KR20200112900A - 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이의 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 PI3K 효소의 활성에 의해 매개되는 장애 또는 질병의 조절을 위한, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 약물 후보자로서 새로운 아미노피리미딘 유도체, 및 이의 제형의 제조 및 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학적으로 허용되는 조성물, 및 포유동물, 특히 인간에서 장애 또는 질병, 예컨대 PI3K 효소가 백혈구 기능에서 역할을 하는 면역력 및 염증의 장애, 및 백혈병 및 고형 종양을 포함하나 이에 제한되지 않는 PI3K 활성과 관련된 과증식성 장애의 치료에서 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
Description
관련 출원의 상호-참조
본원은 미국 가출원 제62/619,741호(출원일: 2018년 1월 20일)를 우선권 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 키나제 활성의 억제제인 새로운 화합물, 이의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 다양한 장애의 치료에서 상기 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본원에 개시된 화합물은 포스파티딜이노시톨 3 키나제 패밀리(하기에 PI3 키나제, PI3K), 예를 들어, PI3Kδ, PI3Kα, PI3Kβ 및/또는 PI3Kγ의 활성 또는 기능의 억제제이다.
따라서, 본원에 개시된 화합물은 넓은 범위의 장애, 특히 비제한적으로 자가면역 장애, 염증성 질병, 알레르기성 질병, 면역 병리학과 관련된 질병 또는 감염, 기도 질병, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 이식 거부반응, 암, 예컨대 조혈 기원 또는 고형 종양을 포함하는 장애의 치료에 잠재적으로 유용하다.
본원에 개시된 화합물은, 일반 염증 장애, 관절염, 류머티스 질병, 골관절염, 염증성 장 장애, 염증성 눈 장애, 염증성 또는 불안정 방광 장애, 건선, 염증 성분에 의한 피부 질환, 만성 염증성 질환(비제한적으로 자가면역 질병, 예컨대 전신 홍반성 루푸스(SLE), 중증 근무력증, 류머티스 관절염, 급성 파종성 뇌척수염, 특발성 혈소판 감소 자반병, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군 및 자가면역 용혈성 빈혈을 포함함), 알레르기성 질환(과민증의 모든 형태를 포함함); 호흡기 질병(예컨대 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 특발성 폐 섬유증(IPF)); 바이러스 감염(바이러스 기도 감염을 포함함) 및 바이러스에 의한 호흡기 질환(예컨대 천식 및 COPD)의 악화; 비-바이러스 호흡기 감염(아스페르길루스증 및 리슈마니어증을 포함함); 심혈관 질병(혈전증 및 죽상 경화증을 포함함); 신경퇴행성 질병; 췌장염; 다기관 기능 부전; 신장병; 혈소판 응집; 정자 운동성; 이식 거부반응; 이식편 거부반응; 폐 손상; 통증(류머티스 관절염 또는 골관절염과 관련된 통증, 등 통증, 일반적 염증성 통증, 대상포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 염증성 신경성 통증(트라우마), 삼차 신경통 및 중추 통증을 포함함); 혈액암(예컨대 급성 골수성 백혈병(AML), 골수 이형성 증후군(MDS), 골수 증식성 질병(MPD), 만성 골수성 백혈병(CML), T 세포 급성 림프아구성 백혈병(T-ALL), B 세포 급성 림프아구성 백혈병(B-ALL), 비-호지킨 림프종(NHL), B 세포 림프종); 및 고형 종양(예컨대 유방암)의 치료에 유용할 수 있는, PI3 키나제의 활성 또는 기능의 억제제이다.
지질 키나제의 패밀리인 포스포이노시티드 3 키나제(PI3 키나제 또는 PI3K)는, 세포 생존, 증식 및 분화를 포함하는 많은 세포 과정에서 주요 조절 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 수용체 티로신 키나제(RTK) 및 G 단백질-커플링된 수용체(GPCR)의 주요 효과기 다운스트림으로서, PI3K는 인지질을 생성함으로써 다양한 성장 인자 및 시토카인으로부터 세포내 메시지로 신호를 전달하고, 이는 세린-트레오닌 단백질 키나제 AKT(단백질 키나제 B(PKB)로도 공지됨) 및 기타 다운스트림 효과기 경로를 활성화시킨다. 종양 억제자 또는 PTEN(포스파타제 및 텐신 동족체)은 PI3K 신호전달 경로의 가장 중요한 음성 조절자이다(문헌["Small-molecule inhibitors of the PI3K signaling network." Future Med Chem., 2011, 3, 5, 549-565]).
지금까지, 8개의 포유동물 PI3K가 확인되었으며, 이는 이의 유전자 서열, 구조, 연결자 분자, 발현, 활성화의 모드 및 바람직한 기질을 기반으로 3개의 주요 클래스(I, II ?? III)로 나뉜다. 이들 중에서, 클래스 I PI3K는 신호전달 경로 및 조절 단백질을 기반으로 클래스 IA 및 클래스 IB로 추가로 나뉜다. 클래스 IA PI3K는 3개의 밀접하게 관련된 키나제인 PI3Kα, PI3Kβ 및 PI3Kδ를 포함하고, 이는 촉매 아단위(각각 p110α, p110β 및 p110δ) 및 p85 조절 연결자 아단위(즉, p85α, p85β, p55δ, p55α 및 p50α)로 구성된 이종이량체로서 존재한다. 촉매 p110 아단위는 포스파티딜이노시톨(PI, PtdIns), PI4P 및 PI (4,5) P2를 포스포릴화하는 데 ATP를 사용한다. 이는 일반적으로 수용체 티로신 키나제(RTK)를 통해 신호전달에 대해 반응한다. 클래스 IB PI3Kγ는 G-단백질-커플링된 수용체(GPCR)를 통해 신호전달하고, 클래스 IA 동형으로부터 구별되는 조절 아단위와 결합할 수 있는 p110γ 촉매 도메인으로 구성된다.
인지질 신호전달 경로에서 효과기 효소의 기능 및 조절과 관련하여, 클래스 I PI3 키나제(예를 들어, PI3Kδ, PI3K델타)는 막 인지질 풀로부터 제2 메신저를 생성한다. 클래스 I PI3K는 막 인지질 PI(4,5) P2를 PI(3,4,5)P3으로 전환시키고, 이는 제2 메신저로서 기능한다. PI 및 PI(4)P가 또한 PI3K의 기질이고 포스포릴화될 수 있고 각각 PI3P 및 PI(3,4)P2로 전환될 수 있다. 또한, 이들 포스포이노시티드는 다른 포스포이노시티드로 5'-특이적 및 3'-특이적 포스파타제에 의해 전환될 수 있다. 따라서, PI3K 효소 활성은 직접적으로 또는 간접적으로 2개의 3'-포스포이노시티드 아형의 생성을 야기하며, 이는 세포내 신호 전달 경로에서 제2 메신저로서 기능한다(문헌[Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2010, 11, 329]).
PI3Kα 및 PI3Kβ 동형의 발현은 보편적인 반면에, PI3Kδ 및 PI3Kγ의 발현 패턴은 보다 제한적인 것으로 보이고, 상기 동형은 모두 백혈구에서 주로 발견된다. 마우스 연구로부터 누적된 데이터에 더하여, 비교적 제한된 PI3Kδ 및 PI3Kγ의 발현 패턴은 이들 2개의 동형이 적응성 및 선천성 면역계에서 주요 역할을 하는 것을 시사한다(문헌[J. Med. Chem., 2012, 55, 20, 8559-8581]).
B 및 T 세포에서, PI3K는 단백질 티로신 키나제의 Tec 패밀리의 활성화를 통해 중요할 역할을 하며, 이는 B 세포에서 브루톤(Bruton) 티로신 키나제(BTK) 및 T 세포에서 인터류킨-2-유도성 T 세포 키나제(ITK)를 포함한다. PI3K 활성화시에, BTK 또는 ITK는 원형질 막으로 전위하고, 여기서 이는 Src 키나제에 의해 후속적으로 포스포릴화된다. 활성화된 ITK의 주요 표적 중 하나는 포스포리파제 C-감마(PLCγ1)이고, 이는 PI(4,5)P2를 PI(3,4,5)P3으로 가수분해시키고 칼슘 수준 및 다이아실글리세롤(DAG)의 세포내 증가를 개시하고, 이는 및 활성화된 T 세포에서 단백질 키나제 C를 활성화시킬 수 있다.
PI3Kδ 키나제 데드(kinase dead) 녹-인(knock-in) 마우스는 생존가능하고, 이의 표현형은 면역 신호전달 결함으로 제한된다(문헌[Okkenhaug et al., Science, 2002, 297, p. 1031-4]). 이들 유전자변형 마우스는 B 세포 및 T 세포 신호전달에서 PI3Kδ의 기능에 대한 통찰력을 제공하였다. 특히, PI3Kδ는 CD28 및/또는 T 세포 수용체(TCR) 신호전달의 PI(3,4,5)P3 형성 다운스트림에 필요하다. TCR의 PI3K 신호전달 다운스트림의 주요 효과는 Akt의 활성화이고, 이는 항-세포사멸 인자 및 시토카인 생성을 위한 다양한 전사 인자를 포스포릴화시킨다. 결과적으로, 불활성 PI3Kδ를 갖는 T 세포는 증식, 및 TM 및 Th2 시토카인 분비에서 결함을 갖는다. CD28을 통한 T 세포의 활성화는 항원에 의한 TCR 활성화의 역치를 감소시키고 증식 반응의 규모 및 지속기간을 증가시킨다. 이들 효과는 중요한 T 세포 성장 인자인 IL2를 포함하는 많은 유전자의 전사의 PI3Kδ-의존적 증가에 의해 매개된다.
따라서, PI3K 억제제는 호흡기 질병, 예컨대 천식, COPD 및 낭포성 섬유증과 관련된 T 세포 매개된 염증 반응을 조절함에 있어서 이의 역할을 통해 치료적 이점을 제공할 것으로 예상된다. 또한, T 세포 유도된 치료법이 코르티코스테로이드 결핍 특성을 제공할 수 있다는 지표가 존재하고(문헌[Lancet, 1992, 339, p. 324-8]) 이는 호흡기 질병에서 이것이 독립형으로서 또는 흡입용 또는 경구용 글루코코르티코스테로이드와 조합으로서 유용한 치료법을 제공할 수 있다는 것을 시사한다. 또한, PI3K 억제제는 천식에서 다른 종래의 치료법, 예컨대 장시간 작용성 베타-작용제(LABA)와 함께 사용될 수 있다.
혈관에서, PI3Kδ는 내피 세포에 의해 발현되고, TNF알파에 응하여 이들 세포의 전-접착성(proadhesive) 상태를 조절함으로써 호중구 트래픽킹(호중구 trafficking)에 참여한다(문헌[Blood, 2004, 103, 9, p. 3448]). 내피 세포의 TNF알파-유도된 신호전달에서 PI3Kδ의 역할은 Akt 포스포릴화 및 PDK1 활성의 약물학적 억제에 의해 입증된다. 또한, PI3Kδ는 VEGF 경로를 통한 혈관 투과성 및 기도 조직 부종에 책임이 있다(문헌[Allergy Clin. Immunol., 2006, 118, 2, p. 403]). 이러한 관찰은 천식과 관련된 백혈구 혈관외 유출 및 혈관 투과성의 합동된 감소에 의해 천식에서 PI3Kδ 억제의 추가적 이점을 시사한다. 또한, PI3Kδ 활성은 시험관내 및 생체내 모두에서 비만 세포의 기능을 위해 필요하고(문헌[Nature, 2004, 431, p. 1007]; [J. Immunol., 2008, 180, 4, p. 2538]), 이는 PI3K 억제가 알레르기성 적응증, 예컨대 천식, 알레르기성 비염 및 아토피성 피부염에 대해 치료적으로 유익해야 함을 추가로 시사한다.
B 세포 증식, 항체 분비, B 세포 항원 및 IL-4 수용체 신호전달, B 세포 항원 제시 기능에서 PI3Kδ의 역할이 또한 확립되어 있고(문헌[J. Immunol., 2007, 178, 4, p. 2328-35]; [Blood, 2006, 107, 2, p. 642-50]), 자가면역 질병, 예컨대 류머티스 관절염 또는 전신 홍반성 루푸스에서의 역할을 나타낸다. 따라서, PI3K 억제제는 또한 이들 적응증에 유익할 수 있다.
PI3Kδ의 약물학적 억제는 ICAM 코팅된 아가로스 매트릭스 인테그린-의존적 편향된 시스템 상에서 fMLP-의존적 호중구 주화성을 억제한다(문헌[J. Immunol., 2003, 170, 5, p. 2647-54]). PI3Kδ의 억제는, 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 대한 호중구 매개된 식균 작용 및 살균 활성에 영향을 미치지 않고, 호중구 활성화, 부착 및 부착 및 이동을 조절한다(문헌[Biochem. Biophys. Res. Commun, 2003, 308, 4, p. 764-9]). 전반적으로, 데이터는 PI3Kδ 억제가 선천성 면역 방어에 필요한 호중구 기능을 포괄적으로 억제하지 않아야 함을 시사한다. 호중구에서 PI3Kδ의 역할은 조직 리모델링을 수반하는 염증성 질병, 예컨대 COPD 또는 류머티스 관절염을 치료하기 위한 추가적 기회를 제공한다.
포스포이노시티드 3 키나제 δ 아단위(PI3Kδ) 동형은 주로 면역 세포에서 발현되고 대부분 고형 종양에 부재한다. 마우스의 유전자 표적화는 성숙 B 세포 및 다른 면역 세포 유형에서 PI3Kδ의 필수적 기능을 확립했다. B 세포의 PI3Kδ의 주요 다운스트림 효과기는 브루톤 티로신 키나제(BTK)이고, 이는 비-수용체 티로신 키나제의 TEC 패밀리의 구성원이다. PI3Kδ 및 BTK는 B 세포 수용체(BCR), 케모카인 및 시토카인으로부터 신호에 의해 활성화되어 생존, 증식, 및 지지 간질 세포에 대한 부착을 추진한다. 그러나, PI3Kδ의 활성화 돌연변이는 B 세포 종양에 존재하지 않고, 이들 효소의 억제제는 초기에 면역 질병에서의 적용례를 위해 개발되었다. 예상외로, PI3Kδ 억제제(CAL-101, GS-1101로 개칭됨)의 제I 상 임상 시험은 무통성 B 세포 암 환자의 하위 세트에서 극적이고 지속적인 반응을 나타냈다. 훨씬 더 큰 효능이 리툭시맙(rituximab) 및/또는 벤다무스틴(bendamustine)과의 조합 연구에서 달성되었다. PI3Kδ 억제제는 허용가능한 안전성 프로필을 나타냈다. 현재 이델랄리십(idelalisib)으로 지칭되는 화합물이 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 여포성 B 세포 비-호지킨 림프종(FL) 또는 재발된 소형 림프구성 림프종(SLL)을 치료하기 위해 미국 식품 의약국(FDA)에 의해 승인되었다. (문헌[Nature Review Drug Discovery, 2014, 13, p140-156]).
PI3Kγ는 JNK 활성의 G 베타-감마-의존적 조절의 중재자로서 확인되었고, G 베타-감마는 이종삼량체성 G 단백질의 아단위이다(문헌[J. Biol. Chem., 1998, 273, 5, p. 2505-8]). PI3Kγ가 염증성 신호를 다양한 G(i)-커플링된 수용체를 통해 전달하고 비만 세포 기능, 백혈구 자극, 및 예를 들어, 시토카인, 케모카인, 아데노신, 항체, 인테그린, 응집 인자, 성장 인자, 바이러스 또는 호르몬을 포함하는 면역학에서 중심이 된다는 것이 기재되어 있다(문헌[Immunity, 2002, 16, 3, p. 441-51]; [J. Cell Sci., 2001, 114 (Pt 16), p. 2903-10] 및 [Curr. Opinion Cell Biol., 2002, 14, 2, p. 203-13]).
종양 유전자 및 종양 억제자 유전자의 조절 해제는 예를 들어, 증가된 세포 성장 및 증식 또는 증가된 세포 생존에 의해 악성 종양의 형성에 기여한다는 것이 현재 이해되고 있다. 또한, PI3K 패밀리에 의해 매개된 신호전달 경로는 증식 및 생존을 포함하는 많은 세포 처리에서 중심 역할을 하고, 이들 경로의 조절 해제는 넓은 스펙트럼의 인간 암 및 기타 질병의 발생 원인인 것이 현재 공지되어 있다(문헌[Annual Rev. Cell Dev. Biol., 2001, 17, p. 615-675] 및 [J. Cell Science, 2003, 116, 15, p. 3037-3040]).
클래스 I PI3K 효소가 직접적으로 또는 간접적으로 다양한 인간 암에서 종양 형성에 기여한다는 타당한 증거가 존재한다(문헌[Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 7, p. 489-501]). 예를 들어, PI3Kδ의 억제는 악성 혈액학적 장애, 예컨대 급성 골수성 백혈병의 치료를 위해 치료적 역할을 할 수 있다(문헌[Oncogene, 2006, 25, 50, p. 6648-59]). 또한, p110α(PIK3CA 유전자) 내의 활성화 돌연변이는 다양한 다른 종양, 예컨대 결장, 유방 및 폐 종양과 관련되었다(문헌[Science, 2004, 304, 5670, p. 554]; [Nature Reviews Cancer, 2009, 9, 551]).
다양한 레트로바이러스 및 DNA 기반 바이러스는 바이러스 감염 동안 숙주 세포사를 방지하고 궁극적으로 이의 복제를 위한 숙주 세포 합성 시스템을 활용하는 방법으로서 PI3K 경로를 활성화시킨다(문헌[Virology, 2006, 344, 1, p. 131-8] 및 [Nat. Rev. Microbiol., 2008, 6, 4, p. 265-75]). 따라서, PI3K 억제제는 보다 확립된 종양 살상 및 항염증 징후에 더하여 항바이러스 특성을 가질 수 있다. 이들 항바이러스 효과는 바이러스 유도된 염증 악화에 있어서 흥미로운 전망을 제기한다. 예를 들어, 인간 감기 리노바이러스(HRV)는 호흡 기관 감염 중 50% 초과의 원인이 되나, 이들 감염의 합병증은 특정 집단에서 중요하지 않다. 이는 특히 호흡기 질병, 예컨대 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질병(COPD)의 경우이다. 상피 세포의 리노바이러스 감염은 PI3K 의존적 시토카인 및 케모카인 분비를 야기한다(문헌[J. Biol. Chem., 2005, 280, 44, p. 36952]). 이러한 염증 반응은 감염 동안 호흡기 증상의 악화와 상호연관된다. 따라서, PI3K 억제제는 무해한 바이러스에 대한 과도한 면역 반응을 약화시킬 수 있다. 다수의 HRV 균주는 초기에 ICAM-1 수용체에 결합함으로써 기관지 상피 세포를 감염시킨다. 이어서, HRV-ICAM-1 복합체는 세포내 섭취에 의해 추가로 내재화되고, 이는 이러한 이벤트가 PI3K 활성을 필요로 함을 보여주었다(문헌[J. Immunol., 2008, 180, 2, p. 870-880]). 따라서, PI3K 억제제는 또한 숙주 세포 내로 바이러스 입장을 억제함으로써 바이러스 감염을 차단할 수 있다.
PI3K 억제제는 진균 감염 아스페르길루스증을 포함하는 다른 유형의 호흡기 감염을 감소시키는 데 유용할 수 있다(문헌[Mucosal Immunol., 2010, 3, 2, p. 193-205]). 또한, PI3Kδ 결핍 마우스는 원생 기생충 레슈마니아 메이저(Leishmania major)에 의한 감염에 대해 보다 저항성을 갖는다(문헌[J. Immunol., 2009, 183, 3, p. 1921-1933]). 바이러스 감염에 대한 효과와 함께, 이들 기록은 PI3K 억제제가 다양한 감염의 치료에 유용할 수 있음을 시사한다.
또한, PI3K 억제는 조절 T 세포 분화를 촉진하는 것으로 나타났고(문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2008, 105, 22, p. 7797-7802]), 이는 PI3K 억제제가 자기-항원 또는 알레르기 항원에 대한 면역 관용을 유도함으로써 자가 면역 또는 알레르기성 적응증에서 치료적 목적을 제공할 수 있음을 시사한다. 최근에, PI3Kδ 동형은 또한 흡연 유도된 글루코코르티코이드 무감응과 관련되었다(문헌[Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2009, 179, 7, p. 542-548]). 이러한 관찰은, 코르티코스테로이드에 불량하게 반응하는 COPD 환자가 PI3K 억제제와 코르티코스테로이드의 조합으로부터 이익을 얻을 수 있다는 것을 시사한다.
또한, PI3K는 다른 호흡기 질환, 예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)에 연관되었다. IPF는 호흡기 부전으로 인한 폐 기능의 점진적 감퇴 및 증가된 사망률을 특징으로 하는 섬유증 질병이다. IPF에서, 순환하는 섬유 세포는 케모카인 수용체 CXCR를 통해 폐로 향한다. PI3K는 CXCR4의 신호전달 및 발현 둘 모두에 필요하다(문헌[Int. J. Biochem. and Cell Biol., 2009, 41, p.1708-1718]). 따라서, CXCR4 발현을 감소시키고 이의 효과기 기능을 차단함으로써, PI3K 억제제는 폐로의 섬유 세포의 모집을 방지해야 하고 결과적으로 충족되지 않은 요구가 높은 질병인 IPF의 섬유화 과정을 느리게 만들어야 한다.
PI3Kα 및 PI3Kβ는 항상성을 유지함에 있어서 필수적 역할을 하고, 이들 분자 표적의 약물학적 억제는 암 치료법과 관련이 있다(문헌[Maira et al., Expert Opin. Ther. Targets, 2008, 12, 223]).
PI3Kα는 인슐린 신호전달 및 세포 성장 경로에 관여한다(문헌[Nature, 2006, 441, 366]). PI3Kδ 동형-선택적 억제는 잠재적인 부작용, 예컨대 고혈당, 및 대사 또는 성장 조절 이상을 방지하는 것으로 예상된다.
PI3Kγ를 조절하는 선택적 화합물은 자가면역 질병을 위한 면역 억제제로서 여러 그룹에서 개발 중이다(문헌[Nature Reviews, 2006, 5, 903-918]). 선택적 PI3K감마 억제제인 AS 605240은 류머티스 관절염의 마우스 모델에서 효과적이고(문헌[Nature Medicine, 2005, 11, 936-943]), 전신 홍반성 루푸스의 모델에서 질병의 발병을 지연시키는 것으로 나타났다(문헌[Nature Medicine, 2005, 11, 933-935]).
타당한 약물 후보자인 새로운 PI3K 억제제를 제공할 필요성이 존재한다. 특히, 본원에 개시된 화합물은 다른 수용체에 대한 적은 친화성을 나타내면서 PI3K에는 강하게 결합해야 하고 억제제로서 기능적 활성을 나타내야 한다. 이는 위장관으로부터 완전히 흡수되어야 하고 대사적으로 안정해야 하고 유리한 약동학 특성을 갖는다. 중추 신경계에서 수용체에 대해 표적화될 때, 이는 혈뇌 장벽을 자유롭게 가로질러야 하고, 밀초 신경계에서 수용체에 대해 선택적으로 표적화될 때, 이는 혈뇌 장벽를 가로질러서는 안된다. 이는 비독성이어야 하고 적은 부작용을 나타낸다. 또한, 이상적 약물 후보자는 안정하고 비-흡습성이고 용이하게 제형화되는 물리적 형태로 존재할 것이다. 본원에 개시된 화합물은 상이한 파라로그(paralog) PI3K α, β, γ 및 δ에 대한 소정의 수준의 선택성을 나타낸다. 특히, 동형 PI3Kδ에 대한 소정의 수준의 선택성을 나타낸다.
따라서, 본원에 개시된 화합물은 다양한 장애, 특히 비제한적으로 자가면역 장애, 염증성 질병, 알레르기성 질병, 면역 병리학과 관련된 질병 또는 감염, 기도 질병, 이식 거부반응, 조혈 기원의 암 또는 고형 종양을 포함하는 장애의 치료에서 잠재적으로 유용하다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 다른 약물학적 활성 화합물 단독 또는 조합에 의한 치료에 관한 것으로서, 호흡기 질병(천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 특발성 폐 섬유증(IPF)을 포함함); 바이러스 감염(바이러스 기도 감염을 포함함) 및 바이러스에 의한 호흡기 질환(예컨대 천식 및 COPD)의 악화; 비-바이러스 호흡기 감염(아스페르길루스증 및 리슈마니어증을 포함함); 알레르기성 질병(알레르기성 비염 및 아토피성 피부염을 포함함); 자가면역 질병(류머티스 관절염 및 다발성 경화증을 포함함); 염증성 장애(염증성 장 질환을 포함함); 심혈관 질병(혈전증 및 죽상 경화증을 포함함)(문헌[Future Med. Chem., 2013, 5, 4, 479-492]; [Biochemical Society Transactions, 2004, 32, 378]); 혈액암; 신경퇴행성 질병; 췌장염; 다기관 기능 부전; 신장병; 혈소판 응집; 암; 정자 운동성; 이식 거부반응; 이식편 거부반응; 폐 손상; 통증(류머티스 관절염 또는 골관절염과 관련된 통증, 등 통증, 일반적 염증성 통증, 대상포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 염증성 신경성 통증(트라우마), 삼차 신경통 및 중추 통증을 포함함); 혈액암(예컨대 급성 골수성 백혈병(AML), 골수 이형성 증후군(MDS), 골수 증식성 질병(MPD), 만성 골수성 백혈병(CML), T 세포 급성 림프아구성 백혈병(T-ALL), B 세포 만성 림프구성 백혈병(B-CLL), B 세포 급성 림프아구성 백혈병(B-ALL), 여포성 B 세포 비-호지킨 림프종(FL), 재발성 소형 림프구성 림프종(SLL), 비-호지킨 림프종(NHL), B 세포 림프종); 및 고형 종양(예컨대 유방암 및 폐암)에 있어서 질환, 질병 또는 장애의 치료 방법을 포함한다.
본 발명자는 키나제 활성, 특히 PI3 키나제 활성의 억제제인 새로운 화합물을 발견하였다. PI3 키나제 억제제인 화합물은 부적절한 키나제 활성, 특히 부적절한 PI3 키나제 활성과 관련된 장애의 치료에서, 예를 들어, PI3 키나제 메커니즘에 의해 매개되는 장애의 치료 및 예방에서 유용할 수 있다. 이러한 장애는 호흡기 질병(천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 특발성 폐 섬유증(IPF)을 포함함); 바이러스 감염(바이러스 기도 감염을 포함함) 및 바이러스에 의한 호흡기 질환(예컨대 천식 및 COPD)의 악화; 비-바이러스 호흡기 감염(아스페르길루스증 및 리슈마니어증을 포함함); 알레르기성 질병(알레르기성 비염 및 아토피성 피부염을 포함함); 자가면역 질병(류머티스 관절염 및 다발성 경화증을 포함함); 염증성 장애(염증성 장 질환을 포함함); 심혈관 질병(혈전증 및 죽상 경화증을 포함함); 혈액암; 신경퇴행성 질병; 췌장염; 다기관 기능 부전; 신장병; 혈소판 응집; 암; 정자 운동성; 이식 거부반응; 이식편 거부반응; 폐 손상; 및 통증(류머티스 관절염 또는 골관절염과 관련된 통증, 등 통증, 일반적 염증성 통증, 대상포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 염증성 신경성 통증(트라우마), 삼차 신경통 및 중추 통증을 포함함)을 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 다른 키나제보다는 PI3 키나제에 대한 선택성을 나타낼 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 PI3Kδ의 강한 억제제일 수 있다.
추가적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 다른 PI3 키나제보다는 PI3Kδ에 대한 선택성을 나타낼 수 있다.
한 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물이 본원에 제공된다:
[화학식 I]
상기 식에서, X, W, A, B, m, Ra, Rb, R1, R2 및 R4 각각은 본원에 정의되는 바와 같다.
특정 실시양태에서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, D, F, CN, NO2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)C(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)C(=O)ORa, -(C1-C4)알킬렌-OC(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-S(=O)2NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)S(=O)2Rb, -(C1-C4)알킬렌-ORa, -(C1-C4)알킬렌-NRaRb, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(3 내지 8원 헤테로사이클릴), (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 -(C1-C4)알킬렌-(5 내지 10원 헤테로아릴)이되, 상기 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(3 내지 8원 헤테로사이클릴), (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 -(C1-C4)알킬렌-(5 내지 10원 헤테로아릴) 각각은 D, F, Cl, Br, 옥소(=O), CN, Ra, ORa, NRaRb, (C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-ORa 및 -(C1-C4)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되거나; R1 및 R2는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의적으로 치환된 3 내지 8원 탄소환형 또는 헤테로환형 고리를 형성하고;
X는 3 내지 8원 헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이되, 상기 X는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R3 기로 임의적으로 치환되고;
m은 1, 2 또는 3이고;
W는 N 또는 CR5이고;
A는 H, D, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)하이드록시알킬, (C1-C6)아미노알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이되, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)하이드록시알킬, (C1-C6)아미노알킬, (C3-C8)사이클로알킬 및 3 내지 8원 헤테로사이클릴 각각은 D, 옥소, F, Cl, Br, OH, NH2, CN, NO2, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
B는 (C3-C8)사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이되, 상기 (C3-C8)사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴 각각은 D, 옥소(=O), F, Cl, Br, CN, Ra, ORa, NRaRb, (C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-ORa 및 -(C1-C4)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R3, R4 및 R5 각각은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, CN, NO2, 옥소(=O), -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -OC(=O)ORa, -N(Rc)C(=O)NRaRb, -N(Rc)C(=O)ORa, -N(Rc)C(=O)Ra, -S(=O)2NRaRb, -S(=O)2Ra, -N(Rc)S(=O)2Ra, -N(Rc)-(C1-C4)알킬렌-S(=O)2Ra, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)C(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)C(=O)ORa, -(C1-C4)알킬렌-OC(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-S(=O)2NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)S(=O)2Ra, ORa, NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-ORa, -(C1-C4)알킬렌-NRaRb, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(3 내지 8원 헤테로사이클릴), (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 -(C1-C4)알킬렌-(5 내지 10원 헤테로아릴)이되, 상기 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(3 내지 8원 헤테로사이클릴), (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 -(C1-C4)알킬렌-(5 내지 10원 헤테로아릴) 각각은 D, F, Cl, Br, CN, 옥소(=O), Ra, ORa, NRaRb, (C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-ORa 및 -(C1-C4)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
Ra, Rb 및 Rc 각각은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(3 내지 6원 헤테로사이클릴), (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 -(C1-C4)알킬렌-(5 내지 10원 헤테로아릴)이되, 상기 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(3 내지 6원 헤테로사이클릴), (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 -(C1-C4)알킬렌-(5 내지 10원 헤테로아릴) 각각은 D, F, Cl, Br, CN, NO2, N3, OH, NH2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되거나; Ra 및 Rb는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의적으로 치환된 3 내지 8원 헤테로환형 고리를 형성한다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 II의 화합물이 제공된다:
[화학식 II]
또 다른 실시양태에서, X는 3 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이되, 상기 X는 1, 2, 3 또는 4개의 R3 기로 임의적으로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, X는
상기 X는 1, 2 또는 3개의 R3 기로 임의적으로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, X는
상기 X는 1, 2 또는 3개의 R3 기로 임의적으로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, A는 H, D, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)하이드록시알킬, (C1-C4)아미노알킬, (C3-C6)사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)하이드록시알킬, (C1-C4)아미노알킬, (C3-C6)사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 D, 옥소, F, Cl, Br, OH, NH2, CN, NO2, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, A는 H, D, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 1,2-다이플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로프-2-일, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸, 2-아미노프로프-2-일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜, 피페리딜, 피페라진일, 모폴린일 또는 티오모폴린일이되, 상기 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 1,2-다이플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로프-2-일, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸, 2-아미노프로프-2-일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜, 피페리딜, 피페라진일, 모폴린일 및 티오모폴린일 각각은 D, 옥소, F, Cl, Br, OH, NH2, CN, NO2, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시 및 에톡시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, B는 (C3-C6)사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이되, 상기 (C3-C6)사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴 각각은 D, 옥소(=O), F, Cl, Br, CN, Ra, ORa, NRaRb, (C1-C4)알킬, -(C1-C2)알킬렌-ORa 및 -(C1-C2)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, B는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딜, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 페닐, 피롤릴, 티엔일, 퓨란일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일 또는 피라진일이되, 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딜, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 페닐, 피롤릴, 티엔일, 퓨란일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일 및 피라진일 각각은 D, 옥소(=O), F, Cl, Br, CN, Ra, ORa, NRaRb, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, -(C1-C2)알킬렌-ORa 및 -(C1-C2)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, D, F, CN, NO2, -C(=O)NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-C(=O)NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-N(Rc)C(=O)NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-N(Rc)C(=O)ORa, -(C1-C2)알킬렌-OC(=O)NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-S(=O)2NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-N(Rc)S(=O)2Rb, -(C1-C2)알킬렌-ORa, -(C1-C2)알킬렌-NRaRb, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알켄일, (C2-C4)알킨일, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, -(C1-C2)알킬렌-(3 내지 6원 헤테로사이클릴), (C6-C10)아릴, -(C1-C2)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 -(C1-C4)알킬렌-(5 내지 6원 헤테로아릴)이되, 상기 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알켄일, (C2-C4)알킨일, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, -(C1-C2)알킬렌-(3 내지 6원 헤테로사이클릴), 페닐, -(C1-C2)알킬렌-페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 -(C1-C2)알킬렌-(5 내지 6원 헤테로아릴) 각각은 D, F, Cl, Br, 옥소(=O), CN, Ra, ORa, NRaRb, (C1-C4)알킬, -(C1-C2)알킬렌-ORa 및 -(C1-C2)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되거나; R1 및 R2는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의적으로 치환된 3 내지 6원 탄소환형 또는 헤테로환형 고리를 형성한다.
또 다른 실시양태에서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, D, F, CN, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딜, 피페라진일, 모폴린일 또는 티오모폴린일이되, 상기 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딜, 피페라진일, 모폴린일 및 티오모폴린일 각각은 D, F, Cl, Br, 옥소(=O), CN, Ra, ORa, NRaRb, (C1-C4)알킬, -(C1-C2)알킬렌-ORa 및 -(C1-C2)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되거나; R1 및 R2는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의적으로 치환된 3 내지 6원 탄소환형 또는 헤테로환형 고리를 형성한다.
또 다른 실시양태에서, R3, R4 및 R5 각각은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, CN, NO2, 옥소(=O), -C(=O)NRaRb, -N(Rc)C(=O)NRaRb, -N(Rc)C(=O)ORa, -N(Rc)C(=O)Ra, -S(=O)2NRaRb, -N(Rc)S(=O)2Ra, -N(Rc)-(C1-C2)알킬렌-S(=O)2Ra, -(C1-C2)알킬렌-C(=O)NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-N(Rc)C(=O)NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-S(=O)2NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-N(Rc)S(=O)2Ra, ORa, NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-ORa, -(C1-C2)알킬렌-NRaRb, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알켄일, (C2-C4)알킨일, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, -(C1-C2)알킬렌-(3 내지 6원 헤테로사이클릴), (C6-C10)아릴, -(C1-C2)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 -(C1-C2)알킬렌-(5 내지 6원 헤테로아릴)이되, 상기 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알켄일, (C2-C4)알킨일, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, -(C1-C2)알킬렌-(3 내지 6원 헤테로사이클릴), (C6-C10)아릴, -(C1-C2)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 -(C1-C2)알킬렌-(5 내지 6원 헤테로아릴) 각각은 D, F, Cl, Br, CN, 옥소(=O), Ra, ORa, NRaRb, (C1-C4)알킬, -(C1-C2)알킬렌-ORa 및 -(C1-C2)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R3, R4 및 R5 각각은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, CN, NO2, 옥소(=O), -C(=O)NRaRb, -N(Rc)C(=O)NRaRb, -N(Rc)C(=O)ORa, -N(Rc)C(=O)Ra, -S(=O)2NRaRb, -N(Rc)S(=O)2Ra, ORa, NRaRb, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 프로펜일, 알릴, 에틴일, 프로핀일, 프로파길, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 페닐, 피롤릴, 티엔일, 퓨란일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일 또는 피라진일이되, 상기 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 프로펜일, 알릴, 에틴일, 프로핀일, 프로파길, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 페닐 피롤릴, 티엔일, 퓨란일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일 및 피라진일 각각은 D, F, Cl, Br, CN, 옥소(=O), Ra, ORa, NRaRb, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알켄일, (C2-C4)알킨일, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, -(C1-C2)알킬렌-(3 내지 6원 헤테로사이클릴) 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이되, 상기 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알켄일, (C2-C4)알킨일, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, -(C1-C2)알킬렌-(3 내지 6원 헤테로사이클릴) 및 5 내지 6원 헤테로아릴 각각은 D, F, Cl, CN, NO2, N3, OH, NH2, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, Ra, Rb 및 Rc 각각은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 프로펜일, 알릴, 에틴일, 프로핀일, 프로파길, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 페닐, 피롤릴, 티엔일, 퓨란일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일 또는 피라진일이되, 상기 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 프로펜일, 알릴, 에틴일, 프로핀일, 프로파길, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 페닐, 피롤릴, 티엔일, 퓨란일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일 및 피라진일 각각은 D, F, Cl, CN, NO2, N3, OH, NH2, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노 및 다이메틸아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
본 발명의 한 양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 본원에 개시된 약학적으로 허용되는 염은 약제로서 사용하기 위해 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 보조제, 비히클 또는 이들의 조합, 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 치료제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 액체, 고체, 반고체, 겔 또는 에어로졸 형태이다.
본 발명의 또 다른 양태는 PI3K 효소, 바람직하게는 PI3Kδ 동형의 활성을 개체에서 조절하는 방법을 제공하되, 이는 상기 개체에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는, 안전한 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 부적절한 PI3 키나제 활성에 의해 매개되는 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는, 본원에 개시된 약제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 부적절한 PI3 키나제 활성에 의해 매개되는 장애의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 부적절한 PI3 키나제 활성에 의해 매개되는 장애는 호흡기 질병, 바이러스 감염, 비-바이러스 호흡기 감염, 알레르기성 질병, 자가면역 질병, 염증성 장애, 심혈관 질병, 혈액암, 신경퇴행성 질병, 췌장염, 다기관 기능 부전, 신장병, 혈소판 응집, 암, 정자 운동성, 이식 거부반응, 이식편 거부반응, 폐 손상 또는 통증이다.
