ES2900812T3 - Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura de fórmula (J): **(Ver fórmula)** en donde: A es N; n es 0, 1, 2, 3 o 4; m es 0, 1, 2, 3 o 4; cada R1 se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, NHC(=O)alquileno- N(R1x)2, NO2, OR1x, N(R1x)2, OC(=O)R1x, C(=O)R1x, C(=O)OR1x, aril-OR1y, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, NR1xC(=O)alquileno-C(=O)OR1x, aril-O-C(=O)R1x, alquileno- C(=O)OR1x, alquileno-C(=O)N(R1x)2, alquileno-C(=O)-Het, alquileno-O-alquileno-C(=O)OR1x, C(=O)NR1xSO2R1x, alquenileno-N(R1x)2, C(=O)NR1x-alquileno-OR1x, C(=O)NR1xalquileno-Het, O-alquileno-N(R1x)2, O-alquileno- CH(OR1y)CH2N(R1x)2, O-alquileno-Het, O-alquileno-C(=O)OR1x, O-alquileno-C(=O)-Het, S-alquileno-OR1x, O- alquileno-OR1x, O-alquileno C1-6-CH(OR1y)-alquileno C1-6-OR1x, O-alquileno-NR1xC(=O)OR1x, NR1x-alquileno- N(R1x)2, NR1xC(=O)R1x, NR1xC(=O)N(R1x)2, N (SO2-alquilo)2, NR1x(SO2-alquilo), SO2R1z, SO2N(R1x)2, alquileno- arilo, alquileno-Het, alquileno- OR1y, alquileno-N(R1x)2, C(=O)N(R1x)2, NHC(=O)alquileno-arilo, aril-O-alquileno- N(R1x)2, aril-OC(=O)R1y, NHC(=O)alquileno-heterocicloalquilo, NHC(=O)alquileno-Het, O-alquileno-O-alquileno- C(=O)OR1y, C(=O)alquileno-Het y NHC(=O)halo-alquilo, en donde Het es heteroarilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R1x se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido; R1y se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y R1z se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido; cada R2 se selecciona independientemente de halo, ciano, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, SO2N(R2x)2, y alcoxi opcionalmente sustituido, en donde R2x es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, o haloalquilo opcionalmente sustituido; R5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de cuatro, cinco o seis miembros opcionalmente sustituido; R4 es ciano, C(=O)NR4xR4y, SO2-alquilo, halo, haloalquilo o C(=O)R4x, en donde cada uno de R4x y R4y se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido y haloalquilo opcionalmente sustituido; R6 es NH2, halo, alquilo opcionalmente sustituido, o haloalquilo opcionalmente sustituido; y R7 es NH2, halo, alquilo opcionalmente sustituido, o haloalquilo opcionalmente sustituido; siempre que cuando R5 y R3 forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que está opcionalmente sustituido con hidroxilo, halo o metoxi, R4 es ciano, R6 es amino y R7 es amino; o una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de fosfatidilinositol 3 -quinasa
CAMPO
La presente divulgación se refiere de manera general a inhibidores de la actividad de fosfatidilinositol 3 -quinasa (PI3 K) y, más específicamente, a nuevos compuestos que son inhibidores selectivos de las isoformas de PI3 K.
A N TECED EN TES
La señalización celular a través de fosfoinosítidos 3'-fosforilados se ha implicado en una variedad de procesos celulares, por ejemplo, transformación maligna, señalización del factor de crecimiento, inflamación e inmunidad. Ver en general, Rameh et al., J. Biol. Chem., 274 :8347-8350 (1999). La enzima responsable de generar estos productos de señalización fosforilados es la fosfatidilinositol 3 -quinasa (PI 3 -quinasa; PI3 K). La PI3 K se identificó originalmente como una actividad asociada con oncoproteínas virales y tirosina quinasas receptoras del factor de crecimiento que fosforilan el fosfatidilinositol (PI) y sus derivados fosforilados en el 3 '-hidroxilo del anillo de inositol. Ver Panayotou et al., Trends Cell Biol 2 :358-60 (1992).
Actualmente, se distinguen tres clases de enzimas PI 3 -quinasa (PI3 K), en base a sus especificidades de sustrato. Las PI3 K de clase I pueden fosforilar el fosfatidilinositol (PI), el fosfatidilinositol-4 -fosfato y el fosfatidilinositol-4 ,5 -bifosfato (PIP2) para producir fosfatidilinositol-3 -fosfato (PIP), fosfatidilinositol-3 ,4 -bifatol-fosfato 3 ,4 ,5 -trifosfato y fosfatidilinositol-,3 ,4 ,5 -trifosfato, respectivamente. Las PI3 K de clase II fosforilan PI y fosfatidilinositol-4 -fosfato, mientras que las PI3 K de clase III solo pueden fosforilar PI.
La purificación inicial y la clonación molecular de PI 3 -quinasa revelaron que era un heterodímero que constaba de subunidades p85 y p110. Ver Otsu et al., Cell, 65 :91-104 (1991); Hiles et al., Cell, 70 :419-29 (1992). Desde entonces, se han identificado cuatro PI3 K de Clase I distintas, designadas PI3 K a , p, 5 y y , cada una de las cuales consiste de una subunidad catalítica distinta de 110 kDa y una subunidad reguladora. Más específicamente, tres de las subunidades catalíticas, es decir, p110a , p110p y p1105 , interactúan cada una con la misma subunidad reguladora, es decir, p85 , mientras que p110y interactúa con una subunidad reguladora de p101 distinta. Como se describe a continuación, los patrones de expresión de cada una de estas PI3 K en células y tejidos humanos también son distintos.
La identificación de la isoforma p1105 de PI 3 -quinasa se describe en Chantry et al., J. Biol. Chem., 272 :19236-41 (1997). Se observó que la isoforma p1105 humana se expresa de una manera restringida al tejido. Se expresa a niveles altos en linfocitos y tejidos linfoides, lo que sugiere que la proteína podría desempeñar un papel en la señalización mediada por PI 3 -quinasa en el sistema inmunitario. Los detalles referentes a la isoforma p1105 también pueden encontrarse en las Patentes de Estados Unidos N° 5.858.753 ; 5.822.910 ; y 5.985.589. Ver también Vanhaesebroeck et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94 :4330-5 (1997); y la WO 97/46688.
La WO 2013/032591 se refiere a compuestos heterocíclicos que se dice que modulan la actividad de quinasa, incluyendo la actividad de quinasa PI3. La WO 2015/010641 y la WO 2014/128612 divulgan derivados de quinazolin-4 -ona que se dice que son adecuados para el tratamiento de un trastorno o enfermedad que está mediada por la actividad de las PI3 K de clase I.
Sin embargo, sigue habiendo una necesidad de agentes terapéuticos adicionales útiles para tratar trastornos o enfermedades proliferativas mediadas por PI3 K. La presente invención proporciona nuevos compuestos que son inhibidores de las isoformas de PI3 K.
SUMARIO
La presente solicitud proporciona nuevos compuestos que son inhibidores de las isoformas de PI3 K. La solicitud también proporciona composiciones, incluyendo composiciones farmacéuticas, kits que incluyen los compuestos y métodos de uso y elaboración de los compuestos. Los compuestos proporcionados en la presente son útiles para tratar enfermedades, trastornos o afecciones que están mediadas por isoformas de PI3 K. La solicitud también proporciona compuestos para su uso en terapia. La solicitud proporciona además compuestos para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección mediada por isoformas de PI3 K. Además, la solicitud proporciona usos de los compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección mediada por isoformas de PI3 K.
En un primer aspecto, se proporciona un compuesto que tiene la estructura de fórmula (J):
Figure imgf000003_0001
en donde:
A es N;
n es 0 , 1, 2 , 3 o 4 ;
m es 0 , 1, 2 , 3 o 4 ;
cada R 1 se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, NHC(=O)alquileno-N(R1x)2, NO2, O R 1x, N(R1x)2, OC(=O)R1x, C(=O)R1x, C(=O)OR1x, aril-OR1y, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, NR1xC(=O)alquileno-C(=O)OR1x, aril-O-C(=O)R1x, alquileno-C(=O)OR1x, alquileno-C(=O)N(R1x)2, alquileno-C(=O)-Het, alquileno-O-alquileno-C(=O)OR1x, C(=O)NR1xSO2R1x, alquenileno-N(R1x)2, C(=O)NR1x-alquileno-OR1x, C(=O)NR1xalquileno-Het, O-alquileno-N(R1x)2, O-alquileno-CH(OR1y)CH2N(R1x)2, O-alquileno-Het, O-alquileno-C(=O)OR1x, O-alquileno-C(=O)-Het, S-alquileno-OR1x, O-alquileno-OR1x, O-alquileno C1-6-CH(OR1y)-alquileno C1-6-OR1x, O-alquileno-NR1xC(=O)OR1x, NR1x-alquileno-N(R1x)2, NR1xC(=O)R1x, NR1xC(=O)N(R1x)2, N (SO2-alquilo)2, NR1x(SO2-alquilo), SO2R1z, SO2N(R1x)2, alquilenoarilo, alquileno-Het, alquileno- O R 1y, alquileno-N(R1x)2, C(=O)N(R1x)2, NHC(=O)alquileno-arilo, aril-O-alquileno-N(R1x)2, aril-OC(=O)R1y, NHC(=O)alquileno-heterocicloalquilo, NHC(=O)alquileno-Het, O-alquileno-O-alquileno-C(=O)OR1y, C(=O)alquileno-Het y NHC(=O)halo-alquilo,
en donde Het es heteroarilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R 1x se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido; R1y se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y R 1z se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido; cada R2 se selecciona independientemente de halo, ciano, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, SO2N(R2x)2, y alcoxi opcionalmente sustituido,
en donde R2x es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, o haloalquilo opcionalmente sustituido;
R5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de cuatro, cinco o seis miembros opcionalmente sustituido;
R4 es ciano, C(=O)NR4xR4y, SO2-alquilo, halo, haloalquilo o C(=O)R4x,
en donde cada uno de R4x y R4y se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido y haloalquilo opcionalmente sustituido;
R6 es NH2, halo, alquilo opcionalmente sustituido, o haloalquilo opcionalmente sustituido; y
R7 es NH2, halo, alquilo opcionalmente sustituido, o haloalquilo opcionalmente sustituido;
siempre que cuando R5 y R3 forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que está opcionalmente sustituido con hidroxilo, halo o metoxi, R4 es ciano, R6 es amino y R7 es amino;
o una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos.
En una realización, el compuesto del primer aspecto tiene la estructura de fórmula (I):
Figure imgf000004_0001
en donde:
n es 0, 1,2, 3 o 4;
m es 0, 1, 2 o 3;
cada R1 se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo halo, ciano, aril-OR1y, alquenileno-OR1y, alquenileno-N(R1x)2, alquileno-C(=O)OR1x, alquileno-C(=O)N(R1x)2, alquileno-C(=O)-Het, alquileno-O-alquileno-C(=O)OR1x, alquileno-arilo, alquileno-Het, alquileno-OR1y, alquileno-N(R1x)2, O-alquileno-O-alquileno-C(=O)OR1yOR1x, O-alquileno-C(=O)OR1x, O-alquileno-CH(OR1y)CH2N(R1x)2, O-alquenileno-OR1y, O-alquenileno-N(R1x)2, O-alquileno-OR1x, O-alquileno-N(R1x)2, O-alquileno-CH(OR1y)alquileno-OR1x, O-alquileno-NR1xC(=O)OR1x, O-alquileno-Het, O-alquileno-C(=O)-Het, S-alquileno-OR1x, SO2R1z y SO2N(R1x)2,
en donde Het es heteroarilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R1x se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido R1y se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y R1z se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido;
cada R2 se selecciona independientemente de halo, ciano, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido y SO2N(R2x)2,
en donde R2x es hidrógeno y alquilo opcionalmente sustituido;
R5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de cuatro, cinco o seis miembros, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con halo, alquilo, haloalquilo o NR5xC(=O)R5y,
en donde R5x es hidrógeno o alquilo, y en donde R5y es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o alquilo-NH2;
R4 es ciano, C(=O)NR4xR4y, SO2R4x, halo, haloalquilo o C(=O)R4x,
en donde cada uno de R4x y R4y se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo y haloalquilo;
R6 es NH2, halo, alquilo, o haloalquilo; y
R7 es NH2, halo, alquilo, o haloalquilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos.
En realizaciones adicionales, los inhibidores de PI3K son compuestos que tienen la estructura de fórmulas (J) o (I) en donde:
n es 1 o 2;
m es 0, 1 o 2;
cada R1 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, heteroarilo C3-8, arilo C6-10, halo, ciano, arilo C6- 10-OR1y, alquileno C1-6-arilo C6-10, alquileno C1-6-Het, alquileno C1-6-cicloalquilo C3-8, alquileno C1-6-OR1y, alquileno C1-6-N(R1x)2, alquenileno C2-6-OR1y, alquenileno C2-6-N(R1x)2, alquileno C1-6-C(=O)OR1x, alquileno C1-6-C(=O)N(R1x)2, alquileno C1-6-C(=O)-Het, O-alquileno C1-6-C(=O)OR1x, alquileno C1-6-O-alquileno C1-6-C(=O)OR1x, alquenileno C1-6-N(R1x)2, OR1x, O-alquileno C1-6-N(R1x)2, O-alquileno C1-6-CH(OR1y)CH2N(R1x)2, O-alquileno C1-6-Het, O-alquileno C1-6-C(=O)OR1x, O-alquileno C1-6-C(=O)-Het, O-alquileno C1-6-OR1x, O-alquileno C1-6-CH(OR1y)-alquileno C1-6-OR1x, O-alquenileno C2-6-OR1y, O-alquenileno C2-6-N(R1x)2, O-alquileno C1-6-NR1xC(=O)OR1x, O-alquileno C1-6-O-alquileno C1-6-C(=O)OR1y, SO2R1x, S-alquileno C1-6 -OR1z y SO2N(R1x)2,
en donde Het es heteroarilo C3-8 o heterocicloalquilo C2-8; R1x se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10, heterocicloalquilo C2-8, y heteroarilo C3-8; R1y se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10 y heteroarilo C3-8; R1z se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10, heterocicloalquilo C2-8, y heteroarilo C3-8; y cada uno de Het, R1x, R1y y R1z está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro miembros seleccionados independientemente de halo, oxo, alquilo C i -6 y arilo C6-10;
cada R2 se selecciona independientemente de halo, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, y SO2N(R2x)2, en donde R2x es hidrógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
R5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de cuatro, cinco o seis miembros, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y NR5xC(O)R5y donde R5x es hidrógeno o alquilo C1-6, y R5y es alquileno C1-6-NH 2, alquileno C1-6-cicloalquilo C3-8 o haloalquilo C1-6;
R4 es ciano, C(=O)NR4xR4y, SO2-alquilo C1-6, halo, haloalquilo C1-6 o C(=O)R4x, en donde cada uno de R4x y R4y se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
R6 es NH2, halo, alquilo C1-6 o haloalquilo C 1-6; y
R7 es NH2, halo, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
o una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos.
En otras realizaciones, los inhibidores de PI3K son compuestos que tienen la estructura de fórmulas (J) o (I) en donde:
n es 1 o 2;
m es 0, 1 o 2;
cada R1 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo Cs-s, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, halo, ciano, alquileno C1-6-C(=O)OH, alquileno C1-6-C(=O)O-alquilo C1-6, alquileno C1-6-C(=O)-heterocicloalquilo C3-8, alquileno C1-6-C(=O)-cicloalquilo C3-8, alquileno C1-6-C(=O)NH2, alquileno C1-6-C(=O)N(alquilo C1-6)2, alquileno C1-6-C(=O)NHalquilo C1-6, alquileno C1-6-O-alquileno C1-6-C(=O)OH, alquileno C1-6-O-alquileno C1-6-C(=O)Oalquilo C1-6, alquileno C1-6-arilo C6-10, alquileno C1-6-heteroarilo C2-8, alquileno C1-6-heterocicloalquilo C2-8, alquileno C1-6-cicloalquilo C3-8, alquileno C1-6-OH, alquileno C1-6-OCalquilo 1­ 6, O-alquileno C1-6-N(alquilo C1-6)2, O-alquileno C1-6-NHalquilo C1-6, O-alquileno C1-6-NH2, O-alquileno C1-6-CH(OH)alquilo C1-6NH2, O-alquileno C1-6-CH(OH)alquilo C1-6-N(alquilo C1-6)2, O-alquileno C1-6-CH(OH)alquilo C1-6NHalquilo C1-6, O-alquileno C1-6-CH(O-alquilo C1-6)alquilo C1-6NH2, O-alquileno C1-6-CH (Oalquilo C1-6)alquilo C1-6N(alquilo C1-6)2, O- alquileno C1-6-CH(Oalquilo C1-6)alquilo C1-6NHalquilo C1-6, O-alquileno C1-6-heterocicloalquilo C2-8, O-alquileno C1-6-heteroarilo C3-8, O-alquileno C1-6-C(=O)OH, O-alquileno C1-6-C(=O)Oalquilo C1-6, O-alquileno C1-6-C(=O)-heterocicloalquilo C2-8, O-alquileno C1-6-C(=O)Ocicloalquilo C3-8, O-alquileno C1-6-C(=O)Oarilo C6-10, O-alquileno C1-6-OH, O-alquileno C1-6-Ocicloalquilo C3-8, O-alquileno C1-6-Oalquilo C1-6, O-alquileno C1-6-CH(OH)alquileno C1-6-OH, O-alquileno C1-6-NHC(=O)OH, O-alquileno C1-6-O-alquileno C1-6-C(=O)OH, OSO2CF3, S-alquileno C1-6-OH, SO2alquileno C1-6-heterocicloalquilo C2-8, SO2arilo C6-10, SO2cicloalquilo C3-8, SO2alquileno C1-6-OH, SO2N(alquilo C1-6)2 y SO2NH2;
en donde cada uno de las fracciones arilo C6-10, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8 y heteroarilo C3-8 está opcionalmente sustituida con uno, dos, tres o cuatro miembros seleccionados independientemente de flúor, cloro, oxo, metilo, etilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo y fenilo; cada R2 se selecciona independientemente de halo, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, y SO2NH2;
R5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de cuatro, cinco o seis miembros, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-6, NHC(=O)alquileno C1-6-NH2, NHC(=O)alquileno C1-6-cicloalquilo C3-8, NHC(=O)-haloalquilo C1-6, Nalquilo C1-6C(=O)-alquileno C1-6-NH2, Nalquilo C1-6C(=O)alquileno C1-6-cicloalquilo C3-8, y Nalquilo C1-6C(=O)-haloalquilo C1-6;
R4 es ciano, halo, haloalquilo C1-6, C(=O)H, o C(=O)alquilo C1-6;
R6 es NH2, halo, o alquilo C1-6; y
R7 es NH2, halo o alquilo C1-6;
o una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos.
En algunas realizaciones de fórmulas (J) o (I), cada R1 se selecciona independientemente de metilo, cloro, fluoro, ciano, tetrahidropiridinilo, -CH2-C(=O)OH, -C2H4-C(=O)OH, -C3H6-C(=O)OH, -CH2-C(=O)NH2, -CH2-C(=O)N(CH3)2, -C2H4-C(=O)NH2, -C2H4-C(=O)N(CH3)2, -C3H6-C(=O)NH2, -C3H6-C(=O)N(CH3)2, -CH2-C(=O)-Het, C2H4-C(=O)-Het, -C3H6-C(=O)-Het, O-CH2-C(=O)OC3H7, O-C2H4-C(=O)OC3H7, O-C3H6-C(=O)OC3H7, -CH2-Het, -C2H4-Het, -C3H6-Het, -CH2-ciclopropilo, -C2H4-ciclopropilo, -C3H6-ciclopropilo, -CH2-ciclobutilo, -C2H4-ciclobutilo, -C3H6-ciclobutilo, -CH2-ciclopentilo, -C2H4-ciclopentilo, -C3H6-ciclopentilo, -CH2-ciclohexilo, -C2H4-ciclohexilo, -C3H6-ciclohexilo, O-CH2-NH2, O-C2H4-NH2, O-C3H6-NH2, O-CH2-N(CH3)2, O-C2H4-N(CH3)2, O-C3H6-N(CH3)2, O-CH2-Het, O-C2H4-Het, O-C3H6-Het, O-CH2-C(=O)OH, O-C2H4-C(=O)OH, O-C3H6-C(=O)OH, O-CH2-C(=O)OCH3, O-C2H4-C(=O)OCH3, O-C3H6-C(=O)OCH3, O-CH2-C(=O)-Het, O-CH2C(CH3)(CH2OH)2, S-C2H4OH, S-C3H6OH, SO2-fenilo, SO2-metilofenilo, -SO2-etilofenilo, -SO2-ciclopropilo, -SO2-ciclobutilo, -SO2-ciclopentilo, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2C2H4OH, y -SO2C3H6OH; en donde Het se selecciona independientemente de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, imidazolilo, oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo y 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptanilo, en donde cada una de las fracciones de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, imidazolilo, oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptanilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo está opcionalmente sustituida con uno, dos, tres o cuatro miembros seleccionados independientemente de flúor, cloro, metilo, etilo, propilo, oxo o fenilo. En algunas otras realizaciones de fórmulas (J) o (I), cada R2 es independientemente fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, metilo, etilo, propilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo y SO2NH2. En otras realizaciones adicionales, R5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico, en donde el anillo heterocíclico se selecciona de azetidinilo, morfolinilo o pirrolidinilo, en donde cada uno de las fracciones de azetidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo está opcionalmente sustituida con N(CH3)C(=O)CH2NH2, N(CH3)C(=O)CHF2, N(CH3)C(=O)CH2CF3, N(CH3)C(=O)ciclopropilo, NHC(=O)CH2NH2, NHC(=O)CHF2, NHC(=O)CH2CF3 o NHC(=O)ciclopropilo. En otras realizaciones de fórmulas (J) o (I), R4 es ciano, cloro, bromo, yodo o C(=O)CH3. En ciertas realizaciones, R6 es NH2, cloro, fluoro, metilo, etilo, o propilo. En ciertas realizaciones, R7 es NH2, fluoro, cloro, metilo, etilo o propilo. En otras realizaciones más de las fórmulas (J) o (I), R6 es NH2, cloro, fluoro, metilo, etilo, o propilo; y R7 es NH2, fluoro, cloro, metilo, etilo o propilo.
En una realización, el compuesto del primer aspecto se selecciona del grupo que consiste de.
2.4- diamino-6-((2S)-2-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-4-metoxipirrolidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-(2-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)azetidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)azetidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo;
ácido (S)-4-(2-(1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-5-il)butanoico;
(S)-2,4-diamino-6-(2-(3-(3-fluorofenil)-5-(metilsulfonil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-(2-(3-(2-fluorofenil)-5-(metilsulfonil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-(2-(3-(2,6-difluorofenil)-5-(metilsulfonil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-(2-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-(2-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-8-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-(2-(8-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-(2-(3-(3,5-difluorofenil)-8-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-(2-(3-(3,5-difluorofenil)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-(2-(5-cloro-3-(3-ciano-5-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo;
(S)-2-(I-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-8-carbonitrilo;
(S)-2-(I-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)-3-(3-(difluorometil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-carbonitrilo;
(S)-3-(5,8-dicloro-2-(1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)bencenosulfonamida;
2.4- diamino-6-((2S,4R)-2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo;
2.4- diamino-6-((2S,4R)-2-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-4-fluoropirrolidina-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo;
(R)-5-cloro-2-(4-(2,6-diamino-5-cloropirimidin-4-il)morfolin-3-il)-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona;
N-((3R,5S)-5-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-2.2- difluoroacetamida;
N-((3S,5S)-5-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-2.2.2- trifluoroacetamida;
N-((3R,5S)-5-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-2,2-difluoroacetamida;
N-((3R,5S)-5-(5-cloro-3-(3-(difluorometil)-5-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-2,2-difluoroacetamida;
N-((3R,5S)-1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)-5-(3-(3,5-difluorofenil)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-3-il)-2,2-difluoroacetamida;
N-((3R,5S)-1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)-5-(3-(3-(difluorometil)-5-fluorofenil)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-3-il)-2,2-difluoroacetamida;
N-((3R,5S)-5-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-2,2-difluoro-N-metilacetamida;
N-((3R,5S)-5-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-2-ciclopropilacetamida;
2-amino-N-((3R,5S)-5-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4il)pirrolidin-3-il)acetamida;
2-amino-N-((3R,5S)-5-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)acetam ida;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se divulgan compuestos seleccionados de la Tabla 1, o una sal o isómero farmacéuticamente aceptable o una mezcla de los mismos. En una realización, el compuesto es un enantiómero (S). En otra realización, el compuesto es un enantiómero (R). En alguna realización adicional, el compuesto es un atropisómero.
También se divulgan compuestos seleccionados de los compuestos 1-116, o una sal o isómero farmacéuticamente aceptable o una mezcla de los mismos. En una realización, el compuesto es un enantiómero (S). En otra realización, el compuesto es un enantiómero (R). En alguna realización adicional, el compuesto es un atropisómero.
En un segundo aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que incluye un compuesto del primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos, junto con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Pueden seleccionarse ejemplos de vehículo farmacéuticamente aceptable entre portadores, adyuvantes y excipientes.
En un tercer aspecto, se proporciona un compuesto del primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos, para su uso en un método de tratamiento de un sujeto, que tiene o se sospecha que tiene una enfermedad o afección que responde o se cree que responde a la inhibición de la actividad de PI3K5. En algunas realizaciones, el sujeto es un humano. En realizaciones adicionales, la enfermedad o afección es leucemia, linfoma, cáncer o inflamación.
En un cuarto aspecto, se proporciona un método ex vivo para inhibir la actividad quinasa de un polipéptido de fosfatidilinositol 3-quinasa delta poniendo en contacto el polipéptido con un compuesto del primer aspecto o una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla del mismo.
En un quinto aspecto, se proporciona un compuesto del primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla del mismo, para su uso en un método para inhibir reacciones inmunes excesivas o destructivas como asma, artritis reumatoide, esclerosis múltiple y lupus, o el crecimiento o proliferación de células cancerosas. En algunas realizaciones, las células cancerosas son de origen hematopoyético.
También se proporciona un método para alterar la función de los leucocitos, que comprende poner en contacto los leucocitos con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable o una mezcla del mismo.
En un sexto aspecto, se proporciona un kit que incluye un compuesto del primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla del mismo; y un marcador y/o instrucciones de uso, en particular para el uso del compuesto en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por la actividad de PI3K5.
En un séptimo aspecto, se proporciona un compuesto del primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla del mismo o una mezcla del mismo, para su uso en terapia.
También se proporcionan artículos de fabricación que incluyen un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable o una mezcla del mismo; y un recipiente. En una realización, el recipiente puede ser un vial, frasco, ampolla, jeringuilla precargada o una bolsa intravenosa.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La siguiente descripción expone métodos, parámetros y similares ejemplares. Sin embargo, debe reconocerse que no se pretende que dicha descripción sea una limitación del alcance de la presente divulgación, sino que se proporciona como una descripción de realizaciones ejemplares.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, se pretende que las siguientes palabras, frases y símbolos tengan generalmente el significado que se expone a continuación, excepto en la medida en que el contexto en el que se usan indique lo contrario.
Un guion ("-") que no está entre dos letras o símbolos se usa para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -CONH2 está unido a través del átomo de carbono. Un guion al principio o al final de un grupo químico es una cuestión de conveniencia; los grupos químicos pueden representarse con o sin uno o más guiones sin perder su significado ordinario. Una línea ondulada trazada a través de una línea en una estructura indica un punto de unión de un grupo. A menos que se requiera química o estructuralmente, el orden en el que se escribe o nombra un grupo químico no indica ni implica ninguna direccionalidad.
El prefijo "Cu-v " indica que el siguiente grupo tiene de u a v átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C1-6" indica que el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
La referencia a "aproximadamente" un valor o parámetro en la presente incluye (y describe) realizaciones que están dirigidas a ese valor o parámetro per se. En ciertas realizaciones, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada ± 10%. En otras realizaciones, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada ± 5%. En ciertas otras realizaciones, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada ± 1%. Además, el término "aproximadamente X" incluye la descripción de "X". Además, las formas singulares "un" y "el" incluyen referencias plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por tanto, por ejemplo, la referencia al "compuesto" incluye una pluralidad de dichos compuestos y la referencia al "ensayo" incluye la referencia a uno más ensayos y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la técnica.
"Alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada ramificada o no ramificada. Como se usa en la presente, el alquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-20), de 1 a 8 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-8), de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-6), o de 1 a 4 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-4). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo y 3-metilpentilo. Cuando un residuo alquilo que tiene un número específico de carbonos se nombra por su nombre químico o se identifica mediante una fórmula molecular, pueden incluirse todos los isómeros geométricos que tienen ese número de carbonos; así, por ejemplo, "butilo" incluye n-butilo (es decir, -(CH2)3CH3), sec-butilo (es decir, -CH(CH3)CH2CH3), isobutilo (es decir, -CH2CH(CH3)2) y terc-butilo (es decir, -C(CH3)3); y "propilo" incluye n-propilo (es decir,-(CH2)2CH3) e isopropilo (es decir, -CH(CH3)2).
"Alquenilo" se refiere a un grupo alifático que contiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono y que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-20), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-8), de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-6), o de 2 a 4 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-4). Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butadienilo (incluyendo 1,2-butadienilo y 1,3-butadienilo).
"Alquinilo" se refiere a un grupo alifático que contiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono y que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-20), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-8), de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-6), o de 2 a 4 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-4). El término "alquinilo" también incluye aquellos grupos que tienen un enlace triple y un enlace doble.
"Alcoxi" se refiere al grupo "alquil-O-". Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y 1,2-dimetilbutoxi.
"Acilo" se refiere a un grupo -C(=O)R, en donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en la presente. Los ejemplos de acilo incluyen formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo y benzoílo.
"Amido" se refiere tanto a un grupo "C-amido", que se refiere al grupo -C(=O)NRyRz y un grupo "N-amido", que se refiere al grupo -NRyC(=O)Rz, en donde Ry y Rz se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, haloalquilo, o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
"Amino" se refiere al grupo -NRyRz en donde Ry y Rz se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático que tiene un solo anillo (por ejemplo, monocíclico) o múltiples anillos (por ejemplo, bicíclico o tricíclico) que incluyen sistemas fusionados. Como se usa en la presente, arilo tiene de 6 a 20 átomos de carbono en el anillo (es decir, arilo C6-20), de 6 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, arilo C6-12) o de 6 a 10 átomos de carbono en el anillo (es decir, arilo C6-10). Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, fluorenilo y antrilo. El arilo, sin embargo, no abarca ni se superpone de ninguna manera con el heteroarilo definido a continuación. Si uno o más grupos arilo están fusionados con un anillo heteroarilo, el sistema de anillo resultante es heteroarilo.
"Carboxilo" o "carboxi" se refiere a -COOH o sales del mismo.
"Éster de carboxilo" o " éster de carboxi " se refiere al grupo -C(O)OR, en donde R es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R es alquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
"Ciano" o "carbonitrilo" se refiere al grupo -CN.
"Cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico saturado o parcialmente saturado que tiene un único anillo o múltiples anillos incluyendo sistemas de anillo fusionado, con puente y espiro. El término "cicloalquilo" incluye grupos cicloalquenilo (es decir, el grupo cíclico que tiene por lo menos un enlace doble). Como se usa en la presente, cicloalquilo tiene de 3 a 20 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C3-20), de 3 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C3-12), de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C3 -10), de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C 3-8), o de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C3-6). Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
"Halógeno" o "halo" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. "Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo ramificado 0 no ramificado como se ha definido anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un halógeno. Por ejemplo, cuando un residuo está sustituido con más de un halógeno, puede hacerse referencia a él usando un prefijo correspondiente al número de rfracciones de halógeno unidas. Dihaloalquilo y trihaloalquilo se refieren a alquilo sustituido con dos ("di") o tres ("tri") grupos halo, que pueden ser, pero no necesariamente, el mismo halógeno. Los ejemplos de haloalquilo incluyen difluorometilo (-CHF2) y trifluorometilo (-CF3).
"Heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de carbono (y cualquier átomo de hidrógeno asociado) se reemplazan cada uno independientemente con el mismo grupo heteroatómico o uno diferente. El término "heteroalquilo" incluye carbono y heteroátomos que tienen cadena saturada ramificada o no ramificada. A modo de ejemplo, 1,2 o 3 átomos de carbono pueden reemplazarse independientemente con el mismo grupo heteroatómico o uno diferente. Los grupos heteroatómicos incluyen, pero no se limitan a, -NR-, -O-, -S-, -S(O) -, -S(O)2-, y similares, donde R es H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Ejemplos de grupos heteroalquilo incluyen -OCH3, -CH2OCH3, -SCH3, -CH2SCH3, -NRCH3 y -CH2NRCH3, donde R es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Como se usa en la presente, heteroalquilo incluye de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 8 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono; y de 1 a 3 heteroátomos, de 1 a 2 heteroátomos o 1 heteroátomo.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático que tiene un único anillo, múltiples anillos o múltiples anillos fusionados, con uno o más heteroátomos del anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usa en la presente, heteroarilo incluye de 1 a 20 átomos de carbono en el anillo (es decir, heteroarilo C1-20), de 3 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, heteroarilo C3-12), o de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, heteroarilo C3 -8); y de 1 a 5 heteroátomos, de 1 a 4 heteroátomos, de 1 a 3 heteroátomos en el anillo, de 1 a 2 heteroátomos en el anillo o 1 heteroátomo en el anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirimidinilo, purinilo, piridilo, piridazinilo, benzotiazolilo y pirazolilo. El heteroarilo no abarca ni se superpone con el arilo como se ha definido anteriormente.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico saturado o insaturado, con uno o más heteroátomos del anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. El término "heterocicloalquilo" incluye grupos heterocicloalquenilo (es decir, el grupo heterocicloalquilo que tiene por lo menos un enlace doble). Un heterocicloalquilo puede ser un único anillo o múltiples anillos en donde los múltiples anillos pueden estar fusionados, con puentes o espiro. Como se usa en la presente, heterocicloalquilo tiene de 2 a 20 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterocicloalquilo C2-20), de 2 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterocicloalquilo C2-12), de 2 a 10 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterocicloalquilo C2- 10), de 2 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterocicloalquilo C2-8), de 3 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterocicloalquilo C3-12), de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterocicloalquilo C3-8), o de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterocicloalquilo C3-6); teniendo de 1 a 5 heteroátomos en el anillo, de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, de 1 a 3 heteroátomos en el anillo, de 1 a 2 heteroátomos en el anillo o 1 heteroátomo en el anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre u oxígeno. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxetanilo, dioxolanilo, azetidinilo y morfolinilo. Como se usa en la presente, el término "heterocicloalquilo con puente" se refiere a una fracción cíclica de cuatro a diez miembros conectada en dos átomos no adyacentes del heterocicloalquilo con uno o más (por ejemplo1 o 2) fracciones cíclicas de cuatro a diez miembros que tienen por lo menos un heteroátomo donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usa en la presente, heterocicloalquilo con puente incluye sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos. También como se usa en la presente, el término "espiro-heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo en el que un heterocicloalquilo de tres a diez miembros tiene uno o más anillos adicionales, en donde el uno o más anillos adicionales es un cicloalquilo de tres a diez miembros o heterocicloalquilo de tres a diez miembros, donde un solo átomo del uno o más anillos adicionales es también un átomo del heterocicloalquilo de tres a diez miembros. Ejemplos del espiro-heterocicloalquilo incluyen sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos, como 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo y 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptanilo. La definición anterior también abarca "anillo heterocíclico".
"Hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
"Oxo" se refiere al grupo (=O) o (O).
"Sulfonilo" se refiere al grupo -S(O)2R, donde R es alquilo, haloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo. Ejemplos de sulfonilo son metilsulfonilo, etilsulfonilo, fenilsulfonilo y toluensulfonilo.
Pueden usarse ciertos nombres químicos alternativos de uso común. Por ejemplo, a un grupo divalente como un grupo "alquilo" divalente, un grupo "arilo" divalente, etc., también puede hacerse referencia como un grupo "alquileno" o grupo "alquilenilo", un grupo "arileno" o un grupo "arilenilo", respectivamente. Además, a menos que se indique explícitamente lo contrario, cuando se hace referencia a las combinaciones de grupos en la presente como una fracción, por ejemplo, arilalquilo, el último grupo mencionado contiene el átomo mediante el cual la fracción se une al resto de la molécula.
