6(CH2)nCO, COCHR6(CH2)n또는 SO2CHR6(CH2)n을 나타내고;
R5는 C1-6알킬, C2-6알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C2-6알케닐- 또는 화학식 -Y2-J1의 기를 나타내고;
R6는 수소, C1-4알킬, CONR7R8또는 COOC1-6알킬을 나타내고;
a 및 b는 a와 b의 합이 2 또는 3을 나타내도록 1 또는 2를 나타내고;
n은 0 내지 4의 정수를 나타내고;
J1및 J2는 독립적으로 하기 화학식 (K)의 부분을 나타내고:
상기 식에서, X1은 산소, NR13또는 황을 나타내고, X2는 CH2, 산소, NR10또는 황을 나타내고, m1은 1 내지 3의 정수를 나타내고, m2는 1 내지 3의 정수를 나타내며 (단, m1과 m2의 합은 3 내지 5이고, X1및 X2둘 모두가 산소, NR13, NR10또는 황을 나타내는 경우 m1과 m2는 둘 모두 2 이상이어야 한다), 여기서 K는 하나 이상(예를 들어, 1개 또는 2개)의 -Y3-아릴, -Y3-헤테로아릴, -Y3-CO-아릴, -COC3-8시클로알킬, -Y3-CO-헤테로아릴, -C1-6알킬, -Y3-COOC1-6알킬, -Y3-COC1-6알킬, -Y3-W, -Y3-CO-W, -Y3-NR11R12, -Y3-CONR11R12, 히드록시, 옥소, -Y3-SO2NR11R12, -Y3-SO2C1-6알킬, -Y3-SO2아릴, -Y3-SO2헤테로아릴, -Y3-NR14C1-6알킬, -Y3-NR14SO2C1-6알킬, -Y3-NR14CONR11R12, -Y3-NR14COOR15또는 -Y3-OCONR11R12기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 모노시클릭 아릴 고리 또는 모노시클릭 헤테로아릴 고리에 접합되거나 접합되지 않으며;
R7, R8, R9, R10, R13, R14및 R15는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R11및 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬을 나타내거나, R11및 R12는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 결합하여 모르폴린, 피페리딘 또는 피롤리딘 고리를 형성할 수 있고;
M은 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴 기에 접합된 C3-8시클로알킬 또는 C3-8시클로알케닐 기를 나타내고;
W는 하나 이상의 C1-6알킬, 할로겐 또는 히드록시 기로 치환되거나 치환되지 않는, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 비방향족 5 내지 7원 고리를 나타내고;
t는 0 또는 1을 나타내고,
Y1, Y2및 Y3는 독립적으로 단일 결합 또는 화학식 -(CH2)pCRcRd(CH2)q- 의 기를 나타내며, 여기서 Rc및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내거나 Rc및 Rd는 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 결합하여 C3-8시클로알킬 기를 형성하고, p 및 q는 독립적으로 0 내지 5의 정수를 나타내며, 여기서 p와 q의 합은 0 내지 5의 정수를 나타낸다.
언급될 수 있는 특정한 화학식 (I)의 화합물 군은 상기 정의한 바와 같으며, 단, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I)a의 화합물 및/또는 화학식 (I)b의 화합물 및/또는 화학식 (I)c의 화합물 및/또는 화학식 (I)d의 화합물 및/또는 화학식 (I)e의 화합물이 아니다:
상기 식에서, Rai는 수소, 할로겐, 니트로, SO2NH2, 또는 모노-(C1-4알킬설파모일 또는 디-(C1-4알킬설파모일을 나타내고; Rbi는 수소, 할로겐, 아미노, 니트로,-N(CH3)2또는 C2-5알카노일아미노를 나타내고 (단, Rai및 Rbi중 하나 이상은 수소가 아니다); Rci는 할로겐, 히드록시, C1-6알콕시, 시아노, C3-6시클로알킬, -SCH3, 아미노 또는 C2-5알콕시카르보닐을 나타내고; Xi는 메틸렌 또는 에틸렌을 나타내고; bi는 1 또는 2를 나타내고; R3i및 R4i는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고; 부분 -Zi-R5i는 헤테로아릴C1-3알킬 (여기서, 헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, 피리딜 또는 1,2-벤즈이속사졸릴을 나타낸다), 페닐-C3-5알케닐, 나프틸, -C1-5알킬렌나프틸, -C1-5알킬렌O나프틸, -C1-5알킬렌CO나프틸, 페닐, -C1-5알킬렌페닐, -C1-5알킬렌O페닐 또는 -C1-5알킬렌CO페닐 (여기서, 페닐은 할로겐, C1-4알킬, 트리플루오로메틸, C1-4알콕시, 니트로, 시아노 또는 아미노로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 구성원에 의해 치환된다) (화학식 (I)a의 화합물은 EP0243959A1에 기재되어 있다);
상기 식에서, Het는 헤테로아릴 부분을 나타내고; Raii, Rbii및 Rcii는 수소,할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노 또는 NMe2를 나타내고; Xii는 메틸렌 또는 에틸렌을 나타내고; R3ii는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고; bii는 1 또는 2를 나타내고; 부분 -Zii-R5ii는 치환되거나 치환되지 않은 아릴-C1-5알킬-을 나타낸다 (화학식 (I)b의 화합물은 J01117-882A에 기재되어 있다);
상기 식에서, R1iii는 C1-6알킬, C3-8시클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴을 나타내고; R2iii는 C1-6알킬을 나타내고; Xiii는 에틸렌 또는 화학식 CReiiiRfiii의 기를 나타내며, 여기서 Reiii및 Rfiii는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고; R3iii는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고; biii는 1 또는 2를 나타내고; Ziii는 CR9iiiR6iii(CH2)niii을 나타내고 (여기서, R6iii는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고, R9iii는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고, niii는 0 내지 3을 나타낸다); R5iii는 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 C2-6알케닐을 나타낸다 (화학식 (I)c의 화합물은 WO00/71518A2에 기재되어 있다);
상기 식에서, Raiv는 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -CONH2, -COOH, C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C1-6알콕시, -SCH3, C3-8시클로알킬, -COOC1-6알킬, -NHCOC1-6알킬, -CON(C1-6알킬)2, -N(CH3)2를 나타내고; Rbiv는 수소, 할로겐, -CN, OH, -CF3, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시를 나타내고; Rciv는 수소, 할로겐, C1-6알킬, -CF3를 나타내고; Y1iv는 C1-6알킬렌을 나타내고; R2iv는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고; Xiv는 메틸렌 또는 에틸렌을 나타내고; R3iv는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고; R4iv는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고; biv는 2를 나타내고; Ziv는 CR9ivR6iv(CH2)niv, CHR6iv(CH2)nivCO (여기서, R6iv는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고, R9iv는 수소 또는메틸을 나타내고, niv는 0 내지 3을 나타낸다) 또는 SO2CHR6iv(CH2)niv(여기서, R6iv는 수소를 나타내고, niv는 0을 나타낸다)을 나타내고; R5iv는 C1-6알킬, C3-6알케닐, 페닐, J1또는 헤테로아릴 (여기서, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 1-3 할로겐, CN, C1-6알킬, -CF3, C3-8시클로알킬, 히드록시, C1-6알콕시, -SCH3, COOH, COOC1-6알킬, 니트로, 아미노 또는 -N(CH3)2로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)를 나타낸다 (화학식 (I)d의 화합물은 WO97/48695A1 및 WO97/48397A1에 기재되어 있다);
상기 식에서, Rav는 염소를 나타내고; Rbv는 아미노를 나타내고; Rcv는 메톡시 또는 에톡시를 나타내고; 부분 -Zv-R5v는 페닐 또는 C1-6알킬을 나타내거나 (이러한 화학식 (I)e의 화합물은 문헌 [Kato et al., (1992) Chem. Pharm. Bull. 40(3), 652-660]에 기재되어 있다);
Rav는 염소를 나타내고; Rbv는 아미노를 나타내고; Rcv는 메톡시 또는 에톡시를 나타내고; 부분 -Zv-R5v는 -CH2-페닐 (여기서, 페닐은 2-, 3- 또는 4-염소, 2-,3- 또는 4-불소, 3- 또는 4-CF3, 3- 또는 4-메톡시, 4-메틸, 4-니트로, 4-아미노, 4-카르복시메틸, 3- 또는 4-시아노, 3,4-디클로로, 2,4-디플루오로, 3,4-디플루오로, 3,5-디플루오로, 2,4,6-트리메틸에 의해 치환된다)을 나타내거나 (이러한 화학식 (I)e의 화합물은 문헌 [Kato et al., (1991) J. Med. Chem. 34(2), 616-624]에 기재되어 있다);
Rav는 수소, 브롬, 염소, 니트로 또는 SO2NH2를 나타내고; Rbv는 아미노, -NMe2, -NEt2또는 -NHCOCH3를 나타내고; Rcv는 메톡시, 에톡시, 히드록시 또는 염소를 나타내고; 잔기 -Zv-R5v는 -CH2-페닐을 나타낸다 (이러한 화학식 (I)e의 화합물은 문헌 [Kato et al., (1990) J. Med. Chem. 33(5), 1406-1413]에 기재되어 있다).
화학식 (I)의 화합물의 바람직한 세트는 다음과 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다: R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C2-6알키닐-Y1-, 아릴-Y1-, 헤테로아릴-Y1-, 아릴-(O)t-아릴-Y1-, 아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-, 헤테로아릴-(O)t-아릴-Y1-, 헤테로아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-, C2-6알케닐-Y1-, 아릴-O-Y1-, 헤테로아릴-O-Y1-, C1-6알킬-SO2-Y1-, M-Y1- 또는 C3-8시클로알킬-Y1- 또는 C3-8시클로알케닐-Y1-을 나타내고, 여기서 시클로알킬 또는 시클로알케닐은 하나 이상의 히드록실 또는 C1-6알킬 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
J1은 하기 화학식 (K)의 부분을 나타낸다:
상기 식에서, X1은 산소, NR13또는 황을 나타내고, X2는 CH2, 산소, NR10또는 황을 나타내고, m1은 1 내지 3의 정수를 나타내고, m2는 1 내지 3의 정수를 나타내며 (단, m1과 m2의 합은 3 내지 5이고, X1및 X2둘 모두가 산소, NR13, NR10또는 황을 나타내는 경우 m1과 m2는 둘 모두 2 이상이어야 한다), 여기서 K는 하나 이상(예를 들어, 1개 또는 2개)의 -Y3-아릴, -Y3-헤테로아릴, -Y3-CO-아릴, -Y3-CO-헤테로아릴, -C1-6알킬, -Y3-COOC1-6알킬, -Y3-COC1-6알킬, -Y3-W, -Y3-CO-W, -Y3-NR11R12, -Y3-CONR11R12, 히드록시, 옥소, -Y3-SO2NR11R12, -Y3-SO2C1-6알킬, -Y3-SO2아릴, -Y3-SO2헤테로아릴, -Y3-NR14C1-6알킬, -Y3-NR14SO2C1-6알킬, -Y3-NR14CONR11R12, -Y3-NR14COOR15또는 -Y3-OCONR11R12기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 모노시클릭 아릴 고리 또는 모노시클릭 헤테로아릴 고리에 접합되거나 접합되지 않는다.
화합물의 바람직한 서브세트는 다음과 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다: R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아릴-Y1-, 헤테로아릴-Y1-, 아릴-(O)t-아릴-Y1-, 아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-, 헤테로아릴-(O)t-아릴-Y1-, 헤테로아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-, C2-6알케닐-Y1-, 아릴-O-Y1-, 헤테로아릴-O-Y1-, C1-6알킬-SO2-Y1-, M-Y1- 또는 C3-8시클로알킬-Y1- 또는 C3-8시클로알케닐-Y1-을 나타내고, 여기서 시클로알킬 또는 시클로알케닐은 하나 이상의 히드록실 또는 C1-6알킬 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
Z는 단일 결합, CO, CR9R6(CH2)n, CHR6(CH2)nO, CHR6(CH2)nS, CHR6(CH2)nOCO, CHR6(CH2)nCO를 나타내고;
J1은 하기 화학식 (K)의 부분을 나타낸다:
상기 식에서, X1은 산소, 질소, NR13또는 황을 나타내고, X2는 CH2, 산소, 질소, NR10또는 황을 나타내고, m1은 1 내지 3의 정수를 나타내고, m2는 1 내지 3의 정수를 나타내며 (단, m1과 m2의 합은 3 내지 5이고, X2가 산소, 질소, NR10또는 황을 나타내는 경우 m1과 m2는 둘 모두 2 이상이어야 한다), 여기서 K는 하나 이상(예를 들어, 1개 또는 2개)의 -Y3-아릴, -Y3-헤테로아릴, -Y3-CO-아릴, -Y3-CO-헤테로아릴, -C1-6알킬, -Y3-COOC1-6알킬, -Y3-COC1-6알킬, -Y3-W, -Y3-CO-W, -Y3-NR11R12, -Y3-CONR11R12, 히드록시, 옥소, -Y3-SO2NR11R12, -Y3-SO2C1-6알킬, -Y3-SO2아릴, -Y3-SO2헤테로아릴, -Y3-NR14C1-6알킬, -Y3-NR14SO2C1-6알킬, -Y3-NR14CONR11R12, -Y3-NR14COOR15또는 -Y3-OCONR11R12기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 모노시클릭 아릴 고리 또는 모노시클릭 헤테로아릴 고리에 접합되거나 접합되지 않는다.
'아릴'에 대한 언급은 모노시클릭 카르보시클릭 방향족 고리 (예를 들어, 페닐) 및 바이시클릭 카르보시클릭 방향족 고리 (예를 들어, 나프틸)에 대한 언급을 포함하고, '헤테로아릴'에 대한 언급은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 및 바이시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리에 대한 언급을 포함한다. '헤테로아릴'에 대한 언급은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 4개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 및 바이시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리에 대한 언급을 포함하는 것으로 또한 확대해석될 수 있다. 모노시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리의 예로는 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴이 있다. 모노시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리의 추가의 예로는 피라지닐 또는 테트라졸릴이 있다. 바이시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리의 예로는 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐 또는 인돌릴이 있다. 바이시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리의 추가의 예로는 벤조트리아졸릴, 피롤로피리딘, 벤조티아졸릴 및 퀴녹살리닐이 있다. 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 방향족 고리는, 예를 들어 하나 이상의 C1-6알킬, C2-6알케닐, 할로겐, C1-6알콕시, 시아노, 히드록시, 니트로, 아미노, W, -N(CH3)2, -NHCOC1-6알킬, -OCF3, -CF3, -COOC1-6알킬, -OCHF2, -SCF3, -SO2N(CH3)2, -SO2CH3, -SCH3, -CONR16R17또는 -SO2NR16R17기 (여기서, R16및 R17은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬을 나타내거나; R16및 R17은 또한 독립적으로 C3-8시클로알킬을 나타낼 수 있다)으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 방향족 고리의 추가의 치환기로는 -COOH 및 -NHSO2CH3가 있다. 그 밖의 추가의 치환기로는 -N(C1-6알킬)SO2C1-6알킬, -N(SO2C1-6알킬)2, -NHCOCH2N(C1-6알킬)2, -NHCONHC1-6알킬, -CONH(CH2)2OC1-6알킬, -CONH(CH2)2N(C1-6알킬)2, CON(C1-6알킬)2, C3-8시클로알킬, 모르폴리닐, -CO메틸피페라지닐 및 CO모르폴리닐이 있다.
기 J1의 예로는 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 인돌리닐이 있다.
기 J2의 예로는, 예를 들어 t-부톡시카르보닐에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 티오모르폴리닐 및 피페리디닐이 있다.
기 M의 예로는 테트라히드로나프탈레닐이 있다.
기 W의 예로는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐이 있으며, 이들은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
알킬에 대한 언급은 상응하는 알킬의 선형 및 분지형 지방족 이성질체에 대한 언급을 포함한다. 알킬렌 및 알콕시에 대한 언급은 유사하게 해석되어야 하는 것으로 인식될 것이다.
C3-8시클로알킬에 대한 언급은 상응하는 알킬의 모든 알리시클릭 (분지형을 포함한다) 이성질체에 대한 언급을 포함한다.
바람직하게, R1은 C1-6알킬(특히, 부틸 및 -(CH2)2CH(CH3)2), C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아릴-Y1-, 헤테로아릴-Y1-, 아릴-(O)t-아릴-Y1-, 아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-(특히, 아릴은 페닐을 페닐을 나타내고, 헤테로아릴은 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 또는 옥사졸릴을 나타낸다), 헤테로아릴-(O)t-아릴-Y1-, 헤테로아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-(특히, 헤테로아릴은 옥사졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 피라졸릴, 피라지닐, 푸라닐, 피리디닐 또는 테트라졸릴을 나타낸다), C2-6알케닐-Y1-, 아릴-O-Y1-(특히, 아릴은 페닐을 나타낸다), 헤테로아릴-O-Y1-, C1-6알킬-SO2-Y1-(특히, C1-6알킬은 메틸을 나타낸다), M-Y1-, -CN, J2-Y1- 또는 C3-8시클로알킬-Y1-(특히, 시클로프로필 및 시클로헥실) 또는 C3-8시클로알케닐-Y1-을 나타내며, 여기에서, 시클로알킬 또는 시클로알케닐은 하나 이상의 히드록실 또는 C1-6알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
특히, R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아릴-Y1-, 헤테로아릴-Y1-, 아릴-(O)t-아릴-Y1-, 아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-, 헤테로아릴-(O)t-아릴-Y1-, 헤테로아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-, C2-6알케닐-Y1-, 아릴-O-Y1-, 헤테로아릴-O-Y1-, C1-6알킬-SO2-Y1-, M-Y1- 또는 C3-8시클로알킬-Y1- 또는 C3-8시클로알케닐-Y1-을 나타내며, 여기에서, 시클로알킬 또는 시클로알케닐은 하나 이상의 히드록실 또는 C1-6알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
보다 바람직하게, R1은 아릴-Y1-, 아릴-O-Y1-, 헤테로아릴-Y1-, 아릴-(O)t-아릴-Y1- 또는 헤테로아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-, 특히, 아릴-Y1-, 헤테로아릴-Y1-, 헤테로아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1- 또는 아릴(O)t-헤테로아릴-Y1-을 나타낸다. 이러한 정의에서, 아릴은 바람직하게는 하나 이상의 -SO2-N(CH3)2, -SO2CH3, 할로겐(특히 불소 또는 염소), C1-6알킬(특히, 메틸), CH3CONH-, -CF3, CH3O-, -CONH2, (CH2)2N- 또는 -SCH3기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐을 나타낸다. 또한, 바람직한 페닐 치환기는 -NHSO2CH3, -COOH, -COOCH3및 -CONH-시클로프로필을 포함한다. 또한, 바람직한 페닐 치환기는 -SO2NH시클로프로필, -SO2NHCH2CH3, -SO2NHCH3, -N(CH3)SO2CH3, -N(SO2CH3)2, -NHCOCH2N(CH3)2, -NHCOCH(CH3)2, -NH2, -SO2NH2, -NHCONHCH3, -NO2, -CONH(CH2)2OCH3, -CONHCH(CH3)2, -CONH(CH2)2OH, -CONH(CH2)2N(CH3)2, -CON(CH3)2, -CONHCH2CH3, -CONHCH3, -COCH3, -COCH(CH3)2, -CN, -OH, -CO-4-메틸-1-피페라지닐 및 -CO모르폴리닐을 포함한다. 헤테로아릴은, 바람직하게는 하나 이상의 C1-6알킬(특히, 메틸), CH3O- 또는 할로겐(특히, 브롬) 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 인돌, 티오페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴,티아졸릴, 피리미디닐 또는 푸라닐을 나타낸다. 헤테로아릴은 또한 바람직하게는 테트라졸릴 또는 피라지닐을 나타낸다. 또한, 헤테로아릴을 나타낼 수 있는 바람직한 기에는 벤조트리아졸릴, 피롤로피리딘, 벤조티아졸릴, 피리디닐, 퀴녹살리닐 및 이미다졸릴이 포함된다. 적합한 헤테로아릴치환기에는 할로겐(특히, 브롬), -COCH3, -COOCH3, -CH3, -CH(CH3)2, 모르폴리닐, 시클로프로필, -CH2CH(CH3)2및 -CH=C(CH3)2를 포함한다.
매우 특히 바람직한 기의 화합물은 R1이, 특히 헤테로아릴은 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴(특히, 메틸에 의해 치환된 옥사졸릴)을 나타내고, 아릴은 페닐을 나타내고, t는 0을 나타내는 아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-인 화합물이다.
특히 바람직한 R1은, 아릴이 상기 치환기 중 어느 것에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 특히 -SO2NH2에 의해 치환된 페닐을 나타내는 아릴-Y1-이다.
바람직하게, Y1은 단일 결합, C1-6알킬렌, C3-8시클로알킬 또는 -CHCH3, 특히 C1-6알킬렌 또는 C3-8시클로알킬, 매우 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 또는 시클로프로필, 특히 메틸렌 또는 시클로프로필, 매우 특히 메틸렌을 나타낸다.
바람직하게, R2는 수소를 나타낸다.
바람직하게, X는 메틸렌을 나타낸다.
바람직하게, R3및 R4는 독립적으로 수소 또는 메틸, 특히 수소를 나타낸다.
바람직하게, Z는 단일 결합, CO, CR9R6(CH2)n, CHR6(CH2)nO, CHR6(CH2)nS,CHR6(CH2)nOCO 또는 CHR6(CH2)nCO를 나타낸다.
보다 바람직하게, Z는 단일 결합, CO, CHR6(CH2)n, CHR6(CH2)nO(특히, (CH2)2O) 또는 CHR6(CH2)nCO, 보다 특히 CHR6(CH2)n또는 CHR6(CH2)nCO, 매우 바람직하게, CH2, (CH2)3, CHCH3또는 CH2CO, 특히 CH2또는 CH2CO, 매우 특히 CH2를 나타낸다.
바람직하게, R5는 C2-6알케닐(특히, -CH2CH(CH3)=CH2), 아릴, 헤테로아릴 또는 화학식 -Y2-J1의 기, 매우 바람직하게는 아릴, 헤테로아릴 또는 화학식 -Y2-J1의 기, 특히 아릴 또는 -Y2-J1, 특히 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 페닐을 나타낸다. 본 발명자들은 R5가 헤테로아릴, 특히 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 티오페닐인 것을 선호한다. 본 발명자들은 R5가 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3)의 할로겐 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 것을 매우 선호한다. 페닐에 대한 다른 바람직한 치환기에는 -CN 및 -CF3를 포함한다. 본 발명자들은 또한 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3)의 할로겐 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 티오페닐인 것을 매우 특히 선호한다.
특히 바람직한 R5기는 디클로로페닐, 디플루오로페닐, 플루오로페닐, 클로로티오페닐, 클로로페닐 및 트리플루오로페닐, 매우 특히 디클로페닐, 디플루오로페닐, 플루오로페닐 및 클로로티오페닐이다.
매우 바람직한 R5기는 디클로로페닐(특히, 3,4-디클로로페닐, 2,3-디클로로페닐 및 2,5-디클로로페닐), 4-플루오로페닐 및 3,4-디플루오로페닐이다.
매우 특히 바람직한 R5는 디클로로페닐, 특히 3,4-디클로로페닐이다.
바람직하게, Y2는 단일 결합을 나타낸다.
바람직하게, J1은 인돌리닐, 특히 인돌린-1-일을 나타낸다.
바람직하게, J2는 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐(특히 -COOC1-6알킬, 예를 들어, -COOC(CH3)3에 의해 치환된 피페리디닐) 또는 티오모르폴리닐(특히 디옥시도티오모르폴리닐) 또는 디옥시도티오모르폴리닐을 나타낸다.
바람직하게, Y3는 단일 결합을 나타낸다.
바람직하게, R6은 수소를 나타낸다.
바람직하게, R7및 R8은 수소를 나타낸다.
바람직하게, R9는 수소를 나타낸다.
바람직하게, R10및 R13은 독립적으로 수소 또는 메틸, 특히 수소를 나타낸다.
바람직하게, R11및 R12는 독립적으로 수소 또는 메틸이거나 R11과 R12는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린, 피페리딘 또는 피롤리딘 고리, 특히 수소 또는 메틸을 형성할 수 있다.
바람직하게, R14및 R15은 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타낸다.
바람직하게, R16및 R17은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 시클로프로필 또는 2-(디메틸아미노)에틸을 나타낸다. 매우 바람직하게, R16및 R17은 독립적으로 수소 또는 시클로프로필을 나타낸다.