또 다른 실시양태에서, 부적절한 PI3 키나제 활성에 의해 매개되는 장애는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 바이러스 기도 감염, 바이러스에 의한 호흡기 질환의 악화, 아스페르길루스증, 리슈마니어증, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 류머티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 혈전증, 죽상 경화증, 혈액암, 신경퇴행성 질병, 췌장염, 다기관 기능 부전, 신장병, 혈소판 응집, 암, 정자 운동성, 이식 거부반응, 이식편 거부반응, 폐 손상, 류머티스 관절염 또는 골관절염과 관련된 통증, 등 통증, 일반적 염증성 통증, 대상포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 염증성 신경성 통증(트라우마), 삼차 신경통 또는 중추 통증이다.
본 발명의 또 다른 양태는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 바이러스 기도 감염, 바이러스에 의한 호흡기 질환의 악화, 아스페르길루스증, 리슈마니어증, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 류머티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 혈전증, 죽상 경화증, 혈액암, 신경퇴행성 질병, 췌장염, 다기관 기능 부전, 신장병, 혈소판 응집, 암, 정자 운동성, 이식 거부반응, 이식편 거부반응, 폐 손상, 류머티스 관절염 또는 골관절염과 관련된 통증, 등 통증, 일반적 염증성 통증, 대상포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 염증성 신경성 통증(트라우마), 삼차 신경통 또는 중추 통증으로부터 선택된 장애 또는 질병의 치료용 약제의 제조에서 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 본원에 개시된 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 포스파티딜이노시톨-3 키나제(PI3 키나제)의 억제 방법이 제공되되, 이는 PI3 키나제를 유효량의 본원에 개시된 화합물에 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 접촉 단계는 상기 PI3 키나제를 함유하는 세포를 접촉시킴을 포함한다. 상기 방법의 일부 실시양태에서, 억제는 PI3 키나제 중 하나 이상의 유형의 기능 이상과 관련된 장애를 앓는 개체에서 발생한다. PI3 키나제 중 하나 이상의 유형의 기능 이상을 수반하는 몇몇 예시적 질병은 자가면역 질병, 류머티스 관절염, 호흡기 질병, 알레르기 반응 및 다양한 유형의 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 제2 치료제를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, PI3K 매개된 질환 또는 장애는 류머티스 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 건선성 관절염, 건선, 염증성 질병 및 자가면역 질병으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, PI3K 매개된 질환 또는 장애는 심혈관 질병, 죽상 경화증, 고혈압, 심부 정맥 혈전증, 뇌졸중, 심근 경색, 불안정 협심증, 혈전 색전증, 폐 색전증, 혈전용해성 질병, 급성 동맥 허혈, 말초 혈전 폐색 및 관상 동맥 질병으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, PI3K 매개된 질환 또는 장애는 암, 결장암, 교아종, 자궁내막 암종, 간 세포암, 폐암, 흑색종, 신장 세포 암종, 갑상선 암종, 세포 림프종, 림프 증식성 장애, 소세포 폐암, 폐 편평 상피 암종, 교종, 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암 및 백혈병으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, PI3K 매개된 질환 또는 장애는 제2형 당뇨병으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, PI3K 매개된 질환 또는 장애는 호흡기 질병, 기관지염, 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 개체는 인간이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 상기 실시양태 중 임의의 하나에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 PI3K 매개된 질환 또는 장애의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 상기 실시양태 중 임의의 하나에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 류머티스 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 건선성 관절염, 건선, 염증성 질병 또는 자가면역 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 상기 실시양태 중 임의의 하나에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 특발성 폐 섬유증(IPF)을 포함하는 환자의 호흡기 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 상기 및 하기 실시양태 중 임의의 하나에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 염증성 장 장애, 염증성 눈 장애, 염증성 또는 불안정 방광 장애, 염증 성분에 의한 피부 질환, 만성 염증성 질환, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 중증 근무력증, 급성 파종성 뇌척수염, 특발성 혈소판 감소 자반병, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 알레르기성 질환 또는 과민증의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 상기 및 하기 실시양태 중 임의의 하나에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, PI3K 활성, 특히 PI3K델타 활성에 의해 매개되고 이에 의존적이며 이와 관련된 환자의 암의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 상기 및 하기 실시양태 중 임의의 하나에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 급성 골수성 백혈병, 골수 이형성 증후군, 골수 증식성 질병, 만성 골수성 백혈병, T 세포 급성 림프아구성 백혈병, B 세포 급성 림프아구성 백혈병, 비-호지킨 림프종, B 세포 림프종, 고형 종양 및 유방암으로부터 선택된 암의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 약제로서 상기 실시양태 중 임의의 하나에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 환자의 PI3K 매개된 질환 또는 장애의 치료용 약제의 제조에서 상기 실시양태 중 임의의 하나에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 류머티스 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 건선성 관절염, 건선, 염증성 질병, 호흡기 질병(천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 특발성 폐 섬유증(IPF)을 포함함), 자가면역 질병 및 암의 치료용 약제의 제조에서 상기 실시양태 중 임의의 하나에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 개시된 화합물의 모든 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 수화물, 대사물, 염 및 약학적으로 허용되는 전구약물이 본 발명의 범위 내에 속한다.
특정 실시양태에서, 염은 약학적으로 허용되는 염이다. 용어 "약학적으로 허용되는"은, 물질 또는 조성물이 제형을 구성하는 다른 성분 및/또는 이에 의해 치료 받는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 함을 나타낸다.
또한, 본원에 개시된 화합물은 상기 화합물의 염을 포함하되, 이는 반드시 약학적으로 허용되는 염인 것은 아니며, 화학식 I의 화합물의 제조 및/또는 정제 및/또는 화학식 I의 화합물의 거울상 이성질체의 분리를 위해 중간체로서 유용할 수 있다.
본원에 개시된 화합물(이의 염을 포함함)은 또한 이의 수화물의 형태로 수득될 수 있거나, 이의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 화합물은 본질적으로 또는 계획적으로 약학적으로 허용되는 용매(물을 포함함)에 의한 용매화물을 형성할 수 있고; 따라서, 본 발명은 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태 모두를 포괄하는 것으로 의도된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 분리 방법 및 정제 방법이 본원에 제공된다. 본원에 개시된 화합물은 일반적으로 여러 비대칭 중심을 가질 수 있고 전형적으로 라세미체 혼합물의 형태로 도시된다. 본 발명은 라세미체 혼합물, 부분적 라세미체 혼합물 및 별개의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포괄하는 것으로 의도된다.
본원에 개시된 화합물은 가능한 이성질체, 회전 이성질체, 회전장애 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 혼합물 중 하나의 형태일 수 있다. 본 발명은 이성질체, 회전 이성질체, 회전장애 이성질체 또는 호변 이성질체의 혼합물, 부분적으로 혼합된 이성질체, 회전 이성질체, 회전장애 이성질체 또는 호변 이성질체, 및 분리된 이성질체, 회전 이성질체, 회전장애 이성질체 또는 호변 이성질체를 포괄하는 것으로 의도된다.
또 다른 양태에서, 본원에 개시된 화합물은 동위 원소 표지된 본원에 정의된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위 원소, 예컨대 3H, 14C 및 18F, 또는 비-방사성 동위 원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 분리 방법 및 정제 방법이 본원에 제공된다.
전술한 것은 단지 본 발명의 특정 양태를 요약한 것으로서 본질적으로 제한하려는 것이 아니다. 이들 양태 및 기타 양태 및 실시양태가 하기에 보다 상세히 기재된다.
정의 및 일반적 용어
이제 본 발명의 특정 실시양태를 언급할 것이며, 이의 예는 수반된 구조 및 화학식으로 예시되어 있다. 본 발명은 특허청구범위에 의해 정의된 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포함하도록 의도된다. 당업자는 본 발명의 실행에 사용될 수 있는 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 많은 방법 및 재료를 알 것이다. 본 발명은 본원에 기재된 방법 및 재료에 제한되지 않는다. 비제한적으로 정의된 용어, 용어 용법, 기재된 기술 등을 포함하는, 하나 이상의 포함된 문헌, 특허 및 유사한 자료가 본원과 상이하거나 본원에 모순되는 경우, 본원을 기준으로 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 숙련가가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 특허 및 문헌은 참고로 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, 하기 정의가 달리 지시되지 않는 한 적용된다. 본 발명을 위해, 화학 원소를 주기율표, CAS 버전 및 문헌[Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994]에 따라 확인한다. 또한, 유기 화학의 일반적 원리는 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999] 및 ["March's Advanced Organic Chemistry," by Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons, New York: 2007]에 기재되어 있고, 이들 모두는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본원 및 특허청구범위에 사용된 바와 같이, 본 발명에 있어서 사용된 단수형 용어는, 본원에서 달리 지시되거나 문맥상 분명히 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 모두를 포함하는 것으로 해석된다.
본원에 사용된 용어 "개체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유동물이다. 또한, 개체는 예를 들어, 영장류(예를 들어, 인간, 남성 및 여성), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 개체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 개체는 인간이다.
본원에 사용된 "환자"는 인간(성인 및 어린이 포함) 또는 다른 동물을 지칭한다. 한 실시양태에서, "환자"는 인간을 지칭한다.
또한, 본 발명은, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자도 대체된 점을 제외하고 본원에 언급된 것과 동일한 동위 원소 표지된 화합물을 포함한다. 본원에 개시된 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위 원소의 예는 수소의 동위 원소, 탄소의 동위 원소, 질소의 동위 원소, 산소의 동위 원소, 인의 동위 원소, 불소의 동위 원소 및 염소의 동위 원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 16O, 17O, 18O, 31P, 32P, 36S, 18F 및 37Cl을 포함한다.
전술된 동위 원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위 원소를 함유하는 본원에 개시된 화합물은 본원의 범위 내에 속한다. 특정한 동위 원소 표지된 본 발명의 화합물, 예를 들어, 방사성 동위 원소, 예컨대 3H 및 14C가 혼입된 것이 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소(즉, 3H), 및 탄소-14(즉, 14C) 동위 원소가 제조 및 검출의 용이성을 위해 특히 바람직하다. 또한, 보다 무거운 동위 원소, 예컨대 중수소(즉, 2H)에 의한 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 필요요건을 야기하는 특정 치료적 유리점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에 바람직할 수 있다.
본원에 사용된 입체 화학 정의 및 관례는 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 [Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다.
많은 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재하고, 즉, 이는 편광된 광의 평면을 회전시킬 수 있다. 광학 활성 화합물을 기재함에 있어서, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S가 사용되어 이의 키랄 중심에 대한 분자의 절대 배열을 나타낸다. 접두사 d 및 l, 또는 (+) 및 (-)를 사용하여 화합물에 의한 편광된 광의 회전 신호를 표시하고, 여기서 (-) 또는 l은 화합물이 좌회전성임을 의미한다. 접두사 (+) 또는 d로 표시된 화합물은 우회전성이다. 제시된 화학 구조의 경우, 이들 입체 이성질체는 이들이 서로에 대한 거울상 이미지라는 점을 제외하고 동일하다. 또한, 특정 입체 이성질체는 거울상 이성질체로서 지칭될 수 있고, 이러한 이성질체의 혼합물은 흔히 거울상 이성질체 혼합물로 지칭된다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미체 혼합물 또는 라세미체로서 지칭되고, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체 선택 또는 입체 특이성을 갖지 않는 경우 발생할 수 있다.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 화합물은 가능한 이성질체 중 하나의 형태로 또는 이들의 혼합물로서, 예를 들어, 순수한 이성질체로서, 또는 이성질체 혼합물, 예컨대 라세미체 및 부분입체 이성질체 혼합물로서, 비대칭 탄소 원자의 수에 따라 존재할 수 있다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있고 통상적인 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중결합을 함유하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배열로 존재할 수 있다. 화합물이 이치환된 사이클로알킬인 경우, 사이클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 모든 입체 이성질체 형태(부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 회전장애 이성질체 및 기하(또는 형태) 이성질체, 및 이들의 혼합물, 예컨대 라세미체 혼합물을 포함함)가 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 모든 이성질체(예를 들어, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체 및 기하(또는 형태)) 형태를 포함한다; 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대해 R 및 S, (Z) 및 (E) 이중결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 형태 이성질체.
용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 호변 이성질체화가 가능한 경우(예를 들어, 용액에서), 호변 이성질체의 화학 평형에 도달할 수 있다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(양성자성 호변 이성질체로도 공지됨)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 결합 전자 중 일부의 재구성에 의한 상호전환을 포함한다. 케토-엔올 호변 이성질체화의 특정 예는 펜탄-2,4-다이온 및 4-하이드록시펜-3-엔-2-온 호변 이성질체의 상호전환이다. 호변 이성질체화의 또 다른 예는 페놀-케토 호변 이성질체화이다. 페놀-케토 호변 이성질체화의 특정 예는 피리딘-4-올 및 피리딘-4(1H)-온 호변 이성질체의 상호전환이다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 개시된 화합물의 모든 호변 이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 속한다.
본원에 개시된 화합물의 임의의 비대칭 원자(예를 들어, 탄소 등)가 라세미체 또는 거울상 이성질체 풍부한, 예를 들어, (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)-배열에서 50% 이상의 거울상 이성질체 과잉률, 60% 이상의 거울상 이성질체 과잉률, 70% 이상의 거울상 이성질체 과잉률, 80% 이상의 거울상 이성질체 과잉률, 90% 이상의 거울상 이성질체 과잉률, 95% 이상의 거울상 이성질체 과잉률 또는 99% 이상의 거울상 이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 이중결합을 갖는 원자의 치환기는 가능한 경우 시스-(Z)- 또는 트랜스-(E)-형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같이, 본원에 개시된 화합물은 가능한 이성질체 중 하나, 회전 이성질체, 회전장애 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 혼합물의 형태로, 예를 들어, 실질적으로 순수한 기하(시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체 이성질체, 광학 이성질체(안티포드(antipode)), 라세미체 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다.
임의의 생성된 이성질체의 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이를 기반으로 순수하거나 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체로 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
임의의 생성된 최종 생성물 또는 중간체의 라세미는 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 이의 부분입체 이성질체 염의 분리에 의해 광학 안티포드로 분해될 수 있다. 또한, 라세미 생성물은 키랄 크로마토그래피, 예를 들어, 키랄 흡착제를 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분해될 수 있다. 또한 바람직한 거울상 이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates and Resolutions," Wiley Interscience, New York, 1981]; [Gawley et al., "Principles of Asymmetric Synthesis," 2nd Ed. Elsevier, Oxford, UK, 2012]; [Eliel et al., Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw-Hill, NY, 1962]; [Wilen et al., "Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions," p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)] 및 [Subramanian et al., "Chiral Separation Techniques: A Practical Approach," Ed., Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2007]을 참조한다.
본원에 기재된 바와 같이, 본원에 개시된 화합물은, 예컨대 일반적으로 하기에 예시된 바와 같이 또는 본 발명의 특정 클래스, 서브클래스 및 종에 의해 예시되는 바와 같이, 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 용어 "임의적으로 치환된"이 용어 "치환되거나 치환되지 않은"과 상호교환적으로 사용됨이 이해된다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 명시된 치환기의 라디칼에 의한 제시된 구조의 하나 이상의 수소 라디칼의 대체를 지칭한다. 용어 "임의적" 또는 "임의적으로"는, 후속적으로 기술되는 사건 또는 상황이 발생될 필요는 없으나 발생할 수 있고, 이러한 기술이 사건 또는 상황이 발행한 경우 및 사건 또는 상황이 발생하지 않은 경우를 포함하는 것을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, 임의적으로 치환된 기는 상기 기의 각각의 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있다. 제시된 구조에서 하나 초과의 위치가 명시된 기로부터 선택된 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "알킬" 또는 "알킬 기"는 1 내지 20개의 탄소 원자의 포화 선형 또는 분지쇄 일가 탄화수소 라디칼을 지칭하되, 여기서 알킬 라디칼은 독립적으로 하기에 기재되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다.
알킬 기의 몇몇 비제한적인 예는 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-l-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-l-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-l-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3, 1-헵틸, 1-옥틸 등을 포함한다.
접두사 "알크-"는 직쇄 및 분지형 포화 탄소 쇄 모두를 포함한다.
용어 "알킬렌"은 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 포화 이가 탄화수소 기를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬렌 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬렌 기의 예는 비제한적으로 메틸렌(-CH2-), 에틸리덴(-CH2CH2-), 이소프로필리덴(-CH(CH3)CH2-) 등을 포함한다.
용어 "알켄일"은 하나 이상의 불포화 부위, 즉, 탄소-탄소 sp2 이중결합을 갖는 2 내지 12개의 탄소 원자의 선형 또는 분지쇄 일가 탄화수소 라디칼을 지칭하되, 알켄일 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있고, "시스" 및 "트랜스" 배향 또는 대안적으로 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 바람직하게는 알켄일 기는 2 내지 8개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는, 2 내지 6개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 알켄일 기의 몇몇 비제한적인 예는 에틸렌일 또는 비닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2) 등을 포함한다.
용어 "알킨일"은 하나 이상의 불포화 부위, 즉, 탄소-탄소 sp 삼중결합을 갖는 2 내지 12개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 일가 탄화수소 라디칼을 지칭하되, 알킨일 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 바람직하게는 알킨일 기는 2 내지 8개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 알킨일 기의 몇몇 비제한적인 예는 에틴일(-C≡CH), 프로핀일(프로파길, -CH2C≡CH), -C≡C-CH3 등을 포함한다.
용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 주된 탄소 원자에 부착된, 이전에 정의된 알킬 기를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 알콕시 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 알콕시 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 알콕시 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 알콕시 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 실시양태에서, 알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 추가적 실시양태에서, 알콕시 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다.
알콕시 기의 몇몇 비제한적인 예는 메톡시(MeO, -OCH3), 에톡시(EtO, -OCH2CH3), 1-프로폭시(n-PrO, n-프로폭시, -OCH2CH2CH3), 2-프로폭시(i-PrO, i-프로폭시, -OCH(CH3)2), 1-부톡시(n-BuO, n-부톡시, -OCH2CH2CH2CH3), 2-메틸-l-프로폭시(i-BuO, i-부톡시, -OCH2CH(CH3)2), 2-부톡시(s-BuO, s-부톡시, -OCH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로폭시(t-BuO, t-부톡시, -OC(CH3)3), 1-펜톡시(n-펜톡시, -OCH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜톡시(-OCH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜톡시(-OCH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부톡시(-OC(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부톡시(-OCH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-l-부톡시(-OCH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-l-부톡시(-OCH2CH(CH3)CH2CH3) 등을 포함한다.
용어 "할로알킬", "할로알켄일" 또는 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬, 알켄일 또는 알콕시를 지칭한다.
용어 "카보사이클", "카보사이클릴" 또는 "탄소환형 고리"는, 일환형, 이환형 또는 삼환형 고리 시스템으로서, 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 일가 또는 다가의 비-방향족 포화 또는 부분적 불포화 고리를 지칭한다. 카보바이사이클릴 시스템은 스피로 카보바이사이클릴 또는 융합된 카보바이사이클릴을 포함한다. 일부 실시양태에서, 탄소환형 고리 기는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. 카보사이클릴 기의 몇몇 비제한적인 예는 사이클로알킬, 사이클로알켄일 및 사이클로알킨일을 포함한다. 카보사이클릴 기의 추가적 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-l-엔일, l-사이클로펜트-2-엔일, l-사이클로펜트-3-엔일, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-l-엔일, l-사이클로헥스-2-엔일, l-사이클로헥스-3-엔일, 사이클로헥사다이엔일 등을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은, 일환형, 이환형 또는 삼환형 고리 시스템으로서, 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 일가 또는 다가 포화 고리를 지칭한다. 이환형 고리 시스템은 스피로 바이사이클릴 또는 융합된 바이사이클릴을 포함한다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 5 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 사이클로알킬 기는 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
용어 "융합된 이환형", "융합된 환형", "융합된 바이사이클릴" 및 "융합된 사이클릴"은 상호교환적으로 사용되고 포화된 가교된 고리 시스템을 지칭하고, 이는 방향족이 아닌 이환형 고리 시스템을 지칭한다. 이러한 시스템은 방향족 또는 헤테로방향족 고리는 아닌 단리되거나 접합된 불포화 고리를 이의 코어 구조에 함유할 수 있다(방향족 치환기를 가질 수 있음). 용어 "스피로사이클릴", "스피로환형", "스피로 바이사이클릴" 또는 "스피로 이환형"은 상호교환적으로 사용되고 또 다른 고리의 특정 환상 탄소로부터 기원한 고리를 지칭한다. 예를 들어, 하기 구조 a에서 도시되는 바와 같이, 포화 가교 고리 시스템(고리 B 및 B')은 "융합된 이환형"으로 지칭되는 반면에, 고리 A 및 고리 B는 2개의 포화 고리 시스템 사이에 원자를 공유하고, 이는 "스피로사이클릴" 또는 "스피로 바이사이클릴"로서 지칭된다. 융합된 바이사이클릴 또는 스피로 바이사이클릴의 각각의 환형 고리는 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴일 수 있다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로환형 고리"는, 하나 이상의 고리 구성원이 헤테로 원자로부터 독립적으로 선택되는, 일환형, 이환형 또는 삼환형 고리 시스템을 지칭하되, 이는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하나, 방향족은 아니며, 분자의 나머지 부분에 대한 하나 이상의 부착점을 갖는다. 이환형 고리 시스템은 스피로 바이사이클릴 또는 융합된 바이사이클릴을 포함하고, 고리 중 하나는 모노카보사이클 또는 모노헤테로사이클일 수 있다. 하나 이상의 고리 원자는 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로환형 고리" 기는 4 내지 8개의 고리 구성원(3 내지 7개의 탄소 원자, 및 N, O, P 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자, 여기서 S 또는 P는 하나 이상의 옥소로 임의적으로 치환되어 기 S=O 또는 SO2, 또는 PO 또는 PO2를 제공한다)을 갖는 모노사이클이다. 다른 실시양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로환형 고리" 기는 4 내지 7개의 고리 구성원(3 내지 6개의 탄소 원자 및 N, O, P 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자, 여기서 S 또는 P는 하나 이상의 옥소로 임의적으로 치환되어 기 S=O 또는 SO2, 또는 PO 또는 PO2를 제공한다)을 갖는 모노사이클이다. 다른 실시양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로환형 고리" 기는 3 내지 7개의 고리 구성원(2 내지 6개의 탄소 원자, 및 N, O, P 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자, 여기서 S 또는 P는 하나 이상의 옥소로 임의적으로 치환되어 기 S=O 또는 SO2, 또는 PO 또는 PO2를 제공한다)을 갖는 모노사이클이다. 또 다른 실시양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로환형 고리" 기는 4 내지 6개의 고리 구성원(3 내지 5개의 탄소 원자, 및 N, O, P 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자, 여기서 S 또는 P는 하나 이상의 옥소로 임의적으로 치환되어 기 S=O 또는 SO2, 또는 PO 또는 PO2를 제공한다)을 갖는 모노사이클이다. 또 다른 실시양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로환형 고리" 기는 3 내지 6개의 고리 구성원(2 내지 5개의 탄소 원자, 및 N, O, P 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자, 여기서 S 또는 P는 하나 이상의 옥소로 임의적으로 치환되어 기 S=O 또는 SO2, 또는 PO 또는 PO2를 제공한다)을 갖는 모노사이클, 또는 7 내지 10개의 고리 구성원(4 내지 9개의 탄소 원자, 및 N, O, P 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자, 여기서 S 또는 P는 하나 이상의 옥소로 임의적으로 치환되어 기 S=O 또는 SO2, 또는 PO 또는 PO2를 제공한다)을 갖는 바이사이클이다.
헤테로사이클릴은 탄소 라디칼 또는 헤테로 원자 라디칼일 수 있다. 헤테로사이클릴 기의 몇몇 비제한적인 예는 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 다이하이드로퓨란일, 테트라하이드로티엔일, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리디노, 모폴리노, 티오모폴리노, 티옥산일, 피페라진일, 호모-피페라진일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 호모피페리딘일, 옥세판일, 티에판일, 옥사제핀일, 다이아제핀일, 티아제핀일, 4,5-다이하이드로옥사졸릴, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 인돌릴, 2H-피란일, 4H-피란일, 다이옥산일, 1,3-다이옥솔란일, 피라졸린일, 다이티안일, 다이티올란일, 다이하이드로피란일, 다이하이드로티엔일, 다이하이드로퓨란일, 피라졸리딘일이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린일을 포함한다. 2개의 고리 탄소 원자가 옥소(=O) 잔기로 치환된 헤테로환형 기의 예는 피리미딘다이온일 및 1,1-다이옥소-티오모폴린일이다.
용어 "헤테로 원자"는 산소, 황, 질소, 인 또는 규소(질소, 황 또는 인의 임의의 산화된 형태를 포함함); 임의의 염기성 질소의 사차화된 형태; 또는 헤테로환형 고리의 치환가능한 질소, 예를 들어, (3,4-다이하이드로-2H-피롤릴에서와 같이) N, (피롤리딘일에서와 같이) NH 또는 (N-치환된 피롤리딘일에서와 같이) NR 중 하나 이상을 지칭한다.
용어 "할로겐"은 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 또는 요오도(I)를 지칭한다.
용어 "아지도" 또는 "N3"는 아지드 잔기를 지칭한다. 이러한 라디칼은 예를 들어, 메틸 기에 부착되어 아지도메탄(메틸 아지드, MeN3)을 형성하거나; 페닐 기에 부착되어 페닐 아지드(PhN3)를 형성할 수 있다.
단독으로, 또는 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 보다 큰 잔기의 부분으로서 사용된 용어 "아릴"은, 분자의 나머지에 대한 하나 이상의 부착점을 갖는, 총 6 내지 14개의 고리 구성원, 바람직하게는 6 내지 12개의 고리 구성원, 보다 바람직하게는 6 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 일환형, 이환형 및 삼환형 탄소환형 고리 시스템을 지칭하되, 여기서 다 시스템의 하나 이상의 고리는 방향족이고, 시스템의 각각의 고리는 3 내지 7개의 고리 구성원을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리" 또는 "방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 아릴 고리의 몇몇 비제한적인 예는 페닐, 나프틸 및 안트라센일을 포함할 수 있다. 아릴 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
단독으로, 또는 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 보다 큰 잔기의 부분으로서 사용된 용어 "헤테로아릴"은, 분자의 나머지에 대한 하나 이상의 부착점을 갖는, 총 5 내지 14개의 고리 구성원, 바람직하게는 5 내지 12개의 고리 구성원, 보다 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 일환형, 이환형 및 삼환형 고리 시스템을 지칭하되, 시스템의 하나 이상의 고리는 방향족이고, 시스템의 하나 이상의 고리는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고, 시스템의 각각의 고리는 5 내지 7개의 고리 구성원을 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로아릴일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리" 또는 용어 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 헤테로아릴 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
헤테로아릴 고리의 몇몇 비제한적인 예는 하기를 포함한다: 모노사이클: 2-퓨란일, 3-퓨란일, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이소옥사졸릴, 4-이소옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딘일, 4-피리미딘일, 5-피리미딘일, 피리다진일(예를 들어, 3-피리다진일), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴(예를 들어, 5H-테트라졸릴 및 2H-테트라졸릴), 트라이아졸릴(예를 들어, 2-트라이아졸릴, 5-트라이아졸릴, 4H-1,2,4-트라이아졸릴, 1H-1,2,4-트라이아졸릴 및 1,2,3-트라이아졸릴), 2-티엔일, 3-티엔일, 피라졸릴(예를 들어, 2-피라졸릴 및 3-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸릴, 1,2,3-트라이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 1,3,4-티아다이아졸릴, 1,2,5-티아다이아졸릴, 피라진일, 1,3,5-트라이아진일; 및 바이사이클: 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 인돌릴(예를 들어, 2-인돌릴), 푸린일, 퀴놀린일(예를 들어, 2-퀴놀린일, 3-퀴놀린일, 4-퀴놀린일) 및 이소퀴놀린일(예를 들어, 1-이소퀴놀린일, 3-이소퀴놀린일 또는 4-이소퀴놀린일).
단독으로 또는 다른 용어와 함께(예컨대 "카복시알킬") 사용되는 용어 "카복시"는 -CO2H를 지칭한다. 단독으로 또는 다른 용어와 함께(예컨대 "아미노카본일") 사용되는 용어 "카본일"은 -(C=O)-를 나타낸다.
용어 "알킬아미노"는 "N-알킬아미노" 및 "N,N-다이알킬아미노"를 포괄하되, 여기서 아미노 기는 각각 1개의 알킬 라디칼 또는 2개의 알킬 라디칼로 독립적으로 치환된다. 알킬아미노 라디칼의 몇몇 비제한적인 예는 질소 원자에 부착된 1 내지 6개의 탄소 원자의 1 또는 2개의 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬아미노" 라디칼이다. 적합한 알킬아미노 라디칼은 모노 또는 다이알킬아미노, 예컨대 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 등일 수 있다.
용어 "아릴아미노"는 1 또는 2개의 아릴 라디칼로 치환된 아미노 기, 예컨대 N-페닐아미노를 지칭한다. 아릴아미노 라디칼은 라디칼의 아릴 고리 부분 상에서 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아미노알킬"은, 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖되, 이중 임의의 하나가 하나 이상의 아미노 라디칼로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 지칭한다. 보다 바람직한 아미노알킬 라디칼은 1 내지 6개의 탄소 원자 및 하나 이상의 아미노 라디칼을 갖는 "저급 아미노알킬" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예는 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노부틸 및 아미노헥실을 포함한다.
용어 "n원"(여기서, n은 정수임)은 전형적으로 고리-형성 원자의 수가 n인 경우 잔기의 고리-형성 원자의 수를 기재한다. 예를 들어, 피페리딘일은 6원 헤테로사이클로알킬의 예이고, 1,2,3,4-테트라하이드로 나프탈렌일은 10원 카보사이클릴 기의 예이다.
본원에 기재된 바와 같이, 치환기로부터 고리 시스템 내의 하나의 고리의 중심으로 그려진 결합(하기에 도시된 바와 같음)은 치환기가 부착되는 고리 상의 임의의 치환가능한 위치에서의 치환기의 치환을 나타낸다. 예를 들어, 구조 b는 구조 b-1, b-2, b-3, b-4, b-5, b-6 및 b-7에 나타낸 D 고리 상의 임의의 위치에서 가능한 치환을 나타낸다.
용어 "불포화"는 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 잔기를 지칭한다.
용어 "포함함"은 지시된 요소를 포함하나 다른 요소를 배제하지 않는 개방형으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "전구약물"은 생체내 화학식 I의 화합물로 변형되는 화합물을 나타낸다. 이러한 변형은 예를 들어, 혈액에서 가수분해 또는 혈액 또는 조직에서 전구약물 형태에서 모 형태로의 효소에 의한 변형에 의해 수행될 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 전구약물은 예를 들어, 에스터일 수 있다. 본 발명에서 전구약물로서 사용될 수 있는 에스터는 페닐 에스터, 지방족 (C1-C24) 에스터, 아실옥시메틸 에스터, 카보네이트, 카바메이트 및 아미노산 에스터이다. 예를 들어, OH 기를 함유하는 본원에 개시된 화합물은 이의 전구약물 형태의 그 위치에서 아실화될 수 있다. 다른 전구약물 형태는 포스페이트, 예컨대 모 화합물 상의 OH 기의 포스폰화로부터 야기된 포스페이트를 포함한다. 전구약물의 심도 있는 논의는 문헌[Higuchi et al., Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, A.C.S. Symposium Series]; [Roche et al., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]; [Rautio et al., Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nat. Rev. Drug Discovery, 2008, 7, 255-270] 및 [Hecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, J. Med. Chem., 2008, 51, 2328-2345]에 제공되며, 이들 모두는 본원에 참고로 포함된다.
"대사물"은 명시된 화합물 또는 염의 체내 대사를 통해 생성된 생성물이다. 화합물의 대사물은 당분야에 공지된 통상적인 기술, 및 시험, 예컨대 본원에 기재된 것을 사용하여 측정된 이의 활성을 사용하여 확인될 수 있다. 이러한 생성물은 예를 들어, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스터화, 탈에스터화, 효소에 의한 절단 등으로부터 야기될 수 있다. 따라서, 본 발명은, 본원에 개시된 화합물을 포유동물에 충분한 시간 동안 접촉시켜 이의 대사 생성물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의해 생성된 화합물을 포함하는, 본원에 개시된 화합물의 대사물을 포함한다.
"약학적으로 허용되는 염"은 본원에 개시된 화합물의 유기염 또는 무기염을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 염은 당분야에 주지되어 있다. 예를 들어, Berge 등은 본원에 참고로 포함된 문헌[J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]에 약학적으로 허용되는 염을 상세히 기재하였다. 약학적으로 허용되는 염의 몇몇 비제한적인 예는 무기산(예컨대 염화 수소한, 브롬화 수소산, 인산, 황산 및 과염소산) 또는 유기산(예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산)에 의해 형성되거나 당분야에 공지된 다른 방법, 예컨대 이온 교환을 사용하여 형성된 아미노 기의 염을 포함한다.
약학적으로 허용되는 염의 다른 예는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 또한, 본 발명은 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 기의 사차화를 예상한다. 수용성 또는 유용성, 또는 수-분산성 또는 유-분산성 생성물이 이러한 사차화에 의해 수득될 수 있다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염의 추가적 예는, 적절한 경우, 상대이온, 예컨대 할라이드, 하이드록사이드, 카복시레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, C1-8 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 생성된 비독성 암모늄, 사차 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자 및 본원에 개시된 화합물의 회합물 또는 복합물을 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 몇몇 비제한적인 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 담체" 당업자에 공지된 바와 같이 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 방부제(예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장제, 흡수 지연제, 염, 방부제, 약물 안정화제, 바인더, 부형제, 붕해제, 윤확제, 감미제, 향미제, 염료, 등 및 이들의 조합을 포함한다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, p. 1289-1329] 참조). 임의의 종래의 담체가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고, 치료 또는 약학 조성물에서 이의 용도가 고려된다.
본원에 개시된 용어 화합물의 "치료적 유효량"은, 개체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어, 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제를 유도하거나 증상을 개선하거나 질환을 완화시키거나 질병 진행을 감속시키거나 지연시키거나 질병을 예방하는 등의 본원에 개시된 화합물의 양을 지칭한다. 하나의 비제한적인 실시양태에서, 용어 "치료적 유효량"은, 개체에게 투여시 본원에 개시된 화합물의 양이 (1) (i) PI3K에 의해 매개되거나 (ii) PI3K 활성과 관련되거나 (iii) PI3K의 활성(정상 또는 비정상)을 특징으로 하는, 질환, 장애 또는 질병을 부분적으로 완화시키고/시키거나 억제하고/하거나 예방하고/하거나 개선하는 데 효과적이거나, (2) PI3K의 활성을 감소시키거나 억제하거나, (3) PI3K의 발현을 감소시키거나 억제하는 데 효과적인 것을 나타낸다. 또 다른 비제한적인 실시양태에서, 용어 "치료적 유효량"은 세포, 조직, 비-세포 생체 시료 또는 매질에 투여시 적어도 부분적으로 PI3K의 활성을 감소시키거나 억제하거나; 적어도 부분적으로 PI3K의 발현을 감소시키거나 억제하는 데 효과적인 본원에 개시된 화합물의 양을 지칭한다. PI3K에 대한 상기 실시양태에 예시된 용어 "치료적 유효량"의 의미는 또한 동일한 방식으로 임의의 다른 관련된 단백질/펩티드/효소에 적용된다.
임의의 질병 또는 장애에 대해 본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료함" 또는 "치료"는 한 실시양태에서, 질병 또는 장애를 개선함(즉, 상기 질병의 또는 이의 임상 증상 중 하나 이상의 발현을 감속시키거나 저지하거나 감소시킴)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, 용어 "치료하다", "치료함" 또는 "치료"는 환자가 확인할 수 없는 것을 포함하는 하나 이상의 신체적 파라미터의 완화 또는 개선을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, 용어 "치료하다", "치료함" 또는 "치료"는 신체적으로(예를 들어, 확인할 수 있는 증상의 안정화) 또는 생리적으로(예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 둘 모두에 의해 질병 또는 장애를 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, 용어 "치료하다", "치료함" 또는 "치료"는 질병 또는 장애의 예방 또는 이의 발병, 발현 또는 진행의 지연을 지칭한다.
용어 "보호기" 또는 "PG"는, 화합물 상의 다른 작용기와 반응하는 동안 특정 작용기를 차단하거나 보호하는 데 통상적으로 사용되는 치환기를 지칭한다. 예를 들어, "아미노 보호기"는, 화합물의 아미노 작용기를 차단하거나 보호하는, 아미노 기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노 보호기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시-카본일(BOC, Boc), 벤질옥시카본일(CBZ, Cbz) 및 9-플루오렌일메틸렌옥시-카본일(Fmoc)을 포함한다. 유사하게, "하이드록시 보호기"는 하이드록시 작용기를 차단하거나 보호하는 하이드록시 기의 치환기를 지칭한다. 적합한 보호기는 아세틸 및 실릴을 포함한다. "카복시 보호기"는 카복시 작용기를 차단하거나 보호하는 카복시 기의 치환기를 지칭한다. 통상적인 카복시 보호기는 -CH2CH2SO2Ph, 시아노에틸, 2-(트라이메틸실릴)에틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시-메틸, 2-(p-톨루엔설폰일) 에틸, 2-(p-니트로페닐설펜일)-에틸, 2-(다이페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 포함한다. 보호기 및 이의 사용의 일반적 설명을 위해, 문헌[Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991] 및 [Kocienski et al., Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 2005]을 참조한다.
본원에 개시된 화합물의 설명
본 발명자는 키나제 활성, 특히 PI3 키나제 활성의 억제제인 새로운 화합물을 발견하였다. PI3 키나제 억제제인 화합물은 부적절한 키나제 활성, 특히 부적절한 PI3 키나제 활성과 관련된 장애의 치료에서, 예를 들어, PI3 키나제 메커니즘에 의해 매개된 장애의 치료 및 예방에서 유용할 수 있다. 이러한 장애는 호흡기 질병(천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 특발성 폐 섬유증(IPF)을 포함함); 바이러스 감염(바이러스 기도 감염을 포함함) 및 바이러스에 의한 호흡기 질환(예컨대 천식 COPD)의 악화; 비-바이러스 호흡기 감염(아스페르길루스증 및 리슈마니어증을 포함함); 알레르기성 질병(알레르기성 비염 및 아토피성 피부염을 포함함); 자가면역 질병(류머티스 관절염 및 다발성 경화증을 포함함); 염증성 장애(염증성 장 질환을 포함함); 심혈관 질병(혈전증 및 죽상 경화증을 포함함); 혈액암; 신경퇴행성 질병; 췌장염; 다기관 기능 부전; 신장병; 혈소판 응집; 암; 정자 운동성; 이식 거부반응; 이식편 거부반응; 폐 손상; 및 통증(류머티스 관절염 또는 골관절염과 관련된 통증, 등 통증, 일반적 염증성 통증, 대상포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 염증성 신경성 통증(트라우마), 삼차 신경통 및 중추 통증을 포함함)을 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 다른 키나제보다는 PI3 키나제에 대해 선택성을 나타낼 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 PI3Kδ의 강한 억제제일 수 있다.