Los términos "opcional" u "opcionalmente" significan que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede producirse o no, y que la descripción incluye casos en los que se produce dicho evento o circunstancia y casos en los que no se produce. Además, el término "opcionalmente sustituido" se refiere a uno o más átomos de hidrógeno en el átomo o grupo designado que puede o no estar reemplazado por una fracción distinta de hidrógeno.
El término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno en el átomo o grupo designado se reemplaza con uno o más sustituyentes distintos de hidrógeno, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado. El uno o más sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, acilo, amino, amido, amidino, arilo, azido, carbamoílo, carboxilo, éster carboxílico, ciano, guanidino, halo, haloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidrazino, imino, oxo, nitro, alquilsulfinilo, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, tiocianato, tiol, tiona o combinaciones de los mismos. En la presente no se pretende que se incluyan polímeros o estructuras indefinidas similares a las que se llega mediante la definición de sustituyentes con sustituyentes adicionales añadidos ad infinitum (por ejemplo, un arilo sustituido que tiene un alquilo sustituido que a su vez está sustituido con un grupo arilo sustituido, que además está sustituido con un grupo heteroalquilo sustituido, etc.). A menos que se indique lo contrario, el número máximo de sustituciones en serie en los compuestos descritos en la presente es tres. Por ejemplo, las sustituciones en serie de grupos arilo sustituidos con otros dos grupos arilo sustituidos están limitadas a (arilo sustituido) arilo sustituido) arilo sustituido. De manera similar, no se pretende que las definiciones anteriores incluyan patrones de sustitución no permitidos (por ejemplo, metilo sustituido con 5 fluoros o grupos heteroarilo que tienen dos átomos de oxígeno adyacentes en el anillo). Tales patrones de sustitución no permitidos son bien conocidos por el experto en la técnica. Cuando se usa para modificar un grupo químico, el término "sustituido" puede describir otros grupos químicos definidos en la presente. Por ejemplo, el término "arilo sustituido" incluye, pero no se limita a, "alquilarilo". A menos que se especifique lo contrario, cuando un grupo se describe como opcionalmente sustituido, cualquier sustituyente del grupo puede estar el mismo sustituido. Uno o más sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, 1, 2 , 3 , 4 , 5 o 6 sustituyentes, 1, 2 , 3 , 4 o 5 sustituyentes, 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes, 1, 2 , o 3 sustituyentes, 1 o 2 sustituyentes o 1 sustituyente.
En algunas realizaciones, el término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más sustituyentes que incluyen hidroxilo, halo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo. En realizaciones adicionales, "cicloalquilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene uno o más sustituyentes que incluyen alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, halo, oxo e hidroxilo; "heterocicloalquilo sustituido" se refiere a un grupo heterocicloalquilo que tiene uno o más sustituyentes que incluyen alquilo, haloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, halo, oxo e hidroxilo; "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo que tiene uno o más sustituyentes que incluyen halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi y ciano; "heteroarilo sustituido" se refiere a un grupo heteroarilo que tiene uno o más sustituyentes que incluyen halo, alquilo, haloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, y ciano y "sulfonilo sustituido" se refiere a un grupo -S(O)2 R, en el que R está sustituido con uno o más sustituyentes que incluyen alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo. En otras realizaciones, el uno o más sustituyentes pueden estar sustituidos adicionalmente con halo, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido. En otras realizaciones, los sustituyentes pueden estar además sustituidos con halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sin sustituir.
Los términos "un compuesto de la presente solicitud", "un compuesto descrito en la presente", "un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente" o una variante de los mismos se refieren a un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de las fórmulas anteriores (J), (I), (I-A1), (IA-2), (I-A3), (IB-1), (IB-2), (IB-3), (IB-4 ), (IB-5), que incluyen por lo menos los compuestos de la Tabla 1, 2 o 3 , y los compuestos 1-116 como se describe en la presente.
Compuestos inhibidores de PI3 K
En la presente se proporcionan compuestos que funcionan como inhibidores de isoformas de PI3 K, como PI3 K5. En un primer aspecto, se proporciona un compuesto que tiene la estructura de fórmula (J):
Figure imgf000011_0001
en donde:
A es N;
n es 0, 1,2, 3 o 4;
m es 0, 1, 2, 3 o 4;
cada R1 se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, NHC(=O)alquileno-N(R1x)2, NO2, OR1x, N(R1x)2, OC(=O)R1x, C(=O)R1x, C(=O)OR1x, aril-OR1y, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, NR1xC(=O)alquileno-C(=O)OR1x, aril-O-C(=O)R1x, alquileno-C(=O)OR1x, alquileno-C(=O)N(R1x)2, alquileno-C(=O)-Het, alquileno-O-alquileno-C(=O)OR1x, C(=O)NR1xSO2R1x, alquenileno-N(R1x)2, C(=O)NR1x-alquileno-OR1x, C(=O)NR1xalquileno-Het, O-alquileno-N(R1x)2, O-alquileno-CH(OR1y)CH2N(R1x)2, O-alquileno-Het, O-alquileno-C(=O)OR1x, O-alquileno-C(=O)-Het, S-alquileno-OR1x, O-alquileno-OR1x, O-alquileno C1-6-CH(OR1y)-alquileno C1-6-OR1x, O-alquileno-NR1xC(=O)OR1x, NR1x-alquileno-N(R1x)2, NR1xC(=O)R1x, NR1xC(=O)N(R1x)2, N (SO2-alquilo)2, NR1x(SO2-alquilo), SO2R1z, SO2N(R1x)2, alquilenoarilo, alquileno-Het, alquileno- OR1y, alquileno-N(R1x)2, C(=O)N(R1x)2, NHC(=O)alquileno-arilo, aril-O-alquileno-N(R1x)2, aril-OC(=O)R1y, NHC(=O)alquileno-heterocicloalquilo, NHC(=O)alquileno-Het, O-alquileno-O-alquileno-C(=O)OR1y, C(=O)alquileno-Het y NHC(=O)halo-alquilo,
en donde Het es heteroarilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R1x se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido; R1y se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y R1z se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido; cada R2 se selecciona independientemente de halo, ciano, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, SO2N(R2x)2, y alcoxi opcionalmente sustituido,
en donde R2x es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, o haloalquilo opcionalmente sustituido;
R5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de cuatro, cinco o seis miembros opcionalmente sustituido;
R4 es ciano, C(=O)NR4xR4y, SO2-alquilo, halo, haloalquilo o C(=O)R4x,
en donde cada uno de R4x y R4y se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido y haloalquilo opcionalmente sustituido;
R6 es NH2, halo, alquilo opcionalmente sustituido, o haloalquilo opcionalmente sustituido; y
R7 es NH2, halo, alquilo opcionalmente sustituido, o haloalquilo opcionalmente sustituido;
siempre que cuando R5 y R3 forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que está opcionalmente sustituido con hidroxilo, halo o metoxi, R4 es ciano, R6 es amino y R7 es amino; o una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos.
En una realización, el compuesto del primer aspecto tiene la estructura de fórmula (I)
Figure imgf000012_0001
en donde:
n es 1 o 2;
m es 0, 1 o 2;
cada R1 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, heteroarilo C3-8, arilo C6-10, halo, ciano, arilo C6- 10-OR1y, alquileno C1-6-arilo C6-10, alquileno C1-6-Het, alquileno C1-6-cicloalquilo C3-8, alquileno C1-6-OR1y, alquileno C1-6-N(R1x)2, alquenileno C2-6-OR1y, alquenileno C2-6-N(R1x)2, alquileno C1-6-C(=o )o R1x, alquileno C1-6-C(=O)N(R1x)2, alquileno C1-6-C(=O)-Het, O-alquileno C1-6-C(=O)OR1x, alquileno C1-6-O-alquileno C1-6-C(=O)OR1x, alquenileno C1-6-N(R1x)2, OR1x, O-alquileno C1-6-N(R1x)2, O-alquileno C1-6-CH(OR1y)CH2N(R1x)2, O-alquileno C1-6-Het, O-alquileno C1-6-C(=O)OR1x, O-alquileno C1-6-C(=O)-Het, O-alquileno C1-6-OR1x, O-alquileno C1-6-CH(OR1y)-alquileno C1-6-OR1x, O-alquenileno C2-6-OR1y, O-alquenileno C2-6-N(R1x)2, O-alquileno C1-6-Nr 1xC(=O)OR1x, O-alquileno C1-6-O-alquileno C1-6-C(=O)OR1y, SO2R1x, S-alquileno C1-6 -OR1z y SO2N(R1x)2,
en donde Het es heteroarilo C3-8 o heterocicloalquilo C2-8; R1x se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10, heterocicloalquilo C2-8, y heteroarilo C3-8; R1y se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10 y heteroarilo C3-8; R1z se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10, heterocicloalquilo C2-8, y heteroarilo C3-8; y cada uno de Het, R1x, R1y y R1z está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro miembros seleccionados independientemente de halo, oxo, alquilo C1-6 y arilo C6-10;
cada R2 se selecciona independientemente de halo, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, y SO2N(R2x)2, en donde R2x es hidrógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
R5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de cuatro, cinco o seis miembros, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y NR5xC(O)R5y donde R5x es hidrógeno o alquilo C1-6, y R5y es alquileno C1-6-NH 2, alquileno C1-6-cicloalquilo C3-8 o haloalquilo C1-6;
R4 es ciano, C(=O)NR4xR4y, SO2-alquilo C1-6, halo, haloalquilo C1-6 o C(=O)R4x, en donde cada uno de R4x y R4y se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
R6 es NH2, halo, alquilo C1-6 o haloalquilo C 1-6; y
R7 es NH2, halo, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; o una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos.
En una realización, el compuesto del primer aspecto tiene la estructura de fórmula (I):
Figure imgf000012_0002
en donde:
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
m es 0, 1, 2 o 3;
cada R1 se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo halo, ciano, aril-OR1y, alquenileno-OR1y, alquenileno-N(R1x)2, alquileno-C(=O)OR1x, alquileno-C(=O)N(R1x)2, alquileno-C(=O)-Het, alquileno-O-alquileno-C(=O)OR1x, alquileno-arilo, alquileno-Het, alquileno-OR1y, alquileno-N(R1x)2, O-alquileno-O-alquileno-C(=O)OR1yOR1x, O-alquileno-C(=O)OR1x, O-alquileno-CH(OR1y)CH2N(R1x)2, O-alquenileno-OR1y, O-alquenileno-N(R1x)2, O-alquileno-OR1x, O-alquileno-N(R1x)2, O-alquileno-CH(OR1y)alquileno-OR1x, O-alquileno-NR1xC(=O)OR1x, O-alquileno-Het, O-alquileno-C(=O)-Het, S-alquileno-OR1x, SO2R1z y SO2N(R1x)2,
en donde Het es heteroarilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R1x se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido R1y se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y R1z se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido;
cada R2 se selecciona independientemente de halo, ciano, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido y SO2N(R2x)2,
en donde R2x es hidrógeno y alquilo opcionalmente sustituido;
R5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de cuatro, cinco o seis miembros, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con halo, alquilo, haloalquilo o NR5xC(=O)R5y,
en donde R5x es hidrógeno o alquilo, y en donde R5y es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o alquilo-NH2;
R4 es ciano, C(=O)NR4xR4y, SO2R4x, halo, haloalquilo o C(=O)R4x,
en donde cada uno de R4x y R4y se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo y haloalquilo;
R6 es NH2, halo, alquilo, o haloalquilo; y
R7 es NH2, halo, alquilo, o haloalquilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos.
En realizaciones adicionales, los inhibidores de PI3K del primer aspecto son compuestos que tienen la estructura de fórmulas (J) o (I) en donde:
n es 1 o 2;
m es 0, 1 o 2;
cada R1 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, heteroarilo C3-8, arilo C6-10, halo, ciano, arilo C6- 10-OR1y, alquileno C1-6-arilo C6-10, alquileno C1-6-Het, alquileno C1-6-cicloalquilo C3-8, alquileno C1-6-OR1y, alquileno C1-6-N(R1x)2, alquenileno C2-6-OR1y, alquenileno C2-6-N(R1x)2, alquileno C1-6-C(=o )o R1x, alquileno C1-6-C(=O)N(R1x)2, alquileno C1-6-C(=O)-Het, O-alquileno C1-6-C(=O)OR1x, alquileno C1-6-O-alquileno C1-6-C(=O)OR1x, alquenileno C1-6-N(R1x)2, OR1x, O-alquileno C1-6-N(R1x)2, O-alquileno C1-6-CH(OR1y)CH2N(R1x)2, O-alquileno C1-6-Het, O-alquileno C1-6-C(=O)Or 1x, O-alquileno C1-6-C(=O)-Het, O-alquileno C1-6-OR1x, O-alquileno C1-6-CH(OR1y)-alquileno C1-6-OR1x, O-alquenileno C2-6-OR1y, O-alquenileno C2-6-N(R1x)2, O-alquileno C1-6-NR1xC(=O)OR1x, O-alquileno C1-6-O-alquileno C1-6-C(=O)OR1y, SO2R1x, S-alquileno C1-6 -OR1z y SO2N(R1x)2,
en donde Het es heteroarilo C3-8 o heterocicloalquilo C2-8; R1x se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10, heterocicloalquilo C2-8, y heteroarilo C3-8; R1y se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10 y heteroarilo C3-8; R1z se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10, heterocicloalquilo C2-8, y heteroarilo C3-8; y cada uno de Het, R1x, R1y y R1z está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro miembros seleccionados independientemente de halo, oxo, alquilo C1-6 y arilo C6-10;
cada R2 se selecciona independientemente de halo, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, y SO2N(R2x)2, en donde R2x es hidrógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
R5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de cuatro, cinco o seis miembros, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y NR5xC(O)R5y donde R5x es hidrógeno o alquilo C1-6, y R5y es alquileno C1-6-NH 2, alquileno C1-6-cicloalquilo C3-8 o haloalquilo C1-6;
R4 es ciano, C(=O)NR4xR4y, SO2-alquilo C1-6, halo, haloalquilo C1-6 o C(=O)R4x, en donde cada uno de R4x y R4y se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
R6 es NH2, halo, alquilo C1-6 o haloalquilo C 1-6; y
R7 es NH2, halo, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
o una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos.
En algunas realizaciones, los inhibidores de PI3K del primer aspecto son compuestos que tienen la estructura de fórmulas (J) o (I) en donde:
n es 1 o 2;
m es 0, 1 o 2;
cada R1 se selecciona independientemente de alquilo C i -6, haloalquilo Ci-6, arilo C6-10, heteroarilo Cs-s, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, halo, ciano, alquileno C1-6-C(=O)OH, alquileno C1-6-C(=O)O-alquilo C1-6, alquileno C1-6-C(=O)-heterocicloalquilo C3-8, alquileno C1-6-C(=O)-cicloalquilo C3-8, alquileno C1-6-C(=O)NH2, alquileno C1-6-C(=O)N(alquilo C1-6)2, alquileno C1-6-C(=O)NHalquilo C1-6, alquileno C1-6-O-alquileno C1-6-C(=O)OH, alquileno C1-6-O-alquileno C1-6-C(=O)Oalquilo C1-6, alquileno C1-6-arilo C6-10, alquileno C1-6-heteroarilo C2-8, alquileno C1-6-heterocicloalquilo C2-8, alquileno C1-6-cicloalquilo C3-8, alquileno C1-6-OH, alquileno C1-6-OCalquilo 1­ 6, O-alquileno C1-6-N(alquilo C1-6)2, O-alquileno C1-6-NHalquilo C1-6, O-alquileno C1-6-NH2, O-alquileno C1-6-CH(OH)alquilo C1-6NH2, O-alquileno C1-6-CH(OH)alquilo C1-6-N(alquilo C1-6)2, O-alquileno C1-6-CH(OH)alquilo C1-6NHalquilo C1-6, O-alquileno C1-6-CH(O-alquilo C1-6)alquilo C1-6NH2, O-alquileno C1-6-CH (Oalquilo C1-6)alquilo C1-6N(alquilo C1-6)2, O- alquileno C1-6-CH(Oalquilo C1-6)alquilo C1-6NHalquilo C1-6, O-alquileno C1-6-heterocicloalquilo C2-8, O-alquileno C1-6-heteroarilo C3-8, O-alquileno C1-6-C(=O)OH, O-alquileno C1-6-C(=O)Oalquilo C1-6, O-alquileno C1-6-C(=O)-heterocicloalquilo C2-8, O-alquileno C1-6-C(=O)Ocicloalquilo C3-8, O-alquileno C1-6-C(=O)Oarilo C6-10, O-alquileno C1-6-OH, O-alquileno C1-6-Ocicloalquilo C3-8, O-alquileno C1-6-Oalquilo C1-6, O-alquileno C1-6-CH(OH)alquileno C1-6-OH, O-alquileno C1-6-NHC(=O)OH, O-alquileno C1-6-O-alquileno C1-6-C(=O)OH, OSO2CF3, S-alquileno C1-6-OH, SO2alquileno C1-6-heterocicloalquilo C2-8, SO2arilo C6-10, SO2cicloalquilo C3-8, SO2alquileno C1-6-OH, SO2N(alquilo C1-6)2 y SO2NH2;
en donde cada uno de las fracciones arilo C6-10, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8 y heteroarilo C3-8 está opcionalmente sustituida con uno, dos, tres o cuatro miembros seleccionados independientemente de flúor, cloro, oxo, metilo, etilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo y fenilo; cada R2 se selecciona independientemente de halo, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, y SO2NH2;
R5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de cuatro, cinco o seis miembros, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-6, NHC(=O)alquileno C1-6-NH2, NHC(=O)alquileno C1-6-cicloalquilo C3-8, NHC(=O)-haloalquilo C1-6, Nalquilo C1-6C(=O)-alquileno C1-6-NH2, Nalquilo C1-6C(=O)alquileno C1-6-cicloalquilo C3-8, y Nalquilo C1-6C(=O)-haloalquilo C1-6;
R4 es ciano, halo, haloalquilo C1-6, C(=O)H, o C(=O)alquilo C1-6;
R6 es NH2, halo, o alquilo C1-6; y
R7 es NH2, halo o alquilo C1-6;
o una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos.
En algunas realizaciones de fórmulas (J) o (I), cada R1 se selecciona independientemente de metilo, cloro, fluoro, ciano, tetrahidropiridinilo, -CH2-C(=O)OH, -C2H4-C(=O)OH, -C3H6-C(=O)OH, -CH2-C(=O)NH2, -CH2-C(=O)N(CH3)2, -C2H4-C(=O)NH2, -C2H4-C(=O)N(CH3)2, -C3H6-C(=O)NH2, -C3H6-C(=O)N(CH3)2, -CH2-C(=O)-Het, C2H4-C(=O)-Het, -C3H6-C(=O)-Het, O-CH2-C(=O)OC3H7, O-C2H4-C(=O)OC3H7, O-C3H6-C(=O)OC3H7, -CH2-Het, -C2H4-Het, -C3H6-Het, -CH2-ciclopropilo, -C2H4-ciclopropilo, -C3H6-ciclopropilo, -CH2-ciclobutilo, -C2H4-ciclobutilo, -C3H6-ciclobutilo, -CH2-ciclopentilo, -C2H4-ciclopentilo, -C3H6-ciclopentilo, -CH2-ciclohexilo, -C2H4-ciclohexilo, -C3H6-ciclohexilo, O-CH2-NH2, O-C2H4-NH2, O-C3H6-NH2, O-CH2-N(CH3)2, O-C2H4-N(CH3)2, O-C3H6-N(CH3)2, O-CH2-Het, O-C2H4-Het, O-C3H6-Het, O-CH2-C(=O)OH, O-C2H4-C(=O)OH, O-C3H6-C(=O)OH, O-CH2-C(=O)OCH3, O-C2H4-C(=O)OCH3, O-C3H6-C(=O)OCH3, O-CH2-C(=O)-Het, O-CH2C(CH3)(CH2OH)2, S-C2H4OH, S-C3H6OH, SO2-fenilo, SO2-metilofenilo, -SO2-etilofenilo, -SO2-ciclopropilo, -SO2-ciclobutilo, -SO2-ciclopentilo, -SO2-C2H4-Het, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2C2H4OH, y -SO2C3H6OH; en donde Het se selecciona independientemente de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, imidazolilo, oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo y 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptanilo, en donde cada una de las fracciones de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, imidazolilo, oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 6-oxa-1 -azaespiro[3.3]heptanilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo está opcionalmente sustituida con uno, dos, tres o cuatro miembros seleccionados independientemente de fluoro, cloro, metilo, etilo, propilo, oxo o fenilo. En algunas otras realizaciones de fórmulas (J) o (I), cada R2 se selecciona independientemente de fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, metilo, etilo, propilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo y SO2NH2. En otras realizaciones adicionales, R5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico, en donde el anillo heterocíclico se selecciona de azetidinilo, morfolinilo o pirrolidinilo, en donde cada uno de las fracciones de azetidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo está opcionalmente sustituida con N(CH3)C(=O)CH2NH2, N(CH3)C(=O)CHF2, N(CH3)C(=O)CH2CF3, N(CH3)C(=O)ciclopropilo, NHC(=O)CH2NH2, NHC(=O)CHF2, NHC(=O)CH2CF3, o NHC(=O)ciclopropilo. En ciertas realizaciones, R5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico, en donde el anillo heterocíclico se selecciona de azetidinilo, morfolinilo o pirrolidinilo, en donde cada uno de las fracciones de azetidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo está opcionalmente sustituida con alquilo C1-4, halo, N(CH3)C(=O)CH2NH2, N(CH3)C(=O)CHF2, N(CH3)C(=O)CH2CF3, N(CH3)C(=O)ciclopropilo, NHC(=O)CH2NH2, NHC(=O)CHF2, NHC(=O)CH2CF3, NHC(=O)CH2ciclopropilo o NHC(=O)ciclopropilo. En otras realizaciones de fórmulas (J) o (I), R4 es ciano, cloro, bromo, yodo o C(=O)CH3. En otras realizaciones más de las fórmulas (J) o (I), R6 es NH2, cloro, fluoro, metilo, etilo, o propilo; y R7 es NH2, fluoro, cloro, metilo, etilo, o propilo.
En ciertas realizaciones, R5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico, en donde el anillo heterocíclico se selecciona de azetidinilo, morfolinilo o pirrolidinilo, en donde cada uno de las fracciones de azetidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo está opcionalmente sustituida con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo C1-4, metoxi, etoxi, halo, N(CH3)C(=O)CH2NH2, N(CH3)C(=O)CHF2, N(CH3)C(=O)CH2C F 3, N(CH3)C(=O)ciclopropilo, NHC(=O)CH2NH2, NHC(=O)CHF2, NHC(=O)CH2C F 3, NHC(=O)CH2ciclopropilo o NHC(=O)ciclopropilo; y cada R1 es independientemente cloro, fluoro, ciano, metilo, SO2-fenilo, -SO2CH3, o -C 3H6-C(=O)OH.
En ciertas realizaciones, R5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico, en donde el anillo heterocíclico se selecciona de azetidinilo, morfolinilo o pirrolidinilo, en donde cada uno de las fracciones de azetidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo está opcionalmente sustituida con alquilo C1-4, halo, N(CH3)C(=O)CH2NH2, N(CH3)C(=O)CHF2, N(CH3)C(=O)CH2C F 3, N(CH3)C(=O)ciclopropilo, NHC(=O)CH2NH2, NHC(=O)CHF2, NHC(=O)CH2C F 3, NHC(=O)CH2ciclopropilo o NHC(=O)ciclopropilo; y cada R1 es independientemente cloro, fluoro, ciano, metilo, SO2-fenilo, -SO2CH3 o -C 3H6-C(=O)OH.
En ciertas realizaciones, cuando n es 1 , 2 , 3 o 4 , los sustituyentes R1 pueden enumerarse individualmente como R1a, R1b, R1c o R1d respectivamente. En ciertas realizaciones, cuando m es 1 , 2 , 3 o 4 , los sustituyentes R2 pueden enumerarse individualmente como R2a, R2b, R2c o R2d respectivamente.
En ciertas realizaciones de los compuestos de la presente solicitud, cada R1 se selecciona independientemente de metilo, cloro, fluoro, ciano, tetrahidropiridinilo, -CH2-C(=O)OH, -C 2H4-C(=O)OH, -C3H6-C(=O)OH, -CH 2-C(=O)NH2, -C H 2-C(=O)N(CH3)2, -C 2H4-C(=O)NH2, -C 2H4-C(=O)N(CH3)2, -C 3H6-C(=O)NH2, -C 3H6-C(=O)N(CH3)2, -CH2-C(=O)-Het, C 2H4-C(=O)-Het, -C 3H6-C(=O)-Het, O -CH 2-C(=O)OC3H7, O -C 2H4-C(=O)OC3H7, O-C 3H6-C(=O)OC3H7, -CH2-Het, -C2H4-Het, -C 3H6-Het, -CH2-ciclopropilo, -C2H4-ciclopropilo, -C 3H6-ciclopropilo, -CH2-ciclobutilo, -C 2H4-ciclobutilo, -C 3H6-ciclobutilo, -CH2-ciclopentilo, -C 2H4-ciclopentilo, -C 3H6-ciclopentilo, -CH2-ciclohexilo, -C2H4-ciclohexilo, -C 3H6-ciclohexilo, O-CH2-NH2, O-C2H4-NH2, O -C3H6-NH2, O -CH2-N(CH3)2 , O-C2H4-N(CH3)2, O -C3H6-N(CH3)2, O-CH2-Het, O-C2H4-Het, O -C 3H6-Het, O-CH2-C(=O)OH, O-C2H4-C(=O)OH, O -C3H6-C(=O)OH, O -CH 2-C(=O)OCH3, O -C 2H4-C(=O)OCH3, O -C3H6-C(=O)OCH3, O-CH2-C(=O)-Het, O-CH 2C(CH 3)(CH2OH)2, S-C2H4OH, S -C 3H6OH, SO2-fenilo, SO2-metilofenilo, -SO2-etilofenilo, -SO2-ciclopropilo, -SO2-ciclobutilo, -SO2-ciclopentilo, -SO 2C 2H4-Het, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2C2H4OH, and -SO2C3H6OH; en donde Het se selecciona independientemente de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, imidazolilo, oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, 2 -oxa-7 -azaespiro[3.5]nonanilo, 2 -oxa-6 -azaespiro[3.4]octanilo y 6 -oxa-1-azaespiro[3.3]heptanilo, en donde cada una de las fracciones de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, imidazolilo, oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, 2 -oxa-7 -azaespiro[3.5]nonanilo, 2 -oxa-6 -azaespiro[3.4]octanilo, 6 -oxa-1-azaespiro[3.3]heptanilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo está opcionalmente sustituida con uno, dos, tres o cuatro miembros seleccionados independientemente de fluoro, cloro, metilo, etilo, propilo, oxo o fenilo.
En una realización, n es 0. En otras realizaciones, n es 1, 2 o 3. En ciertas realizaciones, n es 1 o 2. En una realización, n es 1 y la fracción de R1 (por ejemplo, R 1a) puede estar localizada en cualquier posición del fenilo del anillo de quinazolinona, como se muestra a continuación.
Figure imgf000015_0001
En otra realización, n es 2. En las realizaciones en las que n es 2 , ambos R1 pueden ser iguales o diferentes. Dos fracciones de R1 pueden estar localizadas de dos posiciones cualquiera del fenilo del anillo de quinazolinona como se representa a continuación. Por ejemplo, dos fracciones de R1 (por ejemplo, R1a y R1b) pueden estar en posiciones para, meta u orto entre sí.'
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000016_0001
En otra realización más, n es 3. En las realizaciones en las que n es 3 , todos los R 1 pueden ser iguales o diferentes, o dos R 1 pueden ser iguales y diferentes del tercer R 1. Pueden localizarse tres fracciones de R 1 (por ejemplo, R 1a, R 1b y R 1c) en cualquiera de las tres posiciones del fenilo del anillo de quinazolinona como se representa a continuación. Por ejemplo, el primer R 1 puede ser orto al segundo R 1, y el primer R1 puede ser para al tercer R 1.
Figure imgf000016_0002
En las realizaciones en las que n es 4 , todos los R1 (por ejemplo, R 1a, R 1b, R 1c y R 1d) pueden ser iguales o diferentes. Además, tres fracciones R 1 pueden ser iguales o diferentes de la cuarta fracción R 1, o dos fracciones R 1 pueden ser iguales o diferentes de la tercera o cuarta fracción R 1. Las cuatro fracciones R1 (por ejemplo, R 1a, R1b, R 1c y R1d) pueden estar localizadas en cualquier posición del fenilo del anillo de quinazolinona. En cualquiera de las realizaciones anteriores, cada uno de R 1a, R 1b, R 1c y R 1d se seleccionan independientemente de las fracciones definidas como R 1 descritas en la presente.
En una realización, cada R 1 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, heteroarilo C3-8, arilo C6-10, halo, ciano, arilo C6-10-OR1y, alquileno C1-6-arilo C6-10, alquileno C1-6-Het, alquileno C1-6-cicloalquilo C3-8, alquileno C1-6-OR 1y, alquileno C1-6 -N(R1x)2, alquenileno C2-6-OR1y, alquenileno C2-6-N(R1x)2, alquileno C1-6-C(=O)OR1x, alquileno C1-6-C(=O)N(R1x)2, alquileno C1-6-C(=O)Het, O-alquileno C1-6-C(=O)OR1x, alquileno C1-6-O-alquileno C1-6-C(=O)OR1x, alquenileno C1-6-N(R1x)2, O R 1x, O-alquileno C1-6-N(R1x)2, O-alquileno C1-6-CH(OR1y)CH2N(R1x)2, O-alquileno C1-6-Het, O-alquileno C1-6-C(=O)OR1x, O-alquileno C1-6-C(=O)-Het, O-alquileno C1-6-OR1x, O-alquileno C1-6-CH(OR1y)alquileno C1-6-OR1x, O-alquenileno C2-6-OR1y, O-alquenileno C2-6-N(R1x)2, O-alquileno C1-6-NR1xC(=O)OR1x, O-alquileno C1-6-O-alquileno C1-6-C(=O)OR1y, SO2R1z, S -alquileno C1-6-OR1x y SO2N(R1x)2; en donde Het es heteroarilo o heterocicloalquilo; R 1x se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo C3-8; R 1a se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo, y heteroarilo; R1z se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo C3-8; y cada uno de Het, R 1x, R1y y R 1z está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro miembros seleccionados independientemente de halo, oxo, alquilo C1-6 y arilo C6-10. En algunas realizaciones, Het es un espiro-heterocicloalquilo de siete a nueve miembros que está opcionalmente sustituido, en donde el espiro-heterocicloalquilo tiene por lo menos dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones adicionales, Het es un espiro-heterocicloalquilo de siete a nueve miembros seleccionado del grupo que consiste de 2 -oxa-7 -azaespiro[3.5]nonanilo, 2 -oxa-6 -azaespiro[3.4]octanilo y 6 -oxa-1 -azaespiro[3.3]heptanilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro miembros seleccionados independientemente de halo, oxo, alquilo C1-6 y arilo C6-10. En ciertas realizaciones, Het es un heterocicloalquilo de cuatro a siete miembros que está opcionalmente sustituido, en donde el heterocicloalquilo es un único anillo que tiene por lo menos un heteroátomo que se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En ciertas otras realizaciones, Het es un heterocicloalquilo de cuatro a ocho miembros seleccionado del grupo que consiste de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, imidazolilo, oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo y tetrahidropiridinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro miembros seleccionados independientemente de halo, oxo, alquilo C1-6 y arilo C6-10. En realizaciones adicionales, Het se selecciona independientemente de 2 -oxa-7 -azaespiro[3.5]nonanilo, 2 -oxa-6 -azaespiro[3.4]octanilo, 6 -oxa-1-azaespiro[3.3]heptanilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, imidazolilo, oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo y tetrahidropiridinilo, en donde Het está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro miembros seleccionados independientemente de fluoro, cloro, oxo, metilo, etilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo y fenilo.
En ciertas realizaciones de un compuesto de la presente solicitud, n es 1 o 2, i un R1 es tetrahidropiridinilo, CH2-C(=O)OH, -C2H4-C(=O)OH, -C3H6-C(=O)OH, -CH2-C(=O)NH2, -CH2-C(=O)N(CH3)2, -C2H4-C(=O)NH2, -C2H4-C(=O)N(CH3)2, -C3H6-C(=O)NH2, -C3H6-C(=O)N(CH3)2, -CH2-C(=O)-Het, C2H4-C(=O)-Het, -C3H6-C(=O)-Het, O-CH2-C(=O)OC3H7, O-C2H4-C(=O)OC3H7, O-C3H6-C(=O)OC3H7, -CH2-Het, -C2H4-Het, -C3H6-Het, -CH2-ciclopropilo, -C2H4-ciclopropilo, -C3H6-ciclopropilo, -CH2-ciclobutilo, -C2H4-ciclobutilo, -C3H6-ciclobutilo, -CH2-ciclopentilo, -C2H4-ciclopentilo, -C3H6-ciclopentilo, -CH2-ciclohexilo, -C2H4-ciclohexilo, -C3H6-ciclohexilo, O-CH2-NH2, O-C2H4-NH2, O-C3H6-NH2, O-CH2-N(CH3)2, O-C2H4-N(CH3)2, O-C3H6-N(CH3)2, O-CH2-Het, O-C2H4-Het, O-C3H6-Het, O-CH2-C(=O)OH, O-C2H4-C(=O)OH, O-C3H6-C(=O)OH, O-CH2-C(=O)OCH3, O-C2H4-C(=O)OCH3, O-C3H6-C(=O)OCH3, O-CH2-C(=O)-Het, O-CH2C(CH3)(CH2OH)2, S-C2H4OH, S-C3H6OH, SO2-fenilo, SO2-metilofenilo, -SO2-etilofenilo, -SO2-ciclopropilo, -SO2-ciclobutilo, -SO2-ciclopentilo, SO2-C2H4-Het, -SO2CH3 , -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2C2H4OH, o -SO2C3H6OH; en donde Het se selecciona independientemente de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, imidazolilo, oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo y 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptanilo, en donde cada una de las fracciones de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, imidazolilo, oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptanilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo está opcionalmente sustituida con uno, dos, tres o cuatro miembros seleccionados independientemente de fluoro, cloro, metilo, etilo, propilo, oxo y fenilo.
En ciertas realizaciones de un compuesto de la presente solicitud, n es 1 o 2, y un R1 es tetrahidropiridinilo, CH2-C(=O)OH, -C2H4-C(=O)OH, -C3H6-C(=O)OH, -CH2-C(=O)NH2, -CH2-C(=O)N(CH3)2, -C2H4-C(=O)NH2, -C2H4-C(=O)N(CH3)2, -C3H6-C(=O)NH2, -C3H6-C(=O)N(CH3)2, -CH2-C(=O)-Het, C2H4-C(=O)-Het, -C3H6-C(=O)-Het, O-CH2-C(=O)OC3H7, O-C2H4-C(=O)OC3H7, O-C3Hs-C(=O)OC3H7, -CH2-Het, -C2H4-Het, -C3Hs-Het, -CH2-ciclopropilo, -C2H4-ciclopropilo, -C3H6-ciclopropilo, -CH2-ciclobutilo, -C2H4-ciclobutilo, -C3H6-ciclobutilo, -CH2-ciclopentilo, -C2H4-ciclopentilo, -C3H6-ciclopentilo, -CH2-ciclohexilo, -C2H4-ciclohexilo, -C3H6-ciclohexilo, O-CH2-NH2, O-C2H4-NH2, O-C3H6-NH2, O-CH2-N(CH3)2, O-C2H4-N(CH3)2, O-C3H6-N(CH3)2, O-CH2-Het, O-C2H4-Het, O-C3H6-Het, O-CH2-C(=O)OH, O-C2H4-C(=O)OH, O-C3H6-C(=O)OH, O-CH2-C(=O)OCH3, O-C2H4-C(=O)OCH3, O-C3H6-C(=O)OCH3, O-CH2-C(=O)-Het, O-CH2C(CH3)(CH2OH)2, S-C2H4OH, S-C3H6OH, SO2-fenilo, SO2-metilofenilo, -SO2-etilofenilo, -SO2-ciclopropilo, -SO2-ciclobutilo, -SO2-ciclopentilo, SO2-C2H4-Het, -SO2C2H4OH, o -SO2C3H6OH; en donde Het se selecciona independientemente de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, imidazolilo, oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo y 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptanilo, en donde cada una de las fracciones de los piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, imidazolilo, oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptanilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo está opcionalmente sustituida con uno, dos, tres o cuatro miembros seleccionados independientemente de fluoro, cloro, metilo, etilo, propilo, oxo y fenilo.