바람직하게, Rc및 Rd는 독립적으로 수소 또는 메틸, 매우 바람직하게는 수소를 나타내거나, Rc와 Rd는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 바람직하게는 시클로프로필을 형성한다.
바람직하게, Re및 Rf는 둘 모두 수소를 나타낸다.
바람직하게, a 및 b는 둘 모두 1을 나타낸다.
바람직하게, n은 0, 1 또는 2, 매우 바람직하게 0을 나타낸다.
바람직하게, p 및 q는 p+q가 0-1을 나타내도록 독립적으로 0 또는 1을 나타낸다. 매우 바람직하게, p 및 q는 둘 모두 0을 나타낸다.
바람직하게, t는 0을 나타낸다.
바람직하게, w는 피롤리디닐 또는 피페리디닐, 특히 피롤리디닐을 나타낸다.
바람직하게, X1은 황, 산소 또는 NR11을 나타낸다. 매우 바람직하게, X1은산소 또는 NR11을 나타낸다.
바람직하게, X는 CH2, 산소 또는 NR12를 나타낸다.
바람직하게, m1및 m2는 m1+ m2가 3 내지 4가 되도록, 독립적으로 1 내지 2의 정수를 나타낸다.
화학식(I)의 화합물의 적합한 염은 생리적으로 허용되는 염 및 화학식(I)의 화합물 및 이의 생리적으로 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있으나 생리적으로 허용되지 않을 수 있는 염을 포함한다. 적합하게는, 산 부가 염은 무기 또는 유기 산, 예를 들어, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 숙시네이트, 락테이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 1-히드록시-2-나프토에이트, 팔모에이트, 메탄설포네이트, 포르메이트 또는 트리플루오로아세테이트로부터 유도될 수 있다. 용매화합물의 예로는 수화물이 포함된다.
화학식(I)의 화합물이 키랄 센터를 함유하는 경우, 본 발명은 개개의 거울상이성질체 뿐만 아니라, 거울상이성질체(라세미 혼합물 포함) 및 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 일반적으로, 화학식(I)의 화합물은 단일 거울상이성질체의 형태로 사용하는 것이 바람직하다.
화학식(I)의 화합물 및 이의 염 및 용매화합물은 본원 발명의 또 다른 일면을 구성하는, 하기 기재되는 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식(I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법은
(a) 하기 화학식(II)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 화학식 R1COOH 또는 이의 활성화된 유도체로 아실화시키거나,
(b) 하기 화학식(III)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를, 화학식 L1-Z-R5(여기에서, Z 및 R5는 상기 정의된 바와 같으며, L1은 적합한 이탈기를 나타낸다)와 반응시키거나,
(c) 보호된 화학식(I)의 화합물을 탈보호시키거나,
(d) 화학식(I)의 다른 화합물을 상호전환시키는 것을 포함한다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, X, Z, a 및 b는 상기 정의된 바와 같다.
또한, 화학식(I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법은
(e) 하기 화학식(IV)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를, 상기 헤테로아릴, 아릴-(O)t-헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(O)t-헤테로아릴인 R1기(여기에서, 헤테로아릴 기는 하나 이상의 NH 원자를 함유한다)에 의해 정의된 헤테로시클릭 화합물과 반응시킨 후, 고체 상 수지 결합된 보호기를 제거하는 것을 포함하여, R1이 헤테로아릴-Y1-, 아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1- 또는 헤테로아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-(여기에서, Y1기는 헤테로시클릭 질소 원자를 통해 헤테로아릴과 결합된다)을 나타내고, R2는 수소를 나타내는 화학식(I)의 화합물을 형성하거나,
(f) 화학식(III)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 화학식 R6CO(CH2)nR5의 화합물과 반응시킨 후, 형성된 이민을 환원시키는 것을 포함하여, Z이 CR9R6(CH2)n를 나타내고, R9가 수소를 나타내는 화학식(I)의 화합물을 형성하거나,
(g) 화학식(III)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 화학식 R5COOH의 화합물 또는 이의 활성화된 유도체와 반응시키므로써, Z이 CO인 화학식(I)의 화합물을형성하는 것을 포함한다:
상기 식에서,
R3, R4, R5, X, Y1, Z, a 및 b는 상기 정의된 바와 같으며;
L2는 할로겐 원자와 같은 적합한 이탈기 예를 들어, 브롬이고;
P1은 고체상 수지 결합된 보호기이다.
방법(a)는 화학식(II)의 화합물을 R1COOH와 반응시키므로써 간단하게 수행될 수 있으며, 이는 일반적으로 4분 동안 600W의 전력으로 오븐, 예를 들어, 마이크로파 오븐을 사용하여 달성될 수 있다. 이 반응에 사용될 수 있는 R1COOH의 활성화된 유도체의 예에는 산 할라이드 및 무수화물 유도체(예를 들어, 산 클로라이드)가 포함된다. 대안으로, 방법(a)는 적합한 용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 중에서 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸암모늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 및 적합한 염기, 예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서 수행될 수 있다. 방법(a)는 또한 적합한 염기, 예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민 및 적합한 용매, 예를 들어, 디클로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에 1-히드록시벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드의 존재 하에서 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서 수행될 수 있다. 추가로, 방법(a)는 적합한 용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드의 존재 하의 1,1'-카르보닐디이미다졸의 존재 하에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서 수행될 수 있다. 또한, 방법(a)는 폴리비닐피리딘과 같은 적합한 염기 및 디클로메탄과 같은 적합한 용매의 존재 하에서 실온과 같은 적합한 온도에서 수행될 수 있다.
방법(b)는 적합한 용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에, 임의로 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서 수행될 수 있다. 적합한 이탈기(L1)의 예로는 할로겐, 예를 들어, 염소가 포함된다.
방법(c)에서, 보호기 및 이를 분리시키기 위한 수단의 예는 문헌(T.W. Greene and P.G.M. Wuts 'Protective Groups in Organic Synthesis'(J. Wiley and Sons, 3rd Ed. 1999))에서 찾아볼 수 있다. 적합한 아민 보호기에는 설포닐(예를 들어, 토실), 아실(예를 들어, 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐) 및 아릴알킬(예를 들어, 벤질)이 포함되며, 이들 보호기는 경우에 따라 가수분해 또는 가수소분해에 의해 분리될 수 있다. 다른 적합한 아민 보호기에는 염기 촉매 가수분해에 의해 분리될 수 있는 트리플루오로아세틸(-COCF3), 또는 산 촉매 가수분해, 예를 들어, 트리플루오로아세트산으로 분리될 수 있는 메리필드(Merrifiled) 수지 결합된 2,6-디메톡시벤질 기(엘만 링커(Ellman linker)) 또는 2,6-디메톡시-4-[2-(폴리스티릴메톡시)에톡시]벤질과 같은 고체상 수지 결합된 벤질 기가 포함된다.
방법(d)은 에피머화, 산화, 환원, 알킬화, 친핵성 방향족 치환, 에스테르 가수분해 또는 아미드 결합 형성과 같은 통상적인 상호전환 절차를 사용하여 수행될 수 있다. 방법(d)의 대안되는 조건에는 t-부톡시카보닐 기의 부가 또는 분리 및 설포닐화가 포함된다.
방법(e)는 적합한 염기, 예를 들어, 3차-부톡사이드 및 적합한 용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드를 사용하여 적합한 온도, 예를 들어, 60℃에서 수행될 수 있다.
방법(f)는 적합한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 중에서 아세트산과 같은 적합한 산 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 적합한 환원제의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서 수행될 수 있다.
방법(g)는 적합한 시제, 예를 들어, 적합한 염기(예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민) 및 적합한 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드)의 존재 하의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 히드로클로라이드 및 1-히드록시벤조트리아졸의 존재 하에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서 수행될 수 있다.
화학식(II)의 화합물은 하기 공정에 따라 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R2, R3, R4, R5, X, a, b 및 Z는 상기 정의된 바와 같으며,
L1은 적합한 이탈기, 예를 들어, 염소를 나타내고,
P2는 적합한 보호기, 예를 들어, -COCF3와 같은 상기 언급된 것들 중 하나를 나타낸다.
단계(i)는 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, 적합한 시제, 예를 들어, 요오드화나트륨 및 탄산칼륨의 존재 하의 적합한 용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드를 사용하는 것을 포함한다. 대안으로, 단계(i)는 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드르 사용하는 것을 포함할 수 있다. 단계(ii)는 보호기에 적합한 통상적인 조건 하에서 탈보호시키는 것을 포함한다. P2가 -COCF3를 나타내는 경우, 실온에서 탄산칼륨의 존재하에 물 및 메탄올을 사용하여 탈보호가 달성될 수 있다.
또한, 화학식(II)p의 화합물은 상기 방법(f)에서 기술된 바와 유사한 방법으로 화학식(V)의 화합물을 환원성 아민화시켜 제조될 수 있다.
R2가 수소를 나타내고, X가 메틸렌을 나타내고, a 및 b가 1을 나타내고, R3및 R4가 둘 모두 5-위치에서 모르폴린 고리에 결합되어 있는 화학식(II)의 화합물은 하기 공정에 따라 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R3, R4, R5및 Z는 상기 정의된 바와 같으며,
L1은 적합한 이탈기, 예를 들어, 염소를 나타낸다.
단계(i)은 용매의 부재 하에 50 내지 60℃에서 가열하는 것을 포함한다. 단계(ii)는 질소 하에 80℃에서 2-(옥시란-2-일메틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온과 함께 가열한 후, 150℃에서 농축 황산과 함께 교반하는 것을 포함한다.
R2가 H를 나타내는 화학식(II)의 화합물은 하기 공정에 따라 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R3, R4, R5, X, a, b 및 Z는 상기 정의된 바와 같으며,
L1은 적합한 이탈기, 예를 들어, 염소를 나타낸다.
단계(i)는 화학식(VIII: 메리필드 수지)의 화합물을, 적합한 용매, 예를 들어, 디메틸설폭사이드 중에서 적합한 온도(예를 들어, 150℃)에서 탄산나트륨과 함께 가열하는 것을 포함한다. 단계(ii)는 화학식(IX)의 화합물을, 적합한 용매, 예를 들어, 테트라히드로푸란의 존재 하에서 적합한 온도(예를 들어, 실온)에서 화학식(X)의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다. 단계(iii)은 적합한 온도(예를 들어, 70℃)에서 적합한 용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 및 적합한 염기, 예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하고, 메리필드 수지 보호기, 예를 들어, 산 촉매 가수분해에 적합한 통상적인 조건 하에서 탈보호시키는 것을 포함한다.
상기 방법(a)에서 사용된 화학식 R1COOH의 화합물(및 이의 활성화된 유도체)은 공지된 화합물이거나, 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다.
예를 들어, R1이 헤테로아릴-Y1-, 아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1- 또는 헤테로아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-(여기에서, Y1에 결합된 헤테로아릴 부분은 1,3-옥사졸-4-일을 나타내고, t는 0을 나타낸다)을 나타내는 화학식 R1COOH의 화합물은 하기 공정에 따라 제조될 수 있다:
상기 식에서,
Rw는 헤테로아릴기에 대한 상기 기술된 적합한 치환기, 특히 C1-6알킬을 나타내고,
Rx는 C1-6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
Rz는 C1-6알킬, 특히 에틸을 나타내고,
Hal은 할로겐 원자, 특히 브롬을 나타내며,
Y1은 상기 정의된 바와 같다.
화학식(XII)의 화합물은 문헌(Svendsen and Boll(1973) Tetrahedron 29, 4251-4258)에 기술된 절차에 따라 제조될 수 있다.
단계(i)는 일반적으로 적합한 온도(예를 들어, 140℃)에서, 적합한 조건( 예를 들어, 딘-스탁(Dean-Stark) 조건)을 사용하여 적합한 용매(예를 들어, 톨루엔)의 존재 하에서 수행될 수 있다. 단계(ii)는 일반적으로 적합한 온도(예를 들어, 70℃)에서 적합한 알칼리(예를 들어, 수산화나트륨) 및 적합한 용매(예를 들어, 물 및 에탄올)의 존재 하에서 수행될 수 있다.
R1이 헤테로아릴-Y1-, 아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1- 또는 헤테로아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-(여기에서, Y1에 결합된 헤테로아릴 부분은 1,3-옥사졸-4-일을 나타내고, t는 0을 나타낸다)을 나타내는 화학식 R1COOH의 화합물은 하기 공정에 따라 제조될수 있다:
상기 식에서,
Rv는 C1-6알킬, 특히 메틸을 나타내고,
Rw는 헤테로아릴기에 대한 상기 기술된 적합한 치환기, 특히 C1-6알킬을 나타내고,
Rx는 C1-6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
Hal은 할로겐 원자, 특히 염소를 나타내며,
Y1은 상기 정의된 바와 같다.
단계(i)는 일반적으로 적합한 온도(예를 들어, 0℃ 내지 실온)에서, 적합한 염기(예를 들어, 피리딘)의 존재 하에서 수행될 수 있다.
단계(ii)는 일반적으로 적합한 온도(예를 들어, 90℃)에서 적합한 염기(예를 들어, 피리딘)의 존재 하에서, 그리고 적합한 온도(예를 들어, 90℃)에서 물을 첨가하여 수행될 수 있다.
단계(iii)은 일반적으로 적합한 조건, 예를 들어 110℃ 하에, 적합한 시제(예를 들어, 옥시염화인) 및 적합한 용매(예를 들어, 톨루엔)의 존재 하에서 수행될 수 있다.
단계(iv)는 적합한 온도(예를 들어, 실온)에서, 적합한 알칼리(예를 들어, 2M 수산화나트륨 수용액) 및 적합한 용매(예를 들어, 에탄올)의 존재 하에서 수행될 수 있다.
R2가 수소이고, X가 메틸렌이며, a 및 b가 1이고, R3및 R4가 모두 수소인 R-이성체로서의 일반식(III)의 화합물이 하기 방법으로 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R1은 상기 정의된 바와 같고,
P3은 적합한 보호기, 예를 들어, 벤질이다.
일반식(XXII)의 화합물은 EP0995746호에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.
단계(i)은 전형적으로 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서 적합한 염기, 예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민 및 적합한 용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 1-히드록시벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드의 사용을 포함한다.
단계(ii)는 전형적으로 탈보호 반응을 포함하는데, 예를 들어, 암모늄 포르메이트 및 적합한 용매, 예를 들어, 에탄올의 존재하에 활성탄상의 10% 팔라듐의 사용을 포함할 수 있다.
R1이 상기된 바와 같은 S-이성체로서의 일반식(III)의 화합물이 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
일반식(IV)의 화합물은 하기 방법으로 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R3, R4, R5, X, Y1, Z, a 및 b는 상기 정의된 바와 같고,
L2는 적합한 이탈기, 예컨대, 할로겐 원자, 예를 들어, 브롬이고,
P1은 고형상 수지 결합된 보호기, 예컨대, 방법(c)에 기재된 보호기이다.
단계(i)은 전형적으로 하나 이상의 적합한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 및 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 적합한 시약, 예를 들어, 1,3-디이소프로필카르보디이미드의 사용을 포함한다.
일반식(V), (VI), (VIII), (X), (XII), (XIII), (XVI), (XVII), (XIX) 및 (XXII)의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
일반식 L1-Z-R5, R6CO(CH2)nR5, R5COOH, L2-Y1-COOH의 화합물 및 R1그룹으로 정의된 헤테로사이클 화합물, 즉, 헤테로아릴, 아릴-(O)t-헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(O)t-헤테로아릴이 또한 공지되어 있거나 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
일반식(III)의 화합물은 모르폴린(또는 유사체) NH를 적합하게 보호하면서, 예를 들어, t-부톡시카르보닐을 보호하면서 일반식(I)의 화합물에 대해 상기된 방법과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
보호 및 비보호된 형태의 일반식(II), (III) 및 (IV)의 화합물 및 이의 염 및 용매 화합물이 또한 본 발명의 특징을 형성한다.
본 발명의 화합물은 다음 검정법에 따라 시험관내 및 생체내 생물학적 활성에 대해 시험될 수 있다.
(a) CCR-3 결합 검정
CCR-3 경쟁 결합 SPA(scintillation proximity assay: 신틸레이션 친화성 검정)가 CCR-3에 대한 신규한 화합물의 친화성을 검정하는데 이용되었다. CCR-3을 안정적으로 발현하는 K-562 세포로부터 제조된 막(2.5㎍/웰)을 0.25mg/웰의 휘트-검 아글루티닌 SPA(wheat-germ agglutinin SPA) 비드(Amersham)과 혼합하고 4℃에서 1.5 시간 동안 결합 완충액(HEPES 50mM, CaCl21mM, MgCl25mM, 0.5% BSA)중에서 인큐베이트하였다. 인큐베이트 후에, 20 pM의 [125I]에오탁신(Amersham) 및 점점 증가된 농도의 화합물(1pM 내지 30μM)을 가하고, 22℃에서 2 시간 동안 96웰 플레이트(well plate)에서 인큐베이트하여, 마이크로베타 플레이트 계수기(Microbeta plate counter)상에서 계수하였다. 전체 검정 용적은 100㎕였다. 경쟁 결합 데이타는 데이타를 4 가지 변수 논리 방정식에 대입함으로써 분석되었다. 데이타는 적어도 두 실험으로부터의 pIC50평균값([125I]에오탁신 결합을 50%까지 억제하는 화합물 농도의 온도의 음로그(negative logarithm))으로 나타난다.
(b) 호산구 화학주성 검정
화합물을 호산구 화학주성에 대한 억제 효과에 대하여 평가하였다. 호산구는 상기된 바와 같은 밀테니 세포 분리 컬럼(Miltenyi cell separation column) 및 마그네틱 수퍼 맥스 마그넷(magnetic Super Macs magnet)(Motegi & Kita, 1998; J. Immunology. 161:4340-6)을 사용한 표준 CD16 세포 방혈에 의해 사람 말초 혈액으로부터 정제하였다. 세포를 RPMI 1640/10% FCS 용액에 재현탁시키고, 37℃에서 30분 동안 칼세인-AM(calcein-AM: Molecular Probes)과 함께 인큐베니트하였다. 인큐베이트 후에, 호산구를 400g에서 5분 동안 원심분리하여 220만/ml로 RPMI/FCS에 재현탁시켰다. 이어서 세포를 37℃에서 30분 동안 점점 증가하는 농도의 화합물(1pM 내지 30μM)의 존재하에 인큐베이트시켰다. 대조 반응으로 사용하기 위해서, 세포를 단지 RPMI/FCS와 함께 인큐베이트하였다. 효능제 에오탁신(농도 반응 곡선 또는 함수 억제 곡선을 위한 EC80농도)을 96 웰 화학주성 플레이트(5㎛ 필터: Receptor Technologies)의 하부 챔버에 가하였다. 호산구(50㎕의 2백만/세포ml)를 필터 플레이트의 상부 챔버에 가하고, 37℃에서 45분동안 인큐베이트하였다. 화학주성 필터의 상부에 잔류하는 세포를 제거하고, 이동한 호산구의 수를 형광 플레이트 판독기상의 플레이트를 판독함으로써 정량하였다. 호산구 화학주성에 대한 화합물의 억제 효과 곡선을 4 가지 변수 논리 방정식에 데이타를 대입함으로써 분석하였다. pKi함수값(fpKi)는 하기 방정식을 이용함으로써 계산되었다[참조: Lazareno & Birdsall, 1995. Br.J.Pharmacol 109: 1110-9].
(c) 기니-피그(Guinea-pig) 난알부민 모델
기니 피그에서의 호산구 침윤 억제 및 과반응성
문헌[Danahay et al., 1997]에 기재된 방법을 기본으로 하는 방법으로, 난알부민 민감성 기니 피그에 메피라민(mepyramine)(30mg kg-1복강내)을 투여하여 아나필락시성 기관지 경련을 방지하였다. 난알부민 도전(0.5%의 난알부민 용액으로부터 제조된 에어로졸의 10분 흡입) 30분 전에, 10% DMSO 및 90% PEG200에 용해된 시험 화합물을 경구 경로로 투여하였다. 트롬복산 의사 U46619에 대한 기도의 과반응성을 전신 혈량계(Buxco Ltd., USA)를 사용하여 비-제한된 동물에서 난알부민 도전 24 시간 후에 측정하였다. 기니 피그를 죽여 폐를 세척하였다. 이어서 전체 및 미분 류코사이트 계수를 기관지 폐포 세척액에 대하여 얻고 호산구 축적의 백분율 감소를 측정하였다(Sanjar et al., 1992). 데이타는 비히클 대조 반응의 백분율로 표현된 특정 용량의 억제 효과로 표현되었다.
본 발명의 화합물이 효능적으로 유용하게 소염 효과를 나타내는 질환의 예에는 기관지염(만성 기관지염 포함), 천식(알러젠 유도된 천식성 질환을 포함), 만성 폐색성 폐 질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease) 및 비염과 같은 호흡기계 질환을 포함한다. 본 발명의 화합물이 효능적으로 유용하게 소염효과를 나타내는 다른 호흡기계 질환은 정맥동염이다. 그 밖의 관련 질환에는 염증성 장질환(예, 크론병(Crohn's disease) 또는 궤양성 대장염)을 포함한 장내 염증성 질환과 같은 위장계의 질환, 및 방사능 노출 또는 알러지 노출 속발성의 장내 염증성 질환이 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 신장염, 및 건선, 습진, 알러지성 피부염 및 과민성 반응과 같은 피부질환, 및 염증성 원인요소에 의한 중추신경계 질환, 예를 들어, 알쯔하이머병(Alzheimer's disease), 수막염, 다발성 경화증 및AIDS 치매를 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 비측의 폴립증, 결막염 또는 소양증의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 HIV와 같은 바이러스성 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 효능적으로 유용한 효과를 내는 또 다른 질환의 예에는 죽상경화증, 말초혈관 질환 및 특발성 과호산구성 증후군과 같은 심혈관 질환이 포함된다. 본 발명의 화합물이 유용하게 이용될 수 있는 그 밖의 질환은 처그-스트라우스 증후군(Churg-strauss syndrome)과 같은 과호산구성 질환이다. 또한, 호산구증가증은 일반적으로 기생충 질환, 특히, 기생충 감염증에서 발견되고, 그로 인해서, 본 발명의 화합물은 과호산구성 질환, 예컨대, 포충증(에키노코쿠스종: Echinococcus sp.), 조충 감염증(테니아종: Taenia sp.), 주혈흡충(주혈흡충증), 및 선충(회충) 감염증, 예컨대; 구충(구충종), 회충, 스트롱질로이디즈속(Strongyloides), 트리키넬라(Trichnella), 특히, 사상충속, 브루지아속(Brugia), 부케리아(Wucheria)(상피병: Elephantiasis)을 포함한 림프성 필라리아사상충증의 질환으로부터 야기된 염증을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 면역억제제로 사용될 수 있으며, 이식후의 동종이식 조직거부, 류머티스 관절염 및 당뇨병과 같은 자가면역질환을 치료하는데 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한 전이를 억제시키는데 사용될 수 있다.
주로 치료하고자 하는 질환에는 천식, COPD, 및 계절성 및 만성 비염을 포함한 상부 호흡기관계의 염증성 질환이 포함된다. 주로 치료하고자 하는 바람직한 질환에는 천식, 및 계절성 및 만성 비염을 포함한 상부 호흡기관계의 염증성 질환이 포함된다. 또한 주로 치료하고자 하는 또 다른 질환에는 염증성 장 질환과 같은 위장관계의 염증성 질환이 포함된다.
본 기술 분야의 전문가라면 본원에 기재된 치료예들이 예방 뿐만 아니라 발병된 질환의 치료까지 포함한다는 것을 인지할 수 있을 것이다.
상기된 바와 같이, 일반식(I)의 화합물은 의약품, 특히 소염제로 유용하다.
따라서, 본 발명의 추가의 특징은 의약품, 특히 염증성 질환, 예를 들어, 천식 또는 비염을 앓고 있는 환자를 치료하는데 의약품으로 사용되는 일반식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 염증성 질환, 예를 들어, 천식 또는 비염을 앓고 있는 환자를 치료하는데 사용되는 약물의 제조에 일반식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물을 사용하는 것이다.