추가적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 다른 PI3 키나제보다는 PI3Kδ에 대한 선택성을 나타낼 수 있다.
한 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물이 본원에 제공된다:
[화학식 I]
상기 식에서, X, W, A, B, m, Ra, Rb, R1, R2 및 R4 각각은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, D, F, CN, NO2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)C(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)C(=O)ORa, -(C1-C4)알킬렌-OC(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-S(=O)2NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)S(=O)2Rb, -(C1-C4)알킬렌-ORa, -(C1-C4)알킬렌-NRaRb, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(3 내지 8원 헤테로사이클릴), (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 -(C1-C4)알킬렌-(5 내지 10원 헤테로아릴)이되, 상기 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(3 내지 8원 헤테로사이클릴), (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 -(C1-C4)알킬렌-(5 내지 10원 헤테로아릴) 각각은 D, F, Cl, Br, 옥소(=O), CN, Ra, ORa, NRaRb, (C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-ORa 및 -(C1-C4)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되거나; R1 및 R2는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의적으로 치환된 3 내지 8원 탄소환형 또는 헤테로환형 고리를 형성하고;
X는 3 내지 8원 헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이되, 상기 X는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R3 기로 임의적으로 치환되고;
m은 1, 2 또는 3이고;
W는 N 또는 CR5이고;
A는 H, D, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)하이드록시알킬, (C1-C6)아미노알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이되, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)하이드록시알킬, (C1-C6)아미노알킬, (C3-C8)사이클로알킬 및 3 내지 8원 헤테로사이클릴 각각은 D, 옥소, F, Cl, Br, OH, NH2, CN, NO2, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
B는 (C3-C8)사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이되, 상기 (C3-C8)사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴 각각은 D, 옥소(=O), F, Cl, Br, CN, Ra, ORa, NRaRb, (C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-ORa 및 -(C1-C4)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R3, R4 및 R5 각각은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, CN, NO2, 옥소(=O), -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -OC(=O)ORa, -N(Rc)C(=O)NRaRb, -N(Rc)C(=O)ORa, -N(Rc)C(=O)Ra, -S(=O)2NRaRb, -S(=O)2Ra, -N(Rc)S(=O)2Ra, -N(Rc)-(C1-C4)알킬렌-S(=O)2Ra, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)C(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)C(=O)ORa, -(C1-C4)알킬렌-OC(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-S(=O)2NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)S(=O)2Ra, ORa, NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-ORa, -(C1-C4)알킬렌-NRaRb, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(3 내지 8원 헤테로사이클릴), (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 -(C1-C4)알킬렌-(5 내지 10원 헤테로아릴)이되, 상기 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(3 내지 8원 헤테로사이클릴), (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 -(C1-C4)알킬렌-(5 내지 10원 헤테로아릴) 각각은 D, F, Cl, Br, CN, 옥소(=O), Ra, ORa, NRaRb, (C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-ORa 및 -(C1-C4)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
Ra, Rb 및 Rc 각각은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(3 내지 6원 헤테로사이클릴), (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 -(C1-C4)알킬렌-(5 내지 10원 헤테로아릴)이되, 상기 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(3 내지 6원 헤테로사이클릴), (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 -(C1-C4)알킬렌-(5 내지 10원 헤테로아릴) 각각은 D, F, Cl, Br, CN, NO2, N3, OH, NH2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되거나; Ra 및 Rb는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의적으로 치환된 3 내지 8원 헤테로환형 고리를 형성한다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 II의 화합물이 제공된다:
[화학식 II]
또 다른 실시양태에서, X는 3 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이되, 상기 X는 1, 2, 3 또는 4개의 R3 기로 임의적으로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, X는
이되,
상기 X는 1, 2 또는 3개의 R3 기로 임의적으로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, X는
이되,
상기 X는 1, 2 또는 3개의 R3 기로 임의적으로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, A는 H, D, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)하이드록시알킬, (C1-C4)아미노알킬, (C3-C6)사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)하이드록시알킬, (C1-C4)아미노알킬, (C3-C6)사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각은 D, 옥소, F, Cl, Br, OH, NH2, CN, NO2, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, A는 H, D, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 1,2-다이플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로프-2-일, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸, 2-아미노프로프-2-일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜, 피페리딜, 피페라진일, 모폴린일 또는 티오모폴린일이되, 상기 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 1,2-다이플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로프-2-일, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸, 2-아미노프로프-2-일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜, 피페리딜, 피페라진일, 모폴린일 및 티오모폴린일 각각은 D, 옥소, F, Cl, Br, OH, NH2, CN, NO2, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시 및 에톡시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, B는 (C3-C6)사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이되, 상기 (C3-C6)사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴 각각은 D, 옥소(=O), F, Cl, Br, CN, Ra, ORa, NRaRb, (C1-C4)알킬, -(C1-C2)알킬렌-ORa 및 -(C1-C2)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, B는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딜, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 페닐, 피롤릴, 티엔일, 퓨란일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일 또는 피라진일이되, 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딜, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 페닐, 피롤릴, 티엔일, 퓨란일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일 및 피라진일 각각은 D, 옥소(=O), F, Cl, Br, CN, Ra, ORa, NRaRb, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, -(C1-C2)알킬렌-ORa 및 -(C1-C2)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, D, F, CN, NO2, -C(=O)NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-C(=O)NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-N(Rc)C(=O)NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-N(Rc)C(=O)ORa, -(C1-C2)알킬렌-OC(=O)NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-S(=O)2NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-N(Rc)S(=O)2Rb, -(C1-C2)알킬렌-ORa, -(C1-C2)알킬렌-NRaRb, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알켄일, (C2-C4)알킨일, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, -(C1-C2)알킬렌-(3 내지 6원 헤테로사이클릴), (C6-C10)아릴, -(C1-C2)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 -(C1-C4)알킬렌-(5 내지 6원 헤테로아릴)이되, 상기 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알켄일, (C2-C4)알킨일, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, -(C1-C2)알킬렌-(3 내지 6원 헤테로사이클릴), 페닐, -(C1-C2)알킬렌-페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 -(C1-C2)알킬렌-(5 내지 6원 헤테로아릴) 각각은 D, F, Cl, Br, 옥소(=O), CN, Ra, ORa, NRaRb, (C1-C4)알킬, -(C1-C2)알킬렌-ORa 및 -(C1-C2)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되거나; R1 및 R2는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의적으로 치환된 3 내지 6원 탄소환형 또는 헤테로환형 고리를 형성한다.
또 다른 실시양태에서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, D, F, CN, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딜, 피페라진일, 모폴린일 또는 티오모폴린일이되, 상기 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딜, 피페라진일, 모폴린일 및 티오모폴린일 각각은 D, F, Cl, Br, 옥소(=O), CN, Ra, ORa, NRaRb, (C1-C4)알킬, -(C1-C2)알킬렌-ORa 및 -(C1-C2)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되거나; R1 및 R2는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의적으로 치환된 3 내지 6원 탄소환형 또는 헤테로환형 고리를 형성한다.
또 다른 실시양태에서, R3, R4 및 R5 각각은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, CN, NO2, 옥소(=O), -C(=O)NRaRb, -N(Rc)C(=O)NRaRb, -N(Rc)C(=O)ORa, -N(Rc)C(=O)Ra, -S(=O)2NRaRb, -N(Rc)S(=O)2Ra, -N(Rc)-(C1-C2)알킬렌-S(=O)2Ra, -(C1-C2)알킬렌-C(=O)NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-N(Rc)C(=O)NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-S(=O)2NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-N(Rc)S(=O)2Ra, ORa, NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-ORa, -(C1-C2)알킬렌-NRaRb, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알켄일, (C2-C4)알킨일, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, -(C1-C2)알킬렌-(3 내지 6원 헤테로사이클릴), (C6-C10)아릴, -(C1-C2)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 -(C1-C2)알킬렌-(5 내지 6원 헤테로아릴)이되, 상기 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알켄일, (C2-C4)알킨일, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, -(C1-C2)알킬렌-(3 내지 6원 헤테로사이클릴), (C6-C10)아릴, -(C1-C2)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 -(C1-C2)알킬렌-(5 내지 6원 헤테로아릴) 각각은 D, F, Cl, Br, CN, 옥소(=O), Ra, ORa, NRaRb, (C1-C4)알킬, -(C1-C2)알킬렌-ORa 및 -(C1-C2)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R3, R4 및 R5 각각은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, CN, NO2, 옥소(=O), -C(=O)NRaRb, -N(Rc)C(=O)NRaRb, -N(Rc)C(=O)ORa, -N(Rc)C(=O)Ra, -S(=O)2NRaRb, -N(Rc)S(=O)2Ra, ORa, NRaRb, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 프로펜일, 알릴, 에틴일, 프로핀일, 프로파길, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 페닐, 피롤릴, 티엔일, 퓨란일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일 또는 피라진일이되, 상기 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 프로펜일, 알릴, 에틴일, 프로핀일, 프로파길, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 페닐 피롤릴, 티엔일, 퓨란일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일 및 피라진일 각각은 D, F, Cl, Br, CN, 옥소(=O), Ra, ORa, NRaRb, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알켄일, (C2-C4)알킨일, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, -(C1-C2)알킬렌-(3 내지 6원 헤테로사이클릴) 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이되, 상기 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알켄일, (C2-C4)알킨일, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, -(C1-C2)알킬렌-(3 내지 6원 헤테로사이클릴) 및 5 내지 6원 헤테로아릴 각각은 D, F, Cl, CN, NO2, N3, OH, NH2, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, Ra, Rb 및 Rc 각각은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 프로펜일, 알릴, 에틴일, 프로핀일, 프로파길, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 페닐, 피롤릴, 티엔일, 퓨란일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일 또는 피라진일이되, 상기 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 프로펜일, 알릴, 에틴일, 프로핀일, 프로파길, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 페닐, 피롤릴, 티엔일, 퓨란일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일 및 피라진일 각각은 D, F, Cl, CN, NO2, N3, OH, NH2, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노 및 다이메틸아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
본원에 개시된 화합물의 몇몇 비제한적인 예를 하기에 나타냈다:
[표 1]
본 발명의 한 양태에서, 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 보조제, 비히클 또는 이들의 조합, 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 액체, 고체, 반고체, 겔 또는 에어로졸 형태이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, PI3 키나제를 유효량의 본원에 개시된 화합물에 접촉시키는 단계를 포함하는, 포스파티딜이노시톨-3 키나제(PI3 키나제)의 억제 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 접촉 단계는 상기 PI3 키나제를 함유하는 세포를 접촉시키는 것을 포함한다. 상기 방법의 일부 실시양태에서, 억제는 PI3 키나제 중 하나 이상의 유형의 기능 이상과 관련된 장애를 앓는 개체에서 발생한다. PI3 키나제의 하나 이상의 유형의 기능 이상과 관련된 몇몇 예시적 질병은 자가면역 질병, 류머티스 관절염, 호흡기 질병, 알레르기 반응 및 다양한 유형의 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 방법은 제2 치료제를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, PI3K 매개된 질환 또는 장애는 류머티스 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 건선성 관절염, 건선, 염증성 질병 및 자가면역 질병으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, PI3K 매개된 질환 또는 장애는 심혈관 질병, 죽상 경화증, 고혈압, 심부 정맥 혈전증, 뇌졸중, 심근 경색, 불안정 협심증, 혈전 색전증, 폐 색전증, 혈전용해성 질병, 급성 동맥 허혈, 말초 혈전 폐색 및 관상 동맥 질병으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, PI3K 매개된 질환 또는 장애는 암, 결장암, 교아종, 자궁내막 암종, 간 세포암, 폐암, 흑색종, 신장 세포 암종, 갑상선 암종, 세포 림프종, 림프 증식성 장애, 소세포 폐암, 폐 편평 상피 암종, 교종, 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암 및 백혈병으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, PI3K 매개된 질환 또는 장애는 제2형 당뇨병으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, PI3K 매개된 질환 또는 장애는 호흡기 질병, 기관지염, 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 개체는 인간이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 상기 실시양태 중 임의의 하나에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 PI3K 매개된 질환 또는 장애의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 상기 실시양태 중 임의의 하나에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 류머티스 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 건선성 관절염, 건선, 염증성 질병 또는 자가면역 질병의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 상기 실시양태 중 임의의 하나에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 호흡기 질병(천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 특발성 폐 섬유증(IPF)을 포함함)의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 상기 및 하기 실시양태 중 임의의 하나에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 염증성 장 장애, 염증성 눈 장애, 염증성 또는 불안정 방광 장애, 염증 성분에 의한 피부 질환, 만성 염증성 질환, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 중증 근무력증, 급성 파종성 뇌척수염, 특발성 혈소판 감소 자반병, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 알레르기성 질환 및 과민증의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 상기 및 하기 실시양태 중 임의의 하나에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, PI3K 활성, 특히 PI3K델타 활성에 의해 매개되거나 이에 의존적이거나 이와 관련된 환자의 암의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 상기 및 하기 실시양태 중 임의의 하나에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 급성 골수성 백혈병, 골수 이형성 증후군, 골수 증식성 질병, 만성 골수성 백혈병, T 세포 급성 림프아구성 백혈병, B 세포 급성 림프아구성 백혈병, 비-호지킨 림프종, B 세포 림프종, 고형 종양 및 유방암으로부터 선택된 암의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 약제로서 상기 실시양태 중 임의의 하나에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 환자의 PI3K 매개된 질환 또는 장애의 치료용 약제의 제조에서 상기 실시양태 중 임의의 하나에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 류머티스 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 건선성 관절염, 건선, 염증성 질병, 호흡기 질병(천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 특발성 폐 섬유증(IPF)을 포함함), 자가면역 질병 및 암의 치료용 약제의 제조에서 상기 실시양태 중 임의의 하나에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 개시된 화합물의 모든 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 수화물, 대사물, 염 및 약학적으로 허용되는 전구약물이 본원의 범위 내에 속한다.
특정 실시양태에서, 염은 약학적으로 허용되는 염이다. 용어 "약학적으로 허용되는"은, 물질 또는 조성물이 제형을 구성하는 다른 성분 및/또는 이에 의해 치료 받는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 함을 나타낸다.
또한, 본원에 개시된 화합물은 상기 화합물의 염을 포함하되, 이는 반드시 약학적으로 허용되는 염인 것은 아니며, 화학식 I의 화합물의 제조 및/또는 정제 및/또는 화학식 I의 화합물의 거울상 이성질체의 분리를 위해 중간체로서 유용할 수 있다.
약학적으로 허용되는 산 부가염은 무기산 및 유기산, 예를 들어, 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 캄포설포네이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄다이설포네이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우릴설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프토에이트, 납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로겐 포스페이트/다이하이드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 서브살리실리에트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트라이플루오로아세테이트 염에 의해 형성될 수 있다.
염을 유도할 수 있는 무기산은 예를 들어, 염화 수소산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염을 유도할 수 있는 유기산은 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 설포살리실산 등을 포함한다.
약학적으로 허용되는 염기 부가염은 무기염기 및 유기염기에 의해 형성될 수 있다.
염을 유도할 수 있는 무기염기는 예를 들어, 암모늄 염, 및 주기율표 I족 내지 XII족의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염을 유도할 수 있는 유기염기는 예를 들어, 일차, 이차 및 삼차 아민, 치환된 아민(자연 발생한 치환된 아민을 포함함), 환형 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정한 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본원에 개시된 약학적으로 허용되는 염은 염기성 또는 산성 잔기로부터 통상적인 화학 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은, 이들 화합물의 유리산 형태를 화학양론적 양의 적절한 염기(예컨대 Na, Ca, Mg 또는 K 하이드록사이드, 카보네이트, 바이카보네이트 등)와 반응시킴으로써, 또는 이들 화합물의 유리염기 형태를 화학양론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 이들 둘의 혼합물에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우 비-수성 매질, 예컨대 에터, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴의 사용이 바람직하다. 추가적인 적합한 염의 목록은 예를 들어, 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences," 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985]; 및 ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002]에서 찾아볼 수 있다.
또한, 본원에 개시된 화합물(이의 염을 포함함)은 또한 이의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 이의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 화합물은 본질적으로 또는 계획적으로 약학적으로 허용되는 용매(물을 포함함)에 의한 용매화물을 형성할 수 있고; 따라서, 본 발명은 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태 모두를 포괄하는 것으로 의도된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 분리 방법 및 정제 방법이 본원에 제공된다. 본원에 개시된 화합물은 일반적으로 여러 비대칭 중심을 가질 수 있고, 전형적으로 라세미체 혼합물의 형태로 도시된다. 본 발명은 라세미체 혼합물, 부분적 라세미체 혼합물 및 별개의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포괄하는 것으로 의도된다.
본원에 개시된 화합물 하나의 가능한 이성질체, 회전 이성질체, 회전장애 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 혼합물의 형태일 수 있다. 본 발명은 이성질체, 회전 이성질체, 회전장애 이성질체 또는 호변 이성질체의 혼합물, 부분적으로 혼합된 이성질체, 회전 이성질체, 회전장애 이성질체 또는 호변 이성질체, 및 분리된 이성질체, 회전 이성질체, 회전장애 이성질체 또는 호변 이성질체를 포괄하는 것으로 의도된다.
또한, 본원에 제시된 임의의 화학식은 화합물의 표지되지 않은 형태 및 동위 원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위 원소 표지된 화합물은, 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고, 본원에 제시된 화학식으로 도시된 구조를 갖는다. 본원에 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위 원소의 예는 수소의 동위 원소, 탄소의 동위 원소, 질소의 동위 원소, 산소의 동위 원소, 인의 동위 원소, 불소의 동위 원소, 염소의 동위 원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본원에 개시된 화합물은 본원에 정의된 동위 원소 표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위 원소, 예컨대 3H, 14C 및 18F가 존재하는 것, 또는 비-방사성 동위 원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 것을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구(14C를 사용함), 반응 동력학 연구(예를 들어, 2H 또는 3H를 사용함), 검출 또는 이미지화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)(약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함함)에서, 또는 환자의 방사선 치료에서 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물이 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위 원소 표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술 또는 첨부된 실시예 및 제조에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 이전에 사용된 표지되지 않은 시약을 대신하여 적절한 동위 원소 표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
또한, 보다 무거운 동위 원소, 특히 중수소(즉, 2H 또는 D)에 의한 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 필요요건, 또는 치료 지수의 개선을 야기하는 특정 치료적 유리점을 제공할 수 있다. 이와 관련하여 중수소가 화학식 I의 화합물의 치환기로서 간주된다는 것이 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위 원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위 원소 농축 지수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위 원소 농축 지수"는 동위 원소 존재비와 명시된 동위 원소의 자연 존재비 사이의 비를 의미한다. 본원에 개시된 화합물의 치환기가 중수소를 나타내는 경우, 이러한 화합물은 적어도 3500(각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000(60% 중수소 혼입), 적어도 4500(67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000(75% 중수소 혼입), 적어도 5500(82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000(90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3(95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7(97% 중수소 혼입), 적어도 6600(99% 중수소 혼입) 또는 적어도 6633.3(99.5% 중수소 혼입)의 각각의 지정된 중수소 원자에 대한 동위 원소 농축 지수를 갖는다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용되는 용매화물은, 결정화 용매가 동위 원소로 치환될 수 있는(예를 들어, D2O, 아세톤-d6 또는 DMSO-d6)것을 포함한다.
본원에 개시된 화합물의 조성물, 제형 및 투여
한 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 표 1에 열거된 화합물; 및 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약학 조성물이 본원에 특별히 포함된다. 본원에 개시된 약학 조성물의 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 단백질 키나제를 검출가능하게 억제하는 데 효과적이다.
또한, 본원에 개시된 화합물이 치료를 위한 유리 형태, 또는 적절한 경우 이의 약학적으로 허용되는 유도체로 존재할 수 있음이 이해된다. 약학적으로 허용되는 유도체의 몇몇 비제한적인 예는 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 에스터, 상기 에스터의 염, 또는 임의의 다른 부가물 또는 유도체를 포함하되, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 투여시, 직접적으로 또는 간접적으로, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 대사물 또는 잔사를 제공할 수 있다.
상기에 기재된 바와 같이, 본원에 개시된 약학 조성물 또는 약학적으로 허용되는 조성물은 바람직한 특정 투여량 형태에 적합하게 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클(이는, 본원에 사용된 바와 같이 임의의 모든 용매, 희석제 또는 다른 액체 비히클을 포함함), 분산 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 방부제, 고체 바인더, 윤활제 등을 추가로 포함한다. 각각의 내용이 본원에 참로로 포함된 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia] 및 [Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York]에, 약학적으로 허용되는 조성물을 제형화시키는 데 사용된 다양한 담체 및 이의 제조를 위해 공지된 기술이 개시되어 있다. 임의의 통상적인 담체 매질이 예컨대 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나 약학적으로 허용되는 조성물의 임의의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호작용함으로써 본원에 개시된 화합물과 비상용성인 경우를 제외하고, 이의 사용은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 생각된다.
본원에 개시된 약학 조성물은, 안전한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 추출된 후에 환자에게 예컨대 분말 또는 시럽에 의해 제공될 수 있는 벌크 형태로 제조되고 패키징될 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시된 약학 조성물은, 각각의 물리적으로 별개의 단위가 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 단위 투여량 형태로 제조되고 패키징될 수 있다. 단위 투여량 형태로 제조될 때, 본원에 개시된 약학 조성물 전형적으로 예를 들어, 0.5 mg 내지 1 g, 1 내지 700 mg, 5 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다.
본원에 개시된 약학 조성물 전형적으로 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유한다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용되는 부형제"는 약학 조성물에 형태 또는 농도를 제공하는 데 수반되는 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 부형제는, 환자에게 투여시 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 효능을 실질적으로 감소시킬 수 있는 상호작용, 및 약학적으로 허용되지 않는 약학 조성물을 야기할 수 있는 상호작용을 피하도록, 혼합될 때 약학 조성물의 다른 성분과 상용성이어야 한다. 또한, 각각의 부형제는 물론 충분히 높은 순도를 갖고 약학적으로 허용되어야 한다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제는 전형적으로 목적하는 경로의 투여에 의해 환자에게 투여하기에 적당한 투여량 형태로 제형화될 것이다. 예를 들어, 투여량 형태는 (1) 경구 투여에 적당한 것, 예컨대 정제, 캡슐, 당의정, 환약, 트로키, 분말, 시럽, 엘릭시르, 현탁액, 용액, 유화액, 사쉐 및 카시에; (2) 비경구 투여에 적당한 것, 예컨대 멸균 용액, 현탁액, 및 재구성용 분말; (3) 경피 투여에 적당한 것, 예컨대 경피 패치; (4) 직장 투여에 적당한 것, 예컨대 좌제; (5) 흡입에 적당한 것, 예컨대 에어로졸, 용액 및 건조 분말; 및 (6) 국소 투여에 적당한 것, 예컨대 크림, 연고, 로션, 용액, 페이스트, 스프레이, 포말 및 젤을 포함한다.
적합한 약학적으로 허용되는 부형제는 선택된 특정한 투여량 형태에 따라 변할 수 있다. 또한, 적합한 약학적으로 허용되는 부형제는 조성물에서 작용할 수 있는 특정 기능에 대해 선택될 수 있다. 예를 들어, 특정한 약학적으로 허용되는 부형제는 균일한 투여량 형태의 생산을 용이하게 하는 이의 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정한 약학적으로 허용되는 부형제는 안정한 투여량 형태의 생산을 용이하게 하는 이의 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정한 약학적으로 허용되는 부형제는 환자에게 투여 후 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 한 기관 또는 체내 일부에서 또 다른 기관 또는 체내 일부로의 운반하거나 이동시키는 것을 용이하게 하는 이의 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정한 약학적으로 허용되는 부형제는 환자 수용상태를 증진시키는 이의 능력에 대해 선택될 수 있다.
적합한 약학적으로 허용되는 부형제는 하기 유형의 부형제를 포함한다: 희석제, 충전제, 바인더, 붕해제, 윤활제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 공용매, 현탁제, 유화제, 감미제, 향미제, 맛 차폐제, 착색제, 고화방지제, 보습제, 킬레이트제, 가소제, 점도 증진제, 항산화제, 방부제, 안정화제, 계면활성제 및 완충제. 숙련가는, 특정한 약학적으로 허용되는 부형제가 하나 초과의 기능을 제공할 수 있고, 제형에 존재하는 부형제의 양 및 제형에 존재하는 다른 부형제에 따라 대안적인 기능을 제공할 수 있음을 이해한다.
숙련가는 본 발명에서 사용하기에 적절한 양의 적합한 약학적으로 허용되는 부형제를 선택할 수 있도록 하는 지식 및 기술을 보유한다. 또한, 약학적으로 허용되는 부형제를 설명하고 약학적으로 허용되는 적합한 부형제를 선택하는 데 유용할 수 있는, 숙련가가 이용할 수 있는 많은 자원이 존재한다. 예는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)], [The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)] 및 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)]을 포함한다.
본원에 개시된 약학 조성물은 당업자에게 공지된 기술 및 방법을 사용하여 제조된다. 당분야에 통상적으로 사용되는 방법 중 일부는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)]에 기재되어 있다.
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것으로서, 이는 상기 성분을 혼합하는 단계를 포함한다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물은 예를 들어, 주위 온도 및 대기압에서 혼합에 의해 제조될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 경구 투여를 위해 제형화될 것이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 흡입 투여를 위해 제형화될 것이다. 추가적 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 비강내 투여를 위해 제형화될 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 안전한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 희석제 또는 충전제를 포함하는 고체 경구 투여량 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐에 관한 것이다. 적합한 희석제 및 충전제는 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 솔비톨, 전분(예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분 및 사전-젤라틴화된 전분), 셀룰로스 및 이의 유도체(예를 들어, 미정질 셀룰로스), 황산 칼슘 및 이염기성 인산 칼슘을 포함한다. 고체 경구 투여량 형태는 추가로 바인더를 포함할 수 있다. 적합한 바인더는 전분 (예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분 및 사전-젤라틴화된 전분), 젤라틴, 아카시아, 나트륨 알기네이트, 알긴산, 트라가칸트, 구아 검, 포비돈, 및 셀룰로스 및 이의 유도체(예를 들어, 미정질 셀룰로스)를 포함한다. 고체 경구 투여량 형태는 추가로 붕해제를 포함할 수 있다. 적합한 붕해제는 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스, 알긴산 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 고체 경구 투여량 형태는 추가로 윤활제를 포함할 수 있다. 적합한 윤활제는 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 활석을 포함한다.
적절한 경우, 경구 투여를 위한 투여량 단위 제형은 마이크로 캡슐화될 수 있다. 또한, 조성물은 예를 들어, 코팅함으로써 또는 미립자 물질을 중합체, 왁스 등에 포매시킴으로써 방출을 연장시키거나 지속시키도록 제조될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 표적가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴리리신을 포함할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약물의 제어된 방출을 달성하는 데 유용한 클래스의 생분해성 중합체, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오쏘에스터, 폴리아세탈, 폴리다이하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 가교결합되거나 양친매성인 하이드로겔의 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 액체 경구 투여량 형태에 관한 것이다. 경구용 액체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르는, 제시된 양이 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사전 결정된 양을 함유하도록, 투여량 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 적합하게 가향된 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있는 반면에, 엘릭시르는 비독성 알코올성 비히클의 사용을 통해 제조된다. 현탁액은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 비독성 비히클에 분산시킴으로서 제형화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡시화된 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시 에틸렌 솔비톨 에터, 방부제, 향미 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일, 또는 천연 감미제, 사카린 또는 기타 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 환자에게 흡입에 의해 예를 들어, 건조 분말, 에어로졸, 현탁액 또는 용액 조성물로서 투여하기에 적당한 투여량 형태에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 흡입에 의해 건조 분말로서 투여하기에 적당한 투여량 형태에 관한 것이다. 추가적 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 흡입에 의해 네뷸라이저를 통해 투여하기에 적당한 투여량 형태에 관한 것이다. 흡입에 의해 폐로 전달하기 위한 건조 분말 조성물은 전형적으로 미분된 분말로서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 미분된 분말로서 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함한다. 건조 분말에서 사용하기에 특히 적합한 약학적으로 허용되는 부형제는 당업자에게 공지되어 있고 락토스, 전분, 만니톨, 및 모노-, 다이- 및 폴리사카라이드를 포함한다. 미분된 분말은 예를 들어, 마이크로화 및 밀링에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 크기-축소된(예를 들어, 마이크로화된) 화합물은 약 1 내지 약 10 μm의 D50 값에 의해 정의될 수 있다(예를 들어, 레이저 회절을 사용하여 측정됨).
건조 분말은 건조 분말 형태의 다수의(계량되지 않은 투여량) 약제를 저장하기에 적합한 저장소를 갖는 저장식 건조 분말 흡입기(RDPI)를 통해 환자에게 투여될 수 있다. RDPI는 전형적으로 저장소에서 전달 위치로 각각의 약제 투여량을 계량하기 위한 수단을 포함한다. 예를 들어, 계량 수단은 계량 컵을 포함할 수 있고, 이는 컵이 저장소로부터의 약제에 의해 충전될 수 있는 제1 위치에서, 계량된 약제 투여량이 흡입을 위해 환자에게 제공되는 제2 위치로 이동가능하다.
대안적으로, 건조 분말은 다중-투여량 건조 분말 흡입기(MDPI)에서 사용하기 위한 캡슐(예를 들어, 젤라틴 또는 플라스틱), 카트리지 또는 블리스터 팩(blister pack)으로 제공될 수 있다. MDPI는, 약제가 약제의 다수의 한정된 투여량(또는 이의 일부)을 함유하는(또는 지니는) 다중-투여량 팩 내에 포함되는, 흡입기이다. 건조 분말이 블리스터 팩으로서 제공되는 경우, 이는 건조 분말 형태의 약제의 격납을 위해 다수의 블리스터를 포함한다. 블리스터는 전형적으로 이로부터 약제의 방출의 용이성을 위해 규칙적인 방식으로 배열된다. 예를 들어, 블리스터는 일반적으로 디스크 형태의 블리스터 팩 상에 원형 방식을 배열될 수 있거나, 블리스터는 예를 들어, 스트립 또는 테이프를 포함하는 형태로 길게 늘려질 수 있다. 각각의 캡슐, 카트리지 또는 블리스터는 예를 들어, 20 μg 내지 10 mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다.
에어로졸은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 액체화된 압축가스에 현탁하거나 용해시킴으로써 형성될 수 있다. 적합한 압축가스는 할로탄소, 탄화수소 및 기타 액체화된 기체를 포함한다. 대표적인 압축가스는 하기를 포함한다: 트라이클로로플루오로메탄(압축가스 11), 다이클로로플루오로메탄(압축가스 12), 다이클로로테트라플루오로에탄(압축가스 114), 테트라플루오로에탄(HFA-134a), 1,1-다이플루오로에탄(HFA-152a), 다이플루오로메탄(HFA-32), 펜타플루오로에탄(HFA-12), 헵타플루오로프로판(HFA-227a), 퍼플루오로프로판, 퍼플루오로부탄, 퍼플루오로펜탄, 부탄, 이소부탄 및 펜탄. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 에어로졸은 전형적으로 환자에게 정량 흡입기(MDI)를 통해 투여될 것이다. 상기 장치는 당업자에게 공지되어 있다.
에어로졸은 제형의 물리적 안정성을 개선하거나 밸브 성능을 개선하거나 용해도를 개선하거나 맛을 개선하기 위해 MDI와 함께 사용되는 추가적인 약학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 계면활성제, 윤활제, 공용매 및 기타 부형제를 함유할 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가적 양태로서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 압축가스로서 플루오로탄소 또는 수소-함유 클로로플루오로탄소를, 임의적으로 계면활성제 및/또는 공용매와 조합으로 포함하는 에어로졸 약학 제형이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 압축가스가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 및 이들의 혼합물로부터 선택되는, 에어로졸 약학 제형이 제공된다.
본원에 개시된 제형은 적합한 완충제의 첨가에 의해 완충될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 예를 들어, 젤라틴 캡슐 및 카트리지는 흡입을 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적합한 분말 기재, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 믹스를 함유하도록 제형화될 수 있다. 각각의 캡슐 또는 카트리지는 일반적으로 20 μg 내지 10 mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 부형제, 예컨대 락토스 없이 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 국소 조성물에서 화학식 I의 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 비는 제조할 제형의 유형에 좌우되나, 일반적으로 0.001 내지 10 중량% 범위 내에 속할 것이다. 일반적으로, 대부분의 유형의 제제에서, 사용된 비는 0.005 내지 1%, 예를 들어, 0.01 내지 0.5% 범위 내에 속할 것이다. 그러나, 흡입 또는 취입을 위한 분말에서, 사용된 비는 일반적으로 0.1 내지 5% 범위 내에 속할 것이다.
에어로졸 제형은 바람직하게는 에어로졸의 각각의 계량된 투여량 또는 "모금(puff)"이 20 μg 내지 10 mg, 바람직하게는 20 내지 2000 μg, 보다 바람직하게는 약 20 내지 500 μg의 화학식 I의 화합물을 함유하도록 설계된다. 투여는 1일 1회 또는 1일 여러회, 예를 들어, 2, 3, 4 또는 8회 수행되어 예를 들어, 그때마다 각각의 시점에서 1, 2 또는 3회의 투여량을 제공할 수 있다. 에어로졸에 의한 전체 1일 투여량은 100 μg 내지 10 mg, 바람직하게는 200 내지 2000 μg 범위 내에 속할 것이다. 흡입기 또는 취입기의 캡슐 및 카트리지에 의해 전달되는 전체 1일 투여량 및 계량된 투여량은 일반적으로 에어로졸 제형에 의해 전달되는 것의 두배일 것이다.
현탁액 에어로졸 제형의 경우, 미립자(예를 들어, 마이크로화됨) 약물의 입자 크기는 예컨대 에어로졸 제형의 투여시 실질적으로 모든 약물이 폐 내로 흡입되는 것을 허용해야 하고, 따라서 100 μm 미만, 바람직하게는 20 μm 미만, 특히 1 내지 10 μm, 예컨대 1 내지 5 μm, 보다 바람직하게는 2 내지 3 μm 범위일 것이다.
본원에 개시된 제형은 적절한 용기에서 예를 들어, 초음파 처리 또는 고전단 혼합기의 보조에 의해 선택된 압축가스에 약제 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 분산 또는 용해에 의해 제조될 수 있다. 상기 방법은 바람직하게는 제어된 습도 조건 하에 수행된다.
본 발명에 따른 에어로졸 제형의 화학작 및 물리적 안정성, 및 약학적 허용성은 당업자에 주지된 기술에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 성분의 화학적 안정성은 예를 들어, 생성물의 장기적 저장 후에 HPLC 분석에 의해 결정될 수 있다. 물리적 안정성 데이터는 다른 통상적 분석 기술, 예컨대 누출 시험, 밸브 전달 분석(각 작동에 대한 평균 샷 중량), 투여량 재현성 분석(각 작동에 대한 활성 성분) 및 스프레이 분포 분석에 의해 수득될 수 있다.
본 발명에 따른 현탁액 에어로졸 제형의 안정성은 통상적인 기술에 의해, 예를 들어, 배면광 산란 기기를 사용하여 응집 크기 분포를 측정함으로써, 또는 캐스케이드 충격에 의해 또는 트윈 집진장치 분석법에 의해 입자 크기 분포를 측정함으로써 측정될 수 있다. 본원에 사용된, "트윈 집진장치" 분석에 대한 언급은 문헌[British Pharmacopaeia 1988, pages A204-207, Appendix XVII C]에 정의된 "Determination of the deposition of the emitted dose in pressurised inhalations using apparatus A"를 의미한다. 이러한 기술은 에어로졸 제형의 "호흡 분율(respirable fraction)"을 계산할 수 있도록 한다. "호흡 분율"을 계산하는 데 사용되는 하나의 방법은, 상기에 기재된 트윈 집진장치 방법를 사용하여 각 작동 당 전달된 활성 성분의 총량의 백분율로서 표현되는 각 작동 당 하무 충돌 챔버에 수집된 활성 성분의 양인 "미세 입자 분율"을 참조한다.
용어 "정량 흡입기" 또는 MDI는 캔, 상기 캔을 덮는 고정된 캡, 및 상기 캡에 위치한 제형 계량 밸브를 포함하는 유닛을 의미한다. MDI 시스템은 적합한 채널링 장치를 포함한다. 적합한 채널링 장치는 예를 들어, 밸브 작동기, 및 실린더형 또는 콘-유사 통로(이를 통해 약제가 충전된 캐니스터에서부터 상기 계량 밸브를 통해 환자의 코 또는 입으로 전달됨), 예컨대 마우스피스 작동기를 포함한다.
MDI 캐니스터는 일반적으로 사용된 압축가스의 증기압을 견딜 수 있는 용기, 예컨대 플라스틱 또는 플라스틱-코팅된 유리병 또는 바람직하게는 금속 캔, 예를 들어, 알루미늄 또는 이의 합금(이는 임의적으로 양극 산화처리되고/되거나 래커 코팅되고/되거나 및/또는 플라스틱 코팅될 수 있다)(예를 들어, 본원에 포함된 WO96/32099를 참고하면, 내부 표면의 일부 또는 전부는 하나 이상의 비-플루오로탄소 중합체와 임의적으로 조합된 하나 이상의 플루오로탄소 중합체로 코팅된다)을 포함할 수 있고, 상기 용기는 계량 밸브에 의해 닫힌다. 캡은 초음파 용접, 스크류 피팅 또는 크림핑(crimping)을 통해 캔에 고정될 수 있다. 본원에 교시된 MDI는 당분야의 방법에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, 상기 Byron 및 WO96/32099 참조). 바람직하게는, 캐니스터는 캡 어셈블리를 갖추되, 약물-계량 밸브는 상기 캡에 위치되고, 상기 캡은 제자리에 크림핑된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 캔의 금속 내부 표면은, 보다 바람직하게는 비-플루오로 중합체와 배합된, 플루오로 중합체로 코팅된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 캔의 금속 내부 표면은 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 및 폴리에터설폰(PES)의 중합체 블렌드로 코팅된다. 본 발명의 추가적 실시양태에서, 캔의 금속 내부 표면 전체는 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 및 폴리에터설폰(PES)의 중합체 블렌드로 코팅된다. 계량 밸브는 각 작동 당 정량된 양의 제형을 전달하도록 설계되고 개스킷(gasket)을 포함하여 밸브를 통한 압축가스의 누출을 방지한다. 개스킷은 임의의 적합한 탄성중합체 물질, 예컨대 저밀도 폴리에틸렌, 클로로부틸, 브로모부틸, EPDM, 흑색 및 백색 부타다이엔-아크릴로니트릴 고무, 부틸 고무 및 네오프렌를 포함할 수 있다. 적합한 밸브는 에어로졸 산업에 유명한 제조사, 예를 들어, 발루아(Valois, 프랑스 소재)(예를 들어, DF10, DF30, DF60), 베스팩 피엘씨(Bespak plc, 영국 소재)(예를 들어, BK300, BK357) 및 3M-TM 네오테크닉 리미티드(3M-TM Neotechnic Ltd, 영국 소재)(예를 들어, 스프레이마이저(spraymiser))로부터 상업적으로 입수가능하다.