En ciertas realizaciones de un compuesto de la presente solicitud, n es 1 o 2, y un R1 es tetrahidropiridinilo, -C2H4-C(=O)OH, -C3H6-C(=O)OH, -C2H4-C(=O)NH2, O-CH2-C(=O)OC3H7, -C3H6-Het, -C3H6-ciclohexilo, O-CH2-Het, 0 - C2H4-Het, O-C3H6-Het, O-CH2-C(=O)-Het, O-CH2C(CH3)(CH2OH)2, S-C2H4OH, SO2-fenilo, SO2-metilofenilo, -SO2-ciclopentilo, y -SO2C2H4OH, en donde Het se selecciona independientemente de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, imidazolilo, oxetanilo, pirrolidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo y 6-oxa-1- azaespiro[3.3]heptanilo, en donde cada uno de las fracciones de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, imidazolilo, oxetanilo, pirrolidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptanilo, ciclopentilo y ciclohexilo están opcionalmente sustituidas con uno, dos o tres miembros seleccionados independientemente de fluoro, cloro, metilo, etilo, propilo, oxo y fenilo.
En algunas realizaciones, cada R1 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo Cs-s, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, halo, ciano, alquileno C1-6-C(=O)OH, alquileno C1-6-C O)Oalquilo C1-6, alquileno C1-6-C(= O)-heterocicloalquilo C3-8, alquileno C1-6-C(=O)-cicloalquilo C3-8, alquileno C1-6-C(=O)NH2, alquileno C1-6-C(=O)N(alquilo C1-6)2, alquileno C1-6-C(=O)NHalquilo C1-6, alquileno C1-6-O-alquileno C1-6-C(=O)OH, alquileno C1-6-O-alquileno C1-6-C(=O)Oalquilo C1-6, alquileno C1-6-arilo C6-10, alquileno C1-6-heteroarilo C2-8, alquileno C1-6-heterocicloalquilo C2-8, alquileno C1-6-cicloalquilo C3-8, alquileno C1-6-OH, alquileno C1-6-Oalquilo C1-6, O-alquileno C1-6 -N(alquilo C1-6)2, O- alquileno C1-6-NHalquilo C1-6, O-alquileno C1-6-NH2, O-alquileno C1-6-CH(OH)alquilo C1-6NH2, O-alquileno C1-6-CH(OH)alquilo C1-6N(alquilo C1-6)2, O-alquileno C1-6-CH(OH)alquilo C1-6NHalquilo C1-6, O-alquileno C1-6-CH(Oalquilo C1-6)alquilo C1-6NH2, O-alquileno C1-6-CH (Oalquilo C1-6)alquilo C1-6N-(alquilo C1-6)2, O-alquileno C1-6-CH (Oalquilo C1-6)alquilo C1-6NHalquilo C1-6, O-alquileno C1-6-heterocicloalquilo C2-8, O-alquileno C1-6-heteroarilo C3-8, O-alquileno C1- 6-C(=O)OH, O-alquileno C1-6-C(=O)Oalquilo C1-6, O-alquileno C1-6-C(=O)-heterocicloalquilo C2-8, O-alquileno C1-6-C(=O)Ocicloalquilo C3-8, O-alquileno C1-6-C(=O)Oarilo C6-10, O-alquileno C1-6-OH, O-alquileno C1-6-Ocicloalquilo C3-8, O-alquileno C1-6-Oalquilo C1-6, O-alquileno C1-6-CH(OH)-alquileno C1-6-OH, O-alquileno C1-6-NHC(=O)Oh , O-alquileno C1-6-O-alquileno C1-6-C(=O)OH, S-alquileno C1-6-OH, SO2alquileno C1-6-heterocicloalquilo C2-8, SO2arilo C6-10, SO2 cicloalquilo C3-8, SO2alquileno C1-6-OH, SO2N(alquilo Ci-6)2, o SO2NH2; en donde cada uno de las fracciones de arilo C6-10, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8 y heteroarilo C3-8 están opcionalmente sustituidas con uno, dos, tres o cuatro miembros seleccionados independientemente de fluoro, cloro, oxo, metilo, etilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo y fenilo. En algunas realizaciones adicionales, cada R 1 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo Cs-s, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-8, halo, ciano, alquileno C1-6-C(=O)OH, alquileno C1-6-C(=O)-heterocicloalquilo C 3-8, alquileno C1-6-C(=O)NH2, alquileno C1-6-C(=O)N(alquilo C1-6)2, alquileno C1-6-heterocicloalquilo C2-8, alquileno C1-6-cicloalquilo C3-8, O-alquileno C1-6-N(alquilo C1-6)2, O-alquileno C1-6-heterocicloalquilo C2-8, O-alquileno C1-6-heteroarilo C3-8, O-alquileno C1-6-C(= O)Oalquilo C1-6, O-alquileno C1-6-C(=O)-heterocicloalquilo C2-8, O-alquileno C1-6-CH(OH)alquileno C1-6-OH, S-alquileno C1-6-OH, SO2alquileno C1-6-heterocicloalquilo C2-8, SO2arilo C6-10, SO2cicloalquilo C3-8 y SO2alquileno C1-6-OH; en donde cada una de las fracciones de arilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituida con uno, dos, tres o cuatro miembros seleccionados independientemente de fluoro, cloro, oxo, metilo, etilo y fenilo. Todas y cada una de las variaciones de n y R1 pueden combinarse con todas y cada una de las variaciones de W, m, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 como se describe para cualquiera de las fórmulas anteriores.
En algunas realizaciones, m es 0. En otras realizaciones, m es 1, 2 , 3 , o 4. En otras realizaciones más, m es 1 o 2. En la realización en la que m es 1 , la fracción de R2 puede estar localizada en cualquier posición del anillo de fenilo, como se muestra a continuación.
Figure imgf000018_0001
En la realización en la que m es 2 , tanto R2 pueden ser iguales o diferentes. Las dos fracciones R2 (por ejemplo, R2a y R2b) pueden estar localizadas en cualquiera de las dos posiciones del anillo fenilo, como se representa a continuación.
Figure imgf000018_0002
En realizaciones en las que m es 3 , todos los R2 pueden ser iguales o diferentes, o dos R2 pueden ser iguales y diferentes de la tercera R2. Las tres fracciones R2 (por ejemplo, R2a, R2b, y R2c) pueden estar localizadas en cualquiera de las tres posiciones del anillo de fenilo. En realizaciones en las que m es 4 , los cuatro R2 pueden ser iguales o diferentes, dos R2 pueden ser iguales y diferentes del tercer o el cuarto R2, o tres R2 pueden ser iguales y diferentes del cuarto R2. Las cuatro fracciones R2 (por ejemplo, R2a, R2b, R2c y R2d) pueden localizarse en tres posiciones cualquiera del anillo de fenilo. En cualquiera de las realizaciones anteriores, cada uno de R2a, R2b, R2c y R2d se selecciona independientemente de las fracciones definidas como R2 descritas en la presente.
En algunas realizaciones, cada R2 se selecciona independientemente de halo, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, y SO2N(R2x)2 donde R2x es hidrógeno, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6. En algunas otras realizaciones, cada R2 se selecciona independientemente de fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, metilo, etilo, propilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo y SO2NH2. Por consiguiente, para los compuestos que tienen m es 1, 2 , 3 o 4 , cada R2a, R2b, R2c o R2d es independientemente halo, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, y SO2N(R2x)2 donde R2x es hidrógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6. En ciertas realizaciones en las que m es 1, cada R2a se selecciona independientemente de fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, metilo, etilo, propilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, y SO2NH2. En algunas realizaciones donde m es 2 , cada uno de R2a y R2b se selecciona independientemente de fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, metilo, etilo, propilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo y SO2NH2. En realizaciones adicionales donde m es 3 , cada uno de R2a, R2b y R2c se selecciona independientemente de fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, metilo, etilo, propilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo. y SO2NH2. En otras realizaciones donde m es 4 , cada uno de R2a, R2b, R2c y R2d se selecciona independientemente de fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, metilo, etilo, propilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo y SO2NH2. Todas y cada una de las variaciones de m y R2 pueden combinarse con todas y cada una de las variaciones de W, n, R 1, R3, R4, R5, R6 y R7 como se describe en la presente.
En otras realizaciones de fórmula (I) donde n es 2 y m es 2 , el compuesto tiene la estructura de fórmula (IA-1):
Figure imgf000019_0001
en donde:
R1a y R 1b se seleccionan independientemente de las fracciones definidas para R1 descritas en la presente;
R2a y R2b se seleccionan independientemente de las fracciones definidas para R2 descritas en la presente; y R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen en la presente;
o una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos.
En otras realizaciones de fórmula (I) donde n es 2 y m es 2 , el compuesto es de fórmula (IA-2):
Figure imgf000019_0002
en donde R 1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen en la presente;
o una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos.
En otras realizaciones de fórmula (I) donde n es 2 y m es 2 , el compuesto es de fórmula (IA-3 ):
Figure imgf000019_0003
en donde R 1a, R1b, R2a, R2 b, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen en la presente;
o una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos.
En otras realizaciones más de fórmula (I) donde n es 1 y m es 2 , el compuesto tiene la estructura de fórmula (IB-1):
Figure imgf000020_0001
en donde R 1a, R2a, R2 b, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen en la presente;
o una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos.
En otras realizaciones más de fórmula (I) donde n es 1 y m es 2 , el compuesto tiene la estructura de fórmula (IB-2):
Figure imgf000020_0002
en donde R 1a, R2a, R2 b, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen en la presente;
o una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos.
En otras realizaciones más de fórmula (I) donde n es 1 y m es 2 , el compuesto es de fórmula (IB-3 ):
Figure imgf000020_0003
en donde R 1a, R2a, R2 b, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen en la presente;
o una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos.
En otras realizaciones más de fórmula (I) donde n es 1 y m es 2 , el compuesto tiene la estructura de fórmula (IB-4 ):
Figure imgf000021_0001
en donde R 1a, R2a, R2 b, R3 R4, R5, R6 y R7 son como se definen en la presente;
o una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos.
En otras realizaciones más de fórmula (I) donde n es 1 y m es 2 , el compuesto es de fórmula (IB-5):
Figure imgf000021_0002
en donde R 1a, R2a, R2 b, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen en la presente;
o una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos.
En las realizaciones, el compuesto tiene la estructura de cualquiera de las fórmulas anteriores (IA-1), (IA-2), (IA-3 ), (IB-1), (IB-2 ), (IB-3 ), (IB-4 ) o (IB-5), donde R 1a es cloro, fluoro, SO2-fenilo (es decir, SO2C6H6), SO2-metilo(es decir, SO 2CH 3), SO2-metilfenilo, SO2-ciclopentilo, SO2-etileno-OH(es decir, SO 2C 2H4OH), S C 2H4OH, SO2CH2-Het, O C 2H4(CH3)(CH2OH)2, O C2H4N(CH3)2, O -CH 2C(O)OC3H7, O-CH2C(O)-Het, tetrahidropiridinilo, CH2COOH, C 2H4COOH, C 3H6COOH, CH 2C(O)NH2, C 2H4C(O)NH2, C 3H6C(O)NH2, CH2C(O)N(CH3)2, C 2H4C(O)N(CH3)2, C 3H6C(O)N(CH3)2, CH2C(O)-Het, C 2H4C(O)-Het, C 3H6C(O)-Het, CH2-Het, C 2H4-Het, C 3H6-Het, O-CH2-Het, O C 2H4-Het, o O C 3H6-Het; en donde Het es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, piperazinilo, imidazolilo, oxetanilo, morfolinilo, 2 -oxa-7 -azaespiro[3.5]nonanilo, 2 -oxa-6 -azaespiro[3.4 ]octanilo, 6 -oxa-1-azaespiro[3.3]heptanilo, en donde cada una de las fracciones Het está opcionalmente sustituida con uno, dos, tres o cuatro miembros seleccionados independientemente de oxo, fluoro, metilo y fenilo. En algunas otras realizaciones, el compuesto tiene la estructura de cualquiera de las fórmulas anteriores (iA-1), (IA-2), (IA-3 ), (IB-1), (IB-2), (IB-3 ), (IB-4 ) o (IB-5), en donde R 1b es fluoro, cloro, metilo o ciano. En ciertas realizaciones, el compuesto tiene la estructura de cualquiera de las fórmulas anteriores (iA-1), (IA-2), (IA-3 ), (IB-1), (IB-2), (IB-3 ), (IB-4 ) o (IB-5), donde R2a es fluoro, difluorometilo, fluorometilo, trifluorometilo o SO2NH2. En ciertas otras realizaciones, el compuesto tiene la estructura de cualquiera de las fórmulas anteriores (IA-1), (IA-2), (IA-3 ), (IB-1), (IB-2), (IB-3 ), (IB-4 ) o (IB-5), en donde R2b es fluoro o ciano. Todas y cada una de las variaciones de R 1a y R 1b pueden combinarse con todas y cada una de las variaciones de R2a, R2b, R3, R4, R5, R6 y R7 como se describe en la presente.
En las realizaciones, el compuesto tiene la estructura de cualquiera de las fórmulas anteriores (IA-1), (IA-2), (IA-3 ), (IB-1), (IB-2 ), (IB-3 ), (IB-4 ) o (IB-5), en donde R1a es metilo, cloro, fluoro, ciano, tetrahidropiidinilo, ,-CH2-C(=O)OH, -C 2H4-C(=O)OH, -C 3H6-C(=O)OH, -C H 2-C(=O)NH2, -C H 2-C(=O)N(CH3)2, -C 2H4-C(=O)NH2, -C 2H4-C(=O)N(CH3)2, -C 3H6-C(=O)NH2, -C 3H6-C(=O)N(CH3)2, -CH2-C(=O)-Het, C 2H4-C(=O)-Het, -C 3H6-C(=O)-Het, O-CH2-C(=O)OC3H7, O -C 2H4-C(=O)O C3H7, O -C 3H6-C(=O)OC3H7, -CH2-Het, -C 2H4-Het, -C 3H6-Het, -CH2-ciclopropilo, -C2H4-ciclopropilo, -C 3H6-ciclopropilo, -CH2-ciclobutilo, -C 2H4-ciclobutilo, -C 3H6-ciclobutilo, -CH2-ciclopentilo, -C2H4-ciclopentilo, -C 3H6-ciclopentilo, -CH2-ciclohexilo, -C 2H4-ciclohexilo, -C 3H6-ciclohexilo, O-CH2-NH2, O -C 2H4-NH2 , O-C 3H6-NH2, O -CH 2-N(CH3)2, O -C 2H4-N(CH3)2, O -C 3H6-N(CH3)2, O-CH2-Het, O -C 2H4-Het, O -C 3H6-Het, O-CH2-C(=O)OH, O -C 2H4-C(=O)OH, O -C 3H6-C(=O)OH, O -CH 2-C(=O)OCH3, O -C 2H4-C(=O)OCH3, O -C 3H6-C(=O)OCH3, O-CH2-C(=O)-Het, O -CH 2C(CH3)(CH2OH)2, S-C2H4OH, S-C3H6OH, SO2-fenilo, SO2-metilofenilo, -SO2-etilofenilo, -SO2-ciclopropilo, -SO2-ciclobutilo, -SO2-ciclopentilo, -SO 2C 2H4-Het, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2C2H4OH, o -SO2C3H6OH; en donde Het se selecciona independientemente de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, imidazolilo, oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo y 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptanilo, en donde cada una de las fracciones piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, imidazolilo, oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptanilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo está opcionalmente sustituida con uno, dos, tres o cuatro miembros seleccionados independientemente de fluoro, cloro, metilo, etilo, propilo, oxo o fenilo. En algunas otras realizaciones, el compuesto tiene la estructura de cualquiera de las fórmulas anteriores (IA-1), (IA-2), (IA-3), (IB-1), (IB-2), (IB-3), (IB-4) o (IB-5),en donde R1b es fluoro, cloro, metilo o ciano. En ciertas realizaciones, el compuesto tiene la estructura de cualquiera de las fórmulas anteriores (IA-1), (IA-2), (IA-3), (IB-1), (IB-2), (IB-3), (IB-4) o (IB-5), en donde R2a es fluoro, difluorometilo, fluorometilo, trifluorometilo o SO2NH2. En ciertas otras realizaciones, el compuesto tiene la estructura de cualquiera de las fórmulas anteriores (IA-1), (IA-2), (IA-3), (IB-1), (IB-2), (IB-3), (IB-4) o (IB-5), en donde R2b es fluoro o ciano. Todas y cada una de las variaciones de R1a y R1b pueden combinarse con todas y cada una de las variaciones de R2a, R2b, R3, R4, R5, R6 y R7 como se describe en la presente.
En las realizaciones, el compuesto tiene la estructura de cualquiera de las fórmulas anteriores (IA-1), (IA-2), (IA-3), (IB-1), (IB-2), (IB-3), (IB-4) o (IB-5), en donde R1a es tetrahidropiridinilo, CH2-C(=O)OH, -C2H4-C(=O)OH, -C3H6-C(=O)OH, -CH2-C(=O)NH2, -CH2-C(=O)N(CH3)2, -C2H4-C(=O)NH2, -C2H4-C(=O)N(CH3)2, -C3H6-C(=O)NH2, -C3H6-C(=O)N(CH3)2, -CH2-C(=O)-Het, C2H4-C(=O)-Het, -C3H6-C(=O)-Het, O-CH2-C(=O)OC3H7, O-C2H4-C(=O)OC3H7, O-C3H6-C(=O)o C3H7, -CH2-Het, -C2H4-Het, -C3H6-Het, -CH2-ciclopropilo, -C2H4-ciclopropilo, -C3H6-ciclopropilo, -CH2-ciclobutilo, -C2H4-ciclobutilo, -C3H6-ciclobutilo, -CH2-ciclopentilo, -C2H4-ciclopentilo, -C3H6-ciclopentilo, -CH2-ciclohexilo, -C2H4-ciclohexilo, -C3H6-ciclohexilo, O-CH2-NH2, O-C2H4-NH2, O-C3H6-NH2, O-CH2-N(CH3)2, O-C2H4-N(CH3)2, O-C3H6-N(CH3)2, O-CH2-Het, O-C2H4-Het, O-C3H6-Het, O-CH2-C(=O)OH, O-C2H4-C(=O)OH, O-C3H6-C(=O)OH, O-CH2-C(=O)OCH3, O-C2H4-C(=O)OCH3, O-C3H6-C(=O)OCH3, O-CH2-C(=O)-Het, O-CH2C(CH3)(CH2OH)2, S-C2H4OH, S-C3H6OH, SO2-fenilo, SO2-metilofenilo, -SO2-etilofenilo, -SO2-ciclopropilo, -SO2-ciclobutilo, -SO2-ciclopentilo, -SO2C2H4-Het, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2C2H4OH, o -SO2C3H6OH; en donde Het se selecciona independientemente de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, imidazolilo, oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo y 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptanilo, en donde cada una de las fracciones de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, imidazolilo, oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptanilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo está opcionalmente sustituida con uno, dos, tres o cuatro miembros seleccionados independientemente de fluoro, cloro, metilo, etilo, propilo, oxo o fenilo. En algunas otras realizaciones, el compuesto tiene la estructura de cualquiera de las fórmulas anteriores (IA-1), (IA-2), (IA-3), (IB-1), (IB-2), (IB-3), (IB-4) o (IB-5),en donde R1b es fluoro, cloro, metilo o ciano. En ciertas realizaciones, el compuesto tiene la estructura de cualquiera de las fórmulas anteriores (IA-1), (IA-2), (IA-3), (IB-1), (IB-2), (IB-3), (IB-4) o (IB-5), en donde R2a es fluoro, difluorometilo, fluorometilo, trifluorometilo o SO2NH2. En ciertas otras realizaciones, el compuesto tiene la estructura de cualquiera de las fórmulas anteriores (IA-1), (IA-2), (IA-3), (IB-1), (IB-2), (IB-3), (IB-4) o (IB-5), en donde R2b es fluoro o ciano. Todas y cada una de las variaciones de R1a y R1b pueden combinarse con todas y cada una de las variaciones de R2a, R2b, R3, R4, R5, R6 y R7 como se describe en la presente.
R3 y R5 con los átomos a los que están unidos (por ejemplo, carbono y nitrógeno, respectivamente) forman un anillo heterocíclico que está opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, el anillo heterocíclico R3-R5 es azetidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o morfolinilo; donde cada una de las fracciones de azetidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo y morfolinilo está opcionalmente sustituida con uno o dos miembros seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, y NR5xC(O)R5y donde R5x es hidrógeno o alquilo C1-6, y R5y es alquileno C1-6-NH2, alquileno C1-6-cicloalquilo C3-8 o haloalquilo C1-6. En realizaciones adicionales, el anillo heterocíclico R3-R5 se selecciona de azetidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un miembro de fluoro, cloro, yodo, metilo, etilo, propilo, N(CH3)C(=O)CH2NH2, N(CH3)C(=O)CHF2, N(CH3)C(=O)CH2CF3, N(CH3)C(=O)ciclopropilo, NHC(=O)CH2NH2, NHC(=O)CHF2, NHC(=O)CH2CF3 o NHC(=O)ciclopropilo.
En otras realizaciones más, R4 es ciano, halo, haloalquilo C1-6, C(=O)H, o C(=O)alquilo C1-6. En algunas otras realizaciones, R4 es ciano, cloro, fluoro, bromo, yodo, metilo, etilo, propilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, o C(=O)CH3. En algunas otras realizaciones más, R4 es ciano, cloro, fluoro, metilo o C(=O)CH3. En ciertas realizaciones, R6 es NH2, halo, o alquilo C1-6. En ciertas otras realizaciones, R6 es NH2, fluoro, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo o propilo. En ciertas otras realizaciones más, R6 es NH2, cloro, o metilo. En realizaciones adicionales, R7 es NH2, halo o alquilo C1-6. En algunas realizaciones adicionales, R7 es NH2, fluoro, cloro, metilo, etilo, o propilo. En algunas realizaciones adicionales más, R7 es NH2, cloro o metilo. Todas y cada una de las variaciones de R4 pueden combinarse con todas y cada una de las variaciones de W, n, m, R1, R2, R3, R5, R6 y R7 como se describe en la presente.
Para ciertos compuestos descritos en la presente, cada estereoisómero único tiene un número de compuesto que lleva un sufijo "a", "b", etc. Como ejemplo, el compuesto 1 que lleva un centro quiral puede resolverse en sus enantiómeros individuales 1a y 1b.
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En cualquiera de las realizaciones anteriores, el compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es el enantiómero (S). Se entiende que cada compuesto que tiene un centro quiral tiene enantiómeros que se corresponden con el ejemplo "a" y "b". proporcionado anteriormente.
También se proporciona en la presente una composición que contiene una mezcla de enantiómeros del compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la composición contiene el enantiómero (S) del compuesto y está sustancialmente libre de su enantiómero (R) correspondiente. En ciertas realizaciones, una composición sustancialmente libre del enantiómero (R) tiene menos de o aproximadamente el 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0,05%, o 0,01% del enantiómero (R). En otras realizaciones, la composición que contiene el enantiómero (S) de un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, predomina sobre su enantiómero (R) correspondiente en una relación molar de por lo menos o aproximadamente 9:1, por lo menos o aproximadamente 19:1, por lo menos o aproximadamente 40:1, por lo menos o aproximadamente 80:1, por lo menos o aproximadamente 160:1, o por lo menos o aproximadamente 320:1.
La composición que contiene un compuesto de fórmula descrita en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también puede contener el compuesto en exceso enantiomérico (e.e.). Por ejemplo, un compuesto con un 95% de isómero (S) y un 5% de isómero (R) tendrá un e.e. del 90%. En algunas realizaciones, el compuesto tiene un e.e. de por lo menos o aproximadamente el 60%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% o 99%. En algunas de las realizaciones anteriores, el compuesto está enriquecido enantioméricamente en el isómero (S) del compuesto de la fórmula descrita en la presente.
También se proporciona una composición que comprende una mezcla del enantiómero (S) y el enantiómero (R) de un compuesto de la fórmula descrita en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la mezcla es una mezcla racémica. En otras realizaciones, la composición comprende el enantiómero (S) de un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el enantiómero (S) del compuesto está presente en exceso sobre el correspondiente enantiómero (R) del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En cualquiera de las realizaciones anteriores, el compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un atropisómero. También se proporciona en la presente una composición que contiene una mezcla de atropisómeros del compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. "Atropisómeros" se refiere a estereoisómeros conformacionales que se producen cuando se evita la rotación alrededor de un enlace sencillo en la molécula, o se ralentiza en gran medida, como resultado de interacciones estéricas con otras partes de la molécula y los sustituyentes en ambos extremos del enlace sencillo son asimétricos, es decir, no requieren un estereocentro. Cuando la barrera rotacional alrededor del enlace sencillo es lo suficientemente alta y la interconversión entre conformaciones es lo suficientemente lenta, puede permitirse la separación y el aislamiento de las especies isoméricas. Los atropisómeros son enantiómeros sin un solo átomo asimétrico. Como ejemplo, el compuesto 17 puede resolverse en sus atropisómeros individuales como se muestra a continuación.
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Los compuestos de la divulgación se enumeran en la Tabla 1 a continuación en su forma no isomérica. Los compuestos de la Tabla 1 se nombran usando ChemBioDraw Ultra. De manera similar, los Compuestos 1-116 (que incluyen ciertos compuestos de la Tabla 1) se nombran usando ChemBioDraw Ultra. Se entiende que pueden usarse otros nombres para identificar compuestos de la misma estructura. Otros compuestos o radicales pueden nombrarse con nombres comunes o nombres sistemáticos o no sistemáticos. Los compuestos también pueden nombrarse usando otros sistemas de nomenclatura y símbolos que se reconocen comúnmente en la técnica de la química incluyendo, por ejemplo, el Chemical Abstract Service (CAS) y la International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC). La denominación y numeración de los compuestos de la presente divulgación se ilustra con compuestos representativos que se muestran en la Tabla 1 a continuación. Los compuestos proporcionados en la Tabla 1 pueden ser un enantiómero individual (por ejemplo, enantiómero (S), enantiómero (R)), o los compuestos pueden estar presentes en una composición que tiene una mezcla enantiomérica.
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continuación
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continuación
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continuación
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También se divulgan compuestos descritos en la presente o sales farmacéuticamente aceptables, o una mezcla de los mismos, en los que de 1 a n átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono pueden ser reemplazados por un átomo de deuterio o D, en los que n es el número de átomos de hidrógeno en la molécula. Como se conoce en la técnica, el átomo de deuterio es un isótopo no radiactivo del átomo de hidrógeno. Tales compuestos pueden aumentar la resistencia al metabolismo y, por tanto, pueden ser útiles para aumentar la vida media de los compuestos descritos en la presente o las sales farmacéuticamente aceptables, o una mezcla de los mismos cuando se administran a un mamífero. Ver, por ejemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984). Tales compuestos se sintetizan por medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo, empleando materiales de partida en los que uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por deuterio.
También se proporcionan sales, hidratos, solvatos, formas tautoméricas y polimorfos farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente. "Farmacéuticamente aceptable" o "fisiológicamente aceptable" se refiere a compuestos, sales, composiciones, formas de dosificación y otros materiales que son útiles para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para uso farmacéutico veterinario o humano. "Sales farmacéuticamente aceptables" o "sales fisiológicamente aceptables" incluyen, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos y sales con un ácido orgánico. Además, si los compuestos descritos en la presente se obtienen como una sal de adición de ácido, la base libre puede obtenerse basificando una solución de la sal de ácido. Por el contrario, si el producto es una base libre, una sal de adición, en particular, puede producirse una sal de adición farmacéuticamente aceptable disolviendo la base libre en un solvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para preparar sales de adición de ácido a partir de compuestos básicos. Los expertos en la técnica reconocerán varias metodologías sintéticas que pueden usarse para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas.
Un "solvato" se forma por la interacción de un solvente y un compuesto. También se proporcionan solvatos de sales de los compuestos descritos en la presente. También se proporcionan hidratos de los compuestos descritos en la presente.
En ciertas realizaciones, se proporcionan isómeros ópticos, racematos u otras mezclas de los mismos de los compuestos descritos en la presente o sales farmacéuticamente aceptables o una mezcla de los mismos. En esas situaciones, el enantiómero individual o diastereómero, es decir, la forma ópticamente activa, puede obtenerse mediante síntesis asimétrica o mediante resolución del racemato. La resolución de racematos puede lograrse, por ejemplo, mediante métodos convencionales como cristalización en presencia de un agente de resolución, o cromatografía usando, por ejemplo, una columna de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral. Además, también se proporcionan formas Z y E (o formas cis y trans) de los compuestos descritos en la presente con enlaces dobles carbono-carbono. También se proporcionan todas las formas tautoméricas de los compuestos de fórmula descritos en la presente.
Las composiciones proporcionadas en la presente que incluyen un compuesto descrito en la presente o sales farmacéuticamente aceptables, o una mezcla de los mismos, pueden incluir mezclas racémicas o mezclas que contienen un exceso enantiomérico de un enantiómero o diastereómeros simples o mezclas diastereoméricas. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en la presente de la misma manera que si todas y cada una de las formas isoméricas se enumerasen específica e individualmente.
En ciertas realizaciones, en la presente también se proporcionan formas cristalinas y amorfas de los compuestos descritos en la presente o sales, isómeros o mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En ciertas realizaciones, también se proporcionan quelatos, complejos no covalentes y mezclas de los mismos, de los compuestos descritos en la presente o sales farmacéuticamente aceptables, o una mezcla de los mismos. Un "quelato" se forma por la coordinación de un compuesto con un ion metálico en dos (o más) puntos. Un "complejo no covalente" se forma mediante la interacción de un compuesto y otra molécula en el que no se forma un enlace covalente entre el compuesto y la molécula. Por ejemplo, la complejación puede producirse a través de interacciones de van der Waals, enlaces de hidrógeno e interacciones electrostáticas (también denominadas enlaces iónicos).
Usos terapéuticos de los compuestos
Los compuestos descritos en la presente o las sales farmacéuticamente aceptables, o una mezcla de los mismos, pueden usarse para el tratamiento de enfermedades y/o afecciones mediadas por isómeros de PI3K, como PI3K5. Por tanto, en la presente se describen métodos para inhibir uno o más isómeros de PI3K. En una realización, se describen métodos para inhibir la actividad de PI3K5 usando una de las sales descritas en la presente o sales farmacéuticamente aceptables, o una mezcla de las mismas. Los isómeros de PI3K pueden inhibirse selectiva o específicamente. Además, los compuestos pueden usarse para inhibir la actividad de PI3K terapéutica o profilácticamente.
En algunas realizaciones, los métodos incluyen administrar un compuesto descrito en la presente o sales farmacéuticamente aceptables o una mezcla de los mismos en una cantidad terapéuticamente eficaz a un sujeto (incluyendo un humano) con necesidad de ello. El método puede emplearse para tratar a un sujeto que tiene o se cree que tiene una enfermedad o afección cuyos síntomas o patología están mediados por la expresión o actividad de PI3K5.
Además de los usos terapéuticos descritos en la presente, ciertos compuestos de la presente solicitud tienen una o más propiedades seleccionadas de: (i) selectividad para cualquier isoforma de PI3K, como PI3K5; (ii) estabilidad de los hepatocitos; y (iii) potencia en un ensayo celular. En una realización, ciertos compuestos descritos en la presente o sales farmacéuticamente aceptables, o una mezcla de los mismos, tienen selectividad para cualquier isoforma de PI3K, como PI3K5. En otras realizaciones, ciertos compuestos descritos tienen selectividad para por lo menos PI3K5. En otras realizaciones más, ciertos compuestos tienen una de las propiedades seleccionadas de: (i) selectividad para PI3K5; (ii) estabilidad de hepatocitos; y (iii) potencia en un ensayo celular. En otras realizaciones más, ciertos compuestos tienen selectividad para PI3K5 y estabilidad de hepatocitos; o selectividad para PI3K5 y potencia en un ensayo celular; o estabilidad de hepatocitos y potencia en un ensayo celular. En algunas realizaciones, ciertos compuestos tienen selectividad para PI3K5, estabilidad de hepatocitos y potencia en un ensayo celular.
En otra realización, ciertos compuestos tienen estabilidad de hepatocitos. La estabilidad de hepatocitos de un sujeto puede determinarse usando cualquier método conocido actualmente en la técnica, incluyendo los métodos descritos en los ejemplos siguientes. Por ejemplo, la estabilidad de hepatocitos puede caracterizarse en base a la depuración o la vida media. En algunas realizaciones, la vida media es mayor o aproximadamente de 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas o 15 horas en hepatocitos humanos.
En otra realización más, ciertos compuestos tienen potencia en un ensayo celular. La potencia en un ensayo celular puede determinarse usando cualquier método conocido actualmente en la técnica, incluiyendo los métodos descritos en los Ejemplos siguientes. En algunas realizaciones, la actividad en el ensayo celular es menor de 10 nM, 9 nM, 8 nM, 7 nM, 6 nM, 5 nM, 4 nM, 3 nM, 2 nM, InM, 0,1 nM o 0,01 nM. Por ejemplo, ciertos compuestos pueden tener selectividad para por lo menos una isoforma de PI3K, incluyendo PI3K5, y tener estabilidad de hepatocitos en base a una vida media de más de 3 horas. Como se usa en la presente, el término "potencia", "potente" o variantes de los mismos se refieren a un compuesto que presenta un valor de IC50 que es menor de 100 nM. Cuando se comparan dos compuestos, al compuesto que muestra un valor de IC50 más bajo se hace referencia como inhibidor más potente.
"Tratamiento" o "tratar" es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen resultados clínicos. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados pueden incluir uno o más de los siguientes: a) inhibir la enfermedad o afección (por ejemplo, disminuir uno o más síntomas resultantes de la enfermedad o afección y/o disminuir la extensión de la enfermedad o afección); b) ralentizar o detener el desarrollo de uno o más síntomas clínicos asociados con la enfermedad o afección (por ejemplo, estabilizar la enfermedad o afección, prevenir o retrasar el empeoramiento o progresión de la enfermedad o afección y/o prevenir o retrasar la propagación (por ejemplo, metástasis) de la enfermedad o afección); y/o c) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos (por ejemplo, mejorar el estado de la enfermedad, proporcionar la remisión total o parcial de la enfermedad o afección, potenciar el efecto de otra medicación, retrasar la progresión de la enfermedad, aumentar la calidad de vida, y/o prolongar la supervivencia).
"Prevención" o "prevenir" significa cualquier tratamiento de una enfermedad o afección que hace que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad o afección. Los compuestos pueden, en algunas realizaciones, administrarse a un sujeto (incluyendo un humano) que está en riesgo o tiene antecedentes familiares de la enfermedad o afección.
"Sujeto" se refiere a un animal, como un mamífero (incluyendo un humano), que ha sido o será objeto de tratamiento, observación o experimento. Los métodos descritos en la presente pueden ser útiles en terapia humana y/o aplicaciones veterinarias. En algunas realizaciones, el sujeto es un mamífero. En una realización, el sujeto es un humano. "Humano con necesidad de ello" se refiere a un humano que puede tener o se sospecha que tiene enfermedades, trastornos o afecciones que se beneficiarían de cierto tratamiento; por ejemplo, de ser tratados con el inhibidor de PI3K de los compuestos de acuerdo con la presente solicitud. En ciertas realizaciones, el sujeto puede ser un humano que (i) no ha recibido ningún tratamiento, incluido el tratamiento de quimioterapia, (ii) es sustancialmente refractario a por lo menos un tratamiento de quimioterapia, (iii) está en recaída después del tratamiento con quimioterapia, o tanto (i) como (ii). En algunas de las realizaciones, el sujeto es refractario a por lo menos uno, por lo menos dos, por lo menos tres o por lo menos cuatro tratamientos de quimioterapia (incluyendo las quimioterapias estándar o experimentales).