본 발명의 추가 또는 또 다른 특징으로, 염증성 질환, 예를 들어, 천식 또는 비염을 앓고 있는 사람 또는 동물을 치료하는 방법이 제공되는데, 이러한 방법은 유효량의 일반식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물을 상기 사람 또는 동물에게 투여함을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 편리한 방법으로 투여하도록 제형될 수 있으며, 그로 인해서, 또한 본 발명은, 요구되는 경우, 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께, 일반식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물을 포함하는 소염치료용 약제학적 조성물을 본 발명의 범위내에 포함한다.
또한 본 발명은 성분들을 혼합함을 포함하는 약제학적 제형을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어, 경구, 흡입, 비내, 구강내, 장내 또는 직장내 투여용, 바람직하게는 경구 투여용으로 제형될 수 있다.
경구 투여를 위한 정제 및 캡슐은 결합제, 예를 들어, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 전분 점장제, 셀룰로오즈 또는 폴리비닐 피롤리돈; 충진제, 예를 들어, 락토오즈, 미세결정상 셀룰로오즈, 설탕, 옥수수 전분, 인산갈슘 또는 소르비톨; 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아린산, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들어, 감자 전분, 크로스카멜로스 나트륨(croscarmellose sodium) 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 또는 습윤화제, 예컨데, 나트륨 라우릴 술페이트와 같은 통상의 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 본 발명이 기술분야에 공지된 방법으로 코팅될 수 있다. 경구용 액체 제제는, 예를 들어, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀전, 시럽 또는 엘릭시르제의 형태이거나, 사용전에 물 또는 다른 적합한 비히클과 혼합하기 위한 건조 제품으로 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁제, 예를 들어, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오즈, 글루코오스/설탕 시럽, 젤라틴, 히드록시메틸 셀룰로오즈, 카르복시메틸 셀룰로오즈, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수화된 식용 지방; 에멀전화제, 예를 들어, 레시틴, 소르비탄 모노-올레이트 또는 아카시아; 비수성 비히클(식용 오일을 포함), 예를 들어, 아몬드 오일, 분별증류된 코코넛 오일, 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜; 또는 보존제, 예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르빈산과 같은 통상의 첨가제를 함유할 수 있다. 이러한 제제는 또한 완충제 염, 향미제, 착색제 및/또는 감미제(예, 만니톨)를 적적하게 함유할 수 있다.
구강 투여용의 경우, 조성물은 통상의 방법으로 제형된 정제 또는 로젠지의 형태일 수 있다.
화합물은 또한, 예를 들어, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상의 좌제용 염기를 함유하는, 좌제로 제형될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 환제 주입 또는 연속적 주입에 의한 장내 투여용의 제형될 수 있으며, 예를 들어, 앰플, 비알(vial), 작은 용적의 주사액 또는 미리 충진된 주사기와 같은 단위 용량형 또는 첨가된 보존제를 함유한 다수 용량형로 제조될 수 있다. 조성물은 수성 또는 비수성 비히클중의 용액, 현탁액, 또는 에멀전으로 제형될 수 있으며, 항산화제, 완충제, 항생제 및/또는 강장 조절제와 같은 제형제를 함유할 수 있다. 또한, 활성 성분은 사용전에 적합한 비히클, 예를 들어, 무균의 피로겐 유리 물로 구성시키기 위한 분말형으로 제공될 수 있다. 건조 고형물은 각각의 무균 용기내로 무균의 분말을 무균 충진하거나, 각각의 용기내로 무균 용액을 무균 충진하거나, 동결 건조시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 다른 치료제, 예를 들어, 소염제(예컨대, 코르티코스테로이드(예, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 모메타손 푸로에이트, 트리암시놀론 아세토니드 또는 부데소니드) 또는 NSAIDs(예, 나트륨 크로모글리케이트, 네도크로밀 나트륨, PDE-4 억제제, 류코트리엔 길항제, iNOS 억제제, 트립타제 및 일라스테이스 억제제, 베타-2 인테그린 길항제 및 아데노신 2a 효능제)) 또는 베타 아드레날린제(예컨대, 살메테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 페노테롤, 또는 터부탈린 및 이의 염), 항히스타민제(예, 메타피릴렌 또는 로라타딘) 또는 항감염제(예, 항생제, 항바이러스제)와 혼합된 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 흡입 또는 비내 경로로 투여되는 다른 치료제와 함께 투여되는 경우, 혼합된 약제학적 조성물은 흡입 또는 비내 경로로 투여될 수 있다는 것을 인지할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 통상적으로, 예를 들어, 0.001 내지 500mg/체중kg, 바람직하게는, 0.01 내지 500mg/체중kg, 더욱 바람직하게는, 0.1 내지 100mg/체중kg의 양으로 일일 1 내지 4회 투여될 수 있다. 정확한 용량은 물론 환자의 상태 및 선택된 특정의 투여경로에 따라 좌우될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유사한 공지 화합물 보다 더 효능적이거나, 더 나은 선택성을 나타내거나, 부작용이 더 적거나, 작용이 더 장시간 동안 지속되거나, 경구경로로 투여되는 경우에 생이용성이 증가하거나, 더 용이하면서 경제적으로 합성되거나, 그 밖의 더 바람직한 특성을 나타낼 수 있다는 이점이 있다.
본 발명은 다음 실시예를 참조로 예시될 수 있다.
실시예
일반적인 실험의 설명
표준 자동화 제조용 HPLC 칼럼, 조건 및 용리액
자동화 제조용 고성능 액체 크로마토그래피(autoprep. HPLC)를, 수펠코(Supelco) + 5㎛(100mm x 22mm 내경) 칼럼을 사용하고 4ml/분의 유량으로 (i) 0.1% 트리플루오로아세트산/물, 및 (ii) 0.1% 트리플루오로아세트산/아세토니트릴로 구성된 용매의 혼합물로 용리(용리액은 상기 용매 혼합물중의 (ii)의 비율로 표시)시켜 수행하였다.
질량 지시 자동화 제조용 HPLC 칼럼, 조건, 및 용리액
질량 지시 자동화 제조용 고성능 액체 크로마토그래피를, LCABZ+ 5㎛(5cm x 10mm 내경) 칼럼을 사용하고, 8ml/분의 유량으로 2용매계, 즉 A) 0.1% 포름산/물, 및 (B) 95% 아세토니트릴 및 0.5% 포름산/물을 사용하는 기울기 용리를 이용하여 수행하였다. 질량 분광분석을 HP1100 다이오드 어레이 검출기(HP1100 Diode Array Detector) 및 애큐러트 플로우 스플리터(Accurate Flow Splitter)와 함께 VG 플랫폼 매스 스펙트로미터(VG Platform Mass Spectrometer)를 사용하여 수행하였다.
표준상 자동화 제조용 HPLC 컬럼-조건
표준상 자동화 제조용 고성능 액체 크로마토그래피(normal phase autoprep HPLC)를, 누클레오실 실리카 5㎛(100mm x 20mm 내경) 칼럼을 사용하고, 30ml/분의 유량으로 에틸 아세테이트:헵탄 2용매계, 즉 i) 7분에 걸친 0% 내지 25% 에틸 아세테이트 후에, ii) 5.5 분에 걸친 25 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리시켜 수행하였다.
LC/MS 시스템
3가지 대안적인 액체 크로마토그래피 질량 분광분석(LC/MS) 시스템이 사용되었다:
시스템 A
이 시스템은 3㎛ ABZ+PLUS (3.3cm x 4.6mm 내경) 칼럼을 사용하고, 용매 A -0.1%(v/v) 포름산 + 0.077%(w/v) 암모늄 아세테이트/물; 및 B - 95:5 아세토니트릴:물 + 0.05%(v/v) 포름산을 사용하여 3ml/분의 유량으로 용리하였다. 하기 기울기 프로토콜이 사용되었다: 0.7분간 100% A; A+B 혼합물, 3.5분간 기울기 프로필 0-100% B; 100% B로 1.1분간 유지; 0.2분 동안 100% A로 복귀.
시스템 B
이 시스템은 3㎛ ABZ+PLUS (3.3cm x 4.6mm 내경) 칼럼을 사용하고, 용매 A -0.1%(v/v) 포름산 + 0.077%(w/v) 암모늄 아세테이트/물; 및 B - 95:5 아세토니트릴:물 + 0.05%(v/v) 포름산을 사용하여 1ml/분의 유량으로 용리하였다. 하기 기울기 프로토콜이 사용되었다: 1.0분간 100% A; A+B 혼합물, 9.0분간 기울기 프로필 0-100% B; 100% B로 3.0분간 유지; 2.0분 동안 100% A로 복귀.
시스템 C
이 시스템은 3㎛ ABZ+PLUS (3.3cm x 4.6mm 내경) 칼럼을 사용하고, 용매 A -0.1%(v/v) 포름산 + 0.077%(w/v) 암모늄 아세테이트/물; 및 B - 95:5 아세토니트릴:물 + 0.05%(v/v) 포름산을 사용하여 1ml/분의 유량으로 용리하였다. 하기 기울기 프로토콜이 사용되었다: 2.0분간 100% A; A+B 혼합물, 20분간 기울기 프로필 0-100% B; 100% B로 5.0분간 유지; 2.0분 동안 100% A로 복귀; 100% A로 1.0분간 유지.
모든 LC/MS 시스템(질량 지시 자동화 제조용 HPLC 시스템과는 별도)은 전기분무 이온화 모드, 양이온 및 음이온 전환, 질량 범위 80-1000a.m.u.인 마이크로매스 분광계를 사용하였다.
열분무 질량 스펙트럼
열분무 질량 스펙트럼을, HP 5989A 엔진 질량 분광계, +ve 열분무, 공급원 온도 250℃, 프로브 온도 120℃(스템), 190℃(팁), 검출 질량 범위 100-850a.m.u.로 측정하였다. 65% 메탄올 및 35% 0.05M 암모늄 아세테이트를 함유하는 용매 혼합물 10㎕중의 화합물을 0.7ml/분의 유량으로 주입하였다.
표준상 분석 HPLC법
표준상 자동화 분석 고성능 액체 크로마토그래피(normal phase analytical HPLC)를, 누클레오실 실리카(Nucleosil silica) 3㎛(150mm x 4.6mm 내경) 칼럼을 사용하고, 2ml/분의 유량으로 에틸 아세테이트:헵탄 2-단계 기울기, (i) 7분 동안 0% 내지 40% 에틸 아세테이트로 용리한 후, (ii) 2.5분 동안 40% 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리하여 수행하였다.
표준 키랄 분석용 HPLC 시스템
이 시스템은 250 x4.6mm 키랄팩(Chiralpak) AD 1O㎛ 칼럼을 사용하고, 무수에탄올:헵탄 혼합물을 1ml/분의 유량으로 사용하여 용리하고, 215nm에서 UV 검출을 사용하였다.
표준 키랄 제조용 HPLC 시스템
이 시스템은 키랄팩 AD 칼럼(2cm x 25cm)을 사용하고, 무수 에탄올:헵탄 혼합물(25분간 15ml/분, 215nm에서 UV 검출)을 사용하여 용리하였다.
고상 추출(이온 교환)
'SCX'는 Isolute Flash SCX-2 설폰산 고상 추출 카트리지를 의미한다.
소수성 프릿을 사용한 유기상/수성상 분리
'소수성 프릿'은 PTFE 프릿으로 프릿화되고, 공극 크기가 5.0㎛인 왓트만 폴리프로필렌 필터를 의미한다.
모든 온도는 ℃로 표시한다.
중간체
중간체 1: [4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸아민
2-[(3,4-디클로로벤질)아미노]에탄올(Chem Abs No. 40172-06-3, 0.980g) 및 2-(옥시란-2-일메틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(1.10g)의 혼합물을 질소하에서 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 생성된 고체 덩어리를 진한 황산(1.5ml)로 처리한 후, 150℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100ml)로 처리한 후, 에틸 아세테이트(2x100ml)로 세척하였다. 거무스름한 수성상을, 5M 수산화 나트륨 수용액을 사용하여 pH 12로 알칼리화시킨 후, 에틸 아세테이트(2x100ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공하에 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일(1.02g)로서 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt1.6분.
중간체 1(대안적인 합성법): [4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸아민
메탄올(15ml) 및 물(5ml)중의 중간체(42)(2.97g)의 교반 용액에 탄산 칼륨(5.53g)을 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 18시간 동안 교반한 후, 메탄올을 진공하에 제거하였다. 물(25ml)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물(5ml) 및 염화 나트륨 포화 수용액(10ml)로 세척한 후, 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공하에서 용매를 증발시켜 연황색 오일을 수득하였다. 오일을, 90g 실리카 카트리지 상에서 75:8:1 디클로로메탄/에탄올/0.880 암모니아 용액으로 용리시키는 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(1.85g)로서 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) Rt1.77분, 질량 스펙트럼 m/z 275 [MH+].
중간체 1A: [4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸아민의 파라톨루엔설폰산염(1:1)
테트라히드로푸란(3ml)중의 2-[(3,4-디클로로벤질)아미노]에탄올(2.25g) 및 2-클로로아크릴로니트릴(1.0ml)의 용액을 40℃에서 66시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 검을 잔류시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란(20ml)에 재용해시키고 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 포타슘 3차-부톡시드(1.2g)을 이 용액에 10분에 걸쳐 나누어 첨가하고 혼합물을 추가로 45분 동안 0 내지 5℃에서 교반하였다. 혼합물을 물(20ml) 및 에틸 아세테이트(20ml)로 희석시키고, 상을 분리시키고 유기상을 20%(w/w) 염화 나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켜 검(2.75g)을 잔류시켰다.
테트라히드로푸란(1ml)중의 이 검의 일부(0.22g)를 15 내지 25℃에서 테트라히드로푸란(2.44ml)중의 보란.테트라히드로푸란 복합체의 1M 용액으로 한방울씩 처리하였다. 혼합물을 15 내지 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 메탄올(3ml)을 적가하였다. 혼합물을 추가로 5시간 더 교반하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(4ml)에 재용해시키고 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.123g)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 20분 동안 가열하고, 현탁액을 15 내지 25℃로 냉각하고 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 건조하여 표제 화합물(0.123g)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) Rt1.75분. 질량 스펙트럼 m/z 275/277 [MH+]
중간체 2: 2-[(3,4-디클로로벤질)아미노]-2-메틸프로판-1-올
3,4-디클로로벤질 클로라이드(3.95g)을 2-아미노-2-메틸프로판-1-올(17.8g)에 가하고 혼합물을 60℃에서 질소하에 2 시간 동안 교반하였다. 과량의 아민을 진공하에 증류시켜 제거하고, 잔류물을 중탄산나트륨 포화수용액(100ml) 및 에틸 아세테이트 포화수용액(100ml)에 분배시켰다. 상을 분리하고, 유기층을 물(4x100ml) 및 염수(100ml)로 세척하여, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고형물(4.7g)로서 수득하였다.
LC-MS(시스템 A): Rt2.07분
중간체 3: 1-[4-(3,4-디클로로벤질)-5,5-디메틸모르폴린-2-일]메탄아민
중간체 (2)(0.260g) 및2-(옥시란-2-일메틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(0.205g)의 혼합물을 80℃에서 질소하에 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진한 황산(0.3ml)으로 처리하고, 이어서 150℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(25ml)로 처리하고, 이어서 에틸 아세테이트(2x25ml)로 세척하였다. 어두운 빛깔의 수성상을 5M 수산화나트륨 수용액으로 ∼pH 11로 알칼리화시키고, 에틸 아세테이트(2x25ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일(0.225g)로서 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt1.92분.
중간체 4: 2-[(3,4-디클로로벤질)아미노]프로판-1-올
3,4-디클로로벤질 클로라이드(0.988g)를 2-아미노-1-프로판올(4.10g)에 첨가하고 혼합물을 질소하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산 나트륨 포화 수용액(100ml)과 에틸 아세테이트(100ml) 사이에 분배시키고 상을 분리하였다. 유기층을 물(4x100m1), 및 염수로 세척하고 건조한 후(Na2SO4), 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체(0.935g)로서 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt2.13분.
중간체 5: 1-[(시스)-4-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸모르폴린-2-일]메탄아민(트랜스 이성체와 2:1 혼합물)
중간체(4)(0.470g) 및 2-(옥시란-2-일메틸)-1H-이소인돌-1,3 (2H)-디온 (0.410g)의 혼합물을 질소하에 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 진한 황산(0.6ml)으로 처리한 후, 42시간 동안 150℃에서 교반하였다. 혼합물을 물(50ml)로 처리한 후, 150℃에서 42시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50ml)로 처리한 후, 에틸 아세테이트(2x50ml)로 세척하였다. 거무스름한 수성상을 5M 수산화 나트륨 수용액을 사용하여 pH 약 11로 알칼리화한 후, 에틸 아세테이트(2x50ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일(0.42g)로서 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt1.74분.
중간체 6: 2-{[3-(3,4-디클로로페닐)프로필]아미노}에탄올
4-(3-브로모프로필)-1,2-디클로로벤젠(Chem Abs No. 29648-26-8, 1.30g)을 에탄올아민(2.8ml)에 첨가하고 혼합물을 60℃에서 질소하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 80℃에서 진공하에 농축시키고 잔류물을 중탄산 나트륨 포화 수용액(100ml)와 에틸 아세테이트(100ml) 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트(100ml)로 재추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 물(2x100ml) 및 염수로 세척한 후, 건조하였다(Na2SO4). 용액을 진공하여 농축하여 표제 화합물을 연황색 액체(1.10g)로서 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt2.40분.
중간체 7: 1-{4-[3-(3,4-디클로로페닐)프로필]모르폴린-2-일}메탄아민
중간체(6)(1.05g) 및 2-(옥시란-2-일메틸)-1H-이소인돌-1,3 (2H)-디온 (1.10g)의 혼합물을 80℃에서 진공하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진한 황산(1.5ml)으로 처리한 후, 150℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100ml)로 처리한 후, 에틸 아세테이트(2x100ml)로 세척하였다. 거무스름한 수성상을 5M 수산화 나트륨 수용액을 사용하여 pH 약 11로 알칼리화한 후, 에틸 아세테이트(2x100ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일(0.980g)로서 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt2.05분.
중간체 8: 1-[4-(2,3-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메탄아민 히드로클로라이드
디메틸설폭시드(80ml)중의 클로로메틸폴리스티렌-디비닐벤젠(Merrifield 수지, 4.0mmol/g으로 로딩)(5.0g) 및 탄산 수소 나트륨(14.5g)의 혼합물을 150℃에서 8시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 24시간 동안 방치시키고 여과하였다. 고체를 물(3 x 100ml), 테트라히드로푸란(3 x 100ml) 및 디에틸 에테르(3 x 100ml)로 연속적으로 세척한 후, 진공하에 건조시켜 포르밀폴리스티렌을 특성이 규명되지 않은 황색 고체로서 수득하였다. 이 고체의 일부(1.0g)를 테트라히드로푸란 (5x10m1)으로 세척하고 둥근 바닥 플라스크에 옮겼다. 1-모르폴린-2-일메탄아민 (0.435g)을 메탄올(10ml)에 용해시키고 메탄올을 적용시켜 제조한 2개의 고상 추출 칼럼(Isolute SCX 설폰산, 각각 10g)에 동등하게 로딩하였다. 메탄올로 용리시킨 후, .880 암모니아:메탄올 10:90으로 용리하여 투명한 무색 오일(0.280g)을 수득하였다. 이것을 테트라히드로푸란(2.3ml)중에서 포르밀폴리스티렌을 함유하는 둥근바닥 플라스크에 첨가하고 혼합물을 24시간 동안 20℃에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 여과하고, 고체를 테트라히드로푸란:메탄올 1:1로 세척하고 N-{[4-(폴리스티렌 수지)페닐]메틸리덴}-1-모르폴린-2-일메탄아민을 특성이 규명되지 않은 황색 고체로서 잔류시켰다. 2개의 두꺼운 벽의 유리 바이알(Reactvials)에서 이 고체의 2개 부분(2x50mg)을 각각 N,N-디메틸포름아미드(1.25ml), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.097ml) 및 1,2-디클로로-3-(클로로메틸)벤젠(0.076ml)으로 처리하고, 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반한 후, 냉각시켰다. 혼합물을 합하고, 여과하고, N,N-디메틸포름아미드(10x10ml) 및 테트라히드로푸란(5x10ml)로 순차적으로 세척한 다음, 테트라히드로푸란:2M 염산 용액 3:1(3ml)로 처리하였다. 20℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 테트라히드로푸란(4x5ml)으로 세척하고, 여과물 및 세척물을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 결정(0.060g)으로서 수득하였다.
중간체 9: 1-[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메탄아민
중간체(1)(라세미 혼합물, 8g)을 제조용 키랄 HPLC에 의해 단일한 에난티오머로 분리하였다. 2"x 22cm 키랄팩 AD 20㎛ 칼럼, 머크 셀프 팩(Merck self pack) DAC 시스템을 사용하고, 95:5:0.1(v/v) 헵탄:무수 에탄올:디에틸아민(유량: 40분 동안 55ml/분, 225nm에서 UV 검출); 샘플 로드 제조물: 3:2(v/v) 무수 에탄올:시스템 용리액 20ml중의 샘플 400mg로 용리하여 분리를 수행하였다. 표제 화합물(2.49g)을 제조용 HPLC 유지 시간 23.0분에서 수득하였다.
중간체 9A: 1-[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메탄아민의 D-타르타르산염(1:1)
물중 35% 히드라진(1.8ml)을 산업용 메틸화 주정(75ml)중의 중간체(41)(5g)의 슬러리에 첨가하고, 혼합물을 가열 환류시켰다. 클로로포름(75ml)을 첨가하고 혼합물을 환류하에 65시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0 내지 4℃로 냉각시키고 15분 동안 방치하였다. 부산물인 프탈히드라지드를 진공 여과에 의해 제거하고 클로로포름(50ml)로 세척하였다. 여과물을 물(50ml, 25ml)로 세척하고, 건조하고(MgS04), 용매를 진공하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 이것을 메탄올(20ml)에 용해시키고, 진공하에 메탄올을 증발시켜 오일을 수득하였다. 오일을 메탄올(100ml)중에 용해시키고 D-타르타르산(1.05g)을 첨가하였다. 혼합물을 가열하고 30분 동안 환류하에 유지시켰다. 용액을 45 내지 50℃로 냉각한 후, 시딩하였다. 슬러리를 이 온도로 30분 동안 유지시킨 후, 0 내지 4℃로 냉각하고, 30분 동안 방치하였다. 생성물을 여과에 의해 분리하여 표제 화합물을 백색 고체(2.59g)로서 수득하였다.
미정제 D-타르타르산 샘플(500mg)을 물(1.4ml)에 용해시켰다. 메탄올(23ml) 을 첨가하여 슬러리를 수득하고, 이를 가열 환류시켜 용액을 수득하였다. 혼합물을 환류하에 30분 동안 교반한 후, 천천히 냉각하고 55℃에서 시딩하였다. 생성된슬러리를 0 내지 4℃로 냉각시키고 30분 동안 방치하였다. 생성물을 여과에 의해 분리하여 표제 화합물을 백색 고체(0.355g)로서 수득하였다.
ee: 91.6% ee
LC/MS (시스템 A) Rt1.75분. 질량 스펙트럼 m/z 275/277 [MH+]
키랄 분석용 HPLC (키랄팩 AD 칼럼, 4.6 x 250mm, 용리액 50:50:0.1 MeOH:EtOH:부틸아민, 유량 0.5ml/분, 220nm에서 UV 검출), Rt8.9분.
중간체 9A (대안적인 절차): 1-[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일] 메탄아민의 D-타르타르산염(1:1)
중간체(1)(0.613g)을 메탄올(12.3ml)에 용해시켰다. D-타르타르산(0.335g)을 첨가하고 슬러리를 50분 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고 침전물을 여과에 의해 분리하여 표제 화합물을 백색 고체(0.4g)으로서 수득하였다.
ee: 76% ee
키랄 분석용 HPLC (키랄팩 AD 칼럼, 4.6 x 250mm, 용리액 50:50:0.1 MeOH:EtOH:부틸아민, 유량 0.5m1/분, 220nm에서 UV 검출), Rt8.9분.
중간체 10: 1-[(2R)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메탄아민
중간체(10)를 중간체(9)과 유사한 방식으로 제조하여 제조용 HPLC 유지 시간 27.8분에서 표제 화합물(2.24g)을수득하였다.