다양한 실시양태에서, MDI는 또한 다른 구조물, 예컨대 비제한적으로 MDI를 저장하고 함유하기 위한 오버랩 패키지(US 6,119,853; 6,179,118; 6,315,112; 6,352,152; 6,390,291; 및 6,679,374에 기재된 것을 포함함), 및 투여랑 카운터 유닛(예컨대 비제한적으로 US 6,360,739 및 6,431,168에 기재된 것)과 함께 사용될 수 있다.
약학 에어로졸 제조의 당업자에게 주지된 통상적인 대량 제조 방법 및 기계는 충전된 캐니스터의 상업적 생산을 위한 대규모 배취의 제조에서 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 현탁액 에어로졸 제형의 제조를 위한 하나의 대규모 제조 방법에서, 계량 밸브는 알루미늄 캔에 크림핑되어 빈 캐니스터를 형성한다. 미립자 약제는 충전통에 첨가되고, 액화된 압축가스는 임의적 부형제와 함께 충전통을 통해 제조통 내로 충전되는 압력이다. 약물 현탁액은 충전 기계로 재순환 전에 혼합된 후에, 약물 현탁액의 분액은 계량 밸브를 통해 캐니스터로 충전된다. 하나의 예에서, 용액 에어로졸 제형의 제조를 위한 대량 제조 방법에서, 계량 밸브는 알루미늄 캔에 크림핑되어 빈 캐니스터를 형성한다. 액화된 압축가스는 임의적 부형제 및 용해된 약제와 함께 충전통을 통해 제조통으로 충전되는 압력이다.
대안적 방법에서, 액화된 제형의 분액은 제형이 증발되지 않는 것을 보장하도록 충분히 찬 조건 하에 개방된 캐니스터에 첨가된 후에, 계량 밸브는 캐니스터에 크림핑된다.
전형적으로, 약학 용도를 위해 제조된 배취에서, 각각의 충전된 캐니스터는 중량 확인되고 배취 번호로 코딩되고 방출 시험 전 저장을 위해 트레이에 패킹된다. 또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 현탁액 및 용액은 환자에게 네뷸라이저를 통해 투여될 수 있다. 분무에 사용되는 용매 또는 현탁제는 임의의 약학적으로 허용되는 액체, 예컨대 물, 수성 염수, 알코올 또는 글리콜, 예를 들어, 에탄올, 이소프로필알코올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 염수 용액은 투여 후 약물학적 활성을 나타내지 않거나 적게 나타내는 염을 사용한다. 유기 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 암모늄 할로겐 염, 예를 들어, 나트륨 클로라이드, 칼륨 클로라이드 또는 유기 염, 예컨대 칼륨, 나트륨 및 암모늄 염 또는 유기산, 예를 들어, 아스코르브산, 시트르산, 아세트산, 타르타르산 등 모두가 이러한 목적을 위해 사용될 수 있다.
다른 약학적으로 허용되는 부형제가 현탁액 또는 용액에 첨가될 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 무기산, 예를 들어, 염화 수소산, 질산, 황산 및/또는 인산; 유기산, 예를 들어, 아스코르브산, 시트르산, 아세트산 및 타르타르산 등, 복합화제, 예컨대 EDTA 또는 시트르산 및 이의 염; 또는 항산화제, 예컨대 항산화제, 예컨대 비타민 E 또는 아스코르브산의 첨가에 의해 안정화될 수 있다. 이는 단독으로 또는 함께 사용되어 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정화시킬 수 있다. 방부제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤조산 및 이의 염이 첨가될 수 있다. 계면활성제는 특히 현탁액의 물리적 안정성을 개선하기 위해 첨가될 수 있다. 이는 레시틴, 이나트륨 다이옥틸설포석시네이트, 올레산 및 솔비탄 에스터를 포함한다.
추가적 양태에서, 본 발명은 비강내 투여에 적당한 투여량 형태에 관한 것이다.
코로의 투여를 위한 제형은 가압된 펌프에 의해 코로 투여되는 가압된 에어로졸 제형 및 수성 제형을 포함할 수 있다. 가압되지 않고 비강에 국소적으로 투여하기에 적당한 제형이 특이 관심의 대상이다. 적합한 제형은 이러한 목적을 위해 희석제 또는 담체로서 물을 함유한다. 폐 또는 코로의 투여를 위한 수성 제형은 통상적인 부형제, 예컨대 완충제, 긴장 조절제 등과 함께 제공될 수 있다. 또한, 수성 제형은 분무에 의해 코로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 유체 디스펜서, 예를 들어, 분여 노즐 또는 분여 오리피스(이를 통해 계량된 유체 제형이, 이용자-적용된 힘의 적용시, 분여된다)를 갖는 유체 디스펜서로부터 유체 디스펜서의 펌프 메커니즘으로의 전달을 위한 유체 제형으로서 제형화될 수 있다. 이러한 유체 디스펜서는 일반적으로 다수의 계량된 투여량의 유체 제형의 저장소와 함께 제공되되, 상기 투여량은 순차적 펌프 작동시 분여가능하다. 분여 노즐 또는 오리피스는, 유체 제형을 비강 내로 분여하는 스프레이의 경우, 이용자의 콧구멍 내로의 삽입을 위해 구성될 수 있다. 전술된 유형의 유체 디스펜서는 WO05/044354에 기재되고 예시되어 있으며, 그 전문은 본원에 참고로 포함된다. 디스펜서는 하우징을 가지며, 이는 유체 제형을 함유하는 용기 상에 장착된 압축 펌프를 갖는 유체 방출 장치를 하우징한다. 하우징은 하나 이상의 손가락-작동가능한 측면 레버를 가지며, 이는 하우징에 대해 안을 향해 이동가능하여 용기가 하우징에서 위를 향하게 하여 하우징의 비강 노즐을 통해 펌프 스템으로부터 계량된 투여량의 제형을 압축하고 펌핑하는 것을 야기한다. 한 실시양태에서, 유체 디스펜서는 WO05/044354의 도 30 내지 40에 도시된 일반적 유형의 것이다.
담체가 고체인 경우 비강내 투여에 적당한 약학 조성물은 예를 들어, 20 내지 500 μm 범위의 입자 크기를 갖는 거친 분말을 포함하고, 이는 신속한 흡입에 의해 비강 통로를 통해 가깝게 유지된 분말의 용기로부터 코로 투여된다. 담체가 액체인 경우 비강 스프레이 또는 비강 드롭으로서 투여에 적합한 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 수용액 또는 또는 오일 용액을 포함한다.
경피 투여에 적당한 약학 조성물은 장기간 동안 환자의 표피에 밀접한 접촉을 유지하도록 의도된 별개의 패치로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 일반적으로 문헌[Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)]에 기재된 바와 같이 패치로부터 이온영동에 의해 전달될 수 있다.
국소 투여에 적당한 약학 조성물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다. 연고, 크림 및 겔은 예를 들어, 수성 또는 유성 기재를 사용하여 적합한 증점재 및/또는 겔화제 및/또는 용매의 첨가에 의해 제형화될 수 있다. 따라서, 이러한 기재는 예를 들어, 물 및/또는 오일, 예컨대 액체 파라핀 또는 식물 오일, 예컨대 땅콩 오일 또는 피마자 오일, 또는 용매, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 기재의 성질에 따라 사용될 수 있는 증점제 및 겔화제는 소프트 파라핀, 알루미늄 스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 양모지, 비즈왁스, 카복시폴리메틸렌 및 셀룰로스 유도체, 및/또는 글리세릴 모노스테아레이트 및/또는 비이온성 유화제를 포함한다.
로션은 수성 또는 유성 기재를 사용하여 제형화될 수 있고, 일반적으로 또한 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제 또는 증점제를 함유할 것이다.
외용 분말은 임의의 적합한 분말 기재, 예를 들어, 활석, 락토스 또는 전분의 보조에 의해 형성될 수 있다. 드롭은 하나 이상의 분산제, 가용화제, 현탁제 또는 방부제를 또한 포함하는 수성 또는 비수성 기재를 사용하여 제형화될 수 있다.
국소 제제는 환부에 1일 1회 이상의 도포에 의해 투여될 수 있다; 피부 면적 위에 밀봉 드레싱이 유리하게 사용될 수 있다. 지속적 또는 장기적 전달이 접착제 저장소 시스템에 의해 달성될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어, 입 및 피부의 치료를 위해, 조성물은 국소 연고 또는 크림으로서 도포될 수 있다. 연고로 제형화될 때, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 파라핀계 또는 수-혼화성 연고 기재와 함께 사용되 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 수중유 크림 기재 또는 유중수 기재와 함께 크림으로 제형화될 수 있다.
비경구 투여에 적당한 약학 조성물은 수성 및 비-수성 멸균 주사용 용액(이는 항산화제, 완충제, 세균 발육 저지제, 및 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성이도록 만드는 용질을 함유할 수 있다); 및 수성 및 비-수성 멸균 현탁액(이는 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있다)을 포함한다. 조성물은 단위-투여량 또는 다중-투여량 용기, 예를 들어, 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있고, 냉동 건조된(동결 건조된) 상태로 저장될 수 있고, 이는 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어, 주사용 물의 첨가만을 필요로 한다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 약학 제형은 예를 들어, 항염증제, 항콜린제(특히 M1/M2/M3 수용체 길항제), β2-아드레날린 수용체 작용제, 항감염제, 예컨대 항생제 또는 항바이러스제, 또는 항히스타민제로부터 선택된 하나 이상의 다른 치료제와 함께 사용될 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은, 추가적 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 다른 치료 활성제(예를 들어, 항염증제, 예컨대 코르티코스테로이드 또는 NSAID, 항콜린제, β2-아드레날린 수용체 작용제, 항감염제, 예컨대 항생제 또는 항바이러스, 또는 항히스타민제로부터 선택됨)와 함께 포함하는 조합을 제공한다. 본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 β2-아드레날린 수용체 작용제 및/또는 항콜린제 및/또는 PDE-4 억제제 및/또는 항히스타민제와 함께 포함하는 조합을 포괄한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 치료 활성제와 함께 포함하는 조합의 안전한 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 부적절한 PI3 키나제 활성에 의해 매개되는 장애의 치료 방법을 포괄한다.
특정한 본원에 개시된 화합물은 PI3 키나제보다는 PI3Kδ에 대한 선택성을 나타낼 수 있다. 따라서, 본 발명은, 추가적 양태에서, PI3Kδ에 대해 선택적인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 또 다른 PI3 키나제, 예를 들어, PI3Kγ에 대해 선택적인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 포함하는 조합을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 1 또는 2개의 다른 치료제를 포함하는 조합을 포괄한다.
적절한 경우, 다른 치료적 성분이 염의 형태로, 예를 들어, 알칼리 금속 또는 아민 염, 산 부가염, 전구약물, 에스터(예를 들어, 저급 알킬 에스터) 또는 용매화물(예를 들어, 수화물)로서 사용되어 치료적 성분의 활성 및/또는 안정성 및/또는 물리적 특징, 예컨대 용해도를 최적화시킬 수 있음이 당업자에게 자명하다. 또한, 적절한 경우, 치료적 성분은 광학적으로 순수한 형태로 사용될 수 있음이 자명하다.
한 실시양태에서, 본 발명은 치료에서 동시적, 별개의 또는 순차적 사용을 위해 조합된 제제로서 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 제품을 포함한다. 한 실시양태에서, 치료는 PI3K 효소의 활성에 의해 매개되는 질병 또는 질환의 치료이다. 조합된 제제로서 제공되는 제품은 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제를 함께 동일한 약학 조성물에 포함하거나 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제를 별개의 형태, 예를 들어, 키트의 형태로 포함하는 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 또 다른 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 임의적으로, 약학 조성물은 상기에 기재된 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 별개의 2개 이상의 별개의 약학 조성물(이들 중 하나 이상이 화학식 I의 화합물을 함유함)을 포함하는 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 별개로 함유하는 수단, 예컨대 용기, 분리된 병 또는 분리된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등을 패키징하는 데 전형적으로 사용되는 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여량 형태(예를 들어, 경구 및 비경구)를 투여하기 위해, 별개의 조성물을 상이한 투여량 간격으로 투여하기 위해, 또는 별개의 조성물 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 준수를 보조하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지시서를 포함한다.
본 발명의 병용 요법에서, 본원에 개시된 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조사에 의해 제조되고/되거나 제형화될 수 있다. 또한, 본원에 개시된 화합물 및 다른 치료제는 함께, (i) (예를 들어, 본원에 개시된 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우) 의사에게 병용 제품의 제공 전에; (ii) 투여 직전에 의사 스스로에 의해 (또는 의사의 지침 하에); (iii) 예를 들어, 본원에 개시된 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안 환자 자체에서, 병용 요법이 될 수 있다.
따라서, 본 발명은 PI3K 효소의 활성에 의해 매개되는 질병 또는 질환을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하되, 여기서 약제는 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 또한, 본 발명은 PI3K 효소의 활성에 의해 매개되는 질병 또는 질환의 치료를 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하되, 여기서 약제는 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다.
또한, 본 발명은 PI3K 효소의 활성에 의해 매개되는 질병 또는 질환의 치료 방법에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하되, 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 또한, 본 발명은 PI3K 효소의 활성에 의해 매개되는 질병 또는 질환의 치료 방법에서 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하되, 다른 치료제는 화학식 I의 화합물과 함께 투여하기 위해 제조된다. 또한, 본 발명은 PI3K 효소의 활성에 의해 매개되는 질병 또는 질환의 치료 방법에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하되, 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 또한, 본 발명은 PI3K 효소의 활성에 의해 매개되는 질병 또는 질환의 치료 방법에서 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하되, 다른 치료제는 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다.
또한, 본 발명은 PI3K 효소의 활성에 의해 매개되는 질병 또는 질환을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하되, 환자는 이전에(예를 들어, 24시간 이내에) 또 다른 치료제로 치료 받았다. 또한, 본 발명은 PI3K 효소의 활성에 의해 매개되는 질병 또는 질환을 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하되, 환자는 이전에(예를 들어, 24시간 이내에) 화학식 I의 화합물로 치료 받았다. 화학식 I의 화합물은 유일한 활성 성분으로서, 또는 예를 들어, 보조제 다른 다른 약물에 대한 보조제로서, 예를 들어, 동종이식 또는 이종이식 급성 또는 만성 거부반응 또는 염증성 또는 자가면역 장애의 치료 또는 예방을 위한 면역 억제제, 면역 조절제 또는 다른 항염증제, 또는 또는 화학 치료제, 예를 들어, 악성 종양 세포 항증식제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 칼시뉴린(calcineurin) 억제제, 예를 들어, 사이클로스포린(cyclosporin) A 또는 FK 506; mTOR 억제제, 예를 들어, 라파마이신(rapamycin), 40-O-(2-하이드록시에틸)라파마이신, CCI779, ABT578, AP23573, TAFA-93, 바이올리무스(biolimus)-7 또는 바이올리무스-9; 면역 억제 특성을 갖는 아스코마이신(ascomycin), 예를 들어, ABT-281, ASM981 등; 코르티코스테로이드; 사이클로포스파미드; 아자티오프렌(azathioprene); 메토트렉세이트(methotrexate); 레플루노미드(leflunomide); 미조리빈(mizoribine); 마이코페놀산(mycophenolic acid) 또는 염; 마이코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil); 15-데옥시스페르구알린(deoxyspergualine), 또는 이의 면역 억제성 동족체, 유사체 또는 유도체; PKC 억제제, 예를 들어, WO 02/38561 또는 WO 03/82859에 개시된 것, 예를 들어, 실시예 56 또는 70의 화합물; JAK3 키나제 억제제, 예를 들어, N-벤질-3,4-다이하이드록시-벤질리덴-시아노아세트아미드-α-시아노-(3,4-다이하이드록시)-N-벤질신남아미드(티르포스틴(Tyrphostin) AG 490), 프로디지오신(prodigiosin) 25-C(PNU156804), [4-(4'-하이드록시페닐)-아미노-6,7-다이메톡시퀴나졸린](WHI-P131), [4-(3'-브로모-4'-하이드록시페닐)-아미노-6,7-다이메톡시퀴나졸린](WHI-P154), [4-(3',5'-다이브로모-4'-하이드록시페닐)-아미노-6,7-다이메톡시퀴나졸린](WHI-P97), KRX-21 1,3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥시-프로피오니트릴(유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태, 예를 들어, 모노-시트레이트(CP-690,550으로도 지칭됨)), 또는 WO 04/052359 또는 WO 05/066156에 개시된 화합물; 면역 억제성 단클론 항체, 예를 들어, 백혈구 수용체, 예를 들어, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86 또는 이들의 리간드에 대한 단클론 항체; 다른 면역 조절성 화합물, 예를 들어, CTLA4의 세포외 도메인의 적어도 일부 또는 이의 돌연변이체, 예를 들어, 비-CTLA4 단백질 서열에 결합된 CTLA4의 적어도 세포외 부분 또는 이의 돌연변이체, 또는 CTLA4lg(예를 들어, ATCC 68629로 지칭됨) 또는 이의 돌연변이체를 갖는 재조합 결합 분자, 예를 들어, LEA29Y; 부착 분자 억제제, 예를 들어, LFA-1 길항제, ICAM-1 또는 -3 길항제, VCAM-4 길항제 또는 VLA-4 길항제; 항히스타민제; 진해제 또는 기관지 확장제; 안지오텐신 수용체 차단제; 또는 항감염제와 조합으로 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물이 다른 면역 억제제/면역 조절제, 항염증제, 화학 요법제 또는 항감염제와 함께 투여되는 경우, 공동-투여되는 면역 억제성, 면역 조절성, 항염증성, 화학 요법 또는 항감염성 화합물의 투여량은 사용된 공동-약물의 유형(예를 들어, 스테로이드이든지 칼시뉴린 억제제이든지 상관 없이), 사용된 특정 약물, 치료 중인 질환 등에 따라 변할 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 β2-아드레날린 수용체 작용제와 포함하는 조합을 포괄한다
β2-아드레날린 수용체 작용제의 예는 살메테롤(salmeterol)(이는 라세미체 또는 단일 거울상 이성질체, 예컨대 R-거울상 이성질체일 수 있다), 살부타몰(salbutamol)(이는 라세미체 또는 단일 거울상 이성질체, 예컨대 R-거울상 이성질체일 수 있다), 포모테롤(formoterol)(이는 라세미체 또는 단일 부분입체 이성질체, 예컨대 R,R-부분입체 이성질체일 수 있다), 살메파몰(salmefamol), 페노테롤(fenoterol), 카모테롤(carmoterol), 에탄테롤(etanterol), 나민테롤(naminterol), 클렌부테롤(clenbuterol), 피르부테롤(pirbuterol), 플레르부테롤(flerbuterol), 레프로테롤(reproterol), 밤부테롤(bambuterol), 인다카테롤(indacaterol), 터부탈린(terbutaline) 및 이들의 염, 예를 들어, 살메테롤의 지나포에이트(xinafoate)(1-하이드록시-2-나프탈렌카복시레이트) 염, 살부타몰의 설페이트 염 또는 유리 염기, 또는 포모테롤의 퓨마레이트 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 장기간 작용하는 β2-아드레날린 수용체 작용제, 예를 들어, 약 12시간이상 동안 효과적인 기관지 확장 효과를 제공하는 화합물이 바람직하다.
β2-아드레날린 수용체 작용제는 황산, 염산, 퓨마르산, 하이드록시나프토산(예를 들어, 1- 또는 3-하이드록시-2-나프토산), 신남산, 치환된 신남산, 트라이페닐아세트산, 설팜산, 설파닐산, 나프탈렌아크릴산, 벤조산, 4-메톡시벤조산, 2- 또는 4-하이드록시벤조산, 4-클로로벤조산 및 4-페닐벤조산으로부터 선택된 약학적으로 허용되는 산에 의해 형성된 염의 형태일 수 있다.
적합한 항염증제는 코르티코스테로이드를 포함한다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 사용될 수 있는 적합한 코르티코스테로이드는 항염증성 활성을 갖는 경구용 및 흡입용 코르티코스테로이드, 및 이의 전구약물이다. 예는 메틸 프레드니솔론(methyl prednisolone), 프레드니솔론, 덱사메타손(dexamethasone), 플루티카손 프로피오네이트, 6α,9α-다이플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-[(4-메틸-1,3-티아졸-5-카본일)옥시]-3-옥시-안드로스타-1,4-다이엔-17β-카보티오산 S-플루오로메틸 에스터, 6α,9α-다이플루오로-17α-[(2-퓨란일카본일)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥시-안드로스타-1,4-다이엔-17β-카보티오산 S-플루오로메틸 에스터(플루티카손 퓨로에이트), 6α,9α-다이플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥시-17α-프로피온일옥시-안드로스타-1,4-다이엔-17β-카보티오산 S-(2-옥시-테트라하이드로-퓨란-3S-일) 에스터, 6α,9α-다이플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥시-17α-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필카본일)옥시-안드로스타-1,4-다이엔-17β-카보티오산 S-시아노메틸 에스터 및 6α,9α-다이플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-(1-에틸사이클로프로필카본일)옥시-3-옥시-안드로스타-1,4-다이엔-17β-카보티오산 S-플루오로메틸 에스터, 베클로메타손(beclomethasone) 에스터(예를 들어, 17-프로피오네이트 에스터 또는 17,21-다이프로피오네이트 에스터), 부데소니드(budesonide), 플루니솔리드(flunisolide), 모메타손(mometasone) 에스터(예를 들어, 모메타손 퓨로에이트), 트라이암시놀론(triamcinolone) 아세토니드, 로플레포니드(rofleponide), 시클레소니드(ciclesonide)(16α,17-[[(R)-사이클로헥실메틸렌]비스(옥시)]-11β,21-다이하이드록시-프레그나-1,4-다이엔-3,20-다이온), 부틱소코르트(butixocort) 프로피오네이트, RPR-106541 및 ST-126을 포함한다. 바람직한 코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트, 6α,9α-다이플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-[(4-메틸-1,3-티아졸-5-카본일)옥시]-3-옥시-안드로스타-1,4-다이엔-17β-카보티오산 S-플루오로메틸 에스터, 6α,9α-다이플루오로-17α-[(2-퓨란일카본일)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥시-안드로스타-1,4-다이엔-17β-카보티오산 S-플루오로메틸 에스터, 6α,9α-다이플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥시-17α-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필카본일)옥시-안드로스타-1,4-다이엔-17β-카보티오산 S-시아노메틸 에스터 및 6α,9α-다이플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-(1-메틸사이클로프로필카본일)옥시-3-옥시-안드로스타-1,4-다이엔-17β-카보티오산 S-플루오로메틸 에스터를 포함한다. 한 실시양태에서, 코르티코스테로이드는 6α,9α-다이플루오로-17α-[(2-퓨란일카본일)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥시-안드로스타-1,4-다이엔-17β-카보티오산 S-플루오로메틸 에스터이다.
전이 활성화보다는 전이 억제에 대해 선택성을 가질 수 있고 병용 요법에서 유용할 수 있는, 글루코코르티코이드 작용 활성(agonism)을 갖는 비-스테로이드 화합물은 하기 특허에 포함된 것을 포함한다: WO03/082827, WO98/54159, WO04/005229, WO04/009017, WO04/018429, WO03/104195, WO03/082787, WO03/082280, WO03/059899, WO03/101932, WO02/02565, WO01/16128, WO00/66590, WO03/086294, WO04/026248, WO03/061651 및 WO03/08277. 추가적 비-스테로이드 화합물은 하기 특허에 포함된 것이다: WO2006/000401, WO2006/000398 및 WO2006/015870.
항염증제의 예는 비-스테로이드 항염증성 약물(NSAID)을 포함한다.
NSAID의 예는 나트륨 크로모글리케이트(cromoglycate), 네도크로밀(nedocromil) 나트륨, 포스포다이에스터라제(PDE) 억제제(예를 들어, 테오필린, PDE4 억제제 또는 혼합된 PDE3/PDE4 억제제), 류코트라이엔 길항제, 류코트라이엔 합성 억제제(예를 들어, 몬텔루카스트(montelukast)), iNOS 억제제, 트립타제 및 엘라스타제 억제제, 베타-2 인테그린 길항제 및 아데노신 수용체 작용제 또는 길항제(예를 들어, 아데노신 2a 작용제), 시토카인 길항제(예를 들어, 케모카인 길항제, 예컨대 CCR3 길항제) 또는 시토카인 합성 억제제, 또는 5-리폭시게나제 억제제를 포함한다. iNOS(유도성 산화 질소 신타제 억제제)는 바람직하게는 경구 투여를 위한 것이다. iNOS 억제제의 예는 WO93/13055, WO98/30537, WO02/50021, WO95/34534 및 WO99/62875에 개시된 것을 포함한다. CCR3 억제제의 예는 WO02/26722에 개시된 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은, 특히 흡입에 적당한 제형의 경우, 포스포다이에스터라제 4(PDE4) 억제제와 조합된 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명의 본 양상에 유용한 PDE4-특이적 억제제는, PDE 패밀리의 다른 구성원, 예컨대 PDE3 및 PDE5를 억제하는 화합물, 뿐만 아니라 PDE4가 아닌, PDE4 효소를 억제하는 것으로 공지되거나 PDE4 억제제로서 작용하는 것으로 밝혀지고 유일한 PDE4 억제제인 임의의 화합물일 수 있다. 화합물은 시스-4-시아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)사이클로헥산-1-카복시산, 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-다이플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-온 및 시스-[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-다이플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-올]을 포함한다. 또한, 1996년 9월 3일 공개된 US 5,552,438에 기재된 시스-4-시아노-4-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]사이클로헥산-1-카복시산(실로밀라스트(cilomilast)로도 공지됨), 및 이의 염, 에스터, 전구약물 또는 물리적 형태를 포함하고; 상기 특허 및 이에 개시된 화합물은 완전히 본원에 참고로 포함된다.
항콜린제의 예는 무스카린 수용체에서 길항제로서 작용하는 화합물, 특히 M1 또는 M3 수용체의 길항제, M1/M3 또는 M2/M3 수용체의 이중 길항제, 또는 M1/M2/M3 수용체의 pan-길항제인 화합물이다. 흡입을 통한 투여를 위한 예시적 화합물은 이프라트로리움(ipratropium)(예를 들어, 브로마이드로서 존재, CAS 22254-24-6, 명칭 아트로벤트(Atrovent) 하에 판매), 옥시트로피움(oxitropium)(예를 들어, 브로마이드로서 존재, CAS 30286-75-0) 및 티오트로피움(tiotropium)(예를 들어, 브로마이드로서 존재, CAS 136310-93-5, 명칭 스피리바(Spiriva) 하에 판매)을 포함한다. 또한, 레바트로페이트(revatropate)(예를 들어, 하이드로브로마이드로서 존재, CAS 262586-79-8) 및 LAS-34273(WO01/04118에 개시됨)가 관심의 대상이다. 경구 투여를 위한 예시적 화합물은 피렌제핀(pirenzepine)(CAS 28797-61-7), 다리페나신(darifenacin)(CAS 133099-04-4 또는 CAS 133099-07-7, 하이드로브로마이드로서 존재, 명칭 에나블렉스(Enablex) 하에 판매), 옥시부티닌(oxybutynin)(CAS 5633-20-5, 명칭 디트로판(Ditropan) 하에 판매), 테로딜린(terodiline)(CAS 15793-40-5), 톨테로딘(tolterodine)(CAS 124937-51-5 또는 CAS 124937-52-6, 타르트레이트로서 존재, 명칭 데트롤(Detrol) 하에 판매), 오틸로니움(otilonium)(예를 들어, 브로마이드로서 존재, CAS 26095-59-0, 명칭 스파스모멘(Spasmomen) 하에 판매), 트로스피움(trospium) 클로라이드(CAS 10405-02-4) 및 솔리페나신(solifenacin)(CAS 242478-37-1 또는 CAS 242478-38-2, 석시네이트로서 존재, YM-905로도 공지됨, 명칭 베시케어(Vesicare) 하에 판매)을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 H1 길항제와 함께 포함하는 조합을 제공한다. H1 길항제의 몇몇 비제한적인 예는 아멜렉사녹스(amelexanox), 아스테미졸(astemizole), 아자타딘(azatadine), 아젤라스틴(azelastine), 아크리바스틴(acrivastine), 브롬페니라민(brompheniramine), 세티리진(cetirizine), 레보세티리진(levocetirizine), 에플레티리진(efletirizine), 클로르페니라민(chlorpheniramine), 클레마스틴(clemastine), 사이클리진(cyclizine), 카레바스틴(carebastine), 시프로펩타딘(cyproheptadine), 카비녹사민(carbinoxamine), 데스카보에톡실로라타딘(descarboethoxyloratadine), 옥실라민(doxylamine), 디메틴덴(dimethindene), 에바스틴(ebastine), 에피나스틴(epinastine), 에플레티리진(efletirizine), 펙소페나딘(fexofenadine), 하이드록시진(hydroxyzine), 케토티펜(ketotifen), 로라타딘(loratadine), 레보카바스틴(levocabastine), 미졸라스틴(mizolastine), 메퀴타진(mequitazine), 미안세린(mianserin), 노베라스틴(noberastine), 메클리진(meclizine), 노라스테미졸(norastemizole), 올로파타딘(olopatadine), 피쿠마스트(picumast), 피릴라민(pyrilamine), 프로메타진(promethazine), 터페나딘(terfenadine), 트리펠레나민(tripelennamine), 테멜라스틴(temelastine), 트리메프라진(trimeprazine) 및 트리프롤리딘(triprolidine), 특히 세티리진, 레보세티리진, 에플레티리진 및 펙소페나딘을 포함한다. 추가적 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 H3 길항제(및/또는 역작용제)와 함께 포함하는 조합을 제공한다. H3 길항제의 예는 예를 들어, WO2004/035556 및 WO2006/045416에 개시된 화합물을 포함한다. 본원에 개시된 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 다른 히스타민 수용체 길항제는 H4 수용체의 길항제(및/또는 역작용제), 예를 들어, 문헌[Jablonowski et al., J. Med. Chem., 2003, 46, 3957-3960]에 개시된 화합물을 포함한다.
따라서, 본 발명은 추가적 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 PDE4 억제제와 함께 포함하는 조합을 제공한다.
따라서, 본 발명은, 추가적 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 β2-아드레날린 수용체 작용제와 함께 포함하는 조합을 제공한다.
따라서, 본 발명은, 추가적 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 코르티코스테로이드와 함께 포함하는 조합을 제공한다.
따라서, 본 발명은, 추가적 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 비-스테로이드 GR 작용제와 함께 포함하는 조합을 제공한다.
따라서, 본 발명은, 추가적 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 항콜린제와 함께 포함하는 조합을 제공한다.
따라서, 본 발명은, 추가적 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 항히스타민제와 함께 포함하는 조합을 제공한다.
따라서, 본 발명은, 추가적 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 PDE4 억제제 및 β2-아드레날린 수용체 작용제와 함께 포함하는 조합을 제공한다.
따라서, 본 발명은, 추가적 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 항콜린제 및 PDE-4 억제제와 함께 포함하는 조합을 제공한다.
상기에 언급된 조합은 편리하게 약학 조성물의 형태로 사용하기 위해 제공될 수 있고, 따라서 상기에 정의된 조합을 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물은 본 발명의 추가적 양태를 나타낸다.
이러한 조합의 개별적 화합물은 순차적으로 또는 동시에 별개의 약학 제형으로 또는 조합된 약학 제형으로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 개별적 화합물은 조합된 약학 제형으로 동시에 투여될 것이다. 당업자는 공지된 치료제의 적절한 투여량을 이해할 수 있다.
따라서, 본 발명은, 추가적 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 또 다른 치료 활성제와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
따라서, 본 발명은, 추가적 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 PDE4 억제제와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
따라서, 본 발명은, 추가적 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 β2-아드레날린 수용체 작용제와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
따라서, 본 발명은, 추가적 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 코르티코스테로이드와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
따라서, 본 발명은, 추가적 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 비-스테로이드 GR 작용제와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
따라서, 본 발명은, 추가적 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 항콜린제와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
따라서, 본 발명은, 추가적 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 항히스타민제와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
따라서, 본 발명은, 추가적 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 PDE4 억제제 및 β2-아드레날린 수용체 작용제와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
따라서, 본 발명은, 추가적 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 항콜린제 및 PDE4 억제제와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 화학식 I의 화합물은 서로 조합으로 또는 다른 치료제, 특히 다른 항증식제와 조합으로 유리하게 사용될 수 있다. 이러한 항증식제는 비제한적으로 아로마타제 억제제; 항에스트로겐제; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세소관 활성제; 알킬화제; 히스톤 디아세틸라제 억제제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 사이클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항신생물 항대사물; 플라틴(platin) 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화하는/감소시키는 화합물 및 추가적 항혈관신생 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물; 고나도렐린 작용제; 항안드로겐제; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 비스포스포네이트; 생체 반응 조절물질; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 종양원성 동형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 혈액암 치료에 사용되는 제제; Flt-3의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물; Hsp90 억제제; 테모졸로미드(temozolomide)(테모달(TEMODAL, 등록상표)); 및 류코보린(leucovorin)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생산, 즉, 기질 안드로스테네다이온 및 테스토스테론에서 각각 에스트론 및 에스트라다이올로의 전환을 억제하는 화합물과 관련된다. 상기 용어는 비제한적으로 스테로이드, 특히 아타메스탄(atamestane), 엑세메스탄(exemestane) 및 포메스탄(formestane); 및 특히 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 로글레티미드(roglethimide), 피리도글루테티미드(pyridoglutethimide), 트라일로스탄(trilostane), 테스토락톤(testolactone), 케토코나졸(ketoconazole), 보로졸(vorozole), 파드로졸(fadrozole), 아나스트로졸(anastrozole) 및 레트로졸(letrozole)을 포함한다. 엑세메스탄은 예를 들어, 상표 아로마신(AROMASIN) 하에 시판 중인 그대로의 형태로 투여될 수 있다. 포메스탄은 예를 들어, 상표 렌타론(LENTARON) 하에 시판 중인 그대로의 형태로 투여될 수 있다. 파드로졸은 예를 들어, 상표 아페마(AFEMA) 하에 시판 중인 그대로의 형태로 투여될 수 있다. 아나스트로졸은 예를 들어, 상표 아리미덱스(ARIMIDEX) 하에 시판 중인 그대로의 형태로 투여될 수 있다. 레트로졸은 예를 들어, 상표 페마라(FEMARA) 또는 페마르(FEMAR) 하에 시판 중인 그대로의 형태로 투여될 수 있다. 아미노글루테티미드는 예를 들어, 상표 오리메텐(ORIMETEN) 하에 시판 중인 그대로의 형태로 투여될 수 있다. 아로마타제 억제제인 화학 치료제를 포함하는 본 발명의 조합은 특히 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들어, 유방 종양의 치료에 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항에스트로겐제"는 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과에 길항작용하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 비제한적으로 타목시펜(tamoxifen), 풀베스트란트(fulvestrant), 랄록시펜(raloxifene) 및 랄록시펜 하이드로클로라이드를 포함한다. 타목시펜은 예를 들어, 상표 놀바덱스(NOLVADEX) 하에 시판 중인 그대로의 형태로 투여될 수 있다. 랄록시펜 하이드로클로라이드는 예를 들어, 상표 에비스타(EVISTA) 하에 시판 중인 그대로의 형태로 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 US 4,659,516에 개시된 바와 같이 제형화될 수 있거나 예를 들어, 상표 파슬로덱스(FASLODEX) 하에 시판 중인 그대로의 형태로 투여될 수 있다. 항에스트로겐제인 화학 치료제를 포함하는 본 발명의 조합은 특히 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들어, 유방 종양의 치료에 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항안드로겐제"는 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 기질과 관련되며, 비제한적으로 비칼루카미드(bicalutamide)(카소덱스(CASODEX))를 포함하고, 이는 예를 들어, US 4,636,505에 개시된 바와 같이 제형화될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "고나도렐린 작용제"는 비제한적으로 아바렐릭스(abarelix), 고세렐린(goserelin) 및 고세렐린 아세테이트를 포함한다. 고세렐린은 US 4,100,274에 개시되어 있고, 예를 들어, 상표 졸라덱스(ZOLADEX) 하에 시판 중인 그대로의 형태로 투여될 수 있다. 아바렐릭스는 US 5,843,901에 개시된 바와 같이 제형화될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 I 억제제"는 비제한적으로 토포테칸(topotecan), 기마테칸(gimatecan), 이리노테칸(irinotecan), 캄토테시안(camptothecian) 및 이의 유사체, 9-니트로캄토테신 및 거대 분자 캄토테신 접합체 PNU-166148(WO 99/17804의 화합물 A1)을 포함한다. 이리노테칸은 예를 들어, 상표 캄토사르(CAMPTOSAR) 하에 시판 중인 그대로의 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은 예를 들어, 상표 하이캄틴(HYCAMTIN) 하에 시판 중인 그대로의 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는 비제한적으로 안트라사이클린(anthracycline), 예컨대 독소루비신(doxorubicin), 예컨대 리포솜 제형, 예를 들어, 캘릭스(CAELYX); 다우노루비신; 에피루비신; 이다루비신; 네모루비신; 안트라퀴논 미톡산트론(mitoxantrone) 및 로속산트론(losoxantrone); 및 포도필로톡신(podophillotoxine) 에토포시드(etoposide) 및 테니포시드(teniposide)를 포함한다. 에토포시드는 예를 들어, 상표 에토포포스(ETOPOPHOS) 하에 시판 중인 그대로의 형태로 투여될 수 있다. 테니포시드는 예를 들어, 상표 VM 26-BRISTOL 하에 시판 중인 그대로의 형태로 투여될 수 있다. 독소루비신은 예를 들어, 상표 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN) 또는 아드리아마이신(ADRIAMYCIN) 하에 시판 중인 그대로의 형태로 투여될 수 있다.