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" de un compuesto descrito en la presente o sales farmacéuticamente aceptables, o una mezcla de los mismos significa una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento cuando se administra a un sujeto, para proporcionar un beneficio terapéutico como la mejora de los síntomas o ralentización de la progresión de la enfermedad. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad suficiente para disminuir un síntoma de una enfermedad o afección que responde a la inhibición de la actividad de PI3K5. La cantidad terapéuticamente eficaz puede variar dependiendo del sujeto y la enfermedad o afección que se esté tratando, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la enfermedad o afección y la forma de administración, que puede ser determinada fácilmente por un experto en la técnica.
El término "inhibición" indica una disminución en la actividad de referencia de una actividad o proceso biológico. La "inhibición de la actividad de las isoformas de PI3K" o variantes de la misma se refiere a una disminución de la actividad en cualquier isoforma de PI3K (por ejemplo, alfa, beta, gamma o delta) como una respuesta directa o indirecta a la presencia de un compuesto de la presente solicitud con respecto a la actividad de la isoforma de PI3K en ausencia del compuesto de la presente solicitud. La "inhibición de la actividad de PI3K5" o variantes de la misma se refieren a una disminución en la actividad de PI3K5 como una respuesta directa o indirecta a la presencia de un compuesto descrito en la presente con respecto a la actividad de PI3K5 en ausencia del compuesto descrito en la presente. En algunas realizaciones, la inhibición de la actividad de PI3K5 puede compararse en el mismo sujeto antes del tratamiento, u otros sujetos que no reciben el tratamiento.
Sin desear estar limitados por ninguna teoría, la disminución en la actividad de PI3K5 puede deberse a la interacción directa del compuesto con PI3K5, o deberse a la interacción de los compuestos descritos en la presente con uno o más de otros factores que a su vez afectan a la actividad de PI3K5. Por ejemplo, la presencia de los compuestos de cualquiera de las fórmulas anteriores puede disminuir la actividad de PI3K5 al unirse directamente a PI3K5, al provocar (directa o indirectamente) que otro factor disminuya la actividad de PI3K5, o al disminuir (directa o indirectamente) la cantidad de PI3K5 presente en la célula u organismo.
El término "inhibidor selectivo de la isoforma de PI3K" se refiere generalmente a un compuesto que inhibe la actividad de una o más isoformas de PI3K de manera más eficaz que las otras isoformas de PI3K restantes. A modo de ejemplo, el término "inhibidor selectivo de PI3K5" se refiere generalmente a un compuesto que inhibe la actividad de la isoforma PI3K5 más eficazmente que otras isoformas de la familia PI3K (por ejemplo, PI3K a, p o y). El término "inhibidor selectivo de PI3Ka" se refiere generalmente a un compuesto que inhibe la actividad de la isoforma de PI3Ka más eficazmente que otras isoformas de la familia PI3K (por ejemplo, PI3K p, 5 o y). El término "inhibidor selectivo de PI3Kp" generalmente se refiere a un compuesto que inhibe la actividad de la isoforma de PI3Kp más eficazmente que otras isoformas de la familia PI3K (por ejemplo, PI3K a, 5 o y). El término "inhibidor selectivo de PI3Ka/p dual" se refiere generalmente a un compuesto que inhibe la actividad de las isoformas PI3Ka y PI3Kp más eficazmente que otras isoformas de la familia PI3K (por ejemplo, PI3K 5 o y).
Las eficacias relativas de los compuestos como inhibidores de una actividad enzimática (u otra actividad biológica) pueden establecerse determinando las concentraciones a las que cada compuesto inhibe la actividad en un grado predefinido y luego comparando los resultados. En una realización, la eficacia de un compuesto como inhibidor de una o más isoformas de PI3K puede medirse mediante la concentración que inhibe el 50% de la actividad en un ensayo bioquímico, es decir, la concentración inhibidora del 50% o "IC50". Las determinaciones de IC50 pueden realizarse usando técnicas convencionales conocidas en la técnica, incluyendo las técnicas descritas en los Ejemplos siguientes. En general, una IC50 puede determinarse midiendo la actividad de una enzima dada en presencia de un intervalo de concentraciones del compuesto en estudio. Los valores de actividad enzimática obtenidos experimentalmente pueden representarse luego frente a las concentraciones de compuesto usadas. La concentración del inhibidor que muestra un 50% de actividad enzimática (en comparación con la actividad en ausencia de inhibidor) se toma como valor de IC50. De manera análoga, pueden definirse otras concentraciones inhibidoras mediante determinaciones apropiadas de la actividad. Por ejemplo, en algunos entornos puede ser deseable establecer una concentración inhibitoria del 90%, es decir, IC90.
En una realización, un inhibidor selectivo de PI3K5 es un compuesto que muestra una concentración inhibidora del 50% (IC50) con respecto a PI3K5 que es por lo menos 10 veces, en otro aspecto, por lo menos 20 veces, y en otro aspecto por lo menos 30 veces, menor que el valor de IC50 con respecto a cualquiera o todos los demás miembros de la familia PI3K de Clase I. En otra realización, un inhibidor selectivo de PI3K5 es un compuesto que muestra una IC50 con respecto a PI3K5 que es por lo menos 50 veces, en otro aspecto, por lo menos 100 veces, en un aspecto adicional, por lo menos 200 veces, y en todavía otro aspecto por lo menos 500 veces, más bajo que la IC50 con respecto a cualquiera o todos los demás miembros de la familia PI3K de Clase I. Un inhibidor selectivo de PI3K5 se administra típicamente en una cantidad tal que inhibe selectivamente la actividad de PI3K5, como se ha descrito anteriormente.
En una realización, un inhibidor selectivo de PI3K es un compuesto que muestra una concentración inhibidora del 50% (IC50) con respecto a PI3K que es por lo menos 10 veces, en otro aspecto, por lo menos 20 veces, y en otro aspecto por lo menos 30 veces, menor que el valor de IC50 con respecto a cualquiera o todos los demás miembros de la familia PI3K de Clase I. En otra realización, un inhibidor selectivo de PI3K es un compuesto que muestra una IC50 con respecto a PI3Ka que es por lo menos 50 veces, en otro aspecto, por lo menos 100 veces, en un aspecto adicional, por lo menos 200 veces, y en todavía otro aspecto por lo menos 500 veces, menor que la IC50 con respecto a cualquiera o todos los demás miembros de la familia PI3K de Clase I. Un inhibidor selectivo de PI3Ka se administra típicamente en una cantidad tal que inhibe selectivamente la actividad de PI3Ka, como se ha descrito anteriormente.
En una realización, un inhibidor selectivo de PI3K es un compuesto que muestra una concentración inhibidora del 50% (IC50) con respecto a PI3K que es por lo menos 10 veces, en otro aspecto, por lo menos 20 veces, y en otro aspecto por lo menos 30 veces, menor que el valor de IC50 con respecto a cualquiera o todos los demás miembros de la familia PI3K de Clase I. En otra realización, un inhibidor selectivo de PI3K es un compuesto que muestra una IC50 con respecto a PI3K que es por lo menos 50 veces, en otro aspecto, por lo menos 100 veces, en un aspecto adicional, por lo menos 200 veces, y en todavía otro aspecto por lo menos 500 veces, menor que la IC50 con respecto a cualquiera o todos los demás miembros de la familia PI3K de Clase I. Un inhibidor selectivo de PI3Kp se administra típicamente en una cantidad tal que inhibe selectivamente la actividad de PI3Kp, como se ha descrito anteriormente.
Los métodos descritos en la presente pueden aplicarse a poblaciones de células in vivo o ex vivo. "In vivo” significa dentro de un individuo vivo, como dentro de un animal o humano. En este contexto, los métodos descritos en la presente pueden usarse terapéuticamente en un individuo. "Ex vivo” significa fuera de un individuo vivo. Ejemplos de poblaciones de células ex vivo incluyen cultivos celulares in vitro y muestras biológicas que incluyen muestras de fluidos o tejidos obtenidas de individuos. Tales muestras pueden obtenerse mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las muestras de fluido biológico ejemplares incluyen sangre, líquido cefalorraquídeo, orina y saliva. Las muestras de tejido ejemplares incluyen tumores y biopsias de los mismos. En este contexto, la invención puede usarse para una variedad de propósitos, incluyendo propósitos terapéuticos y experimentales. Por ejemplo, la invención puede usarse ex vivo para determinar el programa y/o la dosificación óptimos de administración de un inhibidor selectivo de PI3K5 para una indicación, tipo de célula, individuo y otros parámetros dados. La información obtenida de dicho uso puede usarse con propósitos experimentales o en la clínica para establecer protocolos para el tratamiento in vivo. Otros usos ex vivo para los que puede ser adecuada la invención se describen a continuación o resultarán evidentes para los expertos en la técnica. Los compuestos seleccionados pueden caracterizarse adicionalmente para examinar la seguridad o la dosificación de tolerancia en sujetos humanos o no humanos. Tales propiedades pueden examinarse usando métodos comúnmente conocidos por los expertos en la técnica.
En comparación con otras isoformas de PI3K, PI3K5 se expresa generalmente en células hematopoyéticas. En consecuencia, los efectos directos de los inhibidores selectivos de PI3K5 pueden observarse en las células hematopoyéticas. Las células hematopoyéticas típicamente se diferencian en células progenitoras linfoides o células progenitoras mieloides, las cuales finalmente se diferencian en varios tipos de células maduras, incluyendo leucocitos. La proliferación aberrante de células hematopoyéticas de un tipo a menudo interfiere con la producción o supervivencia de otros tipos de células hematopoyéticas, lo que puede dar como resultado la inmunidad comprometida, anemia y/o trombocitopenia. Los métodos descritos en la presente pueden tratar la proliferación aberrante de células hematopoyéticas inhibiendo la proliferación aberrante de células hematopoyéticas. Como resultado, estos métodos también pueden mejorar los síntomas y las afecciones secundarias que resultan de un efecto primario como niveles sistémicos o localizados excesivos de leucocitos o linfocitos.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente pueden usarse para tratar sujetos que tienen varios estados de enfermedad, trastornos y afecciones (también denominados colectivamente "indicaciones") que implican la proliferación aberrante de células hematopoyéticas (incluyendo la producción excesiva de células derivadas de células progenitoras linfoides y/o células derivadas de células progenitoras mieloides). Tales indicaciones pueden incluir, por ejemplo, leucemias, linfomas, trastornos mieloproliferativos, síndromes mielodisplásicos y neoplasias de células plasmáticas. En ciertas realizaciones, los compuestos descritos en la presente pueden usarse para tratar neoplasias hematológicas, inflamación, trastornos autoinmunes, afecciones alérgicas, enfermedades cardiovasculares y enfermedades autoinmunes. En ciertas realizaciones, las afecciones alérgicas pueden incluir todas las formas de hipersensibilidad.
En otras realizaciones, los compuestos descritos en la presente pueden usarse para tratar cánceres que están mediados por, son dependientes o están asociados con la actividad de PI3K, como la actividad de PI3K5. En ciertas realizaciones, la enfermedad es una enfermedad maligna hematológica. En ciertas realizaciones, la enfermedad es linfoma, mieloma múltiple o leucemia. En realizaciones particulares, la enfermedad maligna hematológica es leucemia o linfoma. En realizaciones específicas, la enfermedad es leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica crónica (CLL), linfoma linfocítico pequeño (SLL), síndrome mielodisplásico (MDS), enfermedad mieloproliferativa (MPD), leucemia mieloide crónica (CML), leucemia mielomonocítica juvenil (JMML), mieloma múltiple (MM), linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin indolente (iNHL), iNHL refractario, linfoma no Hodgkin (NHL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma folicular, macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), enfermedad residual mínima (MRD), linfoma de células T, linfoma de células B, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL), leucemia linfoblástica aguda de células B (B-ALL), linfoma linfoplasmocítico, linfoma de zona marginal o linfoma de Burkitt. En una realización, la enfermedad es leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL) o leucemia linfoblástica aguda de células B (B-ALL). Debe entenderse que el linfoma no Hodgkin puede, en ciertas realizaciones, abarcar las enfermedades de células B indolentes que incluyen, por ejemplo, linfoma folicular, linfoma linfoplasmocítico, macroglobulinemia de Waldenstrom y linfoma de zona marginal, así como los linfomas agresivos que incluyen, por ejemplo, linfoma de Burkitt, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) y linfoma de células del manto (MCL).
En otras realizaciones, la enfermedad es un tumor sólido. En realizaciones particulares, el tumor sólido es de cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cánceres neuroendocrinos, cánceres del SNC, tumores cerebrales (por ejemplo, glioma, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma multiforme del adulto y astrocitoma anaplásico del adulto), cáncer de hueso o sarcoma de tejido blando. En algunas realizaciones, el tumor sólido es de cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de colon, cáncer del SNC, melanoma, cáncer de ovario, cáncer renal, cáncer de próstata o cáncer de mama.
En algunas realizaciones, la enfermedad es una enfermedad autoinmune. En realizaciones particulares, la enfermedad autoinmune es lupus eritematoso sistémico (SLE), miastenia gravis, artritis reumatoide (RA), encefalomielitis diseminada aguda, púrpura trombocitopénica idiopática, esclerosis múltiple (MS), psoriasis, síndrome de Sjogren, anemia hemolítica autoinmune, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). En otras realizaciones, la enfermedad es una inflamación. En otras realizaciones más, la enfermedad es reacciones inmunes excesivas o destructivas, como asma, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y lupus.
Se describe un método para tratar a un sujeto, que tiene o se sospecha que tiene una enfermedad o afección que responde o se cree que responde a la inhibición de la actividad de PI3K5 administrando al sujeto el compuesto descrito en la presente o sales farmacéuticamente aceptables, o una mezcla de los mismos. También se describe un método para inhibir la actividad quinasa de un polipéptido de fosfatidilinositol 3-quinasa delta poniendo en contacto el polipéptido con el compuesto descrito en la presente o sales farmacéuticamente aceptables, o una mezcla de los mismos. También se describe un método para alterar la función de los leucocitos que comprende poner en contacto los leucocitos con una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente o sales farmacéuticamente aceptables, o una mezcla de los mismos en un sujeto con necesidad de ello (por ejemplo, un humano). También se describe un método para inhibir el crecimiento o la proliferación de células cancerosas de origen hematopoyético que comprende poner en contacto las células cancerosas con una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente o sales, isómeros o mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Terapias de combinación
Los compuestos de acuerdo con la presente solicitud pueden usarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Los agentes terapéuticos pueden estar en forma de compuestos, anticuerpos, polipéptidos o polinucleótidos. El agente terapéutico incluye, pero no se limita a, un agente quimioterapéutico, un agente inmunoterapéutico, un agente radioterapéutico, un agente antineoplásico, un agente anticanceroso, un agente antiproliferación, un agente antifibrótico, un agente antangiogénico, un anticuerpo terapéutico o cualquier combinación de los mismos. En una realización, la solicitud proporciona un producto que comprende un compuesto descrito en la presente y un agente terapéutico adicional como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia, por ejemplo un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección que está mediada por isoformas de PI3K.
En una realización, los compuestos de la presente solicitud pueden usarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales que se están usando y/o desarrollando para tratar cánceres o trastornos inflamatorios. El uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser un inhibidor de PI3K como PI3Ky, PI3Kp y/o PI3Ka, Janus quinasa (JAK) como JAK1, JAK2 y/o JAK3, tirosina quinasa de bazo (SYK), tirosina quinasa de Bruton (BTK), inhibidor de proteína que contiene bromodominio (BRD) como BRD4, una proteína lisil oxidasa (LOX), proteína similar a lisil oxidasa (LOXL) como LOXL1-5, metaloproteasa de matriz (MMP) como MMP 1-10, receptor de adenosina A2B (A2B), isocitrato deshidrogenasa (IDH) como IDH1, quinasa reguladora de la señal de apoptosis (ASK) como ASK1, serina/treonina quinasa TPL2, receptor de dominio de discoidina (DDR) como DDR1 y DDR2, histona desacetilasa (HDAC), protían quinasa C (PKC), o cualquier combinación de los mismos.
Uno, dos, tres o más de los agentes terapéuticos (por ejemplo, un inhibidor de PI3K, un inhibidor de JAK, un inhibidor de SYK, un inhibidor de BTK, un inhibidor de BRD4, un inhibidor de LOXL2, un inhibidor de MMP9, un inhibidor de A2B, un inhibidor de IDH, un inhibidor de ASK, un inhibidor de TPL2, un inhibidor de DDR1, un inhibidor de TBK, un inhibidor de HDAC, un inhibidor de PKC) pueden usarse adicionalmente o combinarse con un agente quimioterapéutico, un agente inmunoterapéutico, un agente radioterapéutico, un agente antineoplásico, un agente anticanceroso, agente antifibrótico, agente antiangiogénico, anticuerpo terapéutico o cualquier combinación de los mismos.
Además, los agentes terapéuticos pueden ser aquellos que inhiben o modulan las actividades de la tirosina quinasa de Bruton, la tirosina quinasa del bazo, la quinasa reguladora de la señal de apoptosis, la quinasa Janus, la lisil oxidasa, proteínas similares a la lisil oxidasa, metalopeptidasa de la matriz, proteína que contiene bromodominio, receptor de adenosina A2B, isocitrato deshidrogenasa, serina/treonina quinasa TPL2, receptor de dominio de discoidina, serina/treonina-proteína quinasas, IKK, MEK, EGFR, histona desacetilasa, proteína quinasa C o cualquier combinación de los mismos. En ciertas realizaciones, el agente terapéutico puede seleccionarse de un inhibidor de PI3K (incluyendo PI3Ky, PI3K5, PI3Kp, PI3Ka y/o pan-PI3K), un inhibidor de JAK (Janus quinasa, que incluye JAK1, JAK2 y/o JAK3), un inhibidor de SYK (tirosina quinasa del bazo), un inhibidor de BTK (tirosina quinasa de Bruton), un inhibidor de A2B (receptor de adenosina A2B), un inhibidor de ACK (quinasa activada por CDC), incluyendo ACK1), un inhibidor de ASK (quinasa reguladora de la señal de apoptosis incluyendo ASK1), Aurora quinasa, un inhibidor de BRD (proteína que contiene bromodominio, incluyendo BRD4), un inhibidor de Bcl (CLL/linfoma de células B, incluyendo Bcl-1 y/o Bcl-2), un inhibidor de CAK (quinasa activadora de CDK), un inhibidor de CaMK (quinasas de proteína dependiente de calmodulina), un inhibidor de CDK (quinasas dependienets de ciclina, incluyendo CDK1, 2, 3, 4, y/o 6), un inhibidor de CK (caseína quinasa, incluyendo CK1 y/o CK2), un inhibidor de DDR (receptor de dominio de discoidina, incluyendo DDR1 y/o DDR2), un inhibidor de EGFR, un inhibidor de FXR (farnesoide x receptor), un inhibidor de FAK (quinasa de adhesión focal), un inhibidor de GSK (glucógeno sintasa quinasa), un inhibidor de HDAC (histona desacetilasa), un inhibidor de IDO (indoleamina 2,3-dioxigenasa), un inhibidor de IDH (isocitrato deshidrogenasa, incluyendo IDH1), un inhibidor de IKK (1 -Kappa-B quinasa), un inhibidor de KDM5 (lisina desmetilasa), un inhibidor de LCK (tirosina quinasa de proteína específica de linfocitos), un inhibidor de LOX (lisil oxidasa), un inhibidor de LOXL (proteína similar a lisil oxidasa, incluyendo LOXL1, LOXL2, LOXL3, LOXL4, y/oLOXL5), un inhibidor de MTL (homólogo de mut T), un inhibidor de MEK (proteína quinasa quinasa activa por mitógenos), un inhibidor de la metaloproteasa de la matriz (MMP, incluyendo MMP2 y/o MMP9), un inhibidor de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK), un inhibidor de PD-1 (proteína 1 de la muerte celular programada), un inhibidor de PD-L1 (ligando 1 de muerte celular programada), un inhibidor de PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas), un inhibidor de fosforilasa quinasa (PK), un inhibidor de PLK (quinasa similar a polo, incluyendo PLK1,2, 3), un inhibidor de proteína quinasa (PK, incluyendo proteína quinasa A, B, C), un inhibidor de STK (serina/treonina quinasa), un inhibidor de STAT (transducción y transcripción de señales), un inhibidor de serina/treonina-proteína quinasa), un inhibidor de TBK (quinasa de unión a tank), un inhibidor de TLR (moduladores del receptor tipo toll, incluyendo Tl R-1 , TLR-2, TLR-3, TLr -4, TLR-5, TLR-6, Tl R-7, TLR-8, TLR-9, Tl R-10, TLR-11, TLR-12, y/or TLR-13), un inhibidor de TK (tirosina quinasa), un inhibidor de TPL2 ( serina/treonina quinasa), un inhibidor de NEK9, un inhibidor de Abl, un inhibidor de p38 quinasa, un inhibidor de PYK, un inhibidor de PYK, un inhibidor de c-Kit, un inhibidor de NPM-ALK, un inhibidor de Flt-3, un inhibidor de c-Met, un inhibidor de KDR, un inhibidor de TIE-2, un inhibidor de VEGFR, un inhibidor de SRC, un inhibidor de HCK, un inhibidor de LYN, un inhibidor de FYN, un inhibidor de YES, un agente quimioterapéutico, un agente inmunoterapéutico, un agente radioterapéutico, un agente antineoplásico, un agente anticanceroso, un agente antiproliferación, un agente antifibrótico, un agente antiangiogénico, un anticuerpo terapéutico o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el inhibidor de JAK es N-(cianometil)-4-[2-(4-morfolinoanilino)pirimidin-4-il]benzamida como se denomina por ChemDraw (también puede denominarse CYT0387 o momelotinib) y puede sintetizarse por los métodos descritos en la Patente de Estados Unidos N 8.486.941. En ciertas realizaciones, el inhibidor de SyK es 6-(1H-indazol-6-il)-N-(4-morfolinofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, como se denomina por ChemDraw (también puede denominarse 6-(1H-indazol-6-il)-N-[4-(morfolin-4-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina) y puede sintetizarse mediante los métodos descritos en la Patente de Estados Unidos N° 8.450.321. En otras realizaciones, el inhibidor de BTK es (S)-6-amino-9-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-7-(4-fenoxifenil)-7H-purin-8(9H)-ona como se denomina por ChemDraw (también puede ser 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona) y puede sintetizarse mediante los métodos de la Patente de Estados Unidos N° 8.557.803.
Los agentes quimioterapéuticos pueden categorizarse por su mecanismo de acción en, por ejemplo, los siguientes grupos: agentes antimetabolitos/anticancerosos, como análogos de pirimidina (floxuridina, capecitabina y citarabina); análogos de purina, antagonistas de folato e inhibidores relacionados, agentes antiproliferativos/antimitóticos incluyendo productos naturales como el alcaloide de la vinca (vinblastina, vincristina) y microtúbulos como taxano (paclitaxel, docetaxel), vinblastina, nocodazol, epotilonas y navelbina, epipodofilotoxinas (eiposidetoposilotoxinas); agentes que dañan el ADN (actinomicina, amsacrina, busulfán, carboplatino, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, citoxano, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, ifosfamida, melfalán, mecloretamina, mitomicina, mitoxantrona, nitrosourea, procarbacina, taxol, taxotere, tenipósido, etopósido, trietilentiofosforamina; antibióticos como dactinomicina (actinomicina D), daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), idarrubicina, antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) y mitomicina; enzimas (L-asparaginasa que metaboliza sistémicamente la L-asparagina y priva a las células que no tienen la capacidad de sintetizar su propia asparagina); agentes antiplaquetarios; agentes alquilantes antiproliferativos/antimitóticos como mostazas nitrogenadas ciclofosfamida y análogos, melfalán, clorambucilo) y (hexametilmelamina y tiotepa), alquilnitrosoureas (BCNU) y análogos, estreptozotocina), trazenos-dacarbazinina (DTIC); antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos como análogos del ácido fólico (metotrexato); complejos de coordinación de platino (cisplatino, oxaliplatino, carboplatino), procarbazina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida; hormonas, análogos de hormonas (estrógeno, tamoxifeno, goserelina, bicalutamida, nilutamida) e inhibidores de la aromatasa (letrozol, anastrozol); anticoagulantes (heparina, sales de heparina sintética y otros inhibidores de la trombina); agentes fibrinolíticos (como activador de plasminógeno tisular, estreptoquinasa y uroquinasa), aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel; agentes antimigratorios; agentes antisecretores (brefeldin); inmunosupresores tacrolimus sirolimus azatioprina, micofenolato; compuestos (TNP-470, genisteína) e inhibidores del factor de crecimiento (inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular, inhibidores del factor de crecimiento de fibroblastos); bloqueador del receptor de angiotensina, donantes de óxido nítrico; oligonucleótidos antisentido; anticuerpos (trastuzumab, rituximab); inhibidores del ciclo celular e inductores de diferenciación (tretinoína); inhibidores, inhibidores de la topoisomerasa (doxorubicina (adriamicina), daunorrubicina, dactinomicina, tenipósido, epirrubicina, etopósido, idarrubicina, irinotecán y mitoxantrona, topotecán, irinotecán, camptotecina), corticosteroides (cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisona y prednisolona); inhibidores de la quinasa de transducción de señales del factor de crecimiento; inductores de disfunción, toxinas como toxina del cólera, ricina, exotoxina de Pseudomonas, toxina adenilato ciclasa de Bordetella pertussis o toxina diftérica y activadores de caspasa; y cromatina.
Como se usa en la presente, el término "agente quimioterapéutico" o "quimioterapéutico" (o "quimioterapia", en el caso de tratamiento con un agente quimioterapéutico) se pretende que abarque cualquier compuesto no proteico (es decir, no peptídico) útil en el tratamiento del cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes como tiotepa y ciclofosfamida (CYTOXAN); alquil sulfonatos como busulfán, improsulfán y piposulfán; aziridinas como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; emileruminas y meilamelaminas incluyendo alfretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimemilolomelamina; acetogeninas (especialmente bullatacina y bullatacinona); una camptotecina (incluyendo un análogo sintético de topotecán); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluyendo sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluyendo los análogos sintéticos, KW-2189 y CBI-TMI); eleuterobina; pancratistatin; una sarcodictiina; espongistatina; mostazas nitrogenadas como clorambucilo, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza uracilo; nitrosoureas como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos como los antibióticos de enediina (por ejemplo, caliqueamicina, especialmente caliqueamicina gammaII y caliqueamicina phiI1, ver, por ejemplo, Angew. Chem. Intl. Ed. Engl, 33:183-186 (1994); dinemicina, incluyendo dinemicina A; bifosfonatos como clodronato; una esperamicina; así como cromóforo de neocarzinostatina y cromóforos de antibióticos de enediina de cromoproteína relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carrninomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina (incluyendo morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina y desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcellomicina, mitomicinas como mitomicina C, ñacido micofenólico, noglamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicin, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozotocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; antimetabolitos como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos de ácido fólico como demopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina, análogos de pirimidina como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enociabina, floxuridina; andrógenos como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti-adregénicos como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reforzador de ácido fólico, como ácido folínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; hestrabucilo; bisantreno; edatraxato; desofemina; demecolcina; diaziquona; elformtina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinan; leucovorina; lonidamina; maitansinoides como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; losoxantrona; fluoropirimidina; ácido folínico; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; PSK®; razoxano; rizoxina; sizofiran; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2,2',2"-tricUorotriemilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verrucarina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, por ejemplo, paclitaxel (TAXOL® y docetaxel (TAXOTERE®); clorambucilo; gemcitabina (Gemzar®); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino como cisplatino y carboplatino; vinblastina; platino; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina (Navelbine®); novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; CPT-11; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides como ácido retinoico; capecitabina; FOLFIRI (fluorouracilo, leucovorina e irinotecán) y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores. En la presente solicitud se usan o se incluyen uno o más agentes quimioterapéuticos.
También se incluyen en la definición de "agente quimioterapéutico" los agentes antihormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal en tumores, como los antiestrógenos y los moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM) incluyendo, por ejemplo, el tamoxifeno (incluido Nolvadex™), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona y toremifeno (Fareston®); inhibidores de la enzima aromatasa, que regula la producción de estrógenos en las glándulas suprarrenales como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, acetato de megestrol (Megace®), exemestano, formestano, fadrozol, vorozol (Rizivor®), letrozol (Femara®) y anastrozol (Arimidex®); y antiandrógenos como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprohde y goserelina; y sales,ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
Los agente antiangiogénicos incluyen, pero no se limitan a, ácidos retinoico y derivados del mismo, 2-metoxiestradiol, ANGIOSTATIN®, ENDOSTATIN®, suramin,escualamina, inhibidor tisular de metaloproteinasa-1, inhibidor tisular de metaloproteinasa-2, inhibidor 1 del factor de plasminógenos, inhibidor 2 del activador de plasminógenos, inhibidor derivado del cartílago, paclitaxel (nab-paclitaxel), factor plaquetario 4, protamina sulfato /clupeine), derivados de quitina sulfatados (preparados a partir de conchas de cangrejo reina), complejo de polisacárido petidoglicano sulfatados (sp-pg), estauroesporina, moduladores del metabolismo de la matriz incluyendo, por ejemplo, análogos de prolina ((ácido 1-azetidina-2-carboxílico (LACA), cishidroxiprolina, d,I-3,4-dehidroprolina, tiaprolina, alfa.-dipiridilo, beta-aminopropionitrilo fumarato, 4-propil-5-(4-piridinil)-2(3h)-oxazolona; metotrexato, mitoxantrona, heparina, interferones, 2 magroglobulina-suero, chimp-3, quimostatina, beta-ciclodextrina tetradecasulfato, eponemicina; fumagillina, tiomalato de sodio de oro, d-penicilamina (CDPT), beta-1-anticolagenasasuero, alfa-2-antiplasmina, bisantreno, lobenzarit disódico, ácido n-2-carboxifenil-4-cloroantronílico disódico o "CCA", talidomida, esteroide angiostático, carboxiaminoimidazol; inhibidroes de metaloproteinasa como BB94. Otros agentes antiangiogénesis incluyen anticuerpos, preferiblemente anticuerpos monoclonales contra estos factores de crecimiento angiogénicos: beta-FGF, alfa-FGF, FGF-5, isoformas de VEGF, VEGF-C, HGF/SF y Ang-1/Ang-2. Ver Ferrara N. y Alitalo, K. "Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors'' (1999) Nature Medicine 5:1359-1364.
Los agentes antifibróticos incluyen, pero no se limitan a, los compuestos como beta-aminopropionitrilo (BAPN), así como los compuestos divulgados en la Patente de Estados Unidos N° 4.965.288 de Palfreyman, et al., concedida el 23 de octubre de 1990, titulada "Inhibitors of lysyl oxidase", que se refiere a inhibidores de lisil oxidasa y su uso en el tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas con el depósito anormal de colágeno; Patente de Estados Unidos N° 4.997.854 de Kagan et al., concedida el 5 de marzo de 1991, titulada "Anti-fibrotic agents and methods for inhibiting the activity of lysyl oxidase in situ using adjacently positioned diamine analogue substrate", que se refiere a compuestos que inhiben LOX para el tratamiento de varios estados fibróticos patológicos. Otros inhibidores ejemplares se describen en la Patente de Estados Unidos N° 4.943.593 de Palfreyman, et al., concedida el 24 de julio de 1990, titulada "Inhibitors of lysyl oxidase", que se refiere a compuestos como 2-isobutil-3-fluoro-, cloro- o bromo-alilamina; así como, por ejemplo, Patente de Estados Unidos N° 5.021.456; Patente de Estados Unidos N° 5.059.714; Patente de Estados Unidos N° 5.120.764; Patente de Estados Unidos N° 5.182.297; Patente de Estados Unidos N° 5.252.608 (que se refiere a 2-(1-naftiloximemil)-3-fluoroalilamina); y Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2004/0248871. Los agentes antifibróticos ejemplares también incluyen las aminas primarias que reaccionan con el grupo carbonilo del sitio activo de las lisil oxidasas, y más particularmente aquellas que producen, después de unirse con el carbonilo, un producto estabilizado por resonancia, como las siguientes aminas primarias: emilemamina, hidrazina, fenilhidrazina y sus derivados, semicarbazida y derivados de urea, aminonitrilos, como beta-aminopropionitrilo (BAPN) o 2-nitroetilamina, haloaminas insaturadas o saturadas, como 2-bromoetilamina, 2-cloroetilamina, 2-trifluoroetilamina, 3-bromopropilamina, p-halobencilaminas, selenohomocisteína lactona. Además, los agentes antifibróticos son agentes quelantes de cobre, que penetran o no penetran en las células. Los compuestos ejemplares incluyen inhibidores directos de tales compuestos que bloquean los derivados de aldehídos que se originan de la desaminación oxidativa de los residuos de lisilo e hidroxilisilo por las lisil oxidasas, como las tiolaminas, en particular D-penicilamina, o sus análogos como ácido 2-amino-5-mercapto--5metilhexanoico, ácido D-2-amino-3-metil-3-((2-acetamidoetil)ditio)butanoico, ácido p-2-amino-3-metil-3-((2-aminoetil)ditio)butanoico, sulfurato de sodio-4-((p-1-dimetil-2-amino-2-carboxietil)ditio)butano, 2-acetamidoetil-2-acetamidoetanotiol sulfanato, trihidrato de sodio-4-mercaptobutanosulfinato.
Los agentes inmunoterapéuticos incluyen y no se limitan a anticuerpos terapéuticos adecuados para tratar pacientes; como abagovomab, adecatumumab, afutuzumab, alemtuzumab, altumomab, amatuximab, anatumomab, arcitumomab, bavituximab, bectumomab, bevacizumab, bivatuzumab, blinatumomab, brentuximab, cantuzumab, catumaxomab, cetuximab, citatuzumab, cixutumumab, clivatuzumab, conatumumab, daratumumab, drozitumab, duligotumab, dusigitumab, detumomab, dacetuzumab, dalotuzumab, ecromeximab, elotuzumab, ensituximab, ertumaxomab, etaracizumab, farletuzumab, ficlatuzumab, figitumumab, flanvotumab, futuximab, ganitumab, gemtuzumab, girentuximab, glembatumumab, ibritumomab, igovomab, imgatuzumab, indatuximab, inotuzumab, intetumumab, ipilimumab, iratumumab, labetuzumab, lexatumumab, lintuzumab, lorvotuzumab, lucatumumab, mapatumumab, matuzumab, milatuzumab, minretumomab, mitumomab, moxetumomab, narnatumab, naptumomab, necitumumab, nimotuzumab, nofetumomabn, ocaratuzumab, ofatumumab, olaratumab, onartuzumab, oportuzumab, oregovomab, panitumumab, parsatuzumab, patritumab, pemtumomab, pertuzumab, pintumomab, pritumumab, racotumomab, radretumab, rilotumumab, rituximab, robatumumab, satumomab, sibrotuzumab, siltuximab, simtuzumab, solitomab, tacatuzumab, taplitumomab, tenatumomab, teprotumumab, tigatuzumab, tositumomab, trastuzumab, tucotuzumab, ublituximab, veltuzumab, vorsetuzumab, votumumab, zalutumumab, CC49 y 3F8. Los anticuerpos terapéuticos ejemplificados pueden además marcarse o combinarse con una partícula de radioisótopo, como indio In 111, itrio Y 90, yodo 1-131. El obinutuzumab también es un ejemplo de un agente inmunoterapéutico.
La divulgación también describe métodos para tratar a un sujeto que se está sometiendo a una o más terapias estándar, como quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, cirugía o una combinación de las mismas. Por consiguiente, pueden administrarse uno o más agentes terapéuticos o inhibidores antes, durante o después de la administración de quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, cirugía o una combinación de las mismas.