중간체 10A: 1-[(2R)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메탄아민의 L-타르타르산염(1:1)
[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸아민(중간체(10))(0.500g)을 메탄올(5ml)에 용해시켰다. L-타르타르산(0.273g)을 첨가하고 혼합물을 약 65℃로 가열하여 유백색 슬러리를 수득하고, 이를 이 온도에서 1시간 동안 유지하였다. 추가로 메탄올(5ml)를 첨가하고 혼합물을 방치하여 천천히 15 내지 25℃로 냉각시킨 후, 0 내지 4℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 생성물을 여과에 의해 분리하여 표제 화합물을 백색 고체(0.38g)로서 수득하였다.
ee: 78%
LC/MS (시스템 A) Rt1.75분. 질량 스펙트럼 m/z 275/277 [MH+]
키랄 분석용 HPLC (키랄팩 AD 칼럼, 4.6 x 250mm, 용리액 50:50:0.1 MeOH:EtOH:부틸아민, 유량 0.5ml/분, 220nm에서 UV 검출), Rt10.5분.
중간체 11: 에틸 [2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일] 아세테이트
무수 톨루엔(120ml)중의 4-플루오로벤즈아미드(12.9g) 및 에틸 4-브로모-3-옥소펜타노에이트(Chem Abs No. 36187-69-6; 5.24g)의 현탁액을 140℃에서 19시간 동안 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)을 사용하여 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 여과하고, 잔류 고체를 톨루엔(30ml)로 세척하였다. 합쳐진 여과물 및 세척물을 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 이것을 실리카겔(90g 칼럼)상에서 에틸 아세테이트:시클로헥산(5:95, 7.5:92.5, 10:90)로 용리시키는 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 황색 고체(2.98g)로서 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) Rt3.26분. 질량 스펙트럼 m/z 264 [MH+].
중간체 12: [2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일] 아세트산
에탄올(25ml)중의 중간체(11)(2.98g)을 수산화 나트륨 수용액(2.5M, 18ml)으로 처리하고, 용액을 70℃에서 3.5시간 동안 교반한 후, 냉각시켰다. 물질을 진공하에 농축시켜 에탄올을 제거한 후, 수성상을 에틸 아세테이트(30ml)로 세척하였다. 수성상을 염산 수용액(5M)을 첨가하여 pH를 1로 조정하고, 목적하는 산을 에틸 아세테이트(1 x 100ml, 1 x 50ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 묽은 염화 나트륨으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 용액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 크림형 고체(2.54g)로서 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) Rt2.85분. 질량 스펙트럼 m/z 236 [MH+].
중간체 13: 1-{4-[(5-클로로티엔-2-일) 메틸]모르폴린-2-일) 메탄아민
중간체(13)을 중간체(19) 및 2-클로로-5-(클로로메틸)티오펜으로부터 중간체(1)과 유사한 방식(대안적인 절차)으로 제조하고, 탈보호 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 14: 1-{(2S)-4-[(5-클로로티엔-2-일) 메틸] 모르폴린-2-일}메탄아민
중간체(13)을 키랄 제조용 HPLC에 의해 단일 에난티오머로 분리하여 표제 화합물을 수득하고, 중간체(1)의 분리와 유사한 방식으로 분리하여 중간체(9)를 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) Rt25.2분
키랄 제조용 HPLC 유지 시간 25.2분
중간체 14A: 1-{(2R)-4-[(5-클로로티엔-2-일)메틸]모르폴린-2-일}메탄아민
중간체(14A)를 중간체(14)와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) Rt34분.
키랄 제조용 HPLC 유지 시간 34분
중간체 15: N-{[(2S)-4-벤질모르폴린-2-일]메틸}-2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일) 아세트아미드
N,N-디메틸포름아미드(3ml)중의 (5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-아세트산 (0.263g), 1-히드록시벤조트리아졸(0.163g), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.211ml)의 혼합물을 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.232g)로 처리하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 1-[(2S)-4-벤질모르폴린-2-일] 메탄아민(EP 0 995 746 A1에 따라 제조; 0.192g)로 처리하고, 용액을 22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(20ml)와 탄산 수소 나트륨 포화 수용액(10ml) 사이에 분배시켰다. 상을 소수성 프릿으로 분리하고, 유기상을 고상 추출 카트리지(10g SCX)상에 로딩하고, 메탄올로 용리한 후, .880 암모니아:메탄올 10:90으로 용리하여 표제 화합물을 무색 검(0.394g)으로서 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) Rt2.42분. 질량 스펙트럼 m/z 406 [MH+].
키랄 분석용 HPLC, 용리액 10% EtOH/n-헵탄, Rt18.55분.
중간체 15A: N-{[(2R)-4-벤질모르폴린-2-일]메틸}-2-(5-메틸-2-페닐-1,3 -옥사졸-4-일) 아세트아미드
1-[(2R)-4-벤질모르폴린-2-일]메탄아민(EP 0 995 746 A1에 따라 제조)로부터 중간체(15)와 유사한 방식으로 제조하고, R 이성체를 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC, 용리액 10% EtOH/n-헵탄, Rt16.296분.
중간체 16: 2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-N-[(2R)-모르폴린-2-일메틸]아세트아미드
무수 에탄올(2ml)중의 중간체(15)(0.192g) 및 암모늄 포르메이트(0.4g)의 혼합물을 10% 활성탄상 팔라듐(0.1g)으로 처리하였다. 1.5시간 후에, 혼합물을 암모늄 포르메이트(0.6g)로 처리하고 추가로 15.5시간 더 질소하에 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 잔류물을 무수 에탄올(20ml)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하여 검을 잔류시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(20ml)와 2N 수산화 나트륨(20ml) 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트 (10ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 왓트만 실리콘처리 여과지를 통해 여과하고 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물(0.077g)을 무색 검으로서 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) Rt2.14분. 질량 스펙트럼 m/z 316 [MH+].
중간체 17: 2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-N-[(2S)-모르폴린-2-일메틸]아세트아미드
중간체(17)을 중간체(15A)로부터 중간체(16)과 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물을 수득하였다
중간체 18: {3-[(메틸설포닐)아미노]페닐} 아세트산
메탄설포닐 클로라이드(1.70ml)를 물(36ml)중의 3-아미노페닐아세트산(3.2g)과 탄산 나트륨(5.44g)의 교반 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 교반하면서 가열하고, 냉각시키고 진한 염산으로 산성화하여 pH를 2로 하였다. 약 4℃에서 18시간 동안 방치시킨 후에, 고체를 여과하고, 잔류물을 물 및 에테르로 세척하였다. 수성 여과물 및 에테르 여과물을 합하고 진공하여 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 열수에 용해시켰다. 용액을 뜨거운 상태를 유지하면서 여과하고, 여과물을 냉각시킨 후 4℃에서 18시간 동안 방치하였다. 친전된 고체를 여과하고, 소량의 냉수로 세척하고 진공하에 건조하여 표제 화합물을 연황색 고체(0.417g)로서 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) Rt2.07분, 질량 스펙트럼 m/z =247 [MNH4 +] m/z =228 [MH-].
중간체 19: 2,2,2-트리플루오로-N-(모르폴린-2-일메틸) 아세트아미드
질소하에서 메탄올(70ml)중의 모르폴린-2-일메틸아민(3.1g)의 교반 용액에 중탄산나트륨 포화 수용액, 물 및 염수로 세척하고 건조한 에틸-α,α,α-트리플루로오아세테이트(20ml 에테르중 5ml)의 에테르성 용액을 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 30분 동안 교반한 후, 진공에서 모든 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 메탄올(10ml)중에 용해시키고 진공하에 휘발성 물질을 다시 제거하여 표제 화합물을 백색 크런키 포말(4.9g)로서 수득하였다.
열분무 질량 스펙트럼 m/z 213 [MH+].
중간체 20: 1-[4-(3,4-디플루오로벤질)모르폴린-2-일] 메탄아민
중간체(20)을 중간체(19) 및 3,4-디플루오로벤질 브로마이드로부터 중간체(1)(대안적인 절차)과 유사한 방식으로 제조한 후 탈보호 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 21: 1-[4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일]메탄아민
중간체(21)을 중간체(19) 및 4-플루오로벤질 클로라이드로부터 중간체(1)(대안적인 절차)과 유사한 방식으로 제조한 후, 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 22: 1-[(2S)-4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일]메탄아민
중간체(21)을 키랄 제조용 HPLC에 의해 단일 에난티오머로 분리하여 표제 화합물을 수득하고, 중간체(1)의 분리와 유사한 방식으로 분리하여 중간체(9)를 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) Rt18.43분.
키랄 제조용 HPLC 유지 시간 18.43분
중간체 23: 1-[(2R)-4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일]메탄아민
중간체(23)을 중간체(22)와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) Rt26.56분.
키랄 제조용 HPLC 유지 시간 26.56분.
중간체 24: [(2S)-4-(3-클로로벤질)모르폴린-2-일] 메틸아민
중간체(24)를 중간체(9)와 유사한 방식으로 제조하였다.
키랄 제조용 HPLC 유지 시간 26.1분
중간체 25: [(2S)-4-(2,3-디클로로벤질)모르폴린-2-일] 메틸아민
중간체(25)를 중간체(9)와 유사한 방식으로 제조하였다.
키랄 제조용 HPLC 유지 시간 25.3분
중간체 26: [(2S)-4-(3,4-디플루오로벤질)모르폴린-2-일]메틸아민
중간체(26)를 중간체(9)와 유사한 방식으로 제조하였다.
키랄 제조용 HPLC 유지 시간 28.3분
중간체 27: 1-[(시스)-4-(2,5-디클로로벤질)-5-메틸모르폴린-2-일]메탄아민(트랜스 이성체와 2:1 혼합물)
중간체(27)를 중간체(5)와 유사한 방식으로 제조하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt1.88분 질량 스펙트럼 m/z 289 [MH+]
중간체 28: 2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]-N-[(2R)-모르폴린-2-일메틸]아세트아미드
중간체(28)를 중간체(16)와 유사한 방식으로 제조하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt2.21분 질량 스펙트럼 m/z 334 [MH+]
중간체 29: [4-(3-플루오로벤질)모르폴린-2-일]메틸아민
N,N-디메틸포름아미드(5ml)중의 중간체(19)(0.300g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.372ml)의 혼합물을 3-플루오로벤질 브로마이드(0.295g)로 처리하였다. 용액을 20℃에서 질소하에 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(10ml)와 탄산 칼륨 포화 수용액(10ml) 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고 유기상을 이온 교환 카트리지(10g Isolute SCX, 메탄올로 미리 세척)에 적용하였다. SCX 카트리지를 메탄올(40ml)로 용리시킨 후 메탄올(40ml)중의 10% 0.880 암모니아로 용리시키고 적당한 분획을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올(2ml)에 용해시키고 2N 수산화 나트륨 수용액(2ml)으로 처리하였다. 용액을 20℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(15ml)과 물 (20ml) 사이에 분배시켰다. 수성 추출물을 디클로로메탄(15ml)으로 세척하고 합쳐진 유기 추출물을 농축시켜 표제 화합물을 무색 검(0.150g)으로서 수득하였다.
열분무 질량 스펙트럼 m/z 225 [MH+].
중간체 30: 3차-부틸 [(2S)-4-(3,4-디클로로벤조일)모르폴린-2-일] 메틸카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드(10ml)중의 3,4-디클로로벤조산(0.5g), 1-히드록시벤조트리아졸(0.376g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.432g), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.485ml)의 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 3차-부틸 (2R)-모르폴린-2-일메틸 카르바메이트(0.500g, 공지 화합물 WO 9639407A1)로 처리하고 20℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(75ml)와 2N 염산 수용액(50ml) 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고 유기 추출물을 2N 염산 수용액 (50ml), 탄산 수소 나트륨 포화 수용액 (2x50ml)으로 세척하고, 건조하고(MgSO4) 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 황색 오일(0.774g)로서 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) Rt3.24분 질량 스펙트럼 m/z 389 [MH+].
중간체 31: 1-[(2S)-4-(3,4-디클로로벤조일)모르폴린-2-일] 메탄아민 히드로클로라이드
중간체(30)(0.770g)을 디옥산 (8ml)중의 4.0M 염화 수소로 처리하였다. 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 백색 고체(0.592g)로서 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) Rt2.04분 질량 스펙트럼 m/z 289 [MH+]
중간체 32: 메틸 4-옥소-3-[(피리딘-3-일카르보닐)아미노]펜타노에이트
니코티닐 클로라이드 히드로클로라이드(178mg)을, 아스파르트산 피리딘중의 β-메틸 에스테르 히드로클로라이드(183mg)의 교반 현탁액에 0℃에서 질소하에 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 아세트산 무수물(0.37ml)을 첨가하고 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 물(0.6ml)을 첨가하고 15분동안 계속 가열한 후, 혼합물을 중탄산 나트륨 포화 수용액과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 진공하에 증발시켜 황색 오일(110mg)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A) Rt1.86분. 질량 스펙트럼 m/z 251 [MH+].
중간체 33: 메틸 (5-메틸-2-피리딘-3-일-1,3-옥사졸-4-일)아세테이트
중간체(32)(11Omg)를 톨루엔(2ml)중의 옥시염화인으로 처리하고, 혼합물을 환류하에 3.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 빙냉된 중탄산 나트륨 포화 수용액(30ml)에 붓고 디클로로메탄(20ml)으로 추출하였다. 유기층을 진공하에 증발시켜 황색 검(111 mg)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A) Rt2.30분. 질량 스펙트럼 m/z 233 [MH+].
중간체 34: (5-메틸-2-피리딘-3-일-1,3-옥사졸-4-일) 아세트산
중간체(33)(111mg)을 테트라히드로푸란(2ml) 및 물(0.2ml)에 용해시키고 리튬 히드록시드(12mg)를 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 17시간 동안 교반하고 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 에탄올(3ml) 및 2N 수산화 나트륨(1ml)을 첨가하고 22℃에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 설폰산 이온 교환 카트리지(10g Isolute SCX)에 적용하고 메탄올로 용리시킨 후 메탄올중의 10% 트리에틸아민으로 용리시켰다. 트리에틸아민 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물을 검(46mg)으로서 수득하였다.
LC-MS (시스템 A) Rt2.12분. 질량 스펙트럼 m/z 219 [MH+].
중간체 35: 에틸 4-(메틸티오) 부타노에이트
N,N-디메틸포름아미드(3ml)중의 에틸 4-브로모부티레이트(0.26g)의 용액을 소듐 티오메톡시드(0.103g)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(10ml)과 디클로로메탄(1Oml) 사이에 분배시키고 유기층을 1:1 염화 나트륨 포화 수용액 및 물(1Oml)로 세척하였다. 유기층을 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 투명한 오일(0.135g)로서 수득하였다.
중간체 36: 에틸 4-(메틸설포닐) 부타노에이트
건조 디클로로메탄(5ml)중의 중간체(35)(0.126g)의 용액을 m-클로로퍼옥시벤조산(0.27g)으로 약 5분에 걸쳐 나누어 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 탄산 나트튬 포화 수용액(10ml)로 처리하고 약 5분 동안 교반하였다. 유기층을 소수성 프릿을 사용하여 분리하고 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 연황색 오일(0.133g)로서 수득하였다.
중간체 37: 4-(메틸설포닐)부탄산
에탄올(2ml)중의 중간체(36)(0.130g)의 용액에 2N 수산화 나트륨 수용액 (0.75ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소하에 밤새 교반하였다. 용액을 진공하에 증발시켜 에탄올을 제거하고, 고상 추출 카트리지(Isolute SCX 설폰산 칼럼, 2g)에 적용하였다. 카트리지를 메탄올(15ml)로 용리시키고 용매를 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 투명한 오일(0.11Og)로서 수득하였다.
중간체 38 : 메틸 (5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일아세테이트
4-플루오로벤즈아미독심(1.54g) 및 디메틸 말로네이트(5.7ml)의 혼합물을 환류하에 파라-크실렌(20ml)중에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 1M 염산 수용액으로 세척하고, 유기상을 분리하고 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공하에 증발시켰다. 무색 오일성 잔류물을 톨루엔으로 희석시키고 톨루엔을 3회 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 재용해시키고 용매를 질소 기류하에 증발시켜 표제 화합물을 무색 결정(1.59g)으로서 수득하였다.
열분무 질량 스펙트럼 m/z 237 [MH+], 254 [MNH4 +]
중간체 39: 메틸 [3-(아미노설포닐)페닐]아세테이트
0.880 암모니아(0.027㎖)을 디클로로메탄 및 아세토니트릴의 1:1 혼합물(1.75㎖) 중의 메틸 [3-(클로로설포닐)페닐]아세테이트(0.35g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 추가 18시간 동안 정치되도록 하고 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 재용해시키고, 실리카 겔(10g 바리안 본든 엘루트, 디클로로메탄으로 사전에 컨디션닝시켰다)에 적용시켰다. 카트리지를 디클로로메탄, 클로로포름, 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴 및 메탄올(각각 1 칼럼 부피)로 용리시키고, 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 준비된 5g 실리카 겔 카트리지를 통과시키고 동일한 방식으로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 진공 하에서 증발시켜 잔류물을 수드하고 질량에 의한 제조용 HPLC를 사용하여 추가로 정제하여 표제 화합물을 무색 검(0.018g)로서 수득하였다.
LCMS (시스템 A) Rt2.12분, 질량 스펙트럼 m/z 230 [MH+], 247[MNH4 +]
중간체 40: N,N,N-트리에틸아민을 가진 [3-(아미노설포닐)페닐]아세트산 화합물(1:1)
물(3.05㎖) 중의 수산화 나트륨(0.123g)의 용액의 부분(0.120㎖)을 메탄올(2㎖) 및 물(1㎖) 중의 중간체 39(0.018g)의 교반된 용액에 첨가하고, 7시간 동안 22℃에서 계속하여 교반시켰다. 혼합물의 pH를 약 8로 조절하고 혼합물을 아미노프로필 이온 교환 카트리지(2g 이소루트 SPE, 메탄올로 사전에 컨디션닝시켰다)에 적용하였다. 메탄올(3 칼럼 부피)로 용리시킨 후에 메탄올 중의 10% 트리에틸아민(2 칼럼 부피)로 용리시키고 염기성 분획을 진공으로 증발시켜 표제 화합물을 무색의 검(0.022g)으로 수득하였다.
LCMS (시스템 A) Rt1.75분, 질량 스펙트럼 m/z 214 [MH+], 233 [MNH4 +]
중간체 41: 2-{[4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
질소 대기 하에서 교반시키면서 테트라하이드로푸란(4㎖) 중의 2-(옥시란-2-일메틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(2g)의 용액에 2-[(3,4-디클로로벤질)아미노]에탄올(2.16g)을 첨가하였다. 혼합물을 22시간 동안 66℃로 가열시키고, 0℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란(10㎖)의 추가 부분을 첨가 한 후에 트리페닐포스핀(2.88g)를 첨가하였다. 다음에, 디이소프로필 아조디카르복실레이트(2.2g)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 추가 30분 동안 0℃에서 교반시키고, 14시간 동안 실온에서 교반시켰다. 원액 용액에 에틸 아세테이트(100㎖)을 첨가한 후에 2M 염산 수용액(250㎖)을 첨가하였다. 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 분리하고 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정성 염산염(2.01g)으로 수득하였다. 이를 8% 중탄산나트륨 수용액(200㎖)과 에틸 아세테이트(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 진공 하에서 증발시켜 고형물을 수득하였다. 디클로로메탄(20㎖)을 잔류물에 첨가하고 용매를 다시 진공 하에서 증발시켜 표제 화합물을 백색 고형물(1.1g)로 수득하였다.