에피루비신은 예를 들어, 상표 파모루비신(FARMORUBICIN) 하에 시판 중인 그대로의 형태로 투여될 수 있다. 이다루비신 예를 들어, 상표 자베도스(ZAVEDOS) 하에 시판 중인 그대로의 형태로 투여될 수 있다. 미톡산트론은 예를 들어, 상표 노반트론(NOVANTRON) 하에 시판 중인 그대로의 형태로 투여될 수 있다.
용어 "미세소관 활성제"는 미세소관 안정화제, 미세소관 불안정화제 및 미세소관 중합 억제제, 예컨대 비제한적으로 탁센(taxane), 예를 들어, 파클리탁셀 및 도세탁셀(docetaxel); 빈카 알칼로이드, 예를 들어, 빈블라스틴(vinblastine), 특히 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴(vincristine), 특히 빈크리스틴 설페이트 및 비노렐빈(vinorelbine); 디스코더몰리드(discodermolide); 코치신(cochicine); 및 에포틸론 및 이의 유도체, 예를 들어, 에포틸론 B 또는 D, 또는 이의 유도체에 관한 것이다. 파클리탁셀은 예를 들어, 탁솔(TAXOL) 하에 시판 중인 그대로의 형태로 투여될 수 있다. 도세탁셀은 예를 들어, 상표 탁소텔(TAXOTERE) 하에 시판 중인 그대로의 형태로 투여될 수 있다. 빈블라스틴 설페이트는 예를 들어, 상표 빈블라스틴 알피(VINBLASTIN R.P) 하에 시판 중인 그대로의 형태로 투여될 수 있다. 빈크리스틴 설페이트는 예를 들어, 상표 파미스틴(FARMISTIN) 하에 시판 중인 그대로의 형태로 투여될 수 있다. 디스코더몰리드는 US 5,010,099에 개시된 바와 같이 수득될 수 있다. 또한, WO 98/10121, US 6, 194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 개시된 에포틸론 유도체가 포함된다. 에포틸론 A 및/또는 B가 특히 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "알킬화제"는 비제한적으로 사이클로포스파미드, 이포스파미드(ifosfamide), 멜팔란(melphalan) 또는 니트로소우레아(BCNU 또는 글리아델(Gliadel))를 포함한다. 사이클로포스파미드는 예를 들어, 상표 사이클로스틴(CYCLOSTIN) 하에 시판 중인 그대로의 형태로 투여될 수 있다. 이포스파미드는 예를 들어, 상표 홀록산(HOLOXAN) 하에 시판 중인 그대로의 형태로 투여될 수 있다.
용어 "히스톤 디아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는, 히스톤 디아세틸라제를 억제하고 항증식성 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다. 이는 WO 02/22577에 개시된 화합물, 특히 N-하이드록시-3-[4-[[(2- 하이드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-하이드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 또한, 이는 특히 수베로일아닐리드 하이드록삼산(suberoylanilide hydroxamic acid; SAHA)을 추가로 포함한다.
용어 "항신생 항대사물"은 비제한적으로 5-플루오로우라실 또는 5-FU; 카페시타빈; 젬시타빈; DNA 탈메틸화제, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈(decitabine); 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트(edatrexate); 및 폴산 길항제, 예컨대 페메트렉시드(pemetrexed)를 포함한다. 카페시타빈은 예를 들어, 상표 젤로다(XELODA) 하에 시판 중인 그대로의 형태로 투여될 수 있다. 젬시타빈은 예를 들어, 상표 젬자르(GEMZAR) 하에 시판 중인 그대로의 형태로 투여될 수 있다. 또한, 예를 들어, 상표 헤르셉틴(HERCEPTIN) 하에 시판 중인 그대로의 형태로 투여될 수 있는 단클론 항체 트라스투주맙이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "플라틴 화합물"은 비제한적으로 카보플라틴(carboplatin), 시스-플라틴(cis-platin), 시스플라티넘(cisplatinum) 및 옥살리플라틴(oxaliplatin)을 포함한다. 카보플라틴은 예를 들어, 상표 카보플랫(CARBOPLAT) 하에 시판 중인 그대로의 형태로 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은 예를 들어, 상표 엘록사틴(ELOXATIN) 하에 시판 중인 그대로의 형태로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성; 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화하는/감소시키는 화합물; 또는 추가적 항혈관신생 화합물"은 비제한적으로 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들어, 하기를 포함한다:
a) 혈소판-유래된 성장 인자-수용체(PDGFR)의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 PDGFR의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어, N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어, 이마티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111;
b) 섬유아세포 성장 인자-수용체(FGFR)의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물;
c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I(IGF-IR)의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 IGF-IR의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 특히 IGF-IR 수용체를 억제하는 화합물, 예컨대 WO 02/092599에 개시된 화합물;
d) Trk 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물;
e) Axl 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물;
f) c-Met 수용체의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물;
g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물;
h) C-kit 수용체 티로신 키나제(PDGFR 패밀리 중 일부)의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 c-Kit 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어, 이마티닙;
i) c-Abl 패밀리의 구성원 및 이의 유전자-융합 생성물, 예를 들어, BCR-Abl 키나제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 c-Abl 패밀리 구성원 및 이의 유전자 융합 생성물의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 예를 들어, N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어, 이마티닙, PD180970, AG957, NSC 680410 또는 PD173955(파크데비스(ParkeDavis)로부터 입수);
j) 단백질 키나제 C(PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 패밀리의 구성원, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK 및 Ras/MAPK 패밀리의 구성원, Pl(3) 키나제 패밀리 또는 Pl(3) 키나제-관련된 키나제 패밀리의 구성원 및/또는 사이클린-의존적 키나제 패밀리(CDK)의 구성원의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 특히 US 5,093,330에 개시된 스타우로스포린(staurosporine) 유도체, 예를 들어, 미도스타우린(midostaurin); 추가적 화합물의 예는 예를 들어, UCN-01; 사핑골(safingol); BAY 43-9006; 브리오스타틴(Bryostatin) 1; 페리포신(Perifosine); 엘모포신(llmofosine); RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린(isochinoline) 화합물, 예컨대 WO 00/09495에 개시된 것; FTIs; PD184352; 또는 QAN697(P13K 억제제)을 포함한다;
k) 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물은 이마티닙 메실레이트(글리벡(GLEEVEC)) 또는 티르포스틴을 포함한다. 티르포스틴은 바람직하게는 자분자량(Mr < 1500) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 특히 벤질리덴말로니트릴 클래스 또는 S-아릴벤젠말로니릴 또는 이중기질 퀴놀린 클래스의 화합물로부터 선택된 화합물, 보다 특히 임의의 화합물 티르포스틴 A23/RG-50810, AG 99, 티르포스틴 AG 213, 티르포스틴 AG 1748, 티르포스틴 AG 490, 티르포스틴 B44, 티르포스틴 B44 (+) 거울상 이성질체, 티르포스틴 AG 555, AG 494, 티르포스틴 AG 556, AG957 및 아다포스틴(adaphostin) (4-{[(2,5-다이하이드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스터, NSC 680410, 아다포스틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 화합물이다;
l) 수용체 티로신 키나제의 상피 성장 인자 패밀리(동종이량체 또는 이종이량체로서 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4)의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 상피 성장 인자 수용체 패밀리의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 패밀리의 구성원, 예를 들어, EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나 EGF 또는 EGF 관련된 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체, 특히 일반적으로 구체적으로 WO 97/02266에 개시된 화합물, 단백질 또는 단클론 항체, 예를 들어, 실시예 39의 화합물, EP 0 564 409; WO 99/03854; EP 0520722; EP 0 566 226; EP 0 787 722; EP 0 837 063; US 5,747,498; WO 98/10767; WO 97/30034; WO 97/49688; WO 97/38983 및 특히, WO 96/30347에 개시된 화합물, 예를 들어, CP 358774로 공지된 화합물; WO 96/33980, 예를 들어, 화합물 ZD 1839; 및 WO 95/03283, 예를 들어, 화합물 ZM105180, 예를 들어, 트라스투주맙(헤르셉틴), 세툭시맙(cetuximab), 이레사(Iressa), 타세바(Tarceva), OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.1 1, E6.3 또는 E7.6.3; 및 WO 03/013541에 개시된 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체. 추가적 항혈관신생 화합물은 이의 활성에 대한 또 다른 메커니즘, 예를 들어, 관련되지 않은 단백질 또는 지질 키나제 억제를 갖는 화합물, 예를 들어, 탈리모미드(thalidomide)(탈로미드(THALOMID)) 및 TNP-470을 포함한다. 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물은 예를 들어, 포스파타제 1, 포스파타제 2A, PTEN 또는 CDC25의 억제제, 예를 들어, 오카다산 또는 이의 유도체이다.
세포 분화 처리를 유도하는 화합물은 예를 들어, 레티노산, α-, γ- 또는 δ-토코페롤, 또는 a-, γ- 또는 δ-토코트라이엔올이다.
본원에 사용된 용어 사이클로옥시게나제 억제제는 비제한적으로 예를 들어, Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예컨대 셀레콕십(celecoxib)(셀레브렉스(CELEBREX)), 로페콕십(rofecoxib)(비옥스(VIOXX)), 에토리콕십(etoricoxib), 발데콕십(valdecoxib), 또는 5-알킬-2- 아릴아미노페닐아세트산, 예를 들어, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산 또는 루미라콕십(lumiracoxib)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "비스포스포네이트"는 비제한적으로 에트리돈산(etridonic acid), 클로드론산(clodronic acid), 틸루드론산(tiludronic acid), 파미드론산(pamidronic acid), 알렌드론산(alendronic acid), 이반드론산(ibandronic acid), 리제드론산(risedronic acid) 및 졸레드론산(zoledronic acid)을 포함한다. "에트리돈산"은 예를 들어, 상표 디드로넬(DIDRONEL) 하에 시판 중인 그대로의 형태로 투여될 수 있다. "클로드론산"은 예를 들어, 상표 보네포스(BONEFOS) 하에 시판 중인 그대로의 형태로 투여될 수 있다. "틸루드론산"은 예를 들어, 상표 스켈리드(SKELID) 하에 시판 중인 그대로의 형태로 투여될 수 있다. "파미드론산"은 예를 들어, 상표 아레디아(AREDIA, 상표) 하에 시판 중인 그대로의 형태로 투여될 수 있다. "알렌드론산"은 예를 들어, 상표 포사맥스(FOSAMAX) 하에 시판 중인 그대로의 형태로 투여될 수 있다. "이반드론산" 예를 들어, 상표 본드라냇(BONDRANAT) 하에 시판 중인 그대로의 형태로 투여될 수 있다. "리제드론산"은 예를 들어, 상표 악토넬(ACTONEL) 하에 시판 중인 그대로의 형태로 투여될 수 있다. "졸레드론산"은 예를 들어, 상표 조메타(ZOMETA) 하에 시판 중인 그대로의 형태로 투여될 수 있다.
용어 "mTOR 억제제"는, 라파마이신의 포유동물 표적(mTOR)을 억제하고 항증식성 활성을 갖는 화합물, 예컨대 시롤리무스(sirolimus)(라파뮨(RAPAMUNE, 등록상표)), 에버롤리무스(everolimus)(서티칸((CERTICAN, 상표)), CCI-779 및 ABT578에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "헤파라나제 억제제"는 헤파린 설페이트 저하를 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물을 지칭한다. 상기 용어는 비제한적으로 PI-88을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "생체 반응 조절물질"은 림포카인 또는 인터페론, 예를 들어, 인터페론 γ를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "Ras 종양원성 동형, 예를 들어, H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras의 억제제"는 Ras, 예를 들어, "파르네실 트랜스퍼라제 억제제"의 종양원성 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 예를 들어, L-744832, DK8G557 또는 R1 15777(자네스타(Zarnestra))을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "텔로머라제 억제제"는 텔로머라제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물을 지칭한다. 텔로머라제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어, 텔로메스타틴(telomestatin)이다.
본원에 사용된 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물을 지칭한다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물은 예를 들어, 벵가미드(bengamide) 또는 이의 유도체이다.
본원에 사용된 용어 "프로테아좀 억제제"는 프로테아좀의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물을 지칭한다. 프로테아좀의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물은 예를 들어, PS-341 및 MLN 341을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "매트릭스 메탈로프로테아제 억제제" 또는 "MMP 억제제"는 비제한적으로 콜라겐 펩티도미메틱(peptidomimetic) 및 비펩티도미메틱 억제제, 테트라사이클린 유도체, 예를 들어, 하이드록사메이트 펩티도미메틱 억제제 바티마스탯(batimastat) 및 이의 경구로 생체 이용가능한 유사체 마리마스탯(marimastat)(BB-2516), 피리노마스탯(prinomastat)(AG3340), 메타스탯(metastat)(NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "혈액암 치료에 사용되는 제제"는 비제한적으로 FMS-유사 티로신 키나제 억제제, 예를 들어, FMS-유사 티로신 키나제 수용체(Flt-3R)의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물; 인터페론, 1-b-D-아라비노퓨란실시토신(ara-c) 및 바이설판; 및 ALK 억제제, 예를 들어, 역형성 림프종 키나제를 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물을 포함한다.
FMS-유사 티로신 키나제 수용체(Flt-3R)의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물은 특히 Flt-3R 수용체 키나제 패밀리의 구성원을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어, PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU1 1248 및 MLN518이다.
본원에 사용된 용어 "HSP90 억제제"는 비제한적으로, HSP90의 고유한 ATPase 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물; 유비퀴틴 프로테아좀 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 저해하거나 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물을 포함한다. HSP90의 고유한 ATPase 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어, 17-알릴아미노, 17-디메톡시젤다나마이신(demethoxygeldanamycin)(17AAG), 젤다나마이신 유도체, 다른 젤다나마이신 관련된 화합물, 라디시콜 및 HDAC 억제제이다.
본원에 사용된 용어 "항증식성 항체"는 비제한적으로 트라스투주맙(헤르셉틴(상표)), 트라스투주맙-DM1, 에를로티닙(erlotinib)(타세바(Tarceva(상표))), 베바시주맙(bevacizumab)(아바스틴(Avastin, 상표)), 리툭시맙(리툭산(Rituxan, 등록상표)), PR064553(항-CD40) 및 2C4 항체를 포함한다. 항체는 예를 들어, 바람직한 생물학적 활성을 나타내는 경우 온전한 단클론 항체, 다클론 항체, 2개 이상의 온전한 항체로부터 형성된 다중특이적 항체, 및 항체 단편을 의미한다. 급성 골수성 백혈병(AML)의 치료를 위해, 화학식 I의 화합물은 표준 백혈병 치료법과 조합으로, 특히 AML의 치료에 사용되는 치료법과 조합으로 사용될 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 및/또는 AML의 치료에 유용한 다른 약물, 예컨대 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카보플라티넘 및 PKC412와 조합으로 투여될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 서로 조합으로 또는 다른 치료제, 특히 다른 항말라리아제와 조합으로 사용될 수 있다. 이러한 항말라리아제는 비제한적으로 프로구아닐(proguanil), 클로르프로구아닐, 트라이메토프림(trimethoprim), 클로로퀸(chloroquine), 메플로퀸(mefloquine), 루메판트린(lumefantrine), 아토바쿠온(atovaquone), 피리메타민-설파독신(pyrimethamine-sulfadoxine), 피리메타민-답손(dapsone), 할로판트린(halofantrine), 퀴닌(quinine), 퀴니딘(quinidine), 아모디아퀸(amodiaquine), 아모피로퀸(amopyroquine), 설폰아미드, 아르테미시닌(artemisinin), 아르테플렌(arteflene), 아르테메터(artemether), 아르테수네이트(artesunate), 프리마퀸(primaquine), 흡입용 NO, L-아르기닌, 다이프로필렌트라이-아민 NONOate(NO 공여자), 로지글리트존(Rosiglitzone)(PPARy 작용제), 활성탄, 에리트로포이에틴(Erythropoietin), 레바미졸(Levamisole) 및 피로나리딘(pyronaridine)을 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물은 서로 조합으로 또는 다른 치료제, 예컨대 리슈마니어증, 트리파노소마증, 톡소플라스마증 및 신경낭미충증의 치료에 사용되는 다른 치료제와 조합으로 유리하게 사용될 수 있다. 이러한 제제는 비제한적으로 클로로퀸 설페이트, 아토바쿠온-프로구아닐, 아르테메터-루메판트린, 퀴닌-설페이트, 아르테수네이트, 퀴닌, 독시사이클린, 클린다마이신(clindamycin), 메글루민 안티모니에이트(meglumine antimoniate), 나트륨 스티보글루코네이트, 밀테포신(miltefosine), 케토코나졸(ketoconazole), 펜타미딘(pentamidine), 암포테리신(amphotericin) B(AmB), 리포솜-AmB, 파라모마이신(paromomycine), 에플로니틴(eflornithine), 니푸르티목스(nifurtimox), 수라민(suramin), 멜라소프롤(melarsoprol), 프레드니솔론, 벤즈니다졸(benznidazole), 설파다이아진(sulfadiazine), 피리메타민, 클린다마이신, 트라이메트로핌(trimetropim), 설파메톡사졸(sulfamethoxazole), 아지트로마이신(azitromycin), 아토바쿠온, 덱사메타손, 프라지쿠안텔(praziquantel), 알벤다졸(albendazole), 베타-락탐, 플루오로퀴놀론, 마크롤리드(macrolide), 아미노글리코시드, 설파다이아진 및 피리메타민을 포함한다.
코드 번호, 일반 명칭 또는 상표 명칭에 의해 확인되는 활성제의 구조는 표준 개요서 "The Merck Index"로부터 또는 데이터베이스(예를 들어, Patents International, 예를 들어, IMS World Publications)로부터 차용할 수 있다.
화학식 I의 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 상술된 화합물은 당분야, 예컨대 상기에 언급된 문헌에 기재된 바와 같이 제조되고 투여될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 공지된 치료 과정, 예를 들어, 호르몬의 투여 또는 특히 방사선과 조합으로 유리하게 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 특히 방사선 증감제로서, 특히 방사선 요법에 대해 불량한 감도를 나타내는 종양의 치료를 위해 사용될 수 있다.
"조합"이란, 하나의 투여량 단위 형태의 고정 조합, 또는 조합된 투여의 부분의 키트(여기서 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너가 독립적으로 동시에 또는 별개로, 특히 조합 파트너가 협동, 예를 들어, 상승작용성 효과를 나타내는 것을 허용하는 시간 간격 내에서, 투여될 수 있다), 또는 임의의 이들의 조합을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "공동 투여" 또는 "조합 투여" 등은 선택된 조합 파트너가 이를 필요로 하는 단일 개체(예를 들어, 환자)에게 투여하는 것을 포함하고, 제제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여될 필요는 없는 치료 양생법을 포함하도록 의도된다. 본원에 사용된 용어 "약학 조합"은 하나 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 야기된 생성물을 의미하고, 활성 성분의 고정 및 비고정 조합 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합"은 활성 성분, 예를 들어, 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너 모두가 단일 독립체 또는 투여량의 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비고정 조합"은 활성 성분, 예를 들어, 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너 모두가 특정 시간 제한 없이 동시에, 함께 또는 순차적으로 별개의 독립체로서 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 이때 이러한 투여는 환자의 신체에서 두 화합물의 치료적 유효 수준을 제공한다. 또한, 후자는 칵테일(cocktail) 요법, 예를 들어, 3개 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
본원에 개시된 화합물 및 조성물의 용도
본원에 개시된 화합물은 키나제 활성, 특히 PI3 키나제 활성의 억제제이다. PI3 키나제 억제제인 화합물은, 근본적인 병리학이 부적절한 PI3 키나제 활성에 (적어도 부분적으로) 기인하는 장애, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)의 치료에 유용할 수 있다. "부적절한 PI3 키나제 활성"은 특정 환자에서 예상되는 정상적 PI3 키나제 활성으로부터 벗어난 임의의 PI3 키나제 활성을 지칭한다. 부적절한 PI3 키나제는 예를 들어, 활성의 비정상적인 증가, 또는 PI3 키나제 활성의 타이밍 및/또는 제어의 일탈의 형태를 취할 수 있다. 이러한 부적절한 활성은 예를 들어, 부적절하거나 제어되지 않는 활성화를 야기하는 단백질 키나제의 과발현 또는 돌연변이로부터 야기될 수 있다. 따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 이러한 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
상기 장애는 비제한적으로 호흡기 질병(천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 특발성 폐 섬유증(IPF)을 포함함); 바이러스 감염(바이러스 기도 감염을 포함함) 및 바이러스에 의한 호흡기 질환(예컨대 천식 및 COPD)의 악화; 비-바이러스 호흡기 감염(아스페르길루스증 및 리슈마니어증을 포함함); 알레르기성 질병(알레르기성 비염 및 아토피성 피부염을 포함함); 자가면역 질병(류머티스 관절염 및 다발성 경화증을 포함함); 염증성 장애(염증성 장 질환을 포함함); 심혈관 질병(혈전증 및 죽상 경화증을 포함함); 혈액암; 신경퇴행성 질병; 췌장염; 다기관 기능 부전; 신장병; 혈소판 응집; 암; 정자 운동성; 이식 거부반응; 이식편 거부반응; 폐 손상; 및 통증(류머티스 관절염 또는 골관절염과 관련된 통증, 등 통증, 일반적 염증성 통증, 대상포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 염증성 신경성 통증(트라우마), 삼차 신경통 및 중추 통증을 포함함)을 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 장애는 호흡기 질병(천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 포함함); 알레르기성 질병(알레르기성 비염 및 아토피성 피부염을 포함함); 자가면역 질병(류머티스 관절염 및 다발성 경화증을 포함함); 염증성 장애(염증성 장 질환을 포함함); 심혈관 질병(혈전증 및 죽상 경화증을 포함함); 혈액암; 신경퇴행성 질병; 췌장염; 다기관 기능 부전; 신장병; 혈소판 응집; 암; 정자 운동성; 이식 거부반응; 이식편 거부반응; 폐 손상; 및 통증(류머티스 관절염 또는 골관절염과 관련된 통증, 등 통증, 일반적 염증성 통증, 대상포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 염증성 신경성 통증(트라우마), 삼차 신경통 및 중추 통증을 포함함)을 포함한다.
본 발명의 치료 방법은 안전한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 개별적인 실시양태는, 안전한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 상술된 장애 중 임의의 하나를 치료하는 방법을 포함한다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 전신 투여 및 국소 투여를 모두 포함하는 투여의 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 전신 투여는 경구 투여, 비경구 투여, 경피 투여 및 직장 투여를 포함한다. 비경구 투여는 경장 또는 경피 이외의 투여 경로를 지칭하고, 전형적으로 주사 또는 주입에 의해 수행된다. 비경구 투여는 정맥내, 근육내 및 피하 주사 또는 주입을 포함한다. 국소 투여는 피부에 대한 적용, 및 안내, 귀, 질내, 흡입 및 비강내 투여를 포함한다. 흡입은 투여 입을 통하든지 비강을 통하든지 상관 없이 환자의 폐로의 투여를 지칭한다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 경구로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 흡입에 의해 투여될 수 있다. 추가적 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 비강내로 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 1회 또는 투여 양생법에 따라 투여될 수 있되, 많은 투여량이 제시된 기간 동안 변하는 시간 간격으로 투여된다. 예를 들어, 투여량은 1일 1, 2, 3 또는 4회 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 투여량은 1일 1회 투여된다. 추가적 실시양태에서, 투여량은 1일 2회 투여된다. 투여량은 목적하는 치료 효과가 달성될 때까지 또는 목적하는 치료 효과을 유지하기 위해 무기한으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 투여 양생법은 상기 화합물의 약동학 특성, 예컨대 흡수, 분포 및 반감기에 따라 좌우되며, 이는 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 대해 적합한 투여 양생법(이러한 양생법이 투여되는 기간을 포함함)은 치료할 장애, 치료할 장애의 중증도, 치료 받을 환자의 연령 및 신체적 상태, 치료 받을 환자의 병력, 병행 치료의 유형, 목적하는 치료 효과, 및 숙련가의 지식 및 전문기술 내의 기타 요인에 좌우된다. 투여 요법에 대한 개별 환자의 반응을 고려해 볼 때 또는 개별 환자의 요구가 변화함에 따라 시간이 지남에 따라 적합한 투여 양생법의 조정이 필요할 수 있음이 숙련가에게 추가로 이해될 것이다.
본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 치료제와 동시에, 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 본원에 개시된 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 별개로, 또는 동일한 약학 조성물에서 다른 제제로서 함께 투여될 수 있다.
본원에 개시된 약학 조성물 또는 조합은 약 50 내지 70 kg의 개체를 위한 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분, 약 1 내지 500 mg, 약 1 내지 250 mg, 약 1 내지 150 mg, 약 0.5 내지 100 mg, 또는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분의 단위 투여량으로 존재할 수 있다. 화합물, 약학 조성물 또는 이의 조합의 치료적 유효 투여량은 개체의 종, 체중, 개별적 상태, 치료할 장애 또는 질병, 또는 이의 중증도에 좌우된다. 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질병의 진행을 예방하거나 치료하거나 억제하는 데 필요한 각각의 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다. 상기에 언급된 투여량 특성은 유리하게 포유동물, 예를 들어, 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 이의 단리된 기관, 조직 및 시편을 사용하여 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능하다. 본원에 개시된 화합물은 시험관내 용액, 예를 들어, 수용액의 형태로, 및 생체내 경장으로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로 예를 들어, 현탁액으로서 또는 수용액으로 적용될 수 있다. 생체내 치료적 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.01 내지 500 mg/kg 또는 약 1 내지 100 mg/kg 범위일 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 전구약물로서 투여될 수 있다. 본원에 사용된 화학식 I의 화합물의 "전구약물"은, 환자에게 투여시 궁극적으로 생체내 화학식 I의 화합물을 해방시키는 화합물의 기능적 유도체이다. 전구약물로서 화학식 I의 화합물의 투여는 숙련가가 하기 중 하나 이상을 수행할 수 있도록 한다: (a) 생체내 화합물의 활동의 개시를 수정함; (b) 생체내 화합물의 작용 기간을 수정함; (c) 생체내 화합물의 이동 또는 분포를 수정함; (d) 생체내 화합물의 용해도를 수정함; 및 (e) 화합물에 의해 부딪히는 부작용 또는 기타 어려움을 극복함. 전구약물을 제조하는 데 사용되는 전형적인 기능적 유도체는 생체내 화학적으로 또는 효소에 의해 절단가능한 화합물의 변형을 포함한다. 포스페이트, 아미드, 에스터, 티오에스터, 카보네이트 및 카바메이트의 제조를 포함하는 이러한 변형은 당업자에게 주지되어 있다.
한 양태에서, 본 발명은, 안전한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 부적절한 PI3 키나제 활성에 의해 매개되는 장애의 치료 방법을 제공하다.
한 실시양태에서, 부적절한 PI3 키나제 활성에 의해 매개되는 질환, 질병 또는 장애는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 특발성 폐 섬유증(IPF); 바이러스 감염(바이러스 기도 감염을 포함함) 및 바이러스에 의한 호흡기 질환(예컨대 천식 및 COPD)의 악화; 비-바이러스 호흡기 감염(아스페르길루스증 및 리슈마니어증을 포함함); 알레르기성 질병(알레르기성 비염 및 아토피성 피부염을 포함함); 자가면역 질병(류머티스 관절염 및 다발성 경화증을 포함함); 염증성 장애(염증성 장 질환을 포함함); 심혈관 질병(혈전증 및 죽상 경화증을 포함함); 혈액암; 신경퇴행성 질병; 췌장염; 다기관 기능 부전; 신장병; 혈소판 응집; 암; 정자 운동성; 이식 거부반응; 이식편 거부반응; 폐 손상; 및 통증(류머티스 관절염 또는 골관절염과 관련된 통증, 등 통증, 일반적 염증성 통증, 대상포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 염증성 신경성 통증(트라우마), 삼차 신경통 및 중추 통증을 포함함)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 개시된 화합물은, 하나 이상의 B 세포의 기능, 예컨대 항체 생산, 항원 제시, 시토카인 생산 또는 림프구 기관 발생이 비정상적이거나 바람직하지 않는, 면역 병리학과 관련된 질병 또는 감염을 포함하는 질환, 질병 또는 장애, 예컨대 류머티스 관절염, 심상성 천포창 및 관련된 질병, 특발성 혈소판 감소 자반병, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, ANCA-관련된 혈관염, 한랭 글로불린혈증, 혈전성 혈소판 감소 자반병, 만성 자가면역 두드러기, 알레르기(아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염), 굿파스쳐 증후군, AMR(항체 매개된 이식 거부반응), B 세포 매개된 초급성, 급성 및 만성 이식 거부반응 및 조혈 기관의 암(비제한적으로 다발성 골수종; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 비-호지킨 림프종; 림프종; 진성 다혈구증; 본태성 혈소판 증가증; 골수성 화생을 수반하는 골수 섬유증; 및 발덴스트룀병을 포함함)의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은, 하나 이상의 호중구 기능, 예컨대 초과산화물 방출, 자극된 세포외 유출 또는 화학주성 이동이 비정상적이거나 바람직하지 않은 질환, 질병 또는 장애, 예컨대 류머티스 관절염, 패혈증, 폐 또는 호흡 기관 장애, 예컨대 천식, 염증성 피부병, 예컨대 건선, 및 면역 병리학과 관련된 질병 또는 감염 등의 치료 방법을 포함한다.
본 발명은 하나 이상의 호염기구 및 비만 세포의 기능, 예컨대 화학주성 이동 또는 알레르기 항원-lgE 매개된 과립소실이 비정상적이거나 바람직하지 않은 질환, 질병 또는 장애, 예컨대 알레르기성 질병(아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염) 및 기타 장애, 예컨대 COPD, 천식 또는 기종의 치료 방법을 포함한다.
본 발명은 하나 이상의 T 세포의 기능, 예컨대 시토카인 생산 또는 세포 매개된 세포 독성이 비정상적이거나 바람직하지 않은 질환, 질병 또는 장애, 예컨대 류머티스 관절염, 다발성 경화증, 세포 조직 또는 기관 이식의 급성 또는 만성 거부반응, 또는 조혈 기관의 암, 및 면역 병리학과 관련된 질병 또는 감염의 치료 방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 신경퇴행성 질병, 심혈관 질병 및 혈소판 응집의 치료 방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 피부 질병, 예컨대 만발성 피부 포르핀증, 다형성 광선 발진, 피부근염, 태양광 두드러기, 경구 편평 태선, 지방층염, 경피증, 두드러기성 혈관염의 치료 방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 만성 염증성 질병, 예컨대 유육종증, 환상 육아종의 치료 방법을 포함한다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애(예를 들어, PI3K 매개됨)는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 진성 다혈구증, 본태성 혈소판 증가증, 골수성 화생을 수반하는 골수 섬유증, 천식, COPD, ARDS, 로플러 증후군, 호산구 폐렴, 기생충(특히 후생동물) 감염(열대 호산구 증가증을 포함함), 기관지 폐 아스페르길루스증, 결절성 다발성 동맥염(쳐그-스트라우스 증후군을 포함함), 호산구 육아종, 약물 반응에 의해 야기되는 기도에 영향을 미치는 호산구-관련된 장애, 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모, 다형 홍반, 포진성 피부염, 경피증, 백반, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 수포성 표피 박리증, 자가면역 혈액학적 장애(예를 들어, 용혈성 빈혈, 무력성 빈혈, 순적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판 감소), 전신 홍반성 루푸스, 다연골염, 경피증, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환(예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론병), 내분비 눈병, 그레이브병, 유육종증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담관성 간경변, 포도막염(전방 및 후방), 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염, 사구체 신염, 심혈관 질병, 죽상 경화증, 고혈압, 심부 정맥 혈전증, 뇌졸중, 심근 경색, 불안정 협심증, 혈전 색전증, 폐 색전증, 혈전용해성 질병, 급성 동맥 허혈, 말초 혈전 폐색, 관상 동맥 질병, 재관류 손상, 망막증, 예컨대 당뇨병성 망막증 또는 고압 산소-유도된 망막증, 및 상승된 안압 또는 안방수의 분비를 특징으로 하는 질환, 예컨대 녹내장.
한 실시양태에서, 부적절한 PI3 키나제 활성에 의해 매개되는 장애는 통증이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료에 유용하다: 원발성 피부 B 세포 림프종, 면역 수포성 질병, 심상성 천포창, 낙엽 천포창, 브라질 천포창 풍토형(포고 셀바젬병), 부신생물 천포창, 수포성 유천포창, 점막 유천포창, 후천성 수포성 표피 박리증, 만성 이식 편대 숙주 질병, 피부근염, 전신 홍반성 루푸스, 혈관염, 소혈관 혈관염, 저보체혈성 두드러기성 혈관염, 항호중구 세포질 항체-혈관염, 한랭 글로불린혈증, 슈니츨러 증후군, 발덴스트룀 마이크로글로불린혈증, 혈관 부종, 백반, 전신 홍반성 루푸스, 특발성 혈소판 감소 자반병, 다발성 경화증, 저온 응집병, 자가면역 용혈성 빈혈, 항호중구 세포질 항체-관련된 혈관염, 이식 편대 숙주 질병, 한랭 글로불린혈증 및 혈전성 혈소판 감소.
또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 자가면역 질병 및 염증성 질환, 특히 자가면역 요소를 포함하는 병인학에 의한 염증성 질환, 예컨대 관절염(예를 들어, 류머티스 관절염, 만성 진행성 관절염 및 변형성 관절염) 및 류머티스 질병, 예컨대 골 소실을 수반하는 염증성 질환 및 류머티스 질병, 염증성 통증, 척추관절병, 예컨대 강직성 척추염, 라이터 증후군, 반응 관절염, 건선성 관절염, 및 장병성 관절염, 과민증(기도 과민증 및 피부 과민증 모두를 포함함) 및 알레르기의 치료, 예방 또는 개선에 유용하다. 본 발명의 화합물을 사용할 수 있는 특정 자가면역 질병은 자가면역 혈액학적 장애(예를 들어, 용혈성 빈혈, 무력성 빈혈, 순적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판 감소를 포함함), 후천적 혈우병 A, 저온 응집병, 한랭 글로불린혈증, 혈전성 혈소판 감소 자반병, 쇼그렌 증후군, 전신 홍반성 루푸스, 염증성 근육 장애, 다연골염, 경피증, 항호중구 세포질 항체-관련된 혈관염, IgM 매개된 신경병증, 안구간대경련 근간대경련 증후군, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 건선, 스티븐-존슨 증후군, 심상성 천포창, 낙옆 천포창, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환(예를 들어, 궤양성 대장염, 크론병 및 과민성 대장 증후군을 포함함), 내분비 눈병, 그레이브병, 유육종증, 다발성 경화증, 시신경 척수염, 원발성 담관성 간경변, 소아 당뇨병(제I형 진성 당뇨병), 포도막염(전방, 중간 및 후방 포도막염, 및 범포도막염), 건성 각결막염 및 봄철 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염 및 사구체 신염(신증후군, 예를 들어, 특발성 신증후군 또는 미세변화 신장병증을 동반하거나 동반하지 않음), 종양, 피부 및 각막의 염증성 질병, 근염, 골 임플란트의 이완, 대사 장애, 예컨대 죽상 경화증, 당뇨병 및 이상지질혈증을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 치료법에서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 추가적 실시양태에서, 치료법은 PI3K의 억제에 의해 치료할 수 있는 질병으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 질병은 상술된 목록으로부터, 적합하게 자가면역 장애, 염증성 질병, 알레르기성 질병, 기도 질병, 예컨대 천식 COPD, 이식 거부반응; 항체 생산, 항원 제시, 시토카인 생산 또는 림프구 기관 발생이 비정상적이거나 바람직하지 않은 질병, 예컨대 류머티스 관절염, 심상성 천포창, 특발성 혈소판 감소 자반병, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, ANCA-관련된 혈관염, 한랭 글로불린혈증, 혈전성 혈소판 감소 자반병, 만성 자가면역 두드러기, 알레르기(아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염), 굿파스쳐 증후군, AMR(항체 매개된 이식 거부반응), B 세포 매개된 초급성, 급성 및 만성 이식 거부반응, 및 조혈 기관의 암(비제한적으로 다발성 골수종; 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 비-호지킨 림프종; 림프종; 진성 다혈구증; 본태성 혈소판 증가증; 골수성 화생을 수반하는 골수 섬유증; 및 발덴스트룀병을 포함함)으로부터; 보다 적합하게 류머티스 관절염(RA), 심상성 천포창(PV), 특발성 혈소판 감소 자반병(ITP), 혈전성 혈소판 감소 자반병(TTP), 자가면역 용혈성 빈혈(AIHA), 후천적 혈우병 유형 A(AHA), 전신 홍반성 루푸스(SLE), 다발성 경화증(MS), 중증 근무력증(MG), 쇼그렌 증후군(SS), ANCA-관련된 혈관염, 한랭 글로불린혈증, 만성 자가면역 두드러기(CAU), 알레르기(아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염), 굿파스쳐 증후군, 이식 거부반응 및 조혈 기관의 암, 및 면역 병리학과 관련된 질병 또는 감염, 예를 들어, 중증의 뇌 말라리아, 트리파노소마증, 리슈마니어증, 톡소플라스마증 및 신경낭미충증으로부터 선택된다.
따라서, 추가적 실시양태로서, 본 발명은 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 추가적 실시양태에서, 약제는 PI3K의 억제에 의해 치료할 수 있는 질병의 치료를 위한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 질병은 상술된 목록으로부터, 적합하게 자가면역 장애, 염증성 질병, 알레르기성 질병, 기도 질병, 예컨대 천식 및 COPD, 이식 거부반응; 항체 생산, 항원 제시, 시토카인 생산 또는 림프구 기관 발생이 비정상적이거나 바람직하지 않은 질병, 예컨대 류머티스 관절염, 심상성 천포창, 특발성 혈소판 감소 자반병, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, ANCA-관련된 혈관염, 한랭 글로불린혈증, 혈전성 혈소판 감소 자반병, 만성 자가면역 두드러기, 알레르기(아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염), 굿파스쳐 증후군, AMR(항체 매개된 이식 거부반응), B 세포 매개된 초급성, 급성 및 만성 이식 거부반응 및 조혈 기관의 암(비제한적으로 다발성 골수종; 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 비-호지킨 림프종; 림프종; 진성 다혈구증; 본태성 혈소판 증가증; 골수성 화생을 수반하는 골수 섬유증; 및 발덴스트룀병을 포함함)으로부터; 보다 적합하게 류머티스 관절염(RA), 심상성 천포창(PV), 특발성 혈소판 감소 자반병(ITP), 혈전성 혈소판 감소 자반병(TTP), 자가면역 용혈성 빈혈(AIHA), 후천적 혈우병 유형 A(AHA), 전신 홍반성 루푸스(SLE), 다발성 경화증(MS), 중증 근무력증(MG), 쇼그렌 증후군(SS), ANCA-관련된 혈관염, 한랭 글로불린혈증, 만성 자가면역 두드러기(CAU), 알레르기(아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염), 굿파스쳐 증후군, 이식 거부반응 및 조혈 기관의 암, 및 면역 병리학과 관련된 질병 또는 감염, 예를 들어, 중증의 뇌 말라리아, 트리파노소마증, 리슈마니어증, 톡소플라스마증 및 신경낭미충증으로부터 선택된다.