En ciertas realizaciones, el sujeto puede ser un humano que es (i) sustancialmente refractario para por lo menos un tratamiento de quimioterapia, o (ii) en recaída después del tratamiento con quimioterapia, o ambos (i) y (ii). En algunas realizaciones, el sujeto es refractario para por lo menos dos, por lo menos tres o por lo menos cuatro tratamientos de quimioterapia (incluyendo las quimioterapias estándar o experimentales).
En ciertas realizaciones, el sujeto es refractario a por lo menos uno, por lo menos dos, por lo menos tres o por lo menos cuatro tratamientos de quimioterapia (incluyendo la quimioterapia estándar o experimental) seleccionados de fludarabina, rituximab, obinutuzumab, agentes alquilantes, alemtuzumab y otros tratamientos de quimioterapia. como CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona); R-CHOP (rituximab-CHOP); hyperCVAD (ciclofosfamida hiperfraccionada, vincristina, doxorrubicina, dexametasona, metotrexato, citarabina); R-hyperCVAD (rituximab-hyperCVAD); FCM (fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona); R-FCM (rituximab, fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona); bortezomib y rituximab; temsirolimus y rituximab; temsirolimus y Velcade®; tositumomab yodo-131 (Bexxar®) y CHOP; CVP (ciclofosfamida, vincristina, prednisona); R-CVP (rituximab-CVP); ICE (ifosfamida, carboplatino, etopósido); R-ICE (rituximab-ICE); FCR (fludarabina, ciclofosfamida, rituximab); FR (fludarabina, rituximab); y D.T. PACE (dexametasona, talidomida, cisplatino, Adriamycin®, ciclofosfamida, etopósido).
A continuación se describen otros ejemplos de tratamientos de quimioterapia (incluyendo quimioterapias estándar o experimentales). Además, el tratamiento de ciertos linfomas se revisa en Cheson, B.D., Leonard, J.P., "Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin’s Lymphoma" The New England Journal of Medicine 2008, 359(6), p. 613-626; y Wierda, W.G., "Current and Investigational Therapies for Patients with CLL" Hematology 2006, p. 285-294. Los patrones de incidencia de linfoma en los Estados Unidos se perfilan en Morton, L.M., et al. "Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States, 1992-2001" Blood 2006, 107(1), p. 265-276.
Los ejemplos de agentes inmunoterapéuticos que tratan el linfoma o la leucemia incluyen, pero no se limitan a, rituximab (como Rituxan), alemtuzumab (como Campath, MabCampath), anticuerpos anti-CD19, anticuerpos anti-CD20, anticuerpos anti-MN-14, anti -TRAIL, anticuerpos anti-TRAIL DR4 y DR5, anticuerpos anti-CD74, apolizumab, bevacizumab, CHIR-12.12, epratuzumab (anticuerpo humanizado hLL2-anti-CD22), galiximab, ha20, ibritumomab tiuxetan, lumiliximab, milatuzumab, PRO13atumuma21, SGN-40, vacuna peptídica análoga a WT-1, vacuna peptídica WT1 126-134, tositumomab, HSPPC-96 autólogo derivado de tumores humanos y veltuzumab. Los agentes de inmunoterapia adicionales incluyen el uso de vacunas contra el cáncer basadas en la composición genética del tumor de un paciente individual como, por ejemplo, la vacuna contra el linfoma GTOP-99 (MyVax®).
Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos para tratar linfoma y leucemia incluyen aldesleucina, alvocidib, antineoplaston AS2-1, antineoplaston A10, globulina antitimocitos, amifostina trihidrato, aminocamptotecina, trióxido de arsénico, beta aletina, inhibidor ABT-263 de proteínas de la familia Bcl-2, BMS-345541, bortezomib (Velcade®),, brioestatina 1, busulfano, carboplatino, campath-1H, CC-5103, carmustina, acetato de caspogungina, clofarabina, cisplatino, cladribina (leustatina), clorambucilo (leuceran), curcumina, ciclosporina, ciclofosfamida (ciloxan, endoxan, endoxana, ciclostina), citarabina, denileucina diftitox, dexametasona, DT PACE, docetaxel, dolastatina 10, doxorrubicina (Adriamycin®, Adriblastina), clorhidrato de doxorrubicina, enzastarurina, epoetina alfa, etopósido, Everolimus (RAD001), fenretinida, filgrastima, melfalan, mesna, Flavopiridol, Fludarabina (FLudara), Geldanamicina (17-AAG), ifosfamida, clorhidrato de irinotecán, ixabepilona, Lenalidomida (Revlimid®, CC-5013), células asesinas activadas por linfoquinas, melfalán, metotrexato, clorhidrato de mitoxantrona, gadolinio de motexafina, micofenolato mofetil, nelarabina, oblimersen (Genasense) Obatoclax (GX15-070), oblimersen, acetato de octreotido, ácidos grasos omega 3, oxaliplatino, paclitaxel, PD0332991, clorhidrato de doxorrubicina liposomal PEGilado, pegfilgrastima, Pentostatina (Nipent), perifosina, prednisolona, prednisona, R-roscovitina (Seliciclib, CYC202), interferón alfa recombinante, interleucina-12 recombinante, interleucina-11 recombinante, ligando flt3 recombinante, trombopoyetina humana recombinante, rituximab, sargramostim, citrato de sildenafil, simvastatina, sirolimus, sulfonas de estirilo, tacromilus, tanespimicina, Temsirolimus (CC1-779), talidomida, linfocitos alogénicos terapéuticos, tiotepa, tipifarnib, Velcade® (bortezomib o PS-341), vincristina (Oncovin), sulfato de vincristina, ditartrato de vinorelbina, Vorinostat (SAHA), vorinostat y FR (fludarabina, rituximab), CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona), CVP (ciclofosfamida, vincristina y prednisona), FCM (fludarabina, ciclofosfamona), FCM (fludarabina, ciclofosfamona, mitoxantrona), FCR (fludarabina, ciclofosfamida, rituximab), hyperCVAD (ciclofosfamida hiperfraccionada, vincristina, doxorrubicina, dexametasona, metotrexato, citarabina), ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido), MCP (mitoxantrona, clorambucilo, y prednisolona), R-CHOP (rituximab más CHOP), R-CVP (rituximab más CVP), R-FCM (rituximab más FCM), R-ICE (rituximab-ICE) y R-MCP (R-MCP). Un ejemplo adicional incluye ABT-199.
Los tratamientos terapéuticos pueden suplementarse o combinarse con cualquiera de las terapias mencionadas anteriormente con trasplante o tratamiento de células madre. Un ejemplo de enfoque modificado es la radioinmunoterapia, en la que un anticuerpo monoclonal se combina con una partícula de radioisótopo, como indio In 111, itrio Y 90, yodo 1-131. Los ejemplos de terapias de combinación incluyen, pero no se limitan a, yodo-131 tositumomab (Bexxar®), Itrio-90 ibritumomab tiuxetan (Zevalin®), Bexxar® con CHOP.
Otros procedimientos terapéuticos incluyen trasplante de células madre de sangre periférica, trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas, trasplante autólogo de médula ósea, terapia con anticuerpos, terapia biológica, terapia con inhibidores enzimáticos, irradiación corporal total, infusión de células madre, ablación de médula ósea con soporte de células madre, trasplante de células madre de sangre periférica tratada in vitro, trasplante de sangre de cordón umbilical, técnica de inmunoenzimas, estudio farmacológico, terapia de rayos gamma de cobalto 60 de baja LET, bleomicina, cirugía convencional, radioterapia y trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas no mieloablativas.
Kits
En la presente también se proporcionan kits que incluyen un compuesto de la presente solicitud o una sal, estereoisómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un envase adecuado. En la presente también se proporcionan kits que incluyen un compuesto de fórmula (J), (I), (J-1), (J-1a), (J-1b), (IA-1), (IA-2), (IB-1), (IB-2), (IB-3) o (IB-4), o una sal, estereoisómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un envase adecuado. En una realización, un kit incluye además instrucciones de uso. En un aspecto, un kit incluye un compuesto de fórmula (J-1), (J-1a), (J-1 b), (IA-1), (IA-2), (IB-1), (IB- 2), (IB-3) o (IB-4), o una sal, estereoisómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y una etiqueta y/o instrucciones para el uso de los compuestos en el tratamiento de las indicaciones, incluyendo las enfermedades o afecciones, descritas en la presente. En una realización, un kit incluye un compuesto seleccionado del Compuesto 1 al 116, o una sal, estereoisómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y una etiqueta y/o instrucciones para el uso de los compuestos en el tratamiento de las indicaciones, incluyendo las enfermedades o afecciones, descritas en la presente.
En la presente también se proporcionan artículos de fabricación que incluyen un compuesto descrito en la presente o sales farmacéuticamente aceptables, o una mezcla de los mismos en un recipiente adecuado. El recipiente puede ser un vial, un frasco, una ampolla, una jeringuilla precargada y una bolsa intravenosa.
Composiciones farmacéuticas y modos de administración
Los compuestos proporcionados en la presente se administran habitualmente en forma de composiciones farmacéuticas. Por tanto, en la presente también se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos descritos en la presente o sales farmacéuticamente aceptables, o una mezcla de los mismos y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables seleccionados de portadores, adyuvantes y excipientes. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados pueden incluir, por ejemplo, diluyentes y cargas sólidas inertes, diluyentes, incluyendo una solución acuosa estéril y varios solventes orgánicos, potenciadores de la permeación, solubilizantes y adyuvantes. Tales composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica. Ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Filadelfia, Pensilvania, 17a Ed. (1985); y Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3a Ed. (G.S. Banker y C.T. Rhodes, Eds.).
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en dosis individuales o múltiples. La composición farmacéutica puede administrarse mediante varios métodos que incluyen, por ejemplo, las vías rectal, bucal, intranasal y transdérmica. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica puede administrarse mediante inyección intraarterial, por vía intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica o como inhalante.
Un modo de administración es parenteral, por ejemplo, mediante inyección. Las formas en las que las composiciones farmacéuticas descritas en la presente pueden incorporarse para la administración mediante inyección incluyen, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o aceite de cacahuete, así como elixires, manitol, dextrosa o una solución acuosa estéril y vehículos farmacéuticos similares.
La administración oral puede ser otra vía de administración de los compuestos descritos en la presente. La administración puede ser a través de, por ejemplo, cápsulas o comprimidos con recubrimiento entérico. Al elaborar las composiciones farmacéuticas que incluyen por lo menos un compuesto descrito en la presente o sales farmacéuticamente aceptables, o una mezcla de los mismos, el ingrediente activo se diluye habitualmente con un excipiente y/o se encierra dentro de un portador que puede estar en forma de cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede estar en forma de material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, sobres, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como en un medio sólido o líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blandas y duras, soluciones inyectables estériles, y polvos envasados estériles.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y suspensores; agentes conservantes como metil- y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes.
Las composiciones que incluyen por lo menos un compuesto descrito en la presente o sales farmacéuticamente aceptables, o una mezcla de los mismos, pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al sujeto empleando procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de administración de fármacos de liberación controlada para administración oral incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen depósitos recubiertos de polímero o formulaciones de matriz de fármaco-polímero. Ejemplos de sistemas de liberación controlada se proporcionan en las Patentes de Estados Unidos N° 3.845.770; 4.326.525; 4.902.514; y 5.616.345. Otra formulación para su uso en los métodos de la presente invención emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Tales parches transdérmicos pueden usarse para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos descritos en la presente en cantidades controladas. La construcción y el uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos son bien conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Patentes de Estados Unidos N° 5.023.252, 4.992.445 y 5.001.139. Tales parches pueden construirse para la administración continua, pulsátil o bajo demanda de agentes farmacéuticos.
Para preparar composiciones sólidas como comprimidos, el ingrediente activo principal puede mezclarse con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto descrito en la presente o sales, isómeros o mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo puede dispersarse uniformemente por toda la composición de tal manera que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces como comprimidos, píldoras y cápsulas.
Los comprimidos o píldoras de los compuestos descritos en la presente pueden recubrirse o componerse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada o para proteger de las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede incluir un componente de dosificación interno y un componente de dosificación externo, estando este último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Pueden usarse una variedad de materiales para tales capas o revestimientos entéricos, tales materiales incluyendo varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las composiciones para inhalación o insuflación pueden incluir soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se ha descrito anteriormente. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. En otras realizaciones, las composiciones en solventes farmacéuticamente aceptables pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden inhalarse directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede conectarse a una mascarilla de tienda, o una máquina de respiración por presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo pueden administrarse, preferiblemente por vía oral o nasal, desde dispositivos que administran la formulación de una manera apropiada.
Dosificación
El nivel de dosificación específico de un compuesto de la presente solicitud para cualquier sujeto particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de administración, la vía de administración y la tasa de excreción, combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular en el sujeto sometido a terapia. Por ejemplo, una dosificación puede expresarse como un número de miligramos de un compuesto descrito en la presente por kilogramo de peso corporal del sujeto (mg/kg). Pueden ser apropiadas dosificaciones de entre aproximadamente 0,1 y 150 mg/kg. En algunas realizaciones, pueden ser apropiados aproximadamente 0,1 y 100 mg/kg. En otras realizaciones, puede ser apropiada una dosificación de entre 0,5 y 60 mg/kg. La normalización de acuerdo con el peso corporal del sujeto es particularmente útil cuando se ajustan dosificaciones entre sujetos de tamaño ampliamente dispar, como sucede cuando se usa el fármaco tanto en niños como humanos adultos o cuando se convierte una dosificación eficaz en un sujeto no humano como un perro a una dosificación adecuada para un sujeto humano.
La dosificación diaria también puede describirse como una cantidad total de un compuesto descrito en la presente administrado por dosis o por día. La dosificación diaria de un compuesto de fórmula (J), (J1 -a), (J1-b), (IA-1) , (IA-2), (IB-1), (IB-2), (IB- 3), o (IB-4) puede estar entre aproximadamente 1 mg y 4.000 mg, entre aproximadamente 2.000 y 4.000 mg/día, entre aproximadamente 1 y 2.000 mg/día, entre aproximadamente 1 y 1.000 mg/día, entre aproximadamente 10 y 500 mg/día, entre alrededor de 20 a 500 mg/día, entre aproximadamente 50 y 300 mg/día, entre aproximadamente 75 y 200 mg/día, o entre aproximadamente 15 y 150 mg/día. La dosificación diaria de un compuesto de la presente solicitud (por ejemplo, compuestos de fórmula (J), (I), (IA-1), (IA-2) , (IB-1), (IB-2), (IB-3) o (IB-4)) también se encuentra dentro de los intervalos descritos anteriormente. La dosificación diaria de un compuesto seleccionado entre los compuestos 1 a 116 también se encuentra dentro de los intervalos descritos anteriormente.
Cuando se administra por vía oral, la dosificación diaria total para un sujeto humano puede estar entre 1 mg y 1000 mg, entre aproximadamente 10-500 mg/día, entre aproximadamente 50-300 mg/día, entre aproximadamente 75-200 mg/día, o entre aproximadamente 100-150 mg/día.
Los compuestos de la presente solicitud o las composiciones de los mismos pueden administrarse una, dos, tres o cuatro veces al día, usando cualquier modo adecuado descrito anteriormente. Además, la administración o el tratamiento con los compuestos puede continuarse durante varios días; por ejemplo, comúnmente el tratamiento continuaría durante por lo menos 7 días, 14 días o 28 días, durante un ciclo de tratamiento. Los ciclos de tratamiento son bien conocidos en la quimioterapia contra el cáncer y con frecuencia se alternan con períodos de reposo de aproximadamente 1 a 28 días, comúnmente aproximadamente 7 días o aproximadamente 14 días, entre ciclos. Los ciclos de tratamiento, en otras realizaciones, también pueden ser continuos.
En una realización particular, el método comprende administrar al sujeto una dosis diaria inicial de aproximadamente 1 a 500 mg de un compuesto descrito en la presente y aumentar la dosis mediante incrementos hasta que se logre la eficacia clínica. Pueden usarse incrementos de aproximadamente 5, 10, 25, 50 o 100 mg para aumentar la dosis. La dosificación puede aumentarse diariamente, cada dos días, dos veces por semana o una vez por semana.
Síntesis de los compuestos
Los compuestos pueden prepararse usando los métodos descritos en la presente y las modificaciones rutinarias de los mismos, que serán evidentes dada la divulgación de la presente y los métodos bien conocidos en la técnica. Pueden usarse métodos sintéticos convencionales y bien conocidos además de las enseñanzas de la presente. La síntesis de los compuestos típicos descritos en la presente puede realizarse como se describe en los siguientes ejemplos. Si están disponibles, los reactivos pueden adquirirse comercialmente, por ejemplo, de Sigma Aldrich u otros proveedores de productos químicos.
Síntesis general
Las realizaciones típicas de los compuestos descritos en la presente pueden sintetizarse usando los esquemas de reacción generales descritos a continuación. Será evidente, dada la descripción en la presente, que los esquemas generales pueden alterarse mediante la sustitución de los materiales de partida por otros materiales que tengan estructuras similares para dar como resultado productos que son correspondientemente diferentes. A continuación se describen las síntesis para proporcionar numerosos ejemplos de cómo los materiales de partida pueden variar para proporcionar los productos correspondientes. Dado un producto deseado para el que se definen los grupos sustituyentes, los materiales de partida necesarios generalmente pueden determinarse mediante inspección. Los materiales de partida se obtienen típicamente de fuentes comerciales o se sintetizan usando métodos publicados. Para sintetizar compuestos que son realizaciones descritas en la presente divulgación, la inspección de la estructura del compuesto a sintetizar proporcionará la identidad de cada grupo sustituyente. La identidad del producto final generalmente hará evidente la identidad de los materiales de partida necesarios mediante un simple proceso de inspección, dados los ejemplos en la presente. En general, los compuestos descritos en la presente son típicamente estables y aislables a temperatura y presión ambiente.
Parámetros de reacción sintéticos
Los términos "solvente", "solvente orgánico inerte" o "solvente inerte" se refieren a un solvente inerte en las condiciones de la reacción que se describen junto con el mismo (incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano ("THF"), dimetilformamida ("DMF"), cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano), éter dietílico, metanol y similares). A menos que se especifique lo contrario, los solventes usados en las reacciones de la presente invención son solventes orgánicos inertes y las reacciones se llevan a cabo bajo un gas inerte, preferiblemente nitrógeno.
El término "c.s." significa añadir una cantidad suficiente para lograr una función establecida, por ejemplo, para llevar una solución al volumen deseado (es decir, 100%).
Después de la síntesis, los compuestos pueden aislarse en forma de una base libre o una sal de ácido trifluoroacético y caracterizarse adicionalmente mediante NMR. Los compuestos resultantes y sus caracterizaciones por NMR pueden representar o la base libre o la forma de sal. No se determina la proporción del compuesto original y la sal correspondiente.
Com puestos de Fórmula I
En el esquema de reacción I se muestra un método para preparar compuestos de fórmula (I).
Esquema de Reacción I
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Paso 1 - Preparación de un compuesto de fórmula (1)
El compuesto de fórmula (1) puede elaborarse combinando los compuestos (A), (B) y (C) en presencia de un agente deshidratante. Los compuestos (A), (B) y (C) están disponibles comercialmente o pueden elaborarse mediante métodos conocidos en la técnica. Con respecto al compuesto (A), R1 es como se define en la presente. Con respecto al compuesto (B), R3 y R5 son como se definen en la presente. Con respecto al compuesto (C), R2 es como se define en la presente. El compuesto (A) puede mezclarse con el compuesto (B) en presencia de un agente de acoplamiento como difenilfosfito en un solvente como piridina. Después de agitar a una temperatura entre ambiente y 100° C durante entre 1 y 5 horas, se añade el compuesto (C). Después de agitar adicionalmente a una temperatura entre ambiente y 100° C durante entre 5 y 24 horas, se deja enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Para extraer el compuesto de fórmula (1), puede añadirse un solvente orgánico como acetato de etilo (EtOAc), seguido de lavado con ácido suave, agua y salmuera. La fase orgánica puede concentrarse para obtener el compuesto de fórmula (1). Los compuestos adicionales pueden prepararse por alquilación de compuestos de fórmula (1) en la que R1 es OH. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (1), R1=OH, se mezcla con un reactivo que contiene un grupo saliente, como un haluro o mesilato, en presencia de una base, como Cs2CO3 o K2 CO3 , en un solvente como DMF o DMSO. Después de agitar a una temperatura entre ambiente y 110° C durante entre 5 y 24 horas, la mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y se procesa en condiciones estándar. Los compuestos adicionales pueden prepararse mediante reacciones de acoplamiento con compuestos de fórmula (1) en la que R1 es halo, como yodo, bromo, o cloro. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (1), R1=Br, puede mezclarse con un compuesto que contenga enlaces dobles, como acrilamida, alcohol alílico, alilciclohexano o acroleína, en presencia de una base, como la base de Hünig, Cs2CO3 o K2CO3 , y un catalizador metálico como cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II) en un solvente como DMF. Después de agitar a una temperatura entre ambiente y 110° C durante entre 5 y 24 horas, la mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y se procesa en condiciones estándar. Si R1 contiene un enlace doble, puede reducirse en condiciones estándar como la hidrogenación en presencia de un catalizador, como Pd/C o Pt en un solvente como EtOAc, EtOH o MeOH a presión ambiente o elevada. Si R1 contiene un aldehido, puede convertirse en una amina en condiciones estándar como la reacción con una amina primaria o secundaria en presencia de cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio, en un solvente como DCM, EtOAc, EtOH o MeOH a temperatura ambiente o elevada. Los compuestos en los que R1 es SO2 R pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto (1) en el que R1 es halo, como Br, con alquil o aril sulfinato de sodio en presencia de una base, como Cs2CO3 o K2 CO3 , y un catalizador como Cul, en un solvente como DMSO, y calentado a una temperatura entre ambiente y 120° C. Además, los compuestos en los que R1 es SO2 R pueden prepararse haciendo reaccionar primero un compuesto (1) en el que R1 es halo, como Br, con un tiol en presencia de una base como la base de Hünig, un catalizador como Pd(dba)2 , un ligando como Xantphos y (S)-prolina en un solvente como dioxano, y se calienta a una temperatura entre ambiente y 140° C. El tiol resultante puede oxidarse mediante tratamiento con un agente oxidante, como oxona, en un solvente acuoso como una mezcla de THF y agua. Además, para compuestos que tienen una amina latente que se desea acilar, la amina puede hacerse reaccionar con un ácido en presencia de una base, como la base de Hünig o trietilamina y un agente de acoplamiento como HATU o HOBT para dar la amida. El compuesto de fórmula (1) puede purificarse mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, como cromatografía en gel de sílice. Alternativamente, el compuesto de fórmula (1) puede usarse en el siguiente paso sin purificación.
Paso 2 - Preparación de un compuesto de fórmula (2)
El compuesto de fórmula (2) puede elaborarse eliminando el grupo o grupos protectores del compuesto de fórmula (1). El compuesto de fórmula (1) se disuelve en un solvente adecuado y se trata con un ácido adecuado. Los solventes adecuados pueden incluir, por ejemplo, diclorometano, -dioxano u otros solventes adecuados. Los ácidos adecuados pueden incluir, por ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o tribromuro de boro (BBr3). La reacción puede llevarse a cabo a temperaturas entre -78° C y temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, se elimina el solvente para obtener el compuesto de fórmula (2). En el caso de una reacción que usa BBr3, la reacción puede tratarse primero con MeOH antes de un tratamiento acuoso para obtener un compuesto de fórmula (2).
Paso 3 - Preparación de un compuesto de fórmula (3)
El compuesto de fórmula (3) puede elaborarse tratando 2,4,6-trihalopirimidina 5-sustituida con hidróxido de amonio en un solvente adecuado como dioxano, donde el halo es o cloro o fluoro. La reacción se lleva a cabo a una temperatura elevada entre 30 y 80° C durante un tiempo adecuado, típicamente entre 2 y 8 horas o cuando se completa la reacción. Una vez completada, se añade agua a la solución enfriada y el precipitado se recoge por filtración. El nitrilo puede convertirse en carboxamida en condiciones estándar.
Paso 4 - Preparación de un compuesto de fórmula (I)
El compuesto de fórmula (I) generalmente puede prepararse acoplando el compuesto de fórmula (2) y el compuesto de fórmula (3) en presencia de una base adecuada en un solvente adecuado. Un ejemplo de una base adecuada es la diisopropiletilamina. Un ejemplo de un solvente adecuado es N-metilpirrolidona (NMP), DMF, DMSO, isopropanol o etanol. La reacción se realiza típicamente a una temperatura entre 30° C y 150° C durante aproximadamente 30 minutos a 120 horas. Alternativamente, la reacción puede realizarse en un microondas a una temperatura entre 100° C y 150° C durante aproximadamente 30 minutos a 24 horas. Puede añadirse agua para inactivar la reacción una vez completada, y el precipitado puede filtrarse y luego disolverse en un solvente orgánico como diclorometano (DCM). El producto puede aislarse mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante la eliminación del solvente a presión reducida. El producto puede purificarse usando cualquier método adecuado conocido en la técnica, por ejemplo, cromatografía del residuo en una columna de sílice
Debe entenderse que los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con los métodos proporcionados en el Esquema de reacción 1, partiendo de materiales conocidos por un experto en la técnica. Los ejemplos que no están incluidos en las reivindicaciones adjuntas se dan únicamente con propósitos comparativos.
Ejemplo 1a. Preparación de un compuesto de fórmula (1)
A. Preparación de un Compuesto de fórmula (1) en el que n es 1, R1 es fluoro, m es 1, R2 es fluoro, R5 es hidrógeno y R3 es ciclopropilo.
Figure imgf000042_0001
Se añadió fosfito de difenilo (1,6 ml, 9 mmol) a una solución de ácido 2-amino-6-fluorobenzoico (380 mg, 2 mmol) y ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-ciclopropilacético (680 mg, 3 mmol) en piridina (2 ml). La mezcla de la reacción se agitó a 40° C durante 1 hora. A continuación, se añadió 3-fluoroanilina (330 mg, 3 mmol) a la mezcla de la reacción, que luego se agitó a 50° C durante 16 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente. Esta mezcla se purificó mediante cromatografía en columna sobre SiÜ 2 eluyendo con EtOAc en hexanos (0-75%) para proporcionar (ciclopropil(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)metil)carbamato de (s)-terc-butilo.
B. Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1a y el Esquema de reacción I, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (1):
((5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)(fenil)metil)carbamato de (S)-terc-butilo;
((5-ciano-3-(3-(difluorometil)-5-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)(ciclopropil)metil)carbamato de (S)-tercbutilo;
(ciclopropil(3-(3-fluorofenil)-5-(metilsulfonil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)metil)carbamato de (S)-terc-butilo; (ciclopropil(3-(2,6-difluorofenil)-5-(metilsulfonil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)metil)carbamato de (S)-terc-butilo; (ciclopropil(3-(2-fluorofenil)-5-(metilsulfonil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)metil)carbamato de (S)-terc-butilo; (ciclopropil(6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-8-yodo-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)metil)carbamato de (S)-terc-butilo; (ciclopropil(6-fluoro-3-fenil-8-yodo-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)metil)carbamato de (S)-terc-butilo;
(1-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-3-(dimetilamino)-3-oxopropil)carbamato de (S)-terc-butilo;
(1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-3-(dimetilamino)-3-oxopropil)carbamato de (S)-terc-butilo; ((3-(3-ciano-5-fluorofenil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)(ciclopropil)metil)carbamato de (S)-terc-butilo; (ciclopropil(3-(3,5-difluorofenil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)metil)carbamato de (S)-terc-butilo;
((5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)(ciclopropil)metil)carbamato de (S)-terc-butilo;
((5-fluoro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)(ciclopropil)metil)carbamato de (S)-terc-butilo; (ciclopropil(6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)metil)carbamato de (S)-terc-butilo;
2-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-4-metoxipirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-tercbutilo;
2-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)azetidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo;
2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)azetidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo;
2-(5-bromo-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo;
2-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo;
2-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-8-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo; 2-(8-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo;
2-(3-(3,5-difluorofenil)-8-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo;
2-(3-(3,5-difluorofenil)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo;
2-(5-cloro-3-(3-ciano-5-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo; 2-(5,8-dicloro-4-oxo-3-(3-sulfamoilfenil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo;
2-(3-(3-(difluorometil)fenil)-8-yodo-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo;
2-(8-yodo-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo;
2-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-tercbutilo;
2 - (5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo;
(1-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo;
(1 -(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo;
3 - (5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)morfolina-4-carboxilato de (R)-terc-butilo;
(1-(3-(3,5-difluorofenil)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo;
4- amino-2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo;
4-amino-2-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-tercbutilo;
4-amino-2-(3-(3,5-difluorofenil)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de (2S,4R)-tercbutilo;
4-amino-2-(3-(3-(difluorometil)-5-fluorofenil)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidina-1 -carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo;
4-amino-2-(5-cloro-3-(3-(difluorometil)-5-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo; y
4-amino-2-(5-cloro-3-(3-(difluorometil)-5-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo.
Ejemplo 1b. Preparación del compuesto de fórmula (1b)
A. Preparación de un compuesto de fórmula (1) en el que n es 1, R1 es ciano, m es 0, R5 es hidrógeno y R3 es ciclopropilo.
Figure imgf000043_0001
se combinaron (1-(cloro-bromo-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)(ciclopropil)metil)carbamato de (S)-terc-butilo (230 mg, 0,5 mmol), cianuro de zinc (70 mg, 0,6 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)Pd(0) (63 mg, 0,05 mmol) en NMP (2 ml). La mezcla se desgasificó bajo Ar y se calentó a 80° C durante 72 h. La reacción se vertió en EtOAc, se lavó con NaHCO3 acuoso (2x) y salmuera. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía para dar ((5-ciano-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)(ciclopropil)metil)carbamato de (S)-tercbutilo. ES/MS 417.1 (M+H+).
B. Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1b y el Esquema de reacción I, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (1):
((5-ciano-8-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)(ciclopropil)metil)carbamato de (S)-terc-butilo.
Ejemplo 1c. Preparación del compuesto de fórmula (1c)A. Preparación de un compuesto de fórmula (1) en el que n es 1, R1 es 2-(morfolin-4-il)etoxi, m es 0, R5 es hidrógeno y R3 es metilo.
Figure imgf000043_0002
A una suspensión de (1-(5-hidroxi-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S) -terc-butilo (75 mg, 0,197 mmol) y carbonato de cesio (256 mg, 0,786 mmol) en DMF (0,75 ml) se le añadió clorhidrato de 4-(2 cloroetil)morfolina (52 mg, 0,279 mmol). La reacción se calentó a 50° C y se agitó durante 18 horas, luego se vertió en EtOAc y se lavó con H2 O (3x). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para dar (1 -(5-(2-morfolinoetoxi)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihydroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo, que se tomó sin purificación adicional.
B. Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1c y el Esquema de reacción I, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (1):
(1 -(5-(2-morfolinoetoxi)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo;
(1 -(5-(2-(azepan-1 -il)etoxi)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo;
(1 -(4-oxo-3-fenil-5-(2-(pirrolidin-1 -il)etoxi)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo;
2-((2-(1 -((terc-butoxicarbonil)amino)etil)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-5-il)oxi)acetato de (S)-isopropilo; (1 -(4-oxo-5-(2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etoxi)-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo;
(1 -(5-(2-(dimetilamino)etoxi)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo;
(1 -(4-oxo-5-(2-oxo-2-(piperidin-1 -il)etoxi)-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etilo)carbamato de (S)-terc-butilo; (1 -(5-(3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropoxi)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-tercbutilo;
(1 -(4-oxo-3-fenil-5-(2-(piperidin-1 -il)etoxi)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo;
(1 -(4-oxo-3-fenil-5-(2-(4-fenilpiperazin-1 -il)etoxi)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo;
(1 -(5-(2-(2-metil-1 H-imidazol-1-il)etoxi)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo; ((1 S)-1 -(5-(2-(1 -metilpirrolidin-2-il)etoxi)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo; y (1 -(5-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo.
ID de ejemplo Preparación del compuesto de fórmula (1d)
A. Preparación de un compuesto de fórmula (1) en el que n es 1, R1 es 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetoxi, m es 0, R5 es hidrógeno y R3 es metilo
Figure imgf000044_0001
A una solución de (1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo (500 mg, 1,30 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió 2-hidroxi-1 -(morfolin-4-il)etan-1 -ona (283 mg, 1,95 mmol) y K2 CO 3 recién molido (198 mg, 1,43 mmol). La mezcla se calentó a 80° C y se dejó agitar durante 12 días. La reacción se adsorbió directamente en isolute y se purificó en ISCO (40 g de sílice, 0 -100 % de EtOAc/hexano) para dar (1-(5-(2-morfolino-2-oxoetoxi)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo.
Ejemplo 1e. Preparación del compuesto de fórmula (1e)
A. Preparación de un compuesto de fórmula (1) en el que n es 1, R1 es 2-(4-metilpiperidin-4-il)-2-oxoetoxi, m es 0, R5 es hidrógeno y R3 es metilo
Figure imgf000045_0001
A una suspensión de (1-(5-hidroxi-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo (150 mg, 0,393 mmol), 2-hidroxi-1-(4-metilpiperidin-1-il)etan-1-ona (124 mg, 0,787 mmol) y trifenilfosfina (206 mg, 0,787 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (181 mg, 0,787 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente, con más reactivos añadidos según fuera necesario para impulsar la reacción. La reacción se vertió en H2 O (20 ml), se extrajo en DCM (3 x 10 ml), y los extractos combinados se purificaron por cromatografía ultrarrápida (12 g de sílice, 0 -50 % de EtOAc/DCM) para dar (1-(S-(2-(4-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetoxi)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo.
Ejemplo If. Preparación del compuesto de fórmula (1f)
A. Preparación de un compuesto de fórmula (1) en el que n es 1, R 1 es 3-amino-3-oxopropilo, m es 0, R5 es hidrógeno y R3 es metilo.
Figure imgf000045_0002
A una solución de (1-(5-bromo-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo (300 mg, 0,675 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) (16 mg, 0,023 mmol), acrilamida (72 mg, 1,01 mmol) y DIEA (0,35 ml, 2,03 mmol). La mezcla se desgasificó y se calentó a 80° C durante 6 horas. La reacción se vertió en EtOAc y se lavó con H2 O. La solución resultante se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró hasta obtener un aceite naranja. La purificación por cromatografía ultrarrápida (25 g de sílice, EtOAc/DCM al 0 -100%) proporcionó el producto intermedio insaturado como un sólido blanco. Este material se disolvió en EtOAc (5 ml) y se hidrogenó sobre Pd/C al 10 % para dar (1-(5-(3-amino-3-oxopropil)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo.
B. Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo If y el Esquema de reacción I, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (1):
(1-(5-(3-amino-3-oxopropil)-8-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo; (1-(5-(3-amino-3-oxopropil)-3-(3,5-difluorofenil)-8-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo; y
(1-(5-(3-amino-3-oxopropil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo. Ejemplo 1g. Preparación del compuesto de fórmula (1 g)
A. Preparación de un compuesto de fórmula (1) en el que n es 1, R1 es 3-oxopropenilo, m es 0, R5 es hidrógeno y R3 es metilo.
Figure imgf000046_0001
A una solución de (1-(5-bromo-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo (250 mg, 0,563 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) (38 mg, 0,055 mmol) y DIEA (0,29 ml, 1,69 mmol). La mezcla se desgasificó en Ar2. Se añadió acroleína (0,076 ml, 1,13 mmol) y la mezcla se calentó a 80° C durante 10 horas. La reacción se vertió en EtOAc y se lavó con H2 O (2x). La purificación por cromatografía ultrarrápida (25 g de sílice, 0 -30 % de EtOAc/hexano) proporcionó (1 -(4-oxo-5-(3-oxoprop-1 -en-1 -ilo)-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S,E)-terc-butilo. Ejemplo 1 h. Preparación del compuesto de fórmula (1 h)
A. Preparación de un compuesto de fórmula (1) en el que n es 1, R 1 es 3-(pirrolidin-1-il)propilo, m es 0, R5 es hidrógeno y R3 es metilo.
Figure imgf000046_0002
Se cargó una solución de (1-(4-oxo-5-(3-oxoprop-1-en-1-il)-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S,E)-terc-butilo (84 mg, 0,200 mmol) y pirrolidina (exceso) en EtOAc (1,5 ml) en un matraz que contenía Pd/C al 10 % . La mezcla se hidrogenó a presión ambiente durante 1,5 horas. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (columna de sílice de 12 g, EtOAc/hexano al 0 -100 % seguido de MeOH/DCM al 0-50%) para proporcionar (1-(4-oxo-3-fenil-5-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo.