LC/MS Rt2.91분, 질량 스펙트럼 m/z 405 [MH+]
중간체 42: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
질소 하에서 N,N-디메틸포르아미드(50㎖) 중의 중간체 19(3.3g)의 교반된 용액에 탄산칼륨(2.46g) 및 요오드화 나트륨(2.12g)을 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 중의 3,4-디클로로벤질 클로라이드(2㎖)의 용액을 혼합물에 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 22℃에서 교반시키고, 휘발물질을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(100㎖)과 포화 탄산나트륨 수용액(50㎖) 간에 분배시켰다. 후속하여 유기 상을 추가의 포화 탄산나트륨 수용액(2×50㎖) 및 물(50㎖)로 세척한 후에, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과시켜, 진공 하에서 용매를 증발시켜 옅은 황색 오일을 수득하였다. 오일을 시클로헥산 중의 25% 에틸 아세테이트로 용리시켜 90g 실리카 카트리지 상에서 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 무색 오일(2.97g)으로 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) Rt2.63분, 질량 스펙트럼 m/z 371 [MH+]
실시예
실시예 1: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-페닐아세트아미드
중간체 1(0.028g) 및 페닐아세트산(0.015g)의 혼합물을1-메틸-2-피롤리디논(0.015㎖)로 처리하고 600W 마이크로파 오븐에서 풀파워로 4분 동안 가열시켰다. 원액 혼합물을 시클로헥산/에틸 아세테이트(4:1, 2:1 순으로)으로 용리시켜 실리카 겔(바리안 본드-엘루트, 1g) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 검(0.029g)으로 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt2.63분, 질량 스펙트럼 m/z 393 [MH+]
실시예 2: 포름산을 가진 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]-메틸}-2-[4-(메틸설포닐)페닐]아세트아미드 염(1:1)
실시예 2를 중간체 1(0.555g) 및 [4-(메틸설포닐)페닐]아세트산(0.043g)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.03g)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt2.32분, 질량 스펙트럼 m/z 471 [MH+]
실시예 3: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드
실시예 3을 중간체 1(0.055g) 및 (3-플루오로페닐)아세트산(0.031g)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.041g)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt2.65분, 질량 스펙트럼 m/z 411 [MH+]
실시예 4: N-{[4-(3,4-디클로로벤질(모르폴린-2-일]메틸}-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
실시예 4를 중간체 1(0.055g) 및 (4-플루오로페닐)아세트산(0.031g)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.019g)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt2.72분, 질량 스펙트럼 m/z 411 [MH+]
실시예 5: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-[4-(메틸티오)페닐]아세트아미드
실시예 5를 중간체 1(0.055g) 및 4-(메틸티오)페닐아세트산(0.036g)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.028g)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt2.77분, 질량 스펙트럼 m/z 439 [MH+]
실시예 6: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
실시예 6을 중간체 1(0.055g) 및 (3,4-디플루오로페닐)아세트산(0.034g)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.0195g)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt2.84분, 질량 스펙트럼 m/z 429 [MH+]
실시예 7: 포름산을 가진 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸)-2-{4-[(디메틸아미노)설포닐]페닐}아세트아미드염(1:1)
실시예 7을 중간체 1(0.055g) 및 {4-[(디메틸아미노)설포닐]페닐}아세트산(0.049g)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.031g)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt2.46분, 질량 스펙트럼 m/z 500 [MH+]
실시예 8: 2-(3-클로로페닐)-N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드
실시예 8을 중간체 1(0.055g) 및 (3-클로로페닐)아세트산(0.034g)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.034g)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt2.64분, 질량 스펙트럼 m/z 427 [MH+]
실시예 9: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(4-메틸페닐)아세트아미드
실시예 9를 중간체 1(0.055g) 및 (4-메티페닐)아세트산(0.03g)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.024g)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt2.64분, 질량 스펙트럼 m/z 407 [MH+]
실시예 10: 4-[2-({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]벤즈아미드
실시예 10을 중간체 1(0.055g) 및 [4-(메틸카르보닐)페닐]아세트산(0.036g)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.01g)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt2.20분, 질량 스펙트럼 m/z 436 [MH+]
실시예 11: 2-(4-클로로페닐)-N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드
실시예 11을 중간체 1(0.028g) 및 (4-클로로페닐)아세트산(0.019g)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.033g)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt2.86분, 질량 스펙트럼 m/z 427 [MH+]
실시예 12: 포름산을 가진 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-[4-(디메틸아미노)페닐]아세트아미드 염(1:1)
실시예 12를 중간체 1(0.055g) 및 [4-(디메틸아미노)페닐]아세트산(0.036g)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.025g)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt2.27분, 질량 스펙트럼 m/z 436 [MH+]
실시예 13: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(2,5-디클로로페닐)아세트아미드
실시예 13을 중간체 1(0.555g) 및 (2,5-디클로로페닐)아세트산(0.041g)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.025g)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt2.89분, 질량 스펙트럼 m/z 463 [MH+]
실시예 14: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
실시예 14를 중간체 1(0.055g) 및 [4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산(0.041g)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.015g)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt3.00분, 질량 스펙트럼 m/z 463 [MH+]
실시예 15: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(3,4-디클로로페닐)아세트아미드
실시예 15를 중간체 1(0.055g) 및 (3,4-디클로로페닐)아세트산(0.041g)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.015g)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt2.93분, 질량 스펙트럼 m/z 461 [MH+]
실시예 16: 2-(2-클로로페닐)-N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸)아세트아미드
실시예 16을 중간체 1(0.055g) 및 (2-클로로페닐)아세트산(0.034g)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.025g)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt2.67분, 질량 스펙트럼 m/z 429 [MH+]
실시예 17: 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드
실시예 17을 중간체 1(0.555g) 및 [3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세트산(0.054g)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.04g)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt3.24분, 질량 스펙트럼 m/z 529 [MH+]
실시예 18: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(2,4-디클로로페닐)아세트아미드
실시예 18을 중간체 1(0.055g) 및 (2,4-디클로로페닐)아세트산(0.041g)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.019g)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt2.72분, 질량 스펙트럼 m/z 463 [MH+]
실시예 19: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)아세트아미드
실시예 19를 중간체 1(0.055g) 및 (4-플루오로-2-메틸페닐)아세트산(0.034g)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.014g)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt2.77분, 질량 스펙트럼 m/z 425 [MH+]
실시예 20: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일}-2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미드
실시예 20을 중간체 1(0.055g) 및 (2,6-디클로로페닐)아세트산(0.041g)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.011g)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt2.81분, 질량 스펙트럼 m/z 463 [MH+]
실시예 21: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-페녹시아세트아미드
실시예 21을 중간체 1(0.028g) 및 페녹시아세트산(0.017g)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.026g)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt2.74분, 질량 스펙트럼 m/z 409 [MH+]
실시예 22: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드
실시예 22를 중간체 1(0.028g) 및 (4-메톡시페닐)아세트산(0.018g)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.02g)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt2.66분, 질량 스펙트럼 m/z 423 [MH+]
실시예 23: 2-(4-클로로페닐)-N-{[4-(3,4-디클로로벤질)-5,5-디메틸모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드
중간체 3(0.030g) 및 4-클로로페닐아세트산(0.020g)의 혼합물을 1-메틸-2-피롤리디논(0.015㎖)로 처리하고 600W 마이크로파 오븐에서 풀파워로 4분 동안 가열시켰다. 원액 혼합물을 시클로헥산/에틸 아세테이트(19:1, 1:1순으로)로 용리시켜 실리카 겔(바리안 본드-엘루트 카트리지, 1g) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 갈색 고형물을 수득하고 이를 에테르로 적정하여 표제 화합물을 회색이 도는 백색 고형물(0.018g)로 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt3.21분, 질량 스펙트럼 m/z 455 [MH+]
실시예 24: N-{[(시스)-4-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸모르폴린-2-일]메틸}-2-페닐아세트아미드
중간체 5(0.060g) 및 페닐아세트산(0.027g)의 혼합물을 1-메틸-2-피롤리디논(0.015㎖)로 처리한 후에 600W 마이크로파 오븐에서 풀파워로 4분 동안 가열하였다. 원액 혼합물을 일반적인 상 제조용 HPLC에 의해 정제하여표제 화합물을 무색 검(27㎎)으로 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt2.85분, 질량 스펙트럼 m/z 407 [MH+]
실시예 25: N-{[(트란스)-4-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸모르폴린-2-일]메틸}-2-페닐아세트아미드
실시예 25를 중간체 5(0.06g) 및 페닐아세트산(0.027g)의 혼합물을 사용하여 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물을 무색 검(18㎎)으로 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt2.85분, 질량 스펙트럼 m/z 407 [MH+]
실시예 26: 2-(4-클로로페닐)-N-{[(시스)-4-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드
실시예 26을 중간체 5(0.06g) 및 (4-클로로페닐)아세트산(0.034g)의 혼합물을 사용하여 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.027㎎)으로 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt3.10분, 질량 스펙트럼 m/z 441 [MH+]
실시예 27: 2-(4-클로로페닐)-N-{[(트란스)-4-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드
실시예 27을 중간체 5(0.06g) 및 (4-클로로페닐)아세트산(0.034g)의 혼합물을 사용하여 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.018㎎)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt3.10분, 질량 스펙트럼 m/z 441 [MH+]
실시예 28: N-({4-[3-(3,4-디클로로페닐)프로필]모르폴린-2-일}메틸)-2-페닐아세트아미드
중간체 7(0.030g) 및 페닐아세트산(0.015g)의 혼합물을 1-메틸-2-피롤리디논(0.015㎖)로 처리하고 난 후에 600W 마이크로파 오븐에서 풀파워로 4분 동안 가열하였다. 원액 혼합물을 시클로헥산/에틸 아세테이트(4:1, 2:1 순으로)로 용리시켜 실리카 겔(바리안 본드-엘루트, 1g) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 검(0.004g)으로 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt2.74분, 질량 스펙트럼 m/z 421 [MH+]
실시예 29: 2-(4-클로로페닐)-N-{[4-(2,3-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드 트리플루오로아세테이트
중간체 8(0.060g)을 메탄올(10㎖) 중에 용해시키고 메탄올을 적용하여 제조된 고체상 추출 칼럼(2g 이소루트 SCX 설폰산) 상으로 로딩하였다. 메탄올로 용리시키고 나서, 0.880 암모니아:메탄올 10:90으로 용리시켜 투명 무색 검(0.027g)을 수득하였다. 이를 (4-클로로페닐)아세트산(0.017g)로 처리하여 N-메틸-2-피롤리디논(1 소적)을 처리하여 마이크로파를 방사(600W, 풀파워, 4분)시켰다. 자동화 제조용 HPLC(20분에 걸친 농도구배 프로파일 30 내지 60% (ⅱ), Rt13분)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.018g)을 백색 고형물로 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt2.87분, 질량 스펙트럼 m/z 429 [MH+]
실시예 30: 1-(4-클로로페닐)-N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}시클로프로판카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
실시예 30을 중간체 1(0.055g) 및 1-(4-클로로페닐)시클로프로판카르복실산(0.039g)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.008g)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt3.03분, 질량 스펙트럼 m/z 455 [MH+]
실시예 31: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아미드
실시예 31을 중간체 1(0.056g) 및 (5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)아세트산(0.044g)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.019g)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt2.63분, 질량 스펙트럼 m/z 476 [MH+]
실시예 32: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-티엔-3-일아세트아미드
실시예 32를 중간체 1(0.056g) 및 티엔-3-일아세트산(0.028g)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.016g)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt2.50분, 질량 스펙트럼 m/z 399 [MH+]
실시예 33: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)아세트아미드
실시예 33을 중간체 1(0.056g) 및 (5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)아세트산(0.043g)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.036g)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt2.80분, 질량 스펙트럼 m/z 474 [MH+]
실시예 34: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)아세트아미드
실시예 34를 중간체 1(0.056g) 및 (5-메틸-2-페닐-1H-피라졸-4-일)아세트산(0.043g)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.014g)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt2.61분, 질량 스펙트럼 m/z 473 [MH+]
실시예 35: 2-(4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드
실시예 35를 중간체 1(0.056g) 및 (4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아세트산(0.047g)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.032g)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt2.70분, 질량 스펙트럼 m/z 491 [MH+]
실시예 36: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)아세트아미드
실시예 36을 중간체 1(0.056g) 및 (2-페닐-1,3-티아졸-4-일)아세트산(0.042g)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.049g)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt2.85분, 질량 스펙트럼 m/z 476 [MH+]
실시예 37: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(2-피라진-2-일-1,3-티아졸-4-일)아세트아미드
실시예 37을 중간체 1(0.056g) 및 (2-피라질-2-일-1,3-티아졸-4-일)아세트산(0.044g)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.05g)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt2.43분, 질량 스펙트럼 m/z 478 [MH+]
키랄 분석용 HPLC, 용리액 60% EtOH/n-헵탄: Rt9.22분 및 12.42분
실시예 38: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(2-푸릴)아세트아미드
실시예 38을 중간체 1(0.056g) 및 2-푸릴아세트산(0.025g)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.044g)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt2.38분, 질량 스펙트럼 m/z 383 [MH+]
실시예 39: N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-[4-(메틸설포닐)페닐]아세트아미드 (실시예 2의 단일 에난티오머)
실시예 39를 중간체 9(0.055g) 및 4-(메틸설포닐)페닐아세트산(0.050g)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.045g)을 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC, 용리액 35% EtOH/n-헵탄: Rt20.56분
실시예 40: N-{[(2R)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-[4-(메틸설포닐)페닐]아세트아미드
실시예 40을 중간체 10(0.055g) 및 4-(메틸설포닐)페닐아세트산(0.050g)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.046g)을 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC, 용리액 35% EtOH/n-헵탄: Rt17.16분
실시예 41: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]아세트아미드
중간체 12(0.050g)을 N,N-디메틸포름아미드(0.5㎖)로 처리하고, 1-히드록시벤조트리아졸 하이드레이트(0.027g), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(0.044g) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.5㎖) 중의 중간체 1(0.042g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.027㎖)으로 처리하였다. 혼합물을 20시간 동안 22℃에서 교반시킨 후에 6일 동안 정치 상태로 두었다. 용액을 디클로로메탄(10㎖)로 희석시키고, 희석된 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 희석된 염화나트륨 수용액(2×10㎖)으로 연속하여 세척하였다. 유기 상을 하이드로포빈 프리트(frit)(6㎖)를 사용하여 분리하고 메탄올을 적용하여 제조된 SCX 칼럼(2g 이소루트 SPE) 상으로 직접 흘렸다. 메탄올로 용리시키고 나서 880 암모니아:메탄올 10:90으로 용리시켜 표제 화합물(0.048g)을 주황색 유리모양의 고형물을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt2.93분, 질량 스펙트럼 m/z 492 [MH+]
실시예 42: N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(2-피라진-2-일-1,3-티아졸-4-일)아세트아미드
실시예 37의 라세미 혼합물로부터의 키랄 분리:
실시예 37을 키랄 제조용 HPLC로 단일 에난티오머로 분리하였다. 헵탄 중의 60% 에탄올로 용리시켜 (25분에 걸쳐서 15㎖/분, UV 검출 λ=215nm) 키랄팩 AD 칼럼(2㎝×25㎝)를 사용하여 분리를 수행하여 S 이성질체를 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC, 용리액 60% EtOH/n-헵탄: Rt12.22분
실시예 43: N-{[(2R)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(2-피라진-2-일-1,3-티아졸-4-일)아세트아미드
실시예 43을 실시예 42와 유사한 방법으로 제조하여 비슷하게 R 이성질체를 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC, 용리액 60% EtOH/n-헵탄: Rt9.20분
실시예 44: N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(5-페닐-2H-테트라아졸-2-일)아세트아미드
질소 하에서 N,N-디메틸포름아미드(2㎖) 중의 (5-페닐-2H-테트라아졸-2-일)아세트산(0.082g)의 용액을 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸암모늄 헥사플루오로포스페이트(0.152g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.139g)로 처리하고 난 다음에, N,N-디메틸포름아미드(3㎖) 중의 중간체 9(0.110g)의 용액으로 처리하고, 혼합물을 4시간 동안 22℃에서 교반시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(20㎖) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 차례대로 10%의 수성 시트르산(20㎖), 염수(20㎖), 포화된 수성 탄산수소 나트륨(20㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)하여,진공증발시켰다. 용리제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(Merck 9385) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 다음, 생성물을 디에틸 에테르로 적정하여표제 화합물을 백색 고형물(0.184g)로서 수득하였다.
LC-MS(시스템 A): Rt2.85분, 질량 스펙트럼 m/z 461[MH+].
실시예 45: N-{[4-(3,4-디플루오로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-{4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}아세트아미드
실시예 45를중간체 24(0.014g) 및 {4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}아세트산 (0.013g)의 혼합물을 사용하여실시예 44와 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.022g)을 수득하였다.
LC-MS(시스템 A): Rt2.09분, 질량 스펙트럼 m/z 454[MH+].
실시예 46: N-{[(2S)-4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-{4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}아세트아미드
실시예 46을중간체 24(0.09g) 및 4-(메틸설포닐아미노)페닐아세트산 (0.1g)의 혼합물을 사용하여실시예 44와 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.077g)을 수득하였다.
LC-MS(시스템 A): Rt2.05분, 질량 스펙트럼 m/z 436[MH+].
키랄 분석 HPLC, 용리제로서 15%의 EtOH/n-헵탄을 사용함: Rt23.09분.
실시예 47: N-{[(2R)-4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-{4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}아세트아미드
실시예 47을중간체 24(0.023g) 및 4-(메틸설포닐아미노)페닐아세트산 (0.025g)의 혼합물을 사용하여실시예 44와 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.01g)을 수득하였다.
LC-MS(시스템 A): Rt2.06분, 질량 스펙트럼 m/z 436[MH+].
키랄 분석 HPLC, 용리제로서 15%의 EtOH/n-헵탄을 사용함: Rt18.78분.
실시예 48: N-{[4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-{4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}아세트아미드
커플링 시약으로서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 및 1-히드록시벤조트리아졸을 사용한 것을 제외하고는,실시예 48을중간체 24(0.013g) 및 4-(메틸설포닐아미노)페닐아세트산 (0.013g)의 혼합물을 사용하여실시예 44와 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.019g)을 수득하였다.
LC-MS(시스템 A): Rt2.01분, 질량 스펙트럼 m/z 436[MH+].
키랄 분석 HPLC, 용리제로서 15%의 EtOH/n-헵탄을 사용함: Rt19.40분 및 23.51분.
실시예 49: N-({(2S)-4-[(5-클로로티엔-2-일)메틸]모르폴린-2-일}메틸)-2-{3-[(메틸설포닐)아미노]페닐}아세트아미드
실시예 49를중간체 14(0.1g) 및중간체 18(0.1g)의 혼합물을 사용하여실시예 44와 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.102g)을 수득하였다.
LC-MS(시스템 A): Rt2.23분, 질량 스펙트럼 m/z 458[MH+].
키랄 분석 HPLC, 용리제로서 20%의 EtOH/n-헵탄을 사용함: Rt13.18분.
실시예 50: N-({(2R)-4-[(5-클로로티엔-2-일)메틸]모르폴린-2-일}메틸)-2-{3-[(메틸설포닐)아미노]페닐}아세트아미드
실시예 50을중간체 14A(0.1g) 및중간체 18(0.1g)의 혼합물을 사용하여실시예 44와 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.085g)을 수득하였다.
LC-MS(시스템 A): Rt2.27분, 질량 스펙트럼 m/z 458[MH+].
키랄 분석 HPLC, 용리제로서 20%의 EtOH/n-헵탄을 사용함: Rt10.65분.
실시예 51: N-({4-[(5-클로로티엔-2-일)메틸]모르폴린-2-일}메틸)-2-{3-[(메틸설포닐)아미노]페닐}아세트아미드
커플링 시약으로서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 및 1-히드록시벤조트리아졸을 사용하는 것을 제외하고는,실시예 51을중간체 24(0.007g) 및중간체 18(0.007g)의 혼합물을 사용하여실시예 44와 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.0077g)을 수득하였다.
LC-MS(시스템 A): Rt2.29분, 질량 스펙트럼 m/z 458[MH+].
키랄 분석 HPLC, 용리제로서 20%의 EtOH/n-헵탄을 사용함: Rt10.67분 및 13.23분.
실시예 52: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(2,6-디플루오로페닐)아세트아미드
실시예 52를중간체 1(0.055g) 및 2,6-디플루오로페닐아세트산(0.035g)의 혼합물을 사용하여실시예 1과 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.057g)을 수득하였다.
LC-MS(시스템 A): Rt2.70분, 질량 스펙트럼 m/z 429[MH+].
실시예 53: N-시클로프로필-3-[2-({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]벤즈아미드
실시예 57의 혼합물(0.300g), 1-히드록시벤조트리아졸(0.171g) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.098g)를 N,N-디메틸포름아미드(6.6㎖) 중에서 교반시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(0.190㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 깨끗한 용액이 수득될 때까지 20℃에서 교반시켰다. 상기 혼합물의 일부(1.1㎖)를 플라스크로 옮기고, 시클로프로필아민(0.0077㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 질소하의 20℃에서 17시간 동안 교반시켰다. 폴리스티렌 메틸이소시아네이트(아그로너트 테크놀로지스, 0.034g, 1.57mmol/g의 양으로 로딩시킴) 및 대공극성 트리에틸암모늄 메틸폴리스티렌 카보네이트(아그로너트 테크놀로지스, 0.015g, 3.2mmol/g의 양으로 로딩시킴)를 첨가하고, 1시간 동안 연속하여 교반시켰다. 이 혼합물을 여과시키고, 수지 비드를 메탄올로 세척하고, 합쳐진 여액의 부피를 대략 1㎖로 감소시키고, 용리제로서 차례대로 메탄올 및 메탄올 중의 10%의 0.880 암모니아를 사용하여 고상 추출법(2g SCX 카트리지)로 정제하였다. 염기성 분획으로부터 용매를 증발시켜 생성물을 분리시키고, 용리제로서 차례대로 1 컬럼 부피의 디클로로메탄, 클로로포름, 에테르, 에틸아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴 및 메탄올을 사용하여 고상 추출법(5g 버라이언 본델루트 제품의 실리카 겔 카트리지)으로 추가로 정제하여,표제 화합물을 무색 검(0.034g)으로서 수득하였다.
LC-MS(시스템 A): Rt2.65분, 질량 스펙트럼 m/z 476, 478[MH+].
실시예 54: N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)아세트아미드
무수 N,N-디메틸포름아미드(2㎖) 중의중간체 16(0.077g)를 N,N-디이소프로필에틸아민(0.044㎖) 및 3,4-디클로로벤질 클로라이드(0.035㎖)로 처리하였다. 이 혼합물을 22℃에서 19시간 동안 교반시키고, 클로로포름(15㎖)과 포화된 수성 중탄산 나트륨(15㎖) 사이에서 분리시켰다. 이 상들을 소수성 프릿을 사용하여 분리하고, 유기상을 고상 추출 컬럼(10g SCX) 상으로 로딩시켰다. 메탄올, 및 10:90의 0.880 암모니아: 메탄올을 용리제로 사용하여 깨끗한 무색 검을 수득하였다. 미정제 혼합물을 용리제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔[트리코넥스 플래쉬튜브TM(Trikonex FlashtubeTM2008, 8g)로 정제하여,표제 화합물을 무색 검(0.0023g)으로서 수득하였다.
LC-MS(시스템 A): Rt2.88분, 질량 스펙트럼 m/z 474[MH+].
키랄 분석 HPLC, 용리제로서 10%의 EtOH/n-헵탄을 사용함, Rt: 12.39분.
실시예 54(대안적인 과정): N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)아세트아미드
실시예 54를중간체 9(0.055g) 및 2-페닐-5-메틸-4-옥사졸릴아세트산 (0.050g)의 혼합물을 사용하여실시예 1과 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.046g)을 수득하였다.
LC-MS(시스템 A): Rt2.88분, 질량 스펙트럼 m/z 474[MH+].
실시예 55: N-{[(2R)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)아세트아미드
실시예 55를중간체 17(0.081g) 및 3,4-디클로로벤질 클로라이드(0.037㎖)를 사용하여실시예 54에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여, 무색 검(0.011g)을 수득하였다.
LC-MS(시스템 A): Rt2.87분, 질량 스펙트럼 m/z 474[MH+].
키랄 분석 HPLC, 용리제로서 10%의 EtOH/n-헵탄을 사용함: Rt9.812분.
실시예 55(대안적인 과정): N-{[(2R)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)아세트아미드
실시예 55를중간체 10(0.055g) 및 2-페닐-5-메틸-4-옥사졸릴아세트산 (0.050g)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.042g)을 수득하였다.
LC-MS(시스템 A): Rt2.88분, 질량 스펙트럼 m/z 474[MH+].
실시예 54 및 55의 혼합물: 키랄 분석 HPLC, 용리제로서 10%의 EtOH/n-헵탄을 사용함, Rt: 9.73 및 12.42분
실시예 56: 메틸 3-[2-({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]벤조에이트
[3-(메톡시카르보닐)페닐]아세트산(0.200g), 중간체 1(0.284g), 1-히드록시벤조트리아졸(0.182g) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.316g)의 혼합물을 디클로로메탄(10㎖) 중에서 교반시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(0.352㎖)를 이 용액에 첨가하였다. 질소 기류하의 20℃에서 8시간 동안 연속적으로 교반시켰다. 이 혼합물을, 용리제로서 차례대로 1 컬럼 부피의 디클로로메탄, 클로로포름, 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴 및 메탄올을 사용하여 고상 추출법(2 ×10g 버라이언 본델루트 제품의 실리카 겔 카트리지)에 의해 정제하여,표제 화합물을 무색 검(0.266g)으로서 수득하였다.
LC-MS(시스템 A): Rt2.70분, 질량 스펙트럼 m/z 451, 453[MH+].
실시예 57: N,N,N-트리에틸아민과 3-[2-({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]벤조산의 화합물(1:1)
물(4㎖) 및 메탄올(12㎖)의 혼합물에 용해시킨실시예 56(0.261g)의 혼합물에 물(0.5㎖)에 용해시킨 수산화나트륨(0.054g)의 용액을 첨가시키고, 이 혼합물을 20℃에서 72시간 동안 교반시켰다. 2N의 염산을 첨가하여 이 혼합물의 pH를 대략 6으로 조정하고, 이것을 용리제로서 차례대로 메탄올과, 메탄올 중에 용해시킨 10%의 트리에틸아민을 사용하여 고상 추출법(10g SCX 카트리지)으로 정제하였다. 염기성 분획을 진공증발시켜,표제 화합물을 무색 검(0.319g)으로서 수득하였다.
LC-MS(시스템 A): Rt2.66분, 질량 스펙트럼 m/z 437, 439[MH+].
실시예 58-85
명칭 유사 제법 특징 데이터
58 2-[3-(아세틸아미노)페닐]-N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드 실시예 1 LC-MS(시스템 A):Rt2.33분질량 스펙트럼m/z 450 [MH+].
59 2-(3-아세틸-1-벤조티엔-4-일)-N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸)아세트아미드 트리플루오로아세테이트 실시예 1 LC-MS(시스템 A):Rt2.90분질량 스펙트럼m/z 491 [MH+].
60 포름산과 2-(5-브로모피리딘-3-일) -N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드의 화합물(1:1) 실시예 1 LC-MS(시스템 A):Rt2.57분질량 스펙트럼m/z 474 [MH+].
61 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(2,3-디메틸퀴녹살린-6-일)아세트아미드 실시예 1 LC-MS(시스템 A):Rt2.51분질량 스펙트럼m/z 473 [MH+].
62 2-(4-아세틸페닐)-N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드 트리플루오로아세테이트 실시예 1 LC-MS(시스템 A):Rt2.57분질량 스펙트럼m/z 435 [MH+].
63 2-(4-아세틸페닐)-N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드 실시예 41 LC-MS(시스템 A):Rt2.57분질량 스펙트럼m/z 435 [MH+].
64 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(4-이소부티릴페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트 실시예 1 LC-MS(시스템 A):Rt2.84분질량 스펙트럼m/z 463 [MH+].
65 메틸 4-[2-({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-2-옥시에틸]벤조에이트 트리플루오로아세테이트 실시예 1 LC-MS(시스템 A):Rt2.65분질량 스펙트럼m/z 451 [MH+].
66 메틸 4-[2-({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-2-옥시에틸]벤조에이트 실시예 56 LC-MS(시스템 A):Rt2.73분질량 스펙트럼m/z 451 [MH+].
67 2-(4-시아노페닐)-N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드 트리플루오로아세테이트 실시예 1 LC-MS(시스템 A):Rt2.60분질량 스펙트럼m/z 418 [MH+].
68 2-(4-시아노페닐)-N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드 실시예 41 LC-MS(시스템 A):Rt2.63분질량 스펙트럼m/z 418 [MH+].
69 N-{[2S,5R)-4-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸모르폴린-2-일]메틸}-2-페닐아세트아미드 (2R)-2-아미노프로판-1-올로부터의 실시예 24 LC-MS(시스템 A):Rt2.88분질량 스펙트럼m/z 407 [MH+].
70 2-(4-클로로페닐)-N-{(2S, 5R)-4-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드 실시예 24 LC-MS(시스템 A):Rt3.13분질량 스펙트럼m/z 441 [MH+].
71 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(3-플루오로-4-히드록시페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트 실시예 42 LC-MS(시스템 A):Rt2.66분질량 스펙트럼m/z 427 [MH+].
72 N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(2-푸릴아세트아미드 실시예 1 LC-MS(시스템 A):Rt2.38분질량 스펙트럼m/z 383 [MH+]키랄 분석 HPLC용리제: 20%의 EtOH/헵탄Rt 9.97분.