일반적 합성 경로
본 발명을 설명하기 위해, 하기 실시예가 포함된다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 제한하지 않으며 단지 본 발명을 실시하는 방법을 제안하기 위한 것임이 이해되어야 한다.
일반적으로, 본원에 개시된 화합물은 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있으나, 여기서 추가로 언급된 경우를 제외하고 치환기는 상기에 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다. 하기 비제한적인 반응식 및 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제공된다. 당업자는, 본원에 기재된 화학 반응이 본원에 개시된 많은 다른 화합물을 제조하는 데 용이하게 조정될 수 있고, 본원에 개시된 화합물의 대안적 제조 방법이 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주된다는 것을 알 것이다. 예를 들어, 예시되지 않은 본 발명에 따른 화합물의 합성은 당업자에게 자명한 변형에 의해, 예를 들어, 적절하게 개재 기를 보호함으로써, 기재된 것 이외에 당분야에 공지된 적합한 시약을 사용함으로써, 및/또는 반응 조건의 통상적 변형을 수행함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시되거나 당분야에 공지된 다른 화합물은 본원에 개시된 다른 화합물에 대해 적용가능한 것으로 이해될 것이다.
하기에 기재된 실시예에서, 달리 지시되지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 온도로 제시된다. 시약을 상업 공급사, 예컨대 알드리치 케미컬 컴패니(Aldrich Chemical Company), 아르코 케미컬 컴패니(Arco Chemical Company) 및 알파 케미컬 컴패니(Alfa Chemical Company), 상하이 메드펩 컴패니 리미티드(Shanghai Medpep. Co Ltd), 알라딘-상하이 진천 리에이전츠 리미티드(Aladdin-Shanghai Jinchun Reagents, Ltd)로부터 구매하였고, 달리 지시되지 않는 한, 추가적 정제 없이 사용하였다. 통상적인 용매를 상업 공급사, 예컨대 산토우 시롱 케미컬 팩토리(Shantou XiLong Chemical Factory), 광동 광화 리에이전트 케미컬 팩토리 컴패니 리미티드(Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd.), 광저우 리에이전트 케미컬 팩토리(Guangzhou Reagent Chemical Factory), 톈진 유유 파인 케미컬 리미티드(Tainjin YuYu Fine Chemical Ltd.), 칭다오 텡롱 리에이전트 케미컬 리미티드(Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd.) 및 칭다오 오션 케미컬 팩토리(Qingdao Ocean Chemical Factory)로부터 구매하였다.
무수 THF, 다이옥산, 톨루엔 및 에터를, 용매를 나트륨과 환류함으로써 수득하였다. 무수 CH2Cl2 및 CHCl3를, 용매를 CaH2와 환류함으로써 수득하였다. EtOAc, PE, 헥산, DMA 및 DMF를 사용 전에 무수 Na2SO4에 의해 처리하였다.
하기에 제시된 반응은 질소 또는 아르곤의 정압 하에 또는 건조 튜브를 사용하여 (달리 언급되지 않는 한) 무수 용매에서 수행되었고, 반응 플라스크는 전형적으로 기질 및 시약을 시린지를 통해 도입하기 위한 고무 셉타를 갖췄다. 유리제품은 오븐 건조되고/되거나 열 건조되었다.
컬럼 크로마토그래피를 실리카겔 컬럼을 사용하여 수행하였다. 실리카겔(300 내지 400 메쉬)을 칭다오 오션 케미컬 컴패니로부터 구매하였다. 1H NMR 스펙트럼을 주위 온도에서 브루커(Bruker) 400 MHz 분광계 또는 브루커 600 MHz 분광계를 사용하여 기록하였다. 1H NMR 스펙트럼을 TMS(0 ppm) 또는 클로로폼(7.26 ppm)을 참조 표준물로서 사용하여 CDCl3, DMSO-d6, CD3OD 또는 아세톤-d6 용액(ppm으로 기록됨)으로서 수득하였다. 피크 다중항을 기록할 때, 하기 약어가 사용되었다: s(단일항), d(이중항), t(삼중항), m(다중항), br(넓음), dd(이중항의 이중항), dt(삼중항의 이중항). 제공되는 경우 커플링 상수(J)는 Hertz 헤르츠(Hz) 단위로 기록된다.
저해상도 질량 스펙트럼(MS) 데이터는 일반적으로 210 nm/254 nm에서 UV 검출 및 전자분무 이온화 모드(ESI)를 사용하여 애질런트(Agilent) 6120 사중극자 HPLC-MS(Zorbax SB-C18, 2.1 x 30 mm, 3.5 μm, 6분 수행, 0.6 mL/분 유속, (H2O 중 0.1% 폼산) 중 5 내지 95% (CH3CN 중 0.1% 폼산)) 상에서 결정되었다.
화합물의 순도를 210 nm/254 nm에서 UV 검출에 의해 애질런트 1260 Pre-HPLC 또는 Calesep 펌프 250 Pre-HPLC(컬럼 NOVASEP 50/80 mm DAC)를 사용하여 평가하였다.
하기 약어를 본원에 걸쳐 사용하였다:
ATP: 아데노신 트라이포스페이트
AcOH, HAc, HOAc, CH3COOH: 아세트산
AcOK, CH3COOK: 아세트산 칼륨
BSA: N,O-비스(트라이메틸실릴)아세트아미드
BOC, Boc: 부틸옥시카본일
n-BuOH: 부틸 알코올
n-BuLi: n-부틸리튬
Cs2CO3: 탄산 세슘
CH2Cl2, DCM: 메틸렌 클로라이드
CHCl3: 클로로폼
CDCl3: 중수소화된 클로로폼
CH3CN: 아세토니트릴
CH3Cl: 메틸 클로라이드
Cu: 구리
CuI: 요오드화 구리
D2: 중수소 기체
DIEA, DIPEA, iPr2Net: N,N-다이이소프로필에틸아민
DMF: 다이메틸폼아미드
DMAC: 다이메틸아세트아미드
DMAP: 4-다이메틸아미노피리딘
DMSO: 다이메틸설폭사이드
DTT: DL-다이티오트레이톨
Et3N, TEA: 트라이에틸아민
EtOAc, EA: 에틸 아세테이트
Et2O: 다이에틸 에터
EtOH: 에탄올
FBS: 소태아 혈청
Fe: 철
g: 그램
h: 시간
HATU: 2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBr: 브롬화 수소산
HCl: 염화 수소산
H2: 수소
H2O: 물
H2O2: 과산화 수소
H3PO4: 오쏘 인산
H2SO4: 황산
HNO3 질산
HCOOK: 폼산 칼륨
HCOONH4: 폼산 암모늄
HMDS: 헥사메틸다이실라잔
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피 또는 고압 액체 크로마토그래피
I2: 요오드
LiHMDS: 리튬 비스(트라이메틸실릴)-아미드
LDA: 리튬 다이이소프로필아미드
MBP: 미엘린 염기성 단백질
MCPBA: 메타-클로로퍼벤조산
MeCN, CH3CN: 아세토니트릴
MgSO4: 황산 마그네슘
MeOH, CH3OH: 메탄올
MeI: 메틸 요오다이드
mL, ml: 밀리리터
min: 분
N2: 질소
NMP: N-메틸피롤리딘온
NaHCO3: 중탄산 나트륨
NaBH4: 나트륨 보로하이드라이드
NaBH3CN: 나트륨 시아노보로하이드라이드
NaOtBu: 나트륨 tert-부톡사이드
NaOMe, CH3ONa, NaOCH3: 나트륨 메톡사이드
NaOH: 수산화 나트륨
NaClO2: 아염소산 나트륨
NaClO: 차아염소산 나트륨
NaCl: 염화 나트륨
NaH2PO4: 이인산 나트륨
NaH: 수소화 나트륨
NaI: 요오드화 나트륨
Na2SO4: 황산 나트륨
Na2S2O3: 티오황산 나트륨
NBS: N-브로모석신이미드
NIS: N-요오도석신이미드
NCS: N-클로로석신이미드
NEt3: 트라이에틸아민
NH3: 암모니아
NH4Cl: 염화 암모늄
NH2OH·HCl: 하이드록시아민 하이드로클로라이드
(NH4)2Ce(NO3)6: 세릭 암모늄 니트레이트
Pd/C: 탄소 상 팔라듐
Pd2(dba)3: 비스(다이벤질리덴아세톤) 팔라듐
Pd(OAc)2: 아세트산 팔라듐
Pd(OH)2: 수산화 팔라듐
Pd(PPh3)4: 팔라듐 테트라키스 트라이페닐포스핀
Pd(PPh3)2Cl2: 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드
Pd(dppf)Cl2: 1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드
PdCl2(PCy3)2: 비스(트라이사이클로헥실포스핀)다이클로로팔라듐
P(t-Bu)3: 트라이(tert-부틸)포스핀
PE: 페트롤륨 에터(60 내지 90℃)
PBS: 포스페이트 완충된 염수
Ph: 페닐
POCl3: 옥시염화 인
PhI(OAc)2: 요오도벤젠 다이아세테이트
K2CO3: 탄산 칼륨
KOH: 수산화 칼륨
RT, rt, r.t.: 실온
Rt: 체류 시간
SOCl2: 티온일 클로라이드
SO2Cl2: 설퍼릴 클로라이드
t-BuOK: 칼륨 tert-부탄올레이트
TBS: 트리스 완충된 염수
THF: 테트라하이드로퓨란
TFA: 트라이플루오로아세트산
TEAC: 비스(테트라-에틸암모늄)카보네이트
Tris: 트라이하이드록시메틸 아미노메탄
TsCl: 4-톨루엔 설폰일 클로라이드
μL: 마이크로리터
X-Phos: 5-브로모-4-클로로-3-인돌릴포스페이트 p-톨루이딘 염
본원의 화합물의 제조를 위한 대표적인 합성 절차를 하기 반응식에 개괄하였다. 달리 지시되지 않는 한, 각각의 X, W, A, B, m, Ra, Rb, R1, R2 및 R4는 화학식 I과 관련하여 상기에 제시된 의미를 갖는다. PG는 적합한 보호기이다.
[반응식 1]
상기 반응식에서, Q는 할로이다.
본원에 개시된 화합물은 상기에 도시된 합성 경로에 따라 제조될 수 있다. 화합물 (1a)를 염기의 존재 하에 화합물 (2a)와 반응시켜 화합물 (H)를 수득한다.
[반응식 2]
상기 반응식에서, L은 할로이다.
본원에 개시된 중간체 (2a)는 상기에 도시된 합성 경로에 따라 제조될 수 있다. 먼저, 화합물 (2b)를 Pd 촉매의 존재 하에 화합물 (3a)와 커플링하여 화합물 (2c)를 수득한다. 이어서, 보호기를 화합물 (2c)로부터 제거하여 화합물 (2a)를 수득한다.
실시예
실시예 1: (S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
단계 1) (S)-tert-부틸 (1-(5-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-옥시-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)카바메이트
DMF(10 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(5-클로로-4-옥시-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)카바메이트(1.01 g, 2.53 mmol)(WO2015/042077의 실시예 64의 합성 방법의 단계 1 내지 4 참조), 요오드화 구리(51 mg, 0.26 mmol), 팔라듐 아세테이트(61 mg, 0.27 mmol), X-phos(243 mg, 0.51 mmol) 및 DIPEA(1.7 mL, 9.7 mmol)의 현탁액에 N2 대기 하에 2-메틸부트-3-인-2-올(1 mL, 10.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 6.5시간 동안 가열하고 실온으로 냉각하고 EtOAc(100 mL)로 희석한 후에, 물(100 mL x 4) 및 포화 염수(100 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc / PE (v/v) = 1/2)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(610 mg, 54%)로 수득하였다.
MS (ESI, Pos. Ion) m/z: 448.5 [M + H]+.
단계 2) (S)-2-(1-아미노에틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
EtOAc(10 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(5-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-옥시-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)카바메이트(610 mg, 1.36 mmol)의 용액에 EtOAc 중의 염화 수소(기체)(3 M, 10 mL, 30 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, H2O(100 mL) 및 EtOAc(20 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수상을 NaHCO3 분말에 의해 pH 8.5로 염기성화시키고 DCM(50 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염수(50 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH / DCM (v/v) = 1/20)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(246 mg, 52%)로 수득하였다.
MS (ESI, Pos. Ion) m/z: 348.4 [M + H]+;
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.75 (dd, J = 7.6, 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.45 (m, 6H), 5.35 (s, 1H), 3.40- 3.34 (m, 1H), 1.91 (br.s, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 3) (S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
프로판-2-올(1 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(30.0 mg, 0.08 mmol), 6-클로로-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-아민(25.2 mg, 0.12 mmol)(WO2015/042077의 실시예 3의 합성 방법의 단계 1 내지 4 참조) 및 DIPEA(16.2 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 85℃로 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후에, 물(1 mL)을 적가하고 10분 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 진공에서 건조하여 표제 화합물을 연황색 고체(25.8 mg, 57%)로 수득하였다.
MS (ESI, Pos. Ion) m/z: 523.3 [M + H]+;
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.20 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.53 (m, 9H), 5.38 (s, 1H), 4.93-4.86 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 1.42 (s, 6H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 2: (S)-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
프로판-2-올(1 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(29.8 mg, 0.08 mmol), 6-클로로-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-아민(23.3 mg, 0.11 mmol)(WO2015/042077의 실시예 2의 합성 방법의 단계 5 내지 8 참조) 및 DIPEA(14.1 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 85℃로 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH / DCM (v/v) = 1/20)로 정제하여 미가공 화합물을 수득하고, 이를 다시 한번 분취 TLC(MeOH / DCM (v/v) = 3/100)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(24 mg, 54%)로 수득하였다.
MS (ESI, Pos. Ion) m/z: 523.3 [M + H]+;
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.50 (d, J = 7.2Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.63-7.52 (m, 6H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 6.39 (br.s, 2H), 5.13-5.07 (m, 1H), 3.06 (br.s, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 3: (S)-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
프로판-2-올(1 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(29.9 mg, 0.08 mmol), 6-클로로-5-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-아민(20.9 mg, 0.10 mmol)(WO2015/042077의 실시예 12의 합성 방법의 단계 1 내지 5 참조) 및 DIPEA(14.7 mg, 0.114 mmol)의 혼합물을 85℃로 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH / DCM (v/v) = 3/200)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(27 mg, 60%)로 수득하였다.
MS (ESI, Pos. Ion) m/z: 523.3 [M + H]+;
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.63-7.45 (m, 7H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.11-5.05 (m 1H), 3.05 (br.s, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 4: (S)-2-(1-((6-아미노-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
n-부탄올(1 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(41.1 mg, 0.118 mmol), 6-클로로-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리미딘-4-아민(28.7 mg, 0.136 mmol)(WO2015/042078의 실시에 12의 합성 방법의 단계 1 내지 6 참조) 및 DIPEA(21.1 mg, 0.163 mmol)의 혼합물을 120℃로 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH / DCM (v/v) = 1/50)로 정제하여 미가공 생성물을 수득하고, 이를 추가로 분취 TLC(MeOH / DCM (v/v) = 1/30)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(24 mg, 39%)로 수득하였다.
MS (ESI, Pos. Ion) m/z: 523.6 [M + H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.62-7.50 (m, 6H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.55 (br.s, 2H), 5.13-5.09 (m, 1H), 4.49 (s, 3H), 3.13 (br.s, 1H), 1.57(s, 6H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ (ppm): 162.6, 161.2, 160.6, 159.1, 158.5, 157.8, 148.6, 136.4, 133.3, 132.9, 129.9, 129.6, 129.6, 129.1, 128.9, 127.7, 123.0, 121.2, 100.4, 83.2, 81.8, 65.6, 48.8, 39.8, 31.2, 31.2, 20.3.
실시예 5: 2-((S)-1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-(3-하이드록시부트-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
단계 1) tert-부틸 ((1S)-1-(5-(3-클로로부트-1-인-1-일)-4-옥시-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)카바메이트
DMAC(17 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(5-클로로-4-옥시-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)카바메이트(3.0 g, 7.5 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(1.6 g, 11 mmol), X-Phos(0.36 g, 0.74 mmol) 및 10% Pd/C(0.8 g)를 첨가하였다. 반응 생성물을 질소에 의해 탈기시켰다. 110℃에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 CH2Cl2(100 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과액을 H2O(30 mL × 6) 및 포화 염수(30 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE (v/v) = 1/6)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(2.6 g, 80%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 434.3 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.68 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.58 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.77 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.56 - 4.43 (m, 1H), 2.77 (s, 1H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
단계 2) 2-((S)-1-아미노에틸)-5-(3-하이드록시부트-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
다이옥산(10 mL) 중의 tert-부틸 ((1S)-1-(5-(3-클로로부트-1-인-1-일)-4-옥시-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)카바메이트(1.0 g, 2.3 mmol)의 용액에 진한 HCl(1 mL)을 첨가하였다. 30℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2(30 mL)로 희석하고 5 M NaOH에 의해 pH 10으로 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 수상을 CH2Cl2(30 mL × 3)로 세척하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 황색 고체(0.84 g, 110%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 334.1 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.68 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.62 - 7.49 (m, 4H), 7.30 (s, 2H), 4.78 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.68 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.00 (s, 2H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
단계 3) 2-((S)-1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-(3-하이드록시부트-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
n-부탄올(1 mL) 중의 2-((S)-1-아미노에틸)-5-(3-하이드록시부트-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(61 mg, 0.18 mmol)의 용액에 6-클로로-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-아민(39 mg, 0.18 mmol) 및 DIPEA(0.1 mL, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 110℃에서 6시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM (v/v) = 1/20)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(69 mg, 74%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 509.1 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 2H), 7.64 - 7.52 (m, 3H), 7.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 5.20 - 5.08 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 2.55 (s,3H), 2.51 (s, 1H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 6: 2-((S)-1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-(3-하이드록시부트-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
n-부탄올(1 mL) 중의 2-((S)-1-아미노에틸)-5-(3-하이드록시부트-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(61 mg, 0.18 mmol)의 용액에 6-클로로-5-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-아민(39 mg, 0.18 mmol) 및 DIPEA(0.1 mL, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 110℃에서 6시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2 (v/v) = 1/20)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(66 mg, 71%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 509.5 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.79 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.62 - 7.52 (m, 3H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.17 - 5.06 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.44 (s, 1H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 7: 2-((S)-1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-(3-하이드록시부트-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
1-부탄올(1 mL) 중의 2-((S)-1-아미노에틸)-5-(3-하이드록시부트-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(61 mg, 0.18 mmol)의 용액에 6-클로로-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-아민(39 mg, 0.18 mmol) 및 DIPEA(0.1 mL, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 110℃에서 7시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2 (v/v) = 1/20)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(74 mg, 80%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 509.2 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.52 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.67 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 7.64 - 7.52 (m, 3H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 5.20 - 5.10 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 13.1, 6.3 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.46 (s, 1H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 8: 2-((S)-1-((6-아미노-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-(3-하이드록시부트-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
n-부탄올(1 mL) 중의 2-((S)-1-아미노에틸)-5-(3-하이드록시부트-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(61 mg, 0.18 mmol)의 용액에 6-클로로-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리미딘-4-아민(39 mg, 0.18 mmol) 및 DIPEA(0.1 mL, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 110℃에서 7시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2 (v/v) = 1/20)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(65 mg, 70%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 509.2 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.50 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.21 - 5.10 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 4.52 (s, 3H), 2.54 (s, 1H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 9: (S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐-5-(프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
단계 1) (S)-2-(1-아미노에틸)-3-페닐-5-(프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
DMAC(50 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(5-클로로-4-옥시-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)카바메이트(1.5 g, 3.8 mmol)의 용액에 프로프-1-인(50 mL, 헵탄 중 3 질량%), 10% Pd/C(0.4 g), X-Phos(0.18 g, 0.38 mmol) 및 탄산 칼륨(0.78 g, 5.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에 위치시키고 100℃에서 10시간 동안 가열한 후에, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 여과하고 EtOAc(100 mL)로 세척하였다. 여과액을 물(100 mL × 3)로 세척하였다. 유기상을 진공에서 농축하여 미가공 생성물을 황색 고체로 수득하였다. 미가공 생성물을 실온에서 EtOAc 중의 HCl의 혼합물(30 mL, 4.0 M)에 재용해시키고 4시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(30 mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 얼음물 냉각 하에 고체 NaOH의 첨가에 의해 pH 10으로 조정하고 여과하고, 필터 케이크를 진공에서 건조하여 표제 화합물을 황색 고체(0.74 g, 65%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 304.4[M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.60 - 7.45 (m, 4H), 7.30 (dd, J = 6.5, 3.3 Hz, 2H), 3.74 - 3.61 (m, 1H), 2.12 (s, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
단계 2) (S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일) 아미노)에틸)-3-페닐-5-(프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
프로판-2-올(2 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-3-페닐-5-(프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온(82 mg, 0.27 mmol) 및 6-클로로-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-아민(68 mg, 0.32 mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.1 mL, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 환류하고 4시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각하였다. 혼합물에 물(3 mL)을 첨가하고 30분 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 진공에서 건조하여 표제 화합물을 황색 고체(83 mg, 65%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 479.2 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.90 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.73 - 7.33 (m, 8H), 5.16 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.65 (s, 2H), 1.48 (dd, J = 10.4, 5.7 Hz, 3H).
실시예 10: (S)-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐-5-(프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
프로판-2-올(2 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-3-페닐-5-(프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온(82 mg, 0.27 mmol) 및 6-클로로-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-아민(68 mg, 0.32 mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.1 mL, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 환류하고 밤새 교반한 후에, 실온으로 냉각하였다. 혼합물에 물(3 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 진공에서 건조하여 표제 화합물을 황색 고체(74 mg, 58%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 479.2 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.55 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.32 (m, 8H), 5.24 - 5.07 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.65 (s, 2H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 11: (S)-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-일) 아미노)에틸)-3-페닐-5-(프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
프로판-2-올(2 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-3-페닐-5-(프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온(83 mg, 0.27 mmol) 및 6-클로로-5-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-아민(70 mg, 0.33 mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.1 mL, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 환류하고 밤새 교반한 후에, 실온으로 냉각하였다. 혼합물에 물(3 mL)을 첨가하고 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 진공에서 건조하여 표제 화합물을 황색 고체(89 mg, 68%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 479.2 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.81 (dd, J = 25.2, 7.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.43 (m, 7H), 7.36 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.13 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.69 (s, 2H), 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 12: (S)-2-(1-((6-아미노-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리미딘-4-일) 아미노)에틸)-3-페닐-5-(프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
프로판-2-올(2 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-3-페닐-5-(프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온(82 mg, 0.27 mmol) 및 6-클로로-5-(2-메틸테트라졸-5-일)피리미딘-4-아민(68 mg, 0.32 mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.1 mL, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 환류하고 밤새 교반한 후에, 실온으로 냉각하였다. 혼합물에 물(3 mL)을 첨가하고 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 진공에서 건조하여 표제 화합물을 황색 고체(97 mg, 76%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 479.2 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.93 (dd, J = 14.8, 7.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.65-7.45 (m, 7H), 7.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.22 - 5.11 (m, 1H), 4.52 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 13: (S)-2-(1-((6-아미노-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐-5-(프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
프로판-2-올(3 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-3-페닐-5-(프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온(50 mg, 0.16 mmol) 및 6-클로로-5-(1-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리미딘-4-아민(40 mg, 0.19 mmol)(WO2015/042497의 실시예 2의 합성 방법의 단계 1 내지 7 참조)의 혼합물에 DIPEA(0.1 mL, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 가열하고 밤새 교반한 후에, 실온으로 냉각하고 물(3 mL)로 희석하고 30분 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 진공에서 건조하여 표제 화합물을 백색 고체(58 mg, 75%)로 수득하였다.
MS (ESI, Pos. Ion) m/z: 478.2 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.64 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.46 (m, 7H), 4.96 - 4.77 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 14: (S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-3-페닐-5-(프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
단계 1) (S)-tert-부틸 (1-(4-옥시-3-페닐-5-(프로프-1-인-1-일)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)카바메이트
DMAC(4 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(5-클로로-4-옥시-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)카바메이트(0.81 g, 2.0 mmol)(WO2015/042077의 실시예 1의 합성 방법의 단계 1 내지 3 참조)의 현탁액에 탄산 칼륨(0.41 g, 2.9 mmol), X-Phos(95 mg, 0.2 mmol), 10% Pd/C(0.21 g) 및 헵탄 중의 프로프-1-인의 용액(13 g, 9.7 mmol, 3%)을 첨가하였다. 반응 생성물을 질소에 의해 탈기시켰다. 110℃에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 CH2Cl2(20 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과액을 H2O(8 mL × 5) 및 포화 NaCl(8 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE (v/v) = 1/8)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(0.43 g, 53%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 418.1 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.64 - 7.51 (m, 6H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 5.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.74 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
단계 2) (S)-2-(1-아미노프로필)-3-페닐-5-(프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
다이옥산(5 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(3-사이클로프로필-4-옥시-5-(프로프-1-인-1-일)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)카바메이트(0.38 g, 0.91 mmol)의 현탁액에 진한 HCl(0.5 mL)을 첨가하였다. 35℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2(20 mL)로 희석하고 5 M NaOH에 의해 pH 10으로 중화시켰다. 수상을 CH2Cl2(20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수(30 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일(0.29 g, 100%)로 수득하였다.
단계 3) (S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-3-페닐-5-(프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
n-부탄올(2 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노프로필)-3-페닐-5-(프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온(0.11 g, 35 mmol)의 현탁액에 6-클로로-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-아민(73 mg, 0.34 mmol) 및 DIPEA(0.2 mL, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 110℃에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2 (v/v) = 1/400)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(39 mg, 23%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 493.1 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.64 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 4H), 7.45 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.36 (m, 1H), 5.15 - 5.10 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.98 - 1.74 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 15: (S)-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-3-페닐-5-(프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
n-부탄올(2 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노프로필)-3-페닐-5-(프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온(0.11 g, 0.35 mmol)의 현탁액에 6-클로로-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-아민(73 mg, 0.34 mmol) 및 DIPEA(0.2 mL, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 110℃에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카 컬럼 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2 (v/v) = 1/400)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(43 mg, 25%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 493.2 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.44 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 6H), 7.45 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.35 (s, 2H), 5.14 - 5.09 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.97 - 1.76 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 16: (S)-3-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-2-페닐-8-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-1(2H)-온
단계 1) (S)-3-(1-아미노에틸)-2-페닐-8-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-1(2H)-온
DMAC(10 mL) 중의 (S)-3-(1-아미노에틸)-8-클로로-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온(1.5 g, 5.0 mmol)(WO2015/042078의 실시예 8의 합성 방법의 단계 1 및 2 참조)의 혼합물에 Cs2CO3(2.5 g, 7.7 mmol) 및 PdCl2(PCy3)2(0.38 g, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 퍼징한 후에, 프로핀(21 mL, 15 mmol, n-헵탄 중 3 내지 6%)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉하고 110℃에서 5.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc(150 mL) 및 물(30 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 포화 염수(50 mL × 5)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc/TEA （v/v/v） = 1/10/0.5)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.81 g, 53%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos.ion)m/z: 303.2 [M + H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.60 - 7.58 (m, 4 H), 7.48 (dd, J = 15.3, 7.9 Hz, 2 H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 3.76 - 3.70 (m, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3 H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ (ppm): 162.5, 138.0, 134.1, 131.6, 129.8, 129.7, 129.4, 129.0, 128.9, 125.6, 125.1, 124.7, 102.3, 92.8, 79.9, 46.9, 23.0, 5.4.
단계 2) (S)-3-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-2-페닐-8-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-1(2H)-온
n-BuOH(1.5 mL) 중의 (S)-3-(1-아미노에틸)-2-페닐-8-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-1(2H)-온(33 mg, 0.11 mmol) 및 6-클로로-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-아민(25.5 mg, 0.12 mmol)의 현탁액에 DIPEA(0.05 mL, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고 3.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH/TEA (v/v/v) = 100/1/0.5)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(22 mg, 43%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos.ion)m/z: 478.2 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.28 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.58-7.48 (m, 3 H), 7.47 - 7.32 (m, 5 H), 6.54 (s, 1H), 5.04 - 4.95 (m, 1H), 2.49 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
실시예 17: (S)-3-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-2-페닐-8-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-1(2H)-온
n-BuOH(1.5 mL) 중의 (S)-3-(1-아미노에틸)-2-페닐-8-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-1(2H)-온(50 mg, 0.16 mmol) 및 6-클로로-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-아민(38.5 mg, 0.18 mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.06 mL, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH/TEA (v/v/v) = 80/1/0.5)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(15.5 mg, 20%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos.ion) m/z: 478.2 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.60 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1 H), 7.59 - 7.45 (m, 4 H), 7.44 - 7.39 (m, 2 H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 6.54 (s, 1 H), 6.05 (s, 2 H), 4.99 - 4.95 (m, 1 H), 2.69 (s, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
실시예 18: (S)-3-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-2-페닐-8-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-1(2H)-온
n-BuOH(1.5 mL) 중의 (S)-3-(1-아미노에틸)-2-페닐-8-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-1(2H)-온(50 mg, 0.16 mmol) 및 6-클로로-5-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-아민(38.5 mg, 0.18 mmol)의 현탁액에 DIPEA(0.06 mL, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 가열하고 3.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH/TEA (v/v/v) = 80/1/0.5)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(15.3 mg, 19%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos.ion) m/z: 478.3 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.22 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.56 - 7.55 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.53 - 7.43 (m, 3 H), 7.41 - 7.32 (m, 4 H), 6.55 (s, 1 H), 5.01 - 4.93 (m, 1 H), 2.71 (s, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 1.46 (d, J = 6.7 Hz, 3 H).
실시예 19: (S)-3-(1-((6-아미노-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-2-페닐-8-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-1(2H)-온
n-BuOH(1.5 mL) 중의 (S)-3-(1-아미노에틸)-2-페닐-8-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-1(2H)-온(50 mg, 0.16 mmol) 및 6-클로로-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리미딘-4-아민(38.5 mg, 0.18 mmol)의 현탁액에 DIPEA(0.15 mL, 0.86 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 가열하고 3.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH/TEA (v/v/v) = 80/1/0.5)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(12.3 mg, 16%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos.ion) m/z: 477.2 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.08 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.50 - 7.43 (m, 2 H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.38 - 7.29 (m, 4 H), 6.56 (s, 1 H), 4.99 - 4.88 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 3 H).
실시예 20: (S)-3-(1-((6-아미노-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-2-페닐-8-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-1(2H)-온
n-BuOH(1.5 mL) 중의 (S)-3-(1-아미노에틸)-2-페닐-8-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-1(2H)-온(50 mg, 0.16 mmol) 및 6-클로로-5-(2-메틸테트라졸-5-일)피리미딘-4-아민(38.5 mg, 0.18 mmol)의 현탁액에 DIPEA(0.15 mL, 0.86 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 가열하고 3.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH/TEA (v/v/v) = 80/1/0.5)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(7.0 mg, 9%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos.ion) m/z: 478.2 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.47 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.53 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.45 - 7.40 (m, 1 H), 7.40 - 7.30 (m, 4 H), 6.54 (s, 1 H), 5.03 - 4.94 (m, 1 H), 4.46 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 1.46 (d, J = 6.7 Hz, 3 H).
실시예 21: (S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-사이클로프로필-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
단계 1) (S)-tert-부틸 (1-(3-사이클로프로필-4-옥시-5-(프로프-1-인-1-일)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)카바메이트
DMAC(18 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(5-클로로-3-사이클로프로필-4-옥시-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)카바메이트(2.83 g, 7.78 mmol)(WO2015/042077의 실시예 33의 합성 방법의 단계 1 내지 3 참조) 및 탄산 세슘(3.76 g, 11.5 mmol)의 혼합물에 N2 대기 하에 팔라듐 다이아세테이트(86.8 mg, 0.39 mmol) 및 X-phos(367.0 mg, 0.77 mmol)를 첨가한 후에, 헵탄 중의 프로프-1-인(40.0 mL, 21 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 110℃에서 5시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반한 후에, 실온으로 냉각하고 EtOAc(200 mL)로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 물(200 mL x 5)로 세척하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc / PE (v/v) = 1/3)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(970 mg, 34%)를 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 368 [M + H]+.
단계 2) (S)-2-(1-아미노에틸)-3-사이클로프로필-5-(프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
EtOAc(10 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(3-사이클로프로필-4-옥시-5-(프로프-1-인-1-일)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)카바메이트(970.0 mg, 2.64 mmol)의 용액에 진한 염화 수소(36%, 2.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후에, H2O(30 mL) 및 EtOAc(10 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수상을 NaHCO3 분말에 의해 pH 8.5로 염기성화시킨 후에, CH2Cl2(30 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염수(20 mL)로 세척하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH / CH2Cl2 (v/v) = 1/10)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(110 mg, 16%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 268.2 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.57-7.48 (m, 3H), 4.75 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.39- 1.28 (m, 2H), 0.99-0.86 (m, 2H).
실시예 22: (S)-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-사이클로프로필-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
n-부탄올(1 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-3-사이클로프로필-5-(프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온(31.0 mg, 0.116 mmol), 6-클로로-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-아민(25.6 mg, 0.121 mmol) 및 DIPEA(24.0 mg, 0.186 mmol)의 혼합물을 90℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH / CH2Cl2 (v/v) = 1/100)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(25.0 mg, 49%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 443.2 [M + H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.56 - 7.55 (m, 1H), 7.50 - 7.49 (m, 2H), 6.32 - 6.27 (m, 1H), 3.05 - 3.02 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.44 - 1.40 (m, 2H), 1.08 - 1.05 (m, 1H), 1.00 - 0.96 (m, 1H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm): 162.9, 162.2, 160.8, 160.7, 160.3, 158.9, 158.1, 147.6, 133.3, 133.0, 126.4, 123.9, 121.0, 92.9, 81.3, 79.1, 47.7, 26.7, 21.1, 11.3, 10.7, 10.3, 5.3.
실시예 23: (S)-3-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-2-사이클로프로필-8-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-1(2H)-온
단계 1) (S)-3-(1-아미노에틸)-2-사이클로프로필-8-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-1(2H)-온
DMSO(10 mL) 중의 (S)-3-(1-아미노에틸)-8-클로로-2-사이클로프로필이소퀴놀린-1(2H)-온(610 mg, 2.32 mmol)(WO2015/042078의 실시예 4의 합성 방법의 단계 1 내지 4 참조), 탄산 세슘(915 mg, 2.80 mmol) 및 다이클로로비스(트라이사이클로헥실포스핀)-팔라듐(II)(172 mg, 0.23 mmol)의 현탁액에 N2 대기 하에 헵탄 중의 프로핀의 용액(24 mL, 13 mmol, 3 질량%)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밀봉된 튜브(50 mL)에 두고 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOAc(20 mL)로 희석하고 셀라이트 패드로 여과하고 EtOAc(10 mL × 2)로 세척하였다. 여과액을 H2O(15 mL × 3) 및 포화 NaCl(20 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH (v/v) = 30/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(560 mg, 90%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 267.2 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.73 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.97 - 2.77 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.28 - 1.19 (m, 2H), 0.88 - 0.76 (m, 2H).
단계 2) (S)-3-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-2-사이클로프로필-8-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-1(2H)-온
n-부탄올(4 mL) 중의 (S)-3-(1-아미노에틸)-2-사이클로프로필-8-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-1(2H)-온(120 mg, 0.45 mmol), 6-클로로-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-피리미딘-4-아민(114.5 mg, 0.54 mmol) 및 DIPEA(76 mg, 58.8 mmol)의 현탁액을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH / DCM (v/v) = 1/100)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체(10 mg, 5%)로 수득하였다.
MS (ESI, Pos. ion) m/z: 442.3 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.44 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.48 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.14 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.97 (ddd, J = 11.2, 6.9, 4.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28 - 1.19 (m, 2H), 0.96 - 0.83 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 173.3, 165.6, 163.7, 161.4, 159.8, 159.4, 148.2, 137.4, 133.5, 130.9, 125.1, 124.6, 102.2, 92.3, 81.9, 80.0, 46.7, 29.7, 27.1, 21.6, 11.5, 10.6, 5.3.
실시예 24: (S)-3-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-2-사이클로프로필-8-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-1(2H)-온
부탄-1-올(2 mL) 중의 (S)-3-(1-아미노에틸)-2-사이클로프로필-8-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-1(2H)-온(80 mg, 0.30 mmol), 6-클로로-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-아민(83.9 mg, 0.40 mmol) 및 DIPEA(49.5 mg, 0.38 mmol)의 현탁액을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH / DCM (v/v) = 100/1)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체(9 mg, 7%)로 수득하였다.
MS (ESI, Pos. ion) m/z: 442.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.74 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.22 - 6.13 (m, 1H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.46 - 1.41 (m, 2H), 0.86 - 0.81 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 163.7, 162.8, 160.8, 159.8, 158.9, 158.4, 148.3, 137.5, 133.4, 130.9, 125.1, 124.5, 102.3, 92.2, 81.1, 80.1, 46.7, 29.7, 27.1, 21.7, 11.0, 10.6, 5.3.
실시예 25: (S)-3-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-2-사이클로프로필-8-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-1(2H)-온
1,4-다이옥산(2 mL) 중의 (S)-3-(1-아미노에틸)-2-사이클로프로필-8-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-1(2H)-온(30 mg, 0.11 mmol)의 현탁액에 6-클로로-5-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-피리미딘-4-아민(27 mg, 0.13 mmol), 탄산 세슘(45 mg, 0.14 mmol), 팔라듐 다이아세테이트(4 mg, 0.018 mmol) 및 [1-(2-다이페닐포스판일-1-나프틸)-2-나프틸]-다이페닐-포스판(10 mg, 0.016 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 N2 대기 하에 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH / DCM (v/v) = 1/100)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체(10 mg, 20%)로 수득하였다.
MS (ESI, Pos. ion) m/z: 442.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 13.8, 6.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.21 - 6.09 (m, 1H), 3.08 - 2.88 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.21 (d, J = 9.8 Hz, 3H), 1.62 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 1.28 - 1.19 (m, 2H), 0.96 - 0.83 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 174.5, 165.9, 163.9, 161.3, 159.5, 158.3, 148.6, 137.5, 133.5, 131.0, 125.3, 125.0, 124.6, 102.3, 92.3, 82.4, 80.2, 46.7, 27.1, 22.7, 21.6, 14.1, 12.4, 5.4.