Ejemplo 1 i. Preparación del compuesto de fórmula (1 i)
A. Preparación de un compuesto de fórmula (1) en el que n es 1, R 1 es 3-oxopropilo, m es 0, R5 es hidrógeno y R3 es metilo.
Figure imgf000046_0003
A una solución de (1-(5-bromo-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo (1,5 g, 3,38 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió cloro(2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1' bifenil)]paladio(II) (205 mg, 0,284 mmol) y DIEA (0,88 ml, 5,07 mmol). La mezcla se desgasificó en Ar2. Se añadió alcohol alílico (0,25 ml, 3,71 mmol) y la mezcla se calentó a 120° C en microondas durante 2 horas. La reacción se vertió en EtOAc y se lavó con NaCl acuoso (3x). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (0-40% de EtOAc/hexano) proporcionó (1-(4-oxo-5-(3-oxopropil)-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-ilo)etil)carbamato de (S)-tercbutilo.
Ejemplo 1j. Preparación del compuesto de fórmula (1j)
A. Preparación de un compuesto de fórmula (1) en el que n es 1, R1 es 3-(3,3-difluoroazetidin-1-il)propilo, m es 0, R5 es hidrógeno y R3 es metilo.
Figure imgf000047_0001
A una solución de (1-(4-oxo-5-(3-oxopropil)-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo (99 mg, 0,235 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina (40 mg, 0,305 mmol). Se dejó agitar a temperatura ambiente durante una hora, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (65 mg, 0,305 mmol). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio adicional según fuera necesario hasta que la reacción se consideró completada por LCMS. Se añadió NaHCO3 acuoso, y la mezcla se extrajo en DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (columna de sílice de 4 g, 0 -100 % de EtOAc/hexano) para proporcionar (1-(5-(3-(3,3-difluoroazetidin-1-il)propil)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo.
B. Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1j y el Esquema de reacción I, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (1):
(1 -(4-oxo-3-fenil-5-(3-(piperidin-1 -il)propil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo;
(1 -(5-(3-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)propil)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etilo)carbamato de (S)-terc-butilo; (1 -(5-(3-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)propil)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etilo)carbamato de (S)-terc-butilo; ((1S)-1-(5-(3-(3,5-dimetilmorfolino)propil)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamatodeterc-butilo de (S)-terc-butilo;
(1-(3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-5-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo; (1-(5-(3-(2,2-dimetilmorfolino)propil)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo; (1-(5-(3-(3,3-dimetilmorfolino)propil)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo; (1 -(8-fluoro-4-oxo-3-fenil-5-(3-(pirrolidin-1 -il)propil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etilo)carbamato de (S)-terc-butilo; (1-(4-oxo-3-fenil-5-(3-(2,2,6,6-tetrafluoromorfolino)propil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etilo)carbamato de (S)-tercbutilo;
(1 -(5-(3-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)propil)-8-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo;
(ciclopropil(4-oxo-3-fenil-5-(3-(piperidin-1-il)propil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)metil)carbamato de (S)-terc-butilo; (ciclopropil(4-oxo-3-fenil-5-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)metil)carbamato de (S)-terc-butilo; (ciclopropil(8-fluoro-4-oxo-3-fenil-5-(3-(piperidin-1-il)propil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)metil)carbamato de (S)-tercbutilo ;y
(ciclopropil(8-fluoro-4-oxo-3-fenil-5-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)metil)carbamato de (S)-tercbutilo.
Ejemplo 1 k. Preparación del compuesto de fórmula (1 k)
A. Preparación de un compuesto de fórmula (1) en el que n es 1, R1 es 3-ciclohexilprop-1-en-1-ilo, m es 0, R5 es hidrógeno y R3 es metilo.
Figure imgf000048_0001
A una solución de (1-(5-bromo-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butil (300 mg, 0,675 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió cloro(2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil) [2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) (50 mg, 0.0,069 mmol) y DIEA (0,59 ml, 3,38 mmol). La mezcla se desgasificó en Ar2. Se añadió alil ciclohexano (0,21 ml, 1,35 mmol) y la mezcla se calentó a 80° C durante 18 horas. La reacción se vertió en EtOAc y se lavó con NaCl acuoso (3x). La fase orgánica se adsorbió en isolute y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (25 g de sílice, 0 -30 % de EtOAc/hexano) para proporcionar (1-(5-(3-ciclohexilprop-1-en-1-il)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S,E) -terc-butilo.
B. Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1k y el Esquema de reacción I, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (1 k):
4-(2-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-5-il)but-3-enoato de (S,E)-terc-butilo; 2-(5-(4-(terc-butoxi)-4-oxobut-1-en-1-il)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S,E)-terc-butilo; y
4-(2-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-yl)but-3-enoato de (S,E)-terc-butilo.
Ejemplo 11. Preparación del compuesto de fórmula (11)
A. Preparación de un compuesto de fórmula (1) en el que n es 1, R1 es 3-ciclohexilpropilo, m es 0, R5 es hidrógeno y R3 es metilo.
Figure imgf000048_0002
Se añadió una solución de (1-(5-(3-ciclohexilprop-1-en-1-il)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S,E)-terc-butilo (274 mg, 0,562 mmol) en EtOAc (5 ml) a un matraz cargado con 10 % de Pd/C. La mezcla se hidrogenó a presión atmosférica durante 10 horas. La filtración proporcionó (1-(5-(3-ciclohexilpropil)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo.
B. Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 y el Esquema de reacción I, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (1):
4-(2-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-5-il)butanoato de (S)-terc-butilo;
2-(5-(4-(terc-butoxi)-4-oxobutil)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de (S)-terc-butilo; y 4-(2-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)butanoato de (S)-tercbutilo.
Ejemplo 1 m. Preparación del compuesto de fórmula (1 m)
A. Preparación de un compuesto de fórmula (1) en el que n es 1, R1 es SO 2 Me, m es 1, R2 es F, R5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente un pirrolidina
Figure imgf000049_0001
A una solución de 2-(5-bromo-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (460 mg, 0,94 mmol) en DMSO (5 ml) se le añadió metanosulfinato de sodio (375 mg, 3,7 mmol), carbonato de cesio (153 mg, 0,47 mmol), yoduro de cobre (72 mg, 0,38 mmol) y (S)-prolina (87 mg, 0,75 mmol) mmol). La mezcla resultante se desgasificó bajo Ar, se selló y se calentó a 95° C. Después de 18 horas la reacción se enfrió, se vertió en EtOAc y se lavó con H2 O (3x). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con EtOAc en hexanos (5-80%) para proporcionar 2-(3-(3-fluorofenil)-5-(metilsulfonil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de (S)-terc-butilo. ES/MS m/z= 488.1 (M+H+).
B. Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1g y el Esquema de reacción I, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (1):
2-2-(3-(2-fluorofenil)-5-(metilsulfonil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1 -carboxilatode (S)-terc-butilo;
2-(3-(2,6-difluorofenil)-5-(metilsulfonil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de (S)terc-butilo;
(1-(3-(3-fluorofenil)-4-oxo-5-(fenilsulfonil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo;y
2-(3-(3-fluorofenil)-4-oxo-5-(fenilsulfonil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de (S)-terc-butilo.
Ejemplo In. Preparación del compuesto de fórmula (In)
A. Preparación de un compuesto de fórmula (1) en el que n es 1, R1 es S(CH 2 )2 OH, m es 1, R2 es F, R5 es H y R3 es Me
Figure imgf000049_0002
A una solución de (1-(5-bromo-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-tercbutilo (1100 mg, 2,38 mmol) y mercaptoetanol (0,20 ml, 2,9 mmol) en dioxano (12 ml) se le añadió diisopropiletilamina (1,25 ml, 7,1 mmol), Xantphos (193 mg, 0,34 mmol), Pd(dba) 2 (96 mg, 0,17 mmol) y (S)-prolina (87 mg, 0,75 mmol). La mezcla resultante se selló y se calentó a 100° C. Después de 18 horas la reacción se enfrió, se vertió en EtOAc, y se lavó con H2 O. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se concentró y purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con EtOAc en hexanos (5-100%) para proporcionar (1-(3-(3-fluorofenil)-5-((2-hidroxietil)tio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo. ES/MS m/z = 460.1 (M+H+).
B. Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y el Esquema de reacción I, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (1):
(1 -(5-(ciclopentiltio)-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo; y
(1-(3-(3-fluorofenil)-4-oxo-5-(o-toliltio)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo
Ejemplo 1o. Preparación del compuesto de fórmula (1o)
A. Preparación de un compuesto de fórmula (1) en el que n es 1, R1 es SO 2 (CH2 )2 OH, m es 1, R2 es F, R5 es H y R3 es Me
Figure imgf000050_0001
A una solución de (1-(3-(3-fluorofenil)-5-((2-hidroxietil)tio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo (1050 mg, 2,29 mmol) en THF (12 ml) y agua (6 ml) se le añadió Oxone (4,9 g). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en EtOAc y se lavó con H2 O. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró para proporcionar (1-(3-(3-fluorofenil)-5-((2-carbamatodehidroxietil)tio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo. ES/MS m/z = 492.1 (M+H+).
B. Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 10 y el Esquema de reacción I, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (1):
(1 -(5-(ciclopentilsulfonil)-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo; y (1-(3-(3-fluorofenil)-4-oxo-5-(o-tolilsulfonil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamatode (S)-terc-butilo.
Ejemplo 1p. Preparación del compuesto de fórmula (1p)
A. Preparación de un compuesto de fórmula (1) en el que n es 1, R1 es Cl, m es 0, R3 y R5 juntos son 4-(2,2-difluoroacetamido)pirrolidin-1 -ilo unidos en el posición 2 de la pirrolidina a la quinazolinona
Figure imgf000050_0002
Se añadieron HATU (724 mg, 1,9 mmol), ácido difluoroacético (0,11 ml, 1,75 mmol) y DIEA (0,83 ml, 4,77 mmol) a una solución en agitación de 4-amino-2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo (700 mg, 1,59 mmol) en ACN (15 ml) a ta. Después de agitar durante 3 h, la mezcla resultante se inactivó con NaHCO3 (sat) y se extrajo la capa acuosa. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar acetamida bruta. La cromatografía ( 1 :1 , hexanos/EtOAc) proporcionó la acetamida pura 2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-4-(2,2-difluoroacetamido)pirrolidina-1-carboxilato ce (2S, 4R)-terc-butilo.
B. Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1p y el Esquema de reacción I, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (1):
2-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-4-(2,2-difluoroacetamido)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo;
2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-4-(2,2,2-trifluoroacetamido)pirrolidina-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo;
2-(5-cloro-3-(3-(difluorometil)-5-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-4-(2,2-difluoroacetamido)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo;
4-(2,2-difluoroacetamido)-2-(3-(3,5-difluorofenil)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo;
4-(2,2-difluoroacetamido)-2-(3-(3-(difluorometil)-5-fluorofenil)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo;
2-(5-cloro-3-(3-(difluorometil)-5-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-4-(2,2-difluoroacetamido)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo; y 2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-4-(2-ciclopropilacetamido)pirrolidin-1 -carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo.
Ejemplo 1q. Preparación del compuesto de fórmula (1q)
A. Preparación de un compuesto de fórmula (1) en el que n es 1, R 1 es Cl, m es 0, R3 y R5 juntos son 4-(2,2-difluoro-N-metilacetamido)pirrolidina-1 -ilo unido en la posición 2 de la pirrolidina a la quinazolinona
Figure imgf000051_0001
Se añadió NaH sólido (60%, 29 mg, 0,72 mmol) a una solución en agitación de 2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-4-(2,2-difluoroacetamido)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo (200 mg, 0,36 mmol) en TH F (5 ml) a 0° C. Después de agitar durante 5 min, se añadió yodometano (77 mg, 0,54 mmol). La solución resultante se dejó calentar a ta y se agitó durante 4 d adicionales. La mezcla de la reacción se inactivó con NaHCÜ3 (sat) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4, y se concentraron para dar 2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-4-(2,2-difluoro-N-metilacetamido)pirrolidina-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Ejemplo 2. Preparación de un compuesto de fórmula (2)
A. Preparación de un compuesto de fórmula (2) en el que n es 1, R1 es fluoro, m es 1, R2 es fluoro, R5 es hidrógeno y R3 es ciclopropilo.
Figure imgf000051_0002
Se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) a una solución de (ciclopropil(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)metil)carbamato de (S)-terc-butilo (0,5 g, 1 mmol) en diclorometano (2 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió en NaHCÜ3 acuoso saturado y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (Na2SÜ4) y el solvente se eliminó al vacío para proporcionar (S)-2-(amino(ciclopropil)metil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)quinazolin-4(3H)-ona.
B. Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2A y el Esquema de reacción I, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (2):
(S)-2-(amino(ciclopropil)metil)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-5-carbonitrilo;
(S)-2-(amino(ciclopropil)metil)-8-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolina-5-carbonitrilo;
(S)-2-(amino(fenil)metil)-5-cloro-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(amino(ciclopropil)metil)-3-(3-(difluorometil)-5-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-carbonitrilo;
(S)-2-(amino(ciclopropil)metil)-3-(3-fluorofenil)-5-(metilsulfonil)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(amino(ciclopropil)metil)-3-(2,6-difluorofenil)-5-(metilsulfonil)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(amino(ciclopropil)metil)-3-(2-fluorofenil)-5-(metilsulfonil)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(amino(ciclopropil)metil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-8-yodoquinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(amino(ciclopropil)metil)-6-fluoro-3-fenil-8-yodoquinazolin-4(3H)-ona;
(S)-3-amino-3-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-N,N-dimetilpropanamida; (S)-3-amino-3-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-N,N-dimetilpropanamida;
(S)-3-(2-(amino(ciclopropil)metil)-5-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-5-fluorobenzonitrilo;
(S)-2-(amino(ciclopropil)metil)-3-(3,5-difluorofenil)-5-metilquinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(amino(ciclopropil)metil)-5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(amino(ciclopropil)metil)-5-fluoro-3-(3,5-difluorofenil)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(amino(ciclopropil)metil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)quinazolin-4(3H)-ona.
5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-2-((2S,4S)-4-metoxipirrolidin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1-aminoetil)-5-(2-morfolinoetoxi)-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1-aminoetil)-5-(2-(azepan-1-il)etoxi)-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1-aminoetil)-3-fenil-5-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-isopropil 2-((2-(1-aminoetil)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-5-il)oxi)acetato;
(S)-2-(1-aminoetil)-5-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi)-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1-aminoetil)-5-(2-(dimetilamino)etoxi)-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1-aminoetil)-5-(2-oxo-2-(piperidin-1-il)etoxi)-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1-aminoetil)-5-(3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropoxi)-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1-aminoetil)-3-fenil-5-(2-(piperidin-1-il)etoxi)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1-aminoetil)-3-fenil-5-(2-(4-fenilpiperazin-1 -il)etoxi)quinazolin-4(3H)-ona;
(s )-2-(1 -aminoetil)-5-(2-(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)etoxi)-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona;
2-((S)-1-aminoetil)-5-(2-(1-metilpirrolidin-2-il)etoxi)-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1-aminoetil)-5-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1-aminoetil)-5-(2-morfolino-2-oxoetoxi)-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1-aminoetil)-5-(2-(4-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetoxi)-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona;
(S)-3-(2-(1-aminoetil)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-5-il)propanamida;
(S)-3-(2-(1-aminoetil)-8-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-5-il)propanamida;
(S)-3-(2-(1-aminoetil)-3-(3,5-difluorofenil)-8-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)propanamida; (S)-3-(2-(1-aminoetil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)propanamida;
(S)-2-(1-aminoetil)-3-fenil-5-(3-(pirrolidin-1-il)propil)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1-aminoetil)-5-(3-(3,3-difluoroazetidin-1-il)propil)-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1-aminoetil)-3-fenil-5-(3-(piperidin-1-il)propil)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1-aminoetil)-5-(3-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)propil)-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1-aminoetil)-5-(3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)propil)-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona;
2-((S)-1-aminoetil)-5-(3-(3,5-dimetilmorfolino)propil)-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1 -aminoetil)-3-(3,5-difluorofenil)-5-(3-(pirrolidin-1 -il)propil)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1-aminoetil)-5-(3-(2,2-dimetilmorfolino)propil)-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1-aminoetil)-5-(3-(3,3-dimetilmorfolino)propil)-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1-aminoetil)-8-fluoro-3-fenil-5-(3-(pirrolidin-1-il)propil)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1-aminoetil)-3-fenil-5-(3-(2,2,6,6-tetrafluoromorfolino)propil)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(amino(ciclopropil)metil)-3-fenil-5-(3-(piperidin-1-il)propil)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(amino(ciclopropil)metil)-3-fenil-5-(3-(pirrolidin-1-il)propil)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1 -aminoetil)-5-(3-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)propil)-8-fluoro-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(amino(ciclopropil)metil)-8-fluoro-3-fenil-5-(3-(piperidin-1-il)propil)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(amino(ciclopropil)metil)-8-fluoro-3-fenil-5-(3-(pirrolidin-1-il)propil)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1-aminoetil)-5-(3-ciclohexilpropil)-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona
(S)-2-(azetidin-2-il)-5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(azetidin-2-il)-5-cloro-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona;
Ácido (S)-4-(2-(1-aminoetil)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-5-il)butanoico;
Ácido (S)-4-(4-oxo-3-fenil-2-(pirrolidin-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-5-il)butanoico;
Ácido (S)-4-(2-(1-aminoetil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)butanoico;
(S)-2-(1-aminoetil)-3-(3-fluorofenil)-5-(fenilsulfonil)quinazolin-4(3H)-ona;
(s)-3-(2,6-difluorofenil)-5-(metilsulfonil)-2-(pirrolidin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-3-(2-fluorofenil)-5-(metilsulfonil)-2-(pirrolidin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-3-(3-fluorofenil)-5-(metilsulfonil)-2-(pirrolidin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-3-(3-fluorofenil)-5-(fenilsulfonil)-2-(pirrolidin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1-aminoetil)-3-(3-fluorofenil)-5-((2-hidroxietil)sulfonil)quinazolin-4(3H)-ona;
(s)-2-(1-aminoetil)-3-(3-fluorofenil)-5-((2-hidroxietil)tio)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1-aminoetil)-3-(3-fluorofenil)-5-(o-tolilsulfonil)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1-aminoetil)-5-(ciclopentilsulfonil)-3-(3-fluorofenil)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-2-(pirrolidin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-8-metil-2-(pirrolidin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-8-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-2-(pirrolidin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(s)-3-(3,5-difluorofenil)-8-metil-2-(pirrolidin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(s)-3-(3-(difluorometil)fenil)-8-yodo-2-(pirrolidin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-8-yodo-3-fenil-2-(pirrolidin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-3-(5-cloro-4-oxo-2-(pirrolidin-2-il)quinazolin-3(4H)-il)-5-fluorobenzonitrilo;
(S)-3-(3,5-difluorofenil)-5-fluoro-2-(pirrolidin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-3-(5,8-dicloro-4-oxo-2-(pirrolidin-2-il)quinazolin-3(4H)-il)bencenosulfonamida;
5-cloro-2-((2S,4R)-4-metilpirrolidin-2-il)-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona;
5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-2-((2S,4R)-4-fluoropirrolidin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)quinazolin-4(3H)-ona;
(S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona;
(R) -5-cloro-2-(morfolin-3-il)-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona;
(S) -2-(1-aminoetil)-3-(3,5-difluorofenil)-5-fluoroquinazolin-4(3H)-ona;N-((3R,5S)-5-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-3-il)-2,2-difluoroacetamida;
N-((3R,5S)-5-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-3-il)-2,2-difluoroacetamida;
N-((3S,5S)-5-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida;
N-((3R,5S)-5-(3-(3,5-difluorofenil)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-3-il)-2,2-difluoroacetamida; N-((3R,5S)-5-(3-(3-(difluorometil)-5-fluorofenil)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-3-il)-2,2-difluoroacetamida;
N-((3R,5S)-5-(5-cloro-3-(3-(difluorometil)-5-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-3-il)-2,2-difluoroacetamida;
N-((3R,5S)-5-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-3-il)-2,2-difluoro-N-metilacetamida;
N-((3R,5S)-5-(5-cloro-3-(3-(difluorometil)-5-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-3-il)-2,2-difluoroacetamida; y
N-((3R,5S)-5-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-3-il)-2-ciclopropilacetamida.
Ejemplo 3. Preparación de un compuesto de fórmula (3)
A. Preparación de un compuesto de fórmula (3) en el que R4 es CN, R6 y R7 son NH2 y X es Cl (2,4-diamino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo)
Figure imgf000053_0001
Se añadió hidróxido de amonio (20 ml) a una solución de 2,4,6-tricloropirimidina-5-carbonitrilo (5,0 g, 24 mmol) en dioxano (20 ml) a temperatura ambiente. La solución se calentó a 50° C y se agitó durante 3 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a 10° C y se añadió agua (50 ml). El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a alto vacío para producir el compuesto anterior. 13H NMR (100 MHz, DMSO) 164.8, 162.6, 161.9, 115.8, 77.6. ES/MS m/z = 169.9 (M+H)+.
B. Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 y el Esquema de reacción I, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (3):
5- cloro-6-fluoropirimidin-2,4-diamina;
6- cloro-5-(metilsulfonil)pirimidin-2,4-diamina;
2-amino-4,6-dicloropirimidin-5-carbonitrilo;
2-amino-4-cloro-6-metilpirimidin-5-carbonitrilo;
4-amino-2,6-dicloropirimidin-5-carbonitrilo;
4-amino-6-cloro-2-metilpirimidin-5-carbonitrilo;
4-cloro-5-yodo-6-metilpirimidin-2-amina;
6-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamina; y
2,4-diamino-6-cloropirimidin-5-carboxamida.
C. Preparación de un compuesto de fórmula (3) en el que R4 es Cl, R6 y R7 son NH2 y X es F
Figure imgf000053_0002
A la 2,4,6-trifluoropirimidina (10 g, 75 mmol) en acetonitrilo (100 ml) enfriado a 0° C se le añade NH4 OH concentrado (50 ml) en tres porciones. Se retira el baño de enfriamiento y se deja agitar a temperatura ambiente durante 6 h seguido de calentamiento a 40° C durante la noche. Se elimina el solvente al vacío para dar 2,4-diamino 6-fluoropirimidina. Se añade MeOH/EtOH (250 ml, 1: 1) a la 2,4-diamino-6-fluoropirimidina y la mezcla se enfría con un baño de hielo. Se añadió NCS (13 g, 97 mmol) en porciones. Se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó durante 6 h, seguido de calentamiento a 50° C durante la noche. Se eliminan al vacío aproximadamente 75 ml del solvente y el recipiente de reacción se enfría a -10 ° C. El sólido se recoge por filtración y se añade a agua (100 ml) y se agita. El sólido se recoge por filtración y se añade a NaOH 0,1 M (100 ml) y se agita. El sólido se recoge por filtración para dar 2,4-diamino-5-cloro-6-fluoropirimidina.
Ejemplo 4. Preparación de un compuesto de fórmula (I)
A. Preparación de un compuesto de fórmula (I) en el que n es 1, R1 es fluoro, m es 1, R2 es fluoro, R3 es ciclopropilo, R4 es ciano, R5 es hidrógeno, R6 es NH2 , y R7 es NH2 (compuesto comparativo)
Figure imgf000054_0001
Se disolvieron (S)-2-(amino(ciclopropil)metil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)quinazolin-4(3H)-ona (270 mg, 0,8 mmol) y 2,4-diamino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo (120 mg, 0,7 mmol) en diisopropiletilamina (0,7 ml, 4,0 mmol) e iPA (2 ml). La mezcla resultante se calentó usando un microondas a 130° C durante 14 horas, después de lo cual la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con 0 -100 % de EtOAc/hexanos seguido de MeOH al 0 -20 % en EtOAc para proporcionar 2,4-diamino-6-((ciclopropil(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 15a (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 5 7.96 - 7.68 (m, 2H), 7.64 -7.04 (m, 3H), 6.72-6.33 (m, 2H), 6.16 (s, 2H), 4.61 (dt, J = 21.5, 7.6 Hz, 1H), 1.49 - 1.21 (m, 1H), 0.39 (dtd, J = 11.7 , 7.0, 2.0 Hz, 3H), 0.12 (m, 1H). ES/MS 461.2 (M+H+).
B. Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 y el Esquema de reacción I, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (I):
(S)-2-(ciclopropil((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)metil)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolina-5-carbonitrilo (Compuesto 1a (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 5 8.13 - 7.94 (m, 2H), 7.62 -7.37 (m, 4H), 6.59 (s, 2H), 6.46 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.20 (s, 2H), 4.74 - 4.55 (m, 1 H), 1.36 - 1.22 (m, 1 H), 0.49 - 0.30 (m, 3H), 0.07 - -0.07 (m, 1 H). ES/MS 450.1 (M+H+).
(S)-2-(ciclopropil((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)metil)-8-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolina-5-carbonitrilo (Compuesto 2a (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 5 8.16 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J = 9.6, 8.4 Hz, 1 H), 7.93 - 7.58 (m, 4H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 1 H), 4.65 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 1.48 (ddt, J = 13.0, 7.9, 4.0 Hz, 1 H), 0.57 - 0.35 (m, 3H), 0.16 - 0.03 (m, 1 H). ES/MS 468.1 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-(((5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)(fenil)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 3a (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d a) 57.99 - 6.97 (m, 14H), 6.60 -6.51 (m, 1 H), 5.91 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 1 H), 4.54 - 3.39 (br m, 4H). ES/MS 495.1 (M+H)+;
(S)-2-(ciclopropil((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)metil)-3-(3-(difluorometil)-5-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-5-carbonitrilo (Compuesto 4a (compuesto comparativo)): 1H NMR (400 MHz, DMSO) 58.17 - 8.00 (m, 3H), 7.95 - 7.47 (m, 6H), 7.47 - 7.28 (m, 2H), 7.26 - 6.79 (m, 1 H), 4.60 (q, J = 8.3 Hz, 1 H), 1.65 - 1.44 (m, 1 H), 0.65 - 0.40 (m, 3H), 0.31 - 0.07 (m, 1H). ES/MS 518.1 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-((ciclopropil(3-(3-fluorofenil)-5-(metilsulfonil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 5a (compuesto comparativo)): 1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 8.36 - 8.30 (m, 1 H), 8.14 - 8.08 (m, 2H), 7.91 (br s, 4H), 7.61 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.31 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1 H), 4.65 - 4.66 (m, 1 H), 3.49 (s, 3H), 1.60 - 1.48 (m, 1 H), 0.60 - 0.38 (m, 3H), 0.23 - 0.12 (m, 1H). ES/MS 521.1 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-((ciclopropil(3-(2-fluorofenil)-5-(metilsulfonil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2il)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 17a-1 (compuesto comparativo)): 1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 8.34 (dd, J = 6.7, 2.3 Hz, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 2H), 7.90 - 7.56 (m, 4H), 7.50 - 7.38 (m, 4H), 7.21 (ddd, J = 8.2, 6.3, 2.3 Hz, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 1.46 (dt, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 0.59 - 0.50 (m, 1H), 0.49 - 0.35 (m, 2H), -0.04 - -0.12 (m, 1H). ES/MS 521.1 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-((ciclopropil(3-(2-fluorofenil)-5-(metilsulfonil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 17a-2 (compuesto comparativo)): 1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 8.44 (br s, 2H), 8.36 - 8.32 (m, 2H), 8.20 - 8.06 (m, 2H), 7.85 (br s, 2H), 7.65 (tt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 2H), 7.13 (ddt, J = 9.5, 8.0, 1.3 Hz, 1H), 4.78 - 4.56 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 1.65 (qt, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 0.62 (tt, J = 8.7, 4.9 Hz, 1H), 0.44 (ddp, J = 13.1, 9.0, 4.7 Hz, 2H), 0.30 (dq, J = 10.1,4.9 Hz, 1H). ES/MS 521.1 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-((ciclopropil(3-(2,6-difluorofenil)-5-(metilsulfonil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 6a (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 8.46 (br s, 1H), 8.36 (dd, J = 5.1, 3.7 Hz, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 2H), 7.71 (br s, 3H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.28 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.49 (s, J = 3H), 1.74 - 1.62 (m, 1H), 0.72 - 0.63 (m, 1H), 0.46 (m, 2H), 0.14 (m, 1H). ES/MS 539.1 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-((ciclopropil(6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-8-iodo-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (compuesto comparativo).
(S)-2,4-diamino-6-((ciclopropil(6-fluoro-3-fenil-8-iodo-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (compuesto comparativo).
(S)-3-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-3-((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)-N,N-dimetilpropanamida (Compuesto 9a (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 7.89 (bs, 1H), 7.82 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.69 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 4.8 Hz, 2H). ES/MS 540.2 (M+H+).
(S)-3-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-3-((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)-N,N-dimetilpropanamida (Compuesto 10a (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, Dm SO) 57.89 (bs, 1H), 7.80 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 4H), 5.25 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.66 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 4.8 Hz, 2H). ES/MS 504.2 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-(((3-(3-ciano-5-fluorofenil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)(ciclopropil)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 11a (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d a) 5 8.33 - 7.94 (m, 3H), 7.98-7.70 (m, 3H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 1H), 4.44 (dt, J = 20.0, 8.2 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.56 (dt, J = 13.3, 6.5 Hz, 1H), 0.64 - 0.38 (m, 3H), 0.30 -0.16 (m, 1H). ES/MS 482.3 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-((ciclopropil(3-(3,5-difluorofenil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 12a (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 5 7.73 (dd, J = 8.1, 7.4 Hz, 2H), 7.68 - 7.52 (m, 2H), 7.48 - 7.29 (m, 1H), 7.32 - 7.09 (m, 2H), 6.99 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 0.68 - 0.38 (m, 3H), 0.33 - 0.11 (m, 1H). ES/MS 475.6 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-(((5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)(ciclopropil)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 13a (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 5 7.89 - 7.78 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.36 (m, 1H), 7.22 (tt, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 1.52 (dq, J = 8.1, 4.2, 3.3 Hz, 1H), 0.64 - 0.36 (m, 3H), 0.34 - 0.06 (m, 1H). ES/MS 495.9 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-((ciclopropil(3-(3,5-difluorofenil)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 14a (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 5 7.91 (td, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 7.86 - 7.52 (m, 2H), 7.52 - 7.33 (m, 2H), 7.24 (tt, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.13 - 6.87 (m, 1H), 4.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.53 (ddd, J = 13.1, 8.8, 5.2 Hz, 1H), 0.66 - 0.29 (m, 3H), 0.31-0.17 (m, 1H). ES/MS 479.2 (M+H+).
(S)-2,4-diamino-6-((ciclopropil(6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 16a (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 5 8.01 - 7.63 (m, 3H), 7.61-7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.24 (m, 2H), 7.27 - 6.81 (m, 3H), 4.55 (dt, J = 18.0, 8.0 Hz, 1H), 1.47 (dd, J = 15.0, 7.8 Hz, 1H), 0.64 - 0.23 (m, 3H), 0.23 - 0.04 (m, 1H). ES/MS 461.1 (M+H+). (S)-2-(1-((5-acetil-2,6-diaminopirimidin-4-il)amino)etil)-5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 18a (compuesto comparativo)).
Figure imgf000056_0001
2,4-diamino-6-((2S)-2-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-4-metoxipirrolidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 19). 1H NMR (400 MHz, d Ms O -c/ 6) 5 7.73-7.69 (m, 3H), 7.54-7.47 (m, 3H), 7.21 (broad s, 2H), 4.67 (br s, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 1H), 3.19 (s, 3H) 2.18 -2.13 (m, 1 H), 1.97-1.92 (m, 1 H). ES/MS 525.3 (M+H+).
Figure imgf000056_0002
(S)-2-(1-((6-amino-5-bromo-2-metilpirimidin-4-il)amino)etil)-5-cloro-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 20 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 5 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 3H), 7.49-7.39 (m, 3H), 4.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
Figure imgf000056_0003
(S)-2-(1-((6-amino-5-bromo-2-metilpirimidin-4-il)amino)etil)-5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 21 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 5 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 5.09 (dd, J = 7.8, 6.4 Hz, 1 H), 2.20 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
Figure imgf000057_0001
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-(2-morfolinoetoxi)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 22 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 69.59 (s, 1H), 7.82 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.60-7.12 (br m, 2H), 7.57 -7.39 (m, 5H), 7.35 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.09 -6.74 (br m, 2H), 4.89 - 4.75 (m, 1H), 4.46 (q, J = 4.9 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.62 - 3.41 (m, 6H), 3.27 -3.10 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 528.2 (M+H+).
Figure imgf000057_0002
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-(2-(azepan-1-il)etoxi)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 23 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 69.12 (s, 1H), 7.82 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.63-7.22 (br m, 2H), 7.56 - 7.37 (m, 5H), 7.34 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1 H), 7.21 - 6.84 (br m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1 H), 4.90 - 4.78 (m, 1 H), 4.46 (q, J = 5.1,4.5 Hz, 2H), 3.54 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 2H), 3.35 -3.21 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 2H), 1.53 - 1.40 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 540.3 (M+H+).
Figure imgf000057_0003
(S)-2,4-diamino-6-((1-(4-oxo-3-fenil-5-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina 5-carbonitrilo (Compuesto 24 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-a16) 5 9.56 (s, 1H), 7.80 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.59-7.08 (br m, 2H), 7.55 - 7.38 (m, 5H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.02-6.64 (br m, 2H), 4.85 - 4.74 (m, 1 H), 4.44 - 4.30 (m, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 4H), 3.23 - 3.08 (m, 2H), 2.01 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.65 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/M S 512.2 (M+H+).
Figure imgf000058_0001
(S)-isopropil 2-((2-(1-((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)etil)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-5-il)oxi)acetato (Compuesto 25 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-a16) 5 7.70 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.31 (m, 7H), 7.24 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1 H), 5.02 - 4.89 (m, 1 H), 4.83 - 4.74 (m, 3H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 6H). ES/MS 515.2 (M+H+).
Figure imgf000058_0002
(S)-2,4-diamino-6-((1-(4-oxo-5-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi)-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 26 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-a16) 5 7.97 - 7.12 (br m, 4H), 7.72 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.35 (m, 5H), 7.21 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1 H), 4.87-4.75 (m, 1H), 4.13 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 4H), 2.14 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.81 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES/M S 526.2 (M+H+).
Figure imgf000059_0001
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-(2-(dimetilamino)etoxi)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 27 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, Dm S o - c/ 6) 69.49 (br s, 1H), 7.79 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.58 - 7.38 (m, 5H), 7.48 - 7.16 (br m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 6.90 (br s, 2H), 4.84 - 4.71 (m, 1 H), 4.44 - 4.36 (m, 2H), 3.50 (q, J = 4.6 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ES/MS 486.2 (M+H+).
Figure imgf000059_0002
(S)-2,4-diamino-6-((1-(4-oxo-5-(2-oxo-2-(piperidin-1-il)etoxi)-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 28 (compuesto comparativo)). 1H n Mr (400 MHz, DMSO-d 6) 6 7.91 - 6.81 (br m, 4 H), 7.69 (ddd, J = 8.2, 7.4, 1.0 Hz, 1 H), 7.45 (dt, J = 21.8, 9.9 Hz, 5H), 7.20 (dt, J = 8.1, 1.1 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.88 (s, 2H), 4.85 - 4.77 (m, 1 H), 3.44 - 3.33 (m, 4H), 1.58 - 1.34 (m, 6H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES/MS 540.2 (M+H+).
Figure imgf000059_0003
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-(3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropoxi)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 29 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 6 7.93 - 6.91 (br m, 4 H), 7.73 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.36 (m, 5H), 7.19 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 4.84 - 4.72 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.87 (s, 3H). ES/MS 517.2 (M+H+).