73 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}아세트아미드 실시예 53 LC-MS(시스템 A):Rt2.25분질량 스펙트럼m/z 519 [MH+].
74 4-[2-({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤즈아미드 실시예 53 LC-MS(시스템 A):Rt2.13분질량 스펙트럼m/z 507 [MH+].
75 4-[2-({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]-N,N-디메틸벤즈아미드 실시예 53 LC-MS(시스템 A):Rt2.53분질량 스펙트럼m/z 464 [MH+].
76 N-[2-({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]-N-에틸벤즈아미드 실시예 53 LC-MS(시스템 A):Rt2.57분질량 스펙트럼m/z 464 [MH+].
77 N-[2-({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드 실시예 53 LC-MS(시스템 A):Rt2.28분질량 스펙트럼m/z 480 [MH+].
78 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아세트아미드 실시예 53 LC-MS(시스템 A):Rt2.45분질량 스펙트럼m/z 506 [MH+].
79 N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-{3-[(디메틸아미노)설포닐]페닐}아세트아미드 실시예 162 LC-MS(시스템 A):Rt2.66분질량 스펙트럼m/z 500 [MH+].
80 N-{[(2R)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-{4-[(디메틸아미노)설포닐]페닐}아세트아미드 실시예 42 LC-MS(시스템 A):Rt2.81분질량 스펙트럼m/z 500 [MH+].키랄 분석 HPLC용리제: 40%의 EtOH/헵탄Rt 13.10분.
81 N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-{4-[(디메틸아미노)설포닐]페닐}아세트아미드 실시예 162 LC-MS(시스템 A):Rt2.62분질량 스펙트럼m/z 500 [MH+].
82 N-[2-({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]-N-메틸벤즈아미드 실시예 53 LC-MS(시스템 A):Rt2.49분질량 스펙트럼m/z 450 [MH+].
83 N-[2-({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸-N-이소프로필벤즈아미드 실시예 53 LC-MS(시스템 A):Rt2.69분질량 스펙트럼m/z 478 [MH+].
84 N-시클로프로필-4-[2-({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]벤즈아미드 실시예 53 LC-MS(시스템 A):Rt2.61분질량 스펙트럼m/z 476 [MH+].
85 N-[2-({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드 실시예 53 LC-MS(시스템 A):Rt2.57분질량 스펙트럼m/z 494 [MH+].
실시예 86: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(5-페닐-2H-테트라아졸-2-일)아세트아미드
최소량의 1% 아세트산/N,N-디메틸포름아미드를 사용하여 2-(3,5-디메톡시-4-포르밀페녹시)에톡시메틸 폴리스티렌 수지[노바바이오켐(Novabiochem), 0.9mmol/g, 1g의 양으로 로딩함]를 팽창시켜서 슬러리를 형성하였다.중간체 1(0.969g)를 N,N-디메틸포름아미드(2㎖) 중의 이 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 100분 동안 흔들어 주었다. 1%의 아세트산/N,N-디메틸포름아미드(10㎖)에 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(333mg)를 첨가하였다. 이후, 이 혼합물을 20분 동안 흔들어 주고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(0.300g)을 추가로 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 연속하여 흔들어 주었다. 이후, 이 반응 용액을 탈수시키고, 수지를 차례대로 N,N-디메틸포름아미드(5 ×10㎖), 메탄올(5 ×10㎖), 디클로로메탄(5×10㎖) 및 디에틸 에테르(3×10㎖)로 세척하였다. 이후, 수지를 진공건조시켰다.
이후, 이 수지(0.100g)를 디클로로메탄으로 팽창시키고, 과량의 용매를 탈수시켰다. 1:1의 디클로로메탄/디메틸 포름아미드(1㎖) 중에 용해시킨 디이소프로필카르보디이미드(0.0705㎖) 및 브로모 아세트산(0.125g)의 용액을 제조하고, 이것을 약 5분 동안 교반시키고 나서, 수지에 첨가하였다. 이후, 이 수지를 실온에서 2시간 동안 흔들어 주었다. 용액을 탈수시키고 나서, 수지를 차례대로 N,N-디메틸포름아미드(5 ×10㎖), 메탄올(5 ×10㎖) 및 디클로로메탄(5×10㎖)으로 세척하였다.
N,N-디메틸포름아미드(1㎖) 중에 용해시킨 칼륨 3차-부톡시드(0.050g) 및 아졸 5-페닐-1-H-테트라아졸(0.131g)의 용액을 제조하고, 이것을 5분 동안 교반시킨 후에, 수지에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃로 가열시키고, 18시간 동안 흔들어 주었다. 이후, 반응 용액을 탈수시키고, 수지를 차례대로 N,N-디메틸포름아미드(5 ×1㎖), 메탄올(5 ×1㎖) 및 디클로로메탄(5×1㎖)으로 세척하였다.
이후, 1:1의 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 용액(1㎖)을 수지에 첨가시키고, 이 혼합물을 90분 동안 흔들어 주었다. 수지를 여과시키고, 디클로로메탄(1㎖)으로 세척하고, 합쳐진 여액 및 세척물을 증발시켰다. 생성된 고형물을 질량 유도된 제조용 HPLC로 정제하여표제 화합물(15mg)을 수득하였다.
LC-MC(시스템 A) Rt2.77분. 질량 스펙트럼 m/z 461[MH+].
실시예 87-90
명칭 유사한 제법 특징 데이터
87 2-(4-브로모-1H-이미다졸-1-일)-N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드 실시예 86 LC-MS(시스템 A):Rt2.34분질량 스펙트럼m/z 462 [MH+].
88 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(4-니트로페닐)아세트아미드 실시예 56 LC-MS(시스템 A):Rt2.92분질량 스펙트럼m/z 438 [MH+].
89 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(3-니트로페닐)아세트아미드 실시예 56 LC-MS(시스템 A):Rt2.92분질량 스펙트럼m/z 438 [MH+].
90 2-[3-(아세틸아미노)페닐]-N-{[4-(3-플루오로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드 실시예 91 LC-MS(시스템 A):Rt2.13분질량 스펙트럼m/z 400 [MH+].
실시예 91: N-{[4-(3-플루오로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-{4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}아세트아미드
중간체 29(0.0134g), {4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}아세트산(0.0137g, WO 9929655 A1호에 공지된 화합물), 1-히드록시벤조트리아졸(0.0097g) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.5㎖) 중의 N,N-디이소프로필에틸아민(0.01㎖)의 혼합물을, N,N-디메틸포름아미드(0.5㎖) 중에 용해시킨 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.00138g)으로 처리하였다. 이 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 디클로로메탄(4㎖)과 포화된 수성 탄산수소 나트륨(4㎖) 사이에서 분리시켰다. 상들을 분리하고, 유기상을 이온 교환 카트리지(2g Isolute SCX, 메탄올로 예비세척시킴)에 적용하였다. SCX 카트리지를 메탄올(10㎖)에 이어서, 메탄올(10㎖) 중의 10%의 0.880 암모니아를 사용하여 용리시키고, 적당한 분획을 진공농축시켜서,표제 화합물을 무색 검(0.0174g)으로서 수득하였다.
LC-MC(시스템 A) Rt2.14분. 질량 스펙트럼 m/z 436[MH+].
실시예 92 내지 134
화합물 명 유사한 제법 특징 데이터
92 2-[3-(아세틸아미노)페닐]-N-{[4-(3,4-디플루오로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드 실시예 91 LC-MS(시스템 A):Rt2.31분질량 스펙트럼m/z 418 [MH+].
93 2-[4-(아세틸아미노)페닐]-N-{[4-(3,4-디플루오로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드 실시예 91 LC-MS(시스템 A):Rt2.10분질량 스펙트럼m/z 418 [MH+].
94 N-{[4-(3,4-디플루오로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(2-피라진-2-일-1,3-트리아졸-4-일)아세트아미드 실시예 91 LC-MS(시스템 A):Rt2.09분질량 스펙트럼m/z 554 [MH+].
95 N-{[4-(3,4-디플루오로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-{3-[(메틸설포닐)아미노]페닐}아세트아미드 실시예 91 LC-MS(시스템 A):Rt2.13분질량 스펙트럼m/z 446 [MH+].
96 N-{[4-(3,4-디플루오로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-[3-(메틸설포닐)페닐]아세트아미드 실시예 91 LC-MS (시스템 A):Rt2.04분질량 스펙트럼 m/z 439[MH+]
97 N-{[4-(3-클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-[4-(메틸설포닐)페닐]아세트아미드 실시예 91 LC-MS (시스템 A):Rt2.09분질량 스펙트럼 m/z 437[MH+]
98 N-{[4-(3-클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-[3-(메틸설포닐)페닐]아세트아미드 실시예 91 LC-MS (시스템 A):Rt2.11분질량 스펙트럼 m/z 437[MH+]
99 2-[3-(아세틸아미노)페닐]-N-{[4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드 실시예 91 LC-MS (시스템 A):Rt1.95분질량 스펙트럼 m/z 400[MH+]
100 2-[4-(아세틸아미노)페닐]-N-{[4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드 실시예 91 LC-MS (시스템 A):Rt1.91분질량 스펙트럼 m/z 400[MH+]
101 N-{[4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(2-피라진-2-일-1,3-티아졸-4-일)아세트아미드 실시예 91 LC-MS (시스템 A):Rt2.10분질량 스펙트럼 m/z 428[MH+]
102 N-{[4-(2,3-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-[4-(메틸설포닐)페닐]아세트아미드 실시예 91 LC-MS (시스템 A):Rt2.36분질량 스펙트럼 m/z 471[MH+]
103 2-[3-(아세틸아미노)페닐]-N-{[4-(2,3-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드 실시예 91 LC-MS (시스템 A):Rt2.30분질량 스펙트럼 m/z 450[MH+]
104 N-{[4-(2,3-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-{4-(메틸설포닐)아미노]페닐}아세트아미드 실시예 91 LC-MS (시스템 A):Rt2.37분질량 스펙트럼 m/z 486[MH+]
105 N-{[4-(2,3-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(4-{[(메틸아미노)카르보닐]아미노}페닐)아세트아미드 실시예 91 LC-MS (시스템 A):Rt2.24분질량 스펙트럼 m/z 465[MH+]
106 N-{[4-(2,3-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(2-피라진-2일-1,3-티아졸-4-일)아세트아미드 실시예 91 LC-MS (시스템 A):Rt2.44분질량 스펙트럼 m/z 478[MH+]
107 N-({4-[(5-클로로티엔-2-일)메틸]모르폴린-2-일}메틸)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]아세트아미드 실시예 91 LC-MS (시스템 A):Rt2.16분질량 스펙트럼 m/z 443[MH+]
108 2-[3-(아세틸아미노)페닐]-N-{(4-[(5-클로로티엔-2-일)메틸]모르폴린-2-일}메틸)아세트아미드 실시예 91 LC-MS (시스템 A):Rt질량 스펙트럼 m/z 422[MH+]
109 N-({4-[(5-클로로티엔-2-일)메틸]모르폴린-2-일}-2-{4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}아세트아미드 실시예 91 LC-MS (시스템 A):Rt2.13분질량 스펙트럼 m/z 422[MH+]
110 N-({4-[(5-클로로티엔-2-일)메틸]모르폴린-2-일}메틸)-2-(2-피라진-2-일-1,3-티아졸-4-일)아세트아미드 실시예 91 LC-MS (시스템 A):Rt2.26분질량 스펙트럼 m/z 450[MH+]
111 2-[3-(아세틸아미노)페닐]-N-{[4-3-클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드 실시예 91 LC-MS (시스템 A):Rt2.37분질량 스펙트럼 m/z 416[MH+]
112 N-{[4-(3-클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-{4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}아세트아미드 실시예 91 LC-MS (시스템 A):Rt2.37분질량 스펙트럼 m/z 452[MH+]
113 2-[4-(아세틸아미노)페닐]-N-{[4-(3-클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드 실시예 91 LC-MS (시스템 A):Rt2.31분질량 스펙트럼 m/z 416[MH+]
114 N-{[4-(3-클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(4-{[(메틸아미노)카르보닐]아미노}페닐)아세트아미드 실시예 91 LC-MS (시스템 A):Rt2.31분질량 스펙트럼 m/z 431[MH+]
115 N-{[4-(3-클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(2-피라진-2-일-1,3-티아졸-4-일)아세트아미드 실시예 91 LC-MS (시스템 A):Rt2.46분질량 스펙트럼 m/z 444[MH+]
116 2-[4-(아세틸아미노)페닐]-N-{[4-(2,3-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드 실시예 91 LC-MS (시스템 A):Rt2.51분질량 스펙트럼 m/z 450[MH+]
117 N-{[4-(2,3-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-[3-(메틸설포닐)페닐]아세트아미드 실시예 91 LC-MS (시스템 A):Rt2.43분질량 스펙트럼 m/z 471[MH+]
118 2-[4-(아미노설포닐)페닐]-N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드 실시예 41 LC-MS (시스템 A):Rt2.37분질량 스펙트럼 m/z 472[MH+]
119 2-[2-(아세틸아미노)페닐]-N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드 실시예 41 LC-MS (시스템 A):Rt2.44분질량 스펙트럼 m/z 450[MH+]
120 2-(3-시아노페닐)-N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드 실시예 41 LC-MS (시스템 A):Rt2.64분질량 스펙트럼 m/z 418[MH+]
121 N-{[(2S,5R)-4-(2,5-디클로로벤질)-5-메틸모르폴린-2-일]메틸}-2-페닐아세트아미드 실시예 24 LC-MS (시스템 A):Rt2.73분.질량 스펙트럼 m/z 407 [MH+]
122 2-(4-클로로페닐)-N-{[(2S,5R)-4-(2,5-디클로로벤질)-5-메틸모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드 실시예 24 LC-MS (시스템 A):Rt3.02분.질량 스펙트럼 m/z 441 [MH+]
123 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(2-플루오로페닐)아세트아미드 실시예 1 LC-MS (시스템 A):Rt2.67분.질량 스펙트럼 m/z 411 [MH+]
124 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 실시예 1 LC-MS (시스템 A):Rt2.75분.질량 스펙트럼 m/z 429 [MH+]
125 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(2,4-디플루오로페닐)아세트아미드 실시예 1 LC-MS (시스템 A):Rt2.74분.질량 스펙트럼 m/z 429 [MH+]
126 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(2,5-디플루오로페닐)아세트아미드 실시예 1 LC-MS (시스템 A):Rt2.73분.질량 스펙트럼 m/z 429 [MH+]
127 3-[2-({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드 실시예 53 LC-MS (시스템 A):Rt2.57분.질량 스펙트럼 m/z 494 [MH+]
128 3-[2-({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드 실시예 53 LC-MS (시스템 A):Rt2.65분.질량 스펙트럼 m/z 464 [MH+]
129 3-[2-({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]-N,N-디메틸벤즈아미드 실시예 53 LC-MS (시스템 A):Rt2.61분.질량 스펙트럼 m/z 464 [MH+]
130 3-[2-({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤즈아미드 실시예 53 LC-MS (시스템 A):Rt2.27분.질량 스펙트럼 m/z 507 [MH+]
131 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}아세트아미드 실시예 53 LC-MS (시스템 A):Rt2.25분.질량 스펙트럼 m/z 519 [MH+]
132 2-(3-아미노페닐)-N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드 실시예 56 LC-MS (시스템 A):Rt2.26분.질량 스펙트럼 m/z 408 [MH+]
133 2-(4-아미노페닐)-N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드 실시예 56 LC-MS (시스템 A):Rt2.29분.질량 스펙트럼 m/z 408 [MH+]
134 N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)아세트아미드 히드로클로라이드 실시예 54 LC-MS (시스템 A):Rt2.20분.질량 스펙트럼 m/z 474 [MH+]
실시예 135: N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)아세트아미드 푸마레이트 염
실시예 54(1g)을 아세토니트릴(10ml) 및 메탄올(3ml) 중에 용해시켰다. 푸마르산(0.245g)을 첨가하여 슬러리를 형성시켰다. 슬러리를 가열하고 1시간 동안 환류하에 유지시켰으며, 이 때에 반응 혼합물이 용액이 되었다. 1시간 가열 후, 용액을 천천히 23℃까지 냉각시켰다. 생성물을 여과하고 아세토니트릴(2×5ml)로 세척하고 나서, 50℃의 오븐에서 16시간 동안 진공하에 건조시켜 백색 고체(0.35g)로서표제 화합물을 수득하였다.
실시예 136-138
명칭 유사한 제법 특성 데이타
136 2-[4-(아세틸아미노)페닐]-N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드 실시예 139 LC-MS (시스템 A):Rt2.49분.질량 스펙트럼 m/z 450 [MH+]
137 N-{4-[2-({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]페닐}-2-메틸프로판아미드 실시예 139 LC-MS (시스템 A):Rt2.77분.질량 스펙트럼 m/z 478 [MH+]
138 N-{3-[2-({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]페닐}-2-메틸프로판아미드 실시예 139 LC-MS (시스템 A):Rt2.77분.질량 스펙트럼 m/z 478 [MH+]
실시예 139: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-{3-[(메틸설포닐)아미노]페닐}아세트아미드
메탄설포닐클로라이드(0.022ml)를 디클로로메탄(5ml) 중의실시예 132(0.144g)의 교반된 용액에 첨가하고, 22℃에서 2시간 동안 교반시켰다.추가로 112시간 동안 정치시킨 후, 트리스-(2-아미노에틸)아민 폴리스티렌 수지(0.026g)을 첨가하고 추가로 2시간 동안 교반시켰다. N,N-디메틸포름아미드(1ml)를 첨가하고, 혼합물을 10g 이온 교환 카트리지(메탄올로 전처리된 이솔루트 SCX)에 적용시켰다. 메탄올(3칼럼 부피)에 이어 메탄올(2칼럼 부피) 중의 10% 0.880 암모니아로 용리시키고, 제 1기본 분획을 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 디클로로메탄 중에 다시 용해시키고, 폴리스티렌 메틸이소시아네이트 수지(3.85mmol/g, 0.026g)로 처리하고, 1시간 동안 정치시켰다. 혼합물을 10g 실리카 겔 카트리지(Varian Bont Elut, 디클로로메탄으로 전처리됨)에 적용시키고, 1칼럼 부피의 각각의 디클로로메탄, 클로로포름, 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴 및 메탄올로 용리시켰다. 적당한 분획을 진공에서 증발시켜 무색 검(0.115g)으로서표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) Rt2.65분 질량 스펙트럼 m/z 486 [MH+]
실시예 140-150
명칭 유사한 제법 특성 데이타
140 N-{[(2S,5R)-4-(2,5-디클로로벤질)-5-메틸모르폴린-2-일]메틸}-2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)아세트아미드 실시예 24 LC-MS (시스템 A):Rt 2.93분.질량 스펙트럼 m/z 488 [MH+]정상 분석 HPLC RT 14.31분.
141 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-{4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}아세트아미드 실시예 139 LC-MS (시스템 A):Rt 2.57분.질량 스펙트럼 m/z 486 [MH+]
142 N-{3-[2-({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]페닐}-2-(디메틸아미노)아세트아미드 실시예 136 LC-MS (시스템 A):Rt 2.29분.질량 스펙트럼 m/z 493 [MH+]
143 2-{4-[비스(메틸설포닐)아미노]페닐}-N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드 실시예 139 LC-MS (시스템 A):Rt 2.62분.질량 스펙트럼 m/z 567 [MH+]
144 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)아세트아미드 실시예 41 LC-MS (시스템 A):Rt 3.05분.질량 스펙트럼 m/z 490 [MH+]
145 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(5-메틸-2-피라진-2-일-1,3-티아졸-4-일)아세트아미드 실시예 41 LC-MS (시스템 A):Rt 2.60분.질량 스펙트럼 m/z 492 [MH+]
146 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-[3-(메틸설포닐)페닐]아세트아미드 실시예 56 LC-MS (시스템 A):Rt 2.61분.질량 스펙트럼 m/z 471 [MH+]
147 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-[4-(메틸설포닐)-2-니트로페닐]아세트아미드 실시예 41 LC-MS (시스템 A):Rt 2.6분.질량 스펙트럼 m/z 518 [MH+]
148 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(2-히드록시페닐)아세트아미드 실시예 41 LC-MS (시스템 A):Rt 2.52분.질량 스펙트럼 m/z 409 [MH+]
149 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)아세트아미드 실시예 41 LC-MS (시스템 A):Rt 2.78분.질량 스펙트럼 m/z 460 [MH+]
150 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-{4-[메틸(메틸설포닐)아미노]페닐}아세트아미드 실시예 151 LC-MS (시스템 A):Rt 2.73분.질량 스펙트럼 m/z 500 [MH+]
실시예 151: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-{3-[메틸(메틸설포닐)아미노]페닐}아세트아미드
탄산칼륨(0.035g) 및 요오도메탄(0.015ml)을 아세톤(1ml) 중의실시예 139(0.115g)의 교반된 용액에 첨가하고, 22℃에서 72시간 동안 교반시킨 후, 요오도메탄의 추가 분획(0.003ml)을 첨가하였다. 추가로 24시간 동안 교반시킨 후, 추가의 요오도메탄(0.003ml) 및 탄산칼륨(0.007g)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 48시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 이등분하여 2개의 이온 교환 카트리지(메탄올로 전처리된 2g 이솔루트 SCX)에 적용시켰다. 메탄올(3칼럼 부피)에 이어 메탄올(2칼럼 부피) 중의 10% 0.880 암모니아로 용리시키고, 각 용리액으로부터 제 1기본 분획을 진공에서 증발시켜 연노란색 검(0.038g)으로서표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) Rt2.73분 질량 스펙트럼 m/z 500 [MH+]
실시예 152-157
명칭 유사한 제법 특성 데이타
152 N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-4-(메틸설포닐)부탄아미드 실시예 44 LC-MS (시스템 A):Rt 2.18분.질량 스펙트럼 m/z 423 [MH+]
153 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-4-[5-메틸-2-(5-메틸티엔-2-일)-1,3-옥사졸-4-일]아세트아미드 실시예 41 LC-MS (시스템 A):Rt 2.87분.질량 스펙트럼 m/z 494 [MH+]
154 2-[2-아미노-4-(메틸설포닐)페닐]-N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드 실시예 41 LC-MS (시스템 A):Rt 2.36분.질량 스펙트럼 m/z 486 [MH+]
155 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(5-메틸-2-티엔-2-일-1,3-옥사졸-4-일)아세트아미드 실시예 41 LC-MS (시스템 A):Rt 2.79분.질량 스펙트럼 m/z 480 [MH+]
156 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-[2-(2-푸릴)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]아세트아미드 실시예 41 LC-MS (시스템 A):Rt 2.64분.질량 스펙트럼 m/z 464 [MH+]
157 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}펜트-4-인아미드 실시예 1 LC-MS (시스템 A):Rt 2.30분.질량 스펙트럼 m/z 355 [MH+]
실시예 158: 포름산을 가진 N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(5-메틸-2-피리딘-3-일-1,3-옥사졸-4-일)아세트아미드 화합물(1:1)
N,N'-카르보닐디이미다졸(15mg)을 질소 하에 22℃에서중간체 34(20mg)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 교반시켰다.중간체 9(26mg)를 첨가하고 혼합물을 22℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 직접 황산 이온 교환 카트리지(이솔루트 SCX, 2g)에 적용시키고, 메탄올에 이어 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 분획을 증발시켜 검(50mg)을 수득하고, 이를 클로로포름, 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤 및 메탄올로 용리시켜 실리카 겔(1g Varian Bondelut cartridge) 상의 고체상 추출에 의해 추가로 정제시켜, 검(38mg)을 수득하였다. 검을 디클로로메탄 및 물 중으로 분할시키고, 유기층을 폴리스티렌 메틸이소시아네이트 수지(Argonaut, 95mg, 1.6mmol/g)로 처리하였다. 4시간 동안 요동시킨 후, 수지를 여과하고, 여액을 증발시켜 검(29mg)을 수득하고, 이를 디클로로메탄:에탄올:0.880 암모니아 100:0:0 - 95:5:0.5로 용리시켜 실리카 겔상의 크로마토그래피로 추가로 정제하고, 질량 지향성 제조용 HPLC로 처리하여표제 화합물을 수득하였다(7.6mg).