실시예 26: (S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-3-사이클로프로필-5-(프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
단계 1) (S)-tert-부틸 (1-(3-사이클로프로필-4-옥시-5-(프로프-1-인-1-일)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)카바메이트
DMAC(8 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(5-클로로-3-사이클로프로필-4-옥시-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)카바메이트(1.5 g, 4.0 mmol)(WO2015/042077의 실시에 2의 합성 방법의 단계 1 내지 4 참조)의 현탁액에 탄산 칼륨(0.83 g, 5.9 mmol), X-Phos(0.19 g, 0.4mmol), 10% Pd/C(0.42 g), 및 헵탄 중의 3% 프로프-1-인(27 g, 20.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 질소에 의해 탈기시켰다. 110℃에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 CH2Cl2(30 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과액을 H2O(15 mL × 6) 및 염수(15 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE (v/v) = 1/6)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(1.15 g, 76%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 382.1 [M + H]+.
단계 2) (S)-2-(1-아미노프로필)-3-사이클로프로필-5-(프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
다이옥산(20 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(3-사이클로프로필-4-옥시-5-(프로프-1-인-1-일)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)카바메이트(1.15 g, 3 mmol)의 현탁액에 진한 HCl(2 mL)을 첨가하였다. 35℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2(50 mL)로 희석하고 5 M NaOH에 의해 pH 10으로 중화시켰다. 수상을 CH2Cl2(50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 황색 고체(0.8 g, 94%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 282.3 [M + H]+.
단계 3) (S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-3-사이클로프로필-5-(프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
n-부탄올(2 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노프로필)-3-사이클로프로필-5-(프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온(133 mg, 0.47 mmol)의 현탁액에 6-클로로-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-아민(100 mg, 0.47 mmol) 및 DIPEA(0.17 mL, 0.97 mmol)를 첨가하였다. 110℃에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2 (v/v) = 1/400)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(85 mg, 39%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 457.2 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 3H), 6.37 - 6.27 (m, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.16 - 1.08 (m, 1H), 1.03 - 0.92 (m, 4H), 0.91 - 0.81 (m, 2H).
실시예 27: (S)-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-3-사이클로프로필-5-(프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
n-부탄올(2 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노프로필)-3-사이클로프로필-5-(프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온(114 mg, 0.41 mmol)의 현탁액에 6-클로로-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-아민(86 mg, 0.41 mmol) 및 DIPEA(0.2 mL, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 110℃에서 6시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2 (v/v) = 1/400)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(69 mg, 37%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 457.1 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 3H), 6.59 (s, 2H), 6.35 (dd, J = 13.1, 7.4 Hz, 1H), 3.10 - 3.05 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.13 - 1.95 (m, 2H), 1.32 - 1.25 (m, 1H), 1.17 - 1.13 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.98 - 0.96 (m, 1H), 0.92 - 0.86 (m, 1H).
실시예 28: (S)-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-3-사이클로프로필-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
단계 1) (S)-tert-부틸 (1-(3-사이클로프로필-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-4-옥시-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)카바메이트
DMAC(8 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(5-클로로-3-사이클로프로필-4-옥시-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)카바메이트(1.5 g, 4.0 mmol)의 용액에 질소 대기 하에 탄산 칼륨(0.83 g, 5.9 mmol), X-Phos(0.19 g, 0.39 mmol), 10% Pd/C(0.42 g) 및 프로프-2-인-1-올(1.2 mL, 20 mmol)을 첨가하였다. 110℃에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 CH2Cl2(30 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과액을 H2O(15 mL × 6) 및 염수(15 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc /PE (v/v) = 1/4)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(1.66 g, 100%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 398.2 [M + H]+.
단계 2) (S)-2-(1-아미노프로필)-3-사이클로프로필-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
1,4-다이옥산(20 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(3-사이클로프로필-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-4-옥시-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)카바메이트(1.66 g, 4.2 mmol)의 현탁액에 진한 HCl(2 mL)을 첨가하였다. 30℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2(50 mL)로 희석하고 5 M NaOH에 의해 pH 10으로 중화시켰다. 수상을 CH2Cl2(50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일(0.94 g, 76%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 298.1 [M + H]+.
단계 3) (S)-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-3-사이클로프로필-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
n-부탄올(3 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노프로필)-3-사이클로프로필-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온(200 mg, 0.67 mmol)의 현탁액에 6-클로로-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-아민(114 mg, 0.54 mmol) 및 DIPEA(0.24 mL, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 110℃에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2 (v/v) = 1/400)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(58 mg, 18%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 473.1 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 3H), 6.54 (s, 2H), 6.35 (dd, J = 12.9, 7.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.75 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.12 - 3.06 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.14 - 1.96 (m, 2H), 1.28 - 1.27 (m, 1H), 1.19 - 1.16 (m, 1H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.98 - 0.94 (m, 1H), 0.92 - 0.88 (m, 1H).
실시예 29: (S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-3-사이클로프로필-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
n-부탄올(3 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노프로필)-3-사이클로프로필-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온(0.20 g, 0.67 mmol)의 현탁액에 6-클로로-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-아민(114 mg, 0.54 mmol) 및 DIPEA(0.24 mL, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 110℃에서 7시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2 (v/v) = 1/200)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(123 mg, 39%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 473.2 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.62 - 7.61 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 12.7, 7.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.11 - 3.06 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.17 - 1.94 (m, 2H), 1.31 - 1.28 (m, 1H), 1.19 - 1.16 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.98 - 0.93 (m, 1H), 0.88 - 0.85 (m, 1H).
실시예 30: (S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-사이클로프로필-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
단계 1) (S)-tert-부틸 (1-(3-사이클로프로필-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-4-옥시-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)카바메이트
DMAC(23 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(5-클로로-3-사이클로프로필-4-옥시-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)카바메이트(2.45 g, 6.73 mmol)의 용액에 N2 대기 하에 10% Pd/C(0.73 g), X-phos(0.65 g, 1.36 mmol) 및 탄산 칼륨(1.91g, 13.74 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물에 프로프-2-인-1-올(2.4 mL, 41.0 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 110℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOAc(100 mL)로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 물(200 mL × 4) 및 포화 염수(200 mL)로 세척하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc / PE (v/v) = 3/2)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(250 mg, 10%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 384.3 [M + H]+.
단계 2) (S)-2-(1-아미노에틸)-3-사이클로프로필-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
EtOAc(5 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(3-사이클로프로필-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-4-옥시-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)카바메이트(0.25 g, 0.65 mmol)의 용액에 진한 염화 수소(36%, 0.55 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, H2O(20 mL) 및 EtOAc(20 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수상을 NaHCO3 분말에 의해 pH 8.5로 염기성화시키고 CH2Cl2(30 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 NaCl(20 mL)로 세척하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH / CH2Cl2 (v/v) = 3/100)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(98 mg, 53%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 284.2 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.60 - 7.49 (m, 3H), 4.77 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.88 - 2.85 (m, 1H), 1.45 - 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.33 - 1.28 (m, 2H), 0.93 - 0.82 (m, 2H).
단계 3) (S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-사이클로프로필-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
n-부탄올(1 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-3-사이클로프로필-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온(34.0 mg, 0.12 mmol), 6-클로로-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-아민(30.3 mg, 0.143 mmol) 및 DIPEA(23.0 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 prep-TLC(MeOH / CH2Cl2 (v/v) = 1/25)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(20.7 mg, 38%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 459.2 [M + H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.098 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.60 - 7.58 (m, 2H), 7.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.29 - 6.25 (m, 1H), 5.85 (bs, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.42 (m, 2H), 1.10 - 1.09 (m, 1H), 0.97 - 0.96 (m, 1H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm): 173.3, 165.6, 162.1, 161.5, 160.1, 159.6, 158.8, 147.6, 133.1, 133.0, 127.5, 122.2, 120.8, 93.9, 84.8, 82.0, 51.8, 47.7, 26.6, 20.8, 11.6, 10.6, 10.2.
실시예 31: (S)-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-사이클로프로필-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
n-부탄올(1 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-3-사이클로프로필-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온(34.0 mg, 0.12 mmol), 6-클로로-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일) 피리미딘-4-아민(32.6 mg, 0.15 mmol) 및 DIPEA(19.8 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 120℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(/MeOH CH2Cl2 (v/v) = 1/10)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(5.4 mg, 10%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 459.2 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 3H), 6.34-6.28 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.51 (br.s, 1H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.44 - 1.41 (m, 2H), 1.12 - 1.08 (m, 1H), 0.99 - 0.94 (m, 1H).
실시예 32: (S)-2-(1-((6-아미노-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-사이클로프로필-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온
n-부탄올(1 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-3-사이클로프로필-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4(3H)-온(34.0 mg, 0.12 mmol), 6-클로로-5-(1-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일) 피리미딘-4-아민(30.2 mg, 0.14 mmol) 및 DIPEA(20.9 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 120℃로 10.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH / CH2Cl2 (v/v) =1/20)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(17.2 mg, 31%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 458.3 [M + H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.56 - 7.54 (m, 2H), 7.51 - 7.49 (m, 1H), 6.34 - 6.29 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.11 - 3.07 (m,1H), 1.65 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.41 - 1.38 (m, 2H), 1.19 - 1.15 (m, 1H), 0.94 - 0.91 (m, 1H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm): 162.4, 161.4, 160.5, 160.3, 158.8, 156.6, 148.1, 141.9, 132.9, 132.8, 127.5, 122.3, 121.1, 93.8, 86.2, 85.2, 52.0, 47.7, 36.5, 26.9, 20.9, 10.5, 10.4.
실시예 33: (S)-3-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-피리미딘-4-일)아미노)에틸)-2-사이클로프로필-8-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-이소퀴놀린-1(2H)-온
단계 1) (S)-3-(1-아미노에틸)-2-사이클로프로필-8-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-1(2H)-온
DMSO(20 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(8-클로로-2-사이클로프로필-1-옥시-1,2-다이하이드로이소퀴놀린-3-일)에틸)카바메이트(500 mg, 1.90 mmol), 탄산 세슘(748 mg, 2.30 mmol) 및 다이클로로비스(트라이사이클로헥실포스핀)-팔라듐(II)(143 mg, 0.19 mmol)의 현탁액에 N2 대기 하에 프로프-2-인-1-올(0.4 mL, 7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 50 mL 밀봉된 튜브에서 교반한 후에, 실온으로 냉각하고 EtOAc(40 mL)로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc(10 mL × 3)로 세척하였다. 여과액을 H2O(20 mL × 3) 및 포화 염수(20 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH / DCM (v/v) = 1/30)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(81 mg, 15%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 283.2[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.46 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.85 - 4.79 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.35 - 1.26 (m, 2H), 0.86 - 0.78 (m, 2H).
단계 2) (S)-3-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-피리미딘-4-일)아미노)에틸)-2-사이클로프로필-8-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-이소퀴놀린-1(2H)-온
i-PrOH(4 mL) 중의 (S)-3-(1-아미노에틸)-2-사이클로프로필-1-옥시-1,2-다이하이드로이소퀴놀린-8-카보니트릴(43 mg, 0.14 mmol), 6-클로로-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-피리미딘-4-아민(37.0 mg, 0.17 mmol) 및 DIPEA(30.0 mg, 0.21 mmol)의 현탁액을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH / DCM (v/v) = 1/100)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체(20 mg, 29%)로 수득하였다.
MS (ESI, Pos. ion) m/z: 458.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.45 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.18 - 6.06 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.06 - 2.93 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.35 - 1.30 (m, 2H), 0.96 - 0.87 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 173.3, 165.7, 163.7, 161.4, 159. 8, 159.4, 148.6, 137.5, 133.1, 131.1, 126.0, 125.0, 123.1, 102.3, 93.7, 86.2, 81.9, 52.0, 46.7, 29.7, 27.2, 21.6, 11.5, 10.6.
실시예 34: (S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
단계 1) (S)-tert-부틸 (1-(5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-4-옥시-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)카바메이트
DMAC(8 mL) 중의 tert-부틸 (1-(5-클로로-4-옥시-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)카바메이트(0.99 g, 2.5 mmol), 10% Pd/C(0.27 g), X-phos(0.21 g, 0.44 mmol) 및 탄산 칼륨(0.52 g, 32.54 mmol)의 혼합물에 N2 대기 하에 프로프-2-인-1-올(0.3 mL, 5 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 115℃에서 9시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각하고 EtOAc(100 mL)로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 물(100 mL × 4) 및 포화 염수(100 mL)로 세척하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc / PE (v/v) = 3/2)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(554 mg, 53%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 420.2 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.67 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.60 - 7.49 (m, 4H), 7.38 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.50 - 4.49 (m, 1H), 2.11 (br.s, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 2) (S)-2-(1-아미노에틸)-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
EtOAc(4 mL) 및 CH2Cl2(4 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-4-옥시-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)카바메이트(0.55 g, 1.31 mmol)의 용액에 염화 수소 (36%, 1 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 진공에서 농축하였다. 잔사를 H2O(20 mL) 및 EtOAc(20 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 NaHCO3 분말에 의해 pH 8.5로 염기성화시킨 후에, CH2Cl2(20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염수(20 mL)로 세척하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH / CH2Cl2 (v/v) = 3/200)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(237 mg, 56%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 320.4 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.66 - 7.65 (m, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 4H), 7.27 - 7.24 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.65 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.91 (br, s, 3H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 3) (S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
n-부탄올(1 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(42.5 mg, 0.13 mmol), 6-클로로-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일) 피리미딘-4-아민(31.2 mg, 0.15 mmol) 및 DIPEA(34.6 mg, 0.27 mmol)의 혼합물을 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH / CH2Cl2 (v/v) = 1/50)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(26.8 mg, 47%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 495.2 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.21 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 8H), 5.27 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 172.8, 165.2, 161.1, 159.7, 159.3, 158.3, 158.0, 147.7, 136.2, 133.9, 132.7, 129.5, 129.3, 129.2, 128.8, 127.1, 122.3, 120.4, 95.5, 82.7, 80.2, 49.7, 48.3, 20.1, 11.1.
실시예 35: (S)-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
n-부탄올(1 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(41.0 mg, 0.13 mmol), 6-클로로-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일) 피리미딘-4-아민(28.5 mg, 0.13 mmol) 및 DIPEA(36.1 mg, 0.28 mmol)의 혼합물을 120℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH / CH2Cl2 (v/v) = 1/50)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(14.9 mg, 24%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 495.3 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.65 - 7.64 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 4H), 7.44 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 1H), 6.39 (br.s, 2H), 5.15 - 5.08 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.49 (s, 15H), 2.71 (s, 3H), 2.71 (br.s, 1H),1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm): 162.9, 161.4, 160.9, 160.4, 158.7, 158.6, 158.1, 148.4, 136.1, 133.6, 133.3, 130.1, 129.8, 129.8, 128.9, 127.9, 122.9, 121.0, 94.1, 84.8, 81.3, 51.9, 48.7, 20.5, 11.3.
실시예 36: (S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
단계 1) (S)-tert-부틸 (1-(5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-4-옥시-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)카바메이트
DMAC(3 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(5-클로로-4-옥시-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)카바메이트(0.60 g, 1.4 mmol)의 현탁액에 탄산 칼륨(0.3 g, 2 mmol), X-Phos(71 mg, 0.15 mmol), 10% Pd/C(0.15 g) 및 프로프-2-인-1-올(0.42 mL, 7.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 질소에 의해 탈기시켰다. 110℃에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 CH2Cl2(20 mL)로 희석한 후에, 여과하였다. 여과액을 H2O(6 mL × 6) 및 포화 염수(6 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE (v/v) = 1/6)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.32 g, 51%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 434.2 [M + H]+.
단계 2) (S)-2-(1-아미노프로필)-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
다이옥산(5 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-4-옥시-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)카바메이트(0.32 g, 0.75 mmol)의 현탁액에 진한 HCl(0.5 mL)을 첨가하였다. 35℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2(20 mL)로 희석하고 5 M NaOH에 의해 pH 10으로 중화시켰다. 수상을 CH2Cl2(20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수(50 mL)로 세척하고무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 황색 고체(0.31 g, 100%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 334.1 [M + H]+.
단계 3) (S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
n-부탄올(2.5 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노프로필)-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(0.16 g, 0.46 mmol)의 현탁액에 6-클로로-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-l)피리미딘-4-아민(0.11 g, 0.51 mmol) 및 DIPEA(0.2 mL, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 110℃에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2 (v/v) = 1/200)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(33 mg, 14%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 509.1 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.61 - 7.54 (m, 4H), 7.47 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.14 - 5.09 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.19 (s, 1H), 1.98 - 1.77 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 37: (S)-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
n-부탄올(2.5 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노프로필)-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(114 mg, 0.34 mmol)의 현탁액에 6-클로로-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-아민(86 mg, 0.41 mmol) 및 DIPEA(0.14 mL, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 110℃에서 9시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2 (v/v) = 1/200)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(53 mg, 30%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 509.2 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 2H), 7.62 - 7.54 (m, 4H), 7.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 6.33 (s, 2H), 5.13 - 5.08 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.19 (s, 1H), 1.97 - 1.77 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 38: (S)-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
n-BuOH(1.5 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-3-페닐-퀴나졸린-4(3H)-온(50 mg, 0.16 mmol) 및 6-클로로-5-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-아민(38.1 mg, 0.18 mmol)의 현탁액에 DIPEA(0.06 mL, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃로 가열하고 7시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH / DCM (v/v) = 1/50)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체(29 mg, 37%)로 수득하였다.
MS(ESI, pos.ion) m/z: 495.2 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.95 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 6H), 7.50 (s, 2 H), 5.28 - 5.26 (m, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1 H), 4.30 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3 H).
실시예 39: (S)-2-(1-((6-아미노-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
n-BuOH(1.5 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-(하이드록시에틴일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(50 mg, 0.16mmol) 및 6-클로로-5-(2-메틸테트라졸-5-일)피리미딘-4-아민(38.1 mg, 0.18 mmol)의 현탁액에 DIPEA(43 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃로 가열하고 7시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH / DCM (v/v) = 1/50)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체(19 mg, 25%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos.ion) m/z: 495.2 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.98 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 6H), 7.48 (s, 2 H), 5.28 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.98 - 4.88 (m, 1H), 4.55 (s, 3H), 4.30 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 40: (S)-3-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-8-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온
단계 1) (S)-tert-부틸 (4-(3-클로로-2-(페닐카바모일)페닐)-3-옥시부탄-2-일)카바메이트
-30℃에서, 건조 THF(81 mL) 중의 2-클로로-6-메틸-N-페닐-벤즈아미드(10.0 g, 40.70 mmol)의 현탁액에 n-BuLi(50 mL, 120 mmol, 헥산 중 2.4 mol/L)를 30분 동안 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 -30℃에서 1.5시간 동안 교반하여 적갈색 용액(i)을 수득하고, 이를 후속 단계에서 직접 사용하였다.
-30℃에서, 건조 THF(120 mL) 중의 tert-부틸 (1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥시프로판-2-일)카바메이트(14.20 g, 61.13 mmol)의 현탁액에 i-PrMgCl(67 mL, 67 mmol, THF 중 1.0 mol/L)을 30분 동안 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 -30℃에서 1.5시간 동안 교반하여 담황색 액체(ii)를 수득하였다.
적갈색 용액(i)에 담황색 액체(ii)를 -30℃에서 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 -15℃에서 3.5시간 동안 교반한 후에, 포화 NH4Cl(150 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고 EtOAc(150 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염수(200 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 담황색 고체(17.0 g, 100%)로 수득하고, 이를 후속 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2) (S)-3-(1-아미노에틸)-8-클로로-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온
메탄올(112 mL) 중의 tert-부틸 (S)-(4-(3-클로로-2-(페닐카바모일)페닐)-3-옥시부탄-2-일)카바메이트(17.0 g, 40.8 mmol)의 현탁액에 진한 HCl 용액(112 mL, 36%)을 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 환류하고 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 PE/EtOAc(200 mL/100 mL) 및 물(200 mL)로 희석하였다. 수층을 PE/EA(100 mL/50 mL)로 세척한 후에, Na2CO3 분말에 의해 pH 10으로 조정하고 DCM(200 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaCl(300 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 황색 고체(9.2 g, 76%)로 세척하였다.
MS (ESI, pos.ion)m/z: 282.1 [M - NH3 + H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.67 - 7.60 (m, 2 H), 7.59 - 7.52 (m, 2 H), 7.52 - 7.43 (m, 2 H), 7.38 - 7.31 (m, 2 H), 6.92 (s, 1 H), 3.53 - 3.33 (m, 1 H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3 H).
단계 3) (S)-3-(1-아미노에틸)-8-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온
DMAC(10 mL) 중의 (S)-3-(1-아미노에틸)-8-클로로-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온(1.5 g, 5.0 mmol)의 현탁액에 Cs2CO3(2.5 g, 7.7 mmol) 및 PdCl2(PCy3)2(375 mg, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 퍼징한 후에, 프로프-2-인-1-올(0.85 g, 15.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고 110℃로 가열하고 5.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc(150 mL) 및 물(30 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 포화 NaCl(50 mL × 5)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc/TEA （v/v/v） = 1/10/0.5)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(805 mg, 53%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos.ion) m/z: 319.2 [M + H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.60 - 7.48 (m, 4 H), 7.50 - 7.46 (dd, J = 15.3, 7.9 Hz, 2 H), 7.42 - 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.34 - 7.33 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 3.77 - 3.69 (m, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3 H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ (ppm): 162.5, 138.0, 134.1, 131.6, 129.8, 129.7, 129.4, 129.0, 128.9, 125.6, 125.1, 124.7, 102.3, 92.8, 79.9, 46.9, 23.0, 5.4.
단계 4) (S)-3-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-8-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온
n-BuOH(1.5 mL) 중의 (S)-3-(1-아미노에틸)-8-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온(40 mg, 0.13 mmol) 및 6-클로로-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-아민(30 mg, 0.14 mmol)의 현탁액에 DIPEA(0.05 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH/TEA (v/v/v) = 100/1/0.5)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(12 mg, 23%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos.ion) m/z: 494.3 [M + H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.38 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.66 - 7.60 (m, 2 H), 7.56 - 7.50 (m, 2 H), 7.43 - 7.41(m, 4 H), 6.73 (s, 1 H), 4.78- 4.72 (m, 1 H), 4.28 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 1.41(d, J = 6.8 Hz, 3 H).
13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 173.4, 165.7, 161.5, 161.3, 159.7, 159.0, 147.8, 138.6, 138.3, 133.5, 132.4, 130.0, 129.7, 129.6, 129.3, 128.8, 127.0 124.3, 123.4, 101.6, 95.6, 84.4, 81.0, 50.3, 47.6, 20.9, 11.6.
실시예 41: (S)-3-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-8-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온
n-BuOH(1.5 mL) 중의 (S)-3-(1-아미노에틸)-8-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온(30 mg, 0.09 mmol) 및 6-클로로-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-아민(22 mg, 0.10 mmol)의 현탁액에 DIPEA(0.03 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH/TEA (v/v/v) = 40/1/0.5)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체(4.5 mg, 9%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos.ion)m/z: 494.3 [M + H]+;
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.70 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.58 - 7.50 (m, 3H), 7.48 - 7.36 (m, 5 H), 6.67 (s, 1 H), 5.02 - 4.91 (m, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 2.67 (s, 3 H), 1.46 (d, J = 5.5 Hz, 3 H).
13C NMR (151 MHz, CD3OD/CDCl3) δ (ppm): 162.8, 162.7, 161.5, 159.6, 158.4, 158.1, 146.6, 138.3, 137.5, 133.6, 131.9, 129.3, 129.3, 129.2, 128.8, 128.8, 126.5, 124.3, 123.5, 103.3, 93.9, 84.8, 50.9, 47.3, 29.6, 20.7, 10.7.
실시예 42: (S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-6-플루오로-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
단계 1) 2-브로모-3-플루오로-6-니트로-N-페닐벤즈아미드
플라스크에 2-브로모-3-플루오로-6-니트로-벤조산(2.0 g, 7.6 mmol) 및 SOCl2(10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 5.0시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하여 황색 액체를 수득하였다. 액체를 DCM(15 mL)에 용해시킨 후에, 0℃에서 DCM (10 mL) 중의 TEA(2.5 mL, 18.0 mmol) 및 아닐린(0.85 mL, 9.3 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 계속하여 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 물(50 mL) 및 DCM(100 mL)에 용해시켰다. 수상을 DCM(50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 1.0 M HCl(100 mL) 및 포화 수성 NaHCO3(100 mL × 2)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc (v/v) = 5/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(2.27 g, 88%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 340.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.76 (s, 1 H), 8.41 (dd, J = 9.2, 4.5 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 9.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1 H).
단계 2) 6-아미노-2-브로모-3-플루오로-N-페닐벤즈아미드
에탄올(20 mL) 중의 2-브로모-3-플루오로-6-니트로-N-페닐벤즈아미드(2.2 g, 6.7 mmol)의 혼합물에 Fe 가루(1.9 g, 76.3 mmol), 및 물(4.0 mL) 중의 HCOONH4(1.7 g, 27.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 50℃로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc /PE (v/v) = 1/5)로 정제하여 표제 화합물을 연분홍색 고체(1.13 g, 55%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 310.1 [M+H]+.
단계 3) (S)-tert-부틸 (1-((3-브로모-4-플루오로-2-(페닐카바모일)페닐)아미노)-1-옥시프로판-2-일)카바메이트
0℃에서, DCM(10 mL) 중의 6-아미노-2-브로모-3-플루오로-N-페닐벤즈아미드(1.13 g, 3.66 mmol) 및 (2S)-2-(tert-부톡시카본일아미노)프로판산(843 mg, 4.39 mmol)의 현탁액에 DIPEA(1.3 mL, 7.4 mmol) 및 HATU(1.7 g, 4.38 mmol)를 첨가한 후에, 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL) 및 DCM(50 mL)으로 희석하고, 수층을 DCM(30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE (v/v) = 1/5)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(1.5 g, 85%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 502.0 [M + Na]+.
단계 4) (S)-tert-부틸 (1-(5-브로모-6-플루오로-4-옥시-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)카바메이트
CH3CN(5 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-((3-브로모-4-플루오로-2-(페닐카바모일)페닐)아미노)-1-옥시프로판-2-일)카바메이트(860 mg, 1.79 mmol)의 현탁액에 DIPEA(0.70 mL, 4.0 mmol)，DMAP(219 mg, 1.79 mmol) 및 BSA(1.5 mL, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에 두고 130℃로 26시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOAc(100 mL)로 희석하고 포화 염수(50 mL × 2) 및 1.0 M 수성 HCl(50 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc / PE (v/v) = 1/5)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(630 mg, 76%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos.ion) m/z: 461.8 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.71 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1 H), 7.63 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.60 - 7.52 (m, 3 H), 7.42 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 5.55 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.53 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3 H).
단계 5) (S)-tert-부틸 (1-(6-플루오로-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-4-옥시-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)카바메이트
DMAC(5.0 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(5-브로모-6-플루오로-4-옥시-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)카바메이트(530 mg, 1.14 mmol) 및 Cs2CO3(561 mg, 1.72 mmol)의 현탁액에 PdCl2(PCy3)2(85.0 mg, 0.12 mmol) 및 프로프-2-인-1-올(0.2 mL, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 퍼징하고 밀봉한 후에, 100℃에서 3.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOAc(50 mL) 및 물(10 mL)로 희석하였다. 수상을 EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염수(10 mL × 3)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc / PE (v/v) = 1/2)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(93.0 mg, 19%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos.ion) m/z: 438.1 [M + H]+.
단계 6) (S)-2-(1-아미노에틸)-6-플루오로-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
EtOAc(1.0 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(6-플루오로-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-4-옥시-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)카바메이트(93.0 mg, 0.21 mmol)의 현탁액에 EtOAc 중의 HCl의 용액(2.0 mL, 6.0 mmol, 3.0 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물에 물(20 mL) 및 EtOAc(10 mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(10 mL)로 세척하고 Na2CO3 분말에 의해 pH 10으로 조정한 후에, EtOAc(20 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일(53 mg, 74%)로 수득하고, 이를 추가적 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다.
MS (ESI, pos.ion) m/z: 338.1 [M + H]+.
단계 7) (S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-6-플루오로-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
n-BuOH(1.5 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-6-플루오로-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(53.0 mg, 0.16 mmol) 및 6-클로로-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-아민(37.0 mg, 0.18 mmol)의 현탁액에 DIPEA(0.06 mL, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고 3.0시간 동안 교반한 후에, 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH / DCM (v/v) = 1/40)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체(22 mg, 27%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos.ion) m/z: 513.2 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.19 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.87 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1 H), 7.68 - 7.47 (m, 7 H), 4.99 - 4.86 (m, 1 H), 4.34 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 3 H).
실시예 43: (S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-사이클로프로필-5-에틴일퀴나졸린-4(3H)-온
단계 1) (S)-tert-부틸 (1-(3-사이클로프로필-5-에틴일-4-옥시-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)카바메이트
DMAC(10 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(5-클로로-3-사이클로프로필-4-옥시-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)카바메이트(1.04 g, 2.86 mmol)의 혼합물에 에틴일트라이메틸실란(4.0 mL, 28.3 mmol), 10% Pd/C(0.30 g), X-phos(0.14 g, 0.29 mmol) 및 탄산 칼륨(0.60 g, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소에 의해 여러 차례 탈기시키고 70℃로 6.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOAc(50 mL) 및 물(10 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 물(20 mL) 및 포화 염수(20 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc / PE (v/v) = 1/5)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(0.77 g, 76%)로 수득하였다.
MS (ESI, Pos. Ion) m/z: 354.2 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.68 - 7.53 (m, 3H), 5.72 - 5.54 (m, 2H), 3.54 (s, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 1.48 - 1.44 (m, 12H), 1.42 - 1.37 (m, 2H), 1.12 - 1.03 (m, 1H), 1.00 - 0.90 (m, 1H).
단계 2) (S)-2-(1-아미노에틸)-3-사이클로프로필-5-에틴일퀴나졸린-4(3H)-온
(S)-tert-부틸 (1-(3-사이클로프로필-5-에틴일-4-옥시-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)카바메이트(0.77 g, 2.18 mmol) 고체에 EtOAc 중의 염화 수소의 용액(10 mL, 40 mmol, 4.0 mol/L)을 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 밤새 교반한 후에, H2O(20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 추가적 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수상을 NaOH 분말에 의해 pH 10으로 염기성화시키고 CH2Cl2(15 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 갈색 고체(0.49 g, 89%)로 수득하였다.
MS (ESI, Pos. Ion) m/z: 254.3 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.66 - 7.51 (m, 3H), 4.83 - 4.67 (m, 1H), 3.53 (s, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.38 - 1.26 (m, 2H), 1.01 - 0.84 (m, 2H).
단계 3) (S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-사이클로프로필-5-에틴일퀴나졸린-4(3H)-온
프로판-2-올(3 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-3-사이클로프로필-5-에틴일퀴나졸린-4(3H)-온(50 mg, 0.20 mmol), 6-클로로-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-아민(43 mg, 0.20 mmol) 및 DIPEA(0.10 mL, 0.60 mmol)의 혼합물을 85℃로 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후에, 물(5 mL)을 적가하고 30분 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 물(1.0 mL)로 세척하고 진공에서 건조하여 표제 화합물을 회백색 고체(59 mg, 70%)로 수득하였다.
MS (ESI, Pos. Ion) m/z: 429.2 [M + H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.35 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.17 - 6.06 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.30 - 1.24 (m, 2H), 1.07 - 1.02 (m, 1H), 0.89 - 0.83 (m, 1H).
실시예 44: (S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-에틴일-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
단계 1) (S)-tert-부틸 (1-(5-에틴일-4-옥시-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)카바메이트
DMAC(20 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(5-클로로-4-옥시-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)카바메이트(2.00 g, 5.00 mmol)의 혼합물에 에틴일트라이메틸실란(7.0 mL, 50 mmol), 10% Pd/C(0.53 g), X-phos(0.24 g, 0.50 mmol) 및 탄산 칼륨(1.00 g, 7.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소에 의해 여러 차례 탈기시키고 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOAc(150 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과액을 물(50 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc / PE (v/v) = 1/15)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(1.76 g, 76%)로 수득하였다.
MS (ESI, Pos. Ion) m/z: 390.2 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.73 - 7.64 (m, 3H), 7.61 - 7.46 (m, 3H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 5.63 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.61 - 4.45 (m, 1H), 3.46 (s, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
단계 2) (S)-2-(1-아미노에틸)-5-에틴일-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
(S)-tert-부틸 (1-(5-에틴일-4-옥시-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)카바메이트(0.74 g, 1.90 mmol) 고체에 EtOAc 중의 염화 수소의 용액(30 mL, 120 mmol, 4.0 mol/L)을 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, H2O(30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 추가적 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수상을 NaOH 분말에 의해 pH 10으로 염기성화시키고 여과하고 진공에서 건조하여 표제 화합물을 갈색 고체(0.49 g, 89%)로 수득하였다.
MS (ESI, Pos. Ion) m/z: 290.2 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.75 - 7.64 (m, 3H), 7.58 - 7.47 (m, 3H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 3.69 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.46 (s, 1H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
단계 3) (S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-에틴일-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
프로판-2-올(5 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-에틴일-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(50 mg, 0.17 mmol), 6-클로로-5-(3-메틸-1,2,4- 옥사다이아졸-5-일)피리미딘-4-아민(38 mg, 0.18 mmol) 및 DIPEA(0.10 mL, 0.60 mmol)의 혼합물을 90℃로 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후에, 물(5 mL)을 적가하고, 혼합물을 추가적 30분 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 진공에서 건조하여 표제 화합물을 백색 고체(57 mg, 71%)로 수득하였다.
MS (ESI, Pos. Ion) m/z: 465.3 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.23 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 5H), 4.99 - 4.88 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 45: (S)-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-에틴일-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
프로판-2-올(3 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-에틴일-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(50 mg, 0.17 mmol), 6-클로로-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-아민(38 mg, 0.18 mmol) 및 DIPEA(0.10 mL, 0.60 mmol)의 혼합물을 90℃로 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후에, 물(5 mL)을 적가하였다. 혼합물을 추가적 10분 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 진공에서 건조하여 표제 화합물을 연황색 고체(63 mg, 78%)로 수득하였다.
MS (ESI, Pos. Ion) m/z: 465.3 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.77 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.72 - 7.47 (m, 7H), 7.26 (s, 2H), 4.93 - 4.82 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 46: (S)-2-(1-((6-아미노-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
n-부탄올(1 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(65 mg, 0.20 mmol)의 현탁액에 6-클로로-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리미딘-4-아민(43 mg, 0.20 mmol) 및 DIPEA(0.1 mL, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 110℃에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2 (v/v) = 1/20)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(38 mg, 38%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 494.2 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.58 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 5H), 7.09 (s, 1H), 5.28 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 4.308 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 47: (S)-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-일) 아미노)에틸)-5-에틴일-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
프로판-2-올(5 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-에틴일-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(50 mg, 0.17 mmol) 및 6-클로로-5-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-아민(42 mg, 0.20 mmol)의 현탁액에 DIPEA(0.1 mL, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 환류하고 8시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각하고 물(6 mL)로 희석하고 추가적 30분 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 진공에서 건조하여 표제 화합물을 백색 고체(64 mg, 79%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 465.2 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.95 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 13.8, 7.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 5H), 7.50 (s, 2H), 4.94 - 4.86 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 48: (S)-2-(1-((6-아미노-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리미딘-4-일)아미노) 에틸)-5-에틴일-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
프로판-2-올(5 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-에틴일-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(52 mg, 0.18 mmol) 및 6-클로로-5-(2-메틸테트라졸-5-일)피리미딘-4-아민(40 mg, 0.19 mmol)의 현탁액에 DIPEA(0.1 mL, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 환류하고 24시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각하고 물(6 mL)로 희석하고 추가적 30분 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 진공에서 건조하여 표제 화합물을 백색 고체(51 mg, 61%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 465.1 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9.9 Hz, 5H), 7.48 (s, 2H), 4.99 - 4.87 (m, 1H), 4.55 (s, 3H), 4.40 (s, 1H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 49: (S)-2-(1-((6-아미노-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리미딘-4-일) 아미노)에틸)-5-에틴일-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
프로판-2-올(3 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-에틴일-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(50 mg, 0.17 mmol) 및 6-클로로-5-(1-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리미딘-4-아민(40 mg, 0.19 mmol)의 현탁액에 DIPEA(0.1 mL, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 환류하고 24시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각하고 물(6 mL)로 희석하고 추가적 30분 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 진공에서 건조하여 표제 화합물을 백색 고체(62 mg, 77%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 464.3 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.41 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76 - 7.60 (m, 3H), 7.60 - 7.43 (m, 4H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.21 - 5.09 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.47 (s, 1H), 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 50: (S)-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-사이클로프로필-5-에틴일퀴나졸린-4(3H)-온
프로판-2-올(3 mL, 100 질량%) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-3-사이클로프로필-5-에틴일퀴나졸린-4(3H)-온(50 mg, 0.20 mmol) 및 6-클로로-5-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-4-아민(43 mg, 0.20 mmol)의 현탁액에 DIPEA(0.1 mL, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 환류하고 24시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 분취 TLC(MeOH/DCM (v/v) = 1/25)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(71 mg, 84%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 429.2 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.66 - 7.49 (m, 3H), 6.44 - 6.23 (m, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.46 - 1.34 (m, 2H), 1.23 - 1.11 (m, 1H), 1.07 - 0.93 (m, 1H).
실시예 51: (S)-2-(1-((6-아미노-5-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-일) 아미노)에틸)-3-사이클로프로필-5-에틴일퀴나졸린-4(3H)-온
프로판-2-올(3 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-3-사이클로프로필-5-에틴일퀴나졸린-4(3H)-온(50 mg, 0.20 mmol) 및 6-클로로-5-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-4-아민(43 mg, 0.20 mmol)의 현탁액에 DIPEA(0.1 mL, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 환류하고 24시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 분취 TLC(MeOH/DCM (v/v) = 1/25)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(71 mg, 84%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 429.2 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 3H), 6.37 - 6.25 (m, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.46 - 1.39 (m, 2H), 1.24 - 1.15 (m, 1H), 1.01 - 0.94 (m, 1H).
실시예 52: (S)-2-(1-((6-아미노-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리미딘-4-일) 아미노)에틸)-3-사이클로프로필-5-에틴일퀴나졸린-4(3H)-온
프로판-2-올(3 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-3-사이클로프로필-5-에틴일퀴나졸린-4(3H)-온(50 mg, 0.20 mmol) 및 6-클로로-5-(2-메틸테트라졸-5-일)피리미딘-4-아민(45 mg, 0.21 mmol)의 현탁액에 DIPEA(0.1 mL, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 환류하고 24시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 분취 TLC(MeOH/DCM (v/v) = 1/25)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(63 mg, 63%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 429.3 [M + H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 3H), 6.39 - 6.31 (m, 1H), 4.50 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 1.66 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.47 - 1.38 (m, 2H), 1.20 - 1.13 (m, 1H), 1.01 - 0.93 (m, 1H).
실시예 53: (S)-2-(1-((6-아미노-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리미딘-4-일) 아미노)에틸)-3-사이클로프로필-5-에틴일퀴나졸린-4(3H)-온
프로판-2-올(3 mL) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-3-사이클로프로필-5-에틴일퀴나졸린-4(3H)-온(50 mg, 0.20 mmol) 및 6-클로로-5-(1-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리미딘-4-아민(45 mg, 0.21 mmol)의 현탁액에 DIPEA(0.1 mL, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 환류하고 24시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 분취 TLC(MeOH/DCM (v/v) = 1/25)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(68 mg, 81%)로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 428.2 [M + H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 3H), 6.38 - 6.31 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.56 (s, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.15 - 3.08 (m, 1H)., 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.48 - 1.37 (m, 2H), 1.24 - 1.13 (m, 1H), 1.03 - 0.92 (m, 1H).
생물학적 시험
분석에 사용된 LC/MS/MS 시스템은 애질런트 1200 시리즈 진공 탈기 장치, 이원성 펌프, 웰-플레이트 오토샘플러, 온도 조절기를 갖춘 컬럼 구획, 전자분무 이온화(ESI) 공급원을 갖춘 애질런트 G6430 트리플 사중극자 질량 분광계로 이루어진다. 정량 분석을 MRM 모드를 사용하여 수행하였다. MRM 전이에 대한 파라미터를 하기 표 A에 나타냈다.
[표 A]
애질런트 XDB-C18, 2.1 x 30 mm, 3.5 μM 컬럼을 분석을 위해 사용하였다. 5 μL의 샘플을 주입하였다. 분석 조건: 이동상은 물 중의 0.1% 폼산(A) 및 메탄올 중의 0.1% 폼산(B)이었다. 유속은 0.4 mL/분이었다. 또한, 이동상의 구배는 하기 표 B에 나타나 있다.
[표 B]
대안적으로, G1312A 이원 펌프, G1367A 오토샘플러 및 G1314C UV 검출기를 갖춘 애질런트 6330 시리즈 LC/MS/MS 분광계를 분석에서 사용하였다. ESI 공급원을 LC/MS/MS 분광계 상에서 사용하였다. 분석을 양성 이온 모드로 적절하게 사용하였고, 각각의 피분석물에 대한 MRM 전이를 표준 용액을 사용하여 최적화시켰다. 캡셀(Capcell) MP-C18 100 x 4.6 mm I.D., 5 μM 컬럼(페노메넥스(Phenomenex, 미국 캘리포니아주 토랜스 소재))을 분석 동안 사용하였다. 이동상은 하기와 같았다: 5 mM 암모니아 아세테이트, 물 중 0.1% MeOH(A):5 mM 암모니아 아세테이트, 아세토니트릴 중 0.1% MeOH(B)(70:30, v/v). 유속은 0.6 mL/분이었다. 컬럼을 주위 온도에서 유지하였다. 20 μL의 샘플을 주입하였다.
실시예 A: 인간 및 래트 간 마이크로솜에서 화합물의 안정성
인간 또는 래트 간 마이크로솜 배양을 이중 실험으로 폴리프로필렌 튜브에서 수행하였다. 전형적인 배양 혼합물은 전체 부피 200 μL의 칼륨 포스페이트 완충제(PBS, 100 mM, pH 7.4)에 인간 또는 래트 간 마이크로솜(0.5 mg 단백질/mL), 관심 화합물(5 μM) 및 NADPH(1.0 mM)로 이루어졌다. 화합물을 DMSO에 용해시키고 PBS로 희석하여 DMSO의 최종 농도는 0.05%였다. 효소 반응은 예비 배양 3분 후에 단백질의 첨가에 의해 개시되었고, 37℃에서 공기에 개방된 수욕에서 배양하였다. 반응을 다양한 시점(0, 5, 10, 15, 30, 60분)에서 동일한 부피의 빙냉된 아세토니트릴의 첨가에 의해 종결하였다. LC/MS/MS 분석 전까지 샘플을 -80℃에서 저장하였다.
인간 또는 래트 간 마이크로솜의 배양 혼합물의 화합물의 농도를 LC/MS/MS 방법에 의해 결정하였다. 농도 범위의 선형성의 범위를 각각의 시험한 화합물에 대해 결정하였다.
아주 유사한 배양을 변성된 마이크로솜을 음성 대조군으로서 사용하여 수행하였고, 반응을 37℃에서 배양 후에 다양한 시점(0, 15, 60분)에서 종결하였다.
덱스트로메토판(70 μM)을 양성 대조군으로서 선택하였고, 반응을 37℃에서 배양 후에 다양한 시점(0, 5, 10, 15, 30, 60분)에서 종결하였다. 양성 및 음성 대조군 샘플 모두를 마이크로솜 배양 시스템의 온전성을 보장하기 위해 각각의 분석에 포함시켰다.
데이터 분석
인간 또는 래트 간 마이크로솜 배양물의 화합물의 농도를 각각의 반응에 대한 관련 제로(0) 시점 대조군의 백분율로서 플롯팅하였다. 생체내 CLint를 외삽하였다(문헌[Naritomi, Y.; Terashita, S.; Kimura, S.; Suzuki, A.; Kagayama, A.; and Sugiyama, Y.; Prediction of human hepatic clearance from in vivo animal experiments and in vitro metabolic studies with liver microsomes from animals and humans. Drug Metab. Dispos., 2001, 29: 1316-1324] 참조).
[표 2]
실시예 B: 마우스, 래트, 개 및 원숭이에서 정맥내 및 경구 투여 후 약동학 평가
본원에 개시된 화합물을 마우스, 래트, 개 또는 원숭이의 약동학 연구에서 평가하였다. 화합물을 수용액, 수용액 중 2% HPMC + 1% 트윈(TWEEN, 등록상표)80, 염수 중 5% DMSO + 5% 솔루톨(solutol), 4% MC 현탁액 또는 캡슐로서 투여하였다. 정맥내 투여를 위해, 동물에게 일반적으로 1 또는 2 mg/kg 투여량을 제공하였다. 경구(p.o.) 투여를 위해, 마우스 및 래트에게 일반적으로 5 또는 10 mg/kg 투여량을 제공하고, 개 및 원숭이에게 일반적으로 10 mg/kg 투여량을 제공하였다. 혈액 샘플(0.3 mL)을 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12 및 24시간 시점에서 또는 0.083, 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0 및 24시간 시점에서 채취하고, 3,000 또는 4,000 rpm에서 2 내지 10분 동안 원심분리하였다. 혈장 용액을 수집하고 상기에 기재된 바와 같이 LC/MS/MS로 분석하기 전까지 -20℃ 또는 -70℃에서 저장하였다.
[표 3]
실시예 C: 키나제 활성 분석
PI3 키나제 및 mTOR 키나제의 억제제로서 본원에 개시된 화합물의 효능을 하기와 같이 평가하였다.
키나제 분석의 일반적 설명
키나제 분석을, 고정화된 미엘린 염기성 단백질(MBP) 내로의 γ-33P ATP의 혼입의 측정에 의해 수행하였다. 고결합 백색 384 웰 플레이트(그라이너(Greiner))를, Tris 완충된 염수(TBS; 50 mM Tris pH 8.0, 138 mM NaCl, 2.7 mM KCl)에서 24시간 동안 4℃에서 60 μL/웰의 20 μg/mL MBP의 배양에 의해 MBP(시그마(Sigma) #M-1891)로 코팅하였다. 플레이트를 3회 100 μL의 TBS로 세척하였다. 키나제 반응을 전체 부피 34 μL에서 키나제 완충제(5 mM Hepes pH 7.6, 15 mM NaCl, 0.01% 소 감마 글로불린(시그마 #I-5506), 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.02% TritonX-100)에서 수행하였다. 화합물 희석을 DMSO에서 수행하고 분석 웰에 1%의 최종 DMSO 농도로 첨가하였다. 각각의 데이터 점을 이중으로 측정하고, 적어도 2개 이상의 이중 분석을 각각의 개별적 화합물 측정을 위해 수행하였다. 효소를 예를 들어, 10 nM 또는 20 nM의 최종 농도로 첨가하였다. 표지되지 않은 ATP 및 γ-33P ATP의 혼합물을 첨가하여 반응을 개시하였다(전형적으로, 2 x 106 cpm의 γ-33P ATP/웰(3000 Ci/mmole) 및 10 μM 표지되지 않은 ATP). 반응을 1시간 동안 실온에서 진탕과 함께 수행하였다. 플레이트를 7회 TBS로 세척한 후에, 50 μL/웰 섬광 유체(월락(Wallac))를 첨가하였다. 플레이트 월락 트릴럭스 카운터(Wallac Trilux counter)를 사용하여 판독하였다. 이는 이러한 분석의 단지 하나 포맷이고; 당업자에 공지된 바와 같이 다양한 다른 포맷이 가능하다.
상기 분석 절차를 사용하여 억제에 대한 IC50 및/또는 억제 상수 Ki를 결정하였다. IC50은 분석 조건 하에 효소 활성을 50%만큼 감소시키는 데 필요한 화합물의 농도로서 정의된다. IC50 값을, ½ 로그 희석 시리즈를 사용하여 10-점 곡선을 생성함으로써 평가하였다(예를 들어, 전형적인 곡선은 하기 화합물 농도를 사용하여 생성할 수 있다: 10 μM, 3 μM, 1 μM, 0.3 μM, 0.1 μM, 0.03 μM, 0.01 μM, 0.003 μM, 0.001 μM 및 0 μM).
PI3 키나제의 일반적인 분석 프로토콜
· PI3K(p110α/p85α)(h)[비-방사성 분석]
PI3K(p110α/p85α)(h)를 10 μM 포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트 및 MgATP(필요한 농도)를 함유하는 분석 완충제에서 배양하였다. 반응을 ATP 용액의 첨가에 의해 개시하였다. 30분 동안 실온에서 배양한 후에, 반응을, EDTA 및 비오티닐화된 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리스포스페이트를 함유하는 정지 용액의 첨가에 의해 정지시켰다. 마지막으로, 유로퓸-표지된 항-GST 단클론 항체, GST-태그된 GRP1 PH 도메인 및 스트렙타비딘 알로피코시아닌을 포함하는 검출 완충제를 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 시간분해 형광 모드로 판독하고, 균일한 시간분해 형광(HTRF) 신호를 하기 수학식에 따라 결정하였다
HTRF = 10000 × (Em665nm/Em620nm)
· PI3K (p110β/p85α)(h)[비-방사성 분석]
PI3K(p110β/p85α)(h)를 10 μM 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 및 MgATP(필요한 농도)를 함유하는 분석 완충제에서 배양하였다. 반응을 MgATP 혼합물의 첨가에 의해 개시하였다. 30분 동안 실온에서 항온처리한 후에, 반응을, EDTA 및 비오티닐화된 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리스포스페이트를 함유하는 정지 용액의 첨가에 의해 정지시켰다. 마지막으로, 유로퓸-표지된 항-GST 단클론 항체, GST-태그된 GRP1 PH 도메인 및 스트렙타비딘-알로피코시아닌을 함유하는 검출 완충제를 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 시간분해 형광 모드로 판독하고, 균일한 시간분해 형광(HTRF) 신호를 하기 수학식에 따라 결정하였다:
HTRF = 10000 × (Em665nm/Em620nm)
· PI3K(p110δ/p85α)(h)[비-방사성 분석]
PI3K(p110δ/p85α)(h)를 10 μM 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 및 MgATP(필요한 농도)를 함유하는 분석 완충제에서 배양하였다. 반응을 MgATP 혼합물의 첨가에 의해 개시하였다. 30분 동안 실온에서 항온처리한 후에, 반응을, EDTA 및 비오티닐화된 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리스포스페이트를 함유하는 정지 용액의 첨가에 의해 정지시켰다. 마지막으로, 유로퓸-표지된 항-GST 단클론 항체, GST-태그된 GRP1 PH 도메인 및 스트렙타비딘-알로피코시아닌을 함유하는 검출 완충제를 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 시간분해 형광 모드로 판독하고, 균일한 시간분해 형광(HTRF) 신호를 하기 수학식에 따라 결정하였다:
HTRF = 10000 × (Em665nm/Em620nm)
· PI3K(p120γ)(h)[비-방사성 분석]
PI3K(p120γ)(h)를 10 μM 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 및 MgATP(필요한 농도)를 함유하는 분석 완충제에서 배양하였다. 반응을 MgATP 혼합물의 첨가에 의해 개시하였다. 30분 동안 실온에서 항온처리한 후에, 반응을, EDTA 및 비오티닐화된 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리스포스페이트를 함유하는 정지 용액의 첨가에 의해 정지시켰다. 마지막으로, 유로퓸-표지된 항-GST 단클론 항체, GST-태그된 GRP1 PH 도메인 및 스트렙타비딘-알로피코시아닌을 함유하는 검출 완충제를 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 시간분해 형광 모드로 판독하고, 균일한 시간분해 형광(HTRF) 신호를 하기 수학식에 따라 결정하였다:
HTRF = 10000 × (Em665nm/Em620nm)
· mTOR(h)
mTOR(h)을 50 mM HEPES pH 7.5, 1 mM EDTA, 0.01% 트윈(등록상표)20, 2 mg/mL 기질, 3 mM 염화 망간 및 [γ-33P-ATP](비방사능 약 500 cpm/pmol, 필요한 농도)와 함께 배양하였다. 반응을 MnATP 혼합물의 첨가에 의해 개시하였다. 40분 동안 실온에서 배양한 후에, 반응을 3% 인산 용액의 첨가에 의해 정지시켰다. 이어서, 10 μL의 반응 생성물을 P30 필터매트(filtermat) 상에 스폿팅하고 3회 5분 동안 75 mM 인산에서 세척하고 1회 메탄올에서 세척한 후에, 건조하고 섬광을 계수하였다.
본원에 기재된 키나제 분석을 밀리포어 유케이 리미티드(Millipore UK Ltd, 영국 던디 DD2 1SW 던디 테크놀로지 파크 소재)에서 수행하였다.
본원에 개시된 화합물은 강한 PI3Kα(h) 및 mTOR(h) 분석에서 방사능을 나타냈다.
[표 4]
대안적으로, 화합물의 키나제 활성을, 활성-부위 지향성의 고정화된 리간드와 경쟁하는 화합물의 능력을 정량적으로 측정하는 경쟁 결합 분석을 기반으로 하는 키놈스캔(KINOMEscan, 상표)을 사용하여 측정하였다. 분석을 3개의 성분을 합함으로써 수행하였다: DNA-태그된 키나제; 고정화된 리간드; 및 시험 화합물. 고정화된 리간드와 경쟁하는 시험 화합물의 능력을 DNA 태그의 정량적 PCR을 통해 측정하였다.
대부분의 분석에서, 키나제-태그된 T7 파아지 균주를 BL21 균주로부터 유래된 에스케리키아 콜라이(Eschericia coli)에서 생산하였다. 에스케리키아 콜라이를 로그 기(log-phase)로 성장시키고 T7 파아지로 감염시키고, 용해될 때까지 32℃에서 진탕과 함께 항온처리하였다. 용해물을 원심분리하고 여과하여 세포 잔해를 제거하였다. 나머지 키나제를 HEK-293 세포에서 생산한 후에, qPCR 검출을 위해 DNA로 태그하였다. 스트렙타비딘-코팅된 자석 비드를 비오티닐화된 소분자 리간드로 30분 동안 실온에서 처리하여 키나제 분석을 위한 친화성 수지를 생성하였다. 리간드화된 비드를 과량의 비오틴으로 차단하고 차단 완충제(시블록(SEABLOCK, 상표)(피어스(Pierce)), 1% BSA, 0.05% 트윈(등록상표)20, 1 mM DTT)로 세척하여 미결합 리간드를 제거하고 비특이적 결합을 감소시켰다. 결합 반응을 1x 결합 완충제(20% 시블록(상표), 0.17x PBS, 0.05% 트윈(등록상표)20, 6 mM DTT)에서 키나제, 리간드화된 친화성 비드 및 시험 화합물을 합함으로써 집합하였다. 모든 반응을 폴리스티렌 96-웰 플레이트에서 0.135 mL의 최종 부피에서 수행하였다. 분석 플레이트를 1시간 동안 진탕과 함께 실온에서 항온처리하고, 친화성 비드를 세척 완충제(1x PBS, 0.05% 트윈(등록상표)20)로 세척하였다. 이어서, 비드를 용출 완충제(1x PBS, 0.05% 트윈(등록상표)20, 0.5 μM 비-비오티닐화된 친화성 리간드)에서 재현탁시키고 30분 동안 진탕과 함께 실온에서 항온처리하였다. 용출물의 키나제 농도를 qPCR에 의해 측정하였다.
본원에 기재된 키나제 분석을 키놈스캔(상표) 프로파일링 서비스(Profiling Service)를 사용하여 디스커버엑스 코포레이션(DiscoveRx Corporation, 미국 캘리포니아주 94538 프리몬트 알브레 스트리트 42501 소재)에서 수행하였다.
실시예 D: p-AKT HTRF 분석
PI3K-α 및 PI3K-β에 대한 화합물의 억제 활성을 각각 SKOV3 및 786-O 세포에서 평가한 반면에, PI3K-δ 동형에 대한 억제 분석은 항-면역 글로불린 M(항-IgM) 항체와 가교결합된 인간 B 림프종 세포의 수용체 세포주의 RAJI 세포에서 수행하였다. PI3K-γ에 대한 화합물의 억제 능력을 뮤린 마크로파아지-유사 세포주 RAW 264.7에서 평가하고, 이는 시험 전에 C5a의 GPCR 작용제를 통해 축적되어야 한다.
상이한 세포를 PI3K-α의 경우 60,000 세포/50 μL/웰, PI3K-β의 경우 30,000 세포/50 μL/웰, PI3K-δ의 경우 50,000 세포/30 μL/웰, 및 PI3K-γ의 경우 60,000 세포/50 μL/웰의 밀도로 무혈청 RPMI-1640(Gibico)과 함께 96-웰 세포 배양-등급 플레이트 내로 시딩하였다.
세포를 37℃에서 5% CO2 대기에서 밤새 배양하였다. 50 ul의 화합물의 용액을 플레이트에 웰 마다 첨가하여 0.2%의 최종 DMSO 농도를 수득한 후에, 37℃에서 5% CO2 대기에서 추가적 60분 동안 배양하였다(세포를 10 μg/mL 항-인간 IgM에 의해 30분 동안 PI3K-δ 시험을 위한 화합물의 존재 하에 자극시켰고; 세포를 25 nM C5a에 의해 5분 동안 PI3K-γ 시험을 위한 화합물의 존재 하에 자극시켰다). 이어서, 배지를 흡입하고 50 μL/웰의 용해 완충제를 첨가하였다. 플레이트를 45분 동안 실온에서 진탕한 후에, 16 ul/웰의 용해물을 384-웰 플레이트에 옮겼다. 4 ul/웰의 사전 혼합된 항체를 웰에 첨가하였다. 플레이트를 1000 rpm에서 RT에서 1분 동안 원심분리한 후에, 4시간 동안 22℃에서 항온처리하고, 포스포-AKT(ser473) 키트를 검출을 위해 사용하였다.
[표 5]
p-AKT HTRF 분석
본원에 개시된 화합물은 세포에 대한 양호한 억제 활성 및 양호한 감도를 나타냈다.
실시예 E: 세포 증식 분석
1. 로그 성장 기간 동안 세포를 채취하고 카운트-스타(Count-star)를 사용하여 세포수를 계수한다.
2. 각각의 배양 배지를 사용하여 1.0×105 세포/mL로 세포 농도를 조정한다.
3. 90 μL의 세포 현탁액을 96-웰 플레이트에 1×104 세포/웰의 최종 세포 밀도로 첨가한다. (세포 농도는 데이터 베이스 또는 밀도 최적화 분석에 따라 조정될 것이다).
4. 다음날, 10×용액을 제조한다(탑 작업 농도: 10 μM의 시험 물품을 배지에 3.16-배 연속 희석하여 9개의 투여량 수준을 수득한다).
5. 시험 물품 및 참조 대조군 둘 모두의 10 μL의 약물 용액을 플레이트의 각각의 웰에 분배한다(각각의 약물 농도에 대해 이중 실험). (배양 배지의 DMSO 최종 농도: 0.1%).
6. 시험 플레이트를 72시간 동안 37℃에서 5% CO2를 갖는 가습된 항온처리기에서 항온처리한 후에, CTG 분석에 의해 측정한다.
7. 플레이트 및 이의 내용물을 RT에서 약 30분 동안 평형시킨다.
8. 50 μL의 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)를 각각의 웰에 첨가한다.
9. 데이터를 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 5.0을 사용하여 그래프로 나타낸다.
[표 6]
세포 증식 분석
본원에 개시된 화합물은 상이한 세포에 대해 양호한 억제 활성을 나타냈다.
실시예 F: hERG 분석
전압 클램프 프로토콜: 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 전압 클램프 프로토콜을 설정하였다. 전세포(whole-cell) 모델에서, 세포를 -80 mV에서 유지하고, -50 mV로 80 ms 동안 먼저 탈분극시킨 후에, +20 mV로 4800 ms 동안 탈분극시켜 hERG 채널을 활성화시켰다. 이후, 세포를 -50 mV로 5000 ms 동안 재분극시켜 특징적 후미 전류를 유도하였다. 마지막으로, 세포를 -80 mV에서 다시 유지하였다. 후미 전류의 피크 값을 분석을 위해 샘플링하였다.
자동식 큐패치(QPatch) 절차: 브레이크-인(break-in) (전세포) 환경설정을 달성한 후에, 세포를 120초 동안 기록하여 전류 안정성을 평가하였다. 이어서, 상기에 기재된 전압 프로토콜을 세포에 15초 마다 전체 절차에 걸쳐 적용하였다. 역치 이상의 파라미터를 기록한 안정한 세포만이 약물 적용 절차에 대한 진입이 서용되었다. 모든 실험을 실온에서(약 25℃)에서 수행하였다. 0.1% DMSO(비히클)를 함유하는 외부 용액을 세포에 적용하여 기선을 설정하였다. 전류를 3분 동안 안정화시킨 후에, 화합물을 적용하였다. 화합물 용액을 첨가하고, 세포를, 화합물의 효과가 안정한 상태에 도달할 때까지 또는 최대 4분 동안 시험 용액에서 보관하였다. 투여량 반응 분석을 위해, 화합물을 낮은 농도에서 높은 농도로 축적식으로 세포에 적용하였다. 외부 용액에 의한 세척을, 화합물 시험 후에 수행하였다. 양성 대조군 시사프라이드(cisapride)를 세포의 정상적 반응 및 양호한 품질을 보장하도록 시험 화합물에 사용된 세포의 동일한 배취를 시험하는 실험에서 사용하였다.
데이터를, 소피온(Sophion), 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel) 및 그래프패드 프리즘에 의해 제공되는 분석 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
수동식 패치-클램프 프로토콜: 수동식 패치-클램프 시스템을 사용하여 인간 배아 신장(HEK-293) 세포에서 hERG 전류를 기록하였다. 세포를 채취하고 도립 현미경 상의 기록 챔버에 옮기고, 세포외 용액을 지속적으로 살포하였다. 기록 챔버의 부피는 약 1 mL였다. 챔버의 세포외 용액을 1분 이내에 약 1 mL/분의 살포비로 교환하였다. 패치 마이크로피펫을 마이크로피펫 풀러(puller)로 뽑았다. 피펫을 현미 조작 장치에 의해 세로포 이동시키고, 약간의 정압을 사용하여 밀봉 형성 전에 표면을 청소하였다. 원형질 막의 표면과 피펫의 팁 사이의 고-저항 밀봉을 조심스러운 흡입에 의해 달성하였다. 이어서, 피펫에 부착된 막을 부압에 의해 파괴하여 전세포 기록 모델을 달성하였다. 모든 실험을 실온에서 수행하였다.
데이터를 평균±S.E.M으로 제시하였다. 시험 물품의 효과를 비히클 대조군에서 기록된 피크 전류에 대해 정규화하였다. 곡선 피팅 및 IC50 계산을 클램프핏 10.3 및 그래프패드 프리즘 5.00을 사용하여 수행하였다. 전류 밀도(pA/pF) = 피크 전류(pA)/막 용량(pF).
[표 7]
hERG 분석 결과
본원에 개시된 화합물은 hERG에 대해 약한 상호작용을 나타냈다.
마지막으로, 본 발명을 구현하는 대안적인 방법이 있다는 점에 유의해야 한다. 따라서, 본 발명의 실시양태는 제한적인 것이 아니라 예시적인 것으로 간주되어야 하며, 본 발명은 여기에 제공된 세부사항에 제한되지 않고 첨부된 청구범위의 범위 및 등가물 내에서 수정될 수 있다. 본원에 인용된 모든 문헌 및 특허는 참고로 포함된다.
Claims (26)
- 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, D, F, CN, NO2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)C(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)C(=O)ORa, -(C1-C4)알킬렌-OC(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-S(=O)2NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)S(=O)2Rb, -(C1-C4)알킬렌-ORa, -(C1-C4)알킬렌-NRaRb, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(3 내지 8원 헤테로사이클릴), (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 -(C1-C4)알킬렌-(5 내지 10원 헤테로아릴)이되, 상기 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(3 내지 8원 헤테로사이클릴), (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 -(C1-C4)알킬렌-(5 내지 10원 헤테로아릴) 각각은 D, F, Cl, Br, 옥소(=O), CN, Ra, ORa, NRaRb, (C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-ORa 및 -(C1-C4)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되거나; R1 및 R2는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의적으로 치환된 3 내지 8원 탄소환형 또는 헤테로환형 고리를 형성하고;
X는 3 내지 8원 헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이되, 상기 X는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R3 기로 임의적으로 치환되고;
m은 1, 2 또는 3이고;
W는 N 또는 CR5이고;
A는 H, D, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)하이드록시알킬, (C1-C6)아미노알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이되, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)하이드록시알킬, (C1-C6)아미노알킬, (C3-C8)사이클로알킬 및 3 내지 8원 헤테로사이클릴 각각은 D, 옥소, F, Cl, Br, OH, NH2, CN, NO2, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
B는 (C3-C8)사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이되, 상기 (C3-C8)사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴 각각은 D, 옥소(=O), F, Cl, Br, CN, Ra, ORa, NRaRb, (C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-ORa 및 -(C1-C4)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R3, R4 및 R5 각각은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, CN, NO2, 옥소(=O), -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -OC(=O)ORa, -N(Rc)C(=O)NRaRb, -N(Rc)C(=O)ORa, -N(Rc)C(=O)Ra, -S(=O)2NRaRb, -S(=O)2Ra, -N(Rc)S(=O)2Ra, -N(Rc)-(C1-C4)알킬렌-S(=O)2Ra, -(C1-C4)알킬렌-C(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)C(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)C(=O)ORa, -(C1-C4)알킬렌-OC(=O)NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-S(=O)2NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-N(Rc)S(=O)2Ra, ORa, NRaRb, -(C1-C4)알킬렌-ORa, -(C1-C4)알킬렌-NRaRb, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(3 내지 8원 헤테로사이클릴), (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 -(C1-C4)알킬렌-(5 내지 10원 헤테로아릴)이되, 상기 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(3 내지 8원 헤테로사이클릴), (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 -(C1-C4)알킬렌-(5 내지 10원 헤테로아릴) 각각은 D, F, Cl, Br, CN, 옥소(=O), Ra, ORa, NRaRb, (C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬렌-ORa 및 -(C1-C4)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
Ra, Rb 및 Rc 각각은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(3 내지 6원 헤테로사이클릴), (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 -(C1-C4)알킬렌-(5 내지 10원 헤테로아릴)이되, 상기 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, -(C1-C4)알킬렌-(3 내지 6원 헤테로사이클릴), (C6-C10)아릴, -(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 -(C1-C4)알킬렌-(5 내지 10원 헤테로아릴) 각각은 D, F, Cl, Br, CN, NO2, N3, OH, NH2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되거나; Ra 및 Rb는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의적으로 치환된 3 내지 8원 헤테로환형 고리를 형성한다. - 제1항에 있어서,
하기 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
X가 3 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이되, 상기 X가 1, 2, 3 또는 4개의 R3 기로 임의적으로 치환되는, 화합물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
X가
이되,
상기 X가 1, 2 또는 3개의 R3 기로 임의적으로 치환되는, 화합물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
X가
이되,
상기 X가 1, 2 또는 3개의 R3 기로 임의적으로 치환되는, 화합물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
A가 H, D, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)하이드록시알킬, (C1-C4)아미노알킬, (C3-C6)사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 상기 (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)하이드록시알킬, (C1-C4)아미노알킬, (C3-C6)사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴 각각이 D, 옥소, F, Cl, Br, OH, NH2, CN, NO2, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화합물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
A가 H, D, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 1,2-다이플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로프-2-일, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸, 2-아미노프로프-2-일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜, 피페리딜, 피페라진일, 모폴린일 또는 티오모폴린일이되, 상기 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 1,2-다이플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로프-2-일, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸, 2-아미노프로프-2-일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜, 피페리딜, 피페라진일, 모폴린일 및 티오모폴린일 각각이 D, 옥소, F, Cl, Br, OH, NH2, CN, NO2, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시 및 에톡시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화합물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
B가 (C3-C6)사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이되, 상기 (C3-C6)사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴 각각이 D, 옥소(=O), F, Cl, Br, CN, Ra, ORa, NRaRb, (C1-C4)알킬, -(C1-C2)알킬렌-ORa 및 -(C1-C2)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화합물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
B가 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딜, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 페닐, 피롤릴, 티엔일, 퓨란일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일 또는 피라진일이되, 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딜, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 페닐, 피롤릴, 티엔일, 퓨란일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일 및 피라진일 각각이 D, 옥소(=O), F, Cl, Br, CN, Ra, ORa, NRaRb, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, -(C1-C2)알킬렌-ORa 및 -(C1-C2)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화합물. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
R1 및 R2 각각이 독립적으로 H, D, F, CN, NO2, -C(=O)NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-C(=O)NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-N(Rc)C(=O)NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-N(Rc)C(=O)ORa, -(C1-C2)알킬렌-OC(=O)NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-S(=O)2NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-N(Rc)S(=O)2Rb, -(C1-C2)알킬렌-ORa, -(C1-C2)알킬렌-NRaRb, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알켄일, (C2-C4)알킨일, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, -(C1-C2)알킬렌-(3 내지 6원 헤테로사이클릴), (C6-C10)아릴, -(C1-C2)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 -(C1-C4)알킬렌-(5 내지 6원 헤테로아릴)이되, 상기 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알켄일, (C2-C4)알킨일, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, -(C1-C2)알킬렌-(3 내지 6원 헤테로사이클릴), 페닐, -(C1-C2)알킬렌-페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 -(C1-C2)알킬렌-(5 내지 6원 헤테로아릴) 각각이 D, F, Cl, Br, 옥소(=O), CN, Ra, ORa, NRaRb, (C1-C4)알킬, -(C1-C2)알킬렌-ORa 및 -(C1-C2)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되거나; R1 및 R2가, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의적으로 치환된 3 내지 6원 탄소환형 또는 헤테로환형 고리를 형성하는, 화합물. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
R1 및 R2 각각이 독립적으로 H, D, F, CN, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딜, 피페라진일, 모폴린일 또는 티오모폴린일이되, 상기 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딜, 피페라진일, 모폴린일 및 티오모폴린일 각각이 D, F, Cl, Br, 옥소(=O), CN, Ra, ORa, NRaRb, (C1-C4)알킬, -(C1-C2)알킬렌-ORa 및 -(C1-C2)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되거나; R1 및 R2가, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의적으로 치환된 3 내지 6원 탄소환형 또는 헤테로환형 고리를 형성하는, 화합물. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
R3, R4 및 R5 각각이 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, CN, NO2, 옥소(=O), -C(=O)NRaRb, -N(Rc)C(=O)NRaRb, -N(Rc)C(=O)ORa, -N(Rc)C(=O)Ra, -S(=O)2NRaRb, -N(Rc)S(=O)2Ra, -N(Rc)-(C1-C2)알킬렌-S(=O)2Ra, -(C1-C2)알킬렌-C(=O)NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-N(Rc)C(=O)NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-S(=O)2NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-N(Rc)S(=O)2Ra, ORa, NRaRb, -(C1-C2)알킬렌-ORa, -(C1-C2)알킬렌-NRaRb, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알켄일, (C2-C4)알킨일, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, -(C1-C2)알킬렌-(3 내지 6원 헤테로사이클릴), (C6-C10)아릴, -(C1-C2)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 -(C1-C2)알킬렌-(5 내지 6원 헤테로아릴)이되, 상기 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알켄일, (C2-C4)알킨일, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, -(C1-C2)알킬렌-(3 내지 6원 헤테로사이클릴), (C6-C10)아릴, -(C1-C2)알킬렌-(C6-C10)아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 -(C1-C2)알킬렌-(5 내지 6원 헤테로아릴) 각각이 D, F, Cl, Br, CN, 옥소(=O), Ra, ORa, NRaRb, (C1-C4)알킬, -(C1-C2)알킬렌-ORa 및 -(C1-C2)알킬렌-NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화합물. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
R3, R4 및 R5 각각이 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, CN, NO2, 옥소(=O), -C(=O)NRaRb, -N(Rc)C(=O)NRaRb, -N(Rc)C(=O)ORa, -N(Rc)C(=O)Ra, -S(=O)2NRaRb, -N(Rc)S(=O)2Ra, ORa, NRaRb, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 프로펜일, 알릴, 에틴일, 프로핀일, 프로파길, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 페닐, 피롤릴, 티엔일, 퓨란일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일 또는 피라진일이되, 상기 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 프로펜일, 알릴, 에틴일, 프로핀일, 프로파길, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 페닐 피롤릴, 티엔일, 퓨란일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일 및 피라진일 각각이 D, F, Cl, Br, CN, 옥소(=O), Ra, ORa, NRaRb, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화합물. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
Ra, Rb 및 Rc 각각이 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알켄일, (C2-C4)알킨일, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, -(C1-C2)알킬렌-(3 내지 6원 헤테로사이클릴) 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이되, 상기 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알켄일, (C2-C4)알킨일, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C2)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, -(C1-C2)알킬렌-(3 내지 6원 헤테로사이클릴) 및 5 내지 6원 헤테로아릴 각각이 D, F, Cl, CN, NO2, N3, OH, NH2, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화합물. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
Ra, Rb 및 Rc 각각이 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 프로펜일, 알릴, 에틴일, 프로핀일, 프로파길, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 페닐, 피롤릴, 티엔일, 퓨란일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일 또는 피라진일이되, 상기 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 프로펜일, 알릴, 에틴일, 프로핀일, 프로파길, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 페닐, 피롤릴, 티엔일, 퓨란일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일 및 피라진일 각각이 D, F, Cl, CN, NO2, N3, OH, NH2, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노 및 다이메틸아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화합물. - 하기 구조 중 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물:
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 보조제, 비히클 또는 이들의 조합을 포함하는 약학 조성물.
- 제17항에 있어서,
하나 이상의 치료제를 추가로 포함하는, 약학 조성물. - 환자의 부적절한 PI3 키나제 활성에 의해 매개되는 장애를 예방하거나 관리하거나 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 제17항 또는 제18항에 따른 약학 조성물.
- 제19항에 있어서,
장애가 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 바이러스 기도 감염, 바이러스에 의한 호흡기 질환의 악화, 아스페르길루스증, 리슈마니어증, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 류머티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 혈전증, 죽상 경화증, 혈액암, 신경퇴행성 질병, 췌장염, 다기관 기능 부전, 신장병, 혈소판 응집, 암, 정자 운동성, 이식 거부반응, 이식편 거부반응, 폐 손상, 류머티스 관절염 또는 골관절염과 관련된 통증, 등 통증, 일반적 염증성 통증, 대상포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 염증성 신경성 통증(트라우마), 삼차 신경통 또는 중추 통증인, 화합물 또는 약학 조성물. - 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 바이러스 기도 감염, 바이러스에 의한 호흡기 질환의 악화, 아스페르길루스증, 리슈마니어증, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 류머티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 혈전증, 죽상 경화증, 혈액암, 신경퇴행성 질병, 췌장염, 다기관 기능 부전, 신장병, 혈소판 응집, 암, 정자 운동성, 이식 거부반응, 이식편 거부반응, 폐 손상, 류머티스 관절염 또는 골관절염과 관련된 통증, 등 통증, 일반적 염증성 통증, 대상포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 염증성 신경성 통증(트라우마), 삼차 신경통 또는 중추 통증으로부터 선택된 장애 또는 질병의 치료용 약제의 제조에서, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제17항 또는 제18항에 따른 약학 조성물의 용도.
- 부적절한 PI3 키나제 활성에 의해 매개되는 장애의 치료 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제17항 또는 제18항에 따른 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
- 제22항에 있어서,
장애가 호흡기 질병, 바이러스 감염, 비-바이러스 호흡기 감염, 알레르기성 질병, 자가면역 질병, 염증성 장애, 심혈관 질병, 혈액암, 신경퇴행성 질병, 췌장염, 다기관 기능 부전, 신장병, 혈소판 응집, 암, 정자 운동성, 이식 거부반응, 이식편 거부반응, 폐 손상 또는 통증인, 방법. - 제22항에 있어서,
장애가 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 바이러스 기도 감염, 바이러스에 의한 호흡기 질환의 악화, 아스페르길루스증, 리슈마니어증, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 류머티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 혈전증, 죽상 경화증, 혈액암, 신경퇴행성 질병, 췌장염, 다기관 기능 부전, 신장병, 혈소판 응집, 암, 정자 운동성, 이식 거부반응, 이식편 거부반응, 폐 손상, 류머티스 관절염 또는 골관절염과 관련된 통증, 등 통증, 일반적 염증성 통증, 대상포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 염증성 신경성 통증(트라우마), 삼차 신경통 또는 중추 통증인, 방법. - 개체의 PI3 키나제의 활성을 조절하는 방법으로서, 상기 개체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제17항 또는 제18항에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제25항에 있어서,
PI3 키나제가 PI3Kδ인, 방법.
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