Figure imgf000060_0001
(S)-2,4-diamino-6-((1-(4-oxo-3-fenil-5-(2-(piperidin-1-il)etoxi)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 30 (compuesto comparativo)). 1H n Mr (400 MHz, Dm S o - c/ 6) 59.06 (br s, 1H), 7.82 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.63 - 7.24 (br m, 2H), 7.56 - 7.39 (m, 5H), 7.34 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1 H), 7.01 (br s, 2H), 4.90 - 4.78 (m, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 2H), 3.56 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.48 (q, J = 4.9 Hz, 2H), 2.99 (q, J = 11.3 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 1.62 - 1.41 (m, 3H), 1.37 - 1.26 (m, 1 H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ES/MS 526.3 (M+H+).
Figure imgf000060_0002
(S)-2,4-diammo-6-((1-(4-oxo-3-fenil-5-(2-(4-fenilpiperazm-1-il)etoxi)-3,4-dihidroqumazolm-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 31 (compuesto comparativo)). 1H n Mr (400 MHz, DMSO-d 6) 5 9.50 (s, 1 H), 7.85 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79-7.29 (m, 8H), 7.29 - 7.19 (m, 3H), 7.03 (br s, 2H), 6.92 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.91 - 4.79 (m, 1H), 4.58 - 4.44 (m, 2H), 3.77 - 3.56 (m, 6H), 3.38 - 3.21 (m, 2H), 2.90 -2.74 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ES/M S 603.3 (M+H+).
Figure imgf000061_0001
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-(2-(2-metil-1H-imidazol-l-il)etoxi)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 32 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/ 6) 6 7.87 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.84-7.55 (br m, 2H), 7.77 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.38 (m, 6H), 7.40 - 7.08 (br m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1 H), 4.88 - 4.76 (m, 1 H), 4.56 - 4.47 (m, 2H), 4.45 - 4.36 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 523.2 (M+H+).
Figure imgf000061_0002
2,4-diamino-6-(((1S)-1-(5-(2-(1-metilpirrolidin-2-il)etoxi)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 33 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/ 6) 6 9.54 - 9.30 (m, 1H), 7.83-7.69 (m, 1H), 7.57 - 7.39 (m, 5H), 7.29 - 6.51 (br m, 4 H), 7.27 - 7.08 (m, 2H), 5.13 - 4.93 (m, 1 H), 4.86 - 4.71 (m, 1H), 3.84 - 3.29 (m, 2H), 3.29 - 3.13 (m, 1H), 3.13 - 2.96 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 3H), 2.29 -1.57 (m, 6H), 1.34 - 1.24 (m, 3H). ES/MS 526.3 (M+H+).
Figure imgf000061_0003
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 34 (compuesto comparativo)). 1H Nm R (400 MHz, DMSO-c/ 6) 6 7.70 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.55 - 7.39 (m, 5H), 7.16 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 2H), 6.23 (s, 2H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 4.46 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.21 (dd, J = 5.7, 1.0 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ES/MS 499.2 (M+H+).
Figure imgf000062_0001
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-(2-morfolino-2-oxoetoxi)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 35 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 5 7.97 (br s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 1H), 7.63 - 7.09 (br m, 2H), 7.62 - 7.26 (m, 5H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 1 H), 4.98 - 4.88 (m, 2H), 4.89 - 4.45 (m, 1 H), 3.61 - 3.31 (m, 8H), 1.36 - 1.16 (m, 3H). ES/MS 542.2 (M+H+).
Figure imgf000062_0002
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-(2-(4-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetoxi)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 36 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 5 8.02 - 7.54 (br m, 2H), 7.69 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.31 (m, 5H), 7.49 - 6.92 (br m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1 H), 4.89 (s, 2H), 4.86 - 4.78 (m, 1 H), 4.23 (d, J = 13.0 Hz, 1 H), 3.82 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 2.96 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 1.64 - 1.48 (m, 3H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.16 - 0.88 (m, 2H), 0.85 (d, J = 6.1 Hz, 3H). ES/MS 554.3 (M+H+).
Figure imgf000062_0003
(S)-3-(2-(1-((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)etil)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-5il)propanamida (Compuesto 37 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 5 8.04 - 6.99 (br m, 4H), 7.73 (dd, J = 8.1, 7.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.37 (m, 5H), 7.34 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.15 (s, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 4.94 - 4.82 (m, 1 H), 3.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6 . 6 Hz, 3H). ES/MS 470.2 (M+H+).
Figure imgf000063_0001
(S)-3-(2-(1-((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)etil)-8-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-5-il)propanamida (Compuesto 38 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 5 7.89 - 7.45 (br m, 3H), 7.62 (dd, J = 10.0, 8.4 Hz, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 3H), 7.30 (dd, J = 8.4, 5.0 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 4.93 - 4.82 (m, 1 H), 3.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.33 - 2.24 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ES/MS 488.2 (M+H+).
Figure imgf000063_0002
(S)-3-(2-(1-((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-8-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)propanamida (Compuesto 39 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 5 7.76 - 6.79 (br m, 4H), 7.65 (dd, J = 10.0, 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 2H), 7.21 - 7.07 (m, 2H), 6 . 6 8 (s, 1 H), 5.03 - 4.91 (m, 1 H), 3.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES/MS 524.1 (M+H+).
Figure imgf000063_0003
(S)-3-(2-(1-((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)propanamida (Compuesto 40 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 5 7.95 - 6 . 8 2 (br m, 4H), 7.77 - 7.67 (m, 1 H), 7.59 - 7.52 (m, 1 H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.27 (tt, J = 9.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.21 - 7.09 (m, 2H), 6.68 (s, 1 H), 5.03 - 4.89 (m, 1 H), 3.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 506.1 (M+H+).
Figure imgf000064_0001
(S)-3-(2-(1-((2,6-diamino-5-cloropirimidin-4-il)amino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-8-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)propanamida (Compuesto 41 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 6 11.39 (br s, 1 H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 10.0, 8.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 3H), 7.39 - 7.23 (br m, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 5.0 Hz, 1 H), 7.31 (tt, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.08 - 4.95 (m, 1H), 3.37 - 3.25 (m, 2H), 2.34 (dd, J = 8.5, 6.8 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 533.1 (M+H+).
Figure imgf000064_0002
(S)-3-(2-(1-((2,6-diamino-5-cloropirimidin-4-il)amino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)propanamida (Compuesto 42 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 6 11.54 (br s, 1H), 7.86 -7.71 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.31 (tt, J = 9.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.14 - 7.02 (m, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 5.08 - 4.93 (m, 1 H), 2.54 - 2.48 (m, 2H), 2.42 - 2.29 (m, 2H), 2.08 (s, 0H), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 515.1 (M+H+).
Figure imgf000064_0003
(S)-3-(2-(1-((2,6-diamino-5-cloropirimidin-4-il)amino)etil)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-5-il)propanamida (Compuesto 43 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 611.38 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 8.1, 7.4 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.57 - 7.45 (m, 4H), 7.45 - 7.38 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 4.95 - 4.83 (m, 1 H), 3.42 - 3.29 (m, 2H), 2.34 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ES/MS 479.2 (M+H+).
Figure imgf000065_0001
(S)-3-(2-(1-((2,6-diamino-5-cloropirimidin-4-il)amino)etil)-8-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-5-il)propanamida (Compuesto 44 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 57.71 - 7.63 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.51 - 7.38 (m, 5H), 7.35 (dd, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 7.25 (br s, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.95 -4.85 (m, 1 H), 3.37 - 3.19 (m, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 497.1 (M+H+).
Figure imgf000065_0002
(S)-2,4-diamino-6-((1-(4-oxo-3-fenil-5-(3-(pi rrolidin-1-il)propil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pi ri midina-5-carbonitrilo (Compuesto 45 (compuesto comparativo)). 1H n Mr (400 MHz, DMSO-c/ 6) 59.37 (br s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1 H), 7.69 - 7.35 (br m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.40 (m, 5H), 7.37 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1 H), 7.20 - 6.84 (br m, 2H), 4.92 - 4.80 (m, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 3.25-3.09 (m, 4H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.03 -1.69 (m, 6H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 510.2 (M+H+).
Figure imgf000065_0003
(S)-2,4-diamino-6-((1-(4-oxo-3-fenil-5-(3-(piperidin-1-il)propil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 46 (compuesto comparativo)). 1H n Mr (400 MHz, DMSO-c/ 6) 58.82 (br s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.1, 7.4 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.56 - 7.40 (m, 5H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1 H),7.35 - 6.49 (br m, 4H), 4.90 - 4.76 (m, 1H), 3.38 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.88 - 2.73 (m, 2H), 1.98 1.83 (m, 2H), 1.74 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.69 - 1.44 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 524.3 (M+H+).
Figure imgf000066_0001
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-(3-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)propil)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 47 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/ 6) 5 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.60-7.43 (m, 6H), 7.30 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.55 (s, 2H), 6.25 (s, 2H), 4.78 - 4.66 (m, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 2H), 2.80 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.25 - 2.08 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 546.2 (M+H+).
Figure imgf000066_0002
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-(3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)propil)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 48 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/ 6) 5 9.34 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.57 - 7.40 (m, 5H), 7.37 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1 H), 7.40 - 6.52 (br m, 4 H), 4.91 - 4.80 (m, 1H), 3.64 - 3.51 (m, 2H), 3.28 - 3.00 (m, 6H), 2.38-2.23 (m, 2H), 2.23 -2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 560.2 (M+H+).
Figure imgf000066_0003
2,4-diamino-6-(((1S)-1-(5-(3-(3,5-dimetilmorfolino)propil)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 49 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 6 9.70 - 9.12 (br m, 1H), 7.79 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.26 (m, 9H), 7.08 (br s, 2H), 4.88 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.29-3.62 (m, 2H), 3.51 - 2.91 (m, 6H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 2.03 - 1.82 (m, 2H), 1.40 - 1.18 (m, 3H), 1.13 - 0.96 (m, 6H). ES/MS 554.3 (M+H+).
Figure imgf000067_0001
(S)-2,4-diamino-6-((1-(8-fluoro-4-oxo-3-fenil-5-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 50 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d a) 6 9.36 (s, 1 H), 7.67 (dd, J = 9.9, 8.3 Hz, 1 H), 7.59 - 7.37 (m, 5H), 7.33 (dd, J = 8.4, 4.9 Hz, 1 H), 7.30 - 6.61 (m, 4H), 4.92 - 4.78 (m, 1H), 3.55 - 3.39 (m, 2H), 3.20 - 3.03 (m, 4H), 2.97 - 2.83 (m, 2H), 2.03 - 1.65 (m, 6H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ES/MS 528.2 (M+H+).
Figure imgf000067_0002
(S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-5-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 51 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 6 9.37 (br s, 1 H), 7.78 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1 H), 7.69 - 6.65 (br m, 4H), 7.60 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1 H), 7.48 - 7.41 (m, 1 H), 7.37 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.29 (tt, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 3.54 -3.40 (m, 2H), 3.24 - 3.06 (m, 4H), 2.99 - 2.84 (m, 2H), 2.02 - 1.67 (m, 6H), 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES/MS 546.2 (M+H+).
Figure imgf000068_0001
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-(3-(2,2-dimetilmorfolino)propil)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 52 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/ 6) 5 9.11 (br s, 1 H), 7.76 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1 H), 7.68 - 7.31 (m, 7H), 7.57 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1 H), 7.09 (br s, 2H), 4.92 - 4.78 (m, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 2H), 3.45 - 3.15 (m, 3H), 3.15-2.93 (m, 3H), 2.93 - 2.77 (m, 1 H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 1.98 - 1.81 (m, 2H), 1.37 - 1.26 (m, 3H), 1.22 - 1.13 (m, 3H), 1.08 (s, 3H). ES/MS 554.3 (M+H+).
Figure imgf000068_0002
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-(3-(3,3-dimetilmorfolino)propil)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 53 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/ 6) 5 9.26 (s, 1 H), 7.91 - 7.60 (m, 3H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.53 - 7.12 (m, 8H), 4.94 - 4.81 (m, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.65 - 3.48 (m, 2H), 3.40 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.37 - 2.99 (m, 5H), 2.92 - 2.76 (m, 1H), 2.02-1.74 (m, 2H), 1.34 - 1.28 (m, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.20 (s, 3H). ES/MS 554.3 (M+H+).
Figure imgf000069_0001
(S)-2,4-diamino-6-((1-(4-oxo-3-fenil-5-(3-(2,2,6,6-tetrafluoromorfolino)propil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 54 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/ 6) 5 8.04 (br s, 2H), 7.90 (br s, 3H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.52 - 7.34 (m, 5H), 7.31 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1 H), 4.93 - 4.82 (m, 1 H), 3.20 - 3.02 (m, 6H), 2.51 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.69 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 598.2(M+H+).
Figure imgf000069_0002
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-(3-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)propil)-8-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 55 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/ 6) 5 10.46 (br s, 1 H), 7.72 (dd, J = 9.9, 8.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.41 (m, 6H), 7.41 - 7.13 (br m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.4, 4.9 Hz, 1 H), 7.09 (br m, 2H), 4.96 - 4.84 (m, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.46 - 2.98 (m, 4H), 2.79 - 2.35 (m, 2H), 1.94 -1.73 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 564.2 (M+H+).
Figure imgf000069_0003
(S)-2,4-diami no-6-((ciclopropil(4-oxo-3-fenil-5-(3-(pi rrolidin-1 -il)propil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 56 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 6 9.45 (s, 1 H), 7.81 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.59 - 7.33 (m, 5H), 7.32 - 6.73 (br m, 5H), 4.68 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 3.47 - 3.26 (m, 2H), 3.25 - 3.08 (m, 4H), 2.94 (br p, J = 8.0 Hz, 2H), 2.06 - 1.69 (m, 6H), 1.44 -1.29 (m, 1 H), 0.51 - 0.31 (m, 3H), 0.08 - 0.01 (m, 1H). ES/MS 536.3 (M+H+).
Figure imgf000070_0001
(S)-2,4-diamino-6-((ciclopropil(4-oxo-3-fenil-5-(3-(piperidin-1-il)propil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 57 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d a) 6 9.22 (s, 1 H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.64 - 7.43 (m, 6H), 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.63 (s, 2H), 6.45 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.24 (br s, 2H), 4.72 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.46 - 3.30 (m, 2H), 3.18 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.89 - 2.74 (m, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 2H), 1.82 - 1.47 (m, 5H), 1.43 - 1.18 (m, 2H), 0.44 - 0.29 (m, 3H), 0.04 - -0.08 (m, 1H). ES/MS 550.3 (M+H+)
Figure imgf000070_0002
(S)-2,4-diamino-6-((ciclopropil(8-fluoro-4-oxo-3-fenil-5-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 58 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 6 9.43 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.15 (m, 7H), 6.94 (br s, 2H), 4.71 - 4.58 (m, 1H), 3.99 - 3.30 (m, 2H); 3.11 (s, 4H), 2.99 - 2.82 (m, 2H), 2.03 - 1.67 (m, 6H), 1.47 - 1.30 (m, 1H), 0.52 - 0.29 (m, 3H), 0.12 - -0.08 (m, 1H). ES/MS 554.3 (M+H+).
Figure imgf000071_0001
(S)-2,4-diamino-6-((ciclopropil(8-fluoro-4-oxo-3-fenil-5-(3-(piperidin-1-il)propil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 59 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/ 6) 5 9.05 - 8.90 (m, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.41 (m, 6H), 7.35 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.13 (br s, 2H), 4.70 - 4.58 (m, 1 H), 3.42 - 3.30 (m, 2H), 3.22 - 2.94 (m, 4H), 2.85 - 2.68 (m, 2H), 1.93 - 1.78 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.12 (m, 6H), 0.52 - 0.31 (m, 3H), 0.11 - -0.02 (m, 1 H). ES/MS 568.3 (M+H+).
Figure imgf000071_0002
(S)-2-amino-4-cloro-6-((ciclopropil(4-oxo-3-fenil-5-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 60 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/ 6) 5 9.38 (s, 1 H), 7.77 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.43 (tddd, J = 7.9, 5.9, 3.4, 1.5 Hz, 3H), 7.36 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1 H), 7.32 - 7.18 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 4.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.96 - 3.62 (m, 2H), 3.23 - 3.07 (m, 4H), 2.97 - 2.83 (m, 2H), 2.01 - 1.69 (m, 6H), 1.51 - 1.35 (m, 1H), 0.53 - 0.33 (m, 3H), 0.10 - -0.01 (m, 1H). ES/MS 555.2 (M+H+).
Figure imgf000071_0003
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-(3-ciclohexilpropil)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 65 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 68.13 (br s, 2H), 7.98 (br s, 2H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 3H), 7.47 - 7.36 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 4.91 (p, J = 6.7 Hz, 1 h ), 3.12 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.68 - 1.46 (m, 7H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.24 - 1.00 (m, 6H), 0.88 - 0.72 (m, 2H). ES/MS 523.3 (M+H+).
Figure imgf000072_0001
(S)-2-amino-4-cloro-6-((1-(5-cloro-8-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 66 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 6 7.83 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.6, 8.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.46 - 7.33 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1 H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 470.0 (M+H+).
Figure imgf000072_0002
(S)-2,4-diamino-6-(2-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)azetidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 67). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d a) 67.86 - 7.73 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 22.3, 9.1 Hz, 2H), 7.45 - 7.22 (m, 2H), 4.10 (s, 5H), 2.56 - 2.50 (m, 2H), 2.34 - 2.08 (m, 2H). ES/MS 481.1 (M+H+).
Figure imgf000072_0003
(S)-2,4-diamino-6-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)azetidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 68). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 68.02 - 7.65 (m, 2H), 7.72 - 7.49 (m, 4H), 7.42 (s, 2H), 5.25-5.20 (m, 1 H), 4.45-4.15 (m, 4H), 2.79 - 2.49 (m, 1H), 2.39 - 1.70 (m, 1H). ES/MS 445.1 (M+H+).
Figure imgf000073_0001
Ácido (S)-4-(2-(1-((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)etil)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-5-il)butanoico (Compuesto 6 9 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 5 8.02 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 1 H), 7.61 - 7.40 (m, 4H), 7.29 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1 H), 4.87 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 3.13 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 2H), 2.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.73 (p, J = 7.7 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H). (ES/MS 485.1 (M+H+).
Figure imgf000073_0002
Ácido (S)-4-(2-(1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-5-il)butanoico (Compuesto 70). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d a) 5 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.35 (m, 5H), 7.30 -6.77 (m, 1 H), 4.70 (s, 3H), 4.27 - 3.60 (m, 4H), 3.11 (dtd, J = 28.3, 13.0, 7.5 Hz, 3H), 2.30 - 1.95 (m, 3H), 1.98 - 1.28 (m, 4H). ES/MS 511.1 (M+H+).
Figure imgf000073_0003
Ácido (S)-4-(2-(1-((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)butanoico (Compuesto 71 (compuesto comparativo)). 1H n Mr (400 MHz, DMSO-d 6) 5 8.15 -7.66 (m, 4H), 7.57 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.49 - 7.40 (m, 1 H), 7.36 - 7.20 (m, 2H), 7.17 - 6.91 (m, 2H), 4.96 (p, J = 6.7 Hz, 1 H), 3.14 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 3H), 2.18 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.74 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 521.1 (M+H+).
Figure imgf000074_0001
(S)-2,4-diamino-6-(2-(3-(3-fluorofenil)-5-(metilsulfonil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 72). 1H n Mr (400 MHz, DMSO) 6 8.27 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 8.04 - 7.88 (m, 3H), 7.79 - 7.39 (m, 4H), 4.84 - 4.66 (m, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.90 (dt, J = 10.1,7.5 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.09 (br s, 2H), 1.91 (br s, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 1H). ES/MS 521.1 (M+H+).
Figure imgf000074_0002
(S)-2,4-diamino-6-(2-(3-(2-fluorofenil)-5-(metilsulfonil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 73). 1H n Mr (400 MHz, DMSO) 6 8.27 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 8.05 - 7.94 (m, 2H), 7.77 - 7.56 (m, 3H), 7.46 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (br s, 2H), 4.69 - 4.60 (m, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 2H). ES/MS 521.1 (M+H+).
Figure imgf000074_0003
(S)-2,4-diamino-6-(2-(3-(2-fluorofenil)-5-(metilsulfonil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 74). 1H n Mr (400 MHz, DMSO) 6 8.29 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 8.06 - 7.94 (m, 3H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.56 (ddd, J = 9.9, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.93 (br s, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 1.98 - 1.66 (m, 4H). ES/MS 521.1 (M+H+).
Figure imgf000075_0001
(S)-2,4-diamino-6-(2-(3-(2,6-difluorofenil)-5-(metilsulfonil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 75). 1H n Mr (400 MHz, DMSO) 58.29 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.2, 7.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 15.0, 8.6, 6.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.47, 7.18 (m, 3H), 7.18 (br s, 2H) 4.89 - 4.84 (m, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.25 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 1.82 (m, 3H). ES/MS 539.1 (M+H+).
Figure imgf000075_0002
(S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(3-fluorofenil)-4-oxo-5-(fenil sulfonil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 76 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 58.54 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 8.18 - 8.04 (m, 2H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.59 - 7.32 (m, 5H), 7.27 - 7.01 (m, 3H), 4.89 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 567.1 (M+H+).
Figure imgf000075_0003
(S)-2,4-diamino-6-(2-(3-(3-fluorofenil)-5-(metilsulfonil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 77). 1H n Mr (400 MHz, DMSO) 5 8.47 (dt, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 1H), 7.94 (dq, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.67 (m, 3H), 7.67 - 7.19 (m, 8H), 4.70 - 4.59 (m, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.99 - 3.81 (m, 1H), 2.13 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 1H). ES/MS 583.1 (M+H+).
Figure imgf000076_0001
(S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(3-fluorofenil)-5-((2-hidroxietil)sulfonil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 78 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 6 8.44 -8.34 (m, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 2H), 7.75 - 7.59 (m, 2H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.41 (dddd, J = 17.5, 8.9, 6.1,2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 6.66 (br s, 2H), 6.44 - 6.32 (m, 2H), 4.99 (td, J = 7.1, 5.9 Hz, 1 h ), 4.93 (td, J = 5.5, 1.1 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.84 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 1.50 - 1.46 (m, 3H). ES/MS 525.1 (M+H+).
Figure imgf000076_0002
(S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(3-fluorofenil)-5-((2-hidroxietil)tio)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 79 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 6 7.88 -7.82 (m, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.59 - 7.34 (m, 4H), 6.96 (dd, J = 15.5, 7.0 Hz, 1H), 6.70 - 6.63 (m, 2H), 6.45 - 6.31 (m, 2H), 5.10 (td, J = 5.6, 0.7 Hz, 1H), 4.94 - 4.81 (m, 1H), 3.76 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.45 -1.41 (m, 3H). ES/MS 493.1 (M+H+).
Figure imgf000076_0003
(S)-2,4-diamino-6-((1-(5-(ciclopentilsulfonil)-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 80 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 6 8.31 -8.25 (m, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 2H), 7.94 - 7.36 (m, 6H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 4.97 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.76 (tt, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 1.98 - 1.43 (m, 9H), 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ES/MS 549.1 (M+H+).
Figure imgf000077_0001
(S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(3-fluorofenil)-4-oxo-5-(o-tolilsulfonil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 81 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 Mh z , DMSO) 58.55 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 2H), 7.82 (dt, J = 8.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.51 - 7.37 (m, 3H), 7.37 - 7.02 (m, 4H), 4.96 - 4.87 (m, 1 H), 2.30 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ES/M S 571.1 (M+H+).
Figure imgf000077_0002
(S)-2,4-diamino-6-(2-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 83). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 5 7.83 (m, 1H), 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.58 (m, 1 H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.44 (bs, 2H), 7.03 (bs, 2H), 4.68 (m, 1 H), 4.07 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.94 (m, 1 H), 2.26 - 2.05 (m, 2H), 2.00 (m, 1 H), 1.92 - 1.80 (m, 1 H). ES/MS 495.2 (M+H+).
Figure imgf000077_0003
(S)-2,4-diamino-6-(2-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-8-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 84). 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/ 6) 5 7.83 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.55 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (bs, 2H), 7.01 (bs, 2H), 4.77 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.30 - 2.06 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 1 H), 1.88 (m, 8.7 Hz, 1 H). ES/MS 509.1 (M+H+).
Figure imgf000078_0001
(S)-2,4-diamino-6-(2-(8-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 85). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 5 8.09 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.44 (m, 3H), 7.08 (bs, 2H), 4.75 (m, 1 H), 4.06 (m, 1 H), 3.98 (m, 1 H), 2.21 (m, 1 H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.86 (m, 1H). ES/MS 495.1 (M+H+).
Figure imgf000078_0002
(S)-2,4-diamino-6-(2-(3-(3,5-difluorofenil)-8-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 86). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 5 7.99 (ddd, J = 8.0, 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.78 (bs, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.21 (bs, 2H), 4.84 (m, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 2.49 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.89 (m, 1H). ES/MS 475.2 (M+H+).
Figure imgf000078_0003
(S)-2,4-diamino-6-(2-(3-(3,5-difluorofenil)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 87). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d a) 5 7.96 - 7.79 (m, 2H), 7.72 (bs, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.46 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.25 (bs, 2H), 4.69 (m, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 2.25 - 2.06 (m, 2H), 1.98 (m, 1 H), 1.89 (m, 1 H). ES/MS 479.1 (M+H+).
Figure imgf000079_0001
(S)-2,4-diamino-6-(2-(5-cloro-3-(3-ciano-5-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 88). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 68.38 (m, 0.5H), 8.32 (dt, J = 9.3, 2.2 Hz, 0.5H), 8.24 - 8.15 (m, 1H), 8.12 (m, 0.5H), 8.08 (dt, J = 9.3, 2.1 Hz, 0.5H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.58 (bs, 2H), 7.17 (bs, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.00 - 3.87 (m, 1H), 2.24 - 2.04 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.86 (m, 1 H). ES/MS 502.1 (M+H+).
(S)-2,4-diami no-6-(2-(3-(3-(difluorometil)fenil)-8-iodo-4-oxo-3,4-di hidroquinazolin-2-il)pi rrolidin-1-il)pi rimidina-5-carbonitrilo.
(S)-2,4-diamino-6-(2-(8-iodo-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo.
Figure imgf000079_0002
(S)-3-(5,8-dicloro-2-(1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)benzenesulfonamida, mezcla de atropisómeros (Compuesto 91). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 68.31 (td, J = 1.8, 0.7 Hz, 0.1 H), 8.26 (s, 0.1H), 8.25 - 8.21 (m, 0.1H), 8.14 (m, 0.2H), 8.11 - 8.08 (m, 0.2H), 8.08 - 8.02 (m, 0.75H), 8.00 (s, 0.1 H), 7.99 - 7.95 (m, 0.4H), 7.94 (s, 0.1H), 7.91 - 7.81 (m, 0.75H), 7.62 (s, 0.8H), 7.60 - 7.55 (m, 0.5H), 7.24 -7.15 (m, 0.4H), 6.96 (bs, 2H), 6.82 - 6.75 (m, 0.5H), 6.52 (bs, 2H), 4.79 - 4.42 (m, 1 H), 4.27 - 4.05 (m, 0.5H), 4.05 -3.93 (m, 0.5H), 3.93 - 3.75 (m, 0.5H), 3.70 - 3.53 (m, 0.5H), 2.34 - 2.05 (m, 2H), 2.05 - 1.66 (m, 2H). ES/MS 572.1 (M+H+).
Figure imgf000080_0001
(S)-3-(5,8-dicloro-2-(1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)benzenesulfonamida, atropisómero individual de configuración desconocida (Compuesto 92). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 5 8.26 (s, 1H), 8.14 (ddd, J = 7.9, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 2H), 7.98 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.64 (s, 2H), 7.58 (dd, J = 8.5, 3.4 Hz, 1H), 7.48 (bs, 1H), 7.14 (bs, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.15 (m, 1 H), 3.99 (m, 1 H), 2.35 - 2.17 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.90 - 1.73 (m, 1H). ES/MS 572.0 (M+H+).
Figure imgf000080_0002
2,4-diamino-6-((2S,4R)-2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 94). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 5 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.64 - 7.45 (m, 10H), 7.11 (brs, 2H), 4.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.41 (td, J = 11.9 , 8.8 Hz, 1 H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 473.1 (M+H+).
Figure imgf000080_0003
2,4-diamino-6-((2S,4R)-2-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-4-fluoropirrolidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 95). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 57.85 - 7.69 (m, 2H), 7.65 - 7.41 (m, 3H), 7.10 (brs, 4H), 5.51 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.13 (m, 2H). ES/MS 513.1 (M+H+).
Figure imgf000081_0001
(S)-2-amino-4-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-6-metilpirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 96 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 m Hz , DMSO-c/ 6) 68.14 (s, 1H), 7.85 - 7.31 (m, 10H), 7.21 (s, 1 H), 4.95 - 4.83 (m, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 3H), 1.37 (dt, J = 6.7, 1.6 Hz, 3H). ES/MS 532.1 (M+H+).
Figure imgf000081_0002
(S)-2-(1-((2-amino-5-iodo-6-metilpirimidin-4-il)amino)etil)-5-cloro-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 97 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 68.09 (s, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 -7.49 (m, 6H), 7.49 - 7.40 (m, 3H), 4.96 - 4.84 (m, 1H), 2.41 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES/MS 533.1 (M+H+).
Figure imgf000081_0003
(S)-4-amino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-2-metilpirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 98 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/ 6) 68.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.79 (td, J = 8.0, 1.1 Hz, 1 H), 7.73 - 7.62 (m, 3H), 7.62 - 7.52 (m, 3H), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 5.03 - 4.91 (m, 1H), 2.16 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ES/MS 432.1 (M+H+).
Figure imgf000081_0004
(S)-4-amino-6-((1-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-2-metilpirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 99 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 Mh z , DMSO-d 6) 5 7.89 - 7.45 (m, 7H), 7.33 (tt, J = 9.3, 2.5 Hz, 1 H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 5.19 - 5.07 (m, 1H), 2.13 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H). ES/MS 468.1 (M+H+).
Figure imgf000082_0001
(R)-5-cloro-2-(4-(2,6-diamino-5-cloropirimidin-4-il)morfolin-3-il)-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 100). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 5 9.47 (brs, 1H), 8.14 - 7.20 (m, 12H), 4.66 (m, 1H), 4.27 - 3.08 (m, 6H). ES/MS 484.1 (M+H+).
Figure imgf000082_0002
(S)-2-amino-4-cloro-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 101 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 5 8.01 - 7.11 (m, 12H), 4.86 (p, J = 6.7 Hz, 1 H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 452.1 (M+H+).
Figure imgf000082_0003
(S)-2-amino-4-cloro-6-((1-(3-(3,5-difluorofenil)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 102 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, d Ms O -c/ 6) 5 8.08 - 7.00 (m, 9H), 6.30 - 5.09 (brs, 2H), 5.12 - 4.86 (m, 1H), 1.41 (dd, J = 6.4, 1.2 Hz, 3H). ES/MS 472.1 (M+H+).
Figure imgf000083_0001
(S)-2-amino-4-cloro-6-((1-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)propil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 103 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/ 6) 5 7.95 - 7.07 (m, 7H), 5.97 - 4.93 (brs, 2H), 4.80 (td, J = 7.4, 5.3 Hz, 1H), 2.02 (ddd, J = 13.5, 7.5, 5.7 Hz, 1H), 1.82 (dp, J = 14.5, 7.3 Hz, 1 H), 0.96 - 0.76 (m, 3H). ES/MS 502.1 (M+H+).
Figure imgf000083_0002
(S)-4-amino-2-cloro-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 104 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/ 6) 5 8.36 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.33 (m, 10H), 4.57 - 4.42 (m, 1H), 1.40 - 1.18 (m, 3H). ES/MS 452.1 (M+H+)
Figure imgf000083_0003
(S)-2-amino-4-cloro-6-((1-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 105 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/ 6) 5 7.99 - 6.55 (m, 10H), 5.34 - 4.64 (m, 1 H), 1.42 (dd, J = 6.5, 1.1 Hz, 3H). ES/MS 488.1 (M+H+).
Figure imgf000083_0004
(S)-4-amino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-2-(metiltio)pirimidina-5-carbonitrilo (compuesto comparativo).
Figure imgf000084_0001
N-((3R,5S)-5-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-2,2-difluoroacetamida (Compuesto 107). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 69.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.92 - 7.66 (m, 4H), 7.65 - 7.43 (m, 7H), 7.23 (brs, 2H), 6.38 - 5.94 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.66 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 1.82 (dt, J = 12.9, 8.4 Hz, 1H). ES/MS 552.2 (M+H+).
Figure imgf000084_0002
N-((3S,5S)-5-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (Compuesto 108). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d a) 69.39 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.88 (dt, J = 8.1, 1.7 Hz, 1 H), 7.77 - 7.37 (m, 8H), 7.37 - 7.15 (m, 3H), 4.69 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.40 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.25 (dd, J = 10.6, 6.9 Hz, 1 H), 4.04 (dd, J = 10.6, 5.8 Hz, 1H), 2.27 - 2.04 (m, 3H). ES/MS 570.1 (M+H+).
Figure imgf000084_0003
N-((3R,5S)-5-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-2,2-difluoroacetamida (Compuesto 109). 1H NMR (400 MHz, D M So-d 6) 6 9.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.02 - 7.66 (m, 4H), 7.63 - 7.44 (m, 5H), 7.26 (brs, 2H), 6.18 (td, J = 53.6, 1.2 Hz, 1H), 4.88 - 4.51 (m, 2H), 4.29 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.86 (dd, J = 10.4, 5.9 Hz, 1H), 2.39 (dt, J = 11.6, 5.2 Hz, 1H), 1.92 (dt, J = 12.8, 8.2 Hz, 1H). ES/MS 588.1 (M+H+).
Figure imgf000085_0001
N-((3R,5S)-5-(5-cloro-3-(3-(difluorometil)-5-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-2,2-difluoroacetamida (Compuesto 110). 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/ 6) 5 9.10 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.62 (m, 4H), 7.57 (m, 4H), 7.12 (td, J = 55.4, 8.6 Hz, 3H), 6.17 (td, J = 53.6, 5.8 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 4.39 - 4.18 (m, 1H), 3.83 (q, J = 8.0, 7.5 Hz, 1H), 2.40 (p, J = 6.6, 6.0 Hz, 1 H), 1.88 (ddt, J = 28.3, 12.5, 8.3 Hz, 1H). ES/MS 620.1 (M+H+).
Figure imgf000085_0002
N-((3R,5S)-1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)-5-(3-(3,5-difluorofenil)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-3-il)-2,2-difluoroacetamida (Compuesto 111) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/ 6) 5 9.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.92 - 7.69 (m, 2H), 7.64 - 7.39 (m, 4H), 7.31 (dd, J = 10.9, 8.2 Hz, 1H), 7.09 (brs, 4H), 6.41 - 5.91 (m, 1H), 4.70 (dd, J = 22.0, 8.5 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 10.3, 5.8 Hz, 1H), 2.38 (dt, J = 11.5 , 5.4 Hz, 1H), 1.92 (dt, J = 12.7, 8.3 Hz, 1 H). ES/MS 572.2 (M+H+).
Figure imgf000085_0003
N-((3R,5S)-1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)-5-(3-(3-(difluorometil)-5-fluorofenil)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-3-il)-2,2-difluoroacetamida (Compuesto 112). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 5 9.10 (t, J = 6.7 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 7.88 - 7.62 (m, 3H), 7.62 - 7.38 (m, 3H), 7.38 - 7.21 (m, 1H), 7.05 (m, 4H), 6.36 - 5.94 (m, 1 H), 4.67 (m, 2H), 4.27 (m, 1 H), 3.91 - 3.70 (m, 1 H), 2.39 (m, 1 H), 1.95 - 1.71 (m, 1 H). ES/MS 604.2 (M+H+)
Figure imgf000086_0001
N-((3R,5S)-5-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-2-ciclopropilacetamida (Compuesto 114). 1H NMR (400 MHz, DM sO-d 6) 5 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.64 - 7.46 (m, 8H), 6.69 (m, 1 H), 4.58 (m, 1 H), 4.24 (m, 1 H), 3.68 (s, 1 H), 2.70 -2.62 (m, 1 H), 2.33 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.89 (dd, J = 10.1, 7.0 Hz, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.14 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 0.86 (s, 1H), 0.42 - 0.30 (m, 2H). ES/MS 556.1 (M+H+).