LC-MS (시스템 A) Rt2.48분 질량 스펙트럼 m/z 475 [MH+]
실시예 159-161
명칭 유사한 제법 특성 데이타
159 N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(2-이소프로필-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일)아세트아미드 실시예 158 LC-MS (시스템 A):Rt 2.66분.질량 스펙트럼 m/z 440 [MH+]
160 N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-{4-[(메틸아미노)설포닐]페닐}아세트아미드 실시예 162 LC-MS (시스템 A):Rt 2.50분.질량 스펙트럼 m/z 486 [MH+]
161 N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-{4-[(에틸아미노)설포닐]페닐}아세트아미드 실시예 162 LC-MS (시스템 A):Rt 2.58분.질량 스펙트럼 m/z 500 [MH+]
실시예 162: 2-[3-(아미노설포닐)페닐]-N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드
N,N-디메틸포름아미드(1ml) 중의중간체 40(0.021g)의 교반된 용액에 1-히드록시벤조트리아졸(0.015g), N,N-디이소프로필에틸아민(0.028ml) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.025g)을 첨가하고, 이어서 N,N-디메틸포름아미드(1ml) 중의중간체 9(0.023g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 4시간 동안 교반시키고, 이온 교환 카트리지(메탄올로 전처리된 2g 이솔루트 SCX)에 적용시켰다. 메탄올(3칼럼 부피)에 이어 메탄올(2칼럼 부피) 중의 10% 0.880 암모니아로 용리시키고, 진공에서 제 1기본 분획을 증발시켜 잔류물을수득하고, 이를 디클로로메탄 중에 다시 용해시키고, 실리카 겔 카트리지(디클로로메탄으로 전처리된 2g Varian Bondelut cartridge)에 적용시켰다. 디클로로메탄, 클로로포름, 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴 및 메탄올(1칼럼 부피 각각)로 용리시키고, 진공에서 생성물 함유 분획을 증발시켜 노란색 검(0.026g)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A) Rt2.38분 질량 스펙트럼 m/z 472 [MH+]
키랄셀 OD-H 칼럼상의 키랄 제조용 HPLC, 230nm에서 검출, 용리액 25% EtOH/n-헵탄, Rt 12.4분.
실시예 162A-213
명칭 유사한 제법 특성 데이타
162A 2-[3-(아미노설포닐)페닐]-N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드 실시예 162(중간체 1로부터) LC-MS (시스템 A):Rt 2.36분.질량 스펙트럼 m/z 472 [MH+]키랄셀 OD-H상의 키랄 분석 HPLC, 230nm에서 검출, 용리액 25% EtOH/n-헵탄, Rt 12.5분 및 10.3분.
163 2-{3-[(시클로프로필아미노)설포닐]페닐}-N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드 실시예 162 LC-MS (시스템 A):Rt 2.50분.질량 스펙트럼 m/z 486 [MH+]
164 N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-{3-[(에틸아미노)설포닐]페닐}아세트아미드 실시예 162 LC-MS (시스템 A):Rt 2.62분.질량 스펙트럼 m/z 500 [MH+]
165 N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-{3-[(메틸아미노)설포닐]페닐}아세트아미드 실시예 162 LC-MS (시스템 A):Rt 2.50분.질량 스펙트럼 m/z 486 [MH+]
166 N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(5-메틸-2-모르폴린-4-일-1,3-옥사졸-4-일)아세트아미드 실시예 41 LC-MS (시스템 A):Rt 2.41분.질량 스펙트럼 m/z 483 [MH+]
167 2-[4-(아미노설포닐)페닐]-N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드 실시예 162 LC-MS (시스템 A):Rt 2.34분.질량 스펙트럼 m/z 472 [MH+]
168 2-{4-[(시클로프로필아미노)설포닐]페닐]-N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드 실시예 162 LC-MS (시스템 A):Rt 2.65분.질량 스펙트럼 m/z 512 [MH+]
169 메틸 2-[2-({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]-2H-1,2,3-벤조트리아졸-5-카르복실레이트 실시예 86 LC-MS (시스템 A):Rt 2.76분.질량 스펙트럼 m/z 492 [MH+]
170 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세트아미드 실시예 86 LC-MS (시스템 A):Rt 2.59분.질량 스펙트럼 m/z 433 [MH+]
171 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(5-피리딘-2-일-2H-테트라아졸-2-일)아세트아미드 실시예 86 LC-MS (시스템 A):Rt 2.48분.질량 스펙트럼 m/z 462 [MH+]
172 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(5-피리딘-3-일-2H-테트라아졸-2-일)아세트아미드 실시예 86 LC-MS (시스템 A):Rt 2.45분.질량 스펙트럼 m/z 462 [MH+]
173 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-[5-(3-포르밀페닐)-2H-테트라아졸-2-일]아세트아미드 실시예 86 LC-MS (시스템 A):Rt 2.77분.질량 스펙트럼 m/z 489 [MH+]
174 메틸 1-[2-({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]-1H-1,2,3-벤조트리아졸-6-카르복실레이트와 메틸 1-[2-({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-카르복실레이트 화합물(1:1) 실시예 86 LC-MS(시스템 A):실온에서 2.66분질량 스펙트럼 m/z 492 [MH+]
175 N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-[2-(2-푸릴)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]아세트아미드 실시예 41 LC-MS(시스템 A):실온에서 2.65분질량 스펙트럼 m/z 464 [MH+]
176 N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(5-메틸-2-티엔-2-일-1,3-옥사졸-4-일)아세트아미드 실시예 41 LC-MS(시스템 A):Rt 2.80분질량 스펙트럼 m/z 478 [MH+]
177 N-({(2S)-4-[(5-클로로티엔-2-일)메틸]모르폴린-2-일}메틸)-2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)아세트아미드 실시예 41 LC-MS(시스템 A):Rt 2.75분질량 스펙트럼 m/z 446 [MH+]
178 N-{[(2S)-4-(2,3-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)아세트아미드 실시예 41 LC-MS(시스템 A):Rt 2.97분질량 스펙트럼 m/z 474 [MH+]
179 N-({(2S)-4-[(5-클로로티엔-2-일)메틸]모르폴린-2}메틸)-2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]아세트아미드 실시예 41 LC-MS(시스템 A):Rt 2.82분질량 스펙트럼 m/z 464 [MH+]
180 N-{[(2S)-4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]아세트아미드 실시예 41 LC-MS(시스템 A):Rt 2.54분질량 스펙트럼 m/z 442 [MH+]
181 N-{[(2S)-4-(2,3-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]아세트아미드 실시예 54 LC-MS(시스템 A):Rt 2.97분질량 스펙트럼 m/z 492 [MH+]
182 N-({(2S)-4-[(5-클로로티엔-2-일)메틸]모르폴린-2-일}메틸)-2-(2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)아세트아미드 실시예 41 LC-MS(시스템 A):Rt 2.64분질량 스펙트럼 m/z 432 [MH+]
183 N-{[(2S)-4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)아세트아미드 실시예 41 LC-MS(시스템 A):Rt 2.39분질량 스펙트럼 m/z 410 [MH+]
184 N-{[(2S)-4-(2,3-디클로로벤질)모르폴린-2-일}메틸)-2-(2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)아세트아미드 실시예 41 LC-MS(시스템 A):Rt 2.86분질량 스펙트럼 m/z 460 [MH+]
185 N-{[(2S)-4-(3,4-디플루오로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)아세트아미드 실시예 41 LC-MS(시스템 A):Rt 2.59분질량 스펙트럼 m/z 442 [MH+]
186 N-{[(2S)-4-(3-클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)아세트아미드 실시예 41 LC-MS(시스템 A):Rt 2.63분질량 스펙트럼 m/z 440 [MH+]
187 N-{[(2S)-4-(3,4-디플루오로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]아세트아미드 실시예 41 LC-MS(시스템 A):Rt 2.64분질량 스펙트럼 m/z 460 [MH+]
188 N-{[(2S)-4-(3-클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]아세트아미드 실시예 41 LC-MS(시스템 A):Rt 2.68분질량 스펙트럼 m/z 458 [MH+]
189 N-{[(2S)-4-(3,4-디플루오로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(페닐-1,3-옥사졸-4-일)아세트아미드 실시예 41 LC-MS(시스템 A):Rt 2.50분질량 스펙트럼 m/z 428 [MH+]
190 N-{[(2S)-4-(3-클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)아세트아미드 실시예 54 LC-MS(시스템 A):Rt 2.54분질량 스펙트럼 m/z 426 [MH+]
191 N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]아세트아미드 실시예 41 LC-MS(시스템 A):Rt 2.90분질량 스펙트럼 m/z 492 [MH+]
192 N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)아세트아미드 실시예 41 LC-MS(시스템 A):Rt 2.81분질량 스펙트럼 m/z 460 [MH+]
193 N-시클로프로필-3-[2-({[(2S)-4-(2,3-디클로로벤질)모르폴린-2--일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]벤즈아미드 실시예 41 LC-MS(시스템 A):Rt 2.45분질량 스펙트럼 m/z 476 [MH+]
194 3-{2-[({(2S)-4-[(5-클로로티엔-2-일)메틸]모르폴린-2-일}메틸)아미노]-2-옥소에틸}-N-시클로프로필벤즈아미드 실시예 41 LC-MS(시스템 A):Rt 2.28분질량 스펙트럼 m/z 447 [MH+]
195 N-시클로프로필-3-[2-({[(2S)-4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]벤즈아미드 실시예 41 LC-MS(시스템 A):Rt 2.11분질량 스펙트럼 m/z 425 [MH+]
196 3-{2-[({(2S)-4-(3-클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]-N-시클로프로필벤즈아미드 실시예 41 LC-MS(시스템 A):Rt 2.24분질량 스펙트럼 m/z 442 [MH+]
197 N-시클로프로필-3-[2-({[(2S)-4-(3,4-디플루오로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]벤즈아미드 실시예 41 LC-MS(시스템 A):Rt 2.12분질량 스펙트럼 m/z 444 [MH+]
198 N-시클로프로필-3-[2-({[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]벤즈아미드 실시예 41 LC-MS(시스템 A):Rt 2.46분질량 스펙트럼 m/z 476 [MH+]
199 N-{[(2S)-4-(2,3-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(5-페닐-2H-테트라아졸-2-일)아세트아미드 실시예 41 LC-MS(시스템 A):Rt 2.90분질량 스펙트럼 m/z 461 [MH+]
200 N-{[(2S)-4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일]메틸}}-2-(5-페닐-2H-테트라아졸-2-일)아세트아미드 실시예 41 LC-MS(시스템 A):Rt 2.42분질량 스펙트럼 m/z 410 [MH+]
201 N-{[(2S)-4-(3-클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(5-페닐-2H-테트라아졸-2-일)아세트아미드 실시예 41 LC-MS(시스템 A):Rt 2.57분질량 스펙트럼 m/z 427 [MH+]
202 N-{[(2S)-4-(3,4-디플루오로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(5-페닐-2H-테트라아졸-2-일)아세트아미드 실시예 41 LC-MS(시스템 A):Rt 2.53분질량 스펙트럼 m/z 429 [MH+]
203 N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-[5-메틸-2-(3-메틸티엔-2-일)-1,3-옥사졸-4-일]아세트아미드 실시예 41 LC-MS(시스템 A):Rt 2.95분질량 스펙트럼 m/z 494 [MH+]
204 N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-[2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]아세트아미드 실시예 41 LC-MS(시스템 A):Rt 2.63분질량 스펙트럼 m/z 492 [MH+]
205 2-[2-(3-클로로티엔-2-일)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]-N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드 실시예 41 LC-MS(시스템 A):Rt 2.93분질량 스펙트럼 m/z 514,516 [MH+]
206 N-({(2S)-4-[(5-클로로티엔-2-일)메틸]모르폴린-2-일}메틸)-2-(5-페닐-2H-테트라아졸-2-일)아세트아미드 실시예 41 LC-MS(시스템 A):Rt 2.69분질량 스펙트럼 m/z 433 [MH+]
207 N-{[(2S)-4-(3-시아노벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]아세트아미드 실시예 54 LC-MS(시스템 A):Rt 2.55분질량 스펙트럼 m/z 449 [MH+]
208 N-{[(2S)-4-(2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일메틸)모르폴린-2-일]메틸}-2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]아세트아미드 실시예 54 LC-MS(시스템 A):Rt 2.80분질량 스펙트럼 m/z 466 [MH+]
209 2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]-N-{[(2S)-4-(2,3,4-트리플루오로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드 실시예 54 LC-MS(시스템 A):Rt 2.78분질량 스펙트럼 m/z 478 [MH+]
210 2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]-N-({(2S)-4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]모르폴린-2-일}메틸)아세트아미드 실시예 54 LC-MS(시스템 A):Rt 2.89분질량 스펙트럼 m/z 510 [MH+]
211 N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-{5-메틸-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-옥사졸-4-일}아세트아미드 6실시예 54 LC-MS(시스템 A):Rt 2.62분질량 스펙트럼 m/z 552 [MH+]
212 N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)아세트아미드 실시예 41 LC-MS(시스템 A):Rt 2.97분질량 스펙트럼 m/z 490 [MH+]
213 N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(5-메틸-2-피라진-2-일-1,3-티아졸-4-일)아세트아미드 실시예 41 LC-MS(시스템 A):Rt 2.51분질량 스펙트럼 m/z 492 [MH+]
실시예 214: N-({(2S)-4-[3-(4-클로로페닐)프로필]모르폴린-2-일}메틸)-2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]아세트아미드
디클로로메탄(4ml)중의중간체 28(0.04g), 3-(4-클로로페닐)프로판(0.026g) 및 아세트산(0.02ml)의 혼합물을 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(0.080g)로 처리하였다. 혼합물을 20℃하에서 72시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 클로로포름(6ml)과 탄산수소나트륨 포화 수용액(6ml)으로 분할하였다. 상을 분리시키고, 유기상을 이온 교환 카트리지(2g, 이소루트 SCS, 메탄올로 사전 세척됨)에 가하였다. SCX 카트리지를 메탄올(10ml)로 용리시킨 후, 메탄올(10ml)중의 10% 0.880 암모니아로 용리시키고, 적합한 분획을 진공하에 농축시켜 무색 검으로서의 표제 화합물(0.055g)을 수득하였다.
LCMS(시스템 A) Rt 2.65분 질량 스펙트럼 m/z 486[MH+].
실시예 215-219
명칭 유사한 제법 특성 데이타
215 2-(2-시클로프로필-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드 실시예 158 LC-MS(시스템 A);Rt 2.48분질량 스펙트럼 m/z 438 [MH+]
216 N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(2-이소부틸-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일)아세트아미드 실시예 158 LC-MS(시스템 A);Rt 2.70분질량 스펙트럼 m/z 454 [MH+]
217 N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-[5-메틸-2-(2-메틸프로프-1-에틸)-1,3-옥사졸-4-일]아세트아미드 실시예 158 LC-MS(시스템 A);Rt 2.71분질량 스펙트럼 m/z 452 [MH+]
218 포름산과 N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(5-메틸-2-피리딘-2-일-1,3-옥사졸-4-일)아세트아미드 화합물(1:1) 실시예 158 LC-MS(시스템 A);Rt 2.38분질량 스펙트럼 m/z 475 [MH+]
219 N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-[5-(4-플루오로페닐)-2H-테트라아졸-2-일]아세트아미드 실시예 41 LC-MS(시스템 A);Rt 2.85분질량 스펙트럼 m/z 479 [MH+]
실시예 220: N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-[5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아세트아미드
중간체 38(0.024g), 중간체 9(0.025g) 및 1-메틸-2-피롤리디논(1 방울)의 혼합물을 4분 동안 전체동력으로 6000W 마이크로파 오븐에서 방사시켰다. 반응 혼합물을 메탄올중에 용해시키고, 이온 교환 카트리지(2g 이소루트, 메탄올로 사전 처리됨)에 가하였다. 메탄올(3 칼럼 부피)로 용리시킨 후, 메탄올(2 칼럼 부피)중의 10% 0.880 암모니아로 용리시키고, 진공하에 제 1 기본 분획을 증발시켜 조생성물을 수득하였다. 100:8:1 디클로로메탄/에탄올/0.880 암모니아로 용리시키는 실리카겔(8g 카트리지)상의 바이오택 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물(0.025g)로서의 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS(시스템 A) Rt 2.85분 질량 스펙트럼 m/z 479, 481[MH+]
실시예 221-224
명칭 유사한 제법 특성 데이타
221 N-{[(2S)-4-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)모르폴린-2-일]메틸}-2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]아세트아미드 실시예 54 LC-MS(시스템 A):Rt 2.51분질량 스펙트럼 m/z 482 [MH+]
222 {4-[2-({[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]-5-메틸-1,3-옥사졸-2-일}-N,N-디메틸벤즈아미드 실시예 56 LC-MS(시스템 A);Rt 2.50분질량 스펙트럼 m/z 545 [MH+]
223 2-{2-[4-(아세틸아미노_페닐]-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일}-N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드 실시예 56 LC-MS(시스템 A);Rt 2.54분질량 스펙트럼 m/z 531 [MH+]
224 N-{[(2S)-4-(1,2,3-벤조티아디아졸-6-일메틸)모르폴린-2-일]메틸}-2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]아세트아미드 실시예 214 LC-MS(시스템 A);Rt 2.59분질량 스펙트럼 m/z 482 [MH+]
실시예 225: N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}펜탄아미드
폴리비닐 피리딘(0.1g)의 현탁액을 함유하는 디클로로메탄(2ml)중의중간체 9(0.028g) 용액을 발레릴 클로라이드(0.018ml)로 처리하고, 혼합물을 20℃하에서 16시간 동안 쉐이킹하였다. 트리스(2-아미노에틸)아민 폴리스티렌 흡수 수지(아르고넛 테크롤로지스, 4.46mmol/g; 0.067g)를 첨가하고, 혼합물을 20℃하에서 2시간 동안 쉐이킹하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과물을 실리카 겔 카트리지(1g 바리안 바운트 엘루트)에 직접 가하였다. 클로로포름, 에테르 및 에틸 아세테이트로 용리시켜 표제 화합물(0.0225g)을 수득하였다.
LC-MS(시스템 A) Rt 2.43분. 질량 스펙트럼 m/z 359[MH+]
실시예 226-238
명칭 유사한 제법 특성 데이타
226 N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-4-메틸펜탄아미드 실시예 225 LC-MS(시스템 A);Rt 2.58분질량 스펙트럼 m/z 373 [MH+]
227 N-({4-[3-(3,4-디클로로페닐)프로필]모르폴린-2-일}메틸)-2-페녹시아세트아미드 실시예 1 LC-MS(시스템 A);Rt 2.76분질량 스펙트럼 m/z 437 [MH+]
228 2-시클로헥실-N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}프로판아미드 실시예 1 LC-MS(시스템 A);Rt 2.81분질량 스펙트럼 m/z 399 [MH+]
229 2-(4-클로로페닐)-N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}프로판아미드 실시예 1 LC-MS(시스템 A);Rt 3.00분질량 스펙트럼 m/z 443 [MH+]
230 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)아세트아미드 실시예 1 LC-MS(시스템 A);Rt 2.39분질량 스펙트럼 m/z 450 [MH+]
231 2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]-N-({(2S)-4-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]모르폴린-2-일}메틸)아세트아미드 실시예 54 LC-MS(시스템 A);Rt 2.58분질량 스펙트럼 m/z 470 [MH+]
232 N-({(2S)-4-[(3-클로로-1-벤조티엔-2-일)메틸]모르폴린-2-일}메틸)-2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]아세트아미드 실시예 54 LC-MS(시스템 A);Rt 3.46분질량 스펙트럼 m/z 514 [MH+]
233 2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]-N-{[(2S)-4-(2-메틸프로프-2-에닐)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드 실시예 54 LC-MS(시스템 A);Rt 2.37분질량 스펙트럼 m/z 488 [MH+]
234 2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]-N-({(2S)-4-(1-페닐에틸)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드 실시예 54 LC-MS(시스템 A);Rt 2.48분질량 스펙트럼 m/z 438 [MH+]
235 N-{[(2S)-4-(3-시아노-4-플루오로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]아세트아미드 실시예 54 LC-MS(시스템 A);Rt 2.59분질량 스펙트럼 m/z 467 [MH+]
236 N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-1,3-옥사졸-4-일]아세트아미드 실시예 41 LC-MS(시스템 A);Rt 3.16분질량 스펙트럼 m/z 520 [MH+]
237 N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}시클로프로판카르복사미드 실시예 225 LC-MS(시스템 A);Rt 2.22분질량 스펙트럼 m/z 343 [MH+]
238 N-({(2S)-4-[2-(3-클로로페녹시)에틸]모르폴린-2-일}메틸)-2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]아세트아미드 실시예 54 LC-MS(시스템 A);Rt 2.72분질량 스펙트럼 m/z 488 [MH+]
실시예 239: N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤조일)모르폴린-2-일]메틸}-2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]아세트아미드
N,N-디메틸포름아미드(2ml)중의 중간체 12(0.015g), 1-히드록시벤조트리아졸(0.0097g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.012g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.027ml)의 혼합물을 20℃하에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 중간체 31(0.023g)로 처리하고, 20℃에서 96시간 동안 교반시켰다. 황산 이온 교환 카트리지(1g SCX, 메탄올로 사전 세척됨) 및 이소루트R아미노프로필 고체상 추출 카트리지(1g)에 연속하여 혼합물을 가하였고, 이 두 카트리지를 메탄올(5ml)로 용리시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 황색 검으로서의 표제 화합물(0.032g)을 수득하였다.
LCMS(시스템 A) Rt 3.3분 질량 스펙트럼 m/z 506[MH+]
실시예 240: 3차-부틸 4-[3-({[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-옥소프로필]피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 44와 유사한 방식으로 3-[2-(3차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로판산으로부터 실시예 240의 화합물을 제조하였다.
LC-MS(시스템 A) Rt 2.89분 질량 스펙트럼 m/z 514[MH+]
생물학적 데이타
실시예의 화합물로 CCR-3 결합 및/또는 호산구 주화성 검정(검정 (a) 및 (b))을 수행하였으며, 결과는 하기와 같다:
실시예 CCR-3 결합 검정(plC50) CCr-3 호산구 화학주성 검정(fpKi)
2 6.51
3 7.15
5 7.11
6 6.86
7 7.82
8 6.84
10 6.80
12 6.82
13 6.62
14 6.47
17 6.24
19 6.08
22 6.96
25 7.22
27 7.39
31 6.29
32 7.32
35 6.81
37 7.97
38 7.00
39 8.31
41 7.99
42 9.32
44 8.17
45 7.88
46 7.14
49 8.07
53 8.39
54 7.62
55 6.40
162 7.9 8.2
실시예 1,4, 9, 11, 15-16, 18, 20-21, 23-24, 26, 28-30, 33-34, 36, 40, 43, 47-48, 50-52, 56-161 및 163-240을 CCR-3 결합 검정(검정 (a))으로 시험하였으며, plC50 값은 5.0을 초과하였다.