Ejemplo 5. Preparación de un Compuesto de Fórmula (I)
A. Preparación de un compuesto de fórmula (I) en el que n es 2, R1a es F, R1b = CN, m es 1, R2 = F, R3 es ciclopropilo, R4 es ciano, R5 es hidrógeno, R6 es NH2 y R7 es NH2 (compuesto comparativo)
Figure imgf000086_0002
A una solución de (S)-2,4-diamino-6-((ciclopropil(6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-8-yodo-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)metil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (720 mg, 1,2 mmol) en NMP (4 ml), se le añadió cianuro cuproso (220 mg, 2,4 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)Pd(0) (140 mg, 0,12 mmol). La mezcla se irradió en un reactor de microondas a 150° C durante una hora. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (40 g de sílice ultrarrápida, EtOAc/hexanos al 30 % a MeOH/EtOAc al 20%), seguido de HPLC eluyendo con agua/acetonitrilo al 5 % -95 % (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % v/v) proporcionado (S)-2-(ciclopropil((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)metil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-carbonitrilo (Compuesto 7a (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 8.56 (dd, J = 3.2, 8.4 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 3.2, 8.0 Hz, 1H), 7.80 (bs, 4H), 7.57 - 7.02 (m, 5H), 4.70 (m, 1 H), 1.59 (m, 1 H), 0.54 (m, 3H), 0.22 (m, 1 H). ES/MS 486.2 (M+H+).
B. Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 y el Esquema de reacción I, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (I):
(S)-2-(ciclopropil((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)metil)-6-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolina-8-carbonitrilo (Compuesto 8a (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 58.55 (dd, J = 3.2, 8.4 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J = 2.8, 8.0 Hz, 1H), 7.73 (bs, 4H), 7.50 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 4.71 (m, 1 H), 1.57 (m, 1 H), 0.52 (m, 3H), 0.19 (m, 1H). ES/MS 468.1 (M+H+).
Figure imgf000087_0001
(S)-2-(1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolina-8-carbonitrilo (Compuesto 89). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 68.38 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.89 (m, 1 H), 7.63 (m, 2H), 7.60 (bs, 2H), 7.57 (m, 3H), 7.07 (bs, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 2.19 (m, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 1.97 (m, 1H), 1.76 (m, 1H). ES/MS 450.1 (M+H+).
Figure imgf000087_0002
(S)-2-(1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)-3-(3-(difluorometil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-carbonitrilo (Compuesto 90). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 68.42 (ddd, J = 8.0, 3.5, 1.5 Hz, 1 H), 8.39 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.7 Hz, 0.5H), 8.12 (m, 0.5H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 0.5H), 7.85 - 7.78 (m, 2.5H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (bs, 2H), 7.18 (td, J = 55.7, 14.4 Hz, 1H), 7.09 (bs, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.11 (m, 1 H), 4.07 - 3.99 (m, 1 H), 2.35 - 2.09 (m, 2H), 2.02 (m, 1 H), 1.80 (m, 1 H). ES/MS 500.1 (M+H+).
Ejemplo 6. Preparación de un compuesto de fórmula (I)
Preparación de un compuesto de fórmula (I) en el que n es 1, R1 es 3-oxopropilo, m es 0, R3 es metilo, R4 es ciano, R5 es hidrógeno, R6 es NH2 y R7 es NH2 (compuesto comparativo)
Figure imgf000087_0003
A una solución de (S)-2,4-diamino-6-((1-(5-bromo-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (50 mg, 0,105 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añadió cloro(2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(N) (8 mg, 0,011 mmol) y diciclohexilmetilamina (67 pl, 0,315 mmol). La mezcla se desgasificó bajo Ar. Se añadió alcohol alílico (9 pl, 0,126 mmol) y la mezcla se calentó a 120° C en microondas durante 1 hora. La reacción se vertió en EtOAc y se lavó con H2 O (2x). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (4 g de sílice, 0 -100 % de EtOAc/hexano) proporcionó (S)-2,4-diamino-6-((1-(4-oxo-5-(3 oxopropil)-3-fenilo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo.
Ejemplo 7. Preparación de un compuesto de fórmula (I)
A. Preparación de un compuesto de fórmula (I) en el que n es 1, R1 es 3-morfolinopropilo, m es 0, R3 es metilo, R4 es ciano, R5 es hidrógeno, R6 es NH2 y R7 es NH2 (compuesto comparativo)
Figure imgf000088_0001
Se trató una solución de (S)-2,4-diamino-6-((1-(4-oxo-5-(3-oxopropil)-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (99 mg, 0,24 mmol) en DCM (2 ml) con morfolina y triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se filtró y el filtrado se purificó mediante CL preparativa para dar (S)-2,4-diamino-6-((1-(5-(3-morfolinopropil)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo. (Compuesto 61 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 69.47 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.1,7.4 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 4H), 7.58 - 7.40 (m, 5H), 7.38 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1 H), 6.99 (s, 4H), 4.92 - 4.80 (m, 1 H), 3.91 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.26 - 3.08 (m, 4H), 3.07 - 2.93 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 526.3 (M+H+).
B. Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7 y el Esquema de reacción I, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (I):
Figure imgf000088_0002
(S)-4-((1-(5-(3-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)propil)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-2,6-diaminopirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 62 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 67.71 - 7.64 (m, 1 H), 7.58 - 7.40 (m, 6H), 7.24 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.52 (s, 2H), 6.23 (s, 2H), 4.76 - 4.65 (m, 1H), 4.51 (s, 4H), 3.18 (br s, 4H), 3.10 - 3.03 (m, 2H), 2.54 - 2.47 (m, 2H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ES/MS 538.2 (M+H+).
Figure imgf000089_0001
(S)-4-((1-(5-(3-(2-oxa-6-azaspiro[3.4]octan-6-il)propil)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-2,6-diaminopirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 63 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 67.68 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.56 - 7.40 (m, 6H), 7.31 - 7.24 (m, 1 H), 6.76 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 6.52 (s, 2H), 6.22 (s, 2H), 4.75 -4.65 (m, 1 H), 4.39 (s, 4H), 3.11 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.41 - 2.24 (m, 4H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.71 - 1.55 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 552.2 (M+H+).
Figure imgf000089_0002
(S)-4-((1-(5-(3-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)propil)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-2,6-diaminopirimidina-5-carbonitrilo (Compuesto 64 (compuesto comparativo)). 1H NMR (400 MHz, DM sO-d 6) 69.63 (s, 1 H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.64 - 7.42 (m, 6H), 7.40 - 7.15 (m, 2H), 7.15 - 6.60 (br m, 3H), 4.61 - 4.50 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 10.6, 6.4 Hz, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.45 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.21 - 3.02 (m, 4H), 1.66 (dt, J = 11.1,5.8 Hz, 6H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ES/MS 566.3 (M+H+).
Ejemplo 8. Preparación de un compuesto de fórmula (I)
Preparación de un compuesto de fórmula (I) en el que n es 1, R 1 es vinilsulfonilo, m es 1, R2 es F, R3 es metilo, R4 es ciano, R5 es hidrógeno, R6 es NH2 , y R7 es NH2 (compuesto comparativo)
Figure imgf000089_0003
A una solución de (S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(3-fluorofenil)-5-((2-hidroxietil)sulfonil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (127 mg, 0,24 mmol) en diclorometano (1 ml) se le añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (55 mg, 0,29 mmol), 4-dimetilaminopiridina (3 mg, 0,024 mmol) y trietilamina (0,051 ml, 0,36 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se vertió en NaHCO 3 saturado y se extrajo con EtOAc (2x). La fase orgánica se secó sobre MgSO4., se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con EtOAc en hexanos (10 -100%) para proporcionar (S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(3-fluorofenil)-4-oxo-5-(vinilsulfonil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo (compuesto comparativo). ES/MS m/z = 507.1 (M+H+).
Ejemplo 9. Preparación de un compuesto de fórmula (I)
Preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que n es 1, R1 es 2-(pirrolidin-1 -il)etil)sulfonilo, m es 1, R2 es F, R3 es metilo, R4 es ciano, R5 es hidrógeno, R6 es NH2 y R7 es NH2 (compuesto comparativo)
Figure imgf000090_0001
A una solución de (S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(3-fluorofenil)-4-oxo-5-(vinilsulfonil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etilo)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (33 mg, 0,065 mmol) en THF (1 ml) se le añadió pirrolidina (0,021 ml, 0,26 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se concentró seguido de liofilización en acetonitrilo-agua para proporcionar (S)-2,4-diamino-6-((1-(3-(3-fluorofenil)-4-oxo-5-((2-(pirrolidina)-1-il)etil)sulfonil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo (Compuesto 82 (compuesto comparativo)).
1H NMR (400 MHz, DMSO) ó 8.34 - 8.27 (m, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 2H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.47 - 7.29 (m, 2H), 6.99 -6.90 (m, 1 H), 6.59 (br s, 2H), 6.27 (br s, 2H), 4.97 - 4.88 (m, 1 H), 4.07 - 3.90 (m, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.39 - 2.20 (m, 4H), 1.55 - 1.48 (m, 4H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ES/MS 578.2 (M+H+).
Ejemplo 10. Preparación de un compuesto de fórmula (I)
Preparación de un compuesto de fórmula (I) en el que n es 1, R 1 es 1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, m es 0, R3 es metilo, R4 es ciano, R5 es hidrógeno, R6 es NH2 y R7 es NH2 (compuesto comparativo)
Figure imgf000090_0002
Se absorbieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tercbutilo (0,29 g, 0,93 mmol), (S)-2,4-diamino-6-((1-(5-bromo-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo (0,22 g, 0,47 mmol), complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (34 mg, 10 % en moles) en 1,4-dioxanos (5 ml). Se añadió una solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (2,5 ml). La mezcla se calentó con agitación magnética durante 90 minutos a 120°C antes de dejarla enfriar a temperatura ambiente. La mezcla, diluida con diclorometano y agua, se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas Celite. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-(2-(1-((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)etil)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de (S)-terc-butilo, que continuó sin purificación adicional. ES/MS 580.3 (M+H+). Se trató una solución de 4-(2-(1-((2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)amino)etil)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de (S)-terc-butilo (asumido 0,47 mmol) en diclorometano (5 ml) con ácido trifluoroacético (0,89 ml, 12 mmol). Después de agitar durante la noche, la mezcla se concentró hasta la sequedad a presión reducida. El residuo se purificó en un sistema Gilson HPLC, eluyendo acetonitrilo al 5%/agua al 95 % (modificador de TFA al 0 ,1 % en ambos solventes) a acetonitrilo al 70 % durante 30 minutos. Las fracciones se concentraron para proporcionar (S)-2,4-diamino-6-((1-(4-oxo-3-fenil-5-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo, sal del ácido trifluoroacético (Compuesto 93 (compuesto comparativo)). 1H Nm R (400 MHz, DMSO-d 6) ó 8.90 (s, 2H), 7.90 (dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (bs, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 5H), 7.47 (m, 1 H), 7.23 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1 H), 7.19 (bs, 2H), 5.49 (s, 1 H), 4.92 (m, 1 H), 3.72 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 480.2 (M+H+).
Ejemplo 11. Preparación de un compuesto de fórmula (I)
Preparación de un compuesto de fórmula (I) en el que n es 1, R1 es Cl, m es 0, R3 es metilo, R4 es ciano, R5 es hidrógeno, R6 es NH2 y R7 es F (compuesto comparativo)
Figure imgf000091_0001
A (S)-4-amino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-2-(metiltio)pirimidina-5-carbonitrilo (0,98 g) y bicarbonato de sodio (1,6 g, 1,9 mmol) en THF (10 ml), se le añadió gota a gota peroximonosulfato de potasio (0,91 g, 1 mmol) en agua (10 ml). Cuando se hubo completado la reacción, se añadieron agua y cloruro de metileno. Las capas se separaron y el solvente se eliminó al vacío para dar 4-amino-6-(((S)-1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-2-(metilsulfinil)pirimidin-5-carbonitrilo. A 4-amino-6-(((S)-1 -(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-2-(metilsulfinil)pirimidina-5-carbonitrilo en THF (5 ml) se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio en THF (THF 1 M, 46 mg, 0,19 mmol). Después de agitar durante 24 h, se añadiron unas gotas de agua, se filtró la reacción, el solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó en un sistema Gilson HPLC, eluyendo con acetonitrilo/agua (modificador de TFA al 0 ,1% ). Las fracciones se concentraron para proporcionar (S)-4-amino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)-2-fluoropirimidina-5-carbonitrilo (compuesto 106 (compuesto comparativo)).
Ejemplo 12. Preparación de un compuesto de fórmula (I)
A. Preparación de un compuesto de fórmula (I) en el que n es 1, R 1 es Cl, m es 0, R3 y R5 juntos son 4-(2-aminoacetamido)pirrolidin-1-ilo unidos en la posición 2 de la pirrolidina a la quinazolinona, R4 es ciano, R6 es NH2 y R7 es NH2
Figure imgf000091_0002
Se añadió K2 CO3 sólido (39 mg, 0,28 mmol) a la solución en agitación de N-((3R,5S)-5-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-1 -(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (160 mg, 0,28 mmol) en MeOH/agua (2:1, 15 ml) a ta. Después de agitar durante la noche, la mezcla resultante se concentró y luego se purificó en una columna de sílice para dar 2,4-diamino-6-((2S,4R)-4-amino-2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo. Se añadieron HATU (60 mg, 0,16 mmol), DMAP (1 mg, 0,01 mmol) y DIEA (0,028 ml, 0,16 mmol) a una solución en agitación de N-Boc glicina (18 mg, 0,16 mmol) en NMP (2 ml).) a ta. Después de 5 min se añadió 2,4-diamino-6-((2S,4R)-4-amino-2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1 -il)pirimidina-5-carbonitrilo (50 mg, 0. 11 mmol) y se agitó durante 15 min adicionales. La mezcla resultante se cargó directamente en una columna de sílice y se purificó para dar (2-(((3R,5S)-5-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo. Se añadió TFA (2 ml) a una solución en agitación de (2-(((3R,5S)-5-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-1 -(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (67 mg, 0,11 mmol) en DCM (2 ml) a ta. Después de 30 min, la mezcla de la reacción se concentró y se purificó por HPLC para dar 2-amino-N-((3R,5S)-5-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)acetamida (Compuesto 115). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ó 8.53 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 24.0 Hz, 4H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.43 (m, 5H), 6.74 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.85 - 4.47 (m, 2H), 4.11 - 3.28 (m, 5H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.44 - 2.24 (m, 1H), 1.67 (s, 1H). ES/MS 531.1 (M+H+).
B. Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 y el Esquema de reacción I, se preparó el siguiente compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000092_0001
2-amino-N-((3R,5S)-5-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)acetamida (Compuesto 116). 1H n Mr (400 MHz, DMSO-d6) ó 8.56 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.91 (s, 3H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.40 (m, 4H), 6.89 - 6.70 (m, 2H), 4.77 -4.54 (m, 2H), 4.28 - 4.12 (m, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 1H), 3.52 - 3.39 (m, 2H), 2.43 - 2.23 (m, 2H), 1.84 - 1.69 (m, 1H). ES/MS 567.1 (M+H+).
Ejemplos biológicos
La prueba de actividad se llevó a cabo en los Ejemplos siguientes usando los métodos descritos en la presente y los bien conocidos en la técnica. Se midió la actividad enzimática de las isoformas de PI3K para comparar la actividad de la isoforma de PI3K y la selectividad de los compuestos probados, incluyendo la selectividad para PI3K6. Se usó un ensayo celular que mide la activación de basófilos para evaluar la potencia de los compuestos probados.
Se midió la actividad enzimática de las isoformas de PI3K de clase I en presencia de ciertos compuestos de la presente divulgación y los compuestos X e Y usando un ensayo de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET). Los compuestos X e Y tienen las siguientes estructuras:
Figure imgf000093_0001
LA T R -FR E T monitorizó la formación de la molécula de trifosfato de 3,4,5-inositol que compitió con PIP3 marcado con fluorescencia por la unión a la proteína del dominio de homología de pleckstrina G R P -1. Un aumento en el producto fosfatidilinositido 3-fosfato dio como resultado una disminución en la señal de T R -FR E T a medida que el fluoróforo marcado se desplazaba del sitio de unión a la proteína G R P -1. Las isoformas de PI3K de clase I se expresaron y purificaron como proteínas recombinantes heterodiméricas. Todos los reactivos y tampones de ensayo para el ensayo de TR -FR E T se adquirieron de Millipore. Las isoformas de PI3K se ensayaron en condiciones de velocidad inicial en presencia de Hepes 25 mM (pH 7,4), y 2x Km ATP (75-500 M), PIP2 2pM, 5 % de glicerol, MgCl2 5 mM, 5 NaCl 0 mM, 0,05% (v/v) de Chaps, ditiotreitol 1 mM y 1 % (v/v) de DMSO en las siguientes concentraciones para cada isoforma: PI3Ka, PI3Kp y P i3 k ó entre 25 y 50 pM, y PI3Ky en 2 nM. Los compuestos de la Tabla 1, Compuesto X ((S)-2-(1-((9H-purin-6-il)amino)etil)-5-cloro-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona) y Compuesto Y ((S)-4-amino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo) se añadieron a la solución de ensayo y se incubaron durante 30 minutos a 25° C. Además, los compuestos 19 a 116 se añadiern a la solución de ensayo y se incubaron durante 30 minutos a 25° C. Las reacciones se terminaron con una concentración final de EDTA 10 mM, PIP3 marcado 10 nM y proteína detectora de G RP-1 marcada con europio 35 nM antes de leer TR-FRET en un lector de placas Envision (Ej.: 340 nm; Em: 615/665 nm; retraso de 100 ps y ventana de lectura de 500 ps.
Los resultados se normalizaron en base a controles positivos (1 pM de wortmanina) y negativos (DMSO), y los valores de IC50 para PI3K a , p, 5 y y se calcularon a partir del ajuste de las curvas de respuesta a la dosis a una ecuación de cuatro parámetros. Estos ensayos generalmente resultados produjeron dentro del triple de la media informada.
La Tabla 2 resume los valores de IC50 (nM) para la isoforma 5 de PI3K (IC50 para PI3K p, a , y y no se muestran). La Tabla 3 resume los valores de IC50 (nM) para la isoforma 5 de PI3K (IC50 para PI3K p, a , y y no se muestran). Los resultados indican que ciertos compuestos de la presente divulgación inhiben PI3K5.
Tabla 2. Valores de IC50 nM ara la isoforma 5 de PI3K.
Figure imgf000093_0002
Tabla 3. valores de IC50 nM ara la isoforma 5 de PI3K.
Figure imgf000094_0001
Continuación
Figure imgf000095_0001

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la estructura de fórmula (J):
Figure imgf000096_0001
en donde:
A es N;
n es 0, 1,2, 3 o 4;
m es 0, 1, 2, 3 o 4;
cada R1 se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, NHC(=O)alquileno-N(R1x)2 , NO2 , OR1x, N(R1x)2 , OC(=O)R1x, C(=O)R1x, C(=O)OR1x, aril-OR1y, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, NR1xC(=O)alquileno-C(=O)OR1x, aril-O-C(=O)R1x, alquileno-C(=O)OR1x, alquileno-C(=O)N(R1x)2 , alquileno-C(=O)-Het, alquileno-O-alquileno-C(=O)OR1x, C(=O)NR1xSO2 R1x, alquenileno-N(R1x)2 , C(=O)NR1x-alquileno-OR1x, C(=O)NR1xalquileno-Het, O-alquileno-N(R1x)2 , O-alquileno-CH(OR1y)CH2 N(R1x)2 , O-alquileno-Het, O-alquileno-C(=O)OR1x, O-alquileno-C(=O)-Het, S-alquileno-OR1x, O-alquileno-OR1x, O-alquileno C1 -6-CH(OR1y)-alquileno C1 -6-OR1x, O-alquileno-NR1xC(=O)OR1x, NR1x-alquileno-N(R1x)2 , NR1xC(=O)R1x, NR1xC(=O)N(R1x)2 , N (SO2 -alquilo)2 , NR1x(SO2 -alquilo), SO2 R1z, SO2 N(R1x)2 , alquilenoarilo, alquileno-Het, alquileno- OR1y, alquileno-N(R1x)2 , C(=O)N(R1x)2 , NHC(=O)alquileno-arilo, aril-O-alquileno-N(R1x)2 , aril-OC(=O)R1y, NHC(=O)alquileno-heterocicloalquilo, NHC(=O)alquileno-Het, O-alquileno-O-alquileno-C(=O)OR1y, C(=O)alquileno-Het y NHC(=O)halo-alquilo,
en donde Het es heteroarilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R1x se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido; R1y se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y R1z se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido; cada R2 se selecciona independientemente de halo, ciano, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, SO2 N(R2x)2 , y alcoxi opcionalmente sustituido,
en donde R2x es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, o haloalquilo opcionalmente sustituido;
R5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de cuatro, cinco o seis miembros opcionalmente sustituido;
R4 es ciano, C(=O)NR4xR4y, SO2 -alquilo, halo, haloalquilo o C(=O)R4x,
en donde cada uno de R4x y R4y se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido y haloalquilo opcionalmente sustituido;
R6 es NH2 , halo, alquilo opcionalmente sustituido, o haloalquilo opcionalmente sustituido; y
R7 es NH2 , halo, alquilo opcionalmente sustituido, o haloalquilo opcionalmente sustituido;
siempre que cuando R5 y R3 forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que está opcionalmente sustituido con hidroxilo, halo o metoxi, R4 es ciano, R6 es amino y R7 es amino;
o una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000097_0001
en donde:
n es 1 o 2;
m es 0, 1 o 2;
cada R1 se selecciona independientemente de alquilo C1 -6 , haloalquilo C1 -6 , cicloalquilo C3 - 8 , heterocicloalquilo C2 -8, heteroarilo C3 -8 , arilo C6 - 1 0 , halo, ciano, arilo C6- 10-OR1y, alquileno C1 - 6-arilo C6 - 1 0 , alquileno C 1 -6-Het, alquileno C1 -6-cicloalquilo C3 - 8 , alquileno C1 -6-OR1y, alquileno C1 -6-N(R1x)2 , alquenileno C2 -6 -OR1y, alquenileno C2 -6 -N(R1x)2 , alquileno C1 -6-C(=o )o R1x, alquileno C1 -6-C(=O)N(R1x)2 , alquileno C1 -6-C(=O)-Het, O-alquileno C1 - 6-C(=O)OR1x, alquileno C 1 -6-O-alquileno C 1 -6-C(=O)OR1x, alquenileno C1 -6-N(R1x)2 , OR1x, O-alquileno C1 -6-N(R1x)2 , O-alquileno C1 -6-CH(OR1y)CH2 N(R1x)2 , O-alquileno C1 -6-Het, O-alquileno C 1 -6-C(=O)OR1x, O-alquileno C1 -6-C(=O)-Het, O-alquileno C1 -6-OR1x, O-alquileno C1 -6-CH(OR1y)-alquileno C1 -6-OR1x, O-alquenileno C2 -6 -OR1y, O-alquenileno C2 -6 -N(R1x)2 , O-alquileno C1 -6-Nr 1xC(=O)OR1x, O-alquileno C 1 -6-O-alquileno C 1 -6-C(=O)OR1y, SO2 R1x, S-alquileno C1 -6 -OR1z y SO2 N(R1x)2 ,
en donde Het es heteroarilo C3 -8 o heterocicloalquilo C2 - 8 ; R1x se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1 -6 , haloalquilo C1 -6 , cicloalquilo C3 - 8 , arilo C6 -1 0 , heterocicloalquilo C2 - 8 , y heteroarilo C3 - 8 ; R1y se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C 1 -6 , haloalquilo C1 -6 , arilo C6 -10 y heteroarilo C3 - 8 ; R1z se selecciona independientemente de alquilo C1 -6 , haloalquilo C1 -6 , cicloalquilo C3 -8 , arilo C6 - 1 0 , heterocicloalquilo C2 -8, y heteroarilo C3 - 8 ; y cada uno de Het, R1x, R1y y R1z está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro miembros seleccionados independientemente de halo, oxo, alquilo C1 -6 y arilo C6 - 1 0 ;
cada R2 se selecciona independientemente de halo, ciano, alquilo C 1 -6 , haloalquilo C1 -6 , y SO2 N(R2x)2 , en donde R2x es hidrógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1 - 6 ;
R5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de cuatro, cinco o seis miembros, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros seleccionados independientemente de halo, alquilo C1 -6 , haloalquilo C1 -6 y NR5xC(O)R5y donde R5x es hidrógeno o alquilo C1 -6 , y R5y es alquileno C1 -6-NH 2 , alquileno C1 -6-cicloalquilo C3 -8 o haloalquilo C1 -6 ;
R4 es ciano, C(=O)NR4xR4y, SO2 -alquilo C 1 -6 , halo, haloalquilo C 1 -6 o C(=O)R4x, en donde cada uno de R4x y R4y se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1 -6 y haloalquilo C1 -6 ;
R6 es NH2 , halo, alquilo C1-6 o haloalquilo C 1 - 6 ; y
R7 es NH2 , halo, alquilo C1-6 o haloalquilo C1 - 6 ; o una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R1 se selecciona independientemente de metilo, cloro, fluoro, ciano, tetrahidropiridinilo, -CH2 -C(=O)OH, -C2H4-C(=O)OH, -C3H6-C(=O)OH, -CH2-C(=O)NH2, -CH2-C(=O)N(CH3)2, -C2H4-C(=O)NH2, -C2H4-C(=O)N(CH3)2, -C3H6-C(=O)NH2, -C3H6-C(=O)N(CH3)2, -CH2-C(=O)-Het, C2H4-C(=O)-Het, -C3H6-C(=O)-Het, O-CH2-C(=O)OC3H7, O-C2H4-C(=O)OC3H7, O-C3H6-C(=O)OC3H7, -CH2 -Het, -C2H4-Het, -C3H6-Het, -CH2 -ciclopropilo, -C2H4-ciclopropilo, -C3 H6 -ciclopropilo, -CH2 -ciclobutilo, -C2H4-ciclobutilo, -C3H6-ciclobutilo, -CH2 -ciclopentilo, -C2H4-ciclopentilo, -C3 H6 -ciclopentilo, -CH2 -ciclohexilo, -C2H4-ciclohexilo, -C3H6-ciclohexilo, O-CH2 -NH2 , O-C2H4-NH2, O-C3H6-NH2, 0-CH2-N(CH3)2, O-C2H4-N(CH3)2, O-C3H6-N(CH3)2, O-CH2 -Het, O-C2H4-Het, O-C3H6-Het, O-CH2 -C(=O)OH, O-C2 H4 -C(=O)OH, O-C3H6-C(=O)OH, O-CH2-C(=O)OCH3, O-C2H4-C(=O)OCH3, O-C3H6-C(=O)OCH3, O-CH2 -C(=O)-Het, O-CH2C(CH3)(CH2OH)2, S-C2 H4OH, S-C3 H6OH, SO2 -fenilo, SO2 -metilofenilo, -SO2 -etilofenilo, -SO2 -ciclopropilo, -SO2 -ciclobutilo, -SO2 -ciclopentilo, -SO2C2H4-Het, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2C2H4OH, y -SO2C3H6OH; en donde Het se selecciona independientemente de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, imidazolilo, oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo y 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptanilo, en donde cada una de las fracciones de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, imidazolilo, oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptanilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo está opcionalmente sustituida con uno, dos, tres o cuatro miembros seleccionados independientemente de fluoro, cloro, metilo, etilo, propilo, oxo y fenilo.
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
(i) cada R2 se selecciona independientemente de fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, metilo, etilo, propilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo y SO 2 NH2 ; y/o
(ii) R5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico, en donde el anillo heterocíclico se selecciona de azetidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo, en donde cada uno de las fracciones de azetidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo está opcionalmente sustituida con 1, 2 o 3 grupos que se seleccionan independientemente de alquilo C 1-4 , metoxi, etoxi, halo, N(CH3)C(=O)CH2NH2, N(CH3)C(=O)CHF2, N(CH3)C(=O)CH2CF3, N(CH3)C(=O)ciclopropilo, NHC(=O)CH2 NH2 , NHC(=O)CHF2 , NHC(=O)CH2CF3, NHC(=O)CH2 ciclopropilo y NHC(=O)ciclopropilo;
(iii) R4 es ciano, cloro, bromo, yodo, o C(=O)CH3; y/o
(iv) R6 es NH2 , cloro, fluoro, metilo, etilo, o propilo; y/o
(v) R78es NH2 , fluoro, cloro, metilo, etilo, o propilo.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico, en donde el anillo heterocíclico se selecciona de azetidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo, en donde cada una de las fracciones de azetidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo está opcionalmente sustituida con 1, 2 o 3 grupos que se seleccionan independientemente de alquilo C 1-4 , metoxi, etoxi, halo, N(CH3)C(=O)CH2NH2, N(CH3)C(=O)CHF2, N(CH3)C(=O)CH2CF3, N(CH3)C(=O)ciclopropilo, NHC(=O)CH2 NH2 , NHC(=O)CHF2 , NHC(=O)CH2CF3, NHC(=O)CH2 ciclopropilo y NHC(=O)ciclopropilo; y cada R1 se selecciona independientemente de cloro, fluoro, ciano, metilo, SO 2 -fenilo, -SO 2 CH 3 y -C3H6-C(=O)OH.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
(i) n es 1 o 2;
y un R1 es tetrahidropiridinilo, CH 2 -C(=O)OH, -C2H4-C(=O)OH, -C3H6-C(=O)OH, -C H 2 -C(=O)NH2 , -CH 2 -C(=O)N(CH3)2, -C2H4-C(=O)NH2, -C2H4-C(=O)N(CH3)2, -C3H6-C(=O)NH2, -C3H6-C(=O)N(CH3)2, -C H 2-C(=O)-Het, -C2H4-C(=O)-Het, -C3H6-C(=O)-Het, O-CH2-C(=O)OC3H7, O-C2H4-C(=O)OC3H7, O-C3H6-C(=O)OC3H7, -C H 2-Het, -C2H4-Het, -C3H6-Het, -CH 2 -ciclopropilo, -C2H4-ciclopropilo, -C3H6-ciclopropilo, -C H 2 -ciclobutilo, -C2H4-ciclobutilo, -C3H6-ciclobutilo, -C H 2-ciclopentilo, -C 2 H4-ciclopentilo, -C3H6-ciclopentilo, -C H 2-ciclohexilo, -C 2 H4-ciclohexilo, -C3H6-ciclohexilo, O -CH 2 -NH2 , O-C2H4-NH2, O-C3H6-NH2, 0-CH2-N(CH3)2, O-C2H4-N(CH3)2, O-C3H6-N(CH3)2, O-CH 2 -Het, O -C 2 H4 -Het, O-C3H6-Het, O -CH 2 -C(=O)OH, O -C 2 H4 -C(=O)OH, O-C3H6-C(=O)OH, O-CH2-C(=O)OCH3, O-C2H4-C(=O)OCH3, O-C3H6-C(=O)OCH3, O -CH 2 -C(=O)-Het, O-CH2C(CH3)(CH2OH)2, S-C2H4OH, S-C3H6OH, SO 2 -fenilo, SO 2 -metilofenilo, -SO 2 -etilofenilo, -SO 2 -ciclopropilo, -SO 2 -ciclobutilo, -SO 2 -ciclopentilo, -SO2C2H4-Het, -SO 2 CH 3 , -SO 2 C 2 H5 , -SO 2 C 3 H7 , -SO 2 C 2 H4 OH, o -SO 2 C 3 H6 OH; en donde Het se selecciona independientemente de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, imidazolilo, oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo y 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptanilo, en donde cada una de las fracciones de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, imidazolilo, oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptanilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo está opcionalmente sustituida con uno, dos, tres o cuatro miembros seleccionados independientemente de fluoro, cloro, metilo, etilo, propilo, oxo y fenilo; o
(ii) cada R1 se selecciona independientemente de metilo, cloro, fluoro y ciano;
R4 es ciano o halo;
R6 es NH2 , halo, o alquilo C 1-4 ; y
R7 es NH2 , halo o alquilo C 1-4 ;
en donde solo uno de R6 y R7 es NH2.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es un enantiómero (S) o un enantiómero (R).
8. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de:
2,4-diamino-6-((2S)-2-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-4-metoxipirrolidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-(2-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)azetidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-(2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)azetidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo; ácido (S)-4-(2-(1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-5-il)butanoico;
(S)-2,4-diamino-6-(2-(3-(3-fluorofenil)-5-(metilsulfonil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-(2-(3-(2-fluorofenil)-5-(metilsulfonil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-(2-(3-(2,6-difluorofenil)-5-(metilsulfonil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1 -il)pirimidin-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-(2-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-(2-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-8-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-(2-(8-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-(2-(3-(3,5-difluorofenil)-8-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-(2-(3-(3,5-difluorofenil)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo;
(S)-2,4-diamino-6-(2-(5-cloro-3-(3-ciano-5-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo;
(S)-2-(1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-8-carbonitrilo;
(S)-2-(1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)-3-(3-(difluorometil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-carbonitrilo;
(S)-3-(5,8-dicloro-2-(1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)bencenosulfonamida;
2.4- diamino-6-((2S,4R)-2-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrilo;
2.4- diamino-6-((2S,4R)-2-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-4-fluoropirrolidina-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo;
(R)-5-cloro-2-(4-(2,6-diamino-5-cloropirimidin-4-il)morfolin-3-il)-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona;
N-((3R,5S)-5-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-2.2- difluoroacetamida;
N-((3S,5S)-5-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-2.2.2- trifluoroacetamida;
N-((3R,5S)-5-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-2,2-difluoroacetam ida;
N-((3R,5S)-5-(5-cloro-3-(3-(difluorometil)-5-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-2,2-difluoroacetamida;
N-((3R,5S)-1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)-5-(3-(3,5-difluorofenil)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-3-il)-2,2-difluoroacetam ida;
N-((3R,5S)-1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)-5-(3-(3-(difluorometil)-5-fluorofenil)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)pirrolidin-3-il)-2,2-difluoroacetamida;
N-((3R,5S)-5-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-2,2-difluoro-N-metilacetamida;
N-((3R,5S)-5-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-2-ciclopropilacetamida;
2-amino-N-((3R,5S)-5-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)acetamida;
2-amino-N-((3R,5S)-5-(5-cloro-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)acetamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es un atropisómero.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos, y por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos, para su uso en un método de tratamiento de un humano, que tiene o se sospecha que tiene una enfermedad o afección que responde o se cree que responde a la inhibición de la actividad de PI3K5, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML) , leucemia linfocítica crónica (CLL), linfoma linfocítico pequeño (SLL), síndrome mielodisplásico (MDS), enfermedad mieloproliferativa (MPD), leucemia mieloide crónica (CML), leucemia mielomonocítica juvenil (JMML), mieloma múltiple (MM), linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin indolente (iNHL), iNHL refractario, linfoma no Hodking (NHL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma folicular, macroglobulinemia de Waldenstrom (WM) ,enfermedad residual mínima (MRD), linfoma de células T, linfoma de células B, linfoma difuso de células B grandes (LDCBG), leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL), leucemia linfoblástica aguda de células B (B ALL), linfoma linfoplasmocítico, linfoma de zona marginal, linfoma de Burkitt, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cánceres neuroendocrinos, cánceres del SNC, tumores cerebrales (por ejemplo, glioma, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma multiforme del adulto y astrocitoma anaplásico del adulto), cáncer de hueso, sarcoma de tejidos blandos, lupus eritematoso sistémico (SLE), miastenia grave, artritis reumatoide (RA), psoriasis, encefalomielitis aguda diseminada, púrpura trombocitopénica idiopática, esclerosis múltiple (MS), síndrome de Sjogren, psoriasis, anemia hemolítica autoinmune, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
12. Un método ex vivo para inhibir la actividad de un polipéptido de fosfatidilinositol 3-quinasa poniendo en contacto el polipéptido con un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una sal farmacéuticamente aceptable o una mezcla de los mismos.
13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos para su uso en un método de inhibición de reacciones inmunes excesivas o destructivas o crecimiento o proliferación de células cancerosas.
14. Un kit que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos y una etiqueta y/o instrucciones de uso.
15. Un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable o una mezcla de los mismos de cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso en terapia.
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