명세서와 하기 청구범위 전반에 걸쳐서, 문맥에 다르게 언급되지 않는 한, '포함하다' 및 이의 다양한 표현 예컨대 '포함하여' 및 '포함하는'는 언급된 정수, 단계 또는 정수의 군을 포함하는 것으로 이해되며, 기타 다른 정수, 단계, 정수의 군, 또는 단계의 군이 제외되는 것은 아니다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 및 이것의 염 및 용매화물:
    상기 식에서,
    R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C2-6알키닐-Y1-, 아릴-Y1-, 헤테로아릴-Y1-, 아릴-(O)t-아릴-Y1-, 아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-, 헤테로아릴-(O)t-아릴-Y1-, 헤테로아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-, C2-6알케닐-Y1-, 아릴-O-Y1-, 헤테로아릴-O-Y1-, C1-6알킬-SO2-Y1-, M-Y1-, J2-Y1-, -CN 또는 C3-8시클로알킬-Y1- 또는 C3-8시클로알케닐-Y1- 을 나타내고, 여기서 시클로알킬 또는 시클로알케닐은 하나 이상의 히드록실 또는 C1-6알킬 기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
    R2는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
    X는 에틸렌 또는 화학식 CReRf의 기를 나타내며, 여기서 Re및 Rf는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내거나 Re및 Rf는 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 C3-8시클로알킬 기를 형성하고;
    R3및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    Z는 단일 결합, CO, SO2, CR9R6(CH2)n, (CH2)nCR9R6, CHR6(CH2)nO, CHR6(CH2)nS, CHR6(CH2)nOCO, CHR6(CH2)nCO, COCHR6(CH2)n또는 SO2CHR6(CH2)n을 나타내고;
    R5는 C1-6알킬, C2-6알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C2-6알케닐- 또는 화학식 -Y2-J1의 기를 나타내고;
    R6는 수소, C1-4알킬, CONR7R8또는 COOC1-6알킬을 나타내고;
    a 및 b는 a와 b의 합이 2 또는 3을 나타내도록 1 또는 2를 나타내고;
    n은 0 내지 4의 정수를 나타내고;
    J1및 J2는 독립적으로 하기 화학식 (K)의 부분을 나타내고:
    상기 식에서, X1은 산소, NR13또는 황을 나타내고, X2는 CH2, 산소, NR10또는 황을 나타내고, m1은 1 내지 3의 정수를 나타내고, m2는 1 내지 3의 정수를 나타내며 (단, m1과 m2의 합은 3 내지 5이고, X1및 X2둘 모두가 산소, NR13, NR10또는 황을 나타내는 경우 m1과 m2는 둘 모두 2 이상이어야 한다), 여기서 K는 하나 이상의 -Y3-아릴, -Y3-헤테로아릴, -Y3-CO-아릴, -COC3-8시클로알킬, -Y3-CO-헤테로아릴, -C1-6알킬, -Y3-COOC1-6알킬, -Y3-COC1-6알킬, -Y3-W, -Y3-CO-W, -Y3-NR11R12, -Y3-CONR11R12, 히드록시, 옥소, -Y3-SO2NR11R12, -Y3-SO2C1-6알킬, -Y3-SO2아릴, -Y3-SO2헤테로아릴, -Y3-NR14C1-6알킬, -Y3-NR14SO2C1-6알킬, -Y3-NR14CONR11R12, -Y3-NR14COOR15또는 -Y3-OCONR11R12기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 모노시클릭 아릴 고리 또는 모노시클릭 헤테로아릴 고리에 접합되거나 접합되지 않으며;
    R7, R8, R9, R10, R13, R14및 R15는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
    R11및 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬을 나타내거나, R11및 R12는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 모르폴린, 피페리딘 또는 피롤리딘 고리를 형성할 수 있고;
    M은 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴 기에 접합된 C3-8시클로알킬 또는 C3-8시클로알케닐 기를 나타내고;
    W는 하나 이상의 C1-6알킬, 할로겐 또는 히드록시 기로 치환되거나 치환되지 않는, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 비방향족 5 내지 7원 고리를 나타내고;
    t는 0 또는 1을 나타내고,
    Y1, Y2및 Y3는 독립적으로 단일 결합 또는 화학식 -(CH2)pCRcRd(CH2)q- 의 기를 나타내며, 여기서 Rc및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내거나 Rc및 Rd는 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 C3-8시클로알킬 기를 형성하고, p 및 q는 독립적으로 0 내지 5의 정수를 나타내며, 여기서 p와 q의 합은 0 내지 5의 정수를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C2-6알키닐-Y1-, 아릴-Y1-, 헤테로아릴-Y1-, 아릴-(O)t-아릴-Y1-, 아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-, 헤테로아릴-(O)t-아릴-Y1-, 헤테로아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-, C2-6알케닐-Y1-, 아릴-O-Y1-, 헤테로아릴-O-Y1-, C1-6알킬-SO2-Y1-, M-Y1- 또는 C3-8시클로알킬-Y1- 또는 C3-8시클로알케닐-Y1-을 나타내고, 여기서 시클로알킬 또는 시클로알케닐은 하나 이상의 히드록실 또는 C1-6알킬 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
    J1은 화학식의 부분을 나타내고, 여기서, X1은 산소, NR13또는 황을 나타내고, X2는 CH2, 산소, NR10또는 황을 나타내고, m1은 1 내지 3의 정수를 나타내고, m2는 1 내지 3의 정수를 나타내며 (단, m1과 m2의 합은 3 내지 5이고, X1및 X2둘 모두가 산소, NR13, NR10또는 황을 나타내는 경우 m1과 m2는 둘 모두 2 이상이어야 한다), 여기서 K는 하나 이상의 -Y3-아릴, -Y3-헤테로아릴, -Y3-CO-아릴, -Y3-CO-헤테로아릴, -C1-6알킬, -Y3-COOC1-6알킬, -Y3-COC1-6알킬, -Y3-W, -Y3-CO-W, -Y3-NR11R12, -Y3-CONR11R12, 히드록시, 옥소, -Y3-SO2NR11R12, -Y3-SO2C1-6알킬, -Y3-SO2아릴, -Y3-SO2헤테로아릴, -Y3-NR14C1-6알킬, -Y3-NR14SO2C1-6알킬, -Y3-NR14CONR11R12, -Y3-NR14COOR15또는 -Y3-OCONR11R12기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 모노시클릭 아릴 고리 또는 모노시클릭 헤테로아릴 고리에 접합되거나 접합되지 않음을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아릴-Y1-, 헤테로아릴-Y1-, 아릴-(O)t-아릴-Y1-, 아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-, 헤테로아릴-(O)t-아릴-Y1-, 헤테로아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-, C2-6알케닐-Y1-, 아릴-O-Y1-, 헤테로아릴-O-Y1-, C1-6알킬-SO2-Y1-, M-Y1- 또는 C3-8시클로알킬-Y1- 또는 C3-8시클로알케닐-Y1-을 나타내고, 여기서 시클로알킬 또는 시클로알케닐은 하나 이상의 히드록실 또는 C1-6알킬 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
    Z는 단일 결합, CO, CR9R6(CH2)n, CHR6(CH2)nO, CHR6(CH2)nS, CHR6(CH2)nOCO, CHR6(CH2)nCO를 나타내고;
    J1은 하기 화학식의 부분을 나타내며, 여기서, X1은 산소, 질소, NR13또는 황을 나타내고, X2는 CH2, 산소, 질소, NR10또는 황을 나타내고, m1은 1 내지 3의 정수를 나타내고, m2는 1 내지 3의 정수를 나타내며 (단, m1과 m2의합은 3 내지 5이고, X2가 산소, 질소, NR10또는 황을 나타내는 경우 m1과 m2는 둘 모두 2 이상이어야 한다), 여기서 K는 하나 이상의 -Y3-아릴, -Y3-헤테로아릴, -Y3-CO-아릴, -Y3-CO-헤테로아릴, -C1-6알킬, -Y3-COOC1-6알킬, -Y3-COC1-6알킬, -Y3-W, -Y3-CO-W, -Y3-NR11R12, -Y3-CONR11R12, 히드록시, 옥소, -Y3-SO2NR11R12, -Y3-SO2C1-6알킬, -Y3-SO2아릴, -Y3-SO2헤테로아릴, -Y3-NR14C1-6알킬, -Y3-NR14SO2C1-6알킬, -Y3-NR14CONR11R12, -Y3-NR14COOR15또는 -Y3-OCONR11R12기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 모노시클릭 아릴 고리 또는 모노시클릭 헤테로아릴 고리에 접합되거나 접합되지 않음을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중의 어느 한 항에 있어서, R1이 아릴-Y1-임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, R1이 치환되거나 비치환되지 않은 페닐-Y1-(여기서, 페닐은 치환되거나 치환되지 않음)임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중의 어느 한 항에 있어서, Y1이 -CH2-임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, X가 메틸렌임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, a 및 b 둘 모두가 1임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
  9. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, Z가 단일 결합, CO, CHR6(CH2)n, CHR6(CH2)nO 또는 CHR6(CH2)nCO임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, Z가 CH2임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, R6이 치환되지 않거나 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, R6이 3,4-디클로로페닐임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
  13. 실시예 1 내지 240에 설명된 바와 같은 제 1 항 내지 제 12 항중의 어느 한 항에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이것의 염 또는 용매화물.
  14. 제 13 항에 있어서, 2-[3-(아미노설포닐)페닐]-N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아세트아미드임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 용매화물.
  15. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와의 혼합물중에 제 1 항 내지 제 14 항중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이것의 염 또는 용매화물을 포함하는 약제 조성물.
  16. 약제로서 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 14 항중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이것의 염 또는 용매화물.
  17. 염증 질환 치료용 약제 제조에 있어서 제 1 항 내지 제 14 항중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이것의 염 또는 용매화물의 용도.
  18. 유효량의 제 1 항 내지 제 14 항중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이것의 염 또는 용매화물을 환자에 투여하는 것을 포함하여, 염증 질환 예를 들어, 천식을 치료하거나 예방하는 방법.
  19. 제 1 항 내지 제 14 항중의 어느 한 항에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    (a) 하기 화학식(II)의 화합물을 화학식 R1COOH 또는 이의 활성화된 유도체로 아실화시키거나,
    (b) 하기 화학식(III)의 화합물을, 화학식 L1-Z-R5(여기에서, Z 및 R5는 제 1 항에서 정의된 바와 같으며, L1은 적합한 이탈기를 나타낸다)와 반응시키거나,
    (c) 보호된 화학식(I)의 화합물을 탈보호시키거나,
    (d) 화학식(I)의 다른 화합물을 상호전환시키는 것을 포함하는 방법:
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, X, Z, a 및 b는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  20. 제 1 항 내지 제 14 항중의 어느 한 항에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    (e) 하기 화학식(IV)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를, 헤테로아릴, 아릴-(O)t-헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(O)t-헤테로아릴인 R1기(여기에서, 헤테로아릴 기는 하나 이상의 NH 원자를 함유한다)에 의해 정의된 헤테로시클릭 화합물과 반응시킨 후, 고체상 수지 결합된 보호기를 제거하는 것을 포함하여, R1이 헤테로아릴-Y1-, 아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1- 또는 헤테로아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-(여기에서, Y1기는 헤테로시클릭 질소 원자를 통해 헤테로아릴과 결합된다)을 나타내고, R2는 수소를 나타내는 화학식(I)의 화합물을 형성하거나,
    (f) 화학식(III)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 화학식 R6CO(CH2)nR5의화합물과 반응시킨 후, 형성된 이민을 환원시키는 것을 포함하여, Z이 CR9R6(CH2)n를 나타내고, R9가 수소를 나타내는 화학식(I)의 화합물을 형성하거나,
    (g) 화학식(III)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 화학식 R5COOH의 화합물 또는 이의 활성화된 유도체와 반응시키므로써, Z이 CO인 화학식(I)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법:
    상기 식에서,
    R3, R4, R5, X, Y1, Z, a 및 b는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  21. 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물, 또는 이것의 보호된 유도체, 또는 염 또는 용매화물;
    상기 식에서,
    R2, R3, R4, R5, X, Z, a 및 b는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  22. 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물, 또는 이것의 보호된 유도체, 또는 염 또는 용매화물;
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, X, Z, a 및 b는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  23. 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물, 또는 이것의 염 또는 용매화물;
    상기 식에서,
    R3, R4, R5, X, Y1, Z, a 및 b는 제 1 항에서 정의된 바와 같으며;
    L2는 할로겐 원자와 같은 적합한 이탈기 예를 들어, 브롬이고;
    P1은 고체상 수지 결합된 보호기이다.
KR10-2003-7004594A 2000-09-29 2001-09-28 염증 질환 치료용 모르폴린-아세트아미드 유도체 KR20030031198A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0023902.0 2000-09-29
GB0023902A GB0023902D0 (en) 2000-09-29 2000-09-29 Therapeutically useful compounds
GB0107644.7 2001-03-27
GB0107644A GB0107644D0 (en) 2001-03-27 2001-03-27 Therapeutically useful compounds
PCT/GB2001/004345 WO2002026722A1 (en) 2000-09-29 2001-09-28 Morpholin-acetamide derivatives for the treatment of inflammatory diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20030031198A true KR20030031198A (ko) 2003-04-18

Family

ID=26245078

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2003-7004594A KR20030031198A (ko) 2000-09-29 2001-09-28 염증 질환 치료용 모르폴린-아세트아미드 유도체

Country Status (18)

Country Link
US (4) US7101882B2 (ko)
EP (1) EP1324990B1 (ko)
JP (1) JP5089846B2 (ko)
KR (1) KR20030031198A (ko)
CN (1) CN1678594A (ko)
AR (1) AR035205A1 (ko)
AU (1) AU2001290143A1 (ko)
BR (1) BR0114323A (ko)
CA (1) CA2423251A1 (ko)
CZ (1) CZ20031195A3 (ko)
ES (1) ES2527688T3 (ko)
HU (1) HUP0302302A2 (ko)
IL (1) IL155093A0 (ko)
MX (1) MXPA03002814A (ko)
NO (1) NO20031442L (ko)
NZ (1) NZ525056A (ko)
PL (1) PL362711A1 (ko)
WO (1) WO2002026722A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101036913B1 (ko) * 2008-12-26 2011-05-25 주식회사 포스코 고로의 머드건과 노즐팁 사이의 틈새 메움용 장치 및 방법

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1678594A (zh) * 2000-09-29 2005-10-05 葛兰素集团有限公司 用于治疗炎性疾病的吗啉－乙酰胺衍生物
JP4246490B2 (ja) * 2000-11-28 2009-04-02 スミスクライン ビーチャム ピー エル シー オレキシン受容体のアンタゴニストとしてのモルホリン誘導体
TW200400035A (en) 2002-03-28 2004-01-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0208158D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0207443D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0207449D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0207445D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0211759D0 (en) * 2002-05-22 2002-07-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0212355D0 (en) * 2002-05-29 2002-07-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0212357D0 (en) * 2002-05-29 2002-07-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
IN2014CN03493A (ko) * 2004-09-08 2015-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
WO2006072599A2 (en) 2005-01-10 2006-07-13 Glaxo Group Limited Androstane 17-alpha carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
AR053346A1 (es) 2005-03-25 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38
UY29439A1 (es) 2005-03-25 2006-10-02 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2009501792A (ja) * 2005-07-21 2009-01-22 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ケモカイン受容体のモジュレーターとしてのｎ−ベンジル−モルホリン誘導体
BRPI0710240A2 (pt) 2006-04-20 2011-08-09 Glaxo Group Ltd composto, uso de um composto, método para o tratamento de um paciente humano ou animal com uma condição ou doença, composição farmacêutica, combinação, e, processo para a preparação de um composto
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2661017A1 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Novartis Ag Organic compounds
US8236835B2 (en) 2006-09-22 2012-08-07 Novartis Ag Heterocyclic inhibitors of stearoyl-CoA desaturase
KR20090091337A (ko) 2006-12-20 2009-08-27 노파르티스 아게 Ｓｃｄ 억제제로서의 ２-치환 ５-원 헤테로사이클
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
SG190667A1 (en) 2008-05-23 2013-06-28 Panmira Pharmaceuticals Llc 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor
EP2280959B1 (en) 2008-06-05 2012-04-04 Glaxo Group Limited 4-amino-indazoles
ES2566339T3 (es) 2008-06-05 2016-04-12 Glaxo Group Limited Derivados de 4-carboxamida indazol útiles como inhibidores de PI3-quinasas
WO2010102958A1 (en) 2009-03-09 2010-09-16 Glaxo Group Limited 4-oxadiazol-2 -yl- indazoles as inhibitors of p13 kinases
WO2010102968A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
JP2012520845A (ja) 2009-03-17 2012-09-10 グラクソ グループ リミテッド Ｉｔｋ阻害剤として使用されるピリミジン誘導体
US20120029054A1 (en) 2009-03-19 2012-02-02 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of GATA Binding Protein 3 (GATA3) Gene Expression Using Short Intefering Nucleic Acid (siNA)
EP2408458A1 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
CA2755773A1 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of btb and cnc homology 1, basic leucine zipper transcription factor 1 (bach 1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP2408916A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120004281A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
AU2010229847A1 (en) 2009-03-27 2011-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of the intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1)gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20120022142A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
JP2012521760A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
US20120022143A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP) Gene Expression Using Short Interfering Nucliec Acid (siNA)
US8399436B2 (en) 2009-04-24 2013-03-19 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as CRAC channel inhibitors
WO2010122088A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
PL2899191T3 (pl) 2009-04-30 2018-01-31 Glaxo Group Ltd Indazole podstawione oksazolem jako inhibitory kinazy PI3
JP2013512880A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３−キナーゼ阻害剤としてのインダゾール誘導体
WO2011067365A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases
JP2013512878A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
EP2512438B1 (en) 2009-12-16 2017-01-25 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ES2602972T3 (es) 2010-09-08 2017-02-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Derivados de indazol para su uso en el tratamiento de infección por virus de la gripe
SI2614058T1 (sl) 2010-09-08 2015-10-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Polimorfi in soli N-(5-(4-(5-(((2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil)metil)-1,3-oksazol-2-il)- 1H-indazol-6-il)-2-(metiloksi)-3-piridinil)metansulfonamida
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012052459A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
EP2630126B1 (en) 2010-10-21 2015-01-07 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2683716A1 (en) 2011-03-11 2014-01-15 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
RU2014126070A (ru) * 2011-12-01 2016-01-27 Глэксо Груп Лимитед Способы лечения и предотвращения глазных заболеваний
SG11201600028YA (en) 2013-09-22 2016-02-26 Calitor Sciences Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
MX2016012574A (es) 2014-03-28 2017-09-26 Calitor Sciences Llc Compuestos heteroarilo sustituidos y metodos de uso.
TW201625247A (zh) 2014-05-12 2016-07-16 葛蘭素史密斯克藍智慧財產權有限公司 用於治療傳染性疾病之醫藥組合物
FR3022142B1 (fr) 2014-06-16 2019-07-12 Universite Paul Sabatier - Toulouse Iii Inhibition de la chimiokine ccl7 ou de son recepteur ccr3 pour le traitement et le diagnostic du cancer de la prostate
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
WO2019099311A1 (en) 2017-11-19 2019-05-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
KR20200112900A (ko) 2018-01-20 2020-10-05 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이의 사용 방법
JP2023519585A (ja) 2020-03-26 2023-05-11 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド ウイルス感染を予防または治療するカテプシン阻害剤

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63264467A (ja) * 1986-04-30 1988-11-01 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ベンズアミド誘導体
US4870074A (en) * 1986-04-30 1989-09-26 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted benzamide derivatives, for enhancing gastrointestinal motility
JPH01117882A (ja) 1987-10-30 1989-05-10 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 複素環式カルボン酸アミド誘導体
JP3087763B2 (ja) 1990-11-30 2000-09-11 三井化学株式会社 新規な複素環式化合物およびそれを含有する医薬組成物
JPH04247074A (ja) * 1991-02-01 1992-09-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ４−モルホリノ安息香酸誘導体の製造法
DE69511086T2 (de) * 1994-05-18 2000-01-05 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Pyrimidinderivate
KR970703301A (ko) 1994-05-18 1997-07-03 쇼오다 오사무 신규 디아미노메틸리덴 유도체(novel diamincmethylidene derivative)
EP0827500B1 (en) 1995-05-23 2001-11-14 Janssen Pharmaceutica N.V. (2-morpholinylmethyl)benzamide derivatives
DE19624668A1 (de) 1996-06-20 1998-02-19 Klinge Co Chem Pharm Fab Verwendung von Pyridylalkan-, Pyridylalken- bzw. Pyridylalkinsäureamiden
DE19624704A1 (de) * 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalkansäureamide
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
WO1999055324A1 (en) 1998-04-27 1999-11-04 Smithkline Beecham Corporation Ccr-3 receptor antagonists
WO2000004003A1 (en) 1998-07-14 2000-01-27 Smithkline Beecham Corporation Ccr-3 receptor antagonists
WO2000027835A1 (en) 1998-11-09 2000-05-18 Smithkline Beecham Corporation Ccr-3 receptor antagonists
WO2000027800A1 (en) 1998-11-09 2000-05-18 Smithkline Beecham Corporation Ccr-3 receptor antagonists
WO2000027843A1 (en) 1998-11-09 2000-05-18 Smithkline Beecham Corporation Ccr-3 receptor antagonists
CA2350722A1 (en) 1998-11-17 2000-05-25 Leyi Gong 4-aroyl-piperidin-ccr-3 receptor antagonists iii
WO2000031033A1 (en) 1998-11-20 2000-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine ccr-3 receptor antagonists
CN1158256C (zh) 1998-11-20 2004-07-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡咯烷衍生物-ccr-3受体拮抗剂
US6492364B1 (en) 1998-12-04 2002-12-10 Toray Industries, Inc. Triazolo and derivatives as chemokine inhibitors
AU2057200A (en) 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6444686B1 (en) 1998-12-18 2002-09-03 Brsitol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
WO2000035449A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
AU3126600A (en) 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CA2348923A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Dean A. Wacker N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
AU2056700A (en) 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company 2-substituted-4-nitrogen heterocycles as modulators of chemokine receptor activity
CA2347912A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Soo S. Ko Heterocyclic piperidines as modulators of chemokine receptor activity
WO2000041685A1 (en) 1999-01-19 2000-07-20 Smithkline Beecham Corporation Ccr-3 receptor antagonists
AU3386700A (en) 1999-03-02 2000-09-21 Merck & Co., Inc. 3-thienyl and 3-furanyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
WO2000051607A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Merck & Co., Inc. 3-cyclopropyl and 3-cyclobutyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
WO2000053172A1 (en) 1999-03-08 2000-09-14 Smithkline Beecham Corporation Ccr-3 receptor antagonists
WO2000053600A1 (fr) 1999-03-11 2000-09-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives piperidiniques
JP2003500392A (ja) 1999-05-25 2003-01-07 セプラコール， インク． 複素環式鎮痛性化合物およびその使用方法
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
CN1678594A (zh) * 2000-09-29 2005-10-05 葛兰素集团有限公司 用于治疗炎性疾病的吗啉－乙酰胺衍生物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101036913B1 (ko) * 2008-12-26 2011-05-25 주식회사 포스코 고로의 머드건과 노즐팁 사이의 틈새 메움용 장치 및 방법

Also Published As

Publication number Publication date
IL155093A0 (en) 2003-10-31
CN1678594A (zh) 2005-10-05
US20090163495A1 (en) 2009-06-25
US7101882B2 (en) 2006-09-05
NO20031442L (no) 2003-05-26
US20050222147A1 (en) 2005-10-06
JP2004509952A (ja) 2004-04-02
BR0114323A (pt) 2003-07-01
EP1324990B1 (en) 2014-10-29
HUP0302302A2 (hu) 2003-12-29
MXPA03002814A (es) 2003-10-14
US20060079525A1 (en) 2006-04-13
PL362711A1 (en) 2004-11-02
US20040058923A1 (en) 2004-03-25
ES2527688T3 (es) 2015-01-28
AU2001290143A1 (en) 2002-04-08
EP1324990A1 (en) 2003-07-09
JP5089846B2 (ja) 2012-12-05
AR035205A1 (es) 2004-05-05
NO20031442D0 (no) 2003-03-28
US7560548B2 (en) 2009-07-14
CA2423251A1 (en) 2002-04-04
CZ20031195A3 (cs) 2003-09-17
NZ525056A (en) 2004-11-26
WO2002026722A1 (en) 2002-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20030031198A (ko) 염증 질환 치료용 모르폴린-아세트아미드 유도체
KR20030040510A (ko) 염증 질환 치료에 유용한 화합물
JP2009256362A (ja) 縮合キノリン誘導体およびその使用
EP1487828B1 (en) Morpholinyl-urea derivatives for use of the treatment of inflamatory diseases
EP1487455A1 (en) Morpholine derivatives substituted at the 2-position by an arylalkylurea group for use as ccr-3 antagonists in the treatment of inflammatory conditions
KR20040095347A (ko) 염증 질환을 치료하기 위한 ｃｃｒ３ 길항제로서의ｎ-｛[(2ｓ)-4-(3,4-디플루오로벤질)모르폴린-2-일]메틸｝-2-｛3-[(메틸설포닐)아미노]페닐｝아세트아미드
WO2003099798A1 (en) Morpholinylmethylureas ccr-3 receptor antagonist
JP2005527564A (ja) 抗炎症性モルホリン−アセトアミド誘導体
ZA200302411B (en) Morpholin-acetamide derivatives for the treatment of inflammatory diseases.
WO2003099287A1 (en) Morpholin-acetamide derivatives for the treatment of inflammatory diseases
JP2005529094A (ja) 炎症性疾患の治療に有用なｃｃｒ−３拮抗薬としてのｎ−（モルホリン−２−イル）メチルアセトアミド誘導体
WO2003082295A1 (en) Morpholine derivatives substituted at the 2-position by a heterocyclylalkylurea group for use as ccr-3 antagonists in the treatment of inflammatory conditions
JP2006504626A (ja) モルホリン誘導体およびその中間体

